CN120091814A - 用slc6a19功能的哌啶抑制剂治疗pku的给药方案 - Google Patents

Abstract

公开了治疗苯丙酮尿症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的以下化合物：式(I)或其药学上可接受的盐。

Description

用SLC6A19功能的哌啶抑制剂治疗PKU的给药方案

相关申请

本申请要求2022年9月14日提交的美国临时专利申请第63/406,446号的优先权权益。

背景技术

苯丙酮尿症(PKU)是一种由苯丙氨酸羟化酶(PAH，负责代谢苯丙氨酸的酶)突变引起的先天性代谢错误。PKU是一种常染色体隐性代谢紊乱，其中苯丙氨酸不能正常代谢并导致血浆苯丙氨酸水平异常高。患有PKU的人血液中的苯丙氨酸水平异常高，这如果不及时治疗，会导致不可逆的神经损伤，从而引发一系列并发症，如智力缺陷、癫痫、神经发育和行为障碍。PKU很难治疗，因为血液中的苯丙氨酸水平与饮食直接相关。患者必须坚持终生严格的饮食，这会影响患者生活的各个方面。目前的护理标准是酶辅助因子和酶替代疗法，但这些疗法并非对所有患者都有效，并且具有潜在的不良事件风险。

负责代谢苯丙氨酸并因此维持苯丙氨酸稳态的酶是苯丙氨酸羟化酶(PAH)。已知位于染色体12q23.2上的PAH基因处的功能丧失(LOF)突变导致大多数形式的PKU。这些导致PKU的LOF突变可被诊断为经典PKU(最严重的形式)，而“轻度PKU”或“hyperphe”则是一种不太严重的形式。除了PAH之外，影响苯丙氨酸代谢的其它酶如二氢蝶啶还原酶(DHPR)(负责合成PAH活性所需的辅助因子的酶)的突变也可能导致苯丙氨酸水平升高。除了饮食之外，血液氨基酸水平(包括苯丙氨酸的水平)也受SLC6A19调控。SCL6A19位于肾脏近端小管中，并且负责将氨基酸重新吸收回血液中。

发明内容

本发明的一个方面提供了可用于通过调节SLC6A19转运来治疗或预防与氨基酸的异常水平相关的疾病或病症的方法和给药方案。

本发明的另一方面提供了用于治疗或预防与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的疾病或病症的方法和给药方案。

因此，本文提供了治疗或预防与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用有效量的以下化合物或其药学上可接受的盐：

其中所述化合物被配制成片剂。

本文还提供了治疗或预防与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用有效量的以下化合物或其药学上可接受的盐：

其中所述化合物被配制成混悬液。

除非另有限定，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域内的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但以下描述适合的方法和材料。当发生冲突时，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的而不是旨在进行限制。

本发明的其它特征、目标和优点通过详细描述以及权利要求将显而易见。

附图说明

图1是化合物1在健康志愿者中的药效学效果图，显示了在以混悬液形式施用单剂量化合物(10-170mg)后24小时内总苯丙氨酸或总体SLC6A19氨基酸底物(Hartnup氨基酸)排泄的变化。

图2是以三种不同剂量(25或75mg，每天两次[BID]或150mg，每天一次[QD])施用化合物1的混悬液14天后于24小时内对所述化合物在健康志愿者体内的药物动力学的评估。

图3A是化合物1在健康志愿者中随时间变化的药物动力学效果图，其通过测量在以三种不同剂量(25或75mg，每天两次[BID]或150mg，每天一次[QD])施用所述化合物的混悬液的14天内总体SLC6A19氨基酸底物(Hartnup氨基酸)的变化来绘制。

图3B是化合物1在健康志愿者中随时间变化的药物动力学效果图，其通过测量在以三种不同剂量(25或75mg，每日两次[BID]或150mg，每日一次[QD])施用所述化合物的混悬液的14天内总24小时苯丙氨酸的变化来绘制。

图4是向进食或禁食状态下的健康志愿者施用100mg混悬液配制物或片剂形式的化合物1后72小时内的药物动力学图。

具体实施方式

定义

为了方便起见，在本发明的进一步描述之前，在此收集本说明书、实施例以及所附权利要求中采用的某些术语。这些定义应根据本公开的其余部分来阅读，并且应该是如本领域技术人员所理解的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员普遍理解的相同的含义。

为了更容易理解本发明，下面和整个说明书中定义了某些术语和短语。

如本文所用的冠词“一个/一种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)所述冠词的语法宾语。通过举例，“一个元件”意指一个元件或多于一个元件。

如本文在说明书和权利要求书中所使用的短语“和/或”应理解为意指如此联合的要素(即，在一些情况下共同存在，而在其它情况下分离存在的要素)中的“任一者或两者”。以“和/或”列出的多个要素应当以相同的方式理解，即，如此联合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”子句明确标识的要素之外，还可以任选地存在其它要素，无论其与明确标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言(诸如“包括”)结合使用时，对“A和/或B”的提及可以在一个实施方案中指仅A(任选地包括除B之外的要素)；在另一个实施方案中指仅B(任选地包括除A之外的要素)；在又一个实施方案中指A和B两者(任选地包括其它要素)；等等。

如本文在说明书和权利要求书中所用，“或”应理解为具有与如上文定义的“和/或”相同的含义。例如，在分隔清单中的项目时，“或”或“和/或”应解释为包含性的，即，包含许多要素或要素清单中的至少一个要素，但也包括超过一个要素，以及任选的未列出的其它项目。只有明确表明相反含义的术语，诸如“仅一个”或“恰好一个”，或者当权利要求书中使用时，“由......组成”，将指包含许多要素或要素清单中的恰好一个要素。一般而言，如本文所用的术语“或”在其后面有排他性术语(诸如“任一”、“其中一者”、“其中的仅一者”或“其中的恰好一者”)时应仅解释为表示排他性替代物(即“一者或另一者但不是两者”)。“基本上由......组成”，当在权利要求书中使用时，应具有如专利法领域中所使用的通常含义。

