TW200800902A

TW200800902A - Alkyl sulfoxide quinolines

Info

Publication number: TW200800902A
Application number: TW095134992A
Authority: TW
Inventors: Jeffrey Albert; Gerard Koether; Cristobal Alhambra; James Kang; Thomas Simpson; James Woods; Yan Li
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-09-21
Filing date: 2006-09-21
Publication date: 2008-01-01
Also published as: JP2009508946A; AR057130A1; US20080214605A1; UY29805A1; US7964733B2; KR20080046669A; DE602006021440D1; BRPI0616136A2; AU2006292849A1; WO2007035158A1; RU2008110914A; ATE506350T1; EP1928835B1; EP1928835A1; ECSP088375A; NO20081862L; CA2621062A1; IL189857A0

Description

200800902 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於喹偷生物、包含其之㈣組合物及該等化合物在治療中樞神經系統及周邊疾病或病症中之用途。本發明亦係關於該等化合物與一或多種其他⑽劑結合以增強該等其他CNS劑之作用的用途。本發明之化合物亦適用作用於定位細胞表面受體之探針。【先前技術】速激肽受體為結構上相關之肽之家族的目標，其包括物貝P(SP)、神經激肽A(NKA)及神經激肽B(NKB)，共同為速激肽”。速激肽合成於中樞神經系統（CNS)及周邊組織中，其中該等速激肽發揮多種生物活性。已知三種速激肽受體，其名為神經激肽-1(NK_1}、神經激肽_2(nk_2)& 神經激肽-3(NK-3)受體。NK-1及NK-2受體表現於各種周邊組織中且NK-1受體亦表現於CNS中，而NK-3受體主要表現於CNS中。神經激肽受體调卽多種受速激肽刺激之生物效應，該等效應包括：傳導CNS及周邊組織中的興奮神經元信號（例如疼痛信號），調節平滑肌收縮活動，調節免疫及發炎反應，經由周邊維管結構之擴張誘導降血壓作用及刺激内分泌及外分泌腺之分泌。在CNS中，NK-3受體之活化顯示為調節多巴胺 (dopamine)、乙醯膽鹼及血清素之釋放，此暗示NK-3配位體用於治療多種病症（包括焦慮症、抑鬱症、精神分裂症 114258.doc 200800902 及肥胖症）之治療效用。對靈長類動物大腦之研究顯示在與此等病症相關之多個區域中存在NK-3 mRNA。對大鼠之研究顯示NK-3受體定位於側下視丘及未定帶中之含Mch 神經元上，此再次暗示NK-3配位體治療肥胖症之效用。關於各速激肽受體，已發展非肽配位體，然而，已知非肽NK-3受體拮抗劑經受大量問題，諸如種類選擇性，此限制在多種適合疾病模型中評估此等化合物之潛能。因此，

需要將新穎非肽NK-3受體配位體用作治療劑及工具來研究 NK-3受體調節之生物重要性。【發明内容】本發明揭示化合物，尤其對Νκ_3受體（NK_3r)具有親和力之喹啉衍生物。此等化合物具有治療大量疾病、病症及病狀之潛能，該等疾病、病症及病狀包括（但不限於）抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、認知病症、精神病、肥胖症、發炎疾病（包括大腸急躁症及腸道發炎病症）、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺病、與過量促性腺素及/或雄激素相關的病症（包括痛經、良性前列腺增生、前列腺癌及華丸癌），在該等疾病、病症及病狀fNK_3受體活性之調節係體所揭示之NK-3受體的配位體及其立體異構體、對映異構、活體内可水解之前驅體及醫藥學上可接受化合物：

之鹽為式I 114258.doc 200800902

其中： R係選自Η、Cw烧基-、（：3.6環烷基及Ch烧基〇c(〇)-;

A為苯基或（：3-7環烧基-; 每次出現時，R2係獨立選自Η、-OH、-NH2、-CN、鹵素、烷基-、C3 7環烷基_、Ci 6烷氧基-及Cw烷氧基烷基-; η為1、2或3 ; 母人出現日守，R係獨立選自Η、_〇η、·νη2、-N〇2、_CN、鹵素、C!_6烷基…Ci_6烷氧基-及^“烷氧基Cw烷基_ ; m為1、2或3 ; R為E-S(〇)r-(CH2)p_，其中E係選自Ci 6烷基_、Cw環烷基、芳基-及雜芳基，p係選自〇、i、2、3、4、5及6，且 r係選自0、1及2 ; 每夂出現時，R5係獨立選自Η、-OH、-CN、函素、_r6、 -〇R6、-NRV、_SR6、_6及 s〇2r6 · q為1、2或3 ; 其中：每夂出現時，R6及R7係獨立選自Η、c!_6直鏈或支鏈垸土 C2·6直鏈或支鏈烯基或炔基及具有零、一或兩個雙鍵 114258.doc 200800902 _7石炭環基，其中該等基團未經取代或經一或多、=0、-NH2、-CN、鹵素、芳基及Ci 3烷氧基_ 或參鍵之(：3 個選自-OH 的部分取代且當R1、R2或R3為烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基部分時，該等部分未經取代或具有1、2、3、4或5個每次出現時獨立選自·0Η、_NH2、_CN、苯基及自素之取代基。

本發明亦揭示含有該等化合物之醫藥組合物及調配物、單獨使用其或與其他治療活性化合物或物質組合來治療疾病及病狀的方法、用以製備其之製程及中間物、其作為藥劑之用途、其在藥劑製造中之用途及其用於達成診斷及分析目的之用途。本發明尤其揭示化合物、含有其之組合物及使用其來/台療或預防與各種疾病或病症（認為受體在其中起作用）相關的病狀及病症之方法。【實施方式】本發明之化合物為化合物：

其中： R1係選自Η、Cw烷基-、c3 6環烷基4烷基〇c(〇)_ ; 114258.doc 200800902 A為苯基或C3-7環烷基_ ; 每次出現時，R2係獨立選自Η、·ΟΗ、佩、_CN、_ 素、Cl·6炫基·、C”環燒基-、Ci-6烧氧基-及Cl.6院氧基Ci 6 烷基-; 6 每次出現時，R3係獨立選自H、-OH、_NH2、-N〇2、_cn 鹵素、C丨-6烷基…Ci6烷氧基_及。丨_6烷氧基Cw烷基 m為1、2或3 ;

R4為E-S(〇)r-(CH2)p_，其中E係選自6燒基…c“環燒基-、芳基-及雜芳基·，P係選自0、1、2、3、4、5及6，且 r係選自0、1及2 ; 每次出現時，R5係獨立選自Η、-OH、-CN、鹵素、_R6、 -OR6、-NR6R7、-SR6、_s〇R6及 _s〇2r6 ; q為1、2或3 ; 其中= 每次出現時，R6及r7係獨立選自H、Ci_6直鏈或支鏈烷基、CM直鏈或支鏈烯基或炔基及具有零、一或兩個雙鍵或參鍵之C3·7碳環基，其中該等基團未經取代或經一或多個選自-OH、=〇、_Nh2、_CN、鹵素、芳基及Ci-3烷氧基_ 之部分取代；且當R1、R2或R3為烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基部分時，該等部分未經取代或具有1、2、3、4或5個每次出現時獨立選自-OH、-NH2、、苯基及鹵素之取代基； 114258.doc -10- 200800902 八立體異構體、對映異構體、活體内可水解之前驅體及醫藥學上可接受之鹽。特定化合物為彼等化合物，其中： A為苯基； R係選自c1-4烷基…C3-6環烷基4烷基〇c(〇)_ ; R2係選自Η、ώ素及未經取代虞氧基·; R3為11或_素； η及m均為1，且

田R為烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基部分時，該專P刀未、、、二取代或具有1、2、3、4或5個每次出現時獨立選自_OH、一NH2、-CN及4素之取代基；其立體異構體、對映異構體、活體内可水解之前驅體及醫藥學上可接受之鹽。其他特定化合物為彼等化合物，其中： A為苯基；係選自Cw烷基-及c3_6環烷基_ ; R2係選自H、鹵素及未經取代之烷氧基 R3為Η或鹵素； η及m均為1 ; R 為 E-S(0)r-(CH2)p-，基-、芳基-及雜芳基-，〇、1及 2 ; R5 為 Η ; 其中Ε係選自Cl_6烷基_、C3_6環烷 P係選自0、 2及3，且!·係選自其立體異構體'對映異構體、活體内可水解之前驅體及 114258.doc -11 - 200800902 醫藥學上可接受之鹽。其他特定化合物為彼等化合物，其中： A為苯基； R為乙基或環丙基； R2係選自Η、F及-〇CH3 ; R3為Η或F ; η、m及q各為1 ;

R為E-S(〇)r-(CH2)p…其中e係選自Ci-6烷基…c3 6環垸基-、芳基-及雜芳基_，p係選自〇、丨、2及3，且r係選〇、1 及 2 ; 、每人出現時，R5係獨立選自η、_⑽及鹵素；其立體異構體、對映異構體、活體内可水解之前驅體及醫藥學上可接受之鹽。體及〃他特定化合物為根據式Η之對映異構體：

II， ’、A、R、n、R3、m、R4、R5及q如式I所定義· 其立體異構體、對映異構體、活體内義’ 醫藥學上可接受之鹽。鮮之則驅選特疋化合物车；登&主 ^ 切你k自表1中所述之化合物、 I立體異 114258.doc ^ .12- 200800902 體、對映異構體、活體内可水解之前驅體及醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物具有下列優點，即其更可溶、在活體内更易於吸收且更有效、產生更少副作用、毒性更小、更有效力、更有選擇性、起作用時間更長、更少代謝及/或比已知化合物具有更好藥物動力學概況或具有優於已知化合物之其他有用藥理學或物理化學性質。使用本文所述之關於功能活性的檢定’發現本發明化合物具有小於約i _之 ΝΚ-3叉體IC50且發現許多化合物具有小於約ι〇〇 ηΜ之νκ_ 3受體IC50。縮寫及定義除非另外說明，否則如本文所用之Ci6烷基包括（但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第二丁基部分（單獨或另一基團之部分）且烷基可為直鍵或支鏈。除非另外說明，否則如本文所用之Cw烷氧基包括（但不限於甲基、_〇_乙基、正丙基、…〇_正丁基、_〇_異丙基、_〇-異丁基…〇_第三丁基、_〇_第二丁基部分（單獨或另一基團之部分）且烷氧基可為直鏈或支鏈。如本文所用之Cw環烷基包括（但不限於）環烷基部分環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另外說明，否則如本文所用之Cw烯基包括（但不限於丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2_丁烯基及夂丁烯 114258.doc _13· 200800902 除非另外挽明，否則如本文所用之Gw炔基包括（但不限於）乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、！·丁炔基、2_丁炔基及 3-丁炔基。除非另外說明，否則如本文所用之鹵基或鹵素係指氟、氯、溴或埃；如本文所用之芳基包括苯基及萘基；如本文所用之芳族或非芳族雜環包括（但不限於）N-或C_ 連接之呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡咯啶基、噻唑基、噻 %基、吡咯基、嗎琳基、六氳吡啶基、六氫吡嗪基、吡嗪基、π比啶基、嘧啶基、二氫茚基、吲哚基、喹琳基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、苯幷[b]噻吩基、苯幷噁唑基或苯幷嗟嗤基； DCM係指二氯甲烷；

EtOAc係指乙酸乙醋； EDC係指1-(3-二甲胺基丙基乙基礙化二醯亞胺； EDTA係指乙二胺四乙酸； HEPES係指4-(2-羥乙基）-1_六氫吡嗪乙烷磺酸、一鈉鹽，且 TEA係指三乙胺。在本文所述之製程中，（若需要）可如標準文本Greene及

