TW200800868A

TW200800868A - Preparation of thioalkylamines with high yields

Info

Publication number: TW200800868A
Application number: TW095130899A
Authority: TW
Inventors: Sergiy Pazenok
Original assignee: Bayer Cropscience Ag
Priority date: 2005-08-24
Filing date: 2006-08-23
Publication date: 2008-01-01
Also published as: EP1919860A1; MX2008002330A; CN101248040A; JP2009505997A; IL189297A0; KR20080036645A; WO2007022900A1; BRPI0615131A2

Description

200800868 九、發明說明：【發明所屬之技術領域] 本發明係關於一種已知硫烷基胺衍生物的新穎製法。 5 【先前技術】因為硫烧基胺衍生物之化學結構，其等可分成硫醇類及硫化物類二個群組。製備該二類時，下文所討論之方法 ⑩ 業已說明。製備硫醇類的第_種方法係根據噻唑啉或噻唑啶酮衍 10生物之水解性裂解(參閱例如醫藥化學期刊12M，8 > 762 ； JP 59-231064，法國科學化學期刊1967，3637)。由於噻唑咁或噻唑啶酮衍生物必須首先經由許多反應步驟製備，是以該方法之總產率極低。硫醇類又可藉由包括胺基醇之硫酸鹽與硫化銨進行反應的方法獲得（參閱例如日本化學期刊1979，149)。該方法 •需要長反應時間於密閉反應容器中，由於其所需之生產廠生產性低導致高的成本。纺唑唯-或喝唑啶酮衍生物與硫醇之反應係為製備硫化 2〇 $的方法（參閱例如有機化學期刊19921，6257 ;醫藥化千期^ IHi，立，135句。需要水解過程以得到如根據本方法之醯胺的反應產物。然而，如果啟動化合物之噚唑烷環例如被烷基所取代，則沒有觀察到反應作用。再者，由於硫醇之1性，使用該方法只能製備芳族硫化物。可藉由胺基醇與硫醇於羧酸存在之下進行反應而獲得 200800868 之醯胺的水雜裂㈣料魏物（㈣· 跨該方法必須在高溫及壓力下使，從醯胺帽狀舰物。另卜4水解步驟以便

10 15

氮丙咬(a—)與硫化合物像硫醇之硫化物及硫醇的方法(參閱例如四面體晶_，48，=備四面體晶格皿’心⑶)。於工業“用本方法時必須高度要求安全規定，因為必須製備及單離^ 且可能不穩定的氮丙啶。將硫燒基醇轉化成硫燒基胺的方法係以李特爾⑽ 反應繼而水解裂解者為代表（參閱例如DE_〇s 2〇 45⑽5)。該方法使用過量氫氰酸必須極小心操作。使用腈的情況中，其可谷易地操作但水解的過程引起問題。硫烧基胺衍生物之其他製法，第一步驟中胺基醇用作為啟動物質與硫酸進行反應而得到相關的醋（參閱 01/23350)。蒸發至乾後將該酯與硫醇進行反應而進一步轉化。¥該方法使用於大規模生產時，第一反應步驟後所需之蒸發作用引起問題。使用發煙硫酸(oleum)作為反應物從胺基醇中製備硫烷基胺之另一方法說明於WO 03/099777中。然而，使用所說明的方法，反應混合物含有過量硫酸，其必須在第二步驟進行之前予以中和，因而增加微溶性鹽（Na2S04)之形成。第二反應中之產率亦被另外的稀釋而不利地影響。 20 200800868 【發明内容】口人現今發現式⑴之化合物 R6R5N-

R1\ R

•SR R7n R4 其中， 10 15 於各’〖月況中彼此獨立代表氫，crc4-烧基，c3_ 一8裹燒基’ c3-C8-環烧基-Ci-Cr烧基，經基-Ci-cv 烷基；未經取代或經單-至五取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：鹵素、氰基、硝基、Crcv烧基、c3_C8_環烧基、k 烷氧基、Ci_cr烷基硫基、CrC4-烷基亞磺醯基、 cvcv烧基磺醯基、羧基、Ci_C4_烧氧基幾基、 CV烷氧基-cvcv烷基、Ci_C4_烷基羰基、鹵素· cv烷基、齒素_CrC4·烷氧基、鹵素-CVC4_烷基硫基、鹵素-cvcv垸基亞磺醯基、鹵素-cvcv烧基磺醯基、齒素-CVCc烷基羰基、苯基羰基、苯氧基羰基、胺基、CKV烧基胺基及：(CrC4烧基）_胺基 (其中烧基基®可為相同或不同）；苯基，其係在二相鄰的碳原子上被cvc4-伸燒基或CrC2-伸烧基二氧基所取代，未經取代或經單_至五取代之苯烷基’其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基 =，包括·鹵素、氰基、硝，基、crc4-烧基、cvcv 環烧基、CVC4_燒氧基、Cr(V烧基硫基、Ci々烧 20 200800868 基亞石頁酿基、Ci-CV烧基石黃醢基、鹵素-CrC4-烧基、鹵素-CVCV燒氧基、齒素-CrC4-烧基硫基、齒素_Ci_ cv烧基-亞石黃醯基及鹵素-C〗-C4-烧基石黃酿基； R3及R4彼此獨立代表氳或CVCr烧基， R及R彼此獨立代表虱，C〗-C4~烧基，未經取代或經單_ 至五取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團’包括：鹵素、氰基、硝基、燒基、C3-CV環烧基、烷氧基、Crk烧基硫基、CVCr烷基亞磺醯基、Ci-C4_烷基磺醯基、處素_ Q-cv烷基、氧基、_素<1<：4_烷基硫基、鹵素-CrCr烷基亞磺醯基及鹵素烷基磺醯基；未經取代或經單-至五取代之苯基_Ci_C4_烷基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：自素、氰基、硝基、cvc4-烧基、cvcv 環烷基、cvcv烷氧基、CrCV烷基硫基、Ci_C4_烷基亞磺醯基、Ci-cv烷基磺醯基、鹵素·Ci_C4_烷基、鹵素-CrCr烷氧基、鹵素烷基硫基、豳素七广 Cc烷基-亞磺醯基及鹵素_CrC4_烷基磺醯基， R代表未經取代或經單_或多取代之CrCT烷基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括： * t、經基、ci_c4-燒氧基、鹵素-Cl-C4-烷氧基、 CVCV烧基硫基、CrC4_^基亞續醯基及C1_C4·烧基磺醯基；t經取代或經單-或多取代之C3_C8-環烷基或c3 C8環烧基燒基，其中取代基為相同或不 200800868 5

10 15 20 】且係選自於下刺基團，包括素、C「C4•貌基 rCc烷氧基；未經取代或經單-至五取代之苯 ^ ’其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基 r ’包括：_素、CVQ-烧基、c3_c8_環烷基、Ci_ =氣基、S素々心燒基、鹵素^々炫氧基；取經早-至五取代之苯基-C]々烷基，其中，代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：二素f烧基；茶基；未經取代或經單-或多取方才食芳基’其令取代基為相同或不同且係選自於基的ί:?括:鹵素、Cl-C4·燒基、Ci-c4-烧氧 i相同:二或經早·至五·取代之苯基，其中取代基 q_e4 ^ 選自於下顺基目，包括：鹵素及 η ί表、…^小卜了或卜當^大於“^其中C(R )R2基團可為相同或不同， ’、且當η代表1時， R及R2又一起代表C2-C5-伸烧基， %又代表與R3或R5 c3_C5_伸烷基一起， ^及R4又-起代表伸烧基， R及R5又-起代表C2々伸烧基， R二及R6又-起代表CVCV伸烷基， #著於中將式(11)之胺基醇 rVn