如本文在说明书和权利要求书中所用，短语“至少一个”在提及一个或多个要素的清单时，应理解为意指从要素清单中的任何一个或多个要素中选择的至少一个要素，但不一定包括要素清单内具体列出的每个要素中的至少一个，并且也不排除要素清单中的要素的任何组合。此定义还允许可任选地存在除了短语“至少一个”所指的要素清单中明确标识的要素之外的要素，无论其与明确标识的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，在一个实施方案中，“A和B中的至少一个”(或等同地，“A或B中的至少一个”，或等同地，“A和/或B中的至少一个”)可以指至少一个(任选地包括多于一个)A而不存在B(并且任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，指至少一个(任选地包括多于一个)B而不存在A(并且任选地包括除A以外的要素)；在又一实施方案中，指至少一个(任选地包括多于一个)A，和至少一个(任选地包括多于一个)B(并且任选地包括其它要素)；等等。

还应该理解，除非上下文另有说明，否则在本文要求保护的包括多于一个步骤或动作的任何方法中，该方法的步骤或动作的次序不一定限于其中列举该方法的步骤或动作的次序。

在权利要求书中以及上述说明书中，所有过渡短语诸如“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由……构成”等均应理解为开放式的，即意味着包括但不限于。只有过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”才应分别为封闭式或半封闭式过渡短语，如美国专利局的专利审查程序手册(United States Patent Office Manual ofPatent Examining Procedures)的第2111.03节中所阐述的。

本发明的组合物中所含的某些化合物可能以特定的几何或立体异构形式存在。此外，本发明的聚合物还可以是有光学活性的。本发明考虑了如落入本发明的范围内的所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映体、非对映体，(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物以及它们的其它混合物。

额外的不对称碳原子可以存在于取代基(诸如烷基)中。所有此类异构体及其混合物均旨在包括在本发明中。

“几何异构体”意指在取代原子相对于碳碳双键、相对于环烷基环，或相对于桥连双环体系的取向上不同的异构体。碳碳双键每侧上的原子(除H以外)可以处于E(取代基位于碳碳双键的相对侧)或Z(取代基位于同一侧)构型。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”表示相对于核心分子的构型。所公开的化合物中的某些化合物可能以“阻转异构体的”形式或者作为“阻转异构体”存在。阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转的空间应变势垒足够高从而允许分离构象异构体。本发明的化合物可以通过异构体特异性合成而被制备成单独的异构体，或者可以从异构体混合物中拆分而被制备成单独的异构体。常规的拆分技术包括使用旋光活性酸形成异构体对的每种异构体的游离碱的盐(随后进行分级结晶和游离碱的再生)；使用旋光活性胺形成异构体对的每种异构体的酸形式的盐(随后进行分级结晶和游离酸的再生)；使用旋光纯的酸、胺或醇形成异构体对的每种异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和去除手性助剂)；或使用各种熟知的色谱法拆分原料或者最终产品的异构体混合物。

例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，则可以通过不对称合成或通过用手性助剂进行衍生来制备该特定对映体，其中分离所得非对映体混合物并裂解辅助基团以提供纯的所需对映体。替代地，在分子含有碱性官能团(诸如氨基)或酸性官能团(诸如羧基)的情况下，可用适当的光学活性酸或碱形成非对映体盐，随后通过本领域中熟知的分级结晶或色谱手段拆分如此形成的非对映体，并随后回收纯对映体。

按摩尔分数计的纯度百分比是对映体(或非对映体)的摩尔数与对映体(或非对映体)的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数之比。当所公开的化合物的立体化学是通过结构来命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体相对于其它立体异构体的纯度按摩尔分数计为至少约60％、约70％、约80％、约90％、约99％或约99.9％。当单个对映体是通过结构来命名或描绘时，所描绘或命名的对映体的纯度按摩尔分数计为至少约60％、约70％、约80％、约90％、约99％或约99.9％。当单个非对映体是通过结构来命名或描绘时，所描绘或命名的非对映体的纯度按摩尔分数计为至少约60％、约70％、约80％、约90％、约99％或约99.9％。

当所公开的化合物是通过未指示立体化学的结构来命名或描绘并且该化合物具有至少一个手性中心时，应当理解，该名称或结构涵盖该化合物的不含相应光学异构体的对映体、该化合物的外消旋混合物，或一种对映体相对于其相应光学异构体富集的混合物。当所公开的化合物是通过未指示立体化学的结构来命名或描绘并且具有两个或更多个手性中心时，应当理解，该名称或结构涵盖不含其它非对映异构体的非对映异构体、不含其它非对映异构体对的许多种非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于一种或多种其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物，或其中一种或多种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物。本发明涵盖了所有这些形式。

本文所描绘的结构也意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，通过将氢用氘或氚代替，或将碳用¹³C-或¹⁴C-富集的碳代替而产生的化合物在本发明的范围内。

对于本发明的目的来说，化学元素是根据CAS版本的元素周期表，Handbook ofChemistry and Physics，第67版，1986-87，内封面来标识的。

关于在治疗中的使用的化合物的“治疗有效量”(或“有效量”)是指当作为所需给药方案的部分(向哺乳动物，优选人类)施用时，根据待治疗的病症或疾患的临床上可接受的标准或美容目的，例如以适用于任何药物治疗的合理获益/风险比减轻症状、改善疾患或减缓病患发作的制剂中的化合物的量。

术语“防预性或治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主施用主题组合物中的一种或多种主题组合物。如果在不想要的疾患(例如宿主动物的疾病或其它不想要的状态)的临床表现之前施用治疗，则该治疗是防预性的(即，其保护宿主免于发展不想要的疾患)，而如果在不想要的疾患的表现之后施用治疗，则该治疗是治疗性的(即，意图减轻、改善或稳定现有的不想要的疾患或其副作用)。

术语“患者”或“受试者”是指需要特定治疗的哺乳动物。在某些实施方案中，患者是灵长类动物、犬科动物、猫科动物或马科动物。在某些实施方案中，患者是人类。

术语“减少(decrease)”、“降低(reduce)”、“降低的(reduced)”、“降低(reduction)”、“减少(decrease)”和“抑制(inhibit)”在本文中通常全部用于意指相对于参考物的统计学显著的量的减少。然而，为了避免疑问，“降低(reduce)”、“降低(reduction)”或“减少(decrease)”或“抑制(inhibit)”通常意指与参考水平相比减少了至少10％，并且可以包括，例如，与参考水平相比减少了至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％，至多并且包括(例如)给定的实体或参数的完全不存在，或者与给定的治疗不存在的情况相比的10-99％之间的减少。