Wuts之’’Protecting groups in Organic Synthesis，，，第三版 (1999)中所述使用保護基團保護羥基、胺基或其他反應基團。除非另外提及，否則在惰性氣氛下、較佳在氮氣氛下進 114258.doc -14- 200800902 行反應且通常在約一至約三個大氣壓之壓力下、較佳在周圍壓力（約一個大氣壓）下進行反應。本發明之化合物及中間物可藉由標準技術自其反應混合物中分離。可提及之式I化合物的酸加成鹽包括無機酸之鹽，例如氫氯酸鹽及氫漠酸鹽；及有機酸所形成之鹽，諸如甲酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽及反丁烯二酸鹽。

式I化合物之酸加成鹽可藉由將游離鹼或其鹽、對映異構體或受保護衍生物與一或多個當量之適合酸反應來形成。反應可纟鹽不可溶之溶劑或介質中冑行，或在鹽可溶 :溶劑(例如水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或二乙醚)中進灯，或在可真空移除或藉由冷束乾燥移除之溶劑的混合物中進行。反應可為複分解過程，或其可在離子交換樹脂上進行。某些式I化合物可以互變異構或對映異構形式存在，有該等化合物均包括於本發明之範嗨内。可藉由使用習技術（例如分步結晶法或對掌性Η P L C )分離化合物之外消混合物來分離各種光學異構體。或者，可藉由在不引起 =作用之反應條件下使適當光學活性起始物質反應來成各對映異構體。合成及流程可藉由通用方法製成式I化合物。方法1 : 114258.doc -15- 200800902 如流程A及B中所示，可在自由基引發劑（諸如紫外光）存在下使3-甲基-2-苯基-喹啉_4_羧酸（烷基醯胺與N_溴代丁二醯亞胺（NBS)反應以產生3_溴甲基_2_苯基_喹啉_4•綾酸 (烷基）-醯胺。該烷基鹵化物可與諸如甲烷硫醇鈉之硫醇反應以產生對應硫醚，接著可用諸如高碘酸鈉之氧化劑氧化硫醚以產生對應3-甲烷亞磺醯基甲基-2·苯基_喹啉缓酸 (烷基）-醯胺。或者，可用諸如間氯過氧苯甲酸之氧化劑氧

化該硫醚以產生對應3_甲烷磺醯基甲基_2_苯基_喹啉_4_羧酸（烧基）-醯胺。方法2 : 在喧琳與硫原子之間具有乙基或其他烧基所連接之鏈索之化CT物可藉由使3-漢甲基_2_苯基_啥琳_4_缓酸（烧基）_釀胺與替代甲烧硫醇納之另—親核試劑（諸如二甲亞㈣）反應以產生對應3-(2-甲基硫基.乙基）_2_苯基_喧淋_續酸（烧基）_醯胺來製備。接著，可根財法丨巾料之製程氧化此物質以產生對應颯。方法3 : 如流程B中所示’可藉由使3_烧基硫基々苯基_喧琳_4_ 竣酸與適合胺在適合偶合㈣、統（諸如二環己基碳化二醯 :胺及經基苯幷三唑)存在下反應以產生％烷基硫基_2_苯土 -啥琳-4·竣酸（烧基）_醯胺來製備其中硫直接連接於啥琳之化合物，此化合物可用铋古 -如冋，、S文鈉之氧化劑氧化以產生對應亞硬或用諸如間氯對應颯。乳本甲^之乳化劑氧化以產生 114258.doc • 16 · 200800902 用以形成式I之特定化合物之例示性製程顯示於流程A及 B中。

流程A

流程B

mCPBA 114258.doc -17- 200800902 因此，如流程A中所說明’藉由與函素源(諸如ν·溴代丁 • 二醯亞胺）在自由基引發劑（諸如紫外光）存在下於高溫下 • (通常机-⑽以在適合溶跑諸如四氯化碳…反應可鹵化 3-甲基-2-苯基巧琳_4_綾酸〇_苯基_丙基）_酿胺，以產生3_ 溪甲基-2-苯基-啥琳-4-幾酸（1苯基.丙基）_醯胺。此物質可與適合親核試劑（諸如甲烷硫醇鈉）反應以產生3_(甲硫基甲基）2笨基-N-(l-笨丙基）喹啉_4_羧醯胺。此物質可用諸如 _ 高礙酸鈉之氧化劑氧化以產生3-(甲基亞續醢基甲基）_2•苯基-N-(l-苯丙基）喧琳_4_叛醯胺；或其可用諸如間氯過氧苯甲I之氧化劑氧化以產生3_(甲基磺醯基甲基）·2_苯基 (1-苯丙基）喹啉-4-羧醯胺。在另一態樣中，本發明係關於本文所述之化合物，其中一或多個原子為同一元素之放射性同位素。在本發明之此態樣的特定形式中，該化合物用氚標記。藉由併入放射性標記之起始4勿質或在氣之狀況下藉由已知方法將氫換為氤 _ 木合成該等放射性標記之化合物。已知方法包括⑴親電代，接著在氚源存在下還原鹵素（例如，藉由在鈀催化劑存在下用氚氣氫化），或（2)在氚氣及適合有機金屬㈠列如鈀）催化劑存在下將氫換為氚。用氚標記之本發明化合物適用於新穎醫學化合物之發現，該等醫學化合物藉由NK-3受體之促效作用、部分促效作用或拮抗作用結合且調節活性。該等氣標記之化合物可用於ΐ測該等化合物之替換（displacement)的檢定中以評估結合NK-3受體之配位體的結合。 H4258.doc -18 - 200800902 —在另-態樣中，本發明係關於額外包含放射性同位素的 —或多個原子之本文所述化合物。在本發明之此態樣的特定形式中，該化合物包含放射性函素。藉由已知方法併入放射性標記之起始物質，從而合成該等放射性標記之化合物。本發明之此態樣的特定實施例為其中放射性同位素選

自 18F、123l、125l、131l、75B^^BfBrW 物^本發明之此態樣的最特定實施例為其中放射性同位素為、之化合物。該等包含放射性同位素的一或多個原子之化合物適用作正電子發射斷層攝影法（ρΕτ)配位體且用於其他用途及技術以確定ΝΚ-3受體之位置。化合物之治療用途：在另-態樣中’本發明係關於本文所述之根據幻之化合物及該等化合物在治療及適用於治療之組合物中的用途。在另-態樣中，本發明包含本文所述之化合物用於治療經田ΝΚ-3受體之作用調節之疾病的用途。該態樣包含治療或預防其中ΝΚ-3受體之調節有益之疾病或病狀的方法，該行法包含將治療有效劑量之本發明拮抗化合物投與至經受該疾病或病狀之受檢者。本發明之此態樣的—實施例為治療或預防病症之方法，其中該病症為抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、認知病症、精神病、肥胖症、發炎疾病（包括大腸急躁症及腸道發炎病症）' 吐、先兆子障卜丁爛k性阻基性肺病、與過量促性腺素及/或雄激素相關的病症（包括痛經、良性前列腺增 114258.doc -19· 200800902 ^、前列腺癌或睪丸癌）’該方法包含將藥理學上有效劑量之式I化合物投與至需要其之患者。本發明之另-態樣為根據本發明之化合物、其對映異構體^其醫藥學上可接受之鹽在治療或預防其中NK-3受體的調節有益之疾病或病狀中的用途。可治療之特定疾病及病狀為抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、認知病症、精神病、肥胖症、發炎疾病（包括大腸急躁症及腸道發炎病症）"區吐、先4子癇、慢性阻塞性肺病、與過量促性腺素及/或雄激素相關的病症（包括痛經、良性前列腺增生、前列腺癌及睪丸癌）。更特定實施例包含化合物在治療或預防隹慮症、抑鬱症、精神分裂症及肥胖症中之用途。本發明之另—態樣為根據本發明之化合物、1對映體或其醫藥學上可接受之gg/制、皮阳、甘之I在製每用於治療或預防本文所

提及的疾病或病狀之攀劑φ沾 A H Μ中的用逆。本發明之此態樣的特定實施例為本發明之化合物在製造用於治療或預防抑鬱症、、焦慮症、精神分裂症、認知病症' 精神病 '肥胖症、/ 發炎疾病（包括大腸急躁症及腸道發炎病症區吐、先兆 :慢性阻塞性肺病、與過量促性腺素及/或雄激素相，的^^包㈣經' 良性㈣腺增生、前列腺癌及畢丸癌）之樂劑中的用途。醫藥組合物本發月之化。物、其對映異構體及其醫藥學上鹽可獨自使用或以適於麵勝十处3 # ^腸或非經腸投藥之藥物製劑的形式使用。根據本發明之另乃之另一m樣，提供包括與醫藥學上可 114258.doc -20 - 200800902 ::::性稀釋劑、潤滑劑或载劑混合的較佳少於8。重量稀釋7於5〇重量%之本發明化合物的醫藥組合物。 4 '濟滑劑及载劑之實例為·· 酸；^及糖衣藥丸而言：乳糖、殺粉、滑石粉、硬脂對膠囊而言：酒石酸或乳糖；可注射溶液而言：水、醇類、甘油、植物油； •對检劑而言：天然或硬化油或蠟。人種用於製備此種醫藥組合物之製程，該製程包 ^於广合或組合在一起及使該等經混合之成份形成錠將該等成份封人膠囊或溶解該等成份注射溶液。醫藥學上可接受之衍生物包括溶劑合物及鹽。舉例而 5，本發明之化合物可與酸形成酸加成鹽，諸如習知醫葶學上可接受之酸’包括順丁婦二酸、氯氣酸、氯漠酸： ::、乙酸、反丁稀二酸、水揚酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸及甲磺酸。可提及之式1化合物的酸加成鹽包括無機酸之鹽，例如氫氯酸鹽及氫漠酸鹽；及有機酸所形成之鹽，諸如甲酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽及反丁稀二酸鹽。式1化合物之酸加成鹽可藉由使游離驗或复鹽、對映異構體或受保護衍生物與―或多個當量之適合酸反應來形成。反應可在鹽不可溶之溶劑或介f中進行在鹽可溶之溶劑(例如水、二。惡烧、乙醇、四氫咬喃或： H4258.doc -21 - 200800902 乙醚)中進行’或在可真空移除或藉由冷象乾燥移除之溶劑的混合物中進行。反應可為複分解過程，或盆交換樹脂上進行。八于炙用遝、万法關於本文所提及，-、一口仰，尸If用化 δ物之1及所投與之劑量當然視所用化合物、投藥模式及所要治療而變。然而’一般而言’當本發明之化合物:乂約 0.1 mg至約20 mg/kg動物體重之每日劑量投與時獲得令人

滿意之結果。該等劑量可以一天丨至4次之分次給藥或持續釋放形式給與。對人而言，每日總劑量在5 ^^至^400 mg、更佳10 mg至100 mg範圍内且適於經口投與之單位劑型包含2 mg至1，400 mg與固體或液體醫藥載劑、潤滑劑及稀釋劑混合之化合物。本發明之一些化合物可以互變異構、對映異構、立體異構或幾何異構之異構形式存在，所有該等化合物均包括於本發明之範疇中。可藉由使用習知技術（例如分步結晶法或對掌性HPLC)分離化合物之外消旋混合物來分離各種光學異構體。或者’可藉由在不引起外消旋作用之反應條件下使適當光學活性起始物質反應而製成個別對映異構體。本發明之例示性化合物可藉由類似於流程A中所述製程之製程來製備。热習此項技術者易於瞭解可使用多種適合胺及酸氣化物及羧酸來形成在本文所述主題之範轉内的式 I化合物。例示性化合物根據流程1製備實例1、2及3。 114258.doc -22- 200800902 流程1 :

