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TW200800198A - Pharmaceutical dosage forms and compositions - Google Patents

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TW200800198A
TW200800198A TW095132852A TW95132852A TW200800198A TW 200800198 A TW200800198 A TW 200800198A TW 095132852 A TW095132852 A TW 095132852A TW 95132852 A TW95132852 A TW 95132852A TW 200800198 A TW200800198 A TW 200800198A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
patient
average
dosage form
cmax
patient population
Prior art date
Application number
TW095132852A
Other languages
English (en)
Inventor
Krishnendu Ghosh
Arwinder S Nagi
Xiaohong Pan
Melissa Lin
Leonid Linberg
Ping Cai
Eric N C Browne
Michel Bernatchez
Mark Lankau
Sangeeta Raje
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Description

200800198 九、發明說明： 【智^明所屬之技姻^領域】 相關申請案之交互參照 此申請案主張2005年9月9曰所提出的美國申請案案號 5 60/715,417之優先權，此公告全文以參考之方式併於本文。 發明領域 本發明係關於一種例如新穎的調配物，及傳遞各氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[丨，4]二噚畊-^基卜哌啡^-基]-丙基}-Ν_ΰ比啶-2-基-苯醯胺、其醫藥上可接受的鹽、結構相 10關的化合物及/或新陳代謝產物之方法；和這些調配物的用 途及治療疾病之方法。 發明背景 敢近的資料已建礒5-HT〗a受體係與認知過程有關。可 15 參見例如雀趣特（Schechter) L.E.等人之“列扣肉坦 (lec〇z〇tan)(SRA-333): —種可提高麩胺酸鹽及乙醯膽鹼在 海馬中的刺激性釋放且擁有認知提高性質之選擇性血清素 1A受體拮抗劑”，/尸£7 314 ·· 1274-1289，2005。5-111^受 體拮抗劑（4-氰基-N-[(2R)-[4-(2,3-二氫苯并[1，4]二噚啡-5-20 基)哌畊-1·基]丙基]-N-吡啶-2-基-苯醯胺鹽酸(列扣肉坦)）， 其在試管内及活體内的多重藥理學試驗中之特徵為其可作 為治療認知障礙用的藥物。試管内之黏結及内在活性的測 量已闡明出列扣肉坦為一種強效及選擇性5-11丁^受體拮抗 劑。使用活體内微透析可了解，列扣肉坦(〇·3毫克/公斤皮 5 200800198 下注射）能拮抗因8 ΟΗ-DPAT之激發免疫反應劑量（0.3毫克/ 公斤皮下注射）所引發的海馬細胞外5-HT減少，且其單獨在 10倍高的劑量下並無效應。列扣肉坦可明顯增強楚胺酸鹽 及乙醯膽驗在海馬的齒狀回中之氣化鉀刺激性釋放。慢慢 _ 5 給藥列扣肉坦不會在體功能的行為模式適應症中 ' 引發體耐受性或去過敏性。在藥物鑑別力研究 w 中’列扣肉坦（0.01-1毫克/公斤肌肉内注射）並非代替 8-OH-DPAT，且可產生一劑量相關的5-HT!a同效劑辨別刺 _ 激#號阻辦。在經時效處理的恒河猴（aged rhesus monkey) 10中，列扣肉坦可在最理想之劑量（1毫克/公斤口服)下，於任 務表現效率上產生明顯的改良。在狨猴中，由麩胺酸鹽性 拮抗劑MK-801所引起（由知覺情結(perce^uaiiy c〇mpiex)及 視覺空間分辨來評估）及由海馬的特定膽鹼激素性病灶所 引起（由視覺空間分辨來評估）之學習不足，可由列扣肉坦(2 15耄克/公斤肌肉内注射）來徹底改變。