术语“增加的(increased)”、“增加(increase)”或“增强(enhance)”或“激活(activate)”在本文中通常全部用于意指增加了统计学显著的量；为了避免任何疑问，术语“增加的”、“增加”或“增强”或“激活”意指与参考水平相比增加至少10％，例如与参考水平相比增加至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％或者至多并且包括100％增加，或10％-100％之间的任何增加，或者与参考水平相比至少约2倍，或至少约3倍，或至少约4倍，或至少约5倍或至少约10倍增加，或在2倍和10倍或更多倍之间的任何增加。

如本文所用，“预防”疾病、病症或疾患或“降低其发生风险”的治疗剂是指化合物，其在统计学样品中，相对于未治疗的对照样品降低所治疗样品中的疾病、病症或疾患的发生率，或者相对于未治疗的对照样品延迟病症或疾患的一种或多种症状的发作或降低其严重程度。

术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果在不想要的疾患(例如宿主动物的疾病或其它不想要的状态)的临床表现之前施用治疗，则该治疗是预防性的(即，其保护宿主免于发展不想要的疾患)，而如果在不想要的疾患的表现之后施用治疗，则该治疗是治疗性的(即，意图减轻、改善或稳定现有的不想要的疾患或其副作用)。

如本文所用，术语“调节”包括上调和下调，例如增强或抑制反应。

本发明的化合物

在某些实施方案中，本发明方法中使用的化合物为化合物1，即(R)-3-(1-环丙基-3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)脲基)哌啶-1-甲酰胺，其结构如下：

或其药学上可接受的盐。所述化合物是SLC6A19抑制剂。例如，所述化合物降低受试者中的全身苯丙氨酸水平。

药物组合物

在某些实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体，用于治疗或预防与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的疾病或病症。

在某些实施方案中，药物组合物被配制为片剂。在其它实施方案中，药物组合物被配制为混悬液。

本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的受试者。在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物，诸如人类或非人类哺乳动物。当施用于诸如人类的受试者时，组合物或化合物优选以药物组合物形式施用，所述药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域中众所周知的，并且包括例如水溶液，诸如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或媒剂，诸如二醇类、甘油、油类诸如橄榄油或可注射的有机酯类。在优选的实施方案中，当此类药物组合物施用于人时，特别是用于侵入性施用途径(即，诸如规避通过上皮屏障的运输或扩散的注射或植入的途径)时，水溶液是无热原或基本上无热原的。可选择赋形剂，例如以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可呈剂量单位形式，诸如片剂、混悬液、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于复溶的冻干剂、散剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。所述组合物也可存在于透皮递送系统中，例如皮肤贴剂。所述组合物也可存在于适合局部施用的溶液，诸如滴眼剂中。

药学上可接受的载剂可含有生理上可接受的剂，所述剂例如起到稳定化合物(诸如本发明的化合物)、增加其溶解性或增加其吸收的作用。此类生理学上可接受的剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。配制物或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其它聚合物基质，其中可以掺入例如本发明的化合物。例如，包含磷脂或其它脂质的脂质体是无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体，所述载体制备和施用相对简单。

本文采用短语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内、适用于与受试者组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可以接受的载剂”意指参与将主题化学物从身体的一个器官或部分运送或转运至身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载剂均必须在与制剂中的其它成分相容，不会对患者造成伤害，并且基本上无热原的意义上是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)黄芪胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇以及聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗盐水；(18)林格式溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物配制物中采用的其它无毒相容性物质。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是无热原的，即当施用于患者时不会引起显著的体温升高。

术语“药学上可接受的盐”是指一种或多种所述化合物的相对无毒的无机酸和有机酸加成盐。这些盐可以在一种或多种所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过将一种或多种经纯化的化合物以其游离碱形式与适合的有机或无机酸单独反应以及分离如此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见，例如，Berge等人(1977)“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.66:1-19。)

在其它情况下，可用于本发明方法的化合物可能含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指一种或多种化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在一种或多种所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者可以通过单独地使一种或多种经纯化的化合物以其游离酸形式与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)，与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见，例如Berge等人，同上)。

术语“药学上可接受的共晶体”是指不会与小分子形成正式离子相互作用的固体共形成物。

对于本文所描述的任何化合物，可由动物模型来初始确定治疗有效量。治疗有效剂量也可根据已经在人体中测试过的化合物和已知表现出类似药理学活性的化合物(诸如其它相关活性剂)的人体数据来确定。肠胃外施用可能需要更高的剂量。施加的剂量可基于所施用化合物的相对生物利用度和效力进行调整。基于上文所描述的方法和本领域公知的其它方法来调整剂量以实现最大功效完全在本领域普通技术人员的能力范围内。

本发明的配制品可以以药学上可接受的溶液形式施用，该溶液可常规地含有药学上可接受的浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载剂、佐剂和任选的其它治疗成分。

为了在疗法中使用，有效量的该化合物可通过将该化合物递送至所需表面的任何模式向受试者施用。施用药物组合物可通过本领域技术人员已知的任何方式来完成。施用途径包括但不限于静脉内、肌内、腹膜内、膀胱内(尿路膀胱(urinary bladder))、口服、皮下、直接注射(例如，注射到肿瘤或脓肿中)、粘膜(例如，眼睛外用)、吸入和外用。

对于静脉内和其它肠胃外施用途径，本发明的化合物可被配制成冻干制剂、脂质体嵌入或封装的活性化合物的冻干制剂、在水性混悬液中的脂质复合物，或盐复合物。冻干配制品通常在施用前不久在适合的水溶液中，例如在无菌水或盐水中重构。

对于口服施用，化合物可通过将一种或多种活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载剂组合来容易地配制。此类载剂使本发明的化合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆剂、混悬液等，以供待治疗的受试者口服摄取。口服药物制剂可作为固体赋形剂获得，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加适合的助剂之后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸核。适合的赋形剂尤其是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。任选地，口服配制品也可以在盐水或缓冲液(例如用于中和内部酸性条件的EDTA)中配制，或可在没有任何载剂的情况下施用。

还特别考虑的是上述一种或多种组分的口服剂型。可对一种或多种组分进行化学改性，以使衍生物的口服递送有效。通常，考虑的化学改性是将至少一个部分连接至组分分子本身，其中所述部分允许(a)抑制酸水解；(b)从胃或肠吸收至血流中。还希望增加一种或多种组分的整体稳定性和增加体内循环时间。此类部分的实例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowski和Davis,“Soluble Polymer-Enzyme Adducts”,在Enzymes as Drugs,Hocenberg andRoberts,编,Wiley-Interscience,New York,N.Y.,第367-383页(1981)；Newmark等人,JAppl Biochem 4:185-9(1982)。可使用的其它聚合物是聚-1,3-二氧戊环和聚-1,3,6-三噁环辛烷。对于如上所指出的药物用途，聚乙二醇部分是合适的。

