TW200800905A - Substituted 1-amino-4-phenyldihydroisoquinolines, process for their preparation, their use as medicament, and medicament comprising them - Google Patents

Description

200800905 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代1 -胺基-4-苯基-二氫異喹啉類之化 合物。包含此類化合物之醫藥品可用於預防或治療各種病 症。因此，此等化合物尤其可用於腎病症例如急性或慢性腎 衰竭、膽功能減損、呼吸障礙例如打鼾或睡眠呼吸中止或中 風。 【先别技術】 目前所揭示之NHE3抑制劑係衍生自（例如）酿基胍類 (EP825178)、正葙基胺類（w〇〇i44164)、2-胍基-喹啉類 (W00179186)或苯曱脒類（W00121582，WOO 172742)之化合 物。震胺，其同樣的被描述為NHE3抑制劑（Μ· Donowitz等人，

Am· J· Physiol· 276 (Cell Physiol· 45): C136-C144)， 依目前所知並不像式丨化合物係直接作用，而是經由間接的 機制作用，因而僅在一小時後達到其最大效用之強度。 _ 四氫異喹啉作為亞型3之鈉-氫交換子（NHE3)之抑制劑係描 述於(例如）專利申請案W003048129、W02004085404及德國申 請案102004046492· 8及102005001411· 9中。在專利申請案 W003055880中，相關的四氳異喹啉鹽類之化合物種類係描述 作為NHE3抑制劑。 目前令人驚訝地已發現，文中所述之式I化合物同樣的 表現丽E3抑制劑之效力且同時具有有利的藥理學及藥物動 力學特性。 丽E3係在各物種之體内中發現，特別是在膽、小腸及腎 6 200800905 臟中（Larry Fliegel 等人，Biochem· Cell· Biol. 76: 735 - 741，1998)，但在腦中亦有偵測到（E. Ma等人， Neuroscience 79: 591 - 603)。 【發明内容】 本發明係關於式I化合物 R10 R9

—R11 其中各定義為： R卜R2、R3及R4相互獨立地為氫、F、（：卜Br、I、CN、N〇2、 CF3、CH3-S〇2、具有1、2、3或4個C原子之烷基、丽2、NH-CH3 或 N(CH3)2 ; R5及R6相互獨立地為氫、具有1、2、3、4、5或6個C 原子之烷基、CFs-CHr、具有3、4、5或6個C原子之環烷 基或環丙基-CH2-，或 R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6-、7-、 8-、9-或10-員環，其中一或二個CIL·基團可相互獨立地經 冊12、硫、氧、（：（0)或8〇2取代； R12為氫、具有1、2、3或4個C原子之烷基或具有3、4、 5或6個C原子之環烷基； R7為氫或具有1、2、3或4個C原子之烷基； R8及R9相互獨立地為氫、F、Cl、Br、0H、具有1、2、3 7 200800905 或4個c原子之烷基、CH3〇、CF3或CH3S〇2 ; R10及R11相互獨立地為R13-(GnH2ra)-Bn，其中 m 為 0、1、2、3 或4; η為0或1 ; Β 為-C0---C0NR14-或-S〇2-； 以4為氫或具有1、2、3、4、5或6個（：原子之烷基； R13為氫、具有1、2、3或4個C原子之烷基、具有3、4、 5或6個C原子之環燒基、1—吼洛唆基、1-派咬基、 甲基ϋ辰畊基）、1一嗎啉基、-C00R15、0R16、NR17R18或相互 獨立地具有1或2個選自氯、氟、曱基及曱氧基之取代基之 苯基； R15、R16、R17及R18相互獨立地為氫或具有卜2、3、4、 5或6個C原子之烷基；或 及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6-、、 8一、9-或1〇—員環，其中一、二或三個服基團可相互獨立 地經·19、硫、氧、C(0)或S〇2取代； R19為氣、具有i、2、3或4個C原子之烷基或具有3、4、 5 =6個c原子之環烷基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 • R1、較佳的係給予式I化合物其中各定義為 、R3及R4相互獨立地為氫、F、Cl、Br、CN、CF3、 士 1 rv , /、百1、2、3或4個C原子之烷基、M2、-CHs 或 M(CH3)2 ;

5及R6相互獨立地為氫、具有卜2、3、4、5或6個C 200800905 原子之烷基、CFtCH2-、具有3、4、5或6個C原子之環燒 基或環丙基-CH2-，或 R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6〜、、 8-、9-或10-員環； R7為氫或甲基； R8及R9相互獨立地為氫、F、C1、⑽、具有卜2、3或4 個C原子之烧基、ch3〇、CF3或CH3S〇2 ; R10及11相互獨立地為R13-(CniH2in)—Bn，其中 m 為 0、1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; Β 為-C0-、-C0NR14-或一s〇2-; R14為氳或具有1、2、3、4、5或6個c原子之烷基； R13為氫、具有i、2、3或4個c原子之烷基、具有3、4、 5或6個C原子之環烷基、丨—吡咯啶基、丨—哌啶基、ι〜（4〜 甲基σ辰畊基）、卜嗎啉基、-C00R15、0R16、NR17R18或相互 獨立地具有1或2個選自氣、氟、曱基及曱氧基之取代基 之苯基； R15、R16、R17及Rig相互獨立地為氫或具有ι、2、3、4、 5或6個C原子之烧基；或 R10及Ril與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5—、6_、7一、 8-、9-或1〇-員環，其中一、二、三或四個cH2基團可相互 獨立地經NR19、硫、氧、C(0)或S〇2取代； R19為氫或具有1、2、3或4個C原子之烷基； 及 >、酉1上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 9 200800905 特佳的係給予式i化合物其中各定義為 ΙΠ、R2、R3及R4相互獨立地為氳、F、C1、此、⑶、CF3、 CH3-S〇2、甲基〜乙基〜丽”丽—服或呎版^; R5及R6相互獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、 或具有3、4、5或6個C原子之環烷基；或 R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 4—、5—、β—、7-、 8-、9-或10-員環； R7為氫或甲基； R8及R9相互獨立地為氫、ci或曱基； R10及11相互獨立地為R13-(d)-Βη，其中 m為 0、1、2、3 或4; η為0或1 ; Β 為-C0-、-C0NR14-或-S〇2-; R14為氫或具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基； R13為氫、曱基、乙基、異丙基、具有3、4、5或6個匸 原子之環烧基、1—°比0各°定基、1-1咬基、1—(4_曱基旅口井 基）、-C00R15 、 0R16 或 NR17R18 ; R15、R16、R17及R18相互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 5或6個C原子之烧基；或 R10及尺11與其相鍵結之氮原子共同形成一4_、5一、6-、 7-、8-、9-或10-員環，其中一、二或三個CH2基團可相互 獨立地經NR19或C(0)取代； R19為氫或甲基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 10 200800905 特佳的係給予式i化合物其中各定義為 R1及R3為氮， R2及R4相互獨立地為氫或C1 ; R5及R6相互4蜀立地為氬或甲基；或 R5及66與其相鍵結之氮原子共同形成一5-或6-員環； R7為氫； R8及R9相互獨立地為氫或C1 ; R10及11相互獨立地為R13-(C具〇〇-Bn，其中 m 為 0、；1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; Β 為-C0-或-C0NR14-; R14為氫或曱基； R13為氫、甲基、具有3、4、5或6個C原子之環烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌畊基）、-C00R15、0R16 或 NR17R18 ; R15、R16、R17及R18相互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 5或6個C原子之烷基；或 R10及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6-、7-、 8-、9-或10-員環，其中一、二或三個CH2基團可相互獨立 地經NR19或C(0)取代； R19為氫或曱基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 非常特佳的係給予式I化合物其中各定義為 R1及R3為氫； 11 200800905 R2及R4相互獨立地為氫或Cl ; R5及R6相互獨立地為氫或曱基；或 R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 5-或6-員環； R7為氫； R8及R9相互獨立地為氫或C1 ; R1 0及1 1相互獨立地為R1 3_ (CmH2m)-Bn ’其中 m 為 0、；1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; Β 為-C0NR14-; R14為氫或甲基； R13為氫、曱基或⑶0R15 ; R15為氫、曱基或乙基；或 R10及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6-、7-、 8-、9-或10-員環，其中一、二或三個CH2基團可相互獨立 地經NR19或C(0)取代； R19為氫或甲基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 特佳的係給予選自下列之群之式I化合物： 1-胺基-4-(4-胺基苯基）-6-氯-3, 4-二氫異喹啉、 胺基-4-(4-胺基苯基）-3,4-二氳異啥琳、 1-胺基-4-(2-胺基苯基）-6-氯-3, 4-二氫異喹啉、 4-(4-胺基苯基）-6-氯-1-甲基胺基-3, 4-二氫異喹啉、 4-(4-胺基苯基）-6-氯-1 -二曱基胺基-3, 4-二氫異喧琳、 4-(4-胺基苯基)-6-氣吼咯啶基）-3, 4-二氫異喹啉、 12 200800905 N-（乙氧基羰基甲基）-Ν’ -4-[ (6-氯-3, 4-二氫y 一二甲基胺 基異喹啉-4-基）苯基]尿素及 ^ 3-{4-[ (6-氣-3, 4-二氫-1-二甲基胺基異喹琳一4一基）苯基]} 咪唑啶-2, 4-二酮以及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 在一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中R1、R2、 R3及R4基相互獨立地為氳、F、Π、Br、CN、CF3、αυ〇2、 具有1、2、3或4個C原子之烧基（例如甲基或乙基）、丽2、 NH-CH3·或N(CH3)2者，特佳的式I化合物為該等其中及R3 為氬而R2及R4相互獨立地為氫、F、Π、Br、CN、CF3、CHrS〇2、 甲基、乙.基、丽2、丽-CH3或N(CH3)2者，例如氫或ci ;在另 一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中R1、R3及R4為 氫，而 R21F、a、Br、CN、CF3、CH3-S〇2、f*、：*、 丽2、NH-CH3 或 N(CH3)2者，例如 Cl。 在一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中R5及R6 相互獨立地為氫、具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基、 CFa-CIL·-或具有3、4、5或6個C原子之環烷基，或R5及R6 與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6-、7-、8-、9-或-員環者；在另一實施例中，較佳的式I化合物為該等 其中R5及R6相互獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、CF3_CH2 或具有3、4、5或6個C原子之烷基，或R5及R6與其相鍵 結之氮原子共同形成一 4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-員環 者；特佳的式I化合物為該等其中肋及肋為氫、曱基或乙 基’例如氫或曱基，或R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形 成 5-或6-員環者’特別是π比略咬或^底咬，例如定； 13 200800905 卜在另—實施例中，較佳的式I化合物為該等其中R7為 氮或甲基者，例如氫。 在實施例中，較佳的式I化合物為該等其中R8及R9 基相互獨立地為氫、F、Cl、0H、具有1、2、3或4個（：原 子之燒基、CHa、CF3或CHsSCk者；特佳的式I化合物為該等

