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CN107810000B - 来氟米林的可注射药物组合物 - Google Patents

来氟米林的可注射药物组合物 Download PDF

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CN107810000B CN201680034551.7A CN201680034551A CN107810000B CN 107810000 B CN107810000 B CN 107810000B CN 201680034551 A CN201680034551 A CN 201680034551A CN 107810000 B CN107810000 B CN 107810000B
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Abstract

本发明涉及包含式(I)化合物的可注射药物制剂，所述制剂被缓冲至药学上可接受的pH值，特别是2至6的pH值，尤其是3至5.5的pH值，优选约4至5的pH值、特别优选约5的pH值。化合物(I)是具有抗菌性能的来氟米林(BC‑3781)。

Description

来氟米林的可注射药物组合物
技术领域
本发明涉及包含式(I)化合物的药物组合物：
Figure BDA0001505928460000011
即14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵(mutilin)(在下文中称为“BC-3781”)及其盐。
截短侧耳素(pleuromutilin)，具有以下化学式的化合物
Figure BDA0001505928460000012
是天然存在的抗生素，例如由担子菌纲侧耳菌(basidiomycetes Pleurotusmutilus)和帕氏侧耳菌(P.passeckerianus)产生，参见例如The Merck Index，第12版，第7694项。
背景技术
已经开发了许多具有截短侧耳素的原理环结构并且在伯羟基处被取代的其他截短侧耳素，例如作为抗菌剂。由于其显著的抗微生物活性，已经发现如WO 2008/113089中公开的一组截短侧耳素衍生物，氨基-羟基取代的环己基硫烷基乙酰基木替灵特别令人感兴趣。如WO2008/113089中所述，14-O-{[(4-氨基-2-羟基-环己基)-硫烷基]-乙酰基}-木替灵是特别有用的化合物，由于它们的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的活性，特别是在呼吸道和皮肤和皮肤结构感染的情况下。具体而言，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]乙酰基}-木替灵(以下称为“BC-3781”或“来氟米林(lefamulin)”已被开发用于治疗人类严重感染的全身性应用。BC-3781已由R.Novak，Are pleuromutilinantibiotics finally fit for human use？Ann.N.Y.Acad.Sci.1241(2011)，71-81页和W.T.Prince等人Phase II Clinical Study of BC-3781,a Pleuromutilin Antibiotic,in Treatment of Patients with Acute Bacterial Skin and Skin StructureInfections,Antimicrobial Agents and Chemotherapy第57卷，第5期(2013)，第2087至2094页进行了特别地描述。后者的出版物阐述了截短侧耳素衍生物通过全身性施用来治疗人类严重感染的概念的首次证明。来氟米林可以口服和静脉施用。当静脉施用化合物时，通常观察到注射部位不耐受。当化合物以静脉内输注方式递送时，输注部位刺激通常更为显著，并且在人体内可以从轻度到中度和重度变动。局部不耐受的影响包括疼痛、红斑和静脉炎。S.H.Yalkowsky等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，第87卷，第7期，1998，第787页已经描述了与静脉内给药相关的制剂相关问题，并报道了溶血、沉淀、静脉炎和疼痛是主要的不利影响。然而，在该现有技术文件中没有概括描述用于通常截短侧耳素或特别是来氟米林的制剂或制剂开发。