列扣肉坦所影響的異種 突觸本質（heterosynaptic nature)可在針對阿兹海默氏 ^ (Alzheimer’s)症中，於潛在認知喪失之生化病狀上，對此化 合物灌輸一新穎的作用機制。 因為 4_ 氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二 2〇 口f讲-5-基)-派π井小基]·丙基卜心比咬_2备苯酿胺（列扣肉 坦)及其醫藥上可接受的鹽、結構相關的化合物、新陳代謝 產物及其組合在阿兹海默症上的治療重I，重要的是，提 供這些有效成分之調配物，以提供最理想的生物效性及功 效。本發明係關於這些和其它重要的需求。 6 200800198 【發明内容】 發明概要 本發明尤其提供一種調配物，其包含4-氰基 -1^-{(2幻-2-[4-(2,3-二氮-苯弁[1，4]二1：1号11井-5_基)-旅11井-1_基]-5 丙基)-Ν-ϋ比ϋ定-2-基-苯酿胺（亦指為列扣肉坦）、其醫樂上可 ' 接受的鹽、結構相關的化合物、新陳代謝產物及其組合。 " 由本發明所提供的化合物包括： 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚讲-5-基)-派σ井-1-基]-丙基} -N-ϋ比ϋ定-2-基-苯酿胺或其％樂上可接受 10 的鹽形式(例如，4-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚讲-5-基)-哌畊-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯醯胺鹽酸鹽）及其結 構相關的化合物及新陳代謝產物，其包括（但不限於）： {(2R)_2-[4_(2,3_ 二氮-苯并[1，4]二 井-5-基）-旅讲-1- 基]-丙基} -N-ntb唆-2-基-胺或其醫樂上可接受的鹽，4-氣基 15 -N_{(2S)_2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噚畊-5-基)-哌畊-1-基]· - 丙基}-N-吡啶-2-基-苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽； 4 -氣基-N- (2 - 。井· 1 -基-丙基)-N-ϋ比。定-2 -基-苯酸胺或 其醫藥上可接受的鹽；Ν-(5-氣-吡啶-2-基)-4-氰基-Ν-[2-(4-羥基-哌畊-1-基)-丙基]-苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽； 20 N-(5-氯比啶-2-基)·4·氰基-Ν-{2-[4·(2,3_二氫-苯并[1，4] 二0亏σ井-5 -基)-旅讲-1 -基]-丙基}-苯酿胺或其％樂上可接受 的鹽； 4-氰基·Ν-{(2ΙΙ)·2-[4-(8-羥基-2,3-二氫-苯并[1，4]二 亏啡-5 -基)-旅11井-1 -基]-丙基} -Ν-σ比11 定-2-基-苯酿胺或其醫樂 7 200800198 上可接受的鹽； 4-氰基-N-{(2R)_2-[4-(3-羥基-2,3-二氫-苯并[1，4]二 噚畊-5-基)·哌畊_ι_基]-丙基}_N-吼啶·2_基-苯醯胺或其醫藥 上可接受的鹽； 5 4_ 氰基 _n_{(2R)-2-[4-(2-羥基-2,3-二氫-笨并[1，4]二 噚畊-5·基)-哌讲-1-基]-丙基}-Ν-吼啶-2-基-苯醯胺或其醫藥 上可接受的鹽； 4_鼠基-N-(2R-2-旅ϋ井-1 -基-丙基)唆-2_基-苯酿胺 其醫藥上可接受的鹽； 10 4_ 氰基 _N-{(2R)-2_[4_(8_{l-[8_(4-{(lS)-2-[(4-氰基苄酸 基)(吡啶-2-基）胺基]-1-甲基乙基}哌啡小基)·2,3_二氫-1，4· 苯并二噚畊-5-基]·2_甲基丙基}_2,3_二氫-1，4-苯并二 嘮畊-5-基)哌畊-1-基]丙基}-Ν-吼啶-2-基苯醯胺或其醫藥上 可接受的鹽； 15 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)_2-[(4-氰基苄酿 基)(°比啶基）胺基]小甲基乙基}哌畊-1-基)-2,3_二氫-1,4-苯并二噚讲-5-基]丁基}-2,3-二氫-1，4-苯并二噚畊_5_基)旅 啩-1-基]丙基卜N-吡啶-2-基苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽； 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基节酸 20基)(°比啶_2_基）胺基H-甲基乙基}哌啡_1_基)-2,3-二氫-1Λ_ 本并二井-5-基]己基}-2,3_二氫_1，4_苯并二π号。