實例1· 3-(甲硫基）-2-苯基-iy-[(l*S)-l-苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（1)

在5C下添加亞硫醯氯（0.043 mL，0.6 1 mmol)至3 _(甲硫基）-2-苯基喹啉-4-羧酸（150 mg，0.51 mmol)及三乙胺（0.17 mL，1.22 mmol)於EtOAc(2.5 mL)中之溶液中。移除冷卻浴且將懸浮液攪拌0.5 h，接著添加苯基丙胺（76 mg，0.56 mmol)且將反應授拌另一 0.5 h。接著添加水（2 mL)及EtOAc(2 mL)，將各層震盪在一起，接著分離，經 114258.doc -23 - 200800902

Na2S04乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（0-20% EtOAc/CH2Cl2)純化所得物質以產生呈固體狀之所要產物（150 mg，70%產率）。NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·11 (d，>8·4 Hz，1H)，7.78-7.67 (m，4H)，7.55-7.27 (m，9H)，6.12 (d，J=8.5 Hz，1H)，5.30 (q，/=7·6 Hz，1H)，2.16-1.91 (m，5H)，1·06 (t， J=7.4Hz，3H);HRMSm/z 413.1669，計算值：413.1688。實例2· 3-(甲基亞磺醯基）-2-苯基-N-[(1S)-1-苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（2)

製備3-(曱硫基）·2·苯基苯丙基]喹啉-4-羧醯胺 (1)(60 mg，0.145 mmol)於 EtOH(2 mL)中之溶液且在攪拌下添加 NaI〇4(37 mg，0· 174 mmol)於 H20(1 mL)中之溶液至其中。接著，添加額外H20(1 mL)及EtOH(2 mL)且在50°C 下加熱反應2 h。接著，添加額外NaIO4(10 mg)且在78°C下加熱反應14 h。此外，添加更多NaIO4(50 mg)且在90°C (密封管）下加熱反應3 h，接著使其冷卻。在減壓下濃縮之，用EtOAc稀釋，用H20洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且再次在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化所得物質以產生呈固體狀之所要產物（50 mg，80%產率）。（4 NMR顯示存在兩種非對映體）。4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 8.20-7.28 (m， 114258.doc -24- 200800902 14H)，6.96-6.48 (m，1Η)，5·31_5·15 (m，1H)，2.94-2.62 (m， 3H)5 2.32-1.84 (m5 2H), 1.07-0.90 (m? 3H); HRMS m/z 429.1602，計算值：429.1637。實例3· 3-(甲基磺醯基）-2-苯基-N-[(1S)-1-苯丙基】喹啉-4-羧醯胺（3)

添加 MCPBA(70_75%，54 mg，0_23 mmol)至 3-(甲硫基）-2-苯基苯丙基]喹啉 _4_ 羧醯胺（1)(40 mg，0.097 mmol)於CH2C12(1 mL)中之攪拌溶液中且將溶液攪拌1 h。添加額外MCPBA(l〇 mg)且在40°C下加熱反應1 h，接著使其冷卻。接著添加H20( 1 mL)及一些硫代硫酸鈉晶體、 CH2C12(3 mL)及1 N NaOH(2 mL水溶液）。將各層震盪在一起，分離，經Na2S04乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（0-25% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物以產生呈白色固體狀之所要產物（6 mg)。4 NMR (300 MHz， CDC13, 65t：) δ 8·13 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.92-7.76 (m，2H)， 7·59-7.25 (m，11H)，6.19-6.08 (m，1H)，5.27-5.15 (m，1H)， 2.96 (s，3H)，2.28-1.87 (m，2H)，1.00 (t5 /=7.4 Hz，3H); HRMS m/z 445.1573，計算值：445.15 86。 114258.doc -25- 200800902

根據流程2製備實例4、5、6及7。流程2 :

實例4· 3·(乙硫基）·2-苯基-N- [(1S)-1-苯丙基】喹啉-4-羧醢胺（5)

114258.doc •26- 200800902 在N2下，於室溫下添加EDC(289 mg，1.5 mmol)至3-(乙硫基）-2-苯基喹啉-4-羧酸（4)(269 mg，0.87 mmol)、HOBT 水合物（230 mg，1.5 mmol)、4-甲基嗎琳（164 ’ 1.5 mmol)於DCM (3 0 ml)中之溶液中。接著，添加（$)-1-苯基丙胺（202 mg，1.5 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12 h。在真空下移除所有溶劑且使殘餘物在乙酸乙酯與0.5 N HC1水溶液之間分溶。用10%碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥。接著，在真空下濃縮有機溶液。藉由用1 5%-25%乙酸乙酯/己烷溶離之層析法純化殘餘物以產生呈固體狀之標題化合物（3 15 mg，85%產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.96 (t，3H)，1·22 (t，3H)，2.0 (m，2H)， 2·40 (m，2H)，5.28 (q，1H)，7.20 (d，2H)，7.34 (d，2H)，7.39 (m, 2H)，7.78 (m，2H)，7.84 (m，2H)，8.00 (m，1H)，8.11 (m， 2H)，8.15 (m，2H)。MS APCI，m/z=427 (M+l)。LCMS: 2.82 min o 以下列方式製備起始酸3-(乙硫基）-2-苯基喹啉-4-羧酸 ⑷：

添加氫氧化鈉（2.30 g，57.5 mmol)於水（5.0 mL)中之溶液至散紅（882 mg，6 mmol)中。在加熱至85 °C之前，於室 114258.doc -27- 200800902 溫下劇烈攪拌所得棕色沉澱物。接著，經3〇分鐘逐滴添加 2-(乙硫基）-1-苯基乙酮（1〇8〇 mg，6〇 min〇i)於乙醇/THF/ 水（13 mL/2.5 mL/13 mL)中之溶液。在85°C下攪拌反應混合物另外4 h，隨後冷卻至室溫。在真空下移除所有有機溶劑且含水殘餘物減少至約12 mL之體積。用醚（3x10 mL) 洗滌含水殘餘物且接著伴隨冷卻用濃乙酸酸化含水殘餘物至pH 4。收集所形成之沉澱物，用水洗滌且乾燥以產生呈固體狀之標題化合物（1580 mg，85.2%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.22 (t，3H)，2·97 (q，2H)，7.28 (d，1H)， 7.35 (d，2H)，7.77 (m，1H)，7.86 (m，1H)，7·99 (m，2H)， 8.29 (m，1H)，9.11 (m，1H)，10.33 (b，2H)。MS APCI， m/z=310 (M+l) 〇 LCMS: 1·73 min 〇實例5· 3-(乙基亞磺醯基）-2-苯基-N·[(S)-1 -苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（6)

當3-(乙硫基）_2_苯基-N-[(1S)-1-苯丙基]喹啉-4-羧醯胺 (5)(300 mg，〇·7〇 mmol)於 MeOH(25 mL)中之溶液冷卻至〇C時’添加]Sial〇4(300 mg，1.4 mmol)於水（15 mL)中之溶液至其中。移除冷卻浴且將反應攪拌12 h。LCMS顯示無反應發生。添加另外2當量之NaI〇4且加熱反應混合物至回 114258.doc -28- 200800902 流歷時8 h。接著，用EtOAc稀釋之，用鹽水洗滌，經 Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（10-35% Et〇Ac/CH2Cl2)純化殘餘物以產生呈固體狀之所要產物（兩種非對映體）(88 mg，28·4%)。iH NMR (300 MHz， CDC13) δ 〇·97 (t，3H)，1.21 (t，3H)，2.01 (m，2H)，2·71 (m， 2H)，5.21 (q，iH)，7.21 (d，2H)，7·34 (d，2h)，7.39 (m，2H)， 7.78 (m，2H)，7.84 (m，2H)，8·00 (m，1H)，8.11 (m，2H)， 8·14 (m，1H)，8.16 (m，1H)。MS APCI，m/z=443 (M+l)。 LCMS: 2· 15 min。實例6· 3-(乙基磺醯基）_2_苯基_]^_[(8)-1-苯丙基]喹啉羧醯胺（7)

在〇C下’用間CPBA(112 mg，70-75%，0.45 mmol)處理 3-(乙硫基）-2-苯基-N-[( 15)-1-苯丙基]喧琳-4-羧醢胺（5)(100 mg ’ 0.23 5 mmol)於CH2C12(10 mL)中之溶液。移除冷卻浴且將反應攪拌12 h。LCMS顯示反應僅進行60%。添加另外 30 mg間CPBA且繼續攪拌混合物6 h。接著用（：112〇：12稀釋之’用1 N NaOH水溶液、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由石夕膠層析法（10-15% EtOAc/己烧） 114258.doc -29- 200800902 純化殘餘物以產生呈固體狀之所要產物（40 mg，38.4%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.98 (t5 3Η), 1.26 (t? 3H), 2·15 (m，2H)，2·96 (m，2H)，5·22 (m，1H)，7.22 (d，2H)， 7.36 (d，2H)，7·39 (m，2H)，7.78 (m，2H)，7.84 (m，2H)， 8.00 (m，1H)，8.11 (m，2H)，8.14 (m，1H)，8·17 (m，lH)〇 MS APCI，m/z=459 (M+l)。LCMS: 2.27 min。根據流程3製備實例7、8、9及10。流程3 :

114258.doc -30- 200800902 實例7· 3-(演甲基）_2•苯基_N-【(1S)小苯丙基]啥琳_4_叛醯胺（8)

在N2下將3 -甲基-2 -苯基-#-[(15")-1-苯丙基]噎淋魏酿胺（9.8 g，26 mmol)溶於200 mL熱CC14中（伴隨攪拌）且在輕微回流下加熱。添加NBS(6.9 g，39 mmol)且用長波紫外光照射溶液0.5 h。添加額外NBS(1.9 g，11 mmol)且照射溶液’並回流另一 0 · 5 h。接者使其冷卻且在減壓下濃縮以移除大部分CCI4。接著，將殘餘物溶於CH2C12中且用含有一些硫代硫酸鈉晶體之NaHC03水溶液洗滌。接著經!^328〇4 乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。接著，使用矽膠層析法（0-15% EtOAc/CH2Cl2)純化所得物質以產生2.9 g呈黃白色固體狀之所要產物（24%)。4 NMR (300 MHz，CDC13, 52°〇 δ 8.11 (d, J=SA Hz, 1H), 7.81-7.67 (m, 2H)? 7.67-7.58 (m，2H)，7·55-7·26 (m，9H)，6.39 (d，J=7.8 Hz，1H)， 5.28 (q，/=7.6 Hz，1H)，4.74-4.50 (m, 2H)，2.23-1.91 (m， 2H)3 1.03 (t? J=7A Hz? 3H); LCMS: m/z 459 (MH+) 〇實例8· 3·【（甲硫基）甲基]-2·苯基·Ν-[(18)-1·苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（9) 114258.doc -31- 200800902