G.Eichenbaum等人，Journal of Pharmacological and ToxicologicalMethods，68,2013,394已经描述了在生理血液pH(例如pH 7.4)下具有低溶解度的化合物的人体首次测试之前，评估和改善静脉内制剂的注射部位耐受性的方法。研究主要集中在两性离子模型化合物JNJ-X上。然而，BC-3781既不是两性离子，在血液pH下也不具有低溶解度。
WO1999/30728描述了在水溶液中含有达福生坦(dalfopristine)/奎奴普汀(quinupristine)与添加剂组合的可注射组合物，该可注射组合物旨在避免或减少注射部位的不耐受效应。添加剂包含缓冲溶液。然而，所述文献涉及达福生坦/奎奴普汀的组合应用，达福生坦/奎奴普汀是两种截然不同的化合物，其在结构和生理化学性质上与截短侧耳素衍生物(例如BC-3781)非常不同。此外，BC-3781被用作单一化合物来治疗严重感染，尤其是由高度耐药的病原菌引起的严重感染。
另外的现有技术文件描述了与改善输注部位耐受性有关的不同分子的制剂开发和研究。下面列出对这种现有技术的简短不全面的选择：
a)S.Gupta等人，Parenteral Formulation Development of Renin InhibitorAbbott-72517,J.of Pharm.Sci.&Tech.48(2):86-91(1994)，
b)P.Simamora等人，"Studies in Phlebitis VIII:Evaluations of pHSolubilized Intravenous Dexverapamil Formulations",PDA J.of Pharm.Sci.&Tech.50(2):123-128(1996)，
c)L.Willems等人，Itraconazole oral solution and intravenousformulations:a review of pharmacokinetics and pharmacodynamics,Journal ofClinical Pharmacy and Therapeutics,2001,26,159。
所有这些另外的现有技术文献中描述的分子在与BC-3781相比在结构和生理化学性质方面与截短侧耳素衍生物都是非常不同的。因此，开发具有改善的局部耐受性的来氟米林制剂的任务与现有技术中所描述的方法是非常不同的。
发明内容
该任务由权利要求1的主题来解决。优选的实施方案在从属权利要求中列出。
特别地，本发明涉及BC-3781的可注射制剂，尤其是用于静脉内施用。
例如，在WO 2008/113089中公开了BC-3781及其合成。
已经发现缓冲至药学上可接受的pH值，特别是2至6的pH值、尤其是3至5.5的pH值、优选约4至5的pH值、特别优选约5的pH值的含有BC-3781的可注射制剂避免或至少减少不耐受效应，特别是在注射部位。
此外，已经发现缓冲液优选选自由柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液以及它们的混合物组成的组。优选的柠檬酸盐缓冲液是通过将柠檬酸与柠檬酸三钠混合来制备的。
制剂中的缓冲液，特别是柠檬酸盐缓冲液的量优选地在5mM至25mM、优选地8mM至20mM、特别优选约10mM至约20mM的范围内。
最优选的是10mM至20mM柠檬酸盐缓冲液，特别是10mM柠檬酸盐缓冲液，优选用于人类的临床制剂中。
可注射制剂的其余成分以及它们各自的量可由本领域技术人员基于可获得的常识来选择。
例如，可注射制剂可以基于含有0.9％(w/v)NaCl的生理盐水溶液(以下也缩写为“NSS”)或右旋糖水溶液，例如5％(w/v)(无水)右旋糖水溶液(以下也缩写为“D5W”)。
优选的组合物基于NSS并且含有10mM柠檬酸盐缓冲液至20mM柠檬酸盐缓冲液，特别优选10mM柠檬酸盐缓冲液。
制剂中BC-3781的量可以为100mg/250ml至300mg/250ml溶液的范围，优选约150mg/250ml溶液，以游离碱的形式计算BC-3781。