井_5_基）0辰 畊-1-基]丙基}-Ν-吡啶-2-基苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽； 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8_{[8-(4_{(1S)-2_[(4_ 氰基节酸 基)(°比°定-2-基）胺基]-1_甲基乙基}旅啡小基)_2,3-二氫_1 4· 8 200800198 苯并二呤讲-5-基]曱基}-2,3-二氫-1，4-苯并二噚畊-5-基)哌 啡-1-基]丙基} -N-atb σ定-2-基苯酿胺或其醫樂上可接受的鹽； 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l_[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基苄醯 基）（ϋ比σ定-2-基）胺基]-1 -甲基乙基}旅σ井-1 -基）-2,3 -二氮-1，4_ 5 苯弁二5^-5 -基]乙基}-2,3 -二鼠-1，4-苯弁二井-5·基）旅 。井-1 -基]丙基} -Ν- °比σ定-2-基苯酿胺或其醫樂上可接受的 鹽；及 4-氰基-N-[2(R)-(4-氰基-苯醯胺基)-丙基]-N-u比啶-2-基 -苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 10 在一個具體實施例中，該化合物為顆粒形式。在一個 觀點中，該顆粒之平均直徑不超過約20微米。在另一個觀 點中，該顆粒的平均直徑從約0.75至約10微米。在另一個 觀點中，該顆粒之平均直徑從約2至約8微米。 本發明的組成物包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-15 笨弁[1，4}二。亏。井-5 -基)旅ϋ井_ 1 -基]-丙基} -N-σ比唆-2-基-苯 醯胺或其醫藥上可接受的鹽形式(例如，4-{(2R)-[4-(2,3-二 氫苯并[1，4]二哼畊-5-基)-哌讲-1·基]-丙基}·Ν-吼啶-2-基-苯醯胺鹽酸鹽）、其如描述於本文之結構相關的化合物或新 陳代謝產物。在某些具體實施例中，本發明之組成物包含 20 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3·二氫-苯并[1，4]二哼畊-5-基)-哌 讲-l -基]-丙基}-N-°比。定-2-基-苯酿胺或其醫樂上可接受的 鹽形式，及一或多種結構相關的化合物及/或新陳代謝藥 物。在某些具體實施例中，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基)-哌畊-1-基]-丙基}-N-吼啶-2-基-苯醯 200800198 胺或其醫藥上可接受的鹽形式，及其結構相關的化合物及/ 或新陳代谢產物，以顆粒形式存在於該組成物中。在一個 觀點中，该顆粒之平均直徑不超過約20微米。在另一個觀 點中，該顆粒的平均直徑從約0·75至約10微米。在另一個 5觀點中，忒顆粒之平均直徑從約2至約8微米。在某些具體 實施例中，該結構相關的化合物及/或新陳代謝產物，當以 含有 4-氰基-N-{(2R)-2_[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚啡·5-基)_ 哌畊-1-基l·丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯醯胺或其醫藥上可接受的 鹽形式(例如，4-{(2幻_2_[4_(2,3_二氫_苯并[Μ]二十井Ι基 10哌畊4-基]_丙基}-Ν_吡啶-2-基-苯醯胺鹽酸鹽)的組成物提 供時’其每種的量皆少於約〇1重量百分比。在某些具體實 施例中，本發明之組成物進一步包含一醫藥上可接受的載劑。 