在A下添加硫代曱氧化鈉（NaSMe，88〇 mg，i2 64 mmol)至3-(溴曱基）-2-苯基-，[(丨幻—丨-苯丙基]喹啉_4_羧醯胺（8)(2·9 g，6.32 mmol)於無水THF(35 mL)中之攪拌溶液中且將反應攪拌1.5 h。接著用EtOAc稀釋之，用0.3 n NaOH水溶液、接著用h20、接著用鹽水洗滌，經Na2S〇4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（5-15% EtOAc/CHzCl2)純化殘餘物以產生呈固體狀之所要產物（2 5 g，90%產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13, 52。〇 δ 8·10 (d， J=8.4 Hz，1H)，7·78 (d，J=8.1 Hz，1H)，7·72·7·60 (m5 3H)， 7·53_7·25 (m，9H)，6.68 (d，/=7.8 Hz，1H)，5.29 (q，J=7.6 Hz，1H)，3.79 (q，/=13.7 Hz，2H)，2.19-1.90 (m，2H)，1·77 (s，3H)，1.03 (t，《7=7.4 Hz，3H); LCMS: m/z 427 (MH+) 〇實例9· 3-[(甲基亞磺醯基）甲基]-2-苯基-N-[(1S)-1-苯丙基] 喹啉-4-羧醯胺（10)

114258.doc -32- 200800902 將Μ(曱硫基）甲基]-2-苯基善[(1幻-1-苯丙基]喧啉羧醯胺（9)(1.7 g，3·98 mmol)KEt〇H(4〇 mL)中之溶液冷卻至 0°C，且在攪拌下添加 NaI〇4(1.02 g，4·78 mm〇1)KH2〇(2〇 mL)中之溶液至其中。移除冷卻浴且將反應攪拌3 h，且接著在減壓下濃縮以移除大部分EtOH。接著用EtOAc稀釋之’用H2〇(含有一 gNaC1以減少乳液）洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（10_35〇/〇 EtOAc/CI^Cl2)純化殘餘物以產生各呈固體狀之所要產物 (兩種非對映體)。異構體 A :NMR (300 MHz，CDC13，52。〇 δ· 8.66 (d， /=6.6 Hz，1Η)，8.11 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.02 (d，/=7·6 Hz， 1H)5 7.73 (t, /=8.4 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.50-7.25 (m, 8H)5 5.31 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H)5 2.10-1.90 (m5 5H), 1.04 (t, 7=7.3 Hz, 3H); LCMS: m/z 443 (MH+) 〇異構體 B : !H NMR (300 MHz，CDC13，52°C) δ 8.43 (d， /=7.6 Hz，1H)，8.09 (d，Hz，1H)，7.75-7.64 (m，2H)， 7.57-7.26 (m，11H)，5.20 (q，J=7.6 Hz，1H)，4.25 (q，J=16.7 Hz，2H)，2.43 (b，3H)，2·20-1·88 (m，2H)，1.00 (t，J=7.4 Hz， 3H); LCMS: m/z 443 (MH+) 〇實例10· 3-[(甲基磺醯基）甲基]-2-苯基-N-[(1S)-1-苯丙基] 喹啉-4-羧醯胺（11) 114258.doc -33- 200800902

在 Ot：下添加 MCPBA(900 mg，70-75%，4.31 mmol)至 3-[(甲硫基）甲基]-2-苯基凊-[(1幻-1-苯丙基]喹啉-4-羧醯胺 (9)(800 mg，1·87 mmol)之攪拌溶液中，移除冷卻浴，且將反應攪拌1 h。添加額外MCPBA(100 mg)且暫時加熱反應至40°C，接著使其冷卻。添加硫代硫酸鈉^&28203*51120-1.5 g：^H2O(10 mL)且劇烈攪拌懸浮液10 min，用CH2C12稀釋，用0.3 N NaOH水溶液洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（0-25% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物以產生呈固體狀之所要產物（630 mg，73%產率）。 NMR (300 MHz? CDC135 52°〇 δ 8.12 (d? J=8.4 Hz? 1H), 7·83-7·68 (m，2H)，7·61 (d，J=7.7 Hz，2H)，7.56-7.26 (m， 10H), 5.22 (q5 J=7.6 Hz, 1H)? 4.74 (d5 J=12.3 Hz, 2H)? 2.31 (s，3H)，2·20_1·88 (m，2H)，1.00 (t，J=7.4 Hz，3H); LCMS: m/z 459 (MH+)。根據流程4製備實例11及12。流程4 : 114258.doc -34- 200800902

實例11· 3-[2-(甲基亞磺醯基）乙基]-2-苯基-N-[(1S)-1-苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（12)

在>^2 下製備 DMSO(0.075 mL，1·05 mmol)及 HMPA(0.38 mL，2.2 mmol)於無水THF(3 mL)中之溶液且將其冷卻至 -78°C。添加正丁基鋰（0.71 mL，1.6 Μ於己烷中，1.13 mmol)之溶液至其中，將反應攪拌10 min，接著添加3-(溴甲基）-2·苯基苯丙基]喧琳-4-竣酿胺（8)(200 mg，0·44 mmol)於無水THF(1 mL)中之溶液。將反應攪拌 10 min，添加額外無水THF(1 mL)，且將反應攪拌另外10 min。接著移除冷卻浴，添加NH4C1飽和水溶液（1 mL)、 H20(1 mL)及Et20(l mL)，將各層震盪在一起，且接著分離。接著經Na2S04乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物以產生呈固體狀之所要產物（170 mg，85%產率）。4 NMR (300 MHz, 114258.doc -35- 200800902 CDC13, 52°c) δ 8·10 (d，J=8.0 Ηζ，1Η)，7·86-7·61 (m，2H)， 7·55-7·25 (m，12H)，5.29-5.16 (m，1H)，3.44-3.07 (m，2H)， 2.73-2.37 (m，2H)，2.27-2.15 (m，3H)，2.15-1.86 (m，2H)， 1.02 (t? J=7A Hz, 3H); LCMS:m/z 457 (MH+) 〇 HRMS m/z 45 7.1927，計算值：457.1950。實例12· 3-[2-(甲基磺醯基）乙基]-2-苯基-N-[(1S)-1-苯丙基] 喹啉-4-羧醯胺（13)

在〇°C 下添加 MCPBA(70-75%，36 mg，0·16 mol)至 3-[2-(甲亞磺醯基）乙基]-2-苯基苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（12)(60 mg，〇·13 mmol)於CH2C12中之攪拌溶液中。移除冷卻浴且攪拌反應2 h，接著添加硫代硫酸鈉（ι·2 eq.)及 H2〇(l mL)且攪拌懸浮液直至所有固體均已溶解。接著添加1 N NaOH水溶液（1 mL)及CH2C12(2 mL)，將各層震盪在一起，分離，經NazSO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（5-20% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物以產生呈固體狀之所要產物（40 mg，65%產率）。NMR (300 MHz，CDCl3,52°C)S8.12(d，J=8.2Hz，lH)，7.78-7.65 (m，2H)，7·56·7·26 (m，11H)，6.31 (d，J=7.7 Hz，1H)， 114258.doc -36- 200800902 5.23 (q? /=7.6 Hz? 1H), 3.36-2.88 (m? 4H)5 2.45-2.34 (m5 3H), 2.16-1.88 (m, 2H)5 1.04 (t? /=7.4 Hz, 3H); HRMS m/z 473.1878，計算值：473.1899。實例13· 3-【（異丙硫基）甲基】-2-苯基-N-【(1S)-1-苯丙基]喹啉-4-羧醢胺

除使用2-丙烷硫醇鈉替代硫代甲氧化鈉外，類似於3-[(曱硫基）甲基]-2-苯基-#-[(1^>卜苯丙基]喹啉_4_羧醯胺 (9，流程3)製備此化合物。（添加過量2-丙烷硫醇鈉且在 65°C下加熱反應1 h以實現轉化）。4 NMR (300 MHz， CDC13, 52。〇 δ 8.09 (d，J=8.4 Hz，1H)，7·78 (d，J=8.5 Hz， 1H)，7·71-7·61 (m，3H)，7.54-7.25 (m，9H)，6·69 (d，J=7.7 Hz，lH)，5.28(q，J=7.5Hz，lH)，3.91-3.72(m，2H)，2.61-2.48 (m，1H)，2.2(Μ·90 (m，2H)，1.08-0.91 (m，9H); HRMS m/z 45 5.2127，計算值：455.2157 ° 實例14· 2·苯基_N-【（1S)-1-苯丙基】_3_【（吡啶_4_基硫基）甲基]喹啉-4-羧醯胺 114258.doc -37- 200800902

在A下將3-(溴甲基）-2-苯基-W[(15>1-苯丙基]喧啉·4-叛醯胺（8)(150 mg，0.33 mmol)溶於 CH3CN(2 mL)中，且在擾拌下添加K2C03( 140 mg，0.99 mmol)、接著4-巯基吡咬（4〇 mg，0.36 mmol)至其中。將懸浮液攪拌隔夜；濃縮；用 EtOAc稀釋；用〇·5 N NaOH、接著用H20洗滌；經Na2S04 乾燥；過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法 (EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物以產生呈油狀之所要產物（120 mg，74%產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13，52。〇 δ 8.30 (s，2Η)，8·14 (d，J=8.4 Ηζ，1Η)，7.80 (d，J=7.2 Ηζ，1Η)， 7.76-7.69 (m，1H)，7.62-7.49 (m，3H)，7.43-7.37 (m，3H)， 7.35-7-28 (m5 2H)，7·25·7·19 (m，3H)，6.80 (d，/=4.4 Hz， 2H), 6.37 (d5 J=7.9 Hz, 1H)5 5.21 (q, J=7.6 Hz? 1H), 4.36-4.23 (m, 2H)，2.08-1.82 (m，2H)，0.95 (t，J=7.4 Hz，3H); HRMS m/z 490.1931，計算值：490.1953 o 實例I5· 3-【（異丙基亞磺醯基）甲基卜2-苯基-N-[(1S)-1-苯丙基]喹淋-4-羧醯胺

114258.doc -38- 200800902 除使用3-[(異丙硫基）甲基]-2-苯基省_[(1幻-1-苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（實例13)替代3-[(甲硫基）甲基]-2-苯基-ΑΓ-[(15>1-苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（1)外，類似於3-[(甲基亞磺醯基）甲基]-2-苯基-#-[(15)-1-苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（2，流程1)製備此化合物（兩種非對映體）。NMR (300 MHz， CDC13) δ 8·90-8·68 (m，1H)，8.16-8.03 (m，2H)，7·80-7·27 (m，12H)，5.35-5.12 (m，1H)，4·3〇·3.67 (m，2H)，2·86-1·83 (m，3H)，1.19-0.55 (m，9H); HRMS m/z 471.2077，計算值：471.2106。實例16· 2-苯基-N-[(1S)-1-苯丙基卜3-[(吡啶-4_基亞磺醢基）甲基】喹啉-4_羧醯胺

除使用2-苯基苯丙基]-3-[(吼啶·4_基硫基）甲基]喹啉-4-羧醯胺（實例14)替代3-[(甲硫基)甲基]-2_苯基-7V-[(15>1-苯丙基]喹啉·4-羧醯胺（1)外，類似於3-[(曱基亞磺醯基）甲基]-2·苯基苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（2)製備此化合物（兩種非對映體，TFA鹽）。（添加過量NaI〇4且加熱反應以實現轉化。使用逆相HPLC純化產物。/Η NMR (300 MHz5 CDC13, 52°〇 δ. 8.81-8.43 (m, 2H), 8.23-8.12 (m，2H)，8.08-7.90 (m，1H)，7·86-7·73 (m，2H)，7·71- 114258.doc -39- 200800902 7.26(m，12H)，7.11，7.03(m，lH)，6.69-6.61(m，lH)，5.32· 5.15 (m, 1H), 4.50-4.1Ϊ (m, 2H), 2.2K1.94 (m5 2H)5 1.08-0.95 (m, 3H)； LCMS: m/z 506 (MH+) ° 實例17· 3_【（異丙基磺醯基）甲基]_2·苯基_N_【(1S)-1-苯丙基]啥琳-4-叛酿胺

