BRPI0708818A2 - 1-amino-4-fenil-diidroisoquinolinas substituÍdas, mÉtodo para a produÇço das mesmas, uso das mesmas como um medicamento e medicamento contendo-as - Google Patents

Abstract

1 -AMINO-4-FENIL-DIIDROISOQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS, MÉTODO PARA A PRODUÇçO DAS MESMAS, USO DAS MESMAS COMO UM MEDICAMENTO E MEDICAMENTO CONTENDO-AS. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I), em que R1 a R11 têm os significados como descrito nas reivindicações. Medicamentos contendo compostos deste tipo são úteis na prevenção ou tratamento de várias doenças. Os compostos podem ser utilizados, entre outras coisas, para doenças renais tal como insuficiência renal crônica, para defeitos da função biliar, para distúrbios respiratórios tal como ronco ou apnéia do sono ou para doenças do sistema nervoso central.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "1-AMINO-4-FENIL-DIIDROISOQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS, MÉTODO PARA APRODUÇÃO DAS MESMAS, USO DAS MESMAS COMO UM MEDICA-MENTO E MEDICAMENTO CONTENDO-AS".

A presente invenção refere-se a compostos do tipo 1-amino-4-fenil-diidroisoquinolinas substituídas. Medicamentos que compreendemcompostos deste tipo são úteis na prevenção ou tratamento de vários distúr-bios. Desse modo, os compostos podem ser utilizados entre outros para dis-túrbios renais tal como insuficiência renal aguda ou crônica, para comprome-timentos de função biliar, para comprometimentos respiratórios tal como ron-co ou apnéias do sono ou para acidente vascular cerebral.

A invenção refere-se a compostos da fórmula I

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que os significados são:

R1,R2, R3eR4

independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN,NO2, CF3, CH3-SO2, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 ouN(CH3)2;

R5 e R6

independentemente um do outro hidrogênio, alquila que tem 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, CF3-CH2 -, cicloalquila que tem 3, 4, 5 ou 6 áto-mos de C ou ciclopropil-CH2-,

ou

R5e R6

formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10 membros em que um ou doisgrupos CH2 podem ser substituídos independentemente um do outro porNR12, enxofre, oxigênio, C(O) ou SO2;

R12 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

R7 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;

R8 e R9

independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, OH, alqui-la tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C1 CH3O, CF3, ou CH3SO2;

R10 e 11

independentemente um do outro R13 (CmH2m)-Bn onde

m zero 1, 2, 3 ou 4,;

η zero ou 1;

B -CO-, -C0NR14- ou -SO2-;

R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C,;

R13 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloal-quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metilpiperazinila), 1-morfolinila, -COOR15, 0R16, NR17R18 ou fenila quetêm independentemente um do outro 1 ou 2 substituintes selecionados apartir de grupo cloro, flúor, metila e metóxi;

R15, R16, R17 e R18

independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

ou

R10 e R11

formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros em que um, dois, três ouquatro grupos CH2 podem ser substituídos independentemente um do outropor NR19, enxofre, oxigênio, C(O) ou SO2;

R19 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou ciclo-alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos destes.

Preferência é dada a compostos da fórmula I em que os signifi-cados são

R1, R2, R3 e R4independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, CN, CF3,CH3-SO2, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2;

R5 e R6

independentemente um do outro hidrogênio, alquila tendo 1, 2,3, 4, 5 ou 6 átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos deC ou ciclopropil-CH2-,ou

R5 e R6

formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10 membros;

R7 hidrogênio ou metila;R8 e R9

independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, OH, alquilatendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, CH3O, CF3, ou CH3SO2,;

R10 e 11

independentemente um do outro R13-(CmH2m)-Bn, ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;

η zero ou 1;

B -CO-, -C0NR14- ou -SO2-;

R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

R13 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloal-quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metilpiperazinila),1-morfolinila, - C00R15, 0R16, NR17R18 ou fenila quetêm independentemente um do outro 1 ou 2 substituintes selecionados apartir de grupo cloro, flúor, metila e metóxi;

R15, R16, R17 e R18

independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;ou

R10 e R11

formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros em que um, dois, três ouquatro grupos CH2 podem ser substituídos independentemente um do outropor NR19, enxofre, oxigênio, C(O) ou SO2;

R19 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;

e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos destes.

Preferência particular é dada a compostos da fórmula I em queos significados são

R1, R2, R3 e R4

independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, CN, CF3,CH3-SO2,

metila, etila, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2;R5 e R6

independentemente um do outro hidrogênio, metila, etila, isopro-pila, CF3-CH2 ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;ou

R5 e R6

formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros;

R7 hidrogênio ou metila;

R8 e R9

independentemente um do outro hidrogênio, Cl ou metila;

R10 e 11

independentemente um do outro R1 S-(CmH2m)-Bn onde

m zero, 1, 2, 3 ou 4;

η zero ou 1;

B -CO-, -CONR14- ou -SO2-;

R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

R13 hidrogênio, metila, etila, isopropila, cicloalquila tendo 3, 4, 5ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1 -(4-metilpiperazinil), -C00R15, 0R16 ou NR17R18;

R15, R16, R17 e R18

independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;

ou

R10eR11

formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, em que um, dois ou trêsgrupos CH2 podem ser substituídos independentemente um do outro porNR19 ou C(O);

R19 hidrogênio ou metila;

e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos destes.

Preferência especial é dada a compostos da fórmula I em que ossignificados são

R1 e R3

hidrogênio;

R2e R4

independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;

R5 e R6

independentemente um do outro hidrogênio ou metila;

ou

R5 e R6

formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 5 ou 6 membros;

R7 hidrogênio;

R8e R9

independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;

R10e 11

independentemente um do outro R1 S-(CmH2m)-Bn ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;

η zero ou 1;

B -CO- ou -CONR14-;

R14 hidrogênio ou metila;

R13 hidrogênio, metila, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos deC1 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1 -(4-metilpiperazinil), -C00R15, 0R16 ouNR17R18;

R15, R16, R17 e R18

independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;ou

R10 e R11

formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros em que um, dois ou trêsgrupos CH2 podem ser substituídos independentemente um do outro porNR19, ou C(O);

R19 hidrogênio ou metila;

e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifIuoroacetatos des-tes.

Preferência muito grande é dada a compostos da fórmula I emque os significados sãoR1 e R3hidrogênio;R2e R4

independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;R5 e R6

independentemente um do outro hidrogênio ou metila;ou

R5 e R6

formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 5 ou 6 membros;R7 hidrogênio;R8e R9

independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;

R10 e 11

independentemente um do outro R13-(CmH2m)-Bn ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;η zero ou 1;

B -CONR14-;

R14 hidrogênio ou metila;

R13 hidrogênio, metila ou COOR15;

R15 hidrogênio, metila ou etila;

ou

R10 e R11

formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros em que um, dois ou trêsgrupos CH2 podem ser substituídos independentemente um do outro porNR19 ou C(O);

R19 hidrogênio ou metila;

e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos destes.

Preferência específica é dada a compostos da fórmula I selecio-nados a partir do grupo:

1-amino-4-(4-aminofenil)-6-cloro-3,4-diidroisoquinolina,

1 -amino-4-(4-aminofenil)-3,4-diidroisoquinolina,

1-amino-4-(2-aminofenil)-6-cloro-3,4-diidroisoquinolina,

4-(4-aminofenil)-6-cloro-1-metilamino-3,4-diidroisoquinolina,

4-(4-aminofenil)-6-cloro-1-dimetilamino-3,4-diidroisoquinolina,

4-(4-aminofenil)-6-cloro-1-(N-pirrolidino)-3,4-diidroisoquinolina,

N-(etoxicarbonimetil)-N'-4-[(6-cloro-3,4-diidro-1 -dimetilaminoisoquinolin-4-il)fenil]uréiae

3-{4-[(6-cloro-3,4-diidro-1 -dimetilaminoisoquinolin-4-il)fenil]}imidazolidina-2,4-diona

e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos destes.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I são a-queles em que os radicais R1, R2, R3 e R4 são descritos independentemen-te um do outro por hidrogênio, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, alquila tendo 1,2, 3 ou 4 átomos de C, por exemplo metila ou etila, NH2, NH-CH3 ouN(CH3)2; particularmente preferidos compostos da fórmula I são aqueles emque R1 e R3 são hidrogênio e R2 e R4 são independentemente um do outrohidrogênio, F1 Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, metila, etila, NH2, NH-CH3 ouN(CH3)2, por exemplo hidrogênio ou Cl; em uma outra modalidade, compos-tos preferidos da fórmula I são aqueles em que R1, R3 e R4 são hidrogênioe R2 é F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, metila, etila, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2,por exemplo Cl.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I são a-queles em que R5 e R6 são descritos independentemente um do outro porhidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, CF3-CH2- ou cicloal-quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, ou R5 e R6 formam juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10membros; em uma outra modalidade, compostos preferidos da fórmula I sãoaqueles em que R5 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio,metila, etila, isopropila, CF3-CH2 ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos deC, ou R5 e R6 formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros; particularmente prefe-ridos compostos da fórmula I são aqueles em que R5 e R6 são hidrogênio,metila ou etila, por exemplo hidrogênio ou metila, ou R5 e R6 formam junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de 5 ou 6membros, especialmente pirrolidina ou piperidina, por exemplo pirrolidina.

Em uma outra modalidade, compostos preferidos da fórmula Isão aqueles em que R7 é descrito por hidrogênio ou metila, por exemplohidrogênio.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I são a-queles em que os radicais R8 e R9 são descritos independentemente um dooutro por hidrogênio, F, Cl, OH, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,CH3O, CF3, ou CH3SO2; particularmente preferidos compostos da fórmula Isão aqueles em que R8 e R9 são descritos independentemente um do outropor hidrogênio, Cl ou metila, em particular hidrogênio ou Cl, por exemplo hi-drogênio.

O radical NR10R11 no anel de fenila pode ser ligado na posiçãoorto, meta ou para ao grupo diidroisoquinolina, por exemplo na posição ortoou para, em particular na posição para.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I são a-queles em que os radicais R10 e R11 são descritos independentemente umdo outro por R13-(CmH2m)-Bn ou R10 e R11 formam juntamente com o átomode nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mem-bros em que um, dois ou três grupos CH2 podem ser substituídos por NR19ou C(O)1 onde R19 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,em particular hidrogênio ou metila; em uma outra modalidade, compostospreferidos da fórmula I são aqueles em que os radicais são descritos R10 eR11 independentemente um do outro por R13 (CmH2m)-Bn. Em uma outramodalidade, compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que R10 eR11 formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosum anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros em que um, dois ou três gruposCH2 podem ser substituídos por NR19 ou C(O), por exemplo 3 grupos CH2substituídos por um NR19 e dois C(O), onde R19 é hidrogênio ou metila;

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I são a-queles em que m é zero, 1 ou 2, por exemplo zero ou 1.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I são a-queles em que η é zero; em uma outra modalidade, compostos preferidos dafórmula I são aqueles em que η é 1.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I são a-queles em que B é -CO- ou CONR14-, em particular -CONR14-, onde R14 éhidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, em particular hi-drogênio ou metila, por exemplo hidrogênio.