对于组分(或衍生物)，释放位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域技术人员可获得不会在胃中溶解但会在十二指肠或肠的其它地方释放物质的配制品。优选地，通过保护本发明化合物(或衍生物)或通过将生物活性物质释放到胃环境之外，诸如在肠中，释放将避免胃环境的有害作用。

为确保完全的胃液耐受性，至少pH 5.0不可渗透的包衣是必不可少的。用作肠溶包衣的更常见的惰性成分的实例是偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和虫胶。这些包衣可用作混合膜。

包衣或包衣混合物也可用在片剂上，其目的不是为了保护胃。所述包衣可包括糖衣，或使片剂更容易吞咽的包衣。胶囊可能由硬壳(诸如明胶)组成，以用于输送干燥的治疗剂(诸如粉末)；对于液体形式，可使用软明胶壳。扁囊剂的外壳材料可为厚淀粉或其它食用纸。对于丸剂、口含锭、模压片或模印片，可使用湿润聚结(moist massing)技术。

治疗剂可以作为粒度为约1mm的颗粒或球团形式的精细多微粒包括在配制品中。用于胶囊施用的材料的配制品也可以是粉末、轻微压缩的塞子或甚至是片剂。治疗剂可以通过压制来制备。

着色剂和调味剂都可以包括在内。举例来说，可配制(诸如通过脂质体或微球封装)本发明的化合物(或衍生物)并且然后进一步包含在可食用产品，诸如含有着色剂和调味剂的冷藏饮料中。

可以用惰性材料稀释治疗剂或增加治疗剂的体积。这些稀释剂可能包括碳水化合物，尤其是甘露糖醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、经改性的葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可用作包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠的填充剂。一些市售稀释剂是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。

崩解剂可包括在治疗剂的配制品中，形成固体剂型。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的商业崩解剂Explotab。羟基乙酸淀粉钠、安伯来特(Amberlite)、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉、海藻酸钠、明胶、橘皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土都可以使用。另一种形式的崩解剂是不溶性阳离子交换树脂。粉末胶可用作崩解剂和粘合剂，并且这些崩解剂和粘合剂可包括粉末胶，诸如琼脂、刺梧桐树胶或黄芪胶。海藻酸和其钠盐也可用作崩解剂。

粘合剂可用于将治疗剂保持在一起以形成硬片剂并且包括来自天然产物，诸如阿拉伯树胶、黄芪胶、淀粉和明胶的材料。其它包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)都可以在酒精溶液中用于使治疗剂粒化。

抗摩擦剂可以包括在治疗剂的配制品中以防止在配制过程中粘连。润滑剂可用作治疗剂壁和模具壁之间的一层，并且这些润滑剂可包括但不限于：硬脂酸，包括其镁盐和钙盐、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。也可以使用可溶性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。

可能会添加助滑剂，所述助滑剂可能会在配制过期间改良药物的流动特性并有助于压缩期间的重排。助滑剂可包括淀粉、滑石、热解二氧化硅和水合硅铝酸盐。

为了帮助治疗剂溶解到水性环境中，可添加表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可包括阴离子洗涤剂，诸如月桂基硫酸钠、磺基丁二酸钠二辛酯和二辛基磺酸钠。可用的阳离子洗涤剂可包括苯扎氯铵和苄索氯铵。可作为表面活性剂包括在配制品中的潜在非离子洗涤剂包括聚桂醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、甘油单硬脂酸酯、聚山梨醇酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可单独或作为不同比例的混合物存在于本发明的化合物或衍生物的配制品中。

可口服的药物制剂包括由明胶制成的推入式胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入式胶囊可含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或混悬于适合的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可添加稳定剂。也可使用配制用于口服施用的微球。此类微球在本领域中已经被很好地定义。所有用于口服施用的配制品都应呈适合于此类施用的剂量。

对于颊部施用，组合物可采取以常规方式配制的片剂或口含锭的形式。

对于外用施用，化合物可以被配制成溶液、凝胶、软膏、乳膏、混悬液等，如本领域所熟知的。全身配制品包括设计用于通过注射(例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射)施用的配制品，以及设计用于透皮、透粘膜口服或肺部施用的配制品。

对于通过吸入施用，根据本发明使用的化合物可在使用适合的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体)的情况下通过加压包装或雾化器以气溶胶喷雾的形式方便地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供用于递送定量的量的阀来确定。可配制含有化合物与适合的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物的用于在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒。

本文还考虑了本文公开的化合物(或其盐)的肺递送。该化合物在吸入时被递送至哺乳动物的肺部并穿过肺上皮衬里进入血流。吸入的分子的其它报告包括Adjei等人,Pharm Res 7:565-569(1990)；Adjei等人,Int J Pharmaceutics 63:135-144(1990)(乙酸亮丙瑞林)；Braquet等人,J Cardiovasc Pharmacol 13(增刊5):143-146(1989)(内皮素-1)；Hubbard等人,Annal Int Med 3:206-212(1989)(α1-抗胰蛋白酶)；Smith等人,1989,JClin Invest 84:1145-1146(a-1-蛋白酶)；Oswein等人,1990,"Aerosolization ofProteins",Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II,Keystone,Colorado,3月,(重组人生长激素)；Debs等人,1988,J Immunol 140:3482-3488(干扰素γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等人，美国专利号5,284,656(粒细胞集落刺激因子，以引用的方式并入)。在1995年9月19日授权给Wong等人的美国专利号5,451,569(以引用的方式并入)中描述了用于肺部递送药物以获得全身效应的方法和组合物。

考虑用于实施本发明的是广泛范围的设计用于治疗产品的肺递送的机械装置(包括但不限于雾化器、定量吸入器和粉末吸入器)，所有这些装置都是本领域技术人员熟悉的。

适用于实施本发明的市售装置的一些具体实例是由Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,Mo.制造的Ultravent雾化器；由Marquest Medical Products,Englewood,Colo.制造的Acorn II雾化器；由Glaxo Inc.,Research Triangle Park,North Carolina制造的Ventolin定量吸入器；以及由Fisons Corp.,Bedford,Mass制造的Spinhaler粉末吸入器。