此化合物作為3-[(異丙硫基）曱基]-2-苯基_|[(1幻-1-苯丙基]喹啉-4-羧醯胺（實例13)之製備中的第二產物分離。 4 NMR (300 MHz，CDC13, 52〇C) δ 8·11 (d，J:8.4 Hz，1H)， 7.88-7.25 (m，14H)，5·28-5·15 (m，1H)，4.76_4·51 (m，2H) 2·61-2·43 (m，1H)，2.21-1.88 (m，2H)，1.09-0.86 (m，9H); HRMS m/z 487,2008，計算值：487,2055。為清楚理解，表1中之例示性化合物及製程藉助於圖解及實例來描述本發明。然而，對熟習此項技術者而言，若涵蓋本發明之化合物、製程及方法之教示，則在不偏離本發明之精神或範疇下顯然可作出修改及改變。 114258.doc -40- 200800902

表1 實例結構名稱 18 ΟγΝΗ 3-(曱硫基)·2-苯基-Ν-(1-苯丙基）喹琳-4-羧醯胺 19 CV 3-(甲基亞磺醯基)-2-苯基-N-(l-苯丙基)喹啉-4-羧醯胺 20 CV- °γΝΗ〇 3-(甲基磺醯基)-2-苯基-N-(l-苯丙基)喹啉-4-羧醯胺 21 cv ΟγΝΗ 3-(甲硫基甲基)-2-苯基-N-(l-苯丙基)喹啉-4·羧醯胺 22 cv ΟγΝΗ 0¾ 3-(曱基亞磺醯基甲基)-2-苯基-Ν- (1 -苯丙基)啥琳-4-竣酿胺 H4258.doc •41 · 200800902

23 ΟγΝΗ 0¾° 3-(甲基磺醯基甲基)-2-苯基-Ν-(1-苯丙基)啥琳·4-叛酿胺 24 CV ΟγΝΗ 句、 3-(2-(甲硫基)乙基)-2·苯基-Ν-(1· 苯丙基)啥琳-4·魏酿胺 25 〇丫 NH 〇 0¾ 3 -(2-(甲基亞石黃醯基)乙基)-2-苯基-N-(l-苯丙基)喹啉-4-羧醯胺 26 Cv °γΝΗ 0 00¾- 3-(2-(曱基磺醯基)乙基)-2-苯基-N-(l-苯丙基)啥琳-4_竣酿胺 27 cv Ο^ΝΗ 0¾ 3-(甲硫基)-2-苯基-Ν-(1·苯乙基）喹啉-4-羧醯胺 114258.doc -42- 200800902

28 °γΝΗ〇〇6^ 3-(甲基亞磺醯基)-2·苯基-Ν-( 1 -苯乙基)喧琳-4-竣酿胺 29 cv °γΝΗ〇 3-(甲基磺醯基)-2-苯基-N-(l-苯乙基)喹啉·4_羧醯胺 30 ΟγΜΗ 0¾ 3-(甲硫基甲基)-2-苯基-1(1-苯乙基)喹啉4羧醯胺 31 Cv ΟγΝΗ 3-(甲基亞磺醯基曱基)-2-苯基-Ν-(1-苯乙基)喹啉-4-羧醯胺 32 Ογ ΟγΝΗ 3-(甲基磺醯基甲基)-2-苯基-N- (1-苯乙基)喹啉-4-羧醯胺 114258.doc -43- 200800902

33 ΟγΝΗ 0¾ 3-(2-(曱硫基)乙基)-2-苯基·Ν-( 1 ~ 苯乙基)喹啉-4-羧醯胺 34 〇ν 0 丫 ΝΗ 〇 3-(2-(甲基亞石黃醯基)乙基)-2-苯基-N-( 1 ·苯乙基)喧琳-4-竣酸胺 35 Cv °γΝΗ 〇 0¾ 3-(2-(曱基磺醯基)乙基)-2-苯基-Ν-(1·苯乙基)喹啉-4-羧醯胺 36 ΟγΝΗ 0¾ 2-(3-(甲硫基)-2-苯基喧琳-4-竣酸胺基)-2-苯基乙酸甲酯 37 °γΝΗ〇 2-(3-(甲基亞石黃醯基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯 114258.doc -44- 200800902

38 °γΝΗ〇 2-(3·(甲基磺醯基)-2·苯基喹啉-4-羧醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯 39 ΟγΝΗ 2-(3-(甲硫基甲基)-2-苯基喹啉-4· 羧醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯 40 ΟγΝΗ 2-(3-(曱基亞績酿基甲基)-2-苯基喹啉-4·羧醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯 41 CX^〇/ ΟγΝΗ 0¾0 2-(3-(曱基磺醯基甲基)·2·苯基喹啉-4_羧醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯 42 ΟγΝΗ 0¾ 2-(3-(2-(甲硫基)乙基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯 114258.doc -45- 200800902

43 〇丫 NH 〇 0¾ 2-(3-(2-(甲基亞績酿基)乙基)-2_ 苯基喧琳_4_竣酿胺基)-2-苯基乙酸曱酯 44 0 NH 〇 C^- 2-(3-(2-(甲基石黃酿基)乙基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯 45 C^A ΟγΝΗ N-(環丙基(苯基)甲基)-3-(甲硫基)-2-苯基啥琳-4-竣酿胺 46 cv °γΝΗ〇 ecc^ N-(環丙基(苯基)甲基)-3-(甲基亞石黃酿基)-2-苯基啥琳-4-竣酿胺 47 ΟγΑ 0 丫 NH〇 0¾ N-(環丙基(苯基)甲基)-3-(曱基石黃酸基)-2-苯基啥琳-4-竣酿胺 114258.doc -46- 200800902

48 cv ΟγΝΗ 0¾ Ν-(ί辰丙基(苯基)甲基)-3-(甲硫基甲基)-2-苯基啥琳·4·魏酿胺 49 Ογ_ 0¾ Ν_(環丙基(苯基)甲基)-3-(甲基亞磺醯基甲基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 50 ΟγΝΗ 0¾ Ν·(環丙基(苯基)甲基)-3-(甲基磺醯基甲基)-2·苯基喹啉-4·羧醯胺 51 ΟγΝΗ N-(環丙基(苯基)甲基)-3-(2-(甲硫基)乙基)·2-苯基喹啉-4-羧醯胺 52 °γΝΗ 0 0¾ Ν-(環丙基(苯基)甲基)-3-(2-(曱基亞石黃酿基)乙基)-2-苯基啥嚇^-4-竣醢胺 114258.doc -47- 200800902

53 丫 Η 〇句- Ν-(環丙基(苯基)甲基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 54 〇r ΟγΝΗ N-(l-壞己基乙基)-3-(甲硫基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 55 °γΝΗ〇〇6^ N-(l-環己基乙基)-3-(甲基亞磺醯基)-2-苯基啥淋-4-竣酿胺 56 Ογ 0 丫' 0¾ N-( 1 -環己基乙基)-3-(甲基磺醯基)-2-苯基11 奎琳-4-竣隨胺 57 ΟγΝΗ C&5 N-(l-環己基乙基)-3·(甲硫基甲基)-2-苯基嗜琳-4-叛酿胺 114258.doc -48 - 200800902

58 ΟγΝΗ C&J N-(l-環己基乙基)-3-(甲基亞磺醯基甲基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 59 ΟγΝΗ Ν·(1-環己基乙基)-3-(曱基磺醯基甲基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 60 ΟγΝΗ Ο^、 Ν·(1-環己基乙基)-3-(2-(甲硫基）乙基)-2-苯基哇琳-4-竣S盤胺 61 〇v 丫 Η 0 ofc" Ν·(1-環己基乙基)_3-(2-(甲基亞石黃酿基)乙基)-2_苯基啥琳-4-竣酿胺 62 〇丫 NH 〇 Ν-(1-ί哀己基乙基)-3-(2-(甲基石黃酿基)乙基)·2-苯基啥淋-4-竣酿胺 114258.doc -49- 200800902

63 ΟγΝΗ N_(l-(3-氟苯基)丙基)-3-(甲硫基)-2_苯基啥琳-4-竣酿胺 64 〇丫' 0¾ N-(l-(3-氟苯基)丙基)-3-(甲基亞磺醯基)-2·苯基喹啉-4·羧醯胺 65 °γΝΗ〇 N-( 1-(3-氟苯基)丙基)-3-(甲基磺酿基)-2-苯基喧琳-4-竣酿胺 66 FXV ΟγΝΗ N-(l_(3-氟苯基)丙基)-3-(甲硫基曱基)-2-苯基啥淋_4·魏酿胺 67 XV N-(l-(3-氣苯基)丙基)-3-(甲基亞磺醯基甲基)-2·苯基喹啉-4-羧醯胺 H4258.doc -50- 200800902

68 XV ΟγΝΗ 0% Ν-( 1 -(3-氟苯基)丙基)-3-(甲基磺醯基甲基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 69 ΟγΝΗ 0¾ Ν·(1-(3-氟苯基)丙基)-3-(2·(甲硫基)乙基)-2-苯基喧琳-4-竣酿胺 70 0 丫 ΝΗ 〇 0¾ N-(l-(3-氟苯基)丙基)-3-(2-(甲基亞石黃酿基)乙基)-2-苯基啥琳-4-竣醯胺 71 ,χν 丫Η ο ofc?- N-( 1-(3-氣苯基)丙基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 72 XV ΟγΝΗ 〇6^ N-(環丙基(3-氟苯基)甲基)-3-(甲硫基)-2-苯基啥琳-4-竣酿胺 114258.doc -51 - 200800902

73 °γΝΗ〇 0¾ Ν-(環丙基(3-氟苯基)甲基)-3-(甲基亞續酿基)-2-苯基啥琳-4-竣酿胺 74 °γΝΗ〇 N-(環丙基(3-氟苯基)甲基)-3-(甲基石黃酸基)-2-苯基啥淋-4-竣酿胺 75 XV ο^νη 0¾ N-(環丙基(3 -氟苯基)甲基)-3-(曱硫基甲基)-2·苯基啥琳-4-竣酿胺 76 ΟγΝΗ N-(環丙基(3-氣苯基)甲基)-3-(甲基亞磺醯基甲基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 77 XV ΟγΝΗ N-(環丙基(3-氟苯基)甲基)-3-(曱基石黃酸基甲基)·2-苯基喧琳-4-竣醯胺 114258.doc -52- 200800902

78 FXV ΟγΝΗ 句、 N-(環丙基(3·氟苯基)甲基)-3-(2-(甲硫基)乙基)-2-苯基啥淋-4-竣醯胺 79 FXV 0 NH 〇 N-(環丙基(3·氟苯基)甲基)_3·(2· (甲基亞磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 80 °γΝΗ 0 0¾ N-(環丙基(3-氟苯基)甲基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉- 4-羧醯胺 81 Cl^ON ΟγΝΗ 0¾ Ν-(2·鼠基-1-苯乙基)·3·(甲硫基)_ 2-苯基喹啉_4-羧醯胺 82 O^-CN 〇丫' 0¾ Ν-(2-氣基-1-苯乙基)-3_(甲基亞石黃酿基)-2-笨基啥琳-4-竣酿胺 114258.doc -53- 200800902