R3 ——OH R4 (II) -10- 200800868 其中， R1 ’ R2，R3，R4，R5 ’ Rln具有前文所給定的意義，與硫酸混合而得到相關的鹽於溶液中，然後將其等於皇三中轉化成通式(m)之琉酸醋 ' R1\ r6r5hn- R7n R4

-〇S(X (III) 其中， 10 15 20 R1，R2，R3，R4，R5，116及n具有前文所給定的意義，且藉著將此等硫酸酯於差中與通式(1乂)之硫醇或其鹽 RSM (IV) 其中， R 具有前文所給定的意義，且 Μ代表氳，銨或驗金屬原子，於鹼存在之下且宜於稀釋劑存在之下進行反應而獲得。與技藝之現況比較，根據本發明之第二反應步驟不是在反應谷裔中而疋在乾燥裝置中完成。水極快速的從反應混合物中移除而趨動反應。使用本方法，硫酸無需超過醇過量使用且因此獲得不含剩餘酸之純產物。另外，相較於 WO 01/23350中所說明的方法，其中曱苯係用於從反應混合物中移除水份，根據本發明方法不使用有機溶劑亦使得方法具生態學的優點。因為於第一步驟中係使用等莫耳之胺基醇及硫酸，於 -11- 200800868 第二步驟中僅需要加入少量鹼(每大 pH值足夠高以避免硫醇m八# 一吳斗）乂保持合物%。此亦得以極濃縮的反應混 Ϊ: 其亦有利於產率。 5

lo 獲得;it 用根據本發明的方法可以簡單的方式件間^★間產率極佳之式(I)之硫炫基胺。優& μ根據本發明之反應具有增加反應速率及產率的卜此產生高間I時間產率之技術性優點。明方法說明使用2-胺基-2-甲基小丙醇及曱基硫醇鈉鹽作為啟動物之根據本發明方法的反應過程可藉由圖示丨概述。

