TW200800199A - Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives - Google Patents

Description

200800199 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種式⑴之苯幷咪唑酮衍生物及其酸加成 鹽用於製備治療性慾病症之藥物的用途。 【先前技術】

式⑴化合物及其酸加成鹽係揭示於w〇 01/21593 A1中且 具有以下化學結構：

八中Ri R2、R3及I表示氫或羥基，其限制條件為Ri、 R2、R3及I不能同時表示氫。 根據本發明之較佳化合物為通式（I)之彼等化合物，其中 4個基團Rl、R2、化及心之兩者或三者表示氫。 亦較佳者為通式⑴之彼等化合物，其中基團Ri、R2、1 及R4之一者表示羥基，而其他基團表示氫。 上文提及之化合物展示對5-HT1a及5-HT2受體之親和 力，在治療出現改變之神經信號傳輸功能之各種疾病中且 金森氏症（Parkinson)、焦慮、、睡眠障礙、性病症及精神障 礙及年齡相關記憶障礙（W〇 〇1/21593 A1)。 通用術邊”性病症”包含性您病症、性喚醒病症、性高潮 114942.doc 200800199 病症、性疼痛病症、由普通醫學病況引起之性功能障礙、 物質誘發之性功能障礙及未另列出之性功能障礙 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5 第 4版，Text Revision. Washington DC, American Psychiatric Association，2000) o 【發明内容】

本發明係關於視情況呈其醫藥學上可接受之酸加成鹽形 式之式（I)化合物用於製備治療性慾病症（此為屬於性病症 之子群）的藥物之用途。 在一較佳實施例中，本發明係關於視情況呈其醫藥學上 可接受之酸加成鹽形式之式（I)化合物用於製備治療性慾病 症之藥物的用途，該化合物係選自由以下各物組成之群：

(I.b)

HO 114942.doc 200800199

M4942.doc 200800199

在另一較佳實施例中，本發明係關於視情況呈其醫藥學 上可接受之酸加成鹽形式之式⑴化合物用於製備治療選自 由以下病症組成之群之病症之藥物的用途：低性慾病症、 性厭惡病症、性慾喪失（l〇ss of sexual desire)、性慾不 足、性愁減退、性慾抑制、性慾喪失（1〇ss 〇f Hbid〇)、性 愁P早礙及性冷感。 在另一較佳實施例中，本發明係關於視情況呈其醫藥學 上可接受之酸加成鹽形式之選自由（Ia)、（Ib)、.幻、 d.d)、（I.e)、（I.f)、（I.g)A(I.h)組成之群的式⑴化合物用 於製備治療選自由以下病症組成之群之病症之藥物的用 途：低性慾病症、性厭惡病症、性慾喪失、性慾不足、性 您減退、性慾抑制、性慾喪失、性料礙及性冷感。 根據本發明另外較佳者為視情況呈其醫藥學上可接受之 酸加成鹽形式之式⑴化合物詩製備治療選自由以下^症 組成之群之病症之藥物的用途：低性慾病症 症、性慾喪失、性您不心性懲減退、性慾抑制/心病 根據本發明另外較佳者為視情況呈其醫藥學上可接典之 酸加成鹽形式之選自由⑽广叫㈣㈣”二 (i.o、ag)及（I.h)組成之群的式⑴化合物用於製備治㈣ 114942.doc 200800199 自由以下病症組成之群之病症之藥物的用途：低性慾病 症、性厭惡病症、性慾喪失、性慾不足、性慾減退、性慾 抑制。 在另一較佳貫施例中，本發明係關於視情況呈其醫藥學 上可接受之酸加成鹽形式之式⑴化合物用於製備治療選自 低性慾病症及性慾喪失之群之病症之藥物的用途。 在另一較佳貫施例中，本發明係關於視情況呈其醫藥學 上可接受之酸加成鹽形式之選自由（Ia)' (Lb)、（lc)、 (I.d)、（I.e)、（I.f)、（1.幻及（I h)組成之群的式⑴化合物用 於製備治療選自低性慾病症及性慾喪失之群之病症之藥物 的用途。 該等視情況呈其醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之式⑴ 化合物及化合物（I.a)、（Lb)、（I c)、（I d)、（I e) ' (i f)、 (I.g)及（I.h)的顯著作用可在男性及女性中達成。然而，根 據本發明之另一態樣，較佳為視情況呈醫藥學上可接受之 酸加成鹽形式之式⑴化合物及化合物（La)、（I b)、（I c)、 d-d)、（I.e)、（I.f)、（Lg)及（I h)製備治療女性性慾病症之 藥物的用途。 視情況呈其醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之式⑴化合 物及化合物（I.a)、（I.b)、（I.C)、（I d)、（I e)、（I f)、（1 §)及 (I.h)的有盈作用可觀察到，其與障礙是否終生存在或後天 獲得，是否為”廣泛型，，或，，情境型”無關且與病因起源（物理 誘發及藥物誘發之器官性起源，精神性起源（由心理因素 引起），物理誘發及藥物誘發之器官性起源與精神性起源 114942.doc 200800199