83 OL^-cn 〇丫 Η Ν_(2-氰基·1-苯乙基)-3-(甲基磺酿基)-2-苯基喧琳-4-竣酿胺 84 ΟγΝΗ N-(2-氣基-1-苯乙基)-3·(甲硫基甲基)-2·苯基啥琳-4-魏酿胺 85 CX^-CN ΟγΝΗ Ν-(2-氣基-1-苯乙基)-3-(甲基亞磺醯基曱基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 86 Ογ— °γΝΗ 〇 αχ； N-((S)-2-氣基-1-苯乙基)_3·(甲基亞石黃隨基甲基)-2-苯基啥琳-4-竣醯胺 87 OL^cn ΟγΝΗ Ν·(2-氰基-1-苯乙基)-3-(甲基磺酿基曱基)-2-苯基啥琳-4_竣酿胺 88 Ογ、-- °γΝΗ 〇 0¾ N_((S)-2-氣基_1_苯乙基)-3-(甲基石夤酿基甲基)-2-苯基啥琳-4-竣酿胺 114258.doc -54- 200800902

89 O^CN o^/Nh 句、 Ν-(2-氰基-1-苯乙基)-3-(2-(甲硫基)乙基>2-苯基喹啉-4_羧醯胺 90 ΟΧγ、、、- CN ΟγΝΗ N-((S)-2-鼠基 1 -苯乙基)-3-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 91 CV-ON °γΝΗ 0 N-(2_氣基-1-苯乙基)-3-(2-(甲基亞磺醯基)乙基)-2-苯基喹啉-4-羧醯胺 92 C^y、'_CN ΟγΝΗ 匈- N-((S)_2-氰基-1_ 笨乙基)-3-(2(甲基石黃酿基)乙基)-2-苯基喧琳-4-竣醯胺 93 θ-γ—CN 0、/ΝΗ 南- Ν-(2·鼠基-1-苯乙基)-3-(2-(甲基石黃酿基)乙基)-2苯基喧琳-4·竣酿胺實例88· Ν·[(1$)-2-氰基_1·苯乙基]-3-【(甲基磺醢基)甲基]-2-苯基喹啉-4-羧醯胺（5) 114258.doc -55- 200800902

根據以下流程製備實例88之化合物：

添加過氧化苯甲醯（約10 mg)至3-甲基_2_苯基喹啉_‘羧酸（1.5 g，5.7 mmol)及 N·溴代丁二醯亞胺（152 g，8 5 mmol)於四氯化碳（25 mL)中之溶液中且伴隨使用長波長紫外燈（Blak-ray模型Bl〇0_AP, Upland，CA)照射在回流下加熱。4 h後，添加額外部分之N-溴代丁二醯亞胺（75〇 mg， 4·2 mmol)及過氧化苯甲醯（約1〇 mg)。另外2 h後，用水稀 114258.doc •56- 200800902 釋經冷卻之混合物。添加硫代硫酸鈉（丨g)，接著藉由添加稀HC1及NaOH調節PH值至約4·〇。進一步用乙酸乙酯稀釋混合物，萃取且乾燥（MgS〇4)以產生呈淡棕色粉末狀之產物（1.62 g，6.2 mmol)。NMR (300 MHz，DMSO) δ 8.09 (d，/=8·4 Ηζ，1Η)，7·96·7·86 (m，2Η)，7·76 (d，JU Ηζ， 1Η)，7·68_7·64 (m，2Η)，7·61-7·55 (m，3Η)，4·75 (s，2Η)。 LRMS m/z 342.0。 (b) 3-[(甲基硫基）甲基]苯基喹啉·4_羧酸

添加甲院硫醇鈉（400 mg，5.7 mmol)至3-(漠甲基）_2_苯基喧琳-4·魏酸（650 mg，1.9 mmol)於四氫吱喃（40 mL)中之溶液中。攪拌混合物隔夜，濃縮，用pH 4緩衝液（40 mL) 及乙酸乙酯（40 mL)稀释且萃取。乾燥（MgS04)有機相且濃縮以產生無需純化即可使用之呈棕色油狀之所要產物。 (c) 3-[(甲烷磺醯基）甲基]苯基喹啉-4-羧酸

在〇C下添加3-[(甲基硫基）甲基]-2 -苯基喧琳-4-魏酸（450 mg’ 1.5 mmol)於THF(2 mL)中之溶液至NaI04 溶液（4〇〇 mg，1 ·9 mmol)。攪拌此混合物2 h，同時將其溫至室溫以 114258.doc -57- 200800902 產生亞颯及颯之混合物。濃縮混合物且藉由製備性逆相 HPLC純化，接著凍乾以產生呈白色粉末狀之所要產物 (135 mg，0.40 mmol)。NMR (300 132 MHz，DMS〇) § 8·12-8·09 (m，2H)，7.90 (t，J=7.2 Hz，1H)，7·76 (t，扣7·4 Hz，1H)，7.63-7.53 (m，5H)，4.89 (s，2H)，2·73 (s，3H); LRMS m/z 342.1。 (d)為製備標題化合物，添加乙二酸氯（28 μΐ，0.32 mmol)及二甲基甲醯胺（約丨pL)至3-甲烷磺醯基甲基_2•苯基啥琳-4-叛酸（100 mg，0.32 mmol)於二氯甲烧（5 mL)中之溶液中。攪拌3 h後，濃縮反應混合物且將其再溶於二氯甲烷（5 mL)中。添加三乙胺（135 pL，0.97 mmol)及（幻-3-胺基-3-苯基-丙腈（la)。攪拌4 h後，濃縮混合物且藉由製備性逆相層析法使用水及具0.1%三氟乙酸之乙腈的梯度溶離來純化。凍乾後，獲得所要產物的三氟乙酸鹽（8 〇ig， 0·017 mmol) 〇 4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 9·76 (d，J=8.0 Hz，1H)，8·08 (d，J=8.2 Hz，1H)，7·86 (s，1H)，7.56-7.40 (m， 11H)，5·60 (s，1H)，4·96-4·60 (m，2H)，3·19 (s，2H)，3.19 (s， 3H)。HRMS m/z 470· 1507，C27H23N303S 之計算值： 470.1538 ° 生物測試 NK-3受體結合活性：一般而言，使用如 Krause 等人（Proc· Natl. Acad· Sci. USA 94·· 310_315，1997)所述而實施之檢定可評估NK-3i•結合活性。使用標準程序自人類下視丘RNA選殖ΝΚ·3τ互補 114258.doc -58- 200800902 DNA。將受體cDNA插入經轉染至中國倉鼠（Chinese hamster)卵巢細胞株中之適合表現載體中，且穩定表現之純系細胞株可分離、特性化且用於實驗。可藉由熟習此項技術者已知之技術使細胞在組織培養基中生長且可藉由低速離心回收。可勻化細胞小球，藉由高速離心分離全部細胞膜且將其懸浮於緩衝鹽水中。一般而言，可在測試化合物存在或不存在下，藉由用125I-methylPhe7-神經激肽B培育適量經純化的膜製劑來實施受體結合檢定。藉由快速過濾可採集膜蛋白且可在β板閃爍計數器中定量放射性。藉由使用適合對照物可區別非特異性結合與特異性結合，且可藉由使用不同濃度化合物來測定化合物對所表現之受體的親和力。自用經選殖之ΝΚ·3受體轉染之CHO細胞製備膜：使用類似於關於其他人類ΝΚ受體所描述的方法（Aharony 等人，Mol. Pharmacol. 45:9-19，1994; Caccese 等人， Neuropeptides 33，239-243，1999)，選殖人類 NK-3 受體基因。經選殖之NK-3受體的DNA序列不同於所公開之序列 (Buell等人，FEBS Letts. 299，90-95，1992; Huang等人， Biochem. Biophys. Res. Commun. 184，966-972，1992)，其在編碼序列之核苷酸1320處具有靜止單T>C鹼基變換。因為變換為靜止的，所以經選殖之基因為經編碼之NK-3受體蛋白提供與所公開序列一致之主要胺基酸序列。使用標準方法將受體cDNA用於轉染CHO-K1細胞且使穩定表現受體之純系經分離且特性化。如所公開（Aharony等人，1994)， I14258.doc -59- 200800902 自此等細胞製備質膜。 β 採集細胞且離心以移除培養基。在由5〇111]\11^8- HCl(pH 7.4)、120 mM NaCl、5 mM KCH、10 mM EDTA及蛋白酶抑制劑（0_ 1 mg/ml大豆膜蛋白酶抑制劑及1 mM碘乙醢胺）組成之緩衝液中勻化（Brinkman Polytron，三次15 sec 冰上碎裂）球狀細胞。在4°C下，以l〇〇〇xg離心勻漿歷時1〇 min以移除細胞碎片。用勻化緩衝液洗務小球一次。混合上清液且在4°C下以40,000xg離心20 min。如前，用 ^ Polytron勻化含膜小球。在4°C下以40,00〇xg離心懸浮液歷時20 min，將小球懸浮於缓衝液（20 mM HEPES，pH 7.4(含有 3 mM MgCl2、30 mM KC1 及 100 μΜ噻吩烷））中且測定蛋白濃度。接著，用含0.02% BSA之緩衝液稀釋膜懸浮液至3 mg/ml且快速冷凍。將樣品儲存於-80°C下直至使用。 NK-3受體結合>^性之檢定：根據 Aharony等人，J· Pharmacoi· Exper. Ther·，274:1216-1221， 1995所述，修改使用[125I]-MePhe7-NKB之受體結合檢定方 , 法。在含有膜（2 pg蛋白/反應）、所測試之競爭物及[1251]-， MePhe7NKB(0.2 nM)之 0.2 mL 檢定緩衝液（5〇111]^丁1^· HC1、4 mM MnCl2、1 〇 μΜ嗟吩烧，pH 7.4)中進行競爭實驗。使用未標記同系物配位體（〇·5 μΜ)來定義非特異性結合。在25°C下進行培育，歷時90 min。藉由在Packard Harvester中真空過濾來分離結合受體之配位體至預浸於 114258.doc -60- 200800902 0·5% BSA中的 GF/C板上。用 0.02 M Tris(pH 7_4)洗滌板。如先前所公開（Aharony 等人，1995)，使用〇1^口11?1(1?1^111 或IDBS XL/it軟體進行平衡結合常數（KD&Ki)、受體密度 (Bmax)及統計分析的計算。 NK-3功能活性：一般而言，可藉由對穩定表現NK-3r之細胞株使用鈣活動檢定來評估NK-3功能活性。由methylPhe7-神經激肽B促效劑引起之弼活動可使用FLIPR(Molecular Devices)儀器以製造商所述之方式來監控。可添加促效劑至細胞且連續記錄螢光反應長達5 min。可藉由在投與methylPhe7-神經激肽B促效劑之前預培育細胞來評估拮抗劑之作用。可藉由觀測促效劑在該系統中之固有活性來評估促效劑之作用。 NK_3功能活性之檢定：使表現NK-3受體之CHO細胞保持於生長培養基（Ham’s F12培養基、10% FBS、2 mM L-糙醯胺酸及50 mg/mL濕黴素（Hygromycin)B)中。在檢定前一天，將細胞分散至具有 2 mM L-麵醯胺酸之 Ultraculture 培養基（Cambrex Bio Science)中的384-孔培養盤中以獲得70%-90%融合。為定量NK-3受體誘導之鈣活動，首先用由Hanks平衡鹽溶液、 15 mM HEPES及2.5 mM丙磺舒組成之檢定緩衝液（pH 7.4) 洗滌細胞。接著在檢定緩衝液中用Fluo4/AM染料（4.4 μΜ) 負載細胞。培育細胞一小時且接著用檢定缓衝液洗滌，使其暴露於0.02-300 ηΜ森泰德（senktide)且使用FLIPR儀器 (Molecular Devices Corporation)記錄勞光反應。為定量促 114258.doc -61 - 200800902 效劑反應之拮抗作用，在變化測試化合物濃度之情況下歷 . 時2 min-20 min預培育細胞，且接著使其暴露於2 nM森泰德（該濃度僅引起約70%最大鈣反應）。使用XLfit軟體 (IDBS製造商）分析所得資料以測定EC50及IC50值。 114258.doc -62-