—_示1 式(Π)係提供進行根據本發明方法之第一步驟作為啟動物質所需之胺基醇的〜般定義。 2〇 ^愈進《之啟動物質為式(II)之胺基醇，其中， V及R2於各情況中彼此獨立代表氫，C^CU-烷基，C3-C6-環烧基’ C3<6-環烧基-CrC2-烧基，羥基-CrC4-烧基；未經取代或經單_至五取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氣、溴、碘、氰基、頌基、CrC4-烧基、C3-C6·環烷 -12· 200800868 200800868 10 15 參基、C1-C4-烧氧基、烧基硫基、C1-C4-烧基亞磺醯基、crcv炫基磺醯基、魏基、crc4-烧氧基羰基、cvc4-烧氧基-CrCV烧基、CrCV烧基μ基、鹵素-CrC4-烧基、自素-crc4-烧氧基、函素-CrC4-燒基硫基、鹵素-Q-CV烷基亞磺醯基、齒素-Crc4_烷基磺醯基、鹵素基羰基，各個具有i至9 個相同或不同的氟，氯及/或溴原子，苯基羰基、苯氧基羰基、胺基、CrC4_烷基胺基及二兴crc4-烷基)_ 胺基（其中烷基基團可為相同或不同）；苯基，其係在 =相鄰的碳原子上被（:3<4_伸烷基或01<2-伸烷基二氧基所取代，未經取代或經單-至五取代之笨基<1_ Cr烧基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、漠、硪、氰基、硝基、Cr c4·烧基、cvcv環絲、CrCV烧氧基、Ci々烧基 ^基、Q.CV絲亞钮基、CrC4{基祕基、齒美护芙占去Λ 燒乳基、函素-Ci_c4-貌 f硫基、«.CVCV料亞俩基磺醯基，各個具有！至Q彻知门4 '-I ^4 ^ /或漠原子； 9個相同或不同的氟，氯及 20 R3及R4彼此獨立代表氫或Ci々院基， R5及R6彼此獨立代表氫，c 至五取代之苯基，其中14 = ’經取代或經單-於下列的基團，包括中Λ代基為相同或不同且係選自基、_基==、演、碟、氛基、硝 3C(r%燒基、CrC4-燒氧基、Ci_ -13- 200800868 c4·烧基硫基、crcv烧基亞石黃酿基、Ci_C4•烧基石黃隨基、鹵素-Cl々院基、鹵素-CKV院氧基、鹵素_Cl_ C4-烧基硫基、i素(：&絲亞續縣及鹵素-c广 =4-烧基_基’各個具有i至9個相同或不同的 5 氟，氯及/或溴原子；未經取代或經單-至五取代之苯基-CVC2·炫基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團’包括：氟、氯、漠、破、氰基、墙 • 基、CrC4·烧基、C3-C8_環烧基、CVC4-燒氧基、Cl_ C4-烧基硫基、Cl々絲亞雜基、CrQ•絲確醯 10 基、鹵素-CrC4·燒基、卣素-C「C4-烧氧基、鹵素_Ci_ CV烷基硫基、幽素-Cl_C4_烷基亞磺醯基及鹵素_C1_ C4-烷基磺醯基，各個具有i至9個相同或不同的氟，氯及/或溴原子； η代表1’ 2, 3 ’4, 5或6，當η大於丨時，其中 15 Cd^R2基團可為相同或不同， 0 且當η代表1時， R1及R2又一起代表C2_C5-伸烷基， R1又代表與R3或R5 C3-C5-伸烷基一起， R3及R4又一起代表（：4-0：6-伸烷基， 2〇 R3及R5又一起代表C2-CV伸烷基， R5及R6又一起代表C4-C6-伸烷基。疫之啟動物質為式(II)之胺基醇，其中， R1及R2於各情況中彼此獨立代表氫，甲基，乙基，正，異·丙基，正-，異-，第二-，第三-丁基，環丙基， 200800868 環丁基，環戊基，環己基，環丙基曱基，環丁基甲基，環戊基曱基，環己基甲基，環丙基乙基，環丁基-乙基，環戊基乙基，環己基乙基，羥基曱基，羥基乙基；未經取代或經單-至三取代之苯基，其中取 5 代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：貌、氯、溴、蛾、氰基、硝基、曱基，乙基，正-，異-丙基’正異第二第二-丁基’環丙基’環 • 丁基，環戊基，環己基，甲氧基，乙氧基，正-，異- 丙氧基’正-’異-’第二-’第三-丁氧基’曱基硫 10 基，乙基硫基，正-，異-丙基硫基，正-，異-，第二- ’第二-丁基硫基，曱基亞續酿基’乙基亞績酿基，正-’異-丙基亞石黃酿基’正異第二第三-丁基亞磺醯基，甲基磺醯基，乙基磺醯基，正-，異-丙基石黃酿基’正·’異第二第二-丁基石黃酿基，三 15 氣曱基’三氯甲基’二氟曱基’二氯甲基，二氟氯曱 φ 基，氟二氯曱基，三氟曱氧基，三氯曱氧基，二氟甲氧基，二氯曱氧基，二氟氯曱氧基，氟二氣曱氧基，三氟-曱基硫基，三氯曱基硫基，二氟甲基硫基，二氯曱基硫基，二氟氯曱基硫基，氟二氯曱基硫基，三 20 氟甲基亞磺醯基，三氣曱基亞磺醯基，二氟甲基亞磺醯基，二氯曱基亞磺醯基，二氟氯甲基亞磺醯基，氟二氯甲基亞磺醯基，三氟甲基磺醯基，三氯曱基磺醯基，二氟曱基磺醯基，二氣曱基磺醯基，二氟氯曱基磺醯基，氟二氯甲基磺醯基，三氟曱基羰基，羧基， -15- 200800868 曱氧基羰基，乙氧基羰基，曱氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基乙基，乙氧基曱基，曱基羰基，乙基羰基，苯基幾基，苯氧基幾基，胺基，甲基胺基，乙基胺基，丙基胺基，二曱基胺基，二乙基胺基；苯基， 5 其係在二相鄰的碳原子上被-(ch2)3-，_(CH2)4-，- OCH2O- ’ -0(CH2)20-所取代；於各情況中未經取代或經單-至三-取代之苄基或苯基乙基，其中於各情況 Φ 中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、漠、碘、氰基、硝基、甲基，乙基， 10 正-’異·丙基’正異第二第二-丁基’環丙基，環丁基，環戊基，環己基，甲氧基，乙氧基，正-，異-丙氧基，正-，異-，第二-，第三-丁氧基，曱基硫基，乙基硫基，正-，異-丙基硫基，正-，異-，第二-，第三-丁基硫基，曱基亞磺醯基，乙基亞磺 15 酿基’正-’異-丙基-亞石黃酸基’正-’異-’第二-’ 第三· 丁基亞石黃酿基，曱基石夤酿基，乙基石黃酿基，正-’異-丙基石黃酿基’正-’異-’第二-’第二-丁基石黃酿基，三氟甲基，三氯曱基，二氟甲基，二氯曱基，二氟氯甲基，氟二氯曱基，三氟甲氧基，三氯甲氧基， 20 二氟曱氧基，二氯甲氧基，二氟氯曱氧基，氟二氯曱氧基，三氟曱基硫基，三氯甲基硫基，二氟曱基硫基’二氯甲基硫基’二氟氯曱基硫基’氟二氯甲基硫基，三氟曱基亞磺醯基，三氯甲基亞磺醯基，二氟曱基亞磺醯基，二氯曱基亞磺醯基，二氟氣曱基亞磺醯 -16- 200800868 基5氟二氯甲基亞石黃酿基’三氟曱基石黃酿基，三氯曱基石黃醯基，二氟甲基續S藍基，二氯甲基石夤醯基，二氟氯曱基磺醯基，氟二氯曱基磺醯基； R3及R4彼此獨立代表氫，曱基，乙基，正-，異·丙基， 5 正異第二-，第二-丁基’ R5及R6彼此獨立代表氫，甲基，乙基，正-，異·丙基，正-，異-，第二-，第三-丁基，未經取代或經單-至三 _ 取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、蛾、氮基、硝基、甲 10 基，乙基，正-，異丙基，正-，異-，第二-，第三- 丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，甲氧基，乙氧基，正-’異-丙氧基’正-’異-’第二-，第三-丁氧基，甲基硫基，乙基硫基，正-，異-丙基硫基，正-，異-，第二-，第三-丁基硫基，曱基亞磺醯基， 15 乙基亞磺醯基，正-，異-丙基-亞磺醯基，正-，異-， φ 第二-，第三-丁基亞磺醯基，曱基磺醯基，乙基磺醯基，正-，異-丙基磺醯基，正-，異-，第二-，第三-丁基磺醯基，三氟甲基，三氯曱基，二氟曱基，二氣曱基，二氟氯曱基，氟二氯曱基，三氟曱氧基，三氯 20 甲氧基，二氟曱氧基，二氯甲氧基，二氟氯甲氧基，氟二氯甲氧基，三氟曱基硫基，三氯曱基硫基，二氟曱基硫基，二氯曱基硫基，二氟氯曱基硫基，氟二氯曱基硫基，三氟曱基亞磺醯基，三氯曱基亞磺醯基，二氟曱基亞磺醯基，二氯曱基亞磺醢基，二氟氯曱基 •17- 200800868 亞磺醯基，氟二氯曱基亞磺醢基，三氟曱基磺醯基，三氯曱基石黃酿基’二氟曱基石黃酿基，二氯甲基石黃酿基，二氟氯甲基磺醯基及氟二氯曱基磺醯基；於各情況中未經取代或經單-至三取代之午基或苯基乙基， 5 其中於各情況中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基，乙基，正-，異-丙基，正-，異-，第二-，第三-• 丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，甲氧基，乙氧基，正-，異-丙氧基，正·，異-，第二-，第三-10 丁氧基，甲基硫基，乙基硫基，正-，異-丙基硫基，正-，異-，第二-，第三-丁基硫基，甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基，正-，異-丙基亞磺醯基，正-，異-，第二-，第三-丁基亞磺醯基，甲基磺醯基，乙基磺醯基，正-，異-丙基磺醯基，正-，異-，第二-，第三-15 丁基-磺醯基，三氟曱基，三氯甲基，二氟甲基，二 φ 氯曱基，二氟氯甲基，氟二氯曱基，三氟曱氧基，三氣甲氧基，二氟曱氧基，二氯甲氧基，二氟氯曱氧基^ I二氯曱氧基，三氟甲基硫基^三氯曱基硫基，二氟曱基硫基，二氯曱基硫基，二氟氯曱基硫基，氟 20 二氯甲基硫基，三氟曱基亞磺醯基，三氯甲基亞磺醯基，二氟曱基亞磺醯基，二氯甲基亞磺醯基，二氟氯曱基亞磺醯基，氟二氯曱基亞磺醯基，三氟甲基磺醯基，三氯曱基磺醯基，二氟甲基磺醯基，二氯曱基磺酿基，二氣氯曱基績酿基，氣二氯曱基續酿基， -18- 200800868 η 代表1，2，3，4，5或6，當η大於1時，其中 C(Ri)R2基團可為相同或不同，且當η代表1時，