Em uma modalidade, compostos preferidos da fórmula I são a-queles em que R13 é descrito por hidrogênio, metila, etila, isopropila, ciclo-alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metilpiperazinil), -COOR15, OR16 ou NR17R18 onde R15, R16, R17 e R18são independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5ou 6 átomos de C; em uma outra modalidade, compostos preferidos da fór-mula I são aqueles em que R13 é descrito por hidrogênio, metila ou -COOR15 onde R15 é hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde C, em particular hidrogênio, metila ou etila, por exemplo etila; compostosparticularmente preferidos da fórmula I são aqueles em que R13 é hidrogê-nio ou -COOR15, onde R15 é etila.

Se os compostos da fórmula I compreendem um ou mais centrosde assimetria, estes podem independentemente um do outro ter a configura-ção S ou R. Os compostos podem estar na forma de isômeros óticos, dediastereômeros, de racematos ou de misturas em todas as relações destes.Os compostos da fórmula I podem além disso estar na forma de isômeros derotacionais.

A presente invenção inclui todas as formas tautoméricas doscompostos da fórmula I.

A presente invenção também inclui derivados dos compostos dafórmula também I, por exemplo solvatos tais como hidratos e adutos de ál-cool, ésteres, pró-fármacos e outros derivados fisiologicamente aceitáveisdos compostos da fórmula I e metabólitos ativo dos compostos da fórmula I.A invenção igualmente inclui todas as modificações cristalinas dos compos-tos da fórmula I.

Radicais de alquila podem ser de cadeia linear ou ramificada.Isto da mesma forma aplica-se quando eles tiverem substituintes ou ocorre-rem cornos substituintes de outros radicais, por exemplo, em radicais de flu-oroalquila ou radicais de alcóxi. Exemplos de radicais de alquila são metila,etila, n-propila, isopropila (= 1-metiletila), n-butila, isobutila (= 2-metilpropila),sec-butila (= 1-metilpropila), terc-butila (= 1,1-dimetiletila), n-pentila, isopenti-Ia, terc-pentila, neopentila ou hexila. Radicais de alquila preferidos são meti-la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila.

Exemplos de radicais de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila. Um ou mais grupos Chfe nosradicais de cicloalquila podem ser substituídos por O, NH ou N-alquila, porexemplo NCH3. Isto da mesma forma aplica-se a radicais de cicloalquilmeti-la.

Exemplos de anéis de NR5R6 são morfolina, pirrolidina, piperidi-na, piperazina, N-metilpiperazina, pirrolidin-2-ona, pirrolidina-2,5-diona, imi-dazolidina, 3-metil-imidazolidina, imidazolidin-2-ona, 3-metilimidazolidin-2-ona, imidazolidina-2,4-diona e 1-metilimidazolidina-2,4-diona, especialmentepirrolidina e piperidina, por exemplo pirrolidina.

Exemplos de anéis de NR10R11 são morfolina, pirrolidina, pipe-ridina, piperazina, N-metilpiperazina, pirrolidin-2-ona, pirrolidina-2,5-diona,imidazolidina, 3-metil-imidazolidina, imidazolidin-2-ona, 3-metilimidazolidin-2-ona, imidazolidina-2,4-diona e 1-metilimidazolidina-2,4-diona, especialmentepirrolidina-2,5-diona e imidazolidina-2,4-diona, por exemplo imidazolidina-2,4-diona.

Os grupos CH3 terminais em um radical de alquila são da mes-ma forma considerados como unidades de CH2 e, neste contexto, são en-tendidos como grupos CH2-H.

Se uma variável, por exemplo, cicloalquila ou R1, ocorrer maisdo que uma vez como componente, as definições das variáveis são inde-pendentes uma da outra em cada ocorrência.

Se os compostos da fórmula I compreendem um ou mais gruposácidos ou básicos ou um ou mais heterociclos básicos, a invenção da mes-ma forma inclui os sais fisiologicamente ou toxicologicamente aceitáveis cor-respondentes, em particular os sais farmaceuticamente utilizáveis. Dessemodo, os compostos da fórmula I podem ser desprotonados em um grupoácido e ser utilizados, por exemplo, como sais de metal de álcali, preferivel-mente sais de sódio ou potássio, por exemplo, como sais com amônia ouaminas orgânicas ou aminoácidos. Visto que compostos da fórmula I semprecompreendem pelo menos um grupo básico, eles podem da mesma formaser preparados na forma de seus sais de adição de ácido fisiologicamentetolerados, por exemplo, com os seguintes ácidos: a partir de ácidos inorgâni-cos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico ou a partirde ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico,ácido lático, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico. Sais deadição de ácido adequados neste contexto são sais de todos os ácidos far-macologicamente aceitáveis (este grupo da mesma forma corresponde aosânions fisiologicamente aceitáveis), por exemplo haletos, especialmente clo-ridratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfo-natos, p-toluenossulfonatos, adipatos, fumaratos, gliconatos, glutamatos,glicerolfosfatos, maleatos e pamoatos, porém da mesma forma trifluoroacetatos.

A invenção da mesma forma refere-se ao processo descrito a-baixo para preparar os compostos da fórmula I.

Os compostos da fórmula I em que R10 e R11 são hidrogênio eque são descritos aqui podem ser preparados por exemplo a partir de deri-vados de nitrofenila da fórmula Il por redução aos compostos de amino cor-respondentes da fórmula Ia

<formula>formula see original document page 13</formula>

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 e R9 são definidos comodescrito acima. A redução pode ocorrer por processos conhecidos pelo tra-balhador versado utilizando-se um número grande de agentes de redução,incluindo hidrogenação catalítica, por exemplo, por hidrogenação catalíticaou com um agente de redução inorgânico tal como, por exemplo, com pó deferro e ácido clorídrico em ácido acético glacial.

Outros compostos da invenção da fórmula I podem ser prepara-dos a partir dos compostos de acordo com a invenção da fórmula I a) porexemplo por derivação do grupo amino no radical de fenila por processosconhecidos pelo trabalhador versado. Nestes casos, por exemplo, o grupoamino dos compostos Ia) é reagido com os agentes de alquilação, agentesde acilação ou reagentes de sulfonilação da fórmula R10-L e/ou R11-L, van-tajosamente na presença de uma base auxiliar, tal como piridina, trietilaminaou base de Hünig, de uma maneira conhecida pelo trabalhador versado. Éigualmente adequado utilizar isocianatos das fórmulas RIO-N=C=O e/ouRH-N=C=O de uma maneira conhecida pelo trabalhador versado para pre-parar derivados de uréia correspondentes da fórmula Ib ou Ic<formula>formula see original document page 14</formula>

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 e R11 têm o sig-nificado indicado acima, porém R10 e R11 não são hidrogênio, e L é F, Cl,Br, I, -OR1 -OC(O)R ou -SR, onde R é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde C, por exemplo metila ou etila, e L pode ser -SR quando B for -C(O)-. Épossível a reação ocorrer em etapas, por exemplo, para o composto monos-substituído da invenção da fórmula Ib ser obtido e isolado e/ou subseqüen-temente reagido para produzir o composto dissubstituído da fórmula Ic.maneiras, por exemplo, por troca nucleofílica com compostos da fórmula Illpor processos conhecidos pelo trabalhador versado em compostos da fór-mula II

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 e Y têm o significado indicado acima,porém R5 e R6 não são ambos hidrogênio, X representa um grupo de parti-da capaz de submeter-se à substituição nucleofílica, tais como, por exemplo,cloreto, brometo, tosilato, mesilato, triflato, alcóxi tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 á-tomos de C1 por exemplo, etóxi, arilóxi, por exemplo, fenóxi, ou R1S(O)n- on-de η é O ou 2, e R' é um radical de alquila, preferivelmente tendo 1, 2, 3 ou 4átomos de C, por exemplo, metila, e M é hidrogênio ou um metal, em parti-cular um metal de álcali ou um equivalente de metal alcalino terroso, por e-xemplo, lítio, ou o composto Vll é um composto de Grignard. É vantajosoempregar temperaturas de >100°C com aminas, sendo possível recomendaro uso de uma autoclave ou um microondas.

Compostos correspondentes da fórmula IVb em que R5 e R6são hidrogênio podem ser analogamente preparados por reação com NH3 esob pressão.

por processos conhecidos pelo trabalhador versado reagindo-se os compos-

Os compostos da fórmula IV podem ser convertidos de várias

Os compostos da fórmula IVa com X = R1-S- podem ser obtidostos de mercapto correspondentes da fórmula V com agente de alquilação dafórmula Vl

<formula>formula see original document page 15</formula>

onde R1, R2, R3, R4, R7, R8 e R9 têm o significado indicado acima, R' é umradical de alquila, preferivelmente tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, por exem-plo metila e Hal é cloro, bromo ou iodo.

Compostos da fórmula V podem ser preparados, por exemplo,por ciclização catalisada por ácido dos isotiocianatos correspondentes dafórmula Vll por processos conhecidos pelo trabalhador versado

<formula>formula see original document page 15</formula>

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R7, R8 e R9 têm o significado indica-do acima. Ácidos que podem ser utilizados são igualmente ácidos de Lewispróticos ou apróticos. Provou-se ser vantajoso utilizar ácido sulfúrico concen-trado para a presente ciclização.

Os isotiocianatos da fórmula Vll podem ser preparados por umprocesso conhecido pelo trabalhador versado das aminas correspondentesda fórmula Vlll com um agente de tiocarbonilação, por exemplo tiofosgênioS=CCl2 ou tiocarbonilbis-imidazol

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R7, R8 e R9 têm o significado indica-do acima.

Os precursores de fenetilamina da fórmula Vlll podem, se nãoobteníveis para compra, ser obtidos por processos-padrão conhecidos pelotrabalhador versado, por exemplo a partir dos nitrilas correspondentes dafórmula IX por reduçãoonde os substituintes R1, R2, R3, R4, R7, R8 e R9 têm o significado indica-do acima. Provou-se ser benéfico utilizar complexos de boro-hidrogênio nes-ta redução, porque eles deixam o grupo nitro não afetado e podem, então,mais tarde ser reduzidos, separadamente e seletivamente, por exemplo, compó de ferro, ao grupo anilino (Umino, Tetrahedron Letters 33: 2875-76(1976), J.Org.Chem. 53, 98-104 (1988), Org. Prep. Proced.lnt. 13:225(1981), J.Org.Chem. 47:1389 (1982), Chem.Rev. 76:773 (1973)).