Claims

200800902 十、申請專利範圍： 1 · 一種根據式I之化合物： RlYA^(R2),

其中： R1係選自Η、Cm烷基-、C3_6環烷基-及匕一烷基OC(O)-; A為苯基或C3.7環烷基-; 每次出現時，R2係獨立選自Η、-OH、-NH2、-CN、鹵素、Cw烷基·、C3_7環烷基-、Cw烷氧基-及C!_6烷氧基 C 1-6烧基-; η為1、2或3 ; 每次出現時，R3係獨立選自Η、_〇Η、-ΝΗ2、-Ν02、 -CN、鹵素、C1-6烷基_、Cl6烷氧基-及匕^烷氧基烷基-; m為1、2或3 ; 其中E係選自c!-6烷基-、c3_^ ’ p係選自〇、1、2、3、4、5及 R4為 E-S(0)r-(CH2)p_ 烧基_、芳基-及雜芳基 6，且r係選自〇、; 每次出現時，R5係獨立選自H、-OH、-CN、_素 -R -OR > -NR6r7 . .SR6 λ -S0R6^-S02R6 ; 114258.doc 200800902 q為1、2或3 ; 其中：每次出現時，R6及R7係獨立選自H、Ci_6直鏈或支鏈烷基C2·6直鏈或支鏈烯基或炔基及具有零、一或兩個雙鍵或參鍵之C3·7碳環基，其中該等基團係未經取代或經一或多個選自-OH、=〇、-NH2、_CN、鹵素、芳基及Cl 烧氧基-之部分取代；且

田R、R2或R3為烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基邛刀4，該等部分係未經取代或具有i、2、3、4或5個母次出現時獨立選自-0H、_NH2、_CN、苯基及_素之取代基；或其立體異構體、對映異構體、活體内可水解之前驅體或醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中： A為苯基； R係選自Cw烷基…C3-6環烷基烷基〇c(〇)_ ; R係選自H、鹵素及未經取代之c16烷氧基 R3為Η或鹵素； η及m均為1，且當R1為烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基部分時，該等部分係未經取代或具有1、2、3、4或5個每次出現時獨立選自-OH、-NH2、-CN及鹵素之取代基；或其立體異構體、對映異構體、活體内可水解之前驅 114258.doc 200800902 體或醫藥學上可接受之鹽。 • 3 ·如睛求項1之化合物，其中： ^ A為笨基； R係選自Cw烧基-及c3_6環烧基一； '係選自h、i素及未經取代之^烧氧基 R為Η或鹵素； η及m均為1 ; Κ為bS(0)r_(CH2)p-，其中e係選自Ci 6烷基…C"環烷基-、芳基-及雜芳基-，p係選自〇、〗、2及3，且『係選自〇、1及2 ; R5 為 Η ; 或其立體異構體、對映異構體、活體内可水解之前驅體或醫藥學上可接受之鹽。 4.如請求項1之化合物，其中·· Α為苯基； _ κ為乙基或環丙基； R2係選自Η、F及-〇CH3 ; . R3為Η或F ; η、m及q各為i ; R4係選自-(CHjp-scovCw烷基，其中p係選自〇、i、 2及3，且Η系選自0、1及2 ; 每次出現時，R5係獨立選自Η、-ΟΗ及鹵素；或其立體異構體、對映異構體、活體内可水鮭外 < 前驅體或醫藥學上可接受之鹽。 114258.doc 200800902 5.如請求項1之化合物，其係選自： - 3-(曱硫基）-2-苯基苯丙基]啥琳_4_繞醯胺； . 3_(甲基亞磺醯基）-2·苯基善[(15?)小笨丙基]喧啉-4-羧醯胺； 3-(甲基石黃醯基）-2-苯基-7V-[(liS)-l -苯丙基]啥琳_4_緩醯胺； 3-(乙硫基）-2 -苯基·#-[( 苯丙基]噎琳_4_魏醯胺； 3-(乙基亞石黃酿基）-2 -苯基-#-[(*5)-1-苯丙基]喧淋-緩酿 • 胺； 3-(乙基績醢基）-2-苯基苯丙基]喧琳-4-竣醯胺； 3-(溴甲基）_2·苯基省-[(15>1-苯丙基]喹啉_4·羧醯胺； 3-[(甲硫基）曱基]-2-苯基1-苯丙基]喧琳_4_叛酿胺； 3-[(曱基亞石黃醯基）曱基]-2-苯基_iV-[(liS)-1-苯丙基]喧淋-^ 4-羧醯胺； 3- [(甲基石黃醯基）曱基]-2-苯基[(15)-1-苯丙基]喧琳-4· ，羧醯胺；气 3-[2-(甲基亞磺醯基）乙基]-2-苯基苯丙基]喹 ’ 啉-4-羧醯胺； 3_[2-(甲基磺醯基）乙基]-2-苯基苯丙基;]喹啉_ 4- 羧醯胺； 3-[(異丙疏基）甲基]-2 -苯基苯丙基]啥琳-4-羧醯胺； I14258.doc 200800902 2- 苯基-iV-[(lS)-l-笨丙基]_3_[(η比啶_4_基硫基）甲基]喹啉· 4-羧醯胺； 3- [(異丙基亞磺醯基）曱基]_2_苯基-…[(丨外丨―苯丙基]啥啉-4-羧醯胺； 2- 苯基善[(15>1-苯丙基]_3_[(u比啶_4·基亞磺醯基）甲基] 喹琳-4-羧醯胺； 3- [(異丙基績隨基）甲基]-2-苯基-iV-[(15)-1-苯丙基]啥琳_ 4- 羧醯胺； 3-(曱硫基）-2-苯基苯丙基）喹琳綾醢胺； 3-(甲基亞石黃酿基）-2 -本基1-苯丙基）喧琳_4_竣酿胺； 3-(甲基磺醯基）-2-苯基-#-(1-苯丙基）喹琳_4_竣醯胺； 3-（甲硫基甲基）-2 -苯基·Λ^(1 -苯丙基）喧琳_4-叛醯胺； 3-(甲基亞磺醢基甲基）-2-苯基-#-(1-苯丙基）啥琳_4一象醢胺； 3-(甲基石夤酿基曱基）-2-本基_jy_( 苯丙基）哇琳_4_叛醯胺； 3-(2-(甲硫基）乙基）-2-苯基-7\Γ-(ι_苯丙基）噎琳魏醯胺； 3-(2-(甲基亞續醯基）乙基）·2-苯基-#-(1-苯丙基）喹琳_4· 羧醯胺； 3-(2-(甲基磺醯基）乙基）-2-苯基_#-(1-苯丙基）11|：琳-4_緩醯胺； 3-(甲硫基）-2-苯基本乙基）啥琳-4-叛酿胺； 3-(甲基亞續酿基）-2 -本基_iV-( 1-苯乙基）哇琳綾酿胺； 114258.doc 200800902 3-(甲基磺醯基）-2-苯基苯乙基）喹啉-4-羧醯胺； 3-(曱硫基曱基）·2-苯基-#-(1-苯乙基）喹啉-4-羧醯胺； 3-(曱基亞磺醯基曱基）-2-苯基·#-(1 -苯乙基）啥琳-4-叛醯胺； 3-(曱基磺醯基曱基）-2-苯基1-(1-苯乙基）喹啉-4·羧醯胺； 3-(2-(甲硫基）乙基）-2-苯基苯乙基）喧琳_4_緩醯胺； 3-(2-(甲基亞磺醯基）乙基）-2-苯基-#-(1-苯乙基）喹啉_4_ 羧醯胺； 3-(2-(甲基磺醯基）乙基）-2-苯基-#-(1-苯乙基）喹啉-4-羧醯胺； 2-(3-(甲硫基）-2-苯基喧琳-4-叛酿胺基）-2-苯基乙酸甲酯； 2-(3-(甲基亞磺醯基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺基）-2-苯基乙酸曱酯； 2-(3-(曱基石黃醯基）-2-苯基喹琳-4-羧醯胺基）-2-苯基乙酸曱酯； 2-(3-(甲硫基甲基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺基）-2-苯基乙酸甲酯； 2-(3-(曱基亞磺醯基甲基）-2-苯基喹琳-4-羧醯胺基）_2-苯基乙酸甲酯； 2_(3-(甲基磺醯基甲基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺基）-2_苯基乙酸甲酯； 114258.doc • 6- 200800902 2-(3-(2-(甲硫基）乙基）-2-苯基喹啉_4-鲮醯胺基）_2-苯基 , 乙酸甲酯； - 2-(3_(2-(甲基亞磺醯基）乙基）_2_苯基喹啉羧醯胺基）_ 2-苯基乙酸曱酯； 2-(3-(2-(甲基磺醢基）乙基）_2_苯基喧琳_4•羧醯胺基）·2_ 苯基乙酸甲商； Ν-(環丙基（苯基）甲基）-3-(曱硫基）_孓苯基喹啉_4_羧醯胺；籲 N_(環丙基（苯基）甲基）-3-(甲基亞磺醯基）-2·苯基喹啉_‘ 羧醯胺； N-(環丙基（苯基）甲基）-3_(甲基磺醯基）-2_苯基喹啉_4_羧醯胺； N_(環丙基（苯基）甲基）-3-(甲硫基甲基）-2·苯基喹啉_4-緩醯胺； N (環丙基（苯基）甲基）-3-(甲基亞績醯基甲基）_2_苯基喧 ^ 琳-4-羧酿胺； N (環丙基（苯基）甲基）-3-(甲基石夤醯基甲基）_2_苯基啥琳_ ， 4-魏酿胺； • N(環丙基（苯基）甲基）-3-(2-(甲硫基）乙基）_2•苯基喹琳_ 4 -觀酿胺； N_(環丙基（笨基）甲基）-3_(2_(甲基亞磺醯基）乙基）_2_苯基啥琳-4_羧醯胺； N_(環丙基（苯基）曱基）-3-(2-(甲基磺醯基)乙基）_2_苯基喹琳羧醯胺； 114258.doc 200800902 N-(l-環己基乙基）-3-(甲硫基）_2_苯基喹啉_4_羧醯胺； N-(l-環己基乙基）-3-(甲基亞石黃酿基）_2_苯基啥琳魏醯胺； N-(l-環己基乙基）-3-(甲基績醯基）苯基啥琳-4-缓醯胺； N-(l-環己基乙基）-3-(甲硫基甲基）_2_苯基喧琳-4·鲮醯胺； N-(l-環己基乙基）-3-(甲基亞磺醯基甲基）_2_苯基喹啉_本羧醯胺； N-(l-環己基乙基）-3-(甲基磺醯基甲基>2—苯基喹啉-4_羧醯胺； N-(l-環己基乙基）-3-(2-(甲硫基）乙基）·2_苯基喹啉-4-羧醯胺； N-(l_環己基乙基）-3-(2-(曱基亞磺醯基）乙基）_2_苯基啥啉-4-羧醯胺； N-(l-環己基乙基）-3-(2-(甲基磺醯基）乙基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺； N-(l-(3-氟苯基）丙基）-3-(甲硫基）-2-苯基喹淋-4 -绫醯胺； N-( 1-(3 -氟苯基）丙基）-3-(甲基亞磺醯基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺； N· (1-(3 -氟苯基）丙基）-3-(甲基績醯基）-2 -苯基喧琳-4 -羧醯胺； N-( 1-(3-氟苯基）丙基）-3-(曱硫基曱基）-2-苯基喹啉-4-羧 114258.doc Λ 200800902 醯胺； • Ν-(1β(3β氟苯基）丙基）-3-(甲基亞磺醯基甲基）-2-苯基喹 ^ 琳_4-缓酿胺； N-U-O-氟苯基）丙基）_3_(甲基磺醯基甲基）_2-苯基喹啉-4-羧醯胺；氟苯基)丙基）_3_(2-(甲硫基）己基）_2—苯基喹啉| 羧醯胺； N-U-P-氟苯基）丙基）_3_(2-(曱基亞磺醯基）乙基）_2_苯基 • 喹啉_4_羧醯胺； N-U-G-氟苯基）丙基(甲基磺醯基）乙基）_2-苯基喹琳-4-缓酿胺； N_(環丙基（3 -氟苯基）曱基）_3_(曱硫基）_2_苯基喹琳_4_羧醯胺； N-(環丙基（3_氟苯基）甲基）-3-(甲基亞磺醯基）-2-苯基喹淋-4-緩醯胺·， φ 1N-(環丙基（3-氟苯基）甲基）-3-(曱基磺醯基）-2-苯基喹啉· 4-緩酿胺；；丙基（3_氟苯基）曱基）-3-(甲硫基甲基）-2-苯基喹啉- • 4-羧酿胺； Ν_(ί辰丙基（3_氟苯基）甲基）-3-(曱基亞磺醯基曱基）-2-苯基喹啉-4_羧醯胺； N_(被丙基（3-氟苯基）甲基）_3_(甲基磺醯基曱基苯基啥啉羧醯胺·，丙基（3~氟苯基）曱基）-3-(2-(甲硫基）乙基）-2-笨基喹 114258.doc -9- 200800902 琳-4-綾醯胺； N-(環丙基（3-氟苯基)甲基）-3-(2-(曱基亞磺醯基)乙基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺； N-(環丙基（3-氟苯基）甲基）-3-(2-(甲基磺醯基）乙基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺； N-(2-氰基-1-苯乙基）-3-(甲硫基）-2-苯基喹啉-4_羧醯胺； N-(2-氰基_1_苯乙基）-3-(甲基亞磺醯基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺； N-(2-氰基-1-苯乙基）-3-(甲基磺醯基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺； N-(2-氣基-1-苯乙基）-3-(甲硫基甲基）-2 -苯基喧琳-4 -竣酿胺； N-(2-氰基-1·苯乙基）-3-(甲基亞磺醯基甲基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺； N_((S)-2-氰基-1·苯乙基）-3-(甲基亞磺醯基甲基）-2_苯基喹琳-4-羧醯胺； N-(2-氰基-1-笨乙基）-3-(曱基磺醯基曱基）-2-苯基喹啉-4-羧醯胺； i N-((S)-2-氰基-1-苯乙基）-3-(曱基磺醯基曱基）·2-苯基喹啉-4-羧醯胺； Ν-(2-氰基-1-笨乙基）-3-(2-(甲硫基）乙基）-2-苯基喹啉-4- 羧醯胺； N-((S)-2_氰基-1-苯乙基）-3-(2-(甲基亞磺醯基）乙基）_2·苯基喹1-4-羧醯胺； 114258.doc -10- 200800902 N (2-氰基_ι_苯乙基）_3_(2_(甲基亞磺醯基）乙基）_2_苯基喹啉-4·羧醯胺； N_((S)-2-氰基苯乙基）-3_(2·(甲基磺醯基）乙基）_2_苯基啥琳羧醯胺；及 N-(2-氰基_丨·苯乙基）_3_(2·(甲基磺醯基）乙基）·2_苯基喹琳-4-緩醯胺；或其立體異構體、對映異構體、活體内可水解之前驅體或醫藥學上可接受之鹽。 6.如請求項1之化合物，其係根據式η :