^中及R9相互獨立地為氫、C1或甲基者，特別是氫或 Cl，例如氫。 a 笨基環上之NR10R11基可在鄰位、間位或對位與二氫異 基團相鍵結’例如於鄰位或對位，特別是於對位之位置。 在一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中R10及R11 t相互獨立地為R13-(CmD-Bn或Rio及R11與其相鍵結之 虱原子共同形成一 4-、5-、6-、7-、8-、9-或 10-員環者， 、卜、一或三個CiL·基團可經服19或C(〇)取代，其中R19 為氣或具有1、2、3或4個C原子之烷基，特別是氫或曱基； 在另一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中R10及R11 基相互獨立地為R13-(cfflH2m)-；^者。在另一實施例中，較佳 的式I化合物為該等其中r1〇及R11與其相鍵結之氮原子共 同形成一 4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-員環者，其中〆、 :或三個CH2基團可經麗19或C(0)取代，例如3個CH2基團 經一個NR19及二個C(〇)取代，其中R19為氫或曱基； 、在一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中m為〇、1 或2者，例如〇或1。 在一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中n為〇者； 在另一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中η為1者。 14 200800905 在貝施例中，較佳的式I化合物為該等其中b為—c〇一 或-C0NR14-者，特別是-C0NR14，其中R14為氫或具有}、2、 3、4、5或6個C原子之烷基，特別是氫或甲基，例如氫。 在一實施例中，較佳的式I化合物為該等其中Rl3為 氫、曱基、乙基、異丙基、具有3、4、5或6個C原子之環 烧基、1-σ比洛ϋ疋基、1—0底咬基、1-(4—甲基旅畊基）、—c㈤、 0R16或NR17R18者，其中R15、R16、R17及R18相互獨立地 為氳或具有1、2、3、4、5或6個C原子之烧基；在另一實 施例中，較佳的式I化合物為該等其中R13為氫、甲基或 -C00R15者’其中R15為氫或具有1、2、3、4、5或6個C 原子之烧基’特別是氫、甲基或乙基，例如乙基；特佳的式 I化合物為該等其中R13為氫或C00R15者，其中R15為乙基。 若式I化合物含有一或多個不對稱中心，其可相互獨立 地具有S或R構形。該等化合物可為光學異構物、非對映異 構物、外消旋之形式或其所有比例混合物之形式。此外式j 化合物可為旋轉異構物之形式。 本發明包括式I化合物之所有可能的互變異構物形式。 本發明進一步包括式I化合物之衍生物，例如溶劑化物 如水合物及醇加成物、酯類、前藥及其他式Ϊ化合物之生理 上可接受衍生物及式I化合物之活性代謝物。本發明同樣的 包括所有式I化合物之晶體修飾物。 烷基可為直鏈或支鏈。此亦町應用於當其具有取代基或 有其他基之取代基發生時，例如於氟烧基或烧氧基中。烧基 之實例有曱基、乙基、正丙基、異丙基（二丨―曱基乙基）、正 15 200800905 :基、異丁基（=2-甲基丙基）、第二丁基（=1—甲基丙基）、第 三丁基（=1，1-二甲基乙基）、正戊基、異戊墓、第三戊基、 新戊基或己基。較佳的烧基有甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、第三丁基、正戊基、正己基。 壤，基之實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基或％辛基。在環烧基上之一或多個弧基團可經〇、腿 或NGH3)取代。此亦可應用於環絲甲基上。 旅_、鱗Γτ例有嗎琳、鱗°定、_、料、1甲基 ^井比各疋-2-酮、吡咯啶—2, 5_二酮、 如鱗*。 °定_2’4—二酮’制是鱗蚁《，例 =1GR11環之實例有嗎琳、料咬、 二-甲甲基咪㈣相、咪錢—2, 4- 咪唑啶-2 4 土ι; ^ 2’4——_ ’特別叫°定~2,5-二酮及 2’4~—_，例如咪唾^2,4_二嗣。 應理二二末：⑶3基團亦娜單位 ’且就此而論， 若變數，例如環烷基或R1 則變數之定義在每次發生皆為相=現—次以上時， 個化合物包含—或多種酸性或祕基團，或-❹ 又之鹽類’特別是醫藥上可用之鹽類。因 = 16 200800905 在酸性基團上去質子化及用作例如鹼金屬鹽類，較佳地為鈉 或鉀鹽，或為銨鹽，例如帶有氨或有機胺或胺基酸之鹽類。 因為式I化合物通常包含至少一個驗性基團，其亦可與下列 ，製備成生理上可耐受之酸加成鹽形式：無機酸例如鹽酸、 硫酸、鱗酸，或有機酸例如醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、 丙二酸、甲磺酸、延胡索酸。就此而論適合的酸加成鹽為所 有藥理上可接受酸（此基團亦指生理上可接受之陰離子）之 =類，例如鹵化物，特別是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、擰檬 酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸 鹽、己二酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油 磷酸鹽、馬來酸鹽、帕莫酸鹽，以及三氟醋酸鹽。 本毛明亦關於下述製備式I化合物之方法。 σ本文中所述之其中及R11為氫的式I化合物，例如 可由式II之硝基苯基衍生物開始藉由還原成對應的式la之 胺基化合物來製備

其中取代基R1 所定義。還原 還原劑，包招 無機還原舞！，

還原反應可藉由熟習技術者已知之方法使用多樣之 包括催化性氫化反應，例如由催化性氫化反應或以 ‘劑’例如以鐵粉及鹽酸於冰醋酸中進行。 另外的式I之本發明化合物可由式la之本發明化合物 17 200800905 技術者已知之方法在笨基的胺基基團 情況下，i _ 來製備，例如藉由熟習 例如，化合物la之胺基基 適合使用式RIO-W=r：=n n 』 ’以热習技術者已知之方法來 化劑、醯化劑或磺醯化試 吡咬、三乙胺或亨林格氏

上進行衍生。在這些其情況下，例如， 團係與式R10-L及/或Rll-L之烷化劑、 劑反應’有利的係在助劑鹼（例如吡啶、 鹼（Mnig’s base))的存在下，以熟習拍 進行。同樣地，適合使用式Rl〇—l^r=n 之尿素衍生物 異氰酸鹽，以熟習技術者已知之方法製備對應的式lb或

其中取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R1〇 及 具有上述所指之定義，但及R11不為氫，而[為Ρ、^1 Br、I、-OR、一〇C(〇)R 或-SR，其中 R 為具有 i、2、3、4、' 或6個C原子之烷基，例如曱基或乙基，且當B為〜c(〇)〜時， L可為-SR。亦可逐步進行反應，例如製得和分離出式a 本發明單取代化合物及/或隨後進行反應得到式Ic之雙取代 化合物。

式IV化合物玎藉由各種方法，例如藉由熟習技術者巳 知之方法，與式III化合物進行親核性交換，轉變成式II 化合物 18 200800905

R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9 及 γ 具有上述所指 ^義’但R5及R6二者不皆為氫，X代表能接受親核性取 ，作用*之離去基，例如氯、漠、甲苯魏基、曱磺酸基、三 =曱二S文基、具有1、2、3、4、5或6個c原子之烧氧基例 乙氧基、芳基氧基例如笨氧基或R，s⑻η—，其中η為〇或 2 ’而R’為烷基，較佳地為具有1、2、3或4個c原子之烷 ，例如曱基，而Μ為氫或金屬，特別是鹼金屬或鹼土金屬同 專物例如链’或化合物VII為格任亞（Grignar(i)化合物。有 利的係以胺應用>100。C之溫度，可能的話係建議使用殺菌爸 或微波爐。 其中R5及R6為氫之對應的式I Vb化合物可類似地藉由 於壓力下與反應來製備。 -S-之式IVa化合物可藉由熟習技術者已知之方法 將對應的式V之魏基化合物與式VI之烷化劑反應來製得

〇〇 R9 ^

R4 SH R'-Hal 其中Rl、R2、R3、R4、R7、R8及R9具有上述所指之定義， R’為烷基，較佳的為具有1、2、3或4個C原子之烷基例如 19 200800905 曱基，而Hal為氯、溴或碘。 式V化合物可例如由對應的式VII之異硫氰酸之酸催化 環化作用，藉由熟習技術者已知之方法來製備