Ri 及 R2 又一起代表-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(032)4-，-5 (CH2)5-， R1 又代表與 R3 或 R5-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-—起， R3 及 R4 又一起代表-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，馨 R3 及 R5 又一起代表-(CH2)2·，-(CH2)3-，-(CH2)4-， R5 及 R6 又一起代表-(CH2)4-，-(012)5-，-(CH2)6·。 10 極特別佳之啟動物質為式(ID之胺基醇，其中， R1及R2於各情況中彼此獨立代表氫，甲基，乙基，正-’異-丙基’正異第二第三-丁基，環丙基5 環戊基，環己基，環丙基曱基，環戊基曱基，環己基曱基，羥基甲基，羥基乙基；未經取代或經單-至三 15 取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下 ^ 列的基團’包括：氟、氯、溴、蛾、氰基、硝基、甲基，乙基，正-，異-丙基，正·，異-，第二-，第三-丁基，環丙基，環戊基，環己基，甲氧基，乙氧基，正-，異-丙氧基，正-，異-，第二-，第三-丁氧基， 20 曱基硫基’乙基硫基’正-’異-丙基硫基’正-’異_ ，第二-，第三·丁基硫基，曱基亞磺醯基，乙基亞磺酿基，正-，異-丙基亞績醯基，正-，異-，第二-，第三-丁基亞磺醯基，曱基磺醯基，乙基磺醯基，正-，異-丙基磺醯基，正-，異-，第二-，第三-丁基磺醯 200800868 基，三氟曱基，二氟曱基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟曱基亞磺醯基，三氟甲基磺醯基，三氟曱基羰基，羧基，甲氧基羰基，甲氧基曱基，乙氧基乙基，曱氧基乙基，乙氧基曱基，曱基羰基，乙基羰 5 基，苯基羰基，苯氧基羰基，胺基，曱基胺基，乙基胺基，丙基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基；苯基，其係在二相鄰的碳原子上被-(CH2)3-，-(CH2)4-，-馨 och2o-，-o(ch2)2o-所取代；未經取代或經單·至三取代之苄基，其中取代基為相同或不同且係選自於下 10 列的基團，包括：鹵素、氰基、确基、曱基，乙基，正-’異-丙基’正-，異-’第二-’第^ - 丁基’環丙基，環戊基，環己基，甲氧基，乙氧基，正-，異-丙氧基，正-，異-，第二-，第三·丁氧基，曱基硫基，乙基硫基，正-，異-丙基硫基，正-，異-，第二·，第 15 三-丁基硫基，曱基亞磺醯基，乙基亞磺醯基，正-，異丙基亞石黃酿基’正異弟二弟二-丁基亞石黃醯基，曱基磺醯基，乙基磺醯基，正-，異-丙基磺醯基’正異-’第二苐二-丁基石黃酿基’三氣甲基，二氟曱基，三氟曱氧基，二氟曱氧基，三氟曱基 20 亞磺醯基，三氟甲基磺醯基； R3及R4彼此獨立代表氳，曱基，乙基，正-，異-丙基，正異弟二弟二-丁基’ R5及R6彼此獨立代表氩，曱基，乙基，正_，異-丙基，正-，異-，第二-，第三-丁基，未經取代或經單-至三 -20- 200800868 取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團’包括：氟、氯、漠、蛾、氰基、硝基、甲基，乙基’正_ ’異-丙基，正-’異-’第二-’第三~ 丁基，環丙基，環戊基，環己基，甲氧基，乙氧基， 5 正-，異-丙氧基，正-，異-，第二-，第三-丁氧基，曱基硫基，乙基硫基，正-，異-丙基硫基，正-，異-，第二-，第三-丁基硫基，甲基亞磺醯基，乙基亞磺 φ 醯基，正-，異-丙基亞磺醯基，正-，異·，第二-，第二··丁基亞石黃酿基’甲基績酿基’乙基續酿基5正-’ 10 異-丙基磺醯基，正-，異-，第二-，第三-丁基磺醯基，三氟甲基，二氟曱基，三氟曱氧基，二氟甲氧基，三氟甲基亞磺醯基，三氟甲基磺醢基；未經取代或經單-至三取代之苄基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、碘、氰 15 基、硝基、甲基，乙基，正-，異-丙基，正-，異-， Φ 第二-，第三-丁基，環丙基，環戊基，環己基，曱氧基，乙氧基，正-，異-丙氧基，正-，異-，第二·，第三-丁氧基，曱基硫基，乙基硫基，正-，異-丙基硫基’正異第二第二·丁基硫基’曱基亞石黃酿 20 基，乙基亞石黃醯基，正-，異-丙基亞石黃醮基，正-，異-，第二-，第三-丁基亞磺醯基，曱基磺醯基，乙基磺醯基，正-，異-丙基磺醯基，正-，異-，第二-，第三-丁基磺醯基，三氟甲基，二氟曱基，三氟曱氧基，二氟甲氧基，三氟曱基亞石黃醢基，三氟曱基石黃醯 -21· 200800868 基， η 代表1，2,3或4,當η大於1時，其中C^R^R2基團可為相同或不同，且當η代表1時， 5 R1 及 R2 又一起代表-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-， R1 又代表與 R3 或 R5-(CH2)3·，-(CH2)4_，-(CH2)5-—起， _ R3 及 R4 又一起代表-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-， R3 及 R5 又一起代表-(CH2)2-，-(0^)3-，-(CH2)4-， 10 R5 及 R6 又一起代表-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，最特別佳之啟動物質為式（ID之胺基醇，其中， R1及R2於各情況中彼此獨立代表氫，甲基，乙基，正-’異-丙基’正-’異-’弟二-’弟二-丁基’ R3及R4彼此獨立代表氳，曱基，乙基，正-，異-丙基， 15 正異第二第二-丁基’ • R5及R6彼此獨立代表氫，曱基，乙基，正_，異·丙基，正異第二第二-丁基’ η 代表1或2，當η大於1時，其中C^RbR2基團可為相同或不同。 20 所強調之啟動物質為式（II)之胺基醇，其中， R1及R2於各情況中彼此獨立代表氫或曱基， R3及R4代表氳， R5及R6獨立代表氫且 η 代表1。 -22- 200800868 備。式σι)之胺基醇係廣泛已知及/或可根據已知的方法製式(IV)係提供進行根據本動物質所需之硫醇或其鹽的-般定義。作為啟

R 的啟動物質為式(IV)之硫醇或其鹽，其中， 10 15 20 二代或經單-或多取代之CrCi2_烷基，其中戈基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括： m硬、絲、Ci_c4•絲基、具有i至9 2同，不同的氟，氣及/或溴原子之齒素_C1々燒