在某些具體實施财，本發明之組祕及劑型（包括4_ 氰基善{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并tl，4]二十井士基）_旅 15吨·1·基]丙基}_N“㈣_2备苯醯胺或其醫藥上可接受的 鹽形式）貫質上無-或多種4_氰基_則(211卜2例2,3_二氯-苯并[M]二十井I基)+井-1-基]-丙基}如比。定基-苯醯 胺之二聚物。如使用在此上下文中，“實質上無， 些二聚物每種將以少於約G·5重量％的量存在於該組成物 20中，每種的量少於約0·3重量％較佳，每種的量少於約〇2重 量％更佳及每種的量少於約〇1重量％甚至更佳（以該組成物 之總重量為準）；且每種在該劑型中的量少於約〇 5重量％， 母種的量少於約〇.3重量％較佳，每種的量少於約〇·2重量％ 更佳及每種的量少於約ai重量％甚至更佳（以在該劑型中 200800198 5 的有效成分之重量為準）。因此，本發明提供一種調配物， 其包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二嘮畊-5-基)-略讲-1 -基]-丙基} -N- 0比11 定-2-基-苯酸胺或其醫樂上可接 受的鹽形式，其實質上無4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氳-苯 并[1，4]二噚畊-5-基)-哌畊_1_基]-丙基}-N-吼啶-2-基-苯醯胺) 及 / 或其它 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二 。亏σ井-5-基)-略讲-1 -基]-丙基} -N-att12定-2-基-苯酿胺之結構相 關的化合物之二聚物。典型的4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二 氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基)-哌畊-1-基]-丙基}_N-吼啶-2-基· 10 苯醯胺之二聚物如顯示在式7及8中。 本發明之劑型包含4-氰基-N_{(2R)-2-[4-(2,3_二氫·苯 弁[1，4]二σ亏讲-5-基)-略σ丼-1 ·基]-丙基} -Ν-σ比唆_2_基·苯酸胺 或其醫藥上可接受的鹽形式(例如，4-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基)-哌畊-1-基]•丙基}-Ν-吼啶-2-基苯醯 15 • 胺鹽酸鹽）、如描述於本文之結構相關的化合物或新陳代謝 產物。在某些具體實施例中，本發明之劑型將包含4-氰基 -N_{(2R)-2-[4_(2,3-二氫-苯并[1，4]二呤畊-5-基)-哌畊-1-基]-丙基}-沁吡啶-2-基-苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽形式，及 一或多種結構相關的化合物及/或新陳代謝產物。在某些具 20 體實施例中，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二 ϋ亏讲-5-基)-旅讲-1 -基]-丙基} -N-atbϋ定-2-基-苯酿胺或其醫樂 上可接受的鹽形式及其結構相關的化合物及/或新陳代謝 產物，以顆粒形式之劑型存在。在一個觀點中，該顆粒的 平均直徑不超過約20微米。在另一個觀點中，該顆粒之平 11 200800198 5 均直徑從0.75至約10微米。在另一個觀點中，該顆粒的平 均直徑從約2至約8微米。在某些具體實施例中，該結構相 關的化合物及/或新陳代謝產物，當以4-氰基 -N- {(2R)-2-[4-(2,3-二鼠-苯弁[1，4]二17亏 ϋ井-5-基)-旅讲 1-基]· 丙基}-Ν-11比咬-2-基-苯酿胺或其醫樂上可接受的鹽形式（例 如 ’ 4 -{(2R)-2-[4-(2,3 -二鼠-苯弁[1，4]二ϋ号σ井-5-基)-旅。井-1 基]-丙基}-Ν-吼啶-2-基-苯醯胺鹽酸鹽）之劑型提供時，其量 少於約0.1重量％(以該劑型的總重量為準）。 名稱“有效成分”指為4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫苯 10 并[1，4]二噚讲-5-基)-哌畊-1-基]-丙基}-N-吼啶-2-基·苯醯胺 或其醫藥上可接受的鹽形式(例如，4-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基)-哌畊-1-基]-丙基}-N-吼啶-2-基-苯醯 胺鹽酸鹽）、結構相關的化合物或新陳代謝產物（如顯示於本 文中）及其醫藥上可接受的鹽。 