之組合（由組合因素引起），或未知）無關。術語"終生”係指 本發：之該等性病症，其自性功能開始已存在。術語"後 天獲得’’係指本發明之該等性病症，其僅在一段正常性功 能時間後才出現。"廣泛型"係指本發明之該等性病症，直 中該病症不受限於刺激、情境或配偶之某些類型。”情境 指本發明之該等性病症，其中該病症受限於刺激、 情境或配偶之某些類型。當判斷心理因素對性病症之開 始嚴重性、加重或維持具有主要作用，且普通醫學病況 及物質在性病症之病因學中不起作用時，由，，心理因素，，引 起之子型適用。最後，當1}判斷心理因素對性病症之開 始、嚴重性、加重或維持具有作用，且2)亦判斷普通醫學 病況及物質使用促成性病症但不足以成為其原因時，由 、、且口因素引起之子型適用（Diagn〇stic and Staiisticy

Manual of Mental Disorders，第 4 版，Text Revision.

Washington DC，American Psychiatric Ass〇ciatl叫 式⑴化合物及化合物（La)、（Lb)、（I c)、（I d)、（I e)、 (I.f)、（I.g)及（I.h)可呈游離驗形式或呈其醫藥學上可接受 之酸加成鹽形式。術語’’可接受之酸加成鹽”包含有機酸及 無機酸’諸如順丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、 乙酸、苯曱酸、丁二酸、葡萄糖酸、羥乙基磺酸、甘胺 酸、乳酸、蘋果酸、黏康酸、麩胺酸、胺基磺酸及抗壞血 酸，無機酸包含鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或填酸及其混 合物。 視情況以其醫藥學上可接受之酸加成鹽形式使用之式⑴ 114942.doc -10- 200800199 化合物及化合物（I.a)、（Lb)、（I.C)、（I d)、（i 匀、f)、 (I.g)及（1上）可併入呈固體、液體或噴霧形式之習知醫藥製 劑中。該組合物可（例如）以適於口服、直腸、非經腸投藥 之形式或適於鼻部吸入之形式提供：較佳形式包含（例如') 膠囊、錠劑、包衣錠劑、安瓶、栓劑及鼻用噴霧。 活性成份可併入習慣用於醫藥組合物中之赋形劑或載劑 中，諸如滑石、阿拉伯膠、乳糖、明膠、硬脂酸鎂、玉米 澱粉、水性或非水性媒劑、聚乙烯吡咯啶酮、脂肪酸之半 合成甘油酯、氯化苯曱烴銨、磷酸鈉、EDTA、聚山梨醇 酯80。組合物有利地以劑量單位調配，各劑量單位適合於 供應單一劑量之活性成份。每天可施加之劑量範圍在〇.工 至400之間，較佳在1〇至3〇〇之間，更佳在2至2〇〇 之 間。各劑量單位可適宜地含有0·01 mgS1〇〇 mg，較佳〇1 至 50 mg 〇 適合之錠劑可（例如）藉由將活性物質與已知赋形劑混合 來獲得，該4賦开> 劑為（例如）諸如碳酸飼、構酸鹤或乳糖 之惰性稀釋劑’諸如玉米澱粉或褐藻酸之崩解劑，諸如澱 粉或明膠之黏合劑，諸如硬脂酸鎂或滑石之潤滑劑及/或 諸如羧甲基纖維素、酞酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯之延 緩釋放用試劑。錠劑亦可包括若干層。 包衣錠劑可因此藉由用通常用於錠劑包衣之物質包覆所 製得之類似於旋劑的核來製備，該等物質、例如可力酮 (collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為 達成延緩釋放或防止不相容性，該核亦可由許多層組成。 H4942.doc 200800199 類似地，錠劑包衣可由#夕 叶夕層組成以達成延緩釋放， 使用上文提及之用於竣劑之賦導 含有根據本發明之活性 物貝或其組合之糖漿或酒劑 外含有甜料，諸如糖精 0另 賞兄徂杲（cyclamate)、甘油痞插 及例如芳香劑之增香劑， /糖 W 诸如香草醛或柑橘萃取物。1 可含有諸如羧甲基纖％本^ , /、亦 脂肪醇與氧化乙烯之縮合 省如