BC-3781可以以药学上可接受的盐、特别是结晶盐的形式用于制备根据本发明的可注射制剂。
优选的BC-3781的结晶盐形式例如在WO 2011/146954中公开。
具体实施方式
在本发明的一个方面，可注射制剂优选利用乙酸盐和/或L-乳酸盐作为BC-3781的药学上可接受的盐，最优选地乙酸盐。
另一方面，本发明提供静脉内制剂，该静脉内制剂在静脉内施用后，特别是在静脉内输注后，改善了BC-3781的局部耐受性。
BC-3781乙酸盐在各种介质中的溶解度如下：
Figure BDA0001505928460000041
已报道的局部耐受性问题通常与化合物在生理pH下的溶解度不足有关，但是BC-3781并非如此。导致局部耐受性问题的其它问题可能与化合物在生理pH(例如pH 6.8至7.4)下的稳定性问题有关，BC-3781的情况也不是这样，因为在这些pH范围内观察到优异的稳定性。
测得的BC-3781的pKa值为9.41，这意味着在生理pH下大部分化合物被电离。
因此，当以在本申请中描述的经缓冲的制剂和制剂概念中递送时，BC-3781的改善耐受性的效果是完全令人惊讶的。
原则上，将缓冲溶液制备成弱酸及其盐(钠盐等)或弱碱及其盐的组合。
在一个方面，采用酸/碱体系制备制剂，在酸碱体系中至少一种组分是pKa值在2至6的范围内的弱酸或弱碱，并且其中所得的体系的pH在低于所述pKa值的区域。
施用给人的制剂的优选的pH范围为3至5.5，更优选地为4至5，特别优选为约5。进一步优选的pH范围为4至6，优选地5至6。
甚至更优选地，该体系可以包含一种或多种pKa值在2至6范围内的药学上可接受的弱有机或无机酸，与其共轭碱组合，与强碱或弱碱组合，或者可选地体系可以包含一种或多种药学上可接受的强有机或无机酸，与pKa值在2-6范围内的属于酸/碱对的至少一种弱碱组合。
下面的酸(或它们的共轭碱)是可以形成体系的组合物的一部分的酸的示例：柠檬酸、乙酸、乳酸、氨基酸、苹果酸、抗坏血酸、谷氨酸、苯甲酸、组氨酸、戊二酸、丙酸、琥珀酸、甲酸、马来酸、天冬氨酸、丙二酸、葡糖酸、葡庚糖酸和磷酸。这些酸可以与其共轭碱、与另一种弱酸的共轭碱或与氢氧化钠组合。在适当的情况下，上述酸的共轭碱也可以与甲磺酸、盐酸、磷酸或硫酸组合。
在这些示例中，没有任何暗示的限制，最特别有利的是柠檬酸、磷酸以及两者的组合和/或它们的共轭碱。
得到的混合物产生缓冲溶液。
根据本发明的经缓冲的制剂可以包含药学上可接受的载体，优选地选自由生理盐水溶液、5％右旋糖溶液以及它们的混合物组成的组，最优选为生理盐水。
其它药学上可接受的载体尤其是10％或40％葡萄糖、20％木糖醇、乳酸林格氏溶液(以下也称为“LRS”)的水溶液，以及它们的混合物。
BC-3781的最终制剂(药学上可接受的载体、缓冲液和任选地具有佐剂的BC-3781盐)将具有药学上可接受的重量克分子渗透浓度，例如从250到400mosm/kg。
根据本发明，缓冲溶液可以根据常用的已知方法制备，特别是通过向预定量的酸中加入氢氧化钠以达到所需的范围为2至6的pH，随后加水至所需的体积。
在本发明的一个方面，BC-3781的缓冲溶液可以通过将100mM至1000mM、优选地200mM至800mM、最优选地250mM至540mM的缓冲浓缩溶液重构至药学上可接受的静脉内载体并通过优先加入BC-3781作为药学上可接受的盐，例如醋酸盐(以下缩写为.Ac)或L-乳酸盐(缩写为.La)或加入1mg/ml至100mg/ml、优选5mg/l至50mg/ml、最优选10mg/ml至15mg/ml的BC-3781的溶液作为药学上可接受的盐(例如乙酸盐或L-乳酸盐)以产生最终所需的BC-3781浓度而构建。
在本发明的另一方面，制剂的所有成分(例如缓冲液组分和BC-3781)优选地作为药学上可接受的盐，可以直接加入到药学上可接受的静脉内载体中。
在本发明的一个方面，缓冲体系包括柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和乙酸盐缓冲液，优选地柠檬酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液或它们的混合物，最优选地为pH范围在3至6之间、优选pH 4至6之间、最优选pH 5的柠檬酸盐缓冲液。
缓冲体系可以通过将有机酸(例如柠檬酸和乙酸)或无机酸(例如磷酸)溶解在水中或优选地在药学上可接受的静脉内载体中，并用碱(优选地碱金属碱，例如KOH和NaOH、最优选地NaOH)调节pH而制备。