所有此类装置都需要使用适合于分配本发明化合物的配制品。通常，每种配制品均特定于所用装置的类型，并且除了可用于疗法中的常用稀释剂、佐剂和/或载剂之外，还可能涉及使用适当的推进剂材料。此外，考虑使用脂质体、微胶囊或微球、包合物或其它类型的载剂。本发明的经化学改性的化合物也可以根据化学改性的类型或所用装置的类型以不同的配制品形式制备。

适合与喷射或超声的雾化器一起使用的配制品通常包含以每毫升溶液约0.1mg至25mg本发明的生物活性化合物的浓度溶解于水中的本发明化合物(或衍生物)。配制品还可以包括缓冲剂和单糖(例如用于抑制剂的稳定和渗透压的调控)。雾化器配制品还可以含有表面活性剂，以减少或防止在形成气溶胶时由溶液雾化引起的本发明化合物的表面诱导聚集。

与定量吸入器装置一起使用的配制品通常包含含有在表面活性剂的帮助下混悬于推进剂中的本发明的化合物(或衍生物)的细粉。推进剂可以是用于此目的的任何常规材料，诸如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1,1,1,2-四氟乙烷，或其组合。适合的表面活性剂包括脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性剂。

用于从粉末吸入器装置分配的配制品将包含含有本发明的化合物(或衍生物)的细干粉，并且还可以促进粉末从装置分散的量(例如配制品的50重量％至90重量％)包括膨胀剂，例如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露糖醇。本发明的化合物(或衍生物)应有利地被制备成平均粒度小于10微米(μm)，最优选0.5至5μm的微粒形式，以最有效地递送至深肺。

还考虑了本发明的药物组合物的鼻腔递送。鼻腔递送允许本发明的药物组合物在向鼻施用治疗产品后直接进入血流，而无需产品沉积在肺中。用于鼻腔递送的配制品包括具有葡聚糖或环糊精的那些配制品。

对于鼻腔施用，有用的装置是小而硬的瓶子，其上附接有定量喷雾器。在一个实施方案中，通过将本发明的药物组合物溶液吸入限定体积的腔室中来递送定量的剂量，所述腔室具有尺寸设计成当腔室中的液体被压缩时通过形成喷雾来雾化和气溶胶配制品的孔。腔室被压缩以施用本发明的药物组合物。在一个特定实施方案中，腔室是活塞布置的。此类装置是可商购的。

可替代地，使用具有孔或开口的塑料挤压瓶，其尺寸设计成在挤压时通过形成喷雾来雾化气溶胶配制品。开口通常位于瓶子的顶部，并且顶部通常是锥形的以部分适合鼻道以有效地施用气溶胶配制品。优选地，鼻腔吸入器将提供计量量的气溶胶配制品，用于施用所测量剂量的药物。

当需要全身性递送化合物时，可将化合物配制成通过注射，例如通过弹丸注射或连续输注来肠胃外施用。注射用配制品可以以单位剂型呈现，例如在添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中呈现。所述组合物可采用诸如在油性或水性媒剂中的混悬液、溶液或乳液的形式，且可含有诸如混悬液、稳定剂和/或分粉末的配制剂。

用于肠胃外施用的药物配制品包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混悬液可制备为适当的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂质体。水性注射混悬液可含有增疾患悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液还可含有适合的稳定剂，或增加化合物的溶解度以便允许制备高度浓缩溶液的剂。

可替代地，活性化合物可呈在使用前用适合的媒剂(例如无菌无热原水)复原的粉末形式。

所述化合物还可被配制成直肠或阴道组合物，诸如(例如)含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)的栓剂或保留灌肠剂。

除了上面所述的配制品之外，化合物还可被配制为贮库配制品。此类长效配制品可用适合的聚合物材料或疏水材料(例如配制为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制为微溶性衍生物，例如配制为微溶性盐。

药物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载剂或赋形剂。此类载剂或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，诸如聚乙二醇。

适合的液体或固体药物制剂形式是例如用于吸入的水溶液或盐水溶液，其被微囊化、嵌入、包衣到微小金颗粒上、包含在脂质体中、雾化，用于植入皮肤的气溶胶、球团或干燥到尖锐物体上以刮入皮肤。药物组合物还包括颗粒、粉末、片剂、包衣片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳液、混悬液、乳膏、滴剂或缓释活性化合物的制剂，在所述药物组合物的制备中通常如上文所描述使用赋形剂和添加剂和/或助剂，诸如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂。药物组合物适用于多种药物递送系统。对于用于药物递送的方法的简要综述参见Langer R,Science 249:1527-33(1990)。

本发明的化合物和任选的其它治疗剂可以以本身(纯净)或以药学上可接受的盐或共晶体的形式施用。当用于医学时，该盐或共晶体应该是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐或共晶体可以方便地用于制备其药学上可接受的盐或共晶体。此类盐包括但不限于由下列酸制备的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、顺丁烯二酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、丁二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。此外，此类盐可制备为碱金属或碱土金属盐，诸如羧酸基团的钠盐、钾盐或钙盐。

适合的缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2％w/v)；柠檬酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；以及磷酸和盐(0.8-2％w/v)。适合的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)；氯丁醇(0.3-0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。

本发明的药物组合物含有有效量的如本文所述的化合物和任选的包含在药学上可接受的载剂中的治疗剂。术语“药学上可接受的载剂”意指一种或多种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或封装物质，该固体或液体填充剂、稀释剂或封装物质适合向人或其它脊椎动物施用。术语“载剂”表示与活性成分组合以促进施加的天然或合成的有机或无机成分。药物组合物的组分也能够与本发明的化合物掺合，并且彼此掺合，掺合方式使得不存在会实质上损害所需药物效率的相互作用。

可以颗粒形式提供具体包括但不限于本发明的化合物的一种或多种治疗剂。如本文所用的颗粒意指纳米颗粒或微颗粒(或在一些情况下较大的颗粒)，它们可以全部或部分由本发明的化合物或一种或多种如本文所描述的其它治疗剂组成。该颗粒可以含有位于被包衣(包括但不限于肠溶包衣)包围的核中的一种或多种治疗剂。该一种或多种治疗剂也可以分散在整个颗粒中。该一种或多种治疗剂也可以被吸附到颗粒中。该颗粒可具有任何级的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放和其任何组合等。除了该一种或多种治疗剂之外，该颗粒可包括药学和医学领域常规使用的那些材料(包括但不限于可腐蚀的、不可腐蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合)中的任一种。颗粒可以是含有呈溶液或半固体状态的本发明的化合物的微胶囊。颗粒实际上可以是任何形状。