Os compostos da fórmula IX podem, se eles não podem sercomprados, ser preparados por vários processos conhecidos pelo trabalha-dor versado. Desse modo, por exemplo, é possível começar a partir de com-postos da fórmula Xl e os converter de uma maneira conhecida pelo traba-lhador versado por meios de uma base gerando-se o ânion da fórmula X emuma reação de substituição nucleofílica na porção aromática com um com-posto da fórmula Xll

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R7, R8 e R9 têm o significado indica-do acima, Y é um radical nucleofilicamente substituível, por exemplo, cloreto,fluoreto, brometo, NO2, triflato ou mesilato, e para conversão do compostoda fórmula Xl ao composto da fórmula X, uma base desejada, por exemplo,HO-, CH3O- ou terc-but-O", LDA1 NaNH2 ou K(N(SiMe3)2, é utilizada. Soluçãode hidróxido de metal de álcali normal provou-se ser vantajosa nesta reaçãosob as condições de catálise bifásica, utilizando como catalisador bifásico,por exemplo, cloreto de N-benzil-N,N,N-trietilamônio (DE2610837).

Introdução de um radical R7 que não é hidrogênio é possível porprocessos conhecidos pelo trabalhador versado, da mesma forma em umestágio posterior. Por exemplo, o composto da fórmula IXa pode ser despro-tonado com uma base suficientemente forte e, em seguida, reagido com umagente de alquilação da fórmula Xlll<formula>formula see original document page 17</formula>

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R7, R8 e R9 e Hal têm o significadoindicado acima.

Introdução do grupo nitro é da mesma forma possível de umamaneira conhecida em um estágio posterior, por exemplo, por reação denitração direta de um composto da fórmula XIV com ácido nítrico ou um ge-rador de nitrônio tal como, por exemplo [N02+SbF6"]

<formula>formula see original document page 17</formula>

onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R7, R8 e R9 têm o significado indica-do acima.

Os compostos RIO-Hal, R11-Hal, RIO-N=C=O, R11-N=C=0 eos compostos das fórmulas III, VI, XI, XII, Xlll e XIV podem ser obtidos ad-quirindo-se ou podem ser preparados por ou em analogia aos processosdescritos na literatura e conhecidos pelo trabalhador versado. Os compostos15 da fórmula IV ou IVa podem ser obtidos adquirindo-se, podem ser prepara-dos pelos processos descritos acima (para X = alquil-S-) ou podem ser pre-parados por ou em analogia aos processos descritos na literatura e conheci-dos pelo trabalhador versado. Os compostos das fórmulas VIII, IX e IXa po-dem ser obtidos adquirindo-se, podem ser preparados pelos processos des-20 critos acima ou podem ser preparados por ou em analogia aos processosdescritos na literatura e conhecidos pelo trabalhador versado.

O funcionamento e, se descrito, a purificação dos produtos e/ouintermediários ocorrem pelos métodos habituais tais como extração, croma-tografia ou cristalização e as secagem habituais.25 Foi possível mostrar que compostos da fórmula I representam

inibidores excelentes do trocador de sódio-hidrogênio (NHE), especialmentedo trocador de sódio-hidrogênio do subtipo 3 (NHE3).

Inibidores de NHE3 descritos para dados, por exemplo, a partirde compostos do tipo acilguanidina (EP825178), tipo norbornilamina30 (W00144164), tipo 2-guanidino-quinazolina (W00179186) ou tipo benzami-dina (W00121582, W00172742). Esqualamina1 que é igualmente descritacomo um inibidor de NHE3 (M. Donowitz e outros Am. J. Phisiol. 276 (CellPhysiol. 45): C136 - C144), não estão de acordo com o ato de conhecimentoatual diretamente como os compostos da fórmula I, porém age por meio deum mecanismo indireto e desse modo alcança sua resistência máxima deefeito depois de apenas uma hora.

Tetraidroisoquinolinas como inibidores de trocador de sódio-hidrogênio de subtipo 3 (NHE3) são descritas, por exemplo, nos pedidos depatente W003048129, W02004085404 e os pedidos alemãs102004046492.8 e 102005001411.9. A classe de composto relacionado desais de tetraidroisoquinolínio é descrita como inibidores de NHE3 no pedidode patente W003055880.

Foi agora constatado surpreendentemente que os compostos dafórmula I descritos aqui representam igualmente inibidores potentes deNHE3 e, além disso, têm propriedades farmacológicas e farmacocinéticasvantajosas.

NHE3 é encontrado preferencialmente no corpo de várias espé-cies na bílis, no intestino e nos rins (Larry Fliegel e outros, Biochem. Cell.Biol. 76: 735 - 741, 1998), porém, foi da mesma forma detectável no cérebro(E. Ma e outros. Neuroscience 79: 591 - 603).

Por causa de suas propriedades inibidoras de NHE, os compos-tos da fórmula I são adequados para a prevenção e tratamento de doençasque são causadas por ativação de ou por um NHE ativado, e de doençasque são causadas secundariamente pelo dano relacionado a NHE.

Os compostos da fórmula I podem, da mesma forma, ser em-pregados para o tratamento e prevenção de doenças onde NHE é apenasparcialmente inibido, por exemplo, por uso de uma dosagem mais baixa.

O uso dos compostos da invenção refere-se à prevenção e aotratamento de doenças agudas e crônicas na medicina veterinária e humana.

Como conseqüência de seus efeitos farmacológicos, os compos-tos da fórmula I são particularmente adequados para conduzir a uma melho-ria na pulsão respiratória. Eles podem, portanto, ser utilizados para o trata-mento de condições respiratórias prejudicadas como aquelas que podemocorrer, por exemplo, nas seguintes condições clínicas e doenças: pulsãorespiratória central prejudicada (por exemplo, apnéias do sono centrais, mor-te súbita infantil, hipoxia pós-operatória), comprometimentos respiratóriosrelacionados ao músculo, comprometimentos respiratórios seguindo ventila-ção a longo prazo, comprometimentos respiratórios associados com adapta-ção à alta altitude, obstrutiva e forma mista de apnéias do sono, doençaspulmonares agudas e crônicas com hipoxia e hipercapnia.

Além disso, os compostos aumentam o tônus dos músculos dasvias aéreas superiores, de forma que o ronco é suprimido. Os referidoscompostos são, portanto, vantajosamente utilizados para a fabricação de ummedicamento para a prevenção e tratamento de apnéias de sono e compro-metimentos respiratórios relacionados ao músculo e para a fabricação de ummedicamento para a prevenção e tratamento do ronco.

Combinação de um inibidor de NHE da fórmula I com um inibidorde anidrase carbônico (por exemplo, acetazolamida) pode igualmente com-provar ser vantajosa, o último realizando uma acidose metabólica e,. dessemodo, por si própria aumentando a atividade respiratória, para que um efeitorealçado e uso reduzido de ingrediente ativo possam ser obtidos.

Os compostos da invenção preservam, como um resultado deseu efeito inibidor de NHE3, as reservas de energia celular que são rapida-mente exauridas durante eventos tóxicos e patogênicos e, desse modo, le-vam ao dano celular ou morte celular. Neste contexto, a absorção de sódiode consumo de ATP rica em energia no túbulo proximal cessa temporaria- mente sob a influência de inibidores de NHE3, e a célula é, desse modo,capaz de sobreviver a uma situação patogênica aguda, isquêmica ou tóxica.Os compostos são, portanto, adequados, por exemplo como produtos far-macêuticos para o tratamento de agentes nocivos isquêmicos, por exemplo,de insuficiência renal aguda. Os compostos são também adequados para otratamento de todos distúrbios renais crônicos e tipos de nefrite, que levam,como conseqüência de excreção de proteína aumentada, à insuficiência re-nal crônica. Desta maneira, os compostos da fórmula I são adequados paraa fabricação de um medicamento para o tratamento de dano tardio de diabe-tes, de nefropatia diabética e de distúrbios renais crônicos, em particular detodas as inflamações renais (nefrites) que estão associadas com uma excre-ção de proteína/albumina aumentada.

Emergiu-se que os compostos utilizados de acordo com a inven-ção têm um efeito Iaxativo moderado e, desta maneira, podem da mesmaforma ser utilizados vantajosamente como laxantes ou se há um risco deconstipação.

Os compostos da invenção podem também ser utilizados vanta-josamente para a prevenção e terapia de distúrbios agudos e crônicos dotrato intestinal que são induzidos, por exemplo, por estados isquêmicos naregião intestinal e/ou por reperfusão subseqüente ou por eventos e estadosinflamatórios. Tais complicações podem surgir, por exemplo, através de pe-ristaltismo intestinal deficiente visto que são freqüentemente observadas, porexemplo, depois de intervenções cirúrgicas, associadas com constipação ouatividade intestinal muito reduzida.

É possível com os compostos da invenção prevenir a formaçãode cálculos biliares.

Os inibidores de NHE da invenção são geralmente adequadospara o tratamento de doenças causadas por isquemia e por reperfusão.

Os compostos da invenção são, como resultado de suas propri-edades farmacológicas, adequados como farmacêuticos antiarrítmicos. De-vido ao seu componente cardioprotetor, os inibidores de NHE são excepcio-nalmente adequados para a profilaxia de infarto e para o tratamento de infar-to, e para o tratamento de angina de peito, caso em que eles inibem ougrandemente reduzem preventivamente os processos patofisiológicos asso-ciados com o desenvolvimento do dano induzido por isquemia, em particularcom a ativação de arritmias cardíacas induzidas por isquemia. Por causa deseus efeitos protetores contra situações isquêmicas e hipóxicas patológicas,os compostos da fórmula I utilizados de acordo com a invenção podem, co-mo um resultado de inibição do mecanismo de troca de Na+/H+ celular, serutilizados como farmacêuticos para o tratamento de todos os danos agudosou crônicos induzidos por isquemia ou doenças induzidas primeiramente ousecundariamente por meio disso.

Isto da mesma forma refere-se ao uso como farmacêuticos paraintervenções cirúrgicas. Desse modo, os compostos da invenção podem serutilizados em transplantes de órgão, caso em que os compostos podem serutilizados igualmente para proteger os órgãos no doador antes e durante aremoção, para proteger os órgãos removidos, por exemplo, durante o trata-mento com ou armazenamento destes em fluidos de banho fisiológicos, bemcomo durante a transferência no organismo do recipiente pré-tratado comcompostos da fórmula I.

Os compostos são igualmente farmacêuticos valiosos com umefeito protetor para realizar as intervenções cirúrgicas angioplásticas, porexemplo, no coração bem como em órgãos periféricos e vasos.

Os compostos da invenção podem da mesma forma ser utiliza-dos ao realizar operações de desvio, por exemplo, em operações de desvioem vasos coronários e em enxerto de desvio da artéria coronária (CABG).

De acordo com seu efeito contra o dano induzido por isquemia,os compostos da invenção da fórmula I podem da mesma forma ser empre-gados na ressussitação depois da parada cardíaca.

De acordo com seu efeito protetor contra o dano induzido porisquemia, os compostos são da mesma forma adequados como farmacêuti-cos para o tratamento de isquemias do sistema nervoso, especialmente doCNS, sendo adequados, por exemplo, para o tratamento de acidente vascu-lar cerebral ou de edema cerebral.