或者，缓冲体系可以通过将有机酸(例如柠檬酸和乙酸)或无机酸(例如磷酸)与合适的共轭碱(例如柠檬酸三钠、磷酸二氢钠或乙酸钠)溶解在水中或优选地在药学上可接受的静脉内载体中而制备。任选地，可以用盐酸或氢氧化钠将pH(精准地)调节至最终所需pH。
任选地，除了优选地特别选自葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨糖醇、甘露醇、果糖或葡聚糖40和70的张度剂之外，在经缓冲的制剂中，药物组合物可以含有药学上可接受的佐剂，该佐剂选自共溶剂、稳定剂、防冻剂、干燥剂、填充剂。没有任何限制，共溶剂和增溶剂优选地选自聚乙二醇(例如聚乙二醇300和400)、丙二醇、乙醇和表面活性剂，例如聚山梨醇酯80或聚氧乙烯衍生物(cremophor)；填充剂和防冻剂优选地选自单糖(例如葡萄糖、甘露糖醇、果糖或山梨糖醇)、二糖(例如蔗糖、乳糖、海藻糖或麦芽糖)；或水溶性聚合物(例如葡聚糖、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶)。
稳定剂优选地选自抗氧化剂(例如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、亚硫酸盐、单硫代甘油)。用于肠胃外制剂的赋形剂由Y.Mehmood等人，在Open Science Journal of Pharmacyand Pharmacology，2015,3(3)，第19至27页中和R.G.Strickick，在PharmaceuticalResearch，第21卷，第2期，第201至230页中进行了描述。
在经缓冲的制剂中的BC-3781的人剂量将在10mg和1000mg之间，优选在15mg和500mg之间，最优选在25mg和300mg之间，例如150mg。任选地，该制剂可以根据治疗要求每天数次施用，例如BID、TID。施用量可以从10ml到1000ml、优选20ml到500ml、最优选20ml至300ml之间变化，例如成人为250或300ml。
在根据本发明的制剂的优选实施方案中，缓冲液为10mM至20mM柠檬酸盐缓冲液，制剂的pH值为3至5.5，优选地pH 5，BC-3781的浓度在0.2至3mg/ml(以游离碱的形式计算)之间，并且该制剂包含药学上可接受的载体。
在另一优选的实施方案中，缓冲液为10mM柠檬酸盐缓冲液，制剂的pH值为3至5.5，优选地pH 5，BC-3781的浓度在0.3至1.2mg/ml(以游离碱的形式计算)之间，并且该制剂包含药学上可接受的载体。
在另一优选的实施方案中，缓冲液为10mM柠檬酸盐缓冲液，制剂的pH值为3至5.5，优选地pH 5，BC-3781的浓度在0.3至0.6mg/ml(以游离碱的形式计算)之间，并且该制剂包含药学上可接受的载体。
可以理解的是，用于BC-3781制剂的呈递(presentation)试剂盒，任选地与佐剂一起也在本发明的范围内。任何形式的呈递试剂盒都可以适用。
例如，缓冲剂可以存在于玻璃小瓶中，任选地作为缓冲浓缩溶液用于进一步稀释，优选地在药学上可接受的静脉内载体中。可将缓冲液浓缩液稀释至可商购获得的输液袋中或装有药学上可接受的静脉内载体的瓶中至所需的摩尔浓度。将BC-3781作为浓缩溶液加入至所需的浓度或剂量。
或者，缓冲液浓缩液可用于填充空的输液袋(例如EVA袋)，用药学上可接受的静脉内载体稀释至所需的摩尔浓度，最后以所需浓度的BC-3781以溶液或固体化合物加入。
此外，缓冲液可以以选定的摩尔浓度存在于输液袋或输液瓶中，优选地在药学上可接受的静脉内载体中，用于BC-3781的重构。BC-3781可以例如以溶液加入到缓冲输液袋/瓶中。
或者，BC-3781可以以玻璃小瓶中的冻干物或浓缩溶液呈现用于进一步稀释至缓冲载体中，优选地两者都存在于药学上可接受的静脉内载体中。
此外，呈递试剂盒可以包括现成的输液袋和含有缓冲液、药学上可接受的静脉内载体、任选地佐剂和BC-3781的瓶子。
本发明的无菌制剂(例如特别适用于人类施用的)例如可以通过常用的已知方法(例如无菌过滤、无菌过滤和无菌填充、加热消毒或伽玛辐射)而制备。所选择的方法将取决于待灭菌的化合物或溶液的稳定性，例如用于对无BC-3781的药学上可接受的静脉内载体中的缓冲溶液进行灭菌的优选方法是无菌过滤，然后加热灭菌。含有BC-3781的溶液优选地被无菌过滤，然后无菌填充到适当的容器中，例如，玻璃小瓶、玻璃瓶、输液袋。