R4 SH V

其中取代基Rl、R2、R3、R4、R7、R8及R9具有上述所指之 定義。可用之酸為質子酸及非質子路易斯酸。使用濃硫酸進 行此環化反應已證明為有利的。 式VII之異硫氰酸可藉由熟習技術者已知之方法，由對 應的式 VIII 之胺以硫羰基化劑例如硫光氣 (th i ophosgene ) S=CC 12或硫幾基雙味嗤來製備

其中Rl、R2、R3、R4、R7、R8及R9具有上述所指之定義。 式VIII之苯乙基胺（若非以購買取得）可藉由熟習技術 者已知之標準方法，例如由對應的式IX之腈藉由還原反應 來製得 20 200800905 R9

R4 IX R9

R4 VIII

其中R1、82^3 44 17、1^8及1^具有上述所指之定義。 於此還原反應中已證明使用硼-氫複合物為有利的，因為其 離開硝基基團不受影響，其隨後可分開或選擇性的被還原 (例如以鐵粉）成苯胺基基團（Umino，Tetrahedron Letters 33: 875-76 (1976)， .Org.Chem· 53， 98-104 (1988)， 〇rg

Prep. Proced.lnt. 13:225 (1981), J. Org. Chem. 47:1389 (1982)，Chem.Rev· 76:773 (1973))。 式IX化合物(若不能購買）可藉由各種熟習技術者已知 之方法來製備。因’例如其可由4 XI化合物開始並以熟 習技術者已知之方法藉由驗產生式X之陰離子，於親核性取 代反應於芳香基團上以式ΧΠ化合物將其轉化 人

其中 R卜 Κ2、Κ3、Κ4、Κ7、！^Κ9^4^ υ為親核性可取代之基，例如氣、氟、漠、ν〇2、三氣甲错酸， 及使用所欲之驗，例如H〇_、dO—或第三丁务、咖、隱 或K(N(SiMe3)2 ’將丨XI之化合物轉變成式χ化人物此 21 200800905 反應中於雙相催化作用之條件下 苯曱基-N，N J-二Λ其备ϋ ，使用雙相催化劑例如N- 本〒土―N，N，N—三乙基氯化銨（DE2610837)時，一般鹼金屬氫 氧化物之溶液已證明為有利的。 亦可藉由熟習技術者已知之方法於後面階段導入不為 氫之R7基。例如式ixa化合物可用完全的強鹼去質子化， 然後與式XIII之烧化劑反應

其中Rl、R2、R3、R4、R7、R8、R9及Hal具有上述所指之 定義。 亦可用已知之方法於後面階段導入硝基基團，例如將式 XIV化合物以硝酸或硝鑌產生者（例如[NO/SbFV])直接進行 石肖化反應

其中Rl、R2、R3、R4、R7、R8及R9具有上述所指之定義。 化合物 Rl〇-Hal、Rll-Hal、RIO-N=O0、Rll-N=〇〇 及 式III、VI、XI、XII、XIII及XIV化合物可由購買或可藉 由類似文獻中所述之方法及熟習技術者已知之方法來製 22 200800905 備。式IV或IVa化合物可由購買取得，可由上述之方法製 備（X=烷基-S-)或可由類似文獻中所述之方法及熟習技術者 已知之方法來製備。式VIII、IX及ixa化合物可由購買取 得、可由上述之方法製備或可由類似文獻中所述之方法及熟 習技術者已知之方法來製備。

產物及/或中間物之後續處理（若需要）及純化係使用常 用的方法，例如萃取、層析或結晶及常用的乾燥來進行。 曰其已顯示式I化合物可為優良的鈉-氫交換子（NHE)，特 別是亞型3之鈉—氫交換子（NHE3)之抑制劑。 因為其丽E-抑制特性，式！化合物特別適合用於預防及 /口療因醜活化作用或活化的臓所造成之疾病，以及其次因 E相關損傷所造成之疾病。 — 式I化合物亦可用於治療及預防其中僅部份抑制NHE之 疾病，例如使用較低劑量。 3本發明化合物之用途係關於預防及治療獸醫及人類醫 本上之急性和慢性疾病。 因為其藥理效用，式丨化合物特別適合用於改善呼吸馬 動力。因此其亦可用於治射吸狀況減損如（例如^下列s 床症狀及疾病中可能發生者：中樞呼吸軸減損（例如中41 性睡眠啊巾止、钱猝死、織缺A)、與_有關的4 吸，損、長期通氣後之呼吸減損、與適應高海拔有關之七 ^^，歧合型之魏呼吸巾止、帶有錢之急性』 ^丨生肺疾病及高破酸血症。 此外，此等化合物增加了上氣道肌肉之張力，因而抑制 23 200800905 打*f。該等化合物因此可有利地 呼吸中止及與肌肉有關的啤吸減損及治療睡眠 預防及治療打鼾之醫藥品。 西梁叩，及用於製造供 式I ^HE抑制劑與碳酸酐酶抑制劑 (aCetaz〇lamide))之組合同樣地 乙 來代謝性酸中毒並因而本身增=為有利的，後者帶 及減少使用活性成份得以達;/及活性’而使得效用增加 本發明化合物，因為其NHE3__抑 量儲存（其在毒性及致病轉…t 而，細胞能 胞損宝哎细朐界亡、耗进亚因而造成細 匕H田胞死亡）。就此而論，在 在近端小管中耗費多能 丨市hi的衫響下， 二而能存活於急性致病源、缺==時:二 竭）之西樂劑。此等化合物進—步 = 加而導致慢性腎衰竭之所有慢性腎病症口及腎炎^ ^因^’幻化合物適合用於製造供治療糖尿病後、 病變及慢性腎病症’特別是與蛋白質/白蛋白 曰加有關之腎發炎（腎炎）之醫藥品。 本U所用之化合物已顯示具有溫和的闕效果，因 右有便秘之風險時，亦可有利地用作緩瀉劑。 本發明化合物可進-步有利的用於預防及治療急性和 故性腸道病症(其例如係由腸區域缺血狀態及/或由續發性 ，再灌注或由發炎狀態或事件利起）。此等併發症可能（例如 係由腸蠕動不足，如常在（例如）手術期間後觀察到，與便秘 24 200800905 有關或腸活動大幅降低所引起。 本發明化合物可預防膽結石之形成。 注所—般賴合祕治療由缺血及由再灌 之醫因為其藥理特性係適合作為抗心律不敕 預防梗塞及用於治療梗塞和用於治療心 抑制或大量預防性地降低與缺血料傷發=’ ^病理生理過程（特別是由缺场引起之心律不整之觸有關 X °因為其對病理上缺氧及缺血狀況護 所用之式！化合物因可抑制細胞 機制文^本發明 ：：：：：：^ ^移除期間用於保護捐贈者之^、例如“ 植 間==^器官—官㈡： 心臟==?f間(例如於 劑。 /…、4放應之有價值的醫藥 當進行繞道手術時，^ | 狀動脈繞，(㈣)，亦可:==術以及於冠 依照4抗缺血所料的損傷之效m之本發明化合 25 200800905 物亦可應用於心臟停止後之甦醒術。 依照其對抗缺血所引起的損傷n :適合用作治療神經系統(特別侧缺血 於（例如）治療中風或腦水腫。 -条y通己用