Visto que inibidores de NHE de tecido humano e órgãos prote-jem eficazmente não apenas contra o dano causado por isquemia e reperfu-são, porém, da mesma forma contra o efeito citotóxico de farmacêuticos co-mo aqueles utilizados em particular na terapia de câncer e na terapia de do-enças auto-imunes, administração combinada destes com compostos dafórmula I é adequada para reduzir ou suprimir os efeitos citotóxicos de umaterapia. A redução nos efeitos citotóxicos, especialmente a cardiotoxicidade,como um resultado de comedicação com inibidores de NHE torna-se adicio-nalmente possível aumentar a dose dos agentes terapêuticos citotóxicospara prolongar o medicamento com tais produtos farmacêuticos. O benefícioterapêutico de uma tal terapia citotóxica pode ser aumentado consideravel-mente por combinação com inibidores de NHE.

Os compostos da fórmula I são particularmente adequados paramelhorar a terapia com produtos farmacêuticos que têm um componentecardiotóxico não desejado.

Em geral, os inibidores de NHE descritos aqui podem vantajo-samente ser combinados com outros compostos que igualmente regulam opH intracelular, aqueles adequados sendo inibidores do grupo de enzima deanidratases carbônicas, inibidores de sistemas que transportam íons de bi-carbonato, tal como o co-transportador de bicarbonato de sódio (NBC) ou otrocador de cloreto-bicarbonato dependente de sódio (NCBE), e com outrosinibidores de NHE tendo um efeito inibidor em outros subtipos de NHE, comopares de combinação, porque eles podem realçar ou modular os efeitos deregulação de pH farmacologicamente relevantes dos inibidores de NHE des-critos aqui.

De acordo com seu efeito protetor contra o dano induzido porisquemia, os compostos são da mesma forma adequados como produtosfarmacêuticos para o tratamento de isquemias do sistema nervoso, especi-almente do sistema nervoso central, sendo adequados, por exemplo, para otratamento de acidente vascular cerebral ou de edema cerebral.

Os compostos da fórmula I são da mesma forma adequados pa-ra a terapia e profilaxia de distúrbios e comprometimentos induzidos por su-perexcitabilidade do sistema nervoso central, em particular para o tratamentode distúrbios epileptiformes, espasmos clônicos e tônicos centralmente indu-zidos, estados de depressão mental, distúrbios de ansiedade e psicoses. Osinibidores de NHE da invenção podem, neste contexto, ser utilizados sozi-nhos ou em combinação com outras substâncias tendo atividade antiepilép-tica ou ingredientes ativos antipsicóticos, ou inibidores de anidratase carbô-nicos, por exemplo, com acetazolamida, e com outros inibidores de NHE oudo trocador de cloreto-bicarbonato dependente de sódio (NCBE).Além disso, os compostos da invenção da fórmula I são igual-mente adequados para o tratamento de tipos de choque tais como, por e-xemplo, de choque alérgico, cardiogênico, hipovolêmico e bacteriano.

Os compostos da fórmula I podem ser igualmente utilizados paraa prevenção e tratamento de distúrbios trombóticos porque, como inibidoresde NHE, eles são capazes de inibir ambas agregações de plaqueta por siprópria. Além disso, eles são capazes de inibir ou prevenir a liberação ex-cessiva de mediadores de inflamação e coagulação, em particular do fatorde von Willebrand e proteínas de selectina trombogênicas, que ocorrem de-pois da isquemia e reperfusão. É, desse modo, possível reduzir e eliminar oefeito patogênico de fatores relevantes de inflamação e trombogênicos. Osinibidores de NHE da presente invenção podem, portanto, ser combinadoscom outros ingredientes ativos anticoagulantes e /ou trombolíticos tal como,por exemplo, ativador de plasminogênio de tecido recombinante ou natural,estreptocinase, urocinase, ácido acetilsalicílico, antagonistas de trombina,antagonistas de fator Xa, fármacos com atividade fibrinolítica, antagonistasde receptor de tromboxano, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas defator Vila, clopidogrel, ticlopidina etc. Uso combinado dos presentes inibido-res de NHE com inibidores de NCBE e/ou com inibidores de anidratase car-bônicos tal como, por exemplo, com acetazolamida é particularmente benéfi-co.

Os inibidores de NHE da invenção são adicionalmente notáveispara um efeito inibidor forte na proliferação de células, por exemplo, prolife-ração de célula de fibroblasto e a proliferação de células do músculo vascu-lar liso. Os compostos da fórmula I são, portanto, adequados como agentesterapêuticos valiosos para doenças em que a proliferação celular representauma causa primária ou secundária, e podem, portanto, ser utilizados comoanti-ateroscleróticos, agentes contra insuficiência renal crônica, cânceres.Eles podem, desse modo, ser utilizados para o tratamento de hipertrofias deórgão e hiperplasias, por exemplo, do coração e da próstata. Compostos dafórmula I são, portanto, adequados para a prevenção e tratamento de insufi-ciência cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva = CHF) e para o trata-mento e prevenção de hiperplasia prostática ou hipertrofia prostática.

Inibidores de NHE são também notáveis para um retardamentoou prevenção de distúrbios fibróticos. Eles são, desse modo, adequadoscomo agentes excelentes para o tratamento de fibroses do coração, e defibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal e outros distúrbios fibróticos.

Visto que NHE é significativamente elevado em hipertensivosessenciais, os compostos da fórmula I são adequados para a prevenção etratamento de pressão sangüínea alta e de distúrbios cardiovasculares. Elespodem ser utilizados neste contexto sozinhos ou com um par de combinaçãoadequado para o tratamento de pressão sangüínea alta e para o tratamentode distúrbios cardiovasculares. Desse modo, por exemplo, um ou mais diuré-ticos tendo uma ação como tiazida, diuréticos de alça, aldosterona e antago-nistas de pseudoaldosterona tal como hidroclorotiazida, indapamida, politia-zida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triantereno,espironolactona ou eplerona, podem ser combinados com compostos dafórmula I. Os inibidores de NHE da presente invenção podem, além disso,ser utilizados em combinação com antagonistas de cálcio tal como verapa-mil, diltiazem, anlodipina ou nifedipina, e com inibidores de ACE tal como,por exemplo, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril ou captopril. Além disso,pares de combinação benéficos são, da mesma forma, β bloqueadores talcomo metoprolol, albuterol etc., antagonistas do receptor de angiotensina eseus subtipos de receptor tais como losartana, irbesartana, valsartana, oma-patrilate, gernopatrilate, antagonistas de endotelina, inibidores de renina,agonistas de receptor de adenosina, inibidores e ativadores de canais depotássio tais como glibenclamida, glimepirida, diazoxida, cromocalim, mino-xidil e derivados destes, ativadores do canal de potássio sensível a ATP mi-tocondrial (canal de mitoK(ATP)), inibidores de outros canais de potássio talcomo de Kv1.5 etc.

Como um resultado de seu efeito antiinflamatório, inibidores deNHE da invenção podem ser utilizados como fármacos antiinflamatórios.Mecanicamente notável neste contexto é a inibição da liberação de mediado-res de inflamação. Os compostos podem, desse modo, ser utilizados sozi-nhos ou em combinação com um fármaco antiinflamatório para a prevençãoou tratamento de distúrbios inflamatórios crônicos e agudos. Pares de com-binação que são vantajosamente utilizados são fármacos antiinflamatóriosesteróides e não esteróides.

Foi adicionalmente constatado que inibidores de NHE mostramum efeito benéfico sobre lipoproteínas de soro. Eles podem, portanto, serutilizados para a profilaxia e regressão de lesões ateroscleróticas eliminan-do-se um fator de risco causai. Estes incluem não apenas as hiperlipidemiasprimárias, porém, da mesma forma certas hiperlipidemias secundárias comoaquelas que ocorrem, por exemplo, em associação com diabetes. Além dis-so, inibidores de NHE levam a uma redução marcada nos infartes induzidaspor anormalidades metabólicas e em particular a uma redução significanteno tamanho do infarto induzido e sua gravidade. Inibidores de NHE da fór-mula I são, portanto, vantajosamente utilizados para a fabricação de um me-dicamento para o tratamento de hipercolesterolemia; para a fabricação deum medicamento para a prevenção de aterogênese; para a fabricação deum medicamento para a prevenção e tratamento de aterosclerose, para afabricação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doençasinduzidas por níveis de colesterol elevados, para a fabricação de um medi-camento para a prevenção e tratamento de doenças induzidas por disfunçãoendotelial, para a fabricação de um medicamento para a prevenção e trata-mento de hipertensão induzida por ate roscle rose, para a fabricação de ummedicamento para a prevenção e tratamento de tromboses induzidas poraterosclerose, para a fabricação de um medicamento para a prevenção e tratamento de dano isquêmico induzido por hipercolesterolemia e disfunçãoendotelial, e dano de reperfusão pós-isquêmica, para a fabricação de ummedicamento para a prevenção e tratamento de hipertrofias cardíacas e car-diomiopatias e de insuficiência cardíaca congestiva (CHF), para a fabricaçãode um medicamento para a prevenção e tratamento de vasoespasmos coro-nários e infarto do miocárdio induzido por hipercolesterolemia e disfunçãoendotelial, para a fabricação de um medicamento para o tratamento dos re-feridos distúrbios em combinações com substâncias hipotensivas, preferi-velmente com inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) e an-tagonistas do receptor de angiotensina. Combinação de um inibidor de NHEda fórmula I com um ingrediente ativo que diminui o nível de lipídio no san-gue, preferivelmente com um inibidor de HMG-CoA reductase (por exemplo,lovastatina ou pravastatina), onde o último realiza um efeito hipolipidêmico edesse modo aumenta as propriedades hipolipidêmicas do inibidor de NHE dafórmula I, representa uma combinação favorável com efeito realçado e usoreduzido de ingrediente ativo.

Desse modo, inibidores de NHE levam à proteção eficaz de da-no endotelial de várias origens. Com esta proteção de vasos contra a sín-drome de disfunção endotelial, inibidores de NHE são farmacêuticos valiosospara a prevenção e tratamento de vasoespasmos coronários, doenças vas-culares periféricas, especialmente claudicação intermitente, aterogênese eaterosclerose, hipertrofia do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia dilatada edistúrbios trombóticos.

Inibidores de NHE são adicionalmente adequados para o trata-mento de diabetes não-dependente de insulina (NIDDM), caso no qual, porexemplo, resistência à insulina é impedida. Pode, neste contexto, ser benéfi-co realçar a eficácia antidiabética e qualidade do efeito dos compostos dainvenção, para combiná-los com uma biguanida tal como metformina, comuma sulfoniluréia antidiabética tais como gliburida, glimepirida, tolbutamidaetc, com um inibidor de glicosidase, com um agonista de PPAR tais como'rosiglitazona, pioglitazona etc, com um produto de insulina de forma de ad-ministração diferente, com um inibidor de DB4, com um sensibilizador deinsulina ou com meglitinida.

