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TW200800270A - Factor Xa inhibitor formulation and method - Google Patents

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Publication number
TW200800270A
TW200800270A TW095130020A TW95130020A TW200800270A TW 200800270 A TW200800270 A TW 200800270A TW 095130020 A TW095130020 A TW 095130020A TW 95130020 A TW95130020 A TW 95130020A TW 200800270 A TW200800270 A TW 200800270A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formulation
cyclodextrin
factor
inhibitor
acid
Prior art date
Application number
TW095130020A
Other languages
English (en)
Inventor
Munir N Nassar
Uday S Gogate
Timothy M Malloy
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
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Description

200800270 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 其包括因子 本發明係關於一種因子Xa抑制劑調配物
Xa抑制劑及經取代卩_環糊精增溶劑、具有經取代卩_環糊精 ，之因子Xa抑制劑包合錯合物、含有因子Xa抑制劑及經取 代β-環糊精之可注射調配物，及使用以上調配物來抑制因 子Xa且預防或治療靜脈血栓性拴塞症、深靜脈检塞及急性 冠狀動脈症候群之方法。 【先前技術】 美國專利第6,339,099號揭示胺基苯幷異。惡嗤
(在下文中稱為拉贊克般），其抑制人類凝血酶因子Xa，且 因此適用於預防或治療靜脈血拴性栓塞症及深靜脈栓塞。 拉贊克般係具有pH依賴溶解度之弱鹼，當pH增加時其 顯不為溶解度減少。拉贊克般之中性形式或游離鹼具有極 低溶解度，在室溫下於pH 6.8條件下估計為小於}微克/毫 升。此外，呈氫氯酸鹽形式之拉贊克般在一般胃pH條件下 (其中胃介質之pH約為1至2)具有約3毫克/毫升之溶解度。 拉贊克般之預期人體靜脈内單次注射劑量約為5 0毫克。 為了達成有效注射體積（如小於20毫升），需要具有高藥物 濃度（如2.5毫克/毫升）之溶液。已發現藉由將pH調節至所 113290.doc 200800270 需pH範圍内（pH 3至11)無法將拉贊克般之溶解度增加至 所需級別。需要該pH範圍以減少靜脈内非經腸注射之疼 痛。 美國專利公開案第2003/019111 5 A1號（基於2002年9月1 7 曰申请之美國申請案第10/245，122號）揭示一系列因子又&抑 制劑，其包括1-(4-曱氧苯基）-7-酮基-6-[4-(2-酮基_1-六氫 °比咬基）笨基]-4,5,6,7-四氫- lH-°比吐幷[3,4-c]。比咬-3-魏醯 胺（在下文中稱為阿匹克般），其具有以下結構 h2noc
OMe 阿匹克般係弱鹼且微溶（在室溫下於ρΗ 6·8條件下小於約2 微克/毫升）。 已知環糊精在增加藥物溶解度中之用途。其藉由疏水性 分子藉由形成包合錯合物而發揮作用。不幸的是，如夂 Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part H P/mr卿rec/mo/og；；，24,38，1991 年 8月中所揭示， 對於多種藥物，環糊精錯合物不可能使用或不能獲得明顯 益處。
SteUa等人之美國專利案第5，134，127號及第5,376,645號 揭示磺基烷基醚環糊精衍生物，及其作為 溶性藥物口腔、鼻内或非經腸給藥(包括靜脈内及肌::) 之用途。Stella等人揭示-種非水溶性藥物與石黃基烧基鍵 I13290.doc 200800270 環糊精衍生物之包合錯合物及含有相同成分之醫藥組合 物。所揭示磺基烷基醚環糊精衍生物之實％包括卜環糊精 之單、基丁 _及β_環糊精之單續基丙_。非水溶性藥物之 實例在第7列中列出，開始於第25行。