15 • 在某些具體實施例中，除了有效成分（例如，4-氰基 -N-{(2R)_2-[4_(2,3·二氫-苯并[1，4]二哼啡·5_基)-哌畊-1-基]· 丙基} -Ν-11比11 定-2-基苯酿胺或其醫樂上可接受的鹽形式） 外，該醫藥組成物及/或劑型包含至少一種速率控制聚合物 及至少一種有機酸。在某些具體實施例中，該有機酸為檸 20 檬酸酐、檸檬酸單水合物、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸、 反丁烯二酸、蘋果酸或酒石酸。在某些具體實施例中，該 有機酸為檸檬酸或多官能基有機酸。在某些具體實施例 中，該至少一種釋放速率控制聚合物為甲基纖維素。在某 些具體實施例中，該聚合物為羥丙基甲基纖維素、羥丙基 12 200800198 纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基曱基纖維素酞酸酯。在某 些具體實施例中，該羥丙基甲基纖維素為羥丙甲纖維素 2208或2910(例如，美多秀（Methocel)™ K4M、美多秀TM K15M、美多秀™K100M、美多秀tmE10M、美多秀™E4M、 5 美多秀™ K100LV、美多秀™ E50LV、美多秀TM E5、美多 、 秀™E6或美多秀观£151^/。在某些具體實施例中，該有機 % 酸為檸檬酸及該速率控制聚合物為羥丙甲纖維素2208(例 如，美多秀TM K4M優質(premium)CR及/或美多秀TM K100M _ 優質CR)。 10 在某些具體實施例中，該醫藥組成物及/或劑型進一步 包含至少一種充填劑。在某些具體實施例中，該充填劑為 微晶纖維素、乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、麥芽糖糊精、右旋 糖、果糖、麥芽糖、甘露醇、澱粉或蔗糖。在某些具體實 施例中，該微晶纖維素為經矽化的微晶纖維素及該乳糠為 15 乳糖單水合物。在某些具體實施例中，該醫藥組成物及/或 - 劑型更包含至少一種潤滑劑。在某些具體實施例中，該潤 • 滑劑為硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸或膠態二氧化矽。此外， 在某些具體實施例中，除了有效成分外，本發明之醫藥組 成物及/或劑型包含至少一種速率控制聚合物、至少一種有 2〇 機酸、至少一種充填劑及至少一種潤滑劑。 在某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物及/或劑型 於每份的有效成分下包含約2至約45或46份之釋放速率控 制聚合物及約1至約5份之有機酸。在某些具體實施例中， 該醫藥組成物及/或劑型包含約0.4至約10毫克的有效成 13 200800198 分。在某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物及/或劑型 包含約50至約150毫克的速率控制聚合物、約5至約50毫克 的有機酸、約85至約179毫克的充填劑及約1毫克的潤滑 劑。在某些具體實施例中，其含有約2至約50毫克之有機酸。 5 在某些具體實施例中，除了有效成分（例如，4-氰基 、 -N-{(2R)-[4_(2,3_二氫-苯并[1，4]二哼畊-5-基)哌畊-1-基;Ια 丙基卜Ν ^比啶· 2 -基·苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽形式） 外，本發明之醫藥組成物及/或劑型包含至少一種充填劑及 • 至少一種潤滑劑。在某些具體實施例中，該充填劑為微晶 10 纖維素、乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、麥芽糖糊精、右旋糖、 果糖、麥芽糖、甘露醇、澱粉、蔗糖或其混合物。在某些 具體實施例中，該充填劑為微晶纖維素、乳糠或其混合物。 在某些具體實施例中，該醫藥組成物及/或劑型進一步包含 至少一種潤滑劑。在某些具體實施例中，該潤滑劑為硬脂 15 酸鎂、滑石、硬脂酸或膠態二氧化矽。在某些具體實施例 ' 中，該潤滑劑為硬脂酸鎂。 ® 在某些具體實施例中，該醫藥組成物及/或劑型於每份 的有效成分下包含約15至約300份之充填劑及約〇.丨至約3 份之潤滑劑。