Além dos efeitos antidiabéticos agudos, inibidores de NHE con-trariam o desenvolvimento de complicações tardias de diabetes e podem,portanto, ser utilizados como farmacêuticos para a prevenção e tratamentode dano tardio de diabetes, tais como nefropatia diabética, neuropatia diabé-tica, retinopatia diabética, cardiomiopatia diabética e outros distúrbios quesurgem como conseqüência de diabetes. Eles podem, neste contexto, servantajosamente combinados com os farmacêuticos antidiabéticos descritosacima sob tratamento de NIDDM. Combinação com uma forma de dosagembenéfica de insulina pode ser particularmente importante neste contexto.

Inibidores de NHE mostram, além dos efeitos protetores contraeventos isquêmicos agudos e os eventos de reperfusão igualmente intensa-mente estressantes subseqüentes, da mesma forma direcionam efeitos tera-peuticamente utilizáveis contra distúrbios e comprometimentos de todo oorganismo mamífero que são associados com as manifestações do processode envelhecimento cronicamente progressivo e que são da mesma formaindependentes de estados agudos de fornecimento de sangue defeituoso epodem da mesma forma ocorrer sob condições normais, não isquêmicas.

Estas manifestações patológicas, relacionadas à idade induzidas durante operíodo de envelhecimento longo, tais como doença, invalidez e morte, quepodem agora ser tornadas amenas ao tratamento com inibidores de NHE,são distúrbios e comprometimentos que são essencialmente causados pelasmudanças relacionadas à idade em órgãos vitais e a função destes e tor-nam-se crescentemente importantes no organismo de envelhecimento.

Distúrbios associados com um comprometimento funcional rela-cionado à idade, com manifestações relacionadas à idade de uso de órgãos,são, por exemplo, a resposta inadequada e reatividade dos vasos sangüí-neos em reações de relaxamento e contração. Este declínio relacionado àidade na reatividade de vasos para contrair e relaxar estímulos, que são umprocesso essencial do sistema cardiovascular e desse modo de vida e saú-de, pode ser significativamente eliminado ou reduzido por inibidores de NHE.

Uma função importante e uma medida da manutenção da reatividade de va-sos é o bloqueio ou retardamento do progresso relacionada à idade de dis-função endotelial, que pode ser eliminado altamente significativamente porinibidores de NHE. Inibidores de NHE são, desse modo, excepcionalmenteadequados para o tratamento e prevenção do progresso relacionado à idadede disfunção endotelial, em particular de claudicação intermitente. Inibidoresde NHE são, desse modo, além disso excepcionalmente adequados para otratamento e prevenção de insuficiência cardíaca, de insuficiência cardíacacongestiva (CHF) e para o tratamento e em particular para a prevenção detipos relacionados à idade de câncer.

Combinação com medicamentos hipotensivos tal como com ini-bidores de ACE, antagonistas de receptor de angiotensina, diuréticos, anta-gonistas de Ca2+ etc. ou com medicamentos de normalização de metabolis-mo tais como agentes de redução de colesterol leva em consideração nestecontexto. Os compostos da fórmula I são, desse modo, adequados para aprevenção de mudanças de tecido relacionadas à idade e para manter a sa-úde e prolongar a vida enquanto mantendo uma qualidade de vida alta.

Os compostos da invenção são inibidores eficazes do antiporta-dor de sódio-próton celular (trocador de Na/H) que em um número grande dedistúrbios (hipertensão essencial, aterosclerose, diabetes etc.) é da mesmaforma elevado em células que são facilmente amenas às medições, tal co-mo, por exemplo, em eritrócitos, plaquetas ou leucócitos. Os compostos utili-zados de acordo com a invenção são, portanto, adequados como ferramen-tas científicas excelentes e simples, por exemplo em seu uso como auxilia-res diagnósticos para diagnosticar e distinguir tipos particulares de hiperten-são, porém, da mesma forma de aterosclerose, de diabetes e das complica-ções tardias de diabetes, distúrbios proliferativos etc.

Inibidores de NHE são também adequados para o tratamento dedoenças (humanas e veterinárias) induzidas por bactérias e por protozoá-rios. No contexto de doenças causadas por protozoários, menção particulardeve ser feita de doenças maláricas de seres humanos e cocidiose de avesdomésticas.

Os compostos são, da mesma forma, adequados como agentespara controlar parasitas sugadores na medicina humana e veterinária e naproteção de colheita. Preferência é dada neste contexto ao uso como agen-tes contra parasitas sugadores de sangue na medicina humana e veterinária.

Os referidos compostos são, portanto, vantajosamente utilizadossozinhos ou em combinação com outros ingredientes ativos ou farmacêuti-cos para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia decomprometimentos de pulsão respiratória, de distúrbios respiratórios, distúr-bios respiratórios relacionados ao sono, apnéias do sono, do ronco, de dis-túrbios renais agudos e crônicos, de insuficiência renal aguda e de insufici-ência renal crônica, de comprometimentos da função intestinal, de pressãosangüínea alta, de hipertensão essencial, de distúrbio do sistema nervosocentral, de distúrbios resultantes da superexcitabilidade do CNS1 epilepsia eespasmos centralmente induzidos ou de estados de ansiedade, depressõese psicoses, de estados isquêmicos do sistema nervoso central ou periféricoou de acidente vascular cerebral, de dano agudo e crônico e distúrbios deórgãos periféricos ou membros causados por eventos de reperfusão ou is-quêmicos, de ate rose Ie rose, de comprometimentos de metabolismo de lipí-dio, de tromboses, de comprometimentos da função biliar, de infestação porectoparasitas, de distúrbios resultantes da disfunção endotelial, de doençasprotozoárias, de malária, para a preservação e armazenamento de trans-plantes para procedimentos cirúrgicos, para uso em operações cirúrgicas etransplatações de órgão ou para o tratamento de estados de choque ou dediabetes e dano tardio de diabetes ou de doenças em que a proliferação ce-lular representa uma causa primária ou secundária, e para manter saúde eprolongar a vida.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos da fórmulaI e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes para uso como medicamen-to.

A invenção da mesma forma refere-se às preparações farma-cêuticas/ medicinas para uso humano, veterinário ou fitoprotetor compreen-dendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou de um salfarmaceuticamente aceitável deste, bem como preparações farmacêuticaspara uso humano, veterinário ou fitoprotetor compreendendo uma quantida-de eficaz de um composto da fórmula I e/ou de um sal farmaceuticamenteaceitável deste sozinhas ou em combinação com um ou mais outros ingredi-entes ativos farmacológicos ou produtos farmacêuticos.

Produtos farmacêuticos que compreendem um composto da fór-mula I ou os sais farmaceuticamente aceitáveis deste podem ser administra-dos, por exemplo, oralmente, parenteralmente, intramuscularmente, intrave-nosamente, retalmente, nasalmente, por inalação, subeutaneamente ou poruma forma de dosagem transcutânea adequada, a administração preferidadependendo da manifestação respectiva do distúrbio. Os compostos da fór-mula I podem, além disso, ser utilizados sozinhos ou juntamente com excipi-entes farmacêuticos, especificamente igualmente em medicina veterinária e humana e na proteção de colheita. Os produtos farmacêuticos compreen-dem ingredientes ativos da fórmula I e/ou sais farmaceuticamente aceitáveisdestes geralmente em uma quantidade dentre 0,01 mg a 1 g por unidade dedose.

O trabalhador versado está familiarizado com base em seu co-nhecimento especialista com os excipientes adequados para a formulaçãofarmacêutica desejada. Além de solventes, formadores de gel, bases de su-positório, excipientes de comprimido e outros veículos de ingrediente ativos,é possível utilizar, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificadores,antiespumantes, sabores mascarados, conservantes, solubilizadores ou co-rantes.

Para uma forma para administração oral, os compostos ativossão misturados com aditivos adequados para este propósito, tais como veí-culos, estabilizadores ou diluentes inertes, e convertidos por métodos con-vencionais em formas de dosagem adequadas tais como comprimidos, com-primidos revestidos, cápsulas de gelatina duras, soluções aquosas, alcoóli-cas ou oleosas. Exemplos de veículos inertes que podem ser utilizados sãogoma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, Iacto-se, glicose ou amido, especialmente amido de milho. É, além disso, possívelpara a preparação ocorrer igualmente como grânulos secos e úmidos. E-xemplos de veículos oleosos adequados ou solventes são óleos vegetais ouanimais, tal como óleo de girassol ou óleo de fígado de peixe.

Para administração subcutânea, percutânea ou intravenosa, oscompostos ativos utilizados são convertidos, se desejado com as substân-cias habituais para este propósito, tais como solubilizadores, emulsificadoresou outros excipientes, na solução, suspensão ou emulsão. Exemplos de so-lubilizadores adequados são: água, solução salina fisiológica ou álcoois, porexemplo, etanol, propanol, glicerol, bem como soluções de açúcar tais comoglicose ou soluções de manitol, ou da mesma forma uma mistura dos váriossolventes mencionados.

Adequadas como formulação farmacêutica para administraçãona forma de aerossóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ouemulsões do ingrediente ativo da fórmula I em um solvente farmaceutica-mente aceitável tal como, em particular, etanol ou água, ou uma mistura detais solventes. A formulação pode, se requerido, da mesma forma compre-ender outros excipientes farmacêuticos tais como tensoativos, emulsificado-res e estabilizadores, e um gás propulsor. Uma tal preparação normalmentecompreende o ingrediente ativo em uma concentração de cerca de 0,1 a 10,em particular de cerca de 0,3 a 3% em peso.

A dosagem do ingrediente ativo da fórmula I a ser administradae a freqüência de administração depende da potência e duração de açãodos compostos utilizados; adicionalmente da mesma forma na natureza egravidade da doença a ser tratada e do gênero, idade, peso e resposta indi-vidual do mamífero a ser tratado.

Em média, a dose diária de um composto da fórmula I para umpaciente pesando cerca de 75 kg é pelo menos 0,001 mg/kg, preferivelmente0,1 mg/kg, a um máximo de 30 mg/kg, preferivelmente 1 mg/kg, do pesocorporal. Em situações agudas, por exemplo, imediatamente depois de so-frer estados apnéicos em altitude alta, doses mais altas podem da mesmaforma ser necessárias. Até 300 mg/kg por dia podem ser necessárias, emparticular, na administração i.v., por exemplo, a um paciente infartado emcuidado intensivo. A dose diária pode ser dividida em um ou mais, por e-xemplo até 4, doses únicas.