不可生物降解和可生物降解的聚合物材料都可用于制造用于递送该一种或多种治疗剂的颗粒。此类聚合物可以是天然聚合物或合成聚合物。基于所需释放的时间段来选择聚合物。特别感兴趣的生物粘附聚合物包括Sawhney H S等人.(1993)Macromolecules26:581-7中所描述的生物可蚀性水凝胶，该文献的教导并入本文。这些聚合物包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。

该一种或多种治疗剂可包含在控释系统中。术语“控制释放”意指任何含药配制品，其中药物从配制品中释放的方式和分布受到控制。这是指立即释放和非立即释放配制品，其中非立即释放配制品包括但不限于持续释放和延迟释放配制品。术语“持续释放”(也称为“延长释放”)以其常规意义使用是指一种药物配制品，所述药物配制品提供药物在延长的时间段内逐渐释放，并且优选地，但不是必须的，导致在延长的时间段内药物的血液水平基本恒定。术语“延迟释放”以其常规意义使用是指一种药物配制品，其中在配制品的施用和药物从中释放之间存在时间延迟。“延迟释放”可能涉及也可能不涉及药物在延长的时间段内逐渐释放，因此可能是也可能不是“持续释放”。

使用长期持续释放植入物可能特别适用于治疗慢性疾患。如本文所用，“长期”释放是指植入物被构建和布置以递送治疗水平的活性成分至少7天，并且优选30-60天。长期持续释放植入物是本领域普通技术人员所熟知的并且包括上文所描述的释放系统中的一些。

相关领域的普通技术人员应当理解，对本文所述的组合物和方法的其它合适的修改和调整鉴于本领域普通技术人员已知的信息从本文所包含的本发明的描述中显而易见，并且可以在不脱离本发明或其任何实施方案的范围的情况下作出。现已详细描述本发明，通过参考以下实施例将使本发明得到更清楚的理解，所述实施例包括在本文中只是为了说明目的而不旨在限制本发明。

治疗方法

本发明的一个方面提供了可用于通过调节SLC6A19转运来治疗或预防与氨基酸的异常水平相关的疾病或病症的方法和给药方案。

本发明的另一方面提供了用于治疗或预防与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的疾病或病症的方法和给药方案。

本发明的一个方面提供了治疗或预防与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用有效量的以下化合物或其药学上可接受的盐：

其中所述化合物被配制成片剂。

在某些实施方案中，化合物的量为约5mg/天至约1025mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约75mg/天至约1025mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约100mg/天至约500mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约500mg/天至约1000mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约100mg/天至约200mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约200mg/天至约300mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约300mg/天至约400mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约400mg/天至约500mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约500mg/天至约600mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约600mg/天至约700mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约700mg/天至约800mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约800mg/天至约900mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约900mg/天至约1000mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约100mg/天、约125mg/天、约150mg/天或约175mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约200mg/天、约225mg/天、约250mg/天或约275mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约300mg/天、约325mg/天、约350mg/天或约375mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约400mg/天、约425mg/天、约450mg/天、约475mg/天或约500mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约500mg/天、约525mg/天、约550mg/天或约575mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约600mg/天、约625mg/天、约650mg/天或约675mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约700mg/天、约725mg/天、约750mg/天或约775mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约800mg/天、约825mg/天、约850mg/天或约875mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约900mg/天、约925mg/天、约950mg/天、约975mg/天或约1000mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约5mg/天至约100mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约5mg/天至约25mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约25mg/天至约50mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约50mg/天至约75mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约5mg/天、约10mg/天、约25mg/天、约50mg/天或约75mg/天。在某些实施方案中，片剂中化合物的％w/w为约5％至约30％w/w。

在某些实施方案中，片剂中化合物的％w/w为约5％至约10％w/w。在其它实施方案中，片剂中化合物的％w/w为约20％至约30％w/w。

在某些实施方案中，片剂的每种组分都是颗粒内的。

在某些实施方案中，片剂中除化合物之外的至少一种组分是颗粒外的。

在某些实施方案中，片剂是包衣片剂。

在某些实施方案中，化合物的量以每天一次剂量施用。在其它实施方案中，化合物的量以每天两次等分剂量施用。

在某些实施方案中，化合物每天一次(QD)施用。在其它实施方案中，化合物的量每天两次(BID)施用。

在某些实施方案中，25mg的化合物每天两次(BID)施用。

在某些实施方案中，75mg的化合物每天两次(BID)施用。

在某些实施方案中，150mg的化合物每天一次(QD)施用。

本发明的另一方面提供了治疗或预防与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用有效量的以下化合物或其药学上可接受的盐：

其中所述化合物被配制成混悬液。

在某些实施方案中，所述混悬液是口服混悬液。

在某些实施方案中，所述混悬液被配制成用于口服施用。

在某些实施方案中，化合物的量为约5mg/天至约1525mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约10mg/天至约750mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约10mg/天至约525mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约25mg/天至约100mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约150mg/天至约250mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约300mg/天至约500mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约25mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约75mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约150mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约250mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约300mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约500mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约750mg/天至约1000mg/天。

在某些实施方案中，化合物的量为约1000mg/天至约1500mg/天。在其它实施方案中，化合物的量为约1000mg/天。在其它实施方案中，化合物为约1500mg/天。

在某些实施方案中，混悬液中化合物的％w/w为约25％至约95％w/w。

在某些实施方案中，混悬液中化合物的％w/w为约33％至约60％w/w。在某些实施方案中，混悬液中化合物的％w/w为约75％至约90％w/w。在其它实施方案中，混悬液中化合物的％w/w为约90％至约95％w/w。

在某些实施方案中，混悬液由化合物、润湿剂和媒剂组成。

在某些实施方案中，化合物的量以每天一次剂量施用。在其它实施方案中，化合物的量以每天两次等分剂量施用。

在某些实施方案中，化合物每天一次(QD)施用。在其它实施方案中，化合物的量每天两次(BID)施用。

在某些实施方案中，25mg的化合物每天两次(BID)施用。

在某些实施方案中，75mg的化合物每天两次(BID)施用。

在某些实施方案中，150mg的化合物每天一次(QD)施用。

在某些实施方案中，治疗无限期地持续(即长期治疗)。

在某些实施方案中，患者是人类。

在某些实施方案中，患者是成年人。在其它实施方案中，患者是老年人。在其它实施方案中，患者是儿童。在其它实施方案中，患者是婴儿或幼儿。在其它实施方案中，患者是男性。在其它实施方案中，患者是女性。