在所有上述实施方案中，药学上可接受的载体优选为NSS、LRS和/或D5W，最优选的为NSS。
此外，在所有上述实施方案中，BC-3781优选地作为药学上可接受的盐、特别是作为乙酸盐和/或L-乳酸盐、特别优选的是作为乙酸盐使用。
本发明的另一方面涉及根据本发明的制剂在由微生物介导的疾病的治疗中的用途。
在优选的实施方案中，该制剂通过静脉应用而施用。
此外，本发明涉及包含根据本发明的可注射制剂的药物呈递形式。
此外，本发明涉及一种由微生物介导的疾病的治疗方法，其中根据本发明的制剂被施用于有需要的受试者。
在根据本发明的方法中，制剂优选通过静脉内应用来施用。
静脉内应用包括推注、缓慢推注和包括连续输注的输注施用。
使用以下缩写：
API 活性药物成分
BID 一天两次(bis in die)(一天两次，twice a day)
EP 欧洲药典
g 克
JP 日本药典
kg 千克
l 升
M 摩尔
mM 毫摩尔
min 分钟
ml 毫升
NF 国家处方
q.s. 适量
TID 一天三次(ter in die)(一天三次，three times a day)
USP 美国药典
w/v 重量/体积
示例：
用于制备临床(人)制剂或其组分的赋形剂是药典级，例如，USP和/或EP，和/或NF和/或JP。
示例1：用于研究在大鼠背部尾静脉模型中的耐受性的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵(BC-3781)的制备
a)药物载体的制备/购买
药物载体NSS的制备通过溶解NaCl 0.9％(w/v)而建立。D5W购自Fresenius Kabi。
b)缓冲溶液的制备
Figure BDA0001505928460000081
Figure BDA0001505928460000091
c)制剂的最终制备
测试化合物14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵(BC-3781)，以药学上可接受的盐，例如乙酸盐或L-乳酸盐存在，溶于缓冲溶液NSS或D5W中以实现6mg/ml的浓度(以游离碱的形式计算)。
例如，称重以下的量：
Figure BDA0001505928460000092
示例2：在临床1期研究中使用的制剂制备以研究局部耐受性差异-制备BC-3781的10mM柠檬酸盐缓冲生理盐水制剂、BC-3781的生理盐水制剂和各自的药物载体(在下文中也被称为“安慰剂制剂”或“安慰剂”)
a)在生理盐水中的BC-3781浓缩溶液
BC-3781溶液的制备通过将BC-3781乙酸盐溶解于注射用水中并另外溶解NaCl来实现。无菌过滤后，将溶液随后在无菌条件下填充到小瓶中。
BC-3781盐水小瓶的定量组成
组分 量
BC-3781.Ac 150mg游离碱
氯化钠 0.135g
注射用水 至15ml
其他优选的BC-3781结晶盐在WO 2011/146954中公开。
b)柠檬酸缓冲浓缩溶液
柠檬酸盐缓冲溶液分开制备。将柠檬酸和柠檬酸三钠溶于注射用水中，随后填充到小瓶中。
250mM柠檬酸盐缓冲浓缩溶液的分批配方
组分 每批的量
柠檬酸一水合物 16.8g
柠檬酸三钠二水合物 50.0g
注射用水 至1000ml
在无菌条件下(例如无菌过滤、高压灭菌)将柠檬酸盐缓冲浓缩溶液填充到10ml小瓶中。
250mM柠檬酸盐缓冲液小瓶的定性和定量组成
组分 含量
柠檬酸一水合物 0.168g
柠檬酸三钠二水合物 0.500g
注射用水 至10ml
或者，以不同摩尔浓度制备柠檬酸盐缓冲液。
540mM柠檬酸盐缓冲浓缩溶液的分批配方
组分 每批540mM浓缩液的量
柠檬酸一水合物 183.0g
柠檬酸三钠二水合物 538.0g
注射用水 至5000ml
在无菌条件下(例如无菌过滤、高压灭菌)将柠檬酸盐缓冲浓缩溶液填充到5ml小瓶中。
柠檬酸盐缓冲液小瓶的定量组成
组分 540mM浓缩液的含量
柠檬酸一水合物 0.183g
柠檬酸三钠二水合物 0.538g
注射用水 至5ml
c)临床制剂
根据所需的BC-3781输注溶液的体积和浓度，将无菌袋填充所需量的i)在生理盐水中的BC-3781浓缩溶液(如示例2a中描述的制备))，ii)柠檬酸盐缓冲浓缩溶液(如示例2b中描述的制备)和iii)可商购获得的NSS。