.因為人類組織及器官之職抑制劑不僅 血及再灌注所造成之損傷，亦保護如料用於別 治療及入自體免疫疾病治療之醫藥劑之細胞毒性效 式I化合物組合給樂適合用於降低或抑制治療之主生 應。因為與臓抑制劑共同藥物治療使其額外地可增力 性治療劑之給劑及/或延長此等藥劑之醫療，而降⑽胞t 效應，特別是减毒性。此細胞魏治療之 J 與NHE抑制劑組合而大大地增加。 了错由 式I化合物特別適合用於改善具有不欲的 之醫藥劑之治療。 ㈣毋r生、、且知 μ-般而言’本文所述之顧抑制劑可有利地與其他同樣可 調節胞内pH之化合物、適合作為賴賴酵素群之抑 者、轉運重碳酸離子线（例如鈉_重碳酸共同轉運子（赋） 或鈉-依賴氯化物-重碳酸交換子（NCBE))之抑制劑及與 他NHE亞型具有抑制效應之其他NHE抑制劑組合，作為組合夥 伴’因為其可促進或調節如本文所述N H E抑制劑之藥理J ^ 的pH-調節效應。 ” Ί 依照其對抗缺血所引起的損傷之保護效用，此等化合物 亦適合作為治療神經系統（特別是中樞神經系統）缺血之^藥 劑，適合（例如）用於治療中風或腦水腫。 ” 26 200800905 式i化合物亦適合用於治療及預防因中樞神經系統過度 興奮所引起之病症及損傷，特別是用於治療癲癇病症、中樞 性引發之僵直性及陣發性痙攣、精神憂鬱、焦慮病症及精神 病。本發明之NHE抑制劑就此點而論可單獨使用或與其他具有 抗癲癇活性之物質或抗精神病活性成份，或碳酸酐酶抑制劑 (例如與乙醯氮胺）及與另外的丽E抑制劑或鈉一依賴氯化物一 重碳酸交換子（NCBE)組合使用。 此外’式I之本發明化合物同樣的適合用於治療各類型之 休克，例如過敏性、心因性、低血容量性及細菌性休克。 式I化合物同樣的可用於預防及治療血栓病症，因為，作 為匪E抑制劑，其能抑制血小板本身之凝集。此外，其能抑制 或j防在缺血及再灌注後所發生之發炎及凝集介質（特別是 溫羊伯氏（von Willebrand)因子及血栓選擇素蛋白）之過度 釋放。因此其可降低及去除血栓及發炎相關因子之病理效 應。本發明之NHE抑制劑因此可與另外的抗凝劑及/或血栓溶 解活性成份組合，例如重組或天然的組織血纖維蛋白溶原活 化剡、鏈激酶、尿激酶、乙醯水揚酸、凝血酶拮抗劑、“因 =拮抗劑、具纖維蛋白溶解活性之藥劑、血栓烷（thr〇mb〇xai^) 文2拮抗劑、Vila因子拮抗劑、氯格雷（cl〇pid〇grel)、噻氣 匹定(jiclopidine)等。本發明丽£抑制劑與此诎抑制劑及/ 或與碟酸酐酶抑制劑（例如與乙醯氮胺)之組合使用為特別有 利的。 ,本發明之丽E抑制劑另外值得注意的為對細胞增生之強 烈的抑制效應，例如纖維母細胞增生及血管平滑肌細胞之增 27 200800905 生。式i化合物因此適合用作其中細胞增生代表主要或次要原 因之疾病之有價值的治療劑，且因此可用作抗動脈硬化劑、 抗慢性腎哀竭、癌症之藥劑。其因此可用於治療器官（例如心 臟及勒列腺）之肥大或過度增生。式I化合物因此適合用於預 防及治療心臟衰竭（充血性心臟衰竭=CHF)及用於治療及預防 前列腺過度增生或前列腺肥大。 冊E抑制另外值得注意的為阻滯或預防纖維化病症。其因 此適合作為治療心臟纖維化及肺纖維化、肝纖維化、腎纖維 化及其他纖維化病症之良好藥劑。 因為NHE在原發性高血壓中明顯地升高，所以化合物 適合用於預防及治療高血壓及心血管病症。就此點而論其可 單獨使用或與適合治療高血壓及治療心血管病症之夥伴組 合。因此，例如一或多種具有類一噻冠作用之利尿劑、亨氏環 利尿劑、醛固酮及擬醛固酮拮抗劑例如氫氣噻嗪 (hydrochlorothiazide)、°引達帕胺（indapamide)、泊利嗟嗓 (polythiazide)、吱塞米（furosemide)、π比略他尼 (piretanide)、托拉塞米（t〇rasemide)、布美他尼 (bumetanide)、阿米洛利（amii〇ride)、氨苯蝶口定 (triamterene)、螺内酯（Spiron〇iact〇ne)或艾波隆 (eplerone)可與式I化合物組合。再者，本發明之丽E抑制劑 可與舞拮抗劑例如維拉帕米（verapami 1 )、地爾硫卓 (diltiazem)、氨氣地平（ami〇(jipine)或石肖苯地平 (nifedipine)及與ACE抑制劑例如雷米普利（ramipri 1)、依那 普利（enalapril)、賴諾普利（lisin〇pril)、福辛普利 28 200800905 (fosinopril)或卡托普利（captoprii)組合。其他有利的組合 夥伴有召-阻斷劑例如美托洛爾（met〇pr〇l〇l)、沙丁胺醇 (albuterol)等，血管收縮素受體及其受體亞型之拮抗劑例如 洛沙坦（losartan)、伊貝沙坦^汁“紅乜幻〜纈沙坦 (valsartan)、奥馬曲拉（0111邱丑^：1^1的)、傑若曲拉 (gernopatrilat) ’内皮素拮抗劑、腎素抑制劑、腺核苷受體 促進劑、鉀通道抑制劑及活化劑例如格列本脲 (glibenclamide)、格列美脲（giimepiride)、重氮氧化物 (diazoxide)、克羅卡林（cr⑽〇kal im)、米諾地爾（min〇xidi i) 及其衍生物、粒線體-ATP敏感鉀通道（raitoj((ATP)通道）之活 化劑、其他鉀通道抑制劑例如Kvl· 5等。 因為其抗發炎效用，本發明之丽Ε抑制劑可用作抗發炎 藥。就此點而論，機理上值得注意的為抑制發炎介質之釋放。 因此，此等化合物可單獨使用或與抗發炎藥組合用於預防或 治療慢性及急性發炎病症。使用上有利之組合夥伴為類固醇 及非類固醇抗發炎藥。 另外已發現’ ΝΗΕ抑制劑對血清脂蛋白顯示有利的效應。 因此其可藉由消除病因風險因子用於預防或回復動脈硬化之 病灶。這些不僅包括原發性高脂血症亦包括某些續發性的高 脂血症如（例如）其發生與糖尿病有關者。此外，丽2抑制劑使 代謝異常所引起之梗塞明顯降低，及特別是使發生的梗寨大 小及其嚴重度顯著下降。式I之冊ε抑制劑因此可有利的用於 製造供治療问_固醇血症之醫藥品；製造供預防動脈硬化形 成之醫藥品，製造供預防及治療動脈硬化之醫藥品；製造供 29 200800905

預防及治療膽固醇量升高所引發之疾病之醫藥品；製造供預 防及治療内皮功能異常所引發之疾病之醫藥品；製造供預防 及治療動脈硬化所引發之高血壓之醫藥品；製造供預防及治 療動脈硬化所引發之血栓之醫藥品；製造供預防及治療高膽 固醇A症及内皮功能異常所引發之缺血性損傷及缺血後再灌 注損傷之醫藥品；製造供預防及洽療心肌肥大及 企性心衰竭（⑽之醫藥品；製造供預防及治療高膽正 内皮功能異常所引發之冠狀動脈痙攣及心肌梗塞之醫藥$ · 與降血壓物質組合用於製造供治療該等病症之醫藥品，較佳 地係與血管收縮素轉化酵素（ACE)抑制劑及企管收縮素受體 拮抗劑組合。式I之NHE抑制劑與降低血脂量之活性成份之組 合，較佳地係與匪G-CoA還原酶抑制劑（例如洛伐他汀 (lovastatin)或普伐他汀（pravastatin))組合，其中後者帶 來降血脂效用並因而增加式I之NHE抑制劑之降血脂性質，係 代表具增進效用及降低活性成份用量之良好組合。 因此，Ν Η E抑制劑產生有效的保護使各種器官免於内皮損 害。因為該對抗内皮功能異常症候群之血管保護作用，丽ε' 抑制劑為預防及治療冠狀動脈痙攣、週邊血管疾病，特別是 間歇性跋行、動脈硬化形成及動脈硬化、左心室肥大、擴= 型心肌病及血栓病症之有價值的醫藥劑。 ” ΝΗΕ抑制劑另外適合用於治療非胰島素依賴之糖尿病. (NIDDM)，在此情況中例如胰島素抗性可受到克制。就此而 論，為了增進抗糖尿病效力及本發明化合物效用之品質，將 其與雙胍（例如二甲雙胍（metfQnnin))組合、與抗糖尿二石黃酿 30 200800905 尿素（例如格列苯脲（81713111^(16)、格列美脲（8111116011^(16)、 甲苯磺丁脲（tolbutamide)等）組合、與葡萄糖苷酶抑制劑組 合、與PPAR促進劑（例如羅格列酮（rosiglitazone)、吡格列 酮（pioglitazone)等）、與不同投藥形式之胰島素產品組合、 與DB4抑制劑組合、與胰島素敏化劑組合或與氨茴苯酸 (meglitinide)組合，係為有利的。