Descrições de experiências e exemplosLista de abreviações utilizadas:

m.p. ponto de fusão

MPRC Cartucho L-026-30; SI60 40-63μηι; Super Vario Flash; máx.press. 0,3 MPa

(3 bar) Gotec-Labortechnik GmbH

MPLC cromatografia líquida de média pressão

THF tetraidrofuranoRT temperatura ambiente

Exemplo 1: cloridrato de 1-amino-4-(4-aminofenil)-6-cloro-3,4-diidroisoquino-Iina (1 A) e cloridrato de 1-amino-4-(4-aminofenil)-3,4-diidroisoquinolina (1B)

<formula>formula see original document page 32</formula>

a) 3'-Cloro-4-nitrodifenilacetonitrila

Uma mistura de 3 g de cianeto de 3-clorobenzila, 3,1 g de 1-cloro-4-nitrobenzeno e 4,3 g de cloreto de N-benzil-N,N,N-trietilamônio em 5ml de THF foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 10 minutose em seguida uma solução de 10,1 ml de 50% de solução de NaOH aquosade resitência foi adicionada gota a gota. A solução verde azulada foi agitadaa 60°C durante 3 horas, diluída com um pouca de água e, depois de resfriarem temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico concentrado de36% de intensidade. Extração com acetato de etila e lavagem da fase orgâ-nica com água foram seguidas por remoção do solvente por destilação.

Cromatografia líquida de média pressão (MPLC) subseqüente em uma colu-na de MPRC com uma mistura de acetato de etila e n-heptano (2:1) isolou oproduto amorfo oleoso.

b) 2-(3-Clorofenil)-2-(4-nitrofenil)etilamina

Uma solução de 13,17 mmols de 3'-cloro-4-nitrodifenilacetonitrilaem THF anidroso foi adicionada gota a gota a 15,8 mmols (15,8 ml) de com-plexo de borano-tetraidrofurano. Depois de agitar em temperatura ambientedurante 4 horas deixando repousar em RT durante um adicional de 15 horas,o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida em um Rotava-por, etanol e algumas gotas de ácido clorídrico concentrado de 36% de in-tensidade foi adicionado ao resíduo e, depois do aquecimento em um banhode vapor durante cerca de 30 minutos, o solvente etanólico foi removido pordestilação. O resíduo oleoso verde foi misturado com água, tornado alcalinocom NaOH a 2N, extraído com acetato de etila e, depois da lavagem da faseorgânica, secado e o solvente foi removido por destilação em um Rotavapor.

Cromatografia de coluna MPLC com um MPRC e uma mistura de diclorome-tano e metanol (10:1) resultou no produto desejado como óleo amorfo es-verdeado.

c) Isotiocianato de 2-(3-Clorofenil)-2-(4-nitrofenil)etila

Uma solução de 1,192 mmol de tíofosgênio em 5 ml de cloretode metileno foi adicionada a uma solução aquosa de 2,71 mmols de bicar- bonato de sódio. Em seguida, durante o curso de 15 minutos, uma misturade 1,084 mmol de 2-(3-clorofenil)-2-(4-nitrofenil)etilamina foi adicionada gotaa gota a esta mistura. Depois da remoção da fase orgânica e extração dafase aquosa repetidamente com diclorometano, as fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com água e o solvente foi removido por destilação sobpressão reduzida em um Rotavapor. O isotiocianato de 2-(3-clorofenil)-2-(4-nitrofenil)etila oleoso avermelhado foi armazenado em um vaso fechado comexclusão de umidade em um refrigerador até que também processada.

d) 6-Cloro-1 -mercapto-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina1,75 ml de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado a 0,4 g(1,255 mmol) de isotiocianato de 2-(3-clorofenil)-2-(4-nitrofenil)etila com res-friamento com gelo externo e agitação interna. Agitação em RT durante mais4 horas foi seguida por adição de água gelada e extração com diclorometa-no.

e) 6-Cloro-1 -metiltio-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina

Reação de 0,48 g de 6-cloro-1-mercapto-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina em 20 ml de acetona com 0,85 g de iodeto de metila du-rante 3 horas e remoção subseqüente da acetona por destilação resultou emhidroiodeto de 6-cloro-1-metiltio-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina comoum sólido amarelo. m.p.: 177-182°C.

A base livre correspondente 6-cloro-1-metiltio-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina pode ser liberada do hidroiodeto com NaOH a 2N aquosoe pode ser extraída com acetato de etila. Produto sólido em parte.

f) 1 -amino-6-cloro-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoauinolina

Uma solução de 0,45 g de 6-cloro-1-metiltio-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina e 30 ml de solução de THF saturada de amônia foi aqueci-da em um autoclave a 80°C durante 10 horas e em seguida a 120°C durantemais 15 horas. MPLC subseqüente em um cartucho de MPRC e uma mistu-ra de 20 partes em volume de acetato:10 partes em volume de n-heptano:3partes em volume de ácido acético glacial leva à eluição de material de par-tida (6-cloro-1-metiltio-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina). Eluição subse-qüente com metanol resulta em 1-amino-6-cloro-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina.

m.p.: 170-185°C.

g) cloridrato de 1-amino-4-(4-aminofenin-6-cloro-3,4-diidroisoauinolina (1A) ecloridrato de 1 amino-4-(4-aminofenil)-3.4-diidroisoauinolina (1B)

Uma mistura de 210 mg de cloridrato de 1-amino-6-cloro-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina, 10 ml de etanol, 1 ml de ácido clorídricoconcentrado (36%) e 87mg de óxido de platina (IV) foi hidrogenada em tem-peratura ambiente sob pressão atmosférica até a captação de hidrogêniocessar. Depois da remoção do solvente com destilação, 2 componentes fo-ram separados por MPLC em um cartucho de MPRC e com uma mistura departes em volume de acetato de etila, 5 partes em volume de metanol, 5partes em volume de n-heptano, 5 partes em volume de diclorometano e 1parte em volume de amônia (concentrada).

O produto foi dissolvido em um pouco de acetato de etila, acidifi-cado com HCI etéreo, agitado em temperatura ambiente e filtrado com suc-ção. Cloridrato de 1-amino-4-(4-aminofenil)-6-cloro-3,4-diidroisoquinolina(1A) foi obtido como uma substância cristalina incolor.

Rf = 0,16 (sílica-gel, acetato de etila/metanol/heptano/diclo-rometano/amônia 10:5:5:5:1)

m.p.: 278-284°C

MS m/z = 271 (m)+

O produto foi da mesma forma dissolvido em um pouco de ace-tato de etila, acidificado com HCI etéreo, agitado em temperatura ambiente efiltrado com sucção. Cloridrato de 1-amino-4-(4-aminofenil)-3,4-diidroisoquinolina (1B) foi obtido como uma substância cristalina incolor.

Rf = 0,11 (sílica-gel, acetato de etila/metanol/heptano/diclo-rometano/amônia 10:5:5:5:1)MS m/z = 237 (m)+

Exemplo 2: cloridrato de 1-amino-4-(2-aminofenil)-6-cloro-3,4-diidroisoquino-Lina

<formula>formula see original document page 35</formula>

a) 3'-Cloro-2-nitrodifenilacetonitrila foi obtido em analogia ao mé-

todo indicado no Exemplo 1 a) a partir de cianeto de 3-clorobenzila, 2-fluoronitrobenzeno na presença de cloreto de N-benzil-N,N,N-trietilamôniocomo catalisador bifásico como produto amorfo oleoso.

b) acetato de 2-(3-Clorofenil)-2-(2-nitrofenil)etilamina foi obtidoem analogia ao método indicado no Exemplo 1 b) por redução seletiva dogrupo nitrila com complexo BH3 THF.

c) isotiocianato de 2-(3-Clorofenil)-2-(2-nitrofenil)etila foi obtidoem analogia ao método indicado no Exemplo 1 c) a partir de acetato de 2-(3-clorofenil)-2-(2-nitrofenil)etilamina e tiofosgênio em diclorometano e armaze-namento análogo sob gás inerte em um refrigerador até que também reagi-do.

d) 6-Cloro-1 -mercapto-4-(2-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina foiobtido em analogia ao método indicado no Exemplo 1 d) a partir de 2-(3-clorofenil)-2-(2-nitrofenil)etilisotiocianato e ácido sulfúrico concentrado comoproduto semi-sólido amorfo.

e) 6-Cloro-1-metiltio-4-(2-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina foi ob-tido em analogia ao método indicado no Exemplo 1 e) a partir de 6-cloro-1-mercapto-4-(2-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina e iodeto de metila e tratamen-to subseqüente com solução de hidróxido de sódio a 2N. Óleo amorfo ama-relo.

f) cloridrato de 1-amino-6-cloro-4-(2-nitrofenil)-3,4-diidroisoqui-nolina foi obtido em analogia ao método indicado no Exemplo 1 f) a partir de6-cloro-1-metiltio-4-(2-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina como produto amorfoque também foi reagido no estágio g) sem outras operações de purificação.

g) cloridrato de 1-amino-4-(2-aminofenil)-6-cloro-3,4-diidroisoquinolina foi obtido em analogia ao método indicado no Exemplo 1g) a partir de cloridrato de 1-amino-6-cloro-4-(2-nitrofenil)-3,4-diidroisoqui-nolina por hidrogenação com PtO2 e MPLC e uma mistura de eluição de 10partes em volume de acetato de etila, 5 partes em volume de n-heptano, 5partes em volume de diclorometano, 5 partes em volume de metanol e 1 par-te em volume de solução de amônia aquosa concentrada. O produto foi dis-solvido em um pouco de acetato de etila, acidificado com HCI etéreo, agitadoem temperatura ambiente e filtrado com sucção.

Ponto de decomposição acima de 175°C (espuma).

Exemplo 3: cloridrato de 4-(4-Aminofenil)-6-cloro-1-metilamino-3.4-diidroiso-quinolina

<formula>formula see original document page 36</formula>

a) 6-Cloro-1-metilamino-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina

400 mg de 6-cloro-1-metiltio-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina(veja composto 1 e) foram aquecidos com 2 g de metilamina em THF a120°C em uma autoclave de agitação sob gás inerte durante 20 horas. Re-moção do solvente por destilação foi seguida por cromatografia de MPLC emum cartucho de MPRC com uma mistura de 10 partes em volume de acetatode etila, 5 partes em volume de n-heptano, 5 partes em volume de diclorme-tano, 5 partes em volume de metanol e 1 parte em volume de solução deamônia aquosa concentrada.