下表中显示了利用250mM柠檬酸盐缓冲浓缩液以制备BC-3781柠檬酸盐缓冲液制剂的临床制剂制备中所使用的输注液组分的量。此外，该表还列出了NSS和NSS-安慰剂制剂中BC-3781参考制剂的制备。
Figure BDA0001505928460000111
#所得输注液的pH约为5。
在下表中示出了利用540mM柠檬酸盐缓冲浓缩液以制备BC-3781柠檬酸盐缓冲液制剂的临床制剂制备中所使用的输注液组分的量。此外，该表还列出了在生理盐水和生理盐水安慰剂制剂中BC-3781参比制剂的制备。
Figure BDA0001505928460000112
*商购可获得的无菌NaCl溶液，例如Ecobags；#所得输注液的pH值约为5。
将临床制剂的输注液组分填充到可商购获得的无菌空输液袋，例如，300ml或500ml的EVA袋。
或者，所述制剂也可以通过将所需量的示例2a)中所示的BC-3781浓缩溶液和示例2b)中所示的缓冲浓缩溶液添加到商业预填充的生理盐水输液袋中而重构。任选地，在加入之前，从商业生理盐水输液袋中取出加入的BC-3781浓缩液和柠檬酸盐缓冲浓缩溶液的体积。
上表中描述的临床制剂已用于评估BC-3781生理盐水与BC-3781生理盐水柠檬酸盐缓冲液制剂的局部耐受性差异。与生理盐水制剂相比，柠檬酸盐缓冲的生理盐水制剂显示出优越的局部耐受性。
具体来说下面两种不同的BC-3781制剂
·输注270ml中的150mg BC-3781生理盐水制剂超过1小时
·输注270ml中的150mg BC-3781生理盐水柠檬酸盐缓冲液制剂超过1小时
已经在随机双盲安慰剂对照的临床1期研究中进行了探讨。
示例3：
制剂也可以通过将BC-3781盐、NaCl、柠檬酸、柠檬酸三钠直接溶解在水中而制备。随后，可将该制剂在无菌条件下填充到适当的容器中，例如输液袋、输液瓶。制剂的pH约为5，如果需要，可用HCl或NaOH调节至恰好5.0。
现成的(RTU)输液袋的分批配方
组分 浓度(g/l) 单位剂量(g/250ml)
BC-3781.Ac. 0.60<sup>*</sup> 0.175
氯化钠 9.000 2.2500
无水柠檬酸 0.615 0.1537
柠檬酸三钠二水合物 2.000 0.5000
注射用水 适量至体积 适量至250ml
*BC-3781醋酸盐的量较高，取决于API的效力(游离碱含量)。但是制剂浓度为0.60g/l BC-3781游离碱。
示例4：
制剂也可以通过分别制备填充到小瓶中的BC-3781浓缩溶液和无药物柠檬酸盐缓冲生理盐水袋来制备。
如示例2步骤a)中所述制备BC-3781浓缩溶液。
缓冲溶液分别制备，通过0.45μm盒过滤以保留细菌和颗粒，并填充到适当的容器中，例如，输液袋或输液瓶。pH约为5。
柠檬酸盐缓冲的盐水袋分批配方
组分 功能 量/批 量/袋
无水柠檬酸 缓冲酸 2829g 166mg
柠檬酸三钠二水合物 缓冲盐 9200g 0.54g
氯化钠 张力调节剂 41.4kg 2.43g
注射用水 溶剂 至4600l 至270ml
所得的缓冲液容器被加热消毒。
最后，将BC-3781浓缩液小瓶的内容物稀释(重构)至柠檬酸盐缓冲液输注袋中，产生最终的制剂。得到的BC-3781制剂对应于具有约为5的pH的10mM柠檬酸盐缓冲生理盐水中的150mg BC-3781。
示例5：
制备含有BC-3781乙酸盐的柠檬酸盐缓冲浓缩液小瓶，用于重构至可商购获得的生理盐水袋中。
a)制备150mM柠檬酸盐缓冲溶液
缓冲液150mM浓缩液的制备通过将合适量的柠檬酸一水合物与柠檬酸三钠二水合物溶于水中来完成。得到的pH约为5。
150mM柠檬酸盐缓冲液
柠檬酸一水合物 48mM(10084.8mg/l)
柠檬酸三钠二水合物 102mM(29998.2mg/l)
b)在150mM柠檬酸盐缓冲液中制备BC-3781乙酸盐浓缩溶液
将150mg游离碱当量的BC-3781乙酸盐溶于20ml的150mM柠檬酸盐缓冲液中，得到7.5mg/ml的浓度。该溶液可以填充至例如玻璃小瓶中。
20ml上述溶液在例如250ml商业盐水输液袋或瓶中的重构将产生在具有约为5的pH的约10mM柠檬酸盐缓冲液中的150mg BC-3781游离碱。
本发明的经缓冲的制剂已经在大鼠尾部模型以及人类临床研究中进行了体内研究。测试条件细节和令人惊讶的结果在下面的段落中示出。