除了敏銳的抗糖尿病效用，NHE抑制劑抵消糖尿病後期併 發症之發展並因而可用作預防及治療糖尿病後期傷害（例如 糖尿症腎病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、糖尿 病心肌病及其他因糖尿病所引起之病症）之醫藥劑。就此而論 其可有利地與上列NIDDM治療中所述之抗糖尿病醫藥劑組 合。就此點而論，與有利的胰島素劑型組合特別重要。 除了保護急性缺血事件及隨後同等急性壓迫再灌注之效 用外，NHE抑制劑亦顯示直接對抗整個哺乳動物其與慢性逐漸 老化過程之表現有關，且亦與血液供應不足之急性狀況無關 及在正常及非缺血的狀況下亦可能發生之病症及損傷之治療 上可利用效應。這些目前能以NHE抑制劑治療之病理、在吾 老化期間⑽引發料齡有關之表現，例如疾病、失效^死 亡’為基本上时命器官及其功能之年齡相關化所造成之 病症及損傷，且在生物體之老化上變得越來越重要。 與年齡相關的功能減損、與器官耗損之年齡相關表 有關病症，例如，為血管對1較舒張反應之不適當 反應。在此血管對收縮及舒張刺激之反應中（其為心血管= 及因而為生命和健康之基本過程）與年齡相關的衰退可顧著 31 200800905 地以ME抑制劑來消除或降低。維持血管反應之重要功能及 點係阻斷或阻滯年齡有關的内皮功能異常之惡化，此 f 明顯的能以NHE抑制劑消除。_抑制劑因“ f適3 = 療及預防年齡有關的内皮功能異常之惡化，特別是“ 订。NHE抑制劑除了非常適合用於治療及預防心衰竭、充 心衰竭（CHF)外’並適合用於治療及特別是預防與年齡有 各類型癌症。 ，就此*論，與降域醫藥品例如A c E抑_、血管收 劑、利尿劑、拮抗劑等組合，或與代謝正常化醫 降膽固醇藥劑之組合’亦可考慮。式1化合物因此適 :同時組織變化及用於維護健康及延長生 換子化合物為有效的胞内鋼-質子逆向轉運子（Na/H交 小板或m 胞内亦會提高’例如在紅血球、血 簡單的科A 1本餐明所用之化合物因此適合用作良好及 的高血壓=/、，例如其作轉_㈣於診岐辨別特定 增生性病=，。从祕硬化、—及糖尿錢期併發症、 起之H抑制劑另外適合用於治療由細菌及由原生動物所引 別可提人類及獸1的）。在原生動倾引起的疾病中，特 2的有人類之癔疾及雞之球蟲疾病。 物保護適合作為祕㈣人婦學及獸醫和農作 h性寄生蟲之_。就此而論，較佳的係於人類 32 200800905 醫學及獸醫中用作抗吸血性寄生蟲之藥劑。 §等化e物因此係有利地單獨使用或與其他醫藥劑 性成份組合祕㈣供治療或預防下列疾狀醫藥品：啤吸 驅_損、_有_料魅、_呼吸巾止、打齡、魚 =及性腎病症、急性腎衰竭及慢性腎衰竭、腸功能減損、 面血壓、原發性高血壓、中樞神經系統病症、因CNS過度興卷 戶^成之病症、癲癇及巾她痙攣或焦慮麵、憂鬱症 2畜Γί:樞神經系:統之缺血症狀或中風、由缺如或再 /广'知戶斤过之週邊益官或四肢之急性和慢性傷害及病 13硬化、脂質代謝障礙、i栓、膽功能減損、體 ，，、内皮功能異常所造成之病症、原生動物疾病、遽 :哭=術過程中移植器官之保存及館存、用於外科手： ^移植或祕錢錢錄紐尿病錄尿病之 延長生命。^人要原因之疾病以及用於維持健康和 本發明另外係關於式合物及其醫藥上可 * 為醫藥品之用途。 y、 妾又風痛作 本發明亦關於用於人類、勒κ斗 > =物，其係包含， 類；以及用於人類、獸醫或植物保護用途：：筚制 :臨獨包含一有效量之式1化合物及/或1醫；二 接文鹽類或與-❹種其他藥理活性成份或 ^ t 了 包含式I化合物或其醫藥上可接為__。 以口服、非經腸、肌肉内、靜脈内、 33 200800905 皮膚之劑型來給藥，較佳的給藥係依照各 再者式1化合物可單獨使用或與醫藥賦形 === 是:獸醫或人類醫學及農作物保護。醫藥 量單位之量係從0.01 mgii g。 僚又1頦奴母d #熟習^者在其專業知縣礎上係熟知適合躲所欲的 醫樂調配物之賦形劑。除了溶劑 鍵劑賦形劑及其他活性成份之載劑外，=氧散 :;二防泡劑、味道遮蔽劑、防腐劑、增溶劑或色素 亦可使用。 a力:Γ=ϊΐ形式，該等活性化合物係與適合此目的之 增溶劑或惰性稀釋劑混合，並以習用之 '==溶r，之惰性載劑之實例二 1於):再m:“夂鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉(特別是玉米 心成乾性或濕式顆粒。適合的油性載劑或溶 』之^有疏采油或動物油，例如葵花油或魚肝油。 需要2/用=或靜脈内給藥，係將卿之活性化合物，（若 二卞二鐵為、二：的之物質例如增溶劑、乳化劑或另外的賦 7生理：'：二、懸浮液或乳液。適合的增溶劑之實例有： 二ΐΐ:;:，類例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液 2 露糖溶液，或所提的各種溶劑之混合物。 活性務形式給藥之醫藥調配物有例如將式1 成^於，樂上可接受溶射（例如，特別是乙醇或水或 34 200800905 此等溶劑之混合物）之溶液、懸浮液或乳液。該調配物，若需 要，亦可包含其他的醫藥賦形劑（例如介面活性劑、乳化劑及 安定劑）以及推進氣體。此製備物通常包含活性成份之濃^約 0· 1至10，特別是約0· 3至3%之重量比。 所欲投予之式I活性成份之劑型及投予之頻率係依照所 用化合物之效力及作用期間而定；此外亦依所欲治療之疾病 之性質及嚴重度，以及依照所敖治療的哺乳動物之性別、年 齡、體重及個體反應而定。 平均而言’對體重約75 kg之病患其式I化合物之每曰劑 量約至少0.001 mg/kg，較佳地〇.1 mg/kg，至高3〇 mg/kg， 較佳地lmg/kg之體重。就急性狀況，例如立即於高海拔窒息 後’較高的劑量亦可能是必需的。每天高至3〇〇 mg/kg可能是 必須的’特別疋以靜脈（i· V·)給藥，例如加護中梗塞之病患。 每曰劑量可分成一或多個單位劑量，例如高至4個單一劑量。 實驗及實例說明 所用縮寫之列表： m.p. 炫點 MPRC 慮心 L-026-30，SI60 40-63pm ; Super Vario Flash ; 最大壓力 3 巴（bar)， G0tec-LabortechnikGmbH 公司 MPLC中壓液態層析 THF 四氫呋喃 RT 室溫 【實施方式】 實例1 · 1-胺基-4-(4-胺基苯基）-6-氣-3, 4-二氮異喧琳鹽 35 200800905 酸鹽 (1A)及1-胺基+(4,基苯基）—3,4_二氫異料鹽酸鹽⑽

a) 3’ -氯-4-硝基二笨基乙腈 將3 g的3-氯苯甲基氰、31 g的卜氣_4破基苯及4 3 g 的N苯曱基-N，N，N-三乙基氯化銨之5 ml的THF混合物於室 溫下攪拌觸分鐘，然後賴加錢1 ml之_濃度的NaOH 水溶液。將此藍綠色之溶液於㈣攪拌3小時，以少許的水 f釋、冷卻至室溫後以濃度·之濃鹽酸酸化。α醋酸乙醋 =取並以“洗有機層，接著蒸移除溶劑。隨後於㈣C 官柱以醋酸乙S旨及正庚垸（2:丨）之混合物進行中壓液相層析 (MPLC)，分離出油性非晶產物。 b) 2-(3-氯苯基）—2-(4-硝基苯基）乙基胺 將13· 17麵〇1的3’ —氣—4-硝基二苯基乙腈之無水THF溶 液逐滴加到15.8 mmol(l5.8 ml)的硼烷-四氫呋喃複合物 :。於室溫下攪拌4小時後將其另置在町下15小時，於旋轉 ，發器中減壓下蒸餾移除溶劑，於殘餘物中加入乙醇及幾滴 濃度36%的濃鹽酸，於蒸氣浴加熱約3〇分鑊後，蒸餾移除醇 溶劑。將此綠色油性殘餘物與水混合，以2N Na〇H使其成鹼 性，以醋酸乙酯革取，清洗有機層後乾燥及於旋轉蒸發器中 瘵餾移除溶劑。以MPRC管柱及二氯甲烷和曱醇（1〇:1)之混合 36 200800905 物進行MPLC管柱層析，得到淡綠色非晶油狀之所欲產物。 c) 2-(3-氯苯基）-2-(4-硝基苯基）異疏氰酸乙酯 將1.192 mmol的硫光氣（thiophosgene)之5 ml二氯甲烧 溶液加到2.71麵〇1的碳酸氫鈉水溶液中，然後於15分鐘期 間，逐滴將1.084 mmol的2-(3-氯苯基）-2-(4-硝基苯基）乙 基胺加到此混合物中。移除有機層並以二氯曱烷再次萃取水 層後，將組合的有機層以水清洗並於旋轉蒸發器中減壓蒸餾 移除溶劑。將淡紅色油狀2-(3_氯苯基）—2—(4—硝基苯基）真 硫氰酸乙酯儲存於密閉的容器中置於排除濕氣的冷藏櫃 中，直到進一步處理。 d) 6-氣-1-巯基-4-(4-硝基笨基）_3, 4—二氫異喹啉 將1.75 ml濃硫酸加到〇·4 g (1·255醒〇1)外部以冰 ，冷卻而内部攪拌的2-(3-氯苯基）—2—(4—頌基苯基）異硫 鼠酸乙酯中。於室溫下再攪拌4小時，接著加人冰水，乙二 氯曱烧萃取。 e) 6-氣-1-曱基硫基—4-(4—確基苯基）_3, 4—二氫異啥啉 將0· 48 g的6-氣-1—親基—4—(4—确基苯基）—3, 4—二氫 異啥琳於20 ml丙酮中與〇·85 g蛾甲烧反應3小時，隨後蒸 餾移除丙酮，產生6-氯〜丨-甲基硫基—4—(4—硝基苯基）—3,4〜 —虱異啥琳鹽酸鹽之黃色固體。 m.p. ： 177-182〇C. 對應的游離鹼氯〜卜甲基硫基_4_(4_硝基苯 基）-3, 4-二氫異喹啉可用2N Na〇H並以醋酸乙酯萃取從鹽 酸中游離出。部分固體產物。 孤 37 200800905 〇l-胺基-6-氣-4-(4-硝基苯基）-3, 4—二氫異喹啉 將0· 45 g的6-氯-Ι-p基硫基—4—(4—硝基苯基）—3, 4-二 氳異啥琳及30 ml的飽和氨THE溶液於80 °C的殺菌釜中加熱 10小日守，然後於120 C再加熱15小時。隨後進行mplC，於MPRC 濾心及20倍體積之醋酸乙酯：1〇倍體體之正庚统：3倍體積 之冰醋酸之混合物溶離起始物質（6_氯—丨—甲基硫基—4—(4一 硝基苯基）-3, 4-二氫異喧啉）。隨後以甲醇溶離產生卜胺基 - 6-氯-4-(4-靖基苯基）-3,4-二氫異喧琳。 m.p. : 170-185°C. g)l-胺基-4-(4-胺基苯基）-6-氯-3, 4-二氫異喹啉鹽酸鹽 (1A)及1 -胺基-4-(4-胺基苯基）—3, 4-二氫異啥琳鹽酸鹽（iB) 將210 mg的1-胺基-6-氯-4-(4_石肖基苯基）—3, 4-二氕異 喹啉、10 ml乙醇、1 ml濃鹽酸（36%)及87mg氧化鉑（IV)於室 /JEL及大氣壓下虱化，直到氫氣吸入停止。蒸餘移除溶劑後， 以MPLC，於MPRC濾心上及1〇倍體積之醋酸乙酯、5倍體體之 甲醇、5倍體積之正庚烷、5倍體積之二氯甲烷及丨倍體積之 氨（濃）之混合物分離2種組份。 將產物溶於少許的醋酸乙醋中，以HC1&I溶液酸化，於 室溫下攪拌並抽氣過濾。得到1—胺基-4-(4-胺基苯基）一6一 氯-3, 4-二氫異喹啉鹽酸鹽（1A)之無色晶體物質。