ρ 1 C4燒基硫基、C1-C4·烷基亞續醯基及CV 4燒基石貝醯基，未經取代或經單·或多 =基或％«基以2铺，其中取代基為;目 :或不同且係選自於下列的基團’包括：氟、氯、 =破（VQ-烧基及（^々统氧基；未經取代或經早-至五取代之苯基，其中取代基為選自於下列的基團，包括：氣、氯、演、破、Ci々燒基、C3-C6-壤烧基、Ci_c4_烧氧基、鹵素-Ci-Cg 基、鹵素-Cl_C4-烷氧基，各個具有1至9個相同或不同的氟，氯及/或溴原子；未經取代或經單_至五取代之苯基-CVCV燒基，其中取代基為相同或不同且係選自於1 列的基團，包括：氟、氯、溴、蛾及C1_ C4_烧基，奈基，未經取代或經單-或多取代之雜芳基 (宜為呋喃基，噻吩基，吡咯基，啐唑基，嘮唑啉基，異噚唑基，噻唑基’異噻唑基，咪唑基，吡唑 -23- 200800868 基，1，2,4-畤二唑基，1，3,4-吟二唑基，1，2,4-噻二唑基，1，3,4-噻二唑基，1，2,3-噻二唑基，1，2,5-噻二唑基，1，2,3-三嗤基，1，2,4-三唾基，四峻基，吨咬基，嘧啶基，嗒畊基，吡畊基，三畊基），其中取代基為 5 相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、漠、蛾、C1-C4-院基、C1-C4-烧氧基’未經取代或經單-至五取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係 φ 選自於下列的基團，包括··氟、氯、溴、碘及CVCr 烧基， 10 Μ代表氫，錢或驗金屬原子（宜為納，钟，裡及絶）。特別佳之啟動物質為式（IV)之疏醇或其鹽，其中， R 代表於各情況中未經取代或經單-或多取代之曱基，乙基’正-’異-丙基’正-’異-’第二-’第三-丁基，於各情況中異構的戊基，己基，辛基，癸基及十 15 二烷基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的馨基團’包括：氟、氯、溴、蛾、經基、曱氧基、乙氧基、正異-丙基、正-、異-、第二-、第三-丁基、三氟曱氧基、三氯曱氧基、二氟甲氧基，二氯曱氧基、二氟氯曱氧基、氟二氯曱氧基、曱基硫基、乙基 20 硫基、正-、異-丙基硫基、正-、異·、第二-、第三- 丁基硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正-、異-丙基亞石黃醯基、正-、異-、第二-、第三-丁基亞石黃醯基、曱基磺醯基、乙基磺醯基、正-、異-丙基磺醯基、正異-、第二-、第二-丁基石黃酿基；於各情況 -24- 200800868 中未經取代或經單-或多取代之環丙基、環丁基、環戍基、環己基、環丙基曱基、環丁基曱基、環戊基曱基、環己基曱基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基，其中取代基為相同或不同且係選 5 自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正-、異·丙基、正-、異-、第二-、第三-丁基、曱氧基、乙氧基、正-、異-丙氧基、正-、異-、第二-_ 、第三-丁氧基；未經取代或經單-至三取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包 10 括：氟、氯、漠、蛾、曱基、乙基、正-、異-丙基、正-、異-、第二-、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、正-、異-丙氧基、正-、異-、第二-、第三-丁氧基、三氟甲基、三氯曱基、二氟曱基、二氯甲基、二氟氣甲基、氟二氯曱 15 基、三氟曱氧基、三氯甲氧基、二氟曱氧基、二氯甲 Φ 氧基、二氟氯甲氧基、氟二氯曱氧基；於各情況中未經取代或經單-至三取代之苄基或苯基乙基，其中於各情況中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、碘及甲基、乙基、正-、異-2〇丙基、正-、異-、第二-、第三-丁基；萘基；於各情況中未經取代或經單-或多取代之呋喃基，噻吩基， 11比咯基，畤唆基，今嗤σ林基，異今唾基，嗔嗤基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2,4-畤二唑基，1，3,4-畤二唑基，1，2,4-噻二唑基，1，3,4-噻二唑基，1，2,3·噻 -25- 200800868 二唑基，1，2,5_噻二唑基，1，2,3-三唑基，1，2,4-三唑基，四ϋ坐基，吼η定基，TI密咬基，塔ϋ井基，0比ti井基，三啡基，其中於各情況中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、碘、甲基、乙 5 基、正-、異·丙基、正-、異-、第二-、第三-丁基、甲氧基、乙氧基、正-、異-丙氧基、正-、異-、第二_ 、第三-丁氧基，未經取代或經單-至三取代之苯基， _ 其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、碘及曱基、乙基、正-、異-丙基、 10 正-、異-、第二-、第三-丁基， Μ 代表氫，銨，鈉，鉀，經及铯。極特別佳之啟動物質為式（IV)之硫醇或其鹽，其中， R 代表於各情況中未經取代或經單-或多取代之曱基，乙基’正-’異-丙基’正-’異-’第二-’第^ - 丁 15 基，於各情況中異構的戊基，己基，辛基，癸基及十 φ 二烷基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、蛾、經基、甲氧基、乙氧基、正-、異-丙氧基、正-、異-、第二-、第三-丁氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、曱基硫基、乙基硫 20 基、正-、異-丙基硫基、第三-丁基硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正-、異-丙基亞磺醯基、第三-丁基亞磺醯基、曱基磺醯基、乙基磺醯基、正-、異-丙基磺醯基、第三-丁基磺醯基；於各情況中未經取代或經單-或多取代之環丙基、環戍基、環己基、 -26- 200800868 環丙基甲基、環戊基曱基、環己基甲基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括··氟、氯、漠、峨、曱基、乙基、正-、異-丙基、第三-丁基、曱氧基、乙氧基、正-、異-丙氧基、第三-丁氧 5 基；未經取代或經單-至三取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、正-、異-丙基、正-、異-_ 、第二-、第三-丁基、環丙基、環戊基、環己基、曱氧基、乙氧基、正-、異-丙氧基、正-、異-、第二-、 10 第三-丁氧基、三氟曱基、二氟甲基、三氟曱氧基；未經取代或經單·至三取代之苄基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括··氟、氯、溴、碘及曱基、乙基、正-、異-丙基、正-、異-、第二-、第三-丁基；萘基；於各情況中未經取代或經 15 單_或多取代之吱喃基，ϋ塞吩基，吼咯基，崎唾基， φ 今嗤σ林基，異4嗤基，嗔峻基，異嗔嗤基，咪嗤基，吡唑基，1，2,4-畤二唑基，1，3,4-崎二唑基，1，2,4-噻二唑基，1，3,4-噻二唑基，1，2,3-噻二唑基，1，2,5-噻二吐基，1，2,3-三唆基，1，2,4-三峻基，四唾基，σ比α定 20 基，嘧啶基，嗒畊基，吡畊基，三畊基，其中於各情況中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、曱基、乙基、正-、異-丙基、正-、異-、第二-、第三-丁基、曱氧基、乙氧基、正-、異·丙氧基、正-、異-、第二-、第三-丁氧基’未經取 -27- 200800868 代或經單-至三取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴及甲基、乙基、正-、異-丙基、正-、異-、第二-、第三_ 丁基， 5 Μ代表氫，銨，鈉及鉀。最特別佳之啟動物質為式αν)之硫醇或其·，其中， R 代表於各情況中未經取代或經單-或多取代之曱基， _ 乙基，正-，異-丙基或正-，異-，第二-，第三-丁基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基 1〇團，包括：氟、氯、漠、蛾、經基、曱氧基、乙氧基、正-、異·肉氧基、正-、異-、第二-、第三-丁氧基、三氟曱氧基、三氯曱氧基、曱基硫基、乙基硫基、正-、異-丙基硫基、第三-丁基硫基、甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基，正-、異-丙基亞磺醯基、第 15 三-丁基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、正-、異-丙基續酿基、第二-丁基石黃酿基。 Μ 代表鈉或鉀。所強調之啟動物質為式(IV)之硫醇或其鹽，其中， R 代表曱基且 20 Μ 代表鈉。式（IV)之硫醇或其鹽係廣泛已知及/或可根據已知的方法製備。飽和或不飽和烴基，例如，烧基及浠基，可於各猜況中儘其可能為直鏈或分支，包括例如，於烷氧基中與雜原 •28- 200800868 子合併。任意地經取代之基團可為經單-或多取代，代之情況中取代基可為㈣或不㈤。〃中於夕取被=素取代的基團，例如鹵素烧基，係經單夕至過齒化作用。於多重齒化作用之情況中，齒素=代相同或不同。鹵素代表氟Hn '、原子可然而，亦可能上述-般或較佳的基團定義或合併如所想要的，亦即，在各自範圍及較佳範圍之門= 10 定義係應用於最終產物且，相關地應用日^亥者上。 …、T间體二根據本發明.鹽形成_反應之可例b (II)之胺基醇加至稀釋的（50_70% (重量/重量）硫酸中而^ 行0 15

NK

Sulphuric acid HO

Whso,

HO 圖不2 雖然溫度係在介於40°C及50°C間之範圍為特別佳，式 20 (Π)之胺基醇加至硫酸中宜在冷卻以保持溫度低於⑼它下完成。一般並未觀察到碳化作用甚至使用高度經取代之胺基醇時亦然。胺基醇係以液態型式施用。含有多至40-80%於水中之溶液亦可使用。根據本發明反應之第一步驊所使用的反應溫度可在廣 -29- 200800868 5 大範圍内變化通常反應係在2〇t及7(rc間較佳為30- ’ 一、/ 久 /6〇°C間，特別佳為4〇°C及50°C間下進行▽ 雖然亦可能在減低或上昇之虔力下作用，反應之第— 2係在大氣壓下進行為有利。特別佳者反減在大卜進行。量之胺基醇及硫宜為介於0·9及

10 反應之第一步驟係使用大致等莫耳數酸，亦即，每莫耳硫酸介於〇·8及12間， 1 · 1莫耳間胺基醇而進行。反糾間可依反應之規模而㈣且可在介於1G分题及 4小時間變化’雖然反應經常於試劑混合之後立即完成

nh3+hso4'