Kim等人之美國專利案第6,232,3〇4號揭示芳基雜環鹽之 包合錯合物，例如環糊精（如環糊精磺基丁醚（sbe_cD) 及羥丙基-β-環糊精（hpbcd))中齊拉西酮(ziprasid〇n^之酒 石酸鹽’及該等包合錯合物在口服及非經腸調配物中之用 途。
Uekama等人之美國專利第5,9〇4,929號揭示經黏膜及經 皮醫藥組合物，其含有一藥物及作為增溶劑之過醯化環糊 精。藥物之實例包括抗凝劑（即殺鼠靈）及防中風化合物（如 魯比吐唆（lubetuzole)或其氧化物、利魯唑（riluz〇le)、阿替 加奈（aptiganel)、依利羅地（eHpr〇dil)及立馬醋胺 (remacemide)) 〇
Muller等人之美國專利案第6,4〇7,〇79號揭示由微溶於水 及在水中不穩疋之藥物及β -環糊精衍生物所形成之包合化 合物。Muller等人揭示使用藥物^ 環糊精衍生物之莫耳 比為約1 : 6至4 : 1之，尤其為約1 : 2至1 : 1。 【發明内容】 板據本發明提供一種調配物，其包括諸如拉贊克般或阿 匹克般之因子Xa抑制劑’及增溶劑（其係經取代卜環糊 精）°已發現該經取代β-環糊精充分增加因子又&抑制劑之 溶解度，以允許在小於20毫升之體積中含有2.5毫克/毫升 H3290.doc 200800270 或更多因子xa抑制劑之水性可注射調配物，從而在單次快 速注射中傳送50毫克或更多因子Xa抑制劑。 令人驚訝及出乎意料的是，已發現可將該因子Xa抑制劑 (如拉贊克般或阿匹克般)及經取代β-環糊精（如磺基丁醚_p_ %糊精）調配為可注射調配物，其按照可接受之注射體積 將該因子抑制劑傳送至肌肉部位。 於此所用因子χ#ρ制劑由以下種類定義。
Α類 r2
及其醫藥學上可接受之鹽，
其中R2為烷基或多鹵代烷基，較佳為〇3 ; Ri為烷基，較佳為ch3 ;且 X為鹵素，較佳為F。 如上所述之A類包含在美國專利案第6,339,〇99號中所揭 示之化合物種類中，其以引用的方式併入本文中，且包括 由美國專利案第6,339,〇99號中所揭示及/或—般包含之因 子Xa抑制劑。 A類中所使用之一較佳因子 心权仏U于入#卩制劑為拉贊克般，其具 有以下結構 113290.doc 200800270 B類
• HCI 及其醫藥學上可接受之鹽， 其中R3係選自H2N|_、烷基 基）x(x=至4):(其中5及I相同或‘同 II S — II Ο HO(伸垸 且為烷基） 〇 〇 w〜j 較佳為、Cf、 Ο I ch3 R4係:^自^基及画素，較佳為T氧基；且
Q 其中Q為6員單環，其中在該環内存在G、⑷個雙鍵，且 該環經〇、1或2個尺5&基團取代，其在各情況下係獨立地琴 自Η、=0或烧基，且 ^ Q1 為 C=〇 〇 較佳R5基團為 113290.doc 10- 200800270
其中R5a在各情況下係獨立地選自Η、=〇、CH3、CH2CH3、 CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 ch(ch3)ch2ch3及 c(ch3)3 ;且 R5b 為 H 或烷基，例如 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 及 c(ch3)3〇
R5較佳义 如上所述之B類包含在美國專利公開案第2〇〇3/〇191115 A1號中所揭示之化合物種類中，其以引用的方式併入本文 中’且包括由美國專利公開案第2003/01911 15 A1號中所揭 示及/或一般包含之因子Xa抑制劑。 B類中所使用之一較佳因子Xa抑制劑為阿匹克般，其具 有以下結構 抑制劑"。 113290.doc
在A類及3類範疇内之化合物在此統稱為"該（等）因子 200800270 另外，根據本發明提供一種醫藥調配物，其由因子以抑 制4及經取代β—環糊精及為此之醫藥學上可接受載體所形 成。 在軚乜貝施例中，本發明之醫藥調配物將呈水溶性非 j或可注射調配物之形式。然而，本發明之醫藥調配物 可呈其他劑型’如凍乾可注射、口服(例如錠劑、膠囊、 酒劑及其類似物）、經皮或經黏膜或吸人劑形式。 本备明之可注射調配物較佳將為澄清無色至淺黃色之溶 液，經目視檢查大體上無微粒物質。 此外，根據本發明提供一種方法，其用於投與可注射之 口子Xa抑制劑而不引起注射部位不可接受之刺激，其中將 上文中所描述之可注射調配物（較佳經肌肉内）投與需要治 療之患者。 ° 卜根據本毛Β月提供一種方法，其用於抑制人類凝血酶 口子Xa且用於預！I方或治療靜脈血栓性栓塞症、㉟靜脈栓窠 ，急性冠狀動脈症候群，其包括以下步驟：在不引起注ς #位不當刺激之情況下（無論在肌肉部位或其他部位），較 4 X可主射形式將上述調配物投與需要治療之患者。 根據本發明之可注射調配物中所需因子Xa抑制劑之濃度 係對於20毫升單次輸注體積（若最大劑量為50毫克）進行^ 制之結果。在確定因子Xa抑制劑之最大所需溶解度時，本 發明可注射調配物之pH係—重要考慮因素’且根據用於最 小化注射疼痛之特定因子Xa抑制劑，其應為約3至約n。 考慮到上述所有因素，根據本發明，已發現經取代卜環 113290.doc • 12 - 200800270 糊精（如磺基丁醚β·環糊精（SBE-CD)及羥丙基_β_環糊精 (HPB-CD))係用於因子Xa抑制劑之較隹增溶劑。 该因子Xa抑制劑拉贊克般在pH 4.5及更高pH(例如上至 11)下於經取代β-環糊精中具有相同溶解度。實際上，已發 現藉由將經拉贊克般取代卜環糊精溶液之？11降低至約3與 約4之間，可達成拉贊克般溶解度之提高，並可獲得所需
可注射藥物之濃度及體積而不引起注射部位不當之刺激或 疼痛。 藉由使用酸緩衝劑及鹼，可獲得含有Α類化合物（如拉贊 克般）之本發明可注射調配物所需2pH。pH下限約為3。由 於生理限制（如注射部位之刺激），低於3^pH係不理想。 PH上限約為11，以提供關於藥物溶解度之安全邊界。然 而，處於約3至約5範圍内之pH較佳可達成所需可注射藥物 之丨辰度及體積。 藉由使用缓衝劑在約6至約8範圍内（較佳約7)調節水性、 射劑之pH，可獲得含有_化合物（如阿匹克般）之本發弓 可注射調配物之所需pH。 【實施方式】 如上所歹》{出之A類及B類因子Xa抑制劑（如拉贊克般及F 匹克般）具有不佳水溶解度，且因此難以作為水性可注务 而調配。根據本發明，已發·由將經取代β•環糊精增溶 劑舆该因子Xa抑制劑一同使用，可充分增加該因子以抑 =之^溶解度，以允許其作為水性可注射而調配。其確 只令人驚釾及出乎意料，因為已發現與水互溶之共溶劑系 113290.doc 200800270
統及非與水互溶之共溶劑系統之主體不可作為諸如拉贊克 般之可注射因仏抑制劑的載劑，因為其並不能充分增加 該因子Xa抑制劑之水溶解度，以提供可接受注射體積中至 少2.5毫克/毫升之藥物濃度。另一方面，本發明之水性可 注射調配物以20毫升或更少體積中至少2 5毫克/毫升之濃 ，傳送諸如拉贊克般或阿匹克般之因子心抑制劑，從而： 旱次快速注射中提供可接受劑量（例如對於拉f克般為$ 〇 毫克或更多及對於阿匹克般為5毫克或更多）。 广如下文中所見’水性可注射形式之本發明因子xa抑制劑 調配物將包括緩衝劑，以將pH調節為所需級別。 於此適用之經取代環糊精指磺基丁醚p_環糊精（sbe_ CD)及羥丙基_β_環糊精（HPB_CD)，其中sbe cd為較佳。 於此使用之該術語”快速（bolus)，，指含有完全劑量藥物之 單次注射，其經由相對短之時段投藥，如一分鐘或更短。 注射部位或肌肉部位之該術語"不當刺激”或，，不可接受 刺激"指患者不可接受、且由此對患者之依從產生不良= 響之中度至劇烈刺激。 注射部位或肌肉部位之該術語”減> 刺激"通常指串者可 接受、且不會對患者之依從產生不良影響之微小至輕度刺 激。 於此使用之該術語’，急性冠狀動脈症候群”指可能由於不 穩定心絞痛發作或心臟病發作而使患者感到胸部疼痛。 除非另外說明，否則在此單獨使用或作為另一基團之一 部分而使用之術語”低碳烷基"、”烷基”或”燒”包括直鍵及 113290.doc -14- 200800270 支鏈烴，其在正鍵中含有丨至⑺個、較佳〗至8個碳原子， 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁 基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4_二甲基戊基、辛 基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一基、十二烧 基、其多種支鏈異構體及其類似物，以及該等包括⑴個 ，如鹵素之取代基之基團，例如F、Br、或CP〗、烷 氧基、芳基、芳氧基、芳基（芳基）或二芳基、芳基烷氧 基、晞基、環烧基、環燒基烧&、環縣烧氧基、經基、 經基烷基、醢基、芳基烷氧羰基、芳氧基烷基、芳氧基芳 基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、芳羰基胺基、硝基、氛 基、硫醇、鹵代烷基、三鹵代烷基及/或烷硫基。 (伸烷基）x包括正鏈中1至4個碳原子之伸烷基，其可視情 況包括1、2或3個取代基，其包括烷基、烯基、_素、氰 基、羥基、烷氧基、胺基、烷硫基、酮基、c3_C6環烷 基、烷羰基胺基或烷基羰氧基；該烷基取代基可為丨至4値 碳原子之烷基半族，其可連接至（CH2)x中一個碳原子。 (伸烷基）χ之實例包括 —(ch2)2— 一CH——, —CH9CH— Ί ch3 —CHCHCH, I ch3 ch3 -<ch2). -(CH， 〒h3 -ch2—于一 ch2ch2- 〒H3 -CH— CH, :&H7 h3C\/CH3 / , —c一 ch2 f CH2〒HCH2〆，-CHCH2— c2h5 ch3 CH. I 3 •ch2—c—ch2 CH. —(ch2)2—c 一 ch2 -chch2ch2, c2h5 113290.doc -15- 200800270
Cl I -CH2—CH-CH0 ch3 CH. I ch3 •(ch2)2—ch—, —CH2—CH-C— ch3 -CH0 -CH—CH—CH. I I 2 ch3 ch3 ?ch3 —CH — CH々CH， CH2—CH-CH0 ——CH-I CH- ch3 CH^ l 3 -CH-CH，CH。 在此單獨使用或作為另一基團之一部分而使用之術語 ”鹵素”或”函”指氯、溴、氟及碘，以及Ch，其中氯或氟為 較佳。
於此所用之該術語"多_代烷基”指如上所定義之”烷基，， 基團，其包括2至9、較佳2至5個鹵素取代基，如j^c卜 較佳為F，如CF3CH2、CF3 或 CF3CF2CH2。
咸信該因子Xa抑制劑將形成具有經取代卜環糊精之錯合 物，可將該錯合物溶解在水中以形成可注射調配物。然 而，該因子Xa抑制劑與經取代β_環糊精之物理混合物及直 接所形成之水溶液（沒有將該因子Xa抑制劑與經取代卜環 糊精之固體調配物重新溶解）也處於本發明之範嘴内。 亦可將禮錯合物或物理混合物壓縮至錠劑内或填充至膠 囊内。 本發明之因子Xa抑制劑調配物可作為水溶液、或作為該 因子Xa抑制劑與經取代β -環糊精之乾燥物理混合物、或其 乾燥包合錯合物而直接形成，該乾燥包合錯合物經由添加 水可復原形成水性可注射調配物。另外，可將該水性可注 射調配物冷凍乾燥並隨後復水。因此，可預形成根據本發 明之因子Xa抑制劑調配物，其可在原位形成或在活體内形 n3290.doc -16- 200800270 成（在胃腸道内或口腔内）。本發明預期上述所有内容。 若在本發明調配物中所使用水溶性可注射形式之因子 抑制劑為弱鹼（如拉贊克般），則該調配物將包括酸緩衝劑 以在約3至約9、較佳為約3至約5之範圍内調節該水性注射 劑之pH。在此適用之酸緩衝劑實例包括酸，如氫氣酸、硫 酸、磷酸、氫溴酸及其類似物，及有機酸，如草酸、順 烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、 苯曱酸、乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸及其 類似物。亦可使用上述酸之酸性鹽。較佳酸為酒石酸、檸 檬酸、磷酸及氫氯酸。最佳酸為檸檬酸。 含有因子Xa抑制劑拉贊克般之本發明可注射調配物將具 有處於約3至約9範圍内之pH，較佳為約3至約5，更佳為約 3至約3.4，且最佳為約3·2。在調配可注射物時，若需要可 使用鹼金屬檸檬酸鹽（如檸檬酸鈉或檸檬酸鉀）、鹼金屬氫 氧化物（如NaOH、KOH或LiOH，較佳為NaOH)或鹼土金屬 氫氧化物（如Mg(OH)2或Ca(OH)2)調節pH，其中檸檬酸鈉為 較佳。 若該因子Xa抑制劑為游離鹼形式，如因子以抑制劑阿 匹克4又’則遠调配物將包括緩衝劑以在約6至約8、較佳約 7之範圍内調節該水性注射劑之pH。 適合在此使用之緩衝劑實例包括磷酸鹽緩衝劑（即磷酸 二氫鹽及氫氧化鈉，或磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之混合物） 及tris緩衝劑（即羥甲基胺基乙烷），該等緩衝劑將按上文所 述調節pH，以提供最大穩定性。 113290.doc 200800270 ^本务明之水性可注射調配物時，經取代卜環糊精 使用里相對於因子Xa抑制劑（如拉贊克般或阿匹克般） :莫耳比為約5:U 400:1、較佳約1〇:1至約1〇〇:1之 範圍内。斛# m & 使用之各種類型環糊精需要不同比率，以提供 可接受之藥物濃度。 ” 在本發明水性可注射之較佳實施例中，經取代β-環糊精 。