Rf = 0.16(矽膠，醋酸乙酯/甲醇/庚烧/二氯甲燒/氨 10:5:5:5:1) m.p·: 278-284°C MS m/z - 271 (m)+ 38 200800905 將產物溶於少許的醋酸乙酯中，以HC1醚溶液酸化，於 至溫下攪拌並抽氣過濾。得到卜胺基—4-(4-胺基苯基）—3,扣 二氫異喹啉鹽酸鹽（1B)之無色晶體物質。 ’

Rf = 〇·Π (矽膠，醋酸乙酯/曱醇庚烷/二氯甲烷/氨 10^:5：5：1) MS mlz = 237 (m)+ _ 只例2 ·卜胺基―4—(2—胺基苯基）-6-氣-3, 4-二氫異喹啉鹽酸

a)3’-氣-2-硝基二苯基乙腈 =以類似實例la)中所述之方法由3_氯苯甲基氮、2_氣硝基 本，於N-苯甲基-N，N，N—三乙基氯化胺銨作為雙相催化劑之 存在下，得到油狀非晶產物。 …。（3-乳笨基）—2—(2-硝基苯基)乙基胺醋酸鹽 係以類似實例1 b)中所述之方法藉由將腈基團與ΤΗΕ複 合物之選擇性還原反應所製得。 幻2-(3-氣苯基）—2—(2-硝基笨基）異硫氰酸乙酯 係=類似實例1 〇中所述之方法由2-(3-氣笨基）一2_(2 一硝 基笨基）乙基胺醋酸鹽與硫光氣於二氯曱烷中所製得並類 仏於U性氣體之冷藏櫃中儲存，直到進一步反應。 氣-1-巯基—4-(2-硝基笨基）—3, 4-二氫異喹啉 係以類似實例1 d)中所述之方法，由2-（3-氣苯基）-2-(2- 39 200800905 硝基苯基）異硫氰酸乙酯及濃硫酸所製得之非晶半固體產 e)6-氣-1-甲基硫基-4-(2-硝基笨基）_3,扣二氳異喹啉

苯基）-3, 4-二氫異喧淋及峨甲燒並隨後以跗氳氧化鈉溶液 處理所製得。黃色非晶油狀物。 f )1-胺基-6-氣-4-(2-石肖基本基）-3, 4-二条s冰以豳祕祿

g)l-胺基-4-(2-胺基苯基）-6-氣—3, 4-二氫異喹啉鹽酸鹽 ，以類似實例1 g)中所述之方法由卜胺基_6_氣-4—(2—硝基 苯基）-3, 4-二氫異喹啉鹽酸鹽，藉由與n〇2之氫化反應及 MPLC和10倍體積之醋酸乙酯、5倍體積之正庚烷、5倍體積之 一氯曱烷、5倍體體之曱醇及丨倍體積之濃氨水溶液之溶離混 合物所製彳于。將產物溶於少許的醋酸乙酯中，以HC1醚溶液 酸化，於室溫下攪拌並抽氣過濾。 分解點於175°C以上（形成泡狀）' 貝例3 · 4-(4-胺基苯基6—氣+曱基胺基—3,4— 二氫異啥 啉鹽酸鹽

40 200800905 a)6-氣-1-甲基胺基—4—(4—硝基苯基）-3,4—二氫異喹啉 卜將4⑽呢的6一氣一卜甲基硫基-4-（4-硝基苯基）-3,4-二 氫異，啉（參見化合物le)與2 §乙基胺於THE中於12〇τ之震 盪叙菌爸巾於惰性氣體下加熱2Q小時。蒸顧移除溶劑，接著 於MPRC濾心上以1〇倍體積之醋酸乙酯、5倍體積之正庚烷、 倍體積之二氯伐、5倍紐之甲醇及〗倍體積之濃氨水溶液 之混合物進行MPLC層析。 固體，m.p· : 60-65。(：（非晶產物） W =氣-1-甲基胺基-4-(4-硝基苯基）—3, 4-二氳異喹啉鹽酸鹽 係藉由於加入氣化氫氣體之乙醚飽和的溶液後，將15呃的6一 氯-1-曱基胺基-4-(4-硝基苯基）-3, 4-二氫異喹啉之醋酸乙 酯溶液靜置所製得。短暫加熱及固過濾後，得到由溶液中結 晶出之6-氣-1-曱基胺基-4-(4一硝基苯基）一3, 4一二氫異喹啉 鹽酸鹽無色晶體產物。 &

m.p.: 282-285〇C c)4-(4-胺基苯基)一6一氯一1 一甲基胺基一3, 4一二氳異喹啉 將135· 2 mg的鐵粉加到255mg的6-氯-1-甲基胺基〜4-(4- 琐基苯基）-3, 4-二氫異喹琳之4· 5-5 ml冰醋酸溶液中，然後 逐滴加入1· 8 ml的濃鹽酸，並將混合物於回流的條件下沸騰 2小時。蒸餾移除溶劑並將殘餘物與水混合及以抓Na〇H使其 成驗性。以醋酸乙酯萃取水層並使用MPRC濾心以丨〇倍體積之 醋酸乙酯、5倍體積之正庚烷、5倍體積之二氯甲烷、5倍體 體之甲醇及1倍體積之濃氨水溶液之混合物以MPLC層析純 化。非晶產物。 41 200800905 d)4-(4-胺基苯基）-6-氯-1-甲基胺基—3, 4-二氫異喹啉鹽酸鹽 係以類似實例3b中所述之方法由4-(4-胺基苯基）一6-氯一1 一甲 基胺基-3, 4-二氫異喹啉之醋酸乙酯溶液與氯化氫醚溶液所製 得。無色晶體物質。 < m. P. ： 306-310 °C. 實例4 : 4-（4-胺基苯基）-6-氯一 1-二甲基胺基一3, 4一二氫異 喹啉鹽酸鹽 ^

a) 6-氣-1-二曱基胺基-4-(4-硝基苯基）—3, 4—二氫異喹啉 將400 mg的6-氯-1-曱基硫基—4-(4-硝基苯基）—3, 4-二 氫異喧琳（化合物1)與20 ml的二甲基胺於τ皿中於。匸之 ，盪殺菌爸中於惰性氣體下加熱2Q小時。蒸顧移除溶劑，接 著於MPRC濾心上以10倍體積之醋酸乙酯、5倍體積之正庚 烷、5倍體積之二氯甲烷、5倍體體之甲醇及丨倍體積之濃氨 水溶液之混合物進行MPLC層析。半固體，部分非晶產物。 b) 4-(4-胺基苯基）—6—氯—丨-二曱基胺基—3,4_二氫異喹啉鹽 酸鹽 1 將刚mg的鐵粉加到195 mg的6-氣-1-二曱基胺基 -4音硝絲基）-3,4二氳料叙3.5ml冰麟溶液中， 後逐滴加入1· 8 ml的濃鹽酸，並將混合物於回流的條件下 彿騰2小_蒸顧移除溶劑並將殘餘物與水混合及以洲制η 42 200800905 使其成鹼性。以醋酸乙酯萃取水層並使用MPRC濾心以i 〇倍體 積之醋酸乙酯、5倍體積之正庚烷、5倍體積之二氯曱烷、5 倍體體之甲醇及1倍體積之濃氨水溶液之混合物以MPLc層析 純化。於旋轉瘵發器中移除溶劑，將黏稠非晶殘餘物置於醋 酸乙酯中以氯化氫醚溶液處理，並將結晶固體過濾出。 m.p·: 255-260°C. 實例5 : 4-(4-胺基苯基）—6-氣—ι-(ν-π比咯啶基）-3, 4—二氫異 喧琳鹽酸鹽 nh2 ό a) 6_氣-4-(4-硝基苯基）—卜（Ν-吼咯啶基）-3, 4-二氫異喹啉 卜將300呃的6—氣一1 一曱基硫基-4-（4-硝基苯基）-3, 4-二 ❿ ^異喧啉（化合物D以〇· 151 nd吡咯啶基於120°C加熱3小 日守。瘵餾移除溶劑接著於肿队濾心上以等倍體積之二氯甲烷 及甲醇進行MPLC層析。半固體，部分晶體產物。 b) 4-(4-胺基苯基）—6-氯—丨―（N-吼咯啶基）_3,4—二氫異喹啉 將80.6 1^的鐵粉加到1712呢的6—氯—1 — (1吡咯啶 土）4 (4硝基笨基）-3, 4-二氫異啥琳之2.8ml的冰醋酸溶 液中然後逐滴加人L 8以的濃鹽酸，並將混合物於回流的 條件下彿騰2小時。$德移除溶劑並將殘餘物與水混合及以 2N NaOH使其成驗性。以醋酸乙酯萃取水層並使用㈣匸濾心 以10倍體積之醋酸乙酉旨、5倍體積之正庚烧、5倍體積之二氯 43 200800905 曱烧、5倍體體之甲醇 MPT Γ ^ „ 咚及i倍體積之濃氨水溶液之混合物以 MPLC層析純化。部分非晶產物。 c)4♦胺絲基）ή+(ν吻各錢）m里 鹽酸鹽係以類似實例3b中所 A/、土琳 ^ 1 rM L ^ 、、中所述之方法由4-(4-胺基苯基）—6〜 亂-HN-鱗錄）m異