15 圖示3 _ >忒方法之第二反應步驟(形成磺酸鹽，參閱圖示3)係在乾燥裝置中進行。通常任何能夠操作所使用之化學品的乾 ^裝置皆適合，例如，乾燥烘箱，冷凍乾燥器，喷霧乾燥如 °°組合乾综裔，旋轉乾燥器，接觸乾燥器，放射乾燥 2〇裔，紅外線乾燥器，微波放射乾燥器，真空乾燥器，紫外線放射乾燥器，流體床乾燥器，帶式乾燥器或輸送乾燥益。較佳的乾燥裝置為乾燥烘箱，喷霧乾燥器及輸送乾燥器。特別佳者為乾燥烘箱。雖然亦可能在減低之壓力下作用以便加速移除水份’ -30· 200800868 反應之第二步驟係在大氣壓下於上昇的溫度（50-200°C，宜為10(M50°C)時進行為有利。特別佳者反應係在減低之壓力（10-50毫巴）下於上昇的溫度（80-120°C)時進行以降低反應時間且增加間隔-時間產率。

MeS H〆

CH3SNa + NaOH 圖不4 根據本發明反應之第三步驟（參閱圖示4)可藉著將如溶 10 液或固態的式（ΠΙ)之硫酸酯加至式（IV)之硫醇或其等之鹽中，宜於水中而完成。當加入酯時，反應混合物之pH必須保持在10-12之範圍内。較佳為，將固態的鹼直接加至含硫醇鹽或其鹽於水中，接著加入如固態或濃縮溶液的磺酸鹽。磺酸鹽加至硫醇鹽與NaOH之混合物中可使產率增加 15 92-95% (相對於 EP1231698 產率 82%)。 φ 此等步驟可容許避免形成不穩定，毒性及爆炸性的乙烯亞胺，其係在磺酸鹽加至pH 10-12之鹼後立即形成（參閱圖示5)。

KpH 10-12 \_7 —^ \7 h3n 〇S〇3- nh 圖示5 另外，其容許反應物濃度最大化而改進反應之時間間隔產率且減低廢棄物。 -31- 200800868 添加式(III)之硫酸S旨係依反應之規模而定在10分鐘多至2小時間之間，宜為介於20分鐘及1小時之間，特別佳係介於30分鐘及1小時之間完成。方法之第三步驟係在鹼存在下完成。可提及之實例 5 為：鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物，例如，NaOH、KOH、

Ca(OH)2，驗金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如，Na2C03、 Li2C03、K2C03、Cs2C03 或 NaHC03 及 KHC03 〇較好使用 _ Na2C03，KOH，NaOH 及 NaHC03，特另是 NaOH。根據本發明反應之第三步驟所使用的反應溫度可在廣 10 大範圍内變化。通常反應係在介於3CTC及150°c之間，宜在介於50°C及120°C之間，特別佳係在介於6〇t：及lOOt：之間進行。雖然亦可能在減低或上昇之壓力下作用，反應之第三步驟係於大氣壓下進行為有利。特別佳為反應係在大氣壓 15 下進行。、 φ 根據本發明反應之第三步驟可在其他稀釋劑存在之下進行，其中所有習用的惰性有機溶劑皆可應用。較好使用任意地經i化的脂族、脂環族或芳族烴類，例如石油醚，己烷，庚烷，環己烷，甲基環己烷，苯，曱苯，二曱苯或 20 萘烷；氯苯，二氯苯，二氯曱烷，二氯乙烷或三氯乙烷；醚類，例如二乙醚，二異丙醚，甲基第三-丁醚，曱基第三-戊醚，1，2-二曱氧基乙烷，1，2·二乙氧基乙烷或苯曱醚；腈類，例如乙腈，丙腈，正-或異丁腈或苄腈；醯胺類，例如，N，N-二曱基曱醯胺，N，N-二曱基乙醯胺，N-曱基甲醯 -32- 200800868 Ξ:甲：Γ烧酮；，類，例如酷酸甲醋或醋酸乙妒亞石風類’例如二曱亞石風’或石風類，例如，烧石風 =’ =由間早的蒸餾作用而容易地從產物中分離出來^惰ί 寸j且為；丨於1及3莫耳間，牿 10 15 rvi=料間之式(IV)之硫醇或其鹽，於驗存在“ 持^值通^在介於pH 1丨及12間下進行反應而完成。反應日寸間可—藉著使用相轉移催化劑（PTC)像四烧基銨，四烷基-，四芳基鱗，鈑（gUanidinium)或釩錠鹽而減少。同時使用PTC可使產率增加。較佳的催化劑為四曱基銨溴化物，四丁基銨氫氧化物，四丁基銨氫硫酸鹽，四丁基銨溴化物，:苯基鱗溴化物及18_冠醚-6(18-crown_6)。、產物可使用標準步驟，例如，結晶法，色層分離法，萃取法及蒸餾法而單離出來。根據本發明的方法係藉下列所給定之製備實例說明。【實施方式】製備實羞 20 實例1

(2s)_l-(甲基硫基)丙燒胺 -33- 200800868 將75克（1莫耳）（2S)、2-胺基丙醇(L-Alaninol)與1莫耳 80%(重量/重量）HJO4的水溶液於冷卻以保持溫度低於 50 C下一起混合。將所形成之溶液於真空烘箱中於下乾燥2·5小時而得到155克白色固體之(2S)-2-銨基丙基硫酸 5 鹽，相當於1〇〇%產率。溶點260-263°C。屯 NMR (d6-DMSO) : δ 1.2 ( d，3H)，3.4 (m，1H)，3·6· 3·8 (d.m· ΑΒΧ 系統，2Η)，7·8 (寬.s·，ΝΗ3) ppm。 • 將20%硫醇鈉（1.2莫耳）的水溶液放進燒瓶中且將40 克（1莫耳)NaOH(固悲）攪拌加入。將混合物劇烈攪拌且於 1° 3〇分鐘内加入155克（1莫耳)(2S)-2-銨基丙基硫酸鹽。然後將混合物於9(TC攪拌5-10小時且冷卻至3〇°c。將上面的有機層分離而得到159克含純度62%(38%水含量）之產物 (2S)-l-(曱基硫基）丙烷-2-胺。產物可於MgS〇4上乾燥或與己烷共沸而得到102克（理論值之94%)含純度97%的胺， 15 沸點 154°C。 _ 比較1備實你h 實例1 · 2-甲基甲基硫基）丙烷胺之製備