在某些具體實施例中，該醫藥組成物及/或劑 20型包含約0]至約5毫克的4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯 并[1，4]二$畊-5-基)_派σ井—1-基]丙基}·Ν_σ比咬_2-基-苯醯胺 或其醫藥上可接受的鹽形式。在某些具體實施例中，該醫 藥組成物及/或劑型包含約80至約150毫克的一或多種充填 劑及至少約0.75毫克的一或多種潤滑劑。 14 200800198 在某些具體實施例中，本發明之劑型為錠劑形式。在 一個觀點中，該錠劑塗佈一薄膜。 在某些具體實施例中，本發明之組成物或劑型為一乾 混合物形式。 5 本發明提供一種可提供本發明之組成物及劑型的方 ' 法。在某些具體實施例中，該組成物在有效形成其錠劑之 % 條件下壓緊一段時間。在某些具體實施例中，該錠劑進一 步塗佈一薄膜。 ^ 本發明亦提供一種包括混合該有效成分、至少一種速 10 率控制聚合物及至少一種有機酸，因此形成一混合物的方 法。在某些具體實施例中，該方法進一步包括在有效形成 其錠劑之條件下壓緊該混合物一段時間。在某些具體實施 例中，該旋劑進一步塗佈一薄膜。 本發明亦提供一種包括混合該有效成分、至少一種充 15 填劑及至少一種潤滑劑，因此形成一混合物的方法。在某 - 些具體實施例中，該方法進一步包括在可有效形成其錠劑 ♦ 之條件下壓緊該混合物一段時間。在某些具體實施例中， 該錠劑進一步塗佈一薄膜。 在某些具體實施例中，本發明之劑型無鹼。 20 在某些具體實施例中，本發明提供一種將本發明之劑 型、化合物或組成物給藥至哺乳動物(例如，人類）的方法及 過程。在某些具體實施例中，該劑型、化合物或組成物經 口服給藥。在一個觀點中，它們每12或24小時口服給藥一 次。在另一個觀點中，它們每48小時口服給藥一次。在某 15 200800198 些特別佳的具體實施例中，給藥該劑型、化合物或組成物， 以治療阿茲海默症。 在某些觀點中，本發明提供一種將一包含列扣肉坦與 一醫藥上可接受的載劑之口服劑型給藥至患者的方法？在 5 某些具體實施例中，該方法包括將一包含列扣肉坦與一醫 ^ 藥上可接受的載劑之口服劑型給藥至患者，且可在患者中 ’ 達成一最大血漿濃度(cmax)及在患者中達成一24小時血漿 濃度(C24)，其中在患者群中的Cmax/C24之平均比率從約5 : 1 • 至約1.1 : 1。在某些具體實施例中，該Cmax/C24的平均比率 10 從約3 : 1至約1.1 : 1、約2.8 : 1至約1.1 : 1或約2.3 : 1至約 1.1 ·· 1。在某些觀點中，在將單一劑量的口月艮劑型給藥至 患者後，測量該cmax及c24值。在某些具體實施例中，該口 服劑型包含約5毫克的列扣肉坦。在某些觀點中，在患者群 中之平均tmax為約3.5小時或較多，或約5小時或較多。在某 15 些觀點中，在患者群中的平均Cmax為約100奈克/毫升或較 - 低。在某些具體實施例中，給藥這些劑型，以減少與將列 • 扣肉坦給藥至患者相關的負面副作用。在某些具體實施例 中，這些方法包括透過給藥列扣肉坦來鑑別患者其在負面 副作用上的風險，隨後將該口服劑型給藥至患者之步驟。 20 在某些觀點中，該負面副作用為頭痛、頭昏眼花、感覺異 常、視覺失常、耳鳴或其組合。 在某些具體實施例中，該給藥列扣肉坦與一醫藥上可 接受的載劑之方法包括將一包含列扣肉坦與一醫藥上可接 受的載劑之口服劑型給藥至患者，且可在患者中達成一最 16 200800198 5
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20 大血漿濃度（cmax)及在患者中達成一 24小時血漿濃度 (C24)，其中在患者群中之Cmax/C24的平均比率從約丄4 ·· ^至 約U ·· 1。在某些具體實施射，該c_/C24之平均比率從 約2.3 : 1至約L1 ••卜約2 ··】至約】」··卜约！ $ ·· !至約！工·· 1或約L5··!至约L!··!。在某些觀點中，於禁食群中，在 穩定狀態下測量Cmax及CM值。在某些具體實施财，每曰 對患者提供約10毫克的列扣肉坦。在某些觀點中，在患者 群中之平均Cmax制35〇奈克/毫升。在某些频實施例中， 給藥這些劑型可減少與將列扣肉坦給藥至患者相關的負面 田作用。在某些具體實施例中，這些方法包括透過給藥列 扣肉坦來鑑別患者其在負面副作用上的風險，隨後將該口 服劑型給藥至患者之步驟。