CD其將以對於因子Xa抑制劑（如拉贊克般或阿 克般）處於約5 · 1至約4〇〇 : i、較隹約1〇:1至約8〇: 更么12·丨（基於2.5耄克/毫升之拉贊克般濃度及12%重 量/體積之SBE-CD(12〇毫克/毫升））範圍内之莫耳比而使 用°亥％糊精可具有大於錯合因子xa抑制劑所需之量，因 為額外環糊精可有助於藥物溶解。 在本發明之另一較佳實施射，將以對於阿匹克般處於 約5〇 · 1至約100 : 1、較佳約7〇 : 1至約90 : 1、更佳約 75 1(基於1¾克/¾升之藥物濃度及35%重量/體積之SBE-CD(350毫克/毫升））範圍内之莫耳比而使用沾匕⑶。 在本發明之又一較佳實施例中，將以對於阿匹克般處於 約3〇 · 1至約100 ·· 1、較佳約40 : 1至約70 : 1、更佳約 45 · 1(基於2.5笔克/¾升之藥物濃度及35%重量/體積之 ΙίΡΒ<0(350毫克/毫升））範圍内之莫耳比而使用羥丙基 環糊精(HPB-CD)。 在該水性可注射調配物中將存在基於可注射調配物總重 $約0 · 1至約2重量％、赫社π 〇 α 孕乂 it 0.2至約1重量％之因子xa抑制 劑0 113290.doc -18- 200800270 在較佳實施例中，因子Xa抑制劑將存在於該水性可注射 調配物中，以提供約1至約20毫克/毫升之調配物、較隹約 2至約1 〇愛克/笔升之調配物，及更佳至少約2 · 5毫克/毫升 至多約8毫克/毫升之調配物。
在更佳實施例中，本發明調配物將提供2·5毫克/毫升之 拉贊克般，或2.5毫克/毫升、5毫克/毫升及7·5毫克/亳升之 阿匹克般。填充體積對於拉贊克般較佳將為1〇毫升及2〇毫 升，對於阿匹克般為2毫升、4毫升及1〇毫升。 毛 較佳可注射調配物如下所示： (1)拉贊克般具有一定量以提供約2·5至約8毫克/毫升之 溶液。 (2) SBE-CD-具有約50至約2〇〇毫克/毫升之溶液量。 (3) 酸緩衝劑（較佳為檸檬酸）_具有約〇·5至約5毫克/毫升 之溶液量以將pH調節為約3至約5。 ⑷用於調節PH之驗，較佳為檸檬酸驗金屬鹽（較佳為轉 核酸鈉）’其用量可將PH調節為約3至5。 (5)用量可使調配物之總量達丨毫升之水。 =如下方法製備本發明之拉f克般.可注射調配物：將 或其他於此所述之酸及諸如擰檬酸納之驗或其他於 = 水中，用於注射。將經取綱糊精 ’、E CD)各解於經緩衝之水溶液中。拉贊 般溶解於該溶液中。六“ I現俊W拉貝克 批量體積。添加用於注射之額外水，以獲得所需 牛例而S ’將所得溶液經由。22微米膜濾器無菌過濾， 113290.doc * 19* 200800270 並裝入小瓶中。將該等小瓶塞緊並密封，且可在最後滅 菌。 在火中5至2 〇 %重量/體積之環糊精濃度下量測由錯合物 所k ί、拉贄克般之含量時，本發明之水性可注射調配物將 提供至少2毫克拉贊克般/毫升、較佳至少2.5毫克拉贊克般/ 毫升之拉贊克般之量。 另一較佳可注射調配物如下所示： (1) 阿匹克般-具有一定量以提供約2.5至約8毫克/毫升之 溶液。 (2) HPB-CE>-具有約50至約500毫克/毫升之溶液量。 (3) 磷酸鹽緩衝劑（磷酸二氫鹽及氫氧化鈉，或磷酸氫二 鈉及鱗酸二氫鈉）_具有約0·5至約5毫克/毫升之溶液量以將 pH調節為約6至約8。 (4) 用量可使調配物之總量可達1毫升之水。 了知:如下方法製備本發明之因子Xa抑制劑阿匹克般可注 射調配物：將磷酸鹽缓衝劑或tris緩衝劑溶解於水中，用 於注射。將經取代β·環糊精（較佳為HPB-CD或SBE-CD)溶 解於經缓衝水溶液中。隨後將阿匹克般溶解於該溶液中。 添加用於注射之額外水，以獲得所需批量體積。 舉例而言，將所得溶液經由0.22微米膜濾器無菌過濾， 並裝入小瓶中。將該等小瓶塞緊並密封，且可在最後滅 菌。 3 5%重量/體積之環糊精在水中之濃度下量測由錯合物所 提供阿匹克般之含量時，本發明之水性可注射調配物將提 113290.doc -20- 200800270 供至少2毫克阿匹克般/奎 &升、較佳至少2.5毫克阿匹克般/ 毫升。 本發明之調配物用於加3^ 、制因子Xa且預防或治療與因子 相關之疾病’其包括人類患者之靜脈栓塞、深靜脈栓塞 I4生杜狀動脈症候群1於本發明之可注射調配物之較 佳劑量將為2至2〇毫升注射，，其含有2.5毫克拉贊克般/毫 升或2.5笔克阿匹克般/毫升，或每曰給與一次25至50毫 克d里之拉贊克般，或每日給與一次2.5至丨〇毫克劑量之 阿匹克般。較佳經肌肉内投與該可注射調配物，儘管皮下 注射及靜脈内注射亦有效。 以下實例表示本發明之較佳實施例。 