20 H3C h3c 垠據本發明將89克（1莫耳）2-胺基-2-曱基-1-丙醇與1莫耳50% (重蓋/重里）ηα〇4的水溶液於冷卻以保持溫度低於5〇。〇下 •34- 200800868 一起混合。將所形成之溶液於真空烘箱中保持於12(rc乾燥達3小時而得到白色固體。可將169克2-銨基-2-甲基丙基硫酸鹽單離出來，相當於100%產率。將20%硫醇鈉（1.2莫耳）的水溶液放進燒瓶中且於攪拌 5 下加入4〇克（1莫耳)NaOH(固態）。將混合物劇烈攪拌且於 30分鐘内加入169克（1莫耳)磨碎的銨基_2_曱基丙基硫酸鹽。然後將混合物於90°C攪拌5-10小時且冷卻至馨 C。將上面的有機層分離而得到169克含純度53% (47% 水含量）之產物2_曱基-1-(甲基硫基）丙烷胺。將產物於 10 MgS〇4上乾餘或與己烧共彿而得到1克(理論值之9〇%) 含純度97%的胺，沸點55-58°C/ 25毫巴。根攄WO 03/099777的法將發煙硫酸(oleum)(120.1克含20% S03於H2S04中， 15 亦即，〇·3莫耳=〇·6當量s〇3)置於1升具有平-凸緣接頭 φ ⑴at-flange j〇int)之平底燒瓶中且將2-胺基-2-曱基小丙醇 (46.9克，〇·5莫耳=1當量；95%)用機械攪拌緩緩直接加至油中以便2-胺基-2-甲基-1-丙醇接觸到燒瓶的玻璃表面。溫度係藉著冷卻而維持在介於85它及90°C之間。將反應混合 20 物於90 C繼續攪拌另外，的30分鐘。冷卻至室溫後，將混合物首先用200毫升水予以稀釋且然後加入45%氫氧化鈉水溶液。二過程中之溫度皆不應超過3〇〇c。將甲基硫醇鈉鹽溶液（183.6克，0·5莫耳=1當量；19·ΐ〇/〇於水中）於冷卻下加入且然後於60X：至65°C繼續攪拌6小時。 -35- 200800868 將混合物冷卻至32°C且所有之後的步驟皆在該溫度下進行。將100毫升甲基第三-丁醚加入，將混合物攪拌且將有機層分離出來。將含水相用二份100毫升第三-丁醚予以萃取。將合併的有機層於無水硫酸鈉上乾燥。過濾後，將 5 溶劑於20°C及於150毫巴減壓下移除。產率：62.7克（粗產物，根據本發明内部標準之純度為·· 68.8%，亦即，理論值之72%) 2-甲基-1-曱基硫基-2-丙 • 胺。 W NMR (d6-DMSO) : δ 1.04 (s，6H)，1·44 (寬，2H)，2·10 10 (s，3Η)，2·48 (s，2Η) ppm。 GC/MS-偶合：m/z (%) = 104 (3) [M-15]+，58 (100)，42 (11)，41 (8)，31 (5) 〇根據EP 1216988的製法 15 產率81%。 -36-

Claims

200800868 十、申請專利範圍： 1· 一種製備式⑴之化合物的方法， /R1\ R3 (I) R6R5n-4--—I—SR \ R2/n R4 其中，

10 15

20 R1及R2於各情況中彼此獨立代表氫，Ci_C4_燒基， c3-c8-環烧基，c3-c8-環烧基烧基，羥基_ CrCr烷基；未經取代或經單_至五取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括··鹵素、氰基、硝基、Ci_c4_烷基、c3_ Cs-環烧基、CrCr烷氧基、CVCV烷基硫基、Cl_ 〇4_烧基亞磺醯基、Cl_Czr烷基磺醯基、羧基、 Ci-C4-烷氧基羰基、crC4-烷氧基-CrC4-烷基、 CrC4-烧基羰基、鹵素_CrCr烷基、鹵素烧氧基、鹵素_CrC4-统基硫基、_素心-(：4-烧基亞磺酿基、-素-crcv烧基磺醯基、鹵素_CrC4_ 烷基羰基、苯基-羰基、苯氧基羰基、胺基、cle Q-烧基胺基及〉(crcv烧基)-胺基（其_烷基基團可為相同或不同）；苯基，其係在二相鄰的碳原子上被Q-Cr伸烷基或crc2_伸烷基二氧基所取代；未經取代或經單-至五取代之苯基_Ci-C4-烧基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：鹵素、氰基、硝基、Ci_C4-烷 •37- 200800868 基、C3-C8-環烧基、Ci-Q-烧氧基、crc4-烧基-硫基、CrCV烧基亞續酿基、CVCV烧基石黃醯基、鹵素-CrCV烷基、鹵素-Crar烷氧基、鹵素-CVC4-燒基硫基、鹵素-CrC4_烧基亞磺隨基及鹵素-CrCzr烷基磺醯基； R及R彼此獨立代表氫或（^<4-烧基，

10 R及R6彼此獨立代表氬，C^Cr烷基，未經取代或經單-至五取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括··鹵素、氰基、

20 硝基、CVCV烷基、C3-C8-環烷基、cvc4-烷氧基、C1-C4-烧基硫基、C1-C4-烧基亞石黃酿基、c” c4-烷基磺醯基、函素-Crc4_烷基、鹵素燒氧基、il素-CrCr烧基硫基、齒素-CVCV烧基亞磺醯基及鹵素-Crar烷基磺醯基；未經取代或、、二早-至五取代之苯基-C〗-C4_烧基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：齒素、氰基、硝基、Ci-CV烷基、c3-c8-環烷基、 Ci cv烧氧基、CrQ·烧基硫基、crcv烧基亞石黃醯基、CVCr烷基磺醯基、鹵素_CrCr烷基、鹵素-CrCV烷氧基、鹵素-CrCf烷基硫基、鹵素_ ci<V烧基亞磺醯基及鹵素-Ci_C4_烷基磺醯基， R代表未經取代或經單-或多取代之crc12_烷基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：鹵素、羥基、CVC4_烷氧基、鹵素· -38- 200800868 Ci-CV燒氧基、Ci-C4-烧基硫基、烧基-亞石黃醯基及Ci_C4_烧基續醯基；未經取代或經單_ 或多取代之CrQ-環烧基或CrC8·環燒基烧基’其中取代基為相同或不同且係選自於下列 5 的基團，包括··鹵素、CrQ-烧基及crC4·烧氧基；未經取代或經單-至五取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包 _ 括：鹵素、Ci-€6-烷基、C3-C8-環烷基、烷氧基、i素-CrCp烧基、鹵素-CrC4·燒氧基；未 10 經取代或經單•至五取代之苯基-crc4_烷基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：鹵素及CrCp烧基；萘基；未經取代或經單-或多-取代之雜芳基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括··鹵素、c^c^ 烧基、C1-C4-烧氧基、未經取代或經單_至五取代 ® 之本基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：鹵素及CrC4_烷基， η代表或8,當η大於i 時’其中qR^R2基團可為相同或不同， 20 且當η代表1時， Rl及r2又一起代表CVC5-伸烷基， ^又代表與R3或R5cvcv伸烧基一起， R31R54又一起代表C4-C6-伸烧基， R3及R5又一起代表仏々伸烧基， -39- 200800868 R5及R6又一起代表C4-C6-伸烷基，其特徵在於第一步驟中將式(II)之胺基醇 / R1\ R3 r6r5n r I 0H (id 5

10 15

\ R7n R4 其中， R1，R2，R3，R4，R5，R6及n具有前文所給定的意義，與硫酸混合，然後其等於乾燥裝置中進行反應而得到通式(III)之硫酸酯 r6r5hn+-