座物之濕潤劑，或诸如對_其 曱酸酯之防腐劑。 卞工卷本 2於注射之溶液係以f用方式製備，（例 羥基苯甲酸酯之防腐南丨，上 布如對 冑Ή堵如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽 之^劑，、且將其轉移至注射小瓶或安瓶中。 二有4多種活性物質或活性物質之組合的膠囊可(例 入且猎將：：Μ勿質與諸如乳糖或山梨糖醇之惰性載劑混 。將其裝填至明膠膠囊中來製備。 匕適合之栓劑可(例如)藉由與為該目的而提供之諸如中性 月曰肪或聚乙二醇或其衍生物之載劑混合來製備。 【實施方式】 以下實例說明本發明而不限制其範疇： 醫藥調配物之實例 A) 錠劑 每片錠劑 化合物（I.a) 100 mg 乳糖 240 mg 玉米丨殿粉 340 mg 聚乙烯吡咯啶酮 45 mg 114942.doc -12 - 200800199 硬脂酸鎂 1 5 mg 740 mg 將細粉狀活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。 將混合物過篩，隨後用聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液潤 濕，捏合，濕式造粒且乾燥。將顆粒、剩餘玉米澱粉及硬 脂酸鎂過篩且混合在一起。壓縮混合物以產生具有適合形 狀及尺寸之I定劑。

B) 錠劑 化合物（I.b) 玉米殿粉 乳糖 微晶纖維素 聚乙烯吡咯啶酉同 魏甲基殺粉鈉 硬脂酸鎂 每片錠劑 8 0 mg 190 mg 55 mg 35 mg 15 mg 23 mg — 2 mg

400 mg —些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素 及聚乙稀口比口各口定酮温人+ 丄 0在一起，將混合物過篩且用剩餘玉 米殿粉及水處理以形忐妞私户 、、&乾燦及過師之顆粒。添加並混入 羧曱基殿粉鈉及硬脂酿雜。广 x 曰奴鎂且壓縮混合物以形成具有適合尺 寸之I定劑。 將細粉狀活性物質 C) 包衣錠劑 化合物（I.c> 玉米澱粉 每片包衣鍵劑 5 mg 41.5 mg 114942.doc -13. 200800199 80 mg

將活性物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯吡咯啶酮徹底混 合且用水潤濕。將濕潤塊狀物穿過具有1 mm篩孔大小之 篩’在約45°C下乾燥且隨後使顆粒通過同一篩。在硬脂酸 鎮已混入後’在製錠機中壓縮具有6 mm直徑之凸錠劑核。 以已知方式來包覆由此產生之錠劑核，其中包衣大體上由 糖及滑石組成。用蠟拋光成品包衣錠劑。 D) 膠囊 每粒膠囊 化合物（I.d) 1 50 mg 玉米澱粉 268.5 mg 硬脂酸鎂 1.5 1X12