實例1 如下所不製備具有以下組合物、經目視檢查大體上無微 粒物質之澄清無色拉贊克般可注射溶液（2·67毫克拉贊克般 /毫升，10.5毫升/小瓶）。 表1 拉贊克般注射劑之定量組合物，25毫克/小瓶（2·5毫克/毫 升）作為游離驗 r————— —參分 —' 私妹 -1------- 使用原理 每毫升 "每小瓶含量~~| 拉質克般 活性成分 2.67b 28.06 毫克 a，b CaptisoFM (SBE-CD) 增溶劑 120毫克 1260毫克 衿棣酸(單水 增溶劑(缓衝劑） 1.831毫克 19.23毫克 榉棣酸鈉USP/EPC二 增溶劑(缓衝劑） 0.379毫克 3.98毫克 用於庄射之水，usp/^Γ^· 溶劑 1.0毫升適量 10.5毫升a適量 目標填充體積為1〇·5毫升。該體積包括針管注射器（VNS) 113290.doc -21 - 200800270 滯留量之0.5毫升過度填充。 假。又100/〇純度。28 〇6宅克拉贊克般（氫氯酸鹽，Mw = 564·92)等於26·25毫克游離鹼（MW = 528.46)。2·67毫克拉 贊克般（氫氯酸鹽）等於2,5〇毫克游離鹼。 用等於最終批置體積約85%之注射用水 滿一不銹鋼配料容器。 使用連續混合，將檸檬酸單水合物微粒订⑼及檸檬酸鈉 ⑩ USP/EP添加至配料容器並加以攪拌，直至獲得完全溶液。 使用連續混合，將磺基丁醚卜環糊精（Captis〇1TM)(約I% 公斤）添加至配料容器並加以攪拌，直至獲得完全溶液。 將拉贊克般（約28克）添加至配料容器並持續攪拌，直至 拉贊克般溶解並獲得完全溶液。 將用於注射USP之額外水添加至以上溶液，以藉由攪拌 调卽為最終批量大小1 〇 · 5升。 將上述本體溶液經由一 〇.22微米多孔性無菌過濾器無菌 • 過渡至一無菌接受容器中。將105毫升以上溶液無菌填充 至15立方公分之燧石型1管狀玻璃小瓶中，隨後用無菌塞 子塞緊以密封該等小瓶。 如上所製備之拉贊克般可注射溶液具有在2〇至25它下約 3.1至約3_3範圍内之pH(其在20至25°C下具有3.2之目桿 PH)，23°C下本體溶液密度為1047克/毫升，且作為游離鹼 /谷液效能在約2.42毫克/毫升至約2.58毫克/毫升範圍内，而 游離驗具有約2.5毫克/毫升之目標效能。 實例2 H3290.doc -22- 200800270 如下所示，使用羥丙基-β-環糊精（HPB-CD)製備具有以 下組合物、經目視檢查大體上無微粒物質之澄清無色與淺 黃色之間之阿匹克般可注射溶液（2.5毫克阿匹克般/毫升， 2毫升/小瓶）。 表2 阿匹克般之定量組合物，5毫克/小瓶（2.5亳克/毫升）作為游 離驗 成分 使用原理 每毫升含量 每小瓶含量 阿匹克般 活性成分 2.5毫克 5.5毫克a HPB-CD 增溶劑 3 50毫克 770毫克 磷酸二氫鈉(單水合物） 增溶劑(緩衝劑） 0.83 1.826 磷酸氫二鈉(無水） 增溶劑(緩衝劑) 0.57毫克 1.254毫克 用於注射之水，USP/EP 溶劑 1.0毫升適量 2.2毫升a適量 &目標填充體積為2.2毫升。該體積包括針管注射器（VNS)滯 留量之0.2毫升過度填充。 阿匹克般可注射溶液 如下所示製備pH約為7之1 0 mM磷酸鹽緩衝劑： 將0.8001克磷酸二氫鈉溶解於400毫升水中，且體積為 適量500毫升（pH 4.57)。 將（K7099克磷酸氫二鈉溶解於400毫升水中，且體積為 適量500毫升（pH 9.2)。將400毫升10 mM磷酸氫二鈉置於1 升燒杯中並添加400毫升磷酸二氫鈉溶液。最終pH為 7.0卜 將17.5克HPB-CD溶解於pH為7之30毫升10 mM磷酸鹽緩 衝劑中。將〇. 125克阿匹克般添加至該溶液中並將該溶液 113290.doc -23 - 200800270 混合直至固體溶解。添加適量1〇讀磷酸鹽缓衝劑溶液， 以使最終體積達到50毫升。 ，將上述本體溶液經由—G.22㈣多孔性無菌過濾器無菌 °慮至無菌接文容器中。將22毫升以上溶液無菌填充 至5立方公分之玻璃小瓶中，隨後用無菌塞子塞緊以密封 该等小瓶。 如上所製備之阿匹克般可注射溶液具有在⑼至25Ct下約 ⑩ RPH(其為目標PH)，在约2代下本體溶液密度為1·ί〇2克/ 毫升，且作為游離鹼溶液效能在约2·25毫克/毫升至約2.75 笔克/耄升範圍内.，而游離鹼具有約2·5毫克/毫升之目標效 能。 實例3 如下所不，使用SBE-CD製備具有以下組合物、經目視 檢查尖體上無微粒物質之澄清無色與淺黃色之間之阿匹克 般可注射溶液（1毫克阿匹克般/毫升，5 ·2毫升/小瓶）。 