R3 —〇S〇； R4 (ΠΙ) 其中， R1，R2，R3，R4，R5，R6及η具有前文所給定的意義，且該硫酸酯於第三步驟中與通式（IV)之硫醇或其鹽 RSM (IV) 20 其中， R 具有前文所給定的意義，且 Μ 代表氫，錢或驗金屬原子，於鹼存在之下且宜於稀釋劑存在之下進行反應。 2.如申請專利範圍第1項的方法，其特徵在於使用式(II) -40- 200800868 之化合物，其中， Rl及R2於各情況中彼此獨立代表氫，CrC4-烧基， Q-CV環烧基，c3_C6_環烧基_ci_c2_烧基，羥基-CrCr烷基；未經取代或經單_至五取代之苯基， 5 其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、蛾、氰基、瑞基、Cr c4-烧基、C3_C6-環院基、CrC4i氧基、 _ 1基硫基、Cr(V烷基亞磺醯基、Ci_c4-烷基磺醯基、羧基、CVCV烷氧基羰基、Ci-C4_烷氧基_ 10 Cl<v烷基、。-仏-烷基羰基、鹵素-CVCV烷基、齒素-CVCp烷氧基、齒素基硫基、鹵素-CrCV烷基亞磺醯基、齒素-Crc4_烷基磺醯基、鹵素-CVC4·烧基-幾基，各個具有1至9個相同或不同的氟，氯及/或溴原子，苯基羰基、 15 苯氧基羰基、胺基、CrC4-烷基胺基及二·(c^Cr Φ 燒基)-胺基（其中烧基基團可為相同或不同）；苯基’其係在二相鄰的碳原子上被C3_C4_伸烷基或 Ci-C2_伸烧基二氧基所取代，·未經取代或經單_至五取代之苯基-CrC2_烷基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、壤、礙、氧基、硝’基、C1-C4-烧基、C3-C6-環燒基、CrCr烷氧基、CVCr烷基硫基、CrCzr炫基亞磺醯基、CrCr烧基石黃醯基、鹵素_crc4-烧基、鹵素-CrC4·烷氧基、鹵素-CrC4-烧基硫基、 -41- 200800868 鹵素-CVCr烷基亞磺醯基及齒素毛广匕-烷基磺醯基，各個具有1至9個相同或不同的氟，或溴原子，· 虱及’ 及R4彼此獨立代表氳或CrC4_烷基， R5及Λ6彼此獨立代表氫，Cl々烧基，未經取代或 I單-至五取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括··氟、氯、漠、硬、氰基、硝基、crc4-烧基、c3-cv環垸基、 CVCV烷氧基、Cl_C4_烷基硫基、Ci_C4_烷基亞磺醯基、CrCV烷基磺醯基、鹵素-Crar烷基、鹵素-Cl-C4_烷氧基 '卣素-q-cv烷基硫基、_素一 CrCV烷基亞磺醯基及鹵素-CrC4-烷基磺醯基，各個具有1至9個相同或不同的氟，氯及/或漠原子；未經取代或經單-至五取代之苯基_Ci_Cr 烷基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氣、溴、碘、氰基、硝基、 crc4-烧基、（V(V環烧基、CrCV烧氧基、Ci-cv烷基硫基、Crar烷基亞磺醯基、Ci_c4_烷基磺醯基、鹵素-CrCV烷基、鹵素_Crc4-烷氧基、鹵素-CrCr烷基硫基、烷基亞磺醯基及鹵素-CrCr烷基磺醯基，各個具有〗至9個相同或不同的氣，氣及/或溴原子； η代表1 ’ 2，3 ’ 4，5或6，當η大於i時，其中 CXRbR2基團可為相同或不同， -42· 200800868 且當η代表1時， R1及R2又-起代表Μ”伸烧基， R3又代表mvcvcv伸烧基-起 R〗及R4又-起代表C4_C6_伸烷基， Ή5又一起代表C2-C4-伸烷基’ R及R又一起代表C4_C6-伸统基。其特徵在於使用 ^申請專利範圍第1或2項的方法式(IV)之化合物，其中， 10 15 20 R 2表未經取代或經單-或多取代之C1_C12_烷基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團’包括：氟、氯、漠、埃、輕基、Cl_C4-燒氧基、具有1至9個相同或不同的氟，氣及/或溴原子之鹵素-CVC4-燒氧基、Ci_c4•烧基硫基、c广 C、4-烷基亞磺醯基及Ci_C4_烷基磺醯基；未經取 ^或經單.或乡取代之c3々環録或々環燒土-cvcv烷基，其中取代基為相同或不同且係自於下列的基團’包括：氟、氯、溴、碘、Cr C4名基及Cl_C4_貌氧基；未經取代或經單·至五取代之苯基，其中取代基為相同或不於下列的基團，包括♦•氟、氯、演、礙上自 ΠΤ烷基、Ci-C4·烷氧基、6素_Ci_ CV炫基、齒素_C!_C4_炫氧基，各個具有個相同或不同的氟，氯及/或填原子，·未或經單-至五取代之苯基-CI_C2·貌基，发中2 -43- 200800868 基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、漠、破及C1-C4-烧基；蒸基；未經取代或經單-或多取代之雜芳基（宜為呋喃基，噻吩基，σ比洛基，今嗤基，4唾唯基，異4 σ坐基，喧 5 哇基，異嗔唾基，味嗤基，1比峻基，l，2,4-uf二嗤基，1，3,4-畤二嗤基，1，2,4-喧二嗤基，1，3,4-喧二唑基，1，2,3-噻二唑基，1，2,5-噻二唑基，1，2,3-三 ⑩口坐基，1，2,4-三唾基，四嗤基，口比口定基，口密口定基，塔啡基，υ比吨基，三u井基），其中取代基為相 10 同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、>臭、蛾、C1-C4·烧基、C1-C4-烧氧基’未經取代或經單-至五取代之苯基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括··氟、氯、>臭、埃及C1-C4-烧基’ 15 Μ 代表氫，銨或驗金屬原子。 φ 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於使用式(II) 之化合物，其中， R1及R2於各情況中彼此獨立代表氳，甲基，乙基，正異-丙基’正異第二’第二-丁基’ 20 R3及R4彼此獨立代表氩，甲基，乙基，正-，異-丙基’正異第二’第二-丁基’ R5及R6彼此獨立代表氫，曱基，乙基，正-，異-丙基，正-，異-，第二，第三-丁基， η 代表1或2，當η大於1時，其中C^R^R2基團 -44- 200800868 可為相同或不同，及式(IV)之化合物，其中， R 代表於各情況中未經取代或經單-或多取代之曱基，乙基，正-，異-丙基或正-，異-，第二·，第 5 三-丁基，其中取代基為相同或不同且係選自於下列的基團，包括：氟、氯、溴、碘、羥基、曱氧基、乙氧基、正-、異-丙基、正-、異-、第二-φ 、第三-丁氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、曱基硫基、乙基硫基、正-、異-丙基琉基、第三-丁 10 基硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正-、異-丙基亞磺醯基、第三-丁基亞磺醯基、曱基磺酿基、乙基石黃酸基、正-、異-丙基石黃酿基、第三-丁基磺醯基， Μ 代表納或斜。 15 5· 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵 φ 在於第二步驟係在乾燥烘箱，輸送乾燥器及喷霧乾燥器中進行。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其特徵在於第一反應步驟中係使用每莫耳硫酸0.8至1.2莫 20 耳胺基醇。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其特徵在於方法之第三步驟中所使用的鹼係選自於下列的基團，包括：驗金屬及驗土金屬氫氧化物，驗金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。 -45- 200800868 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其特徵在於硫醇或其鹽之水性溶液係用於第三反應步驟中。 9· 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其特徵在於第三反應步驟係首先藉著製備硫醇或其鹽及鹼之 5 溶液，然後將磺酸酯加入而進行。 10·如申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其特徵在於方法之第二步驟係在介於50°C及200°C間之溫度 φ 下進行。 11·如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其特徵 10 在於第三步驟係使用相轉移催化劑進行。 12.如申請專利範圍第1至11項中任一項之方法，其特徵在於第三反應步驟中係使用每莫耳磺酸酯介於1及 5莫耳間之硫醇或其鹽。

-46- 200800868 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（$ )圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無

10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無 15