或其立體異構體、活體内可水解之前驅體或醫藥學上可接受之鹽。

其中R1、A、R2、η、R3、m、r4、R5&q係如式以斤定義； 7 · —種製備式I化合物之方法： RnsYa^(r2),

114258.doc • 11 - 200800902 其中：。3-6壤烧基-及c 1_4烧基OC(O)-， 3_7環烷基-; R係獨立選自Η、-OH、-NH2、-CN、鹵、C3_7環烷基_、Cw烷氧基-及Cw烷氧基 η為1、2或3 ; 每次出現時，R3伤想*职

Λ 你獨立選自 Η、-OH、-ΝΗ2、-Ν02、 _CN、鹵素、（^。炫装 6、Cw烷氧基-及Cw烷氧基Cw烷基 m為1、2或3 ; R為E-S(0)r-(CH2)p_，其中e係選自Gw烧基…環烧基-、芳基-及雜芳基·，p係選自〇、卜2、3、4、5及 6，且r係選自〇、1及2 ; 每次出現時，R5係獨立選自Η、-OH、-CN、函素、

R係選自Η、C1-4境基 A為苯基或C 每次出現時素、Ci_6烧基-C 1 _ 6烧基-; -R、-OR、-NR R7、、-S〇r6及 _s〇2R6 ; q為i、2或3 ; 其中：母次出現時，R6及R7係獨立選自H、Ci6直鏈或支鏈烷基C2·6直鏈或支鏈烯基或炔基及具有零、一或兩個雙鍵或參鍵之Cw碳環基，其中該等基團係未經取代或經一或多個選自·〇Η、=〇、丽2〜CN、鹵素、芳基及〇1-3 烧氧基-之部分取代；且 114258.doc •12- 200800902 田R、R2或R3為烧基、環烧基、燒氧基或烧氧基烧基 ^ 部分時，該等部分係未經取代或具有1、2、3、4或5個 ^ 每次出現時獨立選自顧、_簡2、-CN、苯基及鹵素之取代基；該方法包含：在自由基引發劑存在下，使3_甲基_2_苯基-喹啉_4_羧酸（烷基）-醯胺與N-溴代丁二醯亞胺（NBS)反應以產生3_ 溴甲基苯基-喹啉-4-羧酸（烷基醯胺； _ 使該烷基鹵化物與硫醇反應以產生對應硫醚·，用氧化劑氧化該硫醚以產生對應3_甲烷亞磺醯基甲基-2-苯基-喹啉_4_羧酸（烷基）_醯胺或對應3_甲烷磺醯基曱基-2-苯基-喹啉羧酸（烷基）_醯胺；或對於在喹啉與硫原子之間具有乙基或其他烷基所連接之鍵索之化合物而言： φ 使溴甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸（烷基醯胺與替代硫醇之親核試劑反應以產生對應3·(2-甲基硫基-乙基）-2-苯 ^ 基-喹啉-4-羧酸（烷基）-醯胺；，氣化邊3-(2-曱基硫基-乙基）-2-苯基-啥琳-4 -魏酸（烧基)-酿胺以產生對應亞礙或石風；或對於具有直接連接於喹啉之硫的化合物而言：使3 -烧基硫基-2 -苯基-啥琳_4_魏酸與適合胺在偶合劑存在下反應以產生3 -烧基硫基-2 -苯基·喧琳-4 -魏酸（烧 114258.doc -13- 200800902 基）-醯胺；及氧化該3-烧基硫基-2-苯基-啥琳-4-緩酸（炫基）-醯胺以產生對應亞諷或對應礙。 8 · —種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑、潤滑劑或載劑及根據式I之化合物：

其中： R1係選自Η、Cw烷基-、C3_6環烷基-及Cw烷基OC(O)-; A為本基或〇3-7壤烧基-，

每次出現時，R2係獨立選自Η、-OH、-NH2、-CN、鹵素、C!-6烷基-、C3.7環烷基-、Cw烷氧基-及c1=6烷氧基烧基-; η為1、2或3 ; 每次出現時，R3係獨立選自Η、-ΟΗ、-ΝΗ2、π〇2、 -CN、鹵素、Cu烷基_、Cu烧氧基-及Cu烷氧基Ci6烷基-; m為1、2或3 ; R為E-S(0)r_(CH2)p-，其中E係選自C1-6烧基·、c3 烧基-、芳基-及雜芳基-，p係選自0、1、2、3、4、5及 114258.doc -14 - 200800902 6 ’且1*係選自0、1及2 ; 每次出現時，R5係獨立選自Η、-OH、-CN、鹵素、 -r6、-OR6、-NR6R7、-SR6、-SOR6及瞧S02R6 ; q為1、2或3 ; 其中：每次出現時，R6及R7係獨立選自H、Cw直鏈或支鏈烷基、CM直鏈或支鏈稀基或炔基及具有零、一或兩個雙鍵或參鍵之C3·7碳環基，其中該等基團係未經取代或經一或多個選自-OH、==〇、·ΝΗ2、-CN、鹵素、芳基及Ci 3 烧氧基-之部分取代；且當R、R2或R3為烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基部分時’該等部分係未經取代或具有1、2、3、4或5個母人出現時獨立選自、-NH2、-CN、笨基及鹵素之取代基， Λ _ 或共體異構體、對映異構體、活體内可水解之前驅體或醫藥學上可接受之鹽。〃 9. 一種根據式〗之化合物或其立體異構體、對映異構體、活 • Μ内可水解之前驅體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療或預防其中狐-3受體之調節有益的疾病或病狀之藥劑： H4258.doc •15- 200800902

其中： R係選自Η、Cm烧基-、C3-6環炫基-及Ci-4燒基OC(O)- ,·

A為苯基或c3_7環烷基-; 每次出現時，R2係獨立選自Η、-OH、·ΝΗ2、-CN、鹵素、Cw烷基_、C3-7環烷基_、Ci 6烷氧基_&ci 6烷氧基 C 1.6烧基-; η為1、2或3 ; 母次出現時，R3係獨立選自Η、-ΟΗ、·ΝΗ2、-Ν02、 -CN、_素、Cl-6烧基_、Ci6烧氧基烧氧基Gw烧基-; ni 為 1、2 或 3 ; R4為 E-S(0)r-(CH2)p-，其中 Ε係選自 Cl-6烷基 _、（：3_6環烧基_、芳基·及雜芳基p係選自〇、1、2、3、4、5及 6，且r係選自〇、1及2 ; 每次出現時’ R5係獨立選自Η、-oh、-CN、鹵素、 -R、-OR6、-NR R、-SR6、-SORi.sc^R6 ; q為1、2或3 ; 其中：每次出現時，R6及R7係獨立選自H、Ci6直鏈或支鏈烷 114258.doc -16 - 200800902 基、C2·6直鏈或支鏈烯基或炔基及具有零、一或兩個雙鍵或參鍵的c3_7碳環基，其中該等基團係未經取代或經一，多個選自领、=〇、_NH2、_CN、自素、芳基及c】3 烧氧基-之部分取代；且當尺1、R2或R3為烧基、環院基、燒氧基或燒氧基燒基部分時，該等部分係未經取代或具有i、2、3、4或5個 =現時獨立選自_0H、_NH2、_CN、苯基及㈣之求項9之用述’其中該疾病或病狀係選自抑鬱症、 : 精神分裂症、認知病症、精神病、肥胖症、發 ^疾病、大腸急躁症、腸道發炎病症、嘔吐、先兆子 :二性阻塞1性肺病、與過量促性腺素及/或雄激素相 =的病症，該等相關病症包括痛經、良性前列腺增生、前列腺癌及睪丸癌。 114258.doc 17· 200800902 七、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無）。 ^ (二)本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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