表3 阿匹克般注射劑之定量組合物，5毫克/小瓶（1毫克/毫升） 作為游離鹼 成分~a ~ ----- ..._ 使用原理 — 每毫升含量 每小航含量 阿匹克般 活性成分 1毫克 _ 1 …· 5.2毫克a Captisol™ (SBE-CD) 增溶劑 350毫克 1820毫克 磷酸二氫鈉（單水合 物） 增溶劑(緩衝劑） 0.83毫克 4.32毫克 磷酸氫二鈉(無水） 增溶劑(缓衝劑） 0.57毫克 2.96毫克 用於注射之水， USP/EP 溶劑 1.0毫升適量 5.2毫升a適量 113290.doc -24- 200800270 目輮填充體積為5.2毫升。該體積包括針管注射器⑽s)滯 留量之0.2毫升過度填充。 將17.5克SBE-CD溶解於_為7之3〇毫升1〇讀鱗酸鹽緩 衝劑中（如實例2中所製備）。將〇〇5克阿匹克般添加至該溶 液中並將該溶液混合直至固體溶解。添加適量卩只為了之 mM磷酸鹽緩衝劑溶液，以使最終體積達到5〇毫升。 將上述本體溶液經由一 〇·22微米多孔性無菌過濾器無菌 • 過濾至一無菌接受容器中。將5.2毫升以上溶液無菌填.充 至10立方公分之玻璃小瓶中，隨後用無菌塞子塞緊以密封 該等小瓶。 如上所製備之阿匹克般可注射溶液具有在2〇至25<t下一 約7之pH(其為目標pH)，在約23 °C下本體溶液密度為1 · 1 02 克/宅升’且作為游離驗溶液效能在約Q · 9 Q毫克/毫升至約 1.10毫克/毫升範圍内，而游離鹼具有約1毫克/毫升之目標 效能。 113290.doc •25-

Claims (1)

  1. 200800270 十、申請專利範園： 1· 一種醫藥調配物，其包含因子xa抑制劑及經取代β-環糊 精。 2 ·如請求項1之調配物，其呈可注射調配物形式。 3 ·如請求項丨之調配物，其進一步包括緩衝劑。 4·如請求項1之調配物，其中該因子Xa抑制劑具有以下結 構： R3
    r4 或其醫藥學上可接受之鹽， 0 〇 0 其中R3係選自η/—、烷基一持一、或HO(伸燒 〇 R7 基’其中反6及R7相同或不同，且係烷基；及 x為1至4 ; 1係選自烷氧基及鹵素；且
    其中Q為6員單環，其中在該環内存在〇、1或2個雙鍵， 且該環經0、i或2個尺4基團取代，其在各情況下係獨立 地選自H、=〇或烷基，且. Q1 為 C=〇 〇 5·如請求項4之調配物，其中該因子Xa抑制劑Rs具有以下 113290.doc 200800270 結構:
    其中R5a在各情況下係獨立地選自Η、=0、CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3及 c(ch3)3 ;且 R5b 為 H 或烷基，即 ch3、ch2ch3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2 、 ch2ch2ch2ch3 、 ch2ch(ch3)2 、 ch(ch3)ch2ch3及 c(ch3)3。
    6·如請求項5之調配物，其中r5為 7.如請求項4之調配物，其中該因子Xa抑制劑具有以下結 構：
    (亦稱為阿匹克般（Apixaban))。 8.如請求項1之調配物，其中該因子xa抑制劑具有以下結 構.： 113290.doc 200800270 Ri Ri 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中1^為烷基； R2為烷基或多鹵烷基；且 X為鹵素。
    9·如請求項8之調配物，其中該因子Xa抑制劑為拉贊克般 (Razaxaban) 〇 10·如請求項1之調配物，其中該經取代β_環糊精為續基丁鱗 β-環糊精（SBE-CD)或羥丙基-β-環糊精（ΗΡΒ-CD)。 11·如請求項9之調配物，其包含具有約3至約5範圍内ρΗ之 水性可注射調配物。 12 ·如請求項11之調配物，其包含酸缓衝劑。
    〇~N 13 ·如睛求項12之調配物，其中該酸緩衝劑為酒石酸或其 鹽、#檬酸或其鹽、氫氯酸或其鹽、乙酸或其鹽、順丁 烯二酸或其鹽、蘋果酸或其鹽、硫酸或其鹽、曱苯磺酸 或其鹽、苯磺酸或其鹽、萘續酸或其鹽或乙續酸或其 鹽。 14·如請求項〗3之調配物，其進一步包括鹼以將該水性調配 物之PH調節為約3至約5之範圍内，其中該鹼為檸檬酸鹼 金屬鹽、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物。 1 5·如請求項2之調配物，其中該經取代β-環糊精之使用量相 113290.doc 200800270 對於該因子Xa抑制劑之重量比為約i 〇 : 1至約丨〇〇 : 1範 圍内。 