在某些实施方案中，人类具有非洲血统、亚洲血统、高加索血统、美洲印第安人血统、西班牙裔/拉丁裔血统或太平洋岛民血统。

在某些实施方案中，患者血液中的苯丙氨酸浓度相对于治疗前基线降低。

在某些实施方案中，苯丙氨酸浓度降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。

在某些实施方案中，苯丙氨酸浓度降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在某些实施方案中，与苯丙氨酸羟化酶基因缺陷相关的疾病或病症是苯丙酮尿症。

在某些实施方案中，苯丙酮尿症是经典苯丙酮尿症。在其它实施方案中，苯丙酮尿症是轻度苯丙酮尿症。

在某些实施方案中，与苯丙氨酸羟化酶基因缺陷相关的疾病或病症是高苯丙氨酸血症。

在某些实施方案中，化合物抑制患者中的SLC6A19。

实施例

本发明在以下实施例中进一步描述，这些实施例不限制权利要求书中描述的本发明的范围。

实施例1.化合物的口服混悬液配制物

口服混悬液的制备

将为各个剂量水平制备不同浓度的化合物1口服混悬液。将为每名志愿者制备每种混悬液，以施用特定剂量。所有口服混悬液均通过添加稀释剂SF(由PadagisLLC(原为Company plc)制造，含有0.1％w/v十二烷基硫酸钠)制备而成。表1至表7分别列出了在配制药房制备的用于提供各个剂量水平(25mg、75mg、150mg、250mg、350mg和500mg)的各种口服混悬液的组成。

表1：化合物1口服混悬液的组成，25mg

表2：化合物1口服混悬液的组成，25mg

表3：化合物1口服混悬液的组成，150mg

表4：化合物1口服混悬液的组成，250mg

表5：化合物1口服混悬液的组成，300mg

表6：化合物1口服混悬液的组成，300mg

表7：化合物1口服混悬液的组成，对于10mg至750mg之间的任何剂量

以下步骤用于在配制药房中配制口服混悬液。

1.在已称重的称重纸/称重舟上称量所需数量的化合物1药物物质。

2.将称重的化合物1转移至50mL Falcon管或等效管中。

3.通过称取适量的十二烷基硫酸钠，并将其溶解于SF中并在室温下混合来制备媒剂(含0.1％十二烷基硫酸钠的SF)。

4.将25mL含0.1％十二烷基硫酸钠的SF分配至含有称重的化合物1药物物质的Falcon管或等效管中，并盖紧管盖。

5.轻轻旋涡管中的内容物至少30秒，以在含0.1％十二烷基硫酸钠的SF中混合并混悬化合物1。

6.将管中的内容物竖直放置。

7.在向受试者施用剂量之前，用手轻轻摇动管中的内容物以重新混悬化合物1颗粒。

8.一旦施用管中的内容物，就用2×25mL纯化水USP清洗管，并将清洗液施用于受试者。

实施例2.化合物的片剂配制物

片剂的制备

表8和表9描述了两种含有75mg化合物1的片剂配制物。

表8：片剂配制物A：75mg浓度，300mg片剂

表9：片剂配制物B：75mg浓度，300mg片剂

表10和表11描述了两种含有75mg化合物1的包衣片剂配制物。

表10：片剂配制物C：75mg浓度，300mg片剂(预包衣)

表11.片剂配制物C：25mg浓度，300mg片剂(预包衣)

将向患者施用75mg和25mg片剂的组合，以达到以下最终剂量(表12)。每天将施用片剂一次或两次。

表12.最终剂量的片剂组合

实施例3.混悬液配制物的施用

向健康志愿者施用不同剂量的化合物1(10-170mg)的混悬液配制物。测量了单剂量后24小时内氨基酸排泄的变化(图1)。给药后24小时内观察到总Phe排泄量增加高达14倍(从10mg增加至142mg)，并且Hartnup AA排泄量增加高达16倍(从0.29g增加至4.8g)(表13A和13B)。

表13A.24小时排泄量(mg)(mg)

向健康志愿者施用不同剂量的化合物1的混悬液配制物(25或75mg，每日两次[BID]或150mg，每日一次[QD])。测量了施用14天后24小时内化合物1的血浆水平(图2)。给药后血浆水平列于表14中。

表14.

向健康志愿者施用不同剂量的化合物1的混悬液配制物(25或75mg，每日两次[BID]或150mg，每日一次[QD])。在第1天、第7天和第14天测量了24小时内苯丙氨酸或总体SLC6A19氨基酸底物(Hartnup氨基酸)的排泄变化(图3A和3B)。24小时内Hartnup氨基酸的尿液排泄量从0.4gw/PBO增加至4.9gw/化合物75mg BID(增加了13倍)(表15A)。

表15A.

表15B.

实施例4.混悬液与片剂配制物的比较

向健康志愿者施用化合物1的混悬液配制物(100mg，禁食)和片剂配制物(100mg，禁食或进食)。测量了72内化合物1的血浆水平(图4)。给药后血浆水平列于表16中。

表16.

以引用的方式并入

本文引用的所有美国专利以及美国和PCT公布专利申请特此以引用的方式并入。

等效方案

前述书面说明书足以使本领域技术人员能够实践本发明。本发明的范围不受所提供的示例的限制，因为所述示例仅用于单独说明本发明的一个方面，并且其它功能等效的实施方案也在本发明的范围内。除了本文所示和所述的修改之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将从前述描述中变得显而易见，并且落入所附权利要求书的范围内。本发明的优点和目的不一定包含在本发明的每个实施方案中。

Claims (83)

1.一种治疗或预防与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用有效量的以下化合物或其药学上可接受的盐：

其中所述化合物被配制成片剂。

2.如权利要求1所述的方法，其中化合物的量为约5mg/天至约1025mg/天。

3.如权利要求1所述的方法，其中化合物的量为约75mg/天至约1025mg/天。

4.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物的量为约100mg/天至约500mg/天。

5.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物的量为约500mg/天至约1000mg/天。

6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约100mg/天至约200mg/天。

7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约200mg/天至约300mg/天。

8.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约300mg/天至约400mg/天。

9.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约400mg/天至约500mg/天。

10.如权利要求1至3和5中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约500mg/天至约600mg/天。