评估局部耐受性的大鼠尾部模型的描述：
为了研究BC-3781潜在的静脉内临床制剂，开发了用于将BC-3781输注到大鼠背部尾静脉中的输注耐受性模型的位点。为此，将雌性斯普拉格-杜勒大鼠(Sprague Dawley，SD)用永久性静脉导管(
Figure BDA0001505928460000141
G21)进行插管，浓度为6mg/ml的BC-3781的不同制剂以固定的1ml/min的输注速率进行输注至75mg/kg的最终剂量。在5至30分钟之间检查血浆和尿液的溶血迹象。应用后24小时检查感染部位(尾静脉)的局部耐受性。收集已开发的评分系统以及血浆和/或尿液中的溶血信息并将其用于分析。
测试的输注制剂根据它们的评分进行排名。BC-3781的缓冲输注溶液显示出改善的局部耐受性，而对于pH值低于7的经缓冲的制剂，未观察到溶血，这两种效应均与在盐水(NSS)和D5W中的参比制剂相比较。
执行测试和结果：
a)局部耐受性模型
为了确定静脉内制剂的局部耐受性，开发了大鼠尾静脉输注模型以测试根据示例1制备的BC-3781的制剂。为此，使用评分系统来描述注射部位的临床症状。
输注后24小时背部尾静脉的光学检查被定义为读出的时间点。以下评分已经被应用：
Figure BDA0001505928460000142
作为参比制剂，使用根据示例1制备的溶于NSS或D5W(不含缓冲液)的BC-3781。为了区分制剂，NSS和D5W制剂在如上所述的条件下的输注导致可检测的溶血和输注部位的中度局部刺激。所有制剂作为盲样样品递送至动物试验位点。在研究结束时进行制剂的解盲(unblind)。
b)采血
输注结束后15分钟从舌下静脉取血，在4℃下以2g离心5分钟。收集血浆并肉眼检查溶血迹象，然后在-20℃下储存。为了评估对各种制剂的药代动力学(PK)的影响，测定并比较BC-3781的血浆浓度。
c)尿液
输注结束后，除去麻醉，在从麻醉恢复期间将动物在白色组织片上保持单笼。观察到的组织上的轻微红细胞尿滴被记录为溶血迹象。
d)数据分析
总结每种制剂的局部耐受性模型的评分，然后除以相应的动物数量(n＝3至12)。此外，血浆和尿液中的溶血迹象均考虑为制剂的排名。
在大鼠尾部模型中的结果
a)在大鼠尾静脉输注模型中测试的BC-3781制剂
Figure BDA0001505928460000151
*6mg/ml的浓度涉及BC-3781游离碱含量
制剂的制备
制剂的制备在示例1中进行了描述。在活性制剂中，将所需量的作为乙酸盐或L-乳酸盐存在的BC-3781分别溶于如上表中所列的缓冲溶液NSS或D5W中。完全溶解后，立即将所需稀释液施用于动物。75mg/kg的BC-3781剂量的是指BC-3781的游离碱含量。
b)动物的规格和来源
试验动物 大鼠，斯普拉格-杜勒鼠(Sprague Dawley，SD)
供应商 Charles River Deutschland GmbH,D-97633Sulzfeld
性别 雌性
体重 200至240g
c)输注设置
在加热灯下加热尾部5分钟后，使用永久性静脉导管(BD insyteTM，24GA)对背部尾静脉进行插管。插管后，起始利用浓度为5％的异氟烷麻醉大鼠，保持麻醉状态(面罩)的浓度为3.5％。通过可编程的注射器泵，将各种BC-3781制剂输注到插管的大鼠背部尾静脉(1ml/min，6mg/ml，约2分钟)中。输注结束后，导管用0.1至0.2ml盐水冲洗。处理导管和注射器，用乙醇冲洗连接管并干燥以重新使用。每个输注设置的组的大小是3。
大鼠尾部模型中测试的制剂的结果(局部耐受性评分及血浆和尿液中的溶血)
制剂 活性/安慰剂 死亡 N* 评分/n
5 P* 0％ 3 0
0，1，3，7 A 0％ 12 1.5
2，8 A 0％ 6 2
9 A 0％ 3 1.0
12，14 A 0％ 6 1.17
13，20 A 0％ 6 0.67
22 A 0％ 3 1
37 A 0％ 3 0.33
38 A 0％ 3 1
30 A 0％ 3 0.66
19，39 A 0％ 3 1.33
40 A 0％ 3 0
*图例：A活性；P安慰剂；N是试验动物的数量
测试结果证实了BC-3781缓冲溶液的令人惊讶的效果。与非缓冲的参比制剂相比，所有测试的缓冲溶液都表现出更好的耐受性评分。令人惊讶的是，除了缓冲的BC-3781溶液没有观察到溶血，而在pH 7的非缓冲溶液或缓冲溶液确实引起血浆和尿液中可见的溶血。这些令人惊讶的效果不能关联到BC-3781在血液pH下的有限的溶解度，该效果也不是由BC-3781在生理pH(约pH 7)下的有限稳定性引起的。