16·如請求項9之調配物，其中該酸緩衝劑之使用量相對於 拉贊克之重量比係約2 : 1至約1〇 :〗之範圍内。 17·如請求項9之調配物，其中拉贊克般之存在量可提供約2 至10毫克拉贊克般/毫升之劑量。 18·如請求項9.之調配物，其中該經取代卜環糊精為SBE-CD 或HPB-CD，且相對於拉贊克之重量比為約2〇 : 1至約 40 : 1範圍内。 19·如請求項2之調配物，其中該因子Xa抑制劑及該經取代 β-環糊精呈包合錯合物之形式。 20·如請求項7之調配物，其包含具有約6至約8範圍内ρΗ之 水性可注射調配物。 2 1 ·如睛求項2〇之調配物，其包括緩衝劑，其為磷酸鹽緩衝 dj 或 tris、^^ 齊j。 22. 如請求項7之調配物，其中阿匹克之存在量可提供約2至 8毫克藥物/毫升之劑量。 23. 如請求項7之調配物，其中該經取代卜環糊精為 或SBE-CD，且相對於阿匹克之重量比為約2〇 :」至約 40 : 1之範圍内。 24· —種包合錯合物，其為内含於經取代卜環糊精中之拉贊 克般或内含於經取代β-環糊精中之阿匹克般。 25·如請求項24之包合錯合物，其中該經取代β_環糊精為磺 基丁 β-環糊精（SBE-CD)或經丙基-β-環糊精（ηρβ_ 113290.doc 200800270 CD) 〇 26· —種水性可注射之調配物，其包含因子Xa抑制劑、經取 代β-環糊精及水。 27. 如請求項26之調配物，其包含拉贊克般、sbe_Cd、桿 檬酸、檸檬酸翁及水，該調配物具有约3至約5範圍内之 pH ° 28. 如請求項27之調配物，其包含用量為約2至約8亳克/毫升 調配物之拉贊克般，用量為約1，〇〇至約200毫克/毫升範圍 之SBE-CD，用置為約7至約9宅克/毫升範圍内之檸檬 酸；用量可調節pH在約3至約5範圍内之檸檬酸鈉；及用 量可使調配物之總量達1毫升之水。 29·如請求項27之調配物，其中當於12%重量/體積之經取 代環糊精於水中之濃度下量測，由該錯合物所提供拉 贊克般之量時，該包合錯合物提供至少2毫克拉贊克般/ 毫升之拉贊克般的量。 3 0·如請求項26之調配物，其包含阿匹克般、HpB_CD或 SBE-CD、緩衝劑及水，該調配物具有約6至約8範圍内 之pH 〇 31·如請求項30之調配物，其包含用量為約2至約8毫克/毫升 調配物之阿匹克般；用量為約1〇〇至約5〇〇毫克/毫升範圍 之HPB-CD ;用量為約〇5至約2毫克/毫升範圍内之碟酸 二氫鈉單水合物；用量為约〇·4至約1.5毫克/毫升範圍内 之磷酸氮二鈉，以調節pH在約6至約8範圍内；及用量可 使調配物之總量達2毫升之水。 113290.doc 200800270 32.如請求項3〇之調配物，其中當於35%重量/體積之經取 代1環_精於水中之濃度下量測由該錯合物所提供阿匹 克般之3里時，忒包合錯合物提供至少2毫克阿匹克般/ 毫升之阿匹克般的量。 33· —種水性可注射調配物，其包含： a) 25毫克拉贊克般（作為游離鹼}/小瓶 2·5耄克拉贊克般（作為游離驗）/毫升 拉贊克般HC1鹽-約28毫克 SBE-CD-約 1260 毫克 擰檬酸，約19至20毫克 擰檬酸納-約4毫克 用於注射之水-約9.5至1〇5毫升；或 b) 約5毫克阿匹克般（作為游離鹼）/小瓶 約2·5毫克阿匹克般（作為游離驗）/毫升 阿匹克般-約5毫克 HPB-CD約7〇〇毫克 磷酸二氫鈉（單水合物）_約166毫克 磷酸氫二鈉（無水）-約114毫克 用於注射之水-約2毫升。 34. -種將如請求項26之調配物用於藥物製造之用途，該藥 物係用於將可注射之因子Xa抑制劑投與需要治療之患 者，而不會引起注射部位不可接受之刺激。 35·如請求項34之用途，装由 /、中该因子Xa抑制劑為拉贊克般或 阿匹克般。 113290.doc 200800270 36_種將如請求項26之調配物用於藥物製造之用途’ 3二 物係用於預防或治療靜脈栓塞、深靜脈检塞或急性冠狀 動脈症候群。 3 7· 士#求項36之用途，其中該所投與之調配物包括拉贊克 般或阿匹克般。
    113290.doc 200800270 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ⑩ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R3
    r4
    113290.doc
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