Sólido, m.p.: 60-65°C (produto amorfo)

b) Cloridrato de 6-cloro-1-metilamino-4-(4-nitrofenil)-3.4-diidroisoguinolina

Foi obtido deixando-se uma solução de acetato de etila de 15mgde 6-cloro-1-metilamino-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina repousar de-pois de adicionar uma solução saturada de gás de cloreto de hidrogênio emdietil éter. Cloridrato de 6-cloro-1-metilamino-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoqui-nolina cristalizado a partir da solução como produto cristalino incolor depoisdo breve aquecimento e filtrado.

m.p.: 282-285°Cc) 4-(4-Aminofenil)-6-cloro-1-metilamino-314-diidroisoquinolina

135,2 mg de pó de ferro foram adicionados a uma solução de255mg de 6-cloro-1-metilamino-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina em 4,5-5 ml de ácido acético glacial e em seguida 1,8 ml de ácido clorídrico concen-trado foi adicionado gota a gota, e a mistura foi fervida sob condições de re-fluxo durante 2 horas. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foimisturado com água e tornado alcalino com NaOH a 2N. Esta fase aquosafoi extraída com acetato de etila e purificada por cromatografia de MPLC uti-lizando um cartucho de MPRC com uma mistura de 10 partes em volume deacetato de etila, 5 partes em volume de n-heptano, 5 partes em volume dediclorometano, 5 partes em volume de metanol e 1 parte em volume de solu-ção de amônia aquosa concentrada. Produto amorfo.

d) Cloridrato de 4-(4-Aminofenil)-6-cloro-1-metilamino-3,4-diidroisoquinolina

Foi obtido em analogia ao método indicado no Exemplo 3b apartir de uma solução de acetato de etila de 4-(4-aminofenil)-6-cloro-1-metilamino-3,4-diidroisoquinolina com solução de cloreto de hidrogênio eté-rea. Substância cristalina incolor.

m.p.: 306-310°C.

Exemplo 4: cloridrato de 4-(4-Aminofenil)-6-cloro-1-dimetilamino-3.4-diidro-isoquinolina

a) 6-Cloro-1-dimetilamino-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina

400 mg de 6-cloro-1-metiltio-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina(composto 1) foram aquecidos com 20 ml de dimetilamina em THF a 120°Cem uma autoclave de agitação sob gás inerte durante 20 horas. A remoçãodo solvente por destilação foi seguida por cromatografia de MPLC em umcartucho de MPRC com uma mistura de 10 partes em volume de acetato deetila, 5 partes em volume de n-heptano, 5 partes em volume de diclorometa-no, 5 partes em volume de metanol e 1 parte em volume de solução de a-mônia aquosa concentrada. Produto amorfo em parte, semi-sólido.b) cloridrato de 4-(4-Aminofenil)-6-cloro-1-dimetilamino-3,4-diidroisoquinolina100 mg de pó de ferro foram adicionados a uma solução de 195mg de 6-cloro-1-dimetilamino-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina em 3,5 mlde ácido acético glacial e em seguida 1,8 ml de ácido clorídrico concentradofoi adicionado gota a gota, e a mistura foi fervida sob condições de refluxodurante 2 horas. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi mis-turado com água e tornado alcalino com NaOH a 2N. Esta fase aquosa foiextraída com acetato de etila e purificada por cromatografia de MPLC utili-zando um cartucho de MPRC com uma mistura de 10 partes em volume deacetato de etila, 5 partes em volume de n-heptano, 5 partes em volume dediclorometano, 5 partes em volume de metanol e 1 parte em volume de solu-ção de amônia aquosa concentrada. Depois da remoção do solvente em umRotavapor, o resíduo amorfo viscoso foi tratado em acetato de etila com so-lução de cloreto de hidrogênio etérea, e o sólido cristalino foi filtrado.m.p.: 255-260°C.

Exemplo 5: cloridrato de 4-(4-Aminofenil)-6-cloro-1-(N-pirrolidino)-3,4-diidroisoquinolina

<formula>formula see original document page 38</formula>

a) 6-Cloro-4-(4-nitrofenil)-1-(N-pirrolidino)-3,4-diidroisoquinolina300 mg de 6-cloro-1-metiltio-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquínolina(composto 1) foram aquecidos com 0,151 ml de pirrolidina a 120°C durante 3horas. A remoção do solvente por destilação foi seguida por cromatografiade MPLC em um cartucho de MPRC com uma mistura de partes iguais emvolume de diclorometano e metanol.

Produto cristalino em parte, semi-sólído.

b) 4-(4-Aminofenil)-6-cloro-1-(N-pirrolidino)-3,4-diidroisoquinolina80,6 mg de pó de ferro foram adicionados a uma solução de171,2 mg de 6-cloro-1-(N-pirrolidino)-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina em2,8 ml de ácido acético glacial e em seguida 1,8 ml de ácido clorídrico con-centrado foi adicionado gota a gota, e a mistura foi fervida sob condições derefluxo durante 2 horas. O solvente foi removido por destilação, o resíduo foimisturado com água e tornado alcalino com NaOH a 2N. Esta fase aquosafoi extraída com acetato de etila e purificada por cromatografia de MPLC uti-lizando um cartucho de MPRC com uma mistura de 10 partes em volume deacetato de etila, 5 partes em volume de n-heptano, 5 partes em volume dediclorometano, 5 partes em volume de metanol e 1 parte em volume de solu-ção de amônia aquosa concentrada. Produto amorfo em parte.

c) cloridrato de 4-(4-aminofenil)-6-cloro-1-(N-pirrolidino)-3,4-diidroisoquinolina

Foi obtido em analogia ao método indicado no Exemplo 3b apartir de uma solução de acetato de etila de 4-(4-aminofenil)-6-cloro-1-(N-pirrolidino)-3,4-diidroisoquinolina com solução de cloreto de hidrogênio eté-rea. Substância cristalina incolor. Fusão com decomposição acima de 250°C.

Exemplo 6: cloridrato de N-(etoxicarbonimetil)-N'-4-r(6-cloro-3,4-diidro-1-dimetilaminoisoquinolin-4-il)fenilluréia

a) 6-Cloro-1 -dimetilamino-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroquinolina

400 mg de 6-cloro-1-metiltio-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroisoquinolina(composto 1) foram aquecidos com uma solução de THF/dimetilamina a 2M(20 ml) em uma autoclave de agitação a 120°C durante 20 horas. A remoçãodo solvente por destilação foi seguida por cromatografia de MPLC em umcartucho de MPRC com uma mistura de partes iguais em volume de diclo-rometano e metanol. Um sólido semicristalino foi obtido.

b) 4-(4-Aminofenil)-6-cloro-1(dimetilamino)-3,4-diidroisoquinolina

99 mg de pó de ferro foram adicionados a uma solução de 195mg de 6-cloro-1-dimetilamino-4-(4-nitrofenil)-3,4-diidroquinolina em 3ml deácido acético glacial e em seguida 1,8 ml de ácido clorídrico concentrado foiadicionado gota a gota, e a mistura foi fervida sob condições de refluxo du-rante 2 horas. O solvente foi removido por destilação, o resíduo foi misturadocom água e tornado alcalino com NaOH a 2N. Esta fase aquosa foi extraídacom acetato de etila e purificada por cromatografia de MPLC utilizando umcartucho de MPRC com uma mistura de 10 partes em volume de acetato deetila, 5 partes em volume de n-heptano, 5 partes em volume de diclorometa-no, 5 partes em volume de metanol e 1 parte em volume de solução de a-mônia aquosa concentrada. O resíduo viscoso resultante foi suspenso emacetato de etila e acidificado com éter/HCI. O sólido cristalino foi filtrado.

Fusão com decomposição acima de 250°C.

c) N-(Etoxicarbonimetil)-N'-4-r(6-cloro-3.4-diidro-1-dimetilaminoisoquinolin-4-iOfenilIuréia

A reação de 76 mg de 4-(4-aminofenil)-6-cloro-1(dimetilamino)-3,4-diidroisoquinolina em 6 ml de diclorometano com 33 mg de isocianatoa-cetato de etila em 3 ml de diclorometano durante 3 horas e remoção subse-qüente do diclorometano por destilação resultou em N-(etoxicarbonimetil)-N'-4-[(6-cloro-3,4-diidro-1 -dimetilaminoisoquinolin-4-il)fenil]uréia como resíduode sólido amarelo escuro. MPLC subseqüente em um cartucho de MPRCcom uma mistura de 10 partes em volume de acetato de etila, 5 partes emvolume de n-heptano, 5 partes em volume de diclorometano, 5 partes emvolume de metanol e 1 parte em volume de solução de amônia aquosa con-centrada levando a eluição do produto. O produto foi misturado com umpouco de acetato de etila e acidificado com HCI etéreo.

m.p.: 120°C.

Exemplo 7: cloridrato de 3-(4-f(6-cloro-3.4-diidro-1-dimetilaminoisoquinolin-4-iDfeniH)-imidazolidina-2,4-diona

<formula>formula see original document page 40</formula>

43 mg de N-(etoxicarbonimetil)-N'-4-[(6-cloro-3,4-diidro-1-dime-tilamino-isoquinolin-4-il)fenil]uréia (Exemplo 6) foram fervidos sob refluxo em5 ml de HCI a 6N durante 6 horas. Depois da agitação em temperatura am-biente durante 1 hora a água foi removida por destilação. O resíduo foi mis-turado com um pouco de água e neutralizado com solução de K2CO3 satura-da. Um sólido precipitou-se e foi purificado por cromatografia de MPLC utili-zando um cartucho de MPRC com uma mistura de 10 partes em volume deacetato de etila, 5 partes em volume de n-heptano, 5 partes em volume dediclorometano, 6 partes em volume de metanol e 1 parte em volume de solu-ção de amônia aquosa concentrada. O produto foi dissolvido em um poucode acetato de etila, acidificado com HCI etéreo, agitado em temperatura am-biente e filtrado com sucção.

m.p.: acima de 140°C, sublimação começando >310°C.Dados farmacológicos:

Descrição de ensaio: determinação do efeito inibidor de NHE

Neste ensaio, a recuperação do pH intracelular (pHj) depois deuma acidificação que ocorre ainda sob condições livres de bicarbonato comNHE funcional foi determinada. Para este fim, o pHj foi determinado utilizan-do a tintura fluorescente sensível a pH BCECF (Calbiochem, o precursorBCECF-AM foi empregado). As células foram inicialmente carregadas comBCECF. A fluorescência de BCECF foi determinada em um espectrômetrode fluorescência de relação (Photon Technology International, South Bruns-wick, N.J., USA) com comprimentos de onda de excitação de 505 e 440 nme um comprimento de onda de emissão de 535 nm e convertida no pHj utili-zando plotagens de calibração. As células foram incubadas em tampão deNH4CI (pH 7,4) para o carregamento de BCECF (tampão de NH4CI: 115 mMde NaCI, 20 mM de NH4CI, 5 mM de KCI, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgSO4,mM de Hepes, 5 mM de glicose, 1 mg/ml de BSA; um pH de 7,4 foi ajus-tado com NaOH a 1 Μ). A acidificação intracelular foi induzida adicionando-se 975 μΙ de um tampão livre de NH4CI (veja abaixo) em alíquotas de 25 μΙdas células incubadas em tampão de NH4CI. A taxa subseqüente de recupe-ração de pH foi registrada durante dois minutos com NHE1, cinco minutoscom NHE2 e três minutos com NHE3. Para calcular a energia inibidora dassubstâncias testadas, as células foram inicialmente investigadas em tam-pões com os quais houve completa ou absolutamente nenhuma recuperaçãode pH. Para recuperação de pH completa (100%), as células foram incuba-das em tampão contendo Na+" (133,8 mM de NaCI, 4,7 mM de KCI, 1,25 mMde CaCI2, 1,25 mM de MgCI2, 0,97 mM de Na2HPO4, 0,23 mM de NaH2PO4,5 mM de Hepes, 5 mM de glicose, um pH de 7,0 foi ajustado com NaOH a 1M). Para determinar o valor 0%, as células foram incubadas em um tampãolivre de Na+' (133,8 mM de cloreto de colina, 4,7 mM de KCI, 1,25 mM deCaCI2, 1,25 mM de MgCI2, 0,97 mM de K2HPO4, 0,23 mM de KH2PO4, 5 mMde Hepes, 5 mM de glicose, um pH de 7,0 foi ajustado com NaOH a 1 M). Assubstâncias a ser testadas foram feitas no tampão contendo Na+". A recupe-ração do pH intracelular em cada concentração testada de uma substânciafoi expressada como uma porcentagem da recuperação máxima. A IC50 dasubstância respectiva para os subtipos de NHE individuais foi calculada apartir das porcentagens de recuperação de pH utilizando o programa SigmaPlot.