11.如权利要求1至3和5中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约600mg/天至约700mg/天。

12.如权利要求1至3和5中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约700mg/天至约800mg/天。

13.如权利要求1至3和5中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约800mg/天至约900mg/天。

14.如权利要求1至3和5中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约900mg/天至约1000mg/天。

15.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物的量为约100mg/天、约125mg/天、约150mg/天或约175mg/天。

16.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物的量为约200mg/天、约225mg/天、约250mg/天或约275mg/天。

17.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物的量为约300mg/天、约325mg/天、约350mg/天或约375mg/天。

18.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物的量为约400mg/天、约425mg/天、约450mg/天、约475mg/天或约500mg/天。

19.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物的量为约500mg/天、约525mg/天、约550mg/天或约575mg/天。

20.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物的量为约600mg/天、约625mg/天、约650mg/天或约675mg/天。

21.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物的量为约700mg/天、约725mg/天、约750mg/天或约775mg/天。

22.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物的量为约800mg/天、约825mg/天、约850mg/天或约875mg/天。

23.如权利要求5所述的方法，其中所述化合物的量为约900mg/天、约925mg/天、约950mg/天、约975mg/天或约1000mg/天。

24.如权利要求1或2所述的方法，其中化合物的量为约5mg/天至约100mg/天。

25.如权利要求1、2和24中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约5mg/天至约25mg/天。

26.如权利要求1、2和24中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约25mg/天至约50mg/天。

27.如权利要求1、2和24中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约50mg/天至约75mg/天。

28.如权利要求1、2和24中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约5mg/天、约10mg/天、约25mg/天、约50mg/天或约75mg/天。

29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述片剂中所述化合物的％w/w为约5％至约30％w/w。

30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述片剂中所述化合物的％w/w为约5％至约10％w/w。

31.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述片剂中所述化合物的％w/w为约20％至约30％w/w。

32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述片剂的每种组分都是颗粒内的。

33.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述片剂中除所述化合物之外的至少一种组分是颗粒外的。

34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述片剂是包衣片剂。

35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述化合物的量以每天一次剂量施用。

36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述化合物的量以每天两次等分剂量施用。

37.如权利要求24所述的方法，其中25mg的所述化合物每天两次(BID)施用。

38.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中75mg的所述化合物每天两次(BID)施用。

39.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中150mg的所述化合物每天一次(QD)施用。

40.一种治疗或预防与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用有效量的以下化合物或其药学上可接受的盐：

其中所述化合物被配制成混悬液。

41.如权利要求40所述的方法，其中化合物的量为约5mg/天至约1525mg/天。

42.如权利要求40或41所述的方法，其中化合物的量为约10mg/天至约750mg/天。

43.如权利要求40至42中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约10mg/天至约525mg/天。

44.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约25mg/天至约100mg/天。

45.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约150mg/天至约250mg/天。

46.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约300mg/天至约500mg/天。

47.如权利要求40至44中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约25mg/天。

48.如权利要求40至44中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约75mg/天。

49.如权利要求40至43和45中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约150mg/天。

50.如权利要求40至43和45中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约250mg/天。

51.如权利要求40至43和46中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约300mg/天。

52.如权利要求40至43和46中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约500mg/天。

53.如权利要求40或41所述的方法，其中化合物的量为约750mg/天至约1000mg/天。

54.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约1000mg/天至约1500mg/天。

55.如权利要求53至54中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约1000mg/天。

56.如权利要求53至54中任一项所述的方法，其中所述化合物的量为约1500mg/天。

57.如权利要求40至56中任一项所述的方法，其中所述混悬液中所述化合物的％w/w为约25％至约95％w/w。

58.如权利要求40至57中任一项所述的方法，其中所述混悬液中所述化合物的％w/w为约33％至约60％w/w。

59.如权利要求40至57中任一项所述的方法，其中所述混悬液中所述化合物的％w/w为约75％至约90％w/w。

60.如权利要求40至57中任一项所述的方法，其中所述混悬液中所述化合物的％w/w为约90％至约95％w/w。

61.如权利要求40至60中任一项所述的方法，其中所述混悬液由所述化合物、润湿剂和媒剂组成。

62.如权利要求40至61中任一项所述的方法，其中所述化合物的量以每天一次剂量施用。

63.如权利要求40至61中任一项所述的方法，其中所述化合物的量以每天两次等分剂量施用。

64.如权利要求40至44中任一项所述的方法，其中25mg的所述化合物每天两次(BID)施用。

65.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中75mg的所述化合物每天两次(BID)施用。

66.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中150mg的所述化合物每天一次(QD)施用。

67.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述治疗无限期地持续。

68.如权利要求1至67中任一项所述的方法，其中所述患者是人类。

69.如权利要求68所述的方法，其中所述患者是成年人。

70.如权利要求62所述的方法，其中所述患者是老年人。

71.如权利要求68所述的方法，其中所述患者是儿童。

72.如权利要求68所述的方法，其中所述患者是婴儿或幼儿。

73.如权利要求68至72中任一项所述的方法，其中所述患者是男性。

74.如权利要求68至72中任一项所述的方法，其中所述患者是女性。

75.如权利要求68至74中任一项所述的方法，其中所述人类具有非洲血统、亚洲血统、高加索血统、美洲印第安人血统、西班牙裔/拉丁裔血统或太平洋岛民血统。

76.如权利要求1至75中任一项所述的方法，其中所述患者血液中的苯丙氨酸浓度相对于治疗前基线降低。

77.如权利要求76所述的方法，其中所述苯丙氨酸浓度降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。

78.如权利要求76所述的方法，其中所述苯丙氨酸浓度降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

79.如权利要求1至78中任一项所述的方法，其中与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的所述疾病或病症是苯丙酮尿症。

80.如权利要求79所述的方法，其中所述苯丙酮尿症是经典苯丙酮尿症。

81.如权利要求79所述的方法，其中所述苯丙酮尿症是轻度苯丙酮尿症。

82.如权利要求1至78中任一项所述的方法，其中与苯丙氨酸羟化酶遗传缺陷相关的所述疾病或病症是高苯丙氨酸血症。

83.如权利要求1至82中任一项所述的方法，其中所述化合物抑制所述患者中的SLC6A19。