溶液所製得。無色晶體物質督c以地=與解乳 H N-(乙氧基縣 f &)_N，_4_[(6_氣—3,4_二氣_ 卜二 甲基胺基異啥琳-4-基）苯基]尿素鹽酸鹽 κι人

r\ HCl a) 6-乳-1-二甲基胺基一 4—(4—硝基苯基）—3,4—二氫異喹啉

將400 mg的6-氣-1-甲基硫基一4—(4—硝基笨基）_3 4一二 氫異，啉（化合物1)與2MTHF/二曱基胺溶溶液（2〇 於震^

盪殺菌釜中於12(TC加熱20小時。蒸餾移除溶劑，接著於MpRC 濾心上以等倍體積之二氯曱烷及曱醇混合物進行肿K層 析。得到半結晶固體。 θ b) 4-(4-胺基苯基）-6-氯—丨（二甲基胺基）—3,4—二氫異喹啉 99mg的鐵粉加到195呢的6—氯」—二甲基胺基—4-(4一 硝基苯基）-3, 4-二氫異喹啉之3mi冰醋酸溶液中，然後逐滴. 加入1· 8 ml濃鹽酸，並將混合物於回流的條件下沸騰2小時。 蒸館移除溶劑並將殘餘物與水混合及以2NNa〇H使其成驗 44 200800905 性。以醋酸乙酯萃取水層並使用MPRC濾心以倍體積之醋酸 乙酯、5倍體積之正庚烧、5倍體積之二氯甲烧、5倍體體之 曱醇及1倍體積之濃氨水溶液之混合物以MPLC層析純化。將 生成的黏稠殘餘物懸浮於醋酸乙酯中並以乙醚/HC1酸化。基 將結晶固體過濾出。 250 C以上熔化並分解。 c)N (乙氧基_厌基曱基）—ν’ _4-[(6一氯一3, 4-二氮-1-二曱基 胺基二氫異喹啉—4-基）苯基]尿素 將76 mg的4-(4-胺基苯基）-6-氣-1(二甲基胺基）—3 二氫異喹啉之6 ml的二氣曱烷溶液與33 mg的異氰酸醋酸乙 酯之3 ml二氯曱烷溶液反應3小時並隨後蒸餾移除二氯甲 烧’產生N-(乙氧基幾基曱基）-N’ -4-[ (6-氯一3, 4-二^一1 一 甲基胺基異喹啉-4-基）苯基]尿素之深黃色固體殘餘^。隨 後於MPRC滤心上以10倍體積之醋酸乙酯、5倍體積之正庚現 烧、5倍體積之一氣甲烧、5倍體積之甲醇及1倍體積之濃气 水溶液之混合物進行MPLC層析’溶離出產物。將•產^與H 的醋酸乙酯混合並以HC1醚溶液酸化。 ^ | m. p. ： 120°C- 實例7: 3-{4-[(6-氯-3’4-二氫-1-二甲基胺基異喹啉_4_基） 苯基;|}-咪唑啶—2, 4-二酮鹽酸鹽 ^

h3c/N、Ch3 45 200800905 將43 mg的N-(乙氧基羰基甲基）_N，—4_[(6_ & -1-二甲基胺基-異嗤琳+基）苯基]尿素（實例6)於51111 = HC1中回流沸騰6小時。於室溫下攪拌丨小時後，蒸餾移除 將殘餘物與少許的水混合並以飽和_聽溶液中和。有固體 沉澱出將其使用MPRC濾心以1〇倍體積之醋酸乙酯、5倍體積 之正庚烷、5倍體積之二氯甲烷、6倍體體之甲醇倍體積 之濃氨水溶液之混合物以MPLC層析純化。將產物溶於少量的 醋酸乙酯並以HC1醚溶液酸化，於室溫下攪拌並抽氣過濾。 m.p· :140°C以上，>31〇°C開始昇華。 。 藥理數據： 分析說明：測定NHE-抑制效用 在此分析中，係以功能性NHE測定酸化後胞内ρη(ρι^)之 復原（其即使在無重碳酸的條件下發生）。於終了時，使用pH— 敏感性螢光染劑BCECF ( Ca 1 b i ochern，使用前驅物BCECF - AM ) 來測定pHj。起初將細胞載aBCECF。於比例螢光光譜儀 (Photon Technology International, South Brunswick, N.J·，USA)以505及440 nm激發波長及535 nm之發射波長測 定BCECF螢光’並使用校正圖轉變成pm。細胞係於_4(：1緩衝 液(卫117.4)中培養以載入队£(^(_[4(：1緩衝液：1151111如(：1、 20 mM 丽 4C 卜 5 mM ΚΠ、1 mM CaCh、1 mM MgS〇4、20 mM Hepes、 5 mM葡萄糖、1 mg/rnl BSA ;以 1M NaOH調整至pH 7. 4)。胞 内酸化係藉由將975 μΐ的無丽4C卜缓衝液（參見下文）加到25 口 1等份以丽4C1緩衝液培養的細胞中來進行。隨後pH復原率記 錄係以丽E1進行二分鐘，以丽E2進行五分鐘及以丽E3進行三 46 200800905

分鐘。將細胞先於緩衝液中調查是否完全或絕對無pH復原， 以計异試驗物質之抑制力。就完全復原（100%)，係將細胞 置於含Na+之緩衝液（133· 8 mM NaCl、4. 7 mM KC1、1. 25 mM

CaCl2、1· 25 mM MgCh、〇· 97 mM Na2HP〇4、0· 23 mM NaH2P〇4、 5 mM Hepes、5 mM葡萄糖、以1M Na〇n調整至PH 7· 〇)中培養。 將細胞置於無Na+之緩衝液（133.8mM氯化膽鹼、4.7mMKC1、

1· 25 mM CaCl2、1· 25 禮 MgCl2、0· 97 mM K2HP〇4、〇· 23 mM 〇1屮〇4、5 mM Hepes、5 mM葡萄糖，以 1M NaOH調整至pH 7. 0) 中培養’以測量0%之值。將所欲試驗之物質添加至含之缓 衝液中。各試驗之物質濃度其胞内pH之復原係以最大復原之 百分比表示。各別物質對個別丽E亞型之1(^係使用Sigma' Plot程式由pH復原之百分比來計算。 以各種例示之化合物作用於NHE3之抑制效果（1^值） 詳如下表所示： 5〇 實例 I Cs〇 [ // Μ ] 1A L95 1B 8.24 2 1.63 3 4. 93 4 10 5 ------------ 10 6 10 47

Claims (2)

1. 200800905 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物 R10

   其中各定義為： Rl、R2、R3 及 R4 相互獨立地為氩、f、cl、Br、I、CN、N〇2、 CF3、CH3-S〇2、具有1、2、3或4個C原子之烷基、丽2、丽-CHs 或 N(CH3)2 ; R5及R6相互獨立地為氳、具有1、2、3、4、5或6個€ 原子之烧基、CF3-CH2-、具有3、4、5或6個C原子之環烧 基或環丙基-CH2-，或 R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 4—、5-、6-、7-、 8-、9-或10-員環，其中一或二個CH2基團可相互獨立地經 NR12、硫、氧、C(0)或S〇2取代； R12為氫、具有1、2、3或4個C原子之烷基或具有3、4、 5或6個（：原子之環烷基； R7為氳或具有1、2、3或4個C原子之烷基； R8及R9相互獨立地為氫、F、Cl、Br、0H、具有1、2、3 或4個C原子之烷基、CM、CF3或CH3S〇2 ; R10及R11相互獨立地為R13-(CfflH2m)-Bn，其中 in為 0、1、2、3或 4，· η為0或1 ; 48 200800905 B 為-CO CONR14—或-s〇2—; R14為氫或具有、1、2、3、4、5或6個C原子之烷基； R13為氫、具有1、2、3或4個C原子之烷基、具有3、4、 5或6個0原子之環烷基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1〜 甲基哌畊基）、1〜嗎啉基、-C00R15、（M6、NR17R18或相互 獨立地具有1或2個選自氣、氟、曱基及曱氧基之取代基之 苯基； R15 ' R16、R17及R18相互獨立地為氳或具有卜2、3、4、 5或6個C原子之烷基；或 及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4一、5-、6-、7-、 8一、9〜或ίο-員環，其中一、二或三個CH2基團可相互獨立 地經NR19、硫、氧、c(〇)或S〇2取代； R19為氫、具有1、2、3或4個C原子之烷基或具有3、4、 5或6個c原子之環烷基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 2·如申請專利範圍第1項中所申請之式I化合物，其中各定義 為 Μ、R2、R3 及 R4 相互獨立地為氳、F、Cl、Br、CM、CFs、 dS〇2、具有i、2、3或4個c原子之烧基、丽2、丽—CHs 或 n(CH3)2 ; R5及R6相互獨立地為氫、具有1、2、3、4、5或6個C 原子之燒基、CF3-CH2-、具有3、4、5或6個C原子之環烧 基或環丙基-CH2-，或 奶及郎與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5-、6-、7-、 49 200800905 8-、9-或10-員環； R7為氫或曱基； R8及R9相互獨立地為氫、F、Cl、0H、具有1、2、3或4 個C原子之烷基、CM)、CF3或CH3S〇2 ; R10及11相互獨立地為R13-(CloO-Bn，其中 m 為 0、1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; • Β 為-C0---C0NR14-或-S〇2-; R14為氫或具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基； R13為氳、具有1、2、3或4個C原子之烧基、具有3、4、 5或6個C原子之環烷基、卜吡咯啶基、卜哌啶基、i-(4一 甲基哌畊基）、1-嗎啉基、一C〇〇R15、、NR17R18或相互 獨立地具有1或2個選自氯、氟、曱基及曱氧基之取代基-之苯基； R15、R16、R17及R18相互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 參 5或6個C原子之烷基；或 R10及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4_、5—、6—、7—、 8-、9-或10-員環，其中一、二、三或四個^^基團可經腿19、 石’1L、氧、C(0)或S〇2取代； R19為氫+或具有卜2、3或4個^原子之烷基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 3.如申請專利範圍第i或2項中所中請之式！化合物，其 定義為： Q R卜R2、R3及R4相互獨立地為氫、F、c卜Br、CN、CFs、 50 200800905 CH3 - S〇2、甲基、乙基、脇、丽-CH3 或 N(CH3)2 ; R5及R6相互獨立地為氳、甲基、乙基、異丙基、eh—CH2、 具有3、4、5或6個（：原子之環烷基；或 R5及R6與其相鍵結之氮原子共同形成一 4—、5_、6_、7一、 8-、9-或10-員環； R7為氫或甲基；