O efeito inibidor (valores de IC50) em NHE3 por vários compos-tos exemplares é detalhado na tabela abaixo:

<table>table see original document page 42</column></row><table>

Claims (14)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 43</formula>em que os significados são:R1, R2, R3e R4independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN,NO2, CF3, CH3-SO2, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C1 NH2, NH-CH3 ouN(CH3)2;R5 e R6independentemente um do outro hidrogênio, alquila tendo 1, 2,-3, 4, 5 ou 6 átomos de C, CF3-CH2 -, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomosde C ou ciclopropil-CH2-,ouR5 e R6formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros em que um ou dois gruposCH2 podem ser substituídos independentemente um do outro por NR12, en-xofre, oxigênio, C(O) ou SO2;R12 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou ciclo-alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C,;R7 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,;R8e R9independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, OH, alqui-la tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, CH3O, CF3, ou CH3SO2;R10 e 11independentemente um do outro R13 (CmH2m)-Bn ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;η zero ou 1;B -CO-, -CONR14- ou -SO2-;R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R13 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloal-quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metilpiperazinil), 1-morfolinila, -C00R15, 0R16, NR17R18 ou fenila tendoindependentemente um do outro 1 ou 2 substituintes selecionados a partir degrupo cloro, flúor, metila e metóxi;R15, R16, R17 e R18independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,- 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;ouR10 e R11formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros em que um, dois, três ouquatro grupos CH2 podem ser substituídos independentemente um do outropor NR19, enxofre, oxigênio, C(O) ou SO2;R19 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou ciclo-alquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos domesmo.

2. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, emque os significados sãoR1, R2, R3 e R4independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, CN, CF3,CH3-SO2, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2;R5 e R6independentemente um do outro hidrogênio, alquila tendo 1, 2,- 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos deC ou ciclopropil-CH2-,ouR5 e R6formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros;R7 hidrogênio ou metila;R8 e R9independentemente um do outro hidrogênio, F1 Cl, OH, alquilatendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, CH3O, CF3, ou CH3SO2;R10 e 11independentemente um do outro R13-(CmH2m)-Bn ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;η zero ou 1;B -CO-, -CONR14-ou-SO2-;R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R13 hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloal-quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C1 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(4-metilpiperazinil),1 -morfolinila, -C00R15, 0R16, NR17R18 ou fenila tendoindependentemente um do outro 1 ou 2 substituintes selecionados a partir degrupo cloro, flúor, metila e metóxi;R15, R16, R17 e R18independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,-2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;ouR10e R11formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros em que um, dois, três ouquatro grupos CH2 podem ser substituídos independentemente um do outropor NR19, enxofre, oxigênio, C(O) ou SO2;R19 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos destes.

3. Composto da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1e/ou 2, em que os significados são:R1, R2, R3 e R4independentemente um do outro hidrogênio, F, Cl, Br, CN, CF3,CH3-SO2,,metila, etila, NH2, NH-CH3 ou N(CH3)2;R5 e R6independentemente um do outro hidrogênio, metila, etila, isopro-pila, CF3-CH2 ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; ouR5 e R6formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros;R7 hidrogênio ou metila;R8 e R9independentemente um do outro hidrogênio, Cl ou metila;R10 e 11independentemente um do outro R13-(CmH2m)-Bn ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;η zero ou 1;B -CO-, -CONR14- ou -SO2-;R14 hidrogênio ou alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;R13 hidrogênio, metila, etila, isopropila, cicloalquila tendo 3, 4, 5ou 6 átomos de C, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1 -(4-metilpiperazinil), -COOR15, OR16 ou NR17R18;R15, R16, R17 e R18independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,-2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;ouR10 e R11formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, em que um, dois ou trêsgrupos CH2 podem ser substituídos independentemente um do outro porNR19, ou C(O);R19 hidrogênio ou metila;e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos domesmo.C1-C6 4. Composto da fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei-vindicações 1 a 3, em que os significados sãoR1 e R3hidrogênio;R2 e R4independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;R5e R6independentemente um do outro hidrogênio ou metila;ouR5 e R6formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 5 ou 6 membros;R7 hidrogênio;R8 e R9independentemente um do outro hidrogênio ou Cl;R10 e 11independentemente um do outro R13-(C mH2m)*Bn ondem zero, 1, 2, 3 ou 4;η zero ou 1;B -CO- ou -CONR14-;R14 hidrogênio ou metila;R13 hidrogênio, metila, cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos deC1 1-pirrolidinila, 1 piperidinila, 1-(4-metilpiperazinil), -COOR15, OR16 ouNR17R18;R15, R16, R17 e R18independentemente um do outro hidrogênio ou alquila tendo 1,-2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C;ouR10 e R11formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros em que um, dois ou trêsgrupos CH2 podem ser substituídos independentemente um do outro porNR19, ou C(O);R19 hidrogênio ou metila;e os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos domesmo.

4. <claim missing on the original page>

5. Composto da fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei-vindicações 1 a 4, selecionado a partir do grupo-1-amino-4-(4-aminofenil)-6-cloro-3,4-diidroisoquinolina,-1-amino-4-(4-aminofenil)-3,4-diidroisoquinolina,-1-amino-4-(2-aminofenil)-6-cloro-3,4-diidroisoquinolina,-4-(4-aminofenil)-6-cloro-1 -metilamino-3,4-diidroisoquinolina,-4-(4-aminofenil)-6-cloro-1-dimetilamino-3,4-diidroisoquinolina,-4-(4-aminofenil)-6-cloro-1 -(N-pirrolidino)-3,4-diidroisoquinolina,N-(etoxicarbonimetil)-N'-4-[(6-cloro-3,4-diidro-1 -dimetilaminoisoquinolina-4-il)fenil]uréia e-3-{4-[(6-cloro-3,4-diidro-1 -dimetilaminoisoquinolin-4-il)fenil]} imi-dazolidina-2,4-dionae os sais farmaceuticamente aceitáveis e trifluoroacetatos domesmo.

6. Composto da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, parauso como um medicamento.

7. Uso de um composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 5para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia decomprometimentos de pulsão respiratória, de distúrbios respiratórios, distúr-bios respiratórios relacionados ao sono, apnéias do sono, do ronco, de dis-túrbios renais agudos e crônicos, de insuficiência renal aguda e de insufici-ência renal crônica, de comprometimentos da função intestinal, de pressãosangüínea alta, de hipertensão essencial, de distúrbios do sistema nervosocentral, de distúrbios resultantes da superexcitabilidade do CNS, epilepsia eespasmos centralmente induzidos ou de estados de ansiedade, depressões epsicoses, de estados isquêmicos do sistema nervoso central ou periférico ou deacidente vascular cerebral, distúrbios do CNS degenerativo, capacidade dememória reduzida, demência e mal de Alzheimer, e de dano agudo e crônico edistúrbios de órgãos periféricos ou membros causados por eventos de reperfu-são ou isquêmicos, de aterosclerose, de comprometimentos do metabolismo delipídio, de tromboses, de comprometimentos da função biliar, de infestação porectoparasitas, de distúrbios resultanntes da disfunção endotelial, de doençasprotozoárias, de malária, de estados de choque ou de diabetes e danos tardiosde diabetes ou de doenças em que a proliferação celular representa uma causaprimária ou secundária, para a preservação e armazenamento de transplantespara procedimentos cirúrgicos, para uso em operações cirúrgicas e transplan-tes de órgão e para manter a saúde e prolongar a vida.

8. Uso de um composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 5em combinação com outros ingredientes ativos ou farmacêuticos para a fa-bricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de comprome-timentos de pulsão respiratória, de distúrbios respiratórios, distúrbios respira-tórios relacionados ao sono, apnéias so sono, do ronco, de distúrbios renaisagudos e crônicos, de insuficiência renal aguda e de insuficiência renal crô-nica, de comprometimentos da função intestinal, de pressão sangüínea alta,de hipertensão essencial, de distúrbio do sistema nervoso central, de distúr-bios resultantes da superexcitabilidade do CNS, epilepsia e espasmos cen-tralmente induzidos ou de estados de ansiedade, depressões e psicoses, deestados isquêmicos do sistema nervoso central ou periférico ou de acidentevascular cerebral, de dano agudo e crônico e distúrbios de órgãos periféricosou membros causados por eventos isquêmicos ou reperfusão, de ateroscle-rose, de comprometimentos do metabolismo de lipídio, de tromboses, decomprometimentos da função biliar, de infestação por ectoparasitas, de dis-túrbios resultantes da disfunção endotelial, de doenças protozoárias, de ma-lária, de estados de choque ou de diabetes e danos tardios de diabetes oude doenças em que a proliferação celular representa uma causa primária ousecundária, para a preservação e armazenamento de transplantes para pro-cedimentos cirúrgicos, para uso em operações cirúrgicas e transplantes deórgão e para manter a saúde e prolongar a vida.

9. Uso de um composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 5sozinho ou em combinação com outros ingredientes ativos ou farmacêuticospara a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia decomprometimentos da pulsão respiratória e/ou comprometimentos respirató-rios relacionados ao sono tal como apnéias do sono.

10. Uso de um composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, como definido em uma ou mais dentre as reivindicações 1 a 5 sozinho ou em combinação com outros ingredientes ativos ou farma-cêuticos para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profila-xia do ronco.

11. Uso de um composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 5sozinho ou em combinação com outros ingredientes ativos ou farmacêuticospara a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia dedistúrbios renais agudos ou crônicos, de insuficiência renal aguda ou de in-suficiência renal crônica.

12. Uso de um composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 5sozinho ou em combinação com outros ingredientes ativos ou farmacêuticospara a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia decomprometimentos da função intestinal.

13. Preparação farmacêutica para uso humano, veterinário oufitoprotetor compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fór-mula I e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como defini-do em uma ou mais das reivindicações 1 a 5.

14. Preparação farmacêutica para uso humano, veterinário oufitoprotetor compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fór-mula I e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como defini-do em uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em combinação com outrosingredientes ativos farmacológicos ou produtos farmacêuticos.