乳糖 3 0 mg 聚乙稀11比σ各12定酮 3 mg 硬脂酸鎂 0.5 mg 420 mg 將物質及玉米殿粉溫人B m w σ且用水潤濕。將濕潤塊狀物過篩 且乾燥。將乾燥顆粒過餘β， 讯心師且與硬脂酸鎂混合。將成品混合 物裝填至尺寸1之硬明膠膠囊中。 Ε) 安瓶溶液 50 mg 50 mg 5 ml 化合物（I.e) 氯化鈉 注射用水

將活性物質在其自身H & 值下或視情況在pH 5.5至6.5 洛解於水中且添加氯化鈉以 災具#張。將所得溶液無熱 H4942.doc -14- 200800199 m在無菌條件下將隸轉移至安瓶t，隨後將安瓶殺 菌且藉由熔合來密封。 F)栓劑 化合物d.f) 50 mg 固體脂肪 1650 mp 1700 mg 將固體脂肪熔融。在4〇。〇下，使經研磨之活性物質均勻 地分散。將其冷卻至38°C且傾倒至輕微冷凍之硬栓劑模 中。 114942.doc -15-

Claims (1)

1. 200800199 十、申請專利範園： 1. 種式⑴化合物用於製備治療性懲病

   症之藥物之用途 其中R! R2 113及尺4表示氫或羥基，其限制條件為Ri、 R2、R3及R4不邊同時表示氫， 該化合物視m其醫㈣上可接受之酸加成鹽形式。

   如凊求項1之用途，其特徵在於該性慾病症係選自由以 下病症組成之群：低性慾病症、性厭惡病症、性慾喪失 (loss of sexual desire)、性慾不足、性慾減退、性慾抑 制、性您喪失（loss of libido)、性慾障礙及性冷感。 如凊求項1或2之用途’其特徵在於該性慾病症係選自由 以下病症組成之群：低性慾病症、性厭惡病症、性慾喪 失、性慾不足、性慾減退、性慾抑制。 4 ·如请求項1或2之用途’其係用於製備治療女性性功能障 礙之藥物。 5.如請求項1或2之用途，其特徵在於該式（I)化合物係以醫 藥學上可接受之酸加成鹽形式來應用，該酸加成鹽係選 自藉由選自由以下各酸組成之群之酸而形成的鹽：順丁 烯二酸、擰檬酸、酒石酸、曱烷磺酸、乙酸、苯曱酸、 丁二酸、葡萄糖酸、羥乙基磺酸、甘胺酸、乳酸、蘋果 114942.doc 200800199 酸、黏康酸、麩胺酸、胺基磺酸、抗壞血酸、鹽酸、氣 溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其混合物。 6·如請求項1或2之用途，其特徵在於該式⑴化合物係以介 於母天0.1至400 mg之間的劑量範圍來施加。 7·如請求項1或2之用途，其特徵在於該式（I)化合物為化合 物（I.a)

   8·如請求項1或2之用途，其特徵在於該式（I)化合物為化合 物（I.b)

   (I.b)

   HO 9·如請求項1或2之用途，其特徵在於該式⑴化合物為化合 物（I.c) 114942.doc -2. 200800199 (I.c) HN

   HO

   N

   ίο·如請求項i或2之用途’其特徵在於該式⑴化合物為化合 物（I.d)

   OH 11 ·如請求項1或2之用途，其特徵在於該式（I)化合物為化合 物（I.e)

   12·如請求項1或2之用途，其特徵在於該式⑴化合物為化合 物（I.f) 114942.doc 200800199 CF, -N N- (I.f)

   〇H 1 3 .如請求項1或2之用途，其特徵在於該式（I)化合物為化合 物（I.g) CF. (I.g) A.

   -N N

   HO 14.如請求項1或2之用途，其特徵在於該式⑴化合物為化合 物（I.h) HO CF. (Lh) Λ ΙΨ

   114942.doc 200800199 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ⑩ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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