   R8及R9相互獨立地為氫、ci或甲基； R10及11相互獨立地為R13—(CmH2m)—Bn，其中 m 為 0、1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; β 為-CO-、-C0NR14-或-S〇2-； R14為氫或具有1、2、3、,4、5或6個c原子之烧基； R13為氫、甲基、具有3、4、5或6個c原子之環烧基、卜 比嘻咬基、H錢、卜（4—甲基㈣基）、-⑽⑽、刪6 或 NR17R18 ; R15、R16、R17及R18相互獨立地為氫或具有卜2、3、* 5或6個C原子之烷基；或 R10及R11與其相鍵結之氮原子共同形成一 4_、5—、6_小、 $(〇)=1〇貝％ ’其中一、二或三個CH2基團可經NR19或 R19為氫或甲基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 4.如申請專利範圍第〗至3項令—二 物，其中各定義為 —夕項所申印之式I化合 51 200800905 R1及R3為氫； R2及R4相互獨立地為氳或Cl ; R5及R6相互獨立地為氫或甲基；或 R5及R6與其相鍵結之氣原子共同形成一 5-或6-員環； R7為氫； R8及R9相互獨立地為氫或C1 ; R10及11相互獨立地為RIS-CCJ^)-Bn，其中 m 為 0、1、2、3 或 4 ; η為0或1 ; Β 為-C0-或-C0NR14-; R14為氫或曱基； R13為氫、甲基、具有3、4、5或6個C原子之環烷基、1-°比略唆基、1-痕唆基、1-(4-曱基旅味基)、-C00R15、0R16 或 NR17R18 ; R15、R16、R17及R18相互獨立地為氫或具有1、2、3、4、 5或6個C原子之烷基；或 R10及Rl 1與其相鍵結之氮原子共同形成一 4-、5_、6-、7-、 8-、9-或10-員環，其中一 CH2基團可相互獨立地經NR19或 C(0)取代； R19為氫或甲基； 及其醫藥上可接受鹽類和三氟醋酸鹽。 5.如申請專利範圍第1至4項中一或多項所申請之式I化合 物，係選自下列之群： 1-胺基-4-(4-胺基苯基）-6-氯-3, 4-二氫異17奎琳、 52 200800905 胺基苯基)〜3,4-二氫異嗤琳、 =基-4-(2-胺基苯基）、6〜氯_3,4_二氫異唆琳、 t ί胺絲基）—6'氯^基胺基_3,4—二氫異喧琳、 4-(4:iji; Π、二甲基胺基_3’4_二氫異㈣、 基異喹啉-4-基）苯基]尿素和

   3M4-[(6-氣-3,4-二氫〜卜二甲基胺基異啥琳〜4 一基）苯基 味唾咬-2, 4-二_及其醫藥上可接受獅和三氟醋酸鹽。 •如申利圍第1至5項中—或多項所中請之式I化合物 及其醫藥上可接受鹽類，係用作醫藥品。 7·如申請專利範圍第1至5項中-或多項所中請之式化合物 及/或其醫藥上可接受鹽類之用途，係用於製造供治療或預 防下列疾病之醫藥品：呼吸驅動減損、呼吸病症、睡眠有關 的呼吸病症、睡眠呼吸中止、打鼾、急性及慢性腎病症、急 性腎衰竭及慢性腎衰竭、腸功能減損、高血壓、原發性高血 壓、中樞神經系統病症、因CNS過度興奮所造成之病症、癲 痛及中枢性瘦·擎、或焦慮症狀、憂營症及精神病、週邊及中柩 神經系統之缺企症狀或中風、退化性CNS病症、記憶力減 退、失智症及阿茲海默症、由缺血或再灌注事件所造成之週 邊器官或四肢之急性和慢性傷害及病症、動脈硬化、脂質代 謝減損、血栓、膽功能減損、體外寄生蟲感染、内皮功能異 常所造成之病症、原生動物疾病、瘧疾、休克症狀或糖尿病 及糖尿病之晚期傷吾或細胞增生為主要或次要原因之疾 53 200800905 ㈣程中移植器官之保存及儲存、料 及态g移植或用於維持健康和延長生命。 ； 8·如申請專利範圍第1至5項中一:夕」 及/或其醫藥上可接受鹽類之用二f、响之，I化合物 合:於製造供治療或預防下列疾病之醫藥品:t及.L ff貝、呼吸病症、_有_呼吸病症、睡料吸中止、 二/、4性腎衰竭及慢性腎in# Γν； I,：t ： ^ . @ 狀^^、芬田二斤1^成之病症、痛痛及中柩性瘦擎或焦慮症 症及精神病、週邊及中樞神經系統之缺血症狀或中 m血或再灌轉件所造叙週邊難心肢之急性和 ^性& σ n症、動脈硬化、月旨質代謝減損、血栓、膦功能 減損、體料生蟲❹、㈣魏異f所造权病症、°原生 動物疾病#疾、休克症狀或糖尿病及糖尿病之晚期傷害或 胞增生為主钱次要原因之疾病、用於手術過程中移植器 b之保存及儲存、用於外科手術及器官移植或用於維持健康 和延長生命。 9·如申請專利範圍第！至5項中一或多項所申請之式“匕 ^勿及/或其醫藥上可接受鹽類之用途，係單獨或與其他 西蕖州或活丨生成伤組合用於製造供治療或預防呼吸驅動 咸損及睡眠有關的呼吸減損（例如睡眠呼吸中止）之醫 品〇 …、 1〇·如申請專利範圍第m項中一或多項所申請之式Hb 合物及/或其醫藥上可接受鹽類之用途，係單獨或與其 54 200800905 他醫藥劑或活性成份組合用於製造供治療或預防打鼾 之醫藥品。 11. 如申請專利範圍第1至5項中一或多項所申請之式I化 合物及/或其醫藥上可接受鹽類之用途，係單獨或與其 他醫藥劑或活性成份組合用於製造供治療或預防急性 或慢性腎病症、急性腎衰竭或慢性腎衰竭之醫藥品。 12. 如申請專利範圍第1至5項中一或多項所申請之式I化 • 合物及/或其醫藥上可接受鹽類之用途，係單獨或與其 他醫藥劑或活性成份組合用於製造供治療或預防腸功 能減損之醫藥品。 13. —種人類、獸醫或植物保護用之醫藥製備物，係包含一 有效量之如申請專利範圍第1至5項中一或多項所申請 之式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽類。 14. 一種人類、獸醫或植物保護用之醫藥製備物，係包含一有 效量之如申請專利範圍第1至5項中一或多項所申請之式I • 化合物及/或其醫藥上可接受鹽類與其他藥理活性成份或 醫藥劑組合。 55 200800905 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   5 200800905 發明專利說明書

   (本說明書格式、順序及粗體字’請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：。 ※申請日期： ％IPC分類： 一、 發明名稱：（中文/英文） 經取代之1-胺基-4-苯基二氫異喳唯，其製備方法，作為藥劑之用途及含 彼等之藥劑 SUBSTITUTED 1-AMINO-4-PHENYLDIHYDROISOQUINOLINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICAMENT, AND MEDICAMENT COMPRISING THEM 二、 申請人··（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 賽諾菲阿凡提斯公司 SANOH-AVENTIS 代表人：（中文/英文） 桑瑞德/THOURET-UEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址:（中文/英文） 法國巴黎市法國大道174號
2. 174, AVENUE DE FRANCE, F-75013 PARIS, FRANCE 國籍：（中文/英文） 法國/FRANCE 三、發明人：（共3人） 姓名：（中文/英文） 1 ·連漢喬/LANQ HANS-JOCHEN 2·魏約翰/WESTON，JOHN 3·海納特/HEINELT，UWE 1 專利申請案\發明申請案\96083(9SA)_發明申請書.do<