临床1期研究的结果
将根据示例2制备的NSS中的BC-3781制剂(150mg BC-3781在270mg中)与在柠檬酸盐缓冲的盐水中的BC-3781(150mg BC-3781在270ml中)相比，BC-3781经缓冲的制剂的局部耐受性的改善也在临床1期研究中得到证实。该研究是随机的、双盲和安慰剂控制的(使用生理盐水作为安慰剂)。共有60名健康受试者接受治疗-男性25人，女性35人。研究的主要终点是首个3天内出现中度疼痛和红斑。制剂在超过1小时的时间内输注，令人惊讶的是，当施用在柠檬酸盐缓冲盐水中的来氟米林时，在首个3天期间中度疼痛和/或红斑的发生大约减半。例如，共150次生理盐水输注的手臂中，13次输注(8.7％)引起中度疼痛，而在柠檬酸盐缓冲的盐水输注的手臂中，150次输注中仅6次(4％)伴有中度疼痛。

Claims (16)

1.一种可注射药物制剂，所述可注射药物制剂包含式(I)化合物：
Figure FDA0002527108010000011
所述制剂被缓冲至药学上可接受的2至6的pH值，其中使用缓冲溶液缓冲所述式I化合物，并且所述缓冲溶液包含选自由柠檬酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液与磷酸盐缓冲液的混合物组成的组的缓冲液。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂被缓冲至3至5.5的pH值。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂被缓冲至4至5的pH值。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述缓冲液为柠檬酸盐缓冲液。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述缓冲溶液包含10至20mM的柠檬酸盐缓冲液。
6.根据权利要求4所述的制剂，其中所述缓冲溶液包含10mM的柠檬酸盐缓冲液。
7.根据权利要求1或4所述的制剂，其中被缓冲的所述制剂包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体选自由生理盐水溶液、5％右旋糖溶液以及它们的混合物组成的组。
8.根据权利要求1所述的制剂，其中所述缓冲溶液包含10mM至20mM的柠檬酸盐缓冲液，所述制剂的pH值为3至5.5，所述式(I)化合物的浓度在0.2至3mg/ml之间(以游离碱的形式计算)，并且所述制剂包含药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述缓冲溶液包含10mM的柠檬酸盐缓冲液，所述制剂的pH值为3至5.5，所述式(I)化合物的浓度为0.3至1.2mg/ml(以游离碱的形式计算)，并且所述制剂包含药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述缓冲溶液包含10mM的柠檬酸盐缓冲液，所述制剂的pH值为3至5.5，所述式(I)化合物的浓度为0.3至0.6mg/ml(以游离碱的形式计算)，并且所述制剂包含药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1、8、9和10中任一项所述的制剂，其中所述制剂的pH值为pH 5。
12.根据权利要求1至5和7至10中任一项所述的制剂，其中所述式(I)化合物作为选自乙酸盐或L-乳酸盐的药学上可接受的盐使用。
13.根据前述权利要求中任一项所述的制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由微生物介导的疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，特征在于所述制剂通过静脉内应用而施用。
15.根据权利要求13所述的用途，其中将所述制剂施用于有此需要的受试者。
16.一种试剂盒，用于提供包含根据权利要求1至12中任一项所述的可注射制剂。
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