在某些觀點中，該負面副作用 為頭痛，昏眼花、感覺異常、視覺失常、耳鳴或其組合。 本發明亦提供-種包括將一包含列扣肉坦與一醫藥上 可接受的載劑之口服劑型給藥至患者的方法，其可在患者 群中達成-平均最大血漿濃度(c_)及在患者群中達:一 平均24小時血漿濃度(c24)，其中該平均c_/平均Q的比率 從約5 : β_·5 :丨。在某些觀點中，該平均g平均a# 之比率從約2·8: 1至約hl:卜約2: i至約U: 1或約15: ★至、勺L1 · 1在某些觀點中，在將單-劑量之口服劑型給 樂至患者後，測量該Cmax及c24值。在其它觀點中，於禁食 群中」在穩定狀態下測量Cmax及C24值。在某些具體實施例 中4 口服劑型包含約5毫克的列扣肉坦。在某些具體實施 〇中、⑺蕖這些劑型可減少與將列扣肉坦給藥至患者相關 17 200800198 之負面副作用。在某些具體實施例中，這些方法包括透過 給藥列扣肉坦來鑑別患者其在負面副作用上的風險，隨後 將該口服劑型給藥至患者之步驟。在某些觀點中，該負面 副作用為頭痛、頭昏眼花、感覺異常、視覺失常、耳鳴或 5 其組合。 本發明亦提供一種包括將一包含列扣肉坦與一醫藥上 可接受的載劑之口服劑裂給樂至患者的方法，且可在患奢 群中達成一平均最大血漿濃度(cmax)及在患者群中達成一 平均12小時血漿濃度(Cl2)，其中該平均Cmax/平均c24的比率 10從約3 : 1至約0.5 : 1。在某些具體實施例中，該平均^狀/ 平均C12之比率從約2 : 1至約L·1 : 1或從約1.5 : 1至約1.1 : 1。 在某些具體實施例中，給藥這些劑型可減少與將列扣肉坦 給藥至患者相關的負面副作用。在某些具體實施例中，這 些方法包括透過給藥列扣肉坦來备別患者其在負面副作用 15 上的風險，隨後將該口服劑型給藥至患者之步驟。在某些 觀點中，該負面副作用為頭痛、頭昏眼花、感覺異常、視 覺失常、耳鳴或其組合。 在某些具體實施例中，本發明提供一種將列扣肉坦給 藥至患者的方法，其包括將一包含列扣肉坦與一醫藥上可 20 接受的載劑之口服劑型給藥至該患者，其中當在37。(：下， 於USP塑式11溶解裝置中，以50rPm，在9〇〇毫升的USPpH 6·8之磷酸鹽緩衝液中測量’且對每種劑型使用一沉降劑 時，該劑塑具有一試管内溶解曲線，其在談裝置中，於約2 小時的測量下將釋放出不超過40%之列扣肉坦；及在該裝 18 200800198 置中，於約十二小時的測量下將釋放出約观至約㈣之列 扣肉坦。 在某些具體實施例中，本發明提供一種將列扣肉坦給 藥至患者的方法，其包括將一包含列扣肉坦與一醫藥上可 ^ 5接受的載劑之口服劑型給藥至患者，及其可⑴在患者群中 達成平均cmax，其少於從立即釋放型調配物中將相等劑 * f之列扣肉坦給藥至該患者群㈣得的平均cmax;⑼在患 者群中達成-平均tmax，其大於從立即釋放型調配物中將相 • 等劑量之列扣肉坦給藥至該患者群而獲得的tmax;及(iii)達 10成一列扣肉坦濃度對時間之曲線，該曲線在患者群中具有 一在曲線下之面積(AUC)，其與從立即釋放劑型中將相等劑 量的列扣肉坦給藥至該患者群所獲得之Auc實質上相同。 在某些具體實施例中，該口服劑型可獲得約1〇〇奈克/毫升 或較少的平均Cmax及/或約4小時至約8小時之平均tmax及/或 15約⑻至約2500奈克小時/毫升的平均AUC。在一個觀點 - 中’於給藥單一劑量之口服劑型（例如，單一劑量5毫克的 φ 列扣肉坦)後，度量這些測量值。在某些具體實施例中，該 口服劑型可獲得少於400奈克/毫升的平均Cmax(例如，約350 奈克/毫升之平均Cmax)，及/或約4小時至約8小時的平均tmax 20 及/或約5500至約6300奈克小時/毫升之平均AUC。在某些觀 點中，於禁食群中，在穩定狀態下度量這些測量值。在某 些觀點中，每日將10毫克的列扣肉坦給藥至患者。在某些 具體實施例中，給藥這些劑型可減少與將列扣肉坦給藥至 患者相關的負面副作用。在某些具體實施例中，這些方法 19 200800198 包括透過給藥列扣肉坦來卿患者其在貞㈣作用上 險’隨後將該π服劑型給藥至患者之步驟。在某 由π 該負面副作用為頭痛、頭昏眼花、感覺 ~失， 耳鳴或其組合。 視見失韦、 5圖式簡單說明 士第1圖為在給藥單一劑量5毫克的列扣肉坦後，三 ==調配物與一種立即釋放型調配物之平均列:曰 /辰度對時間的曲線圖。 一
第2圖為在接受多重口服劑量之立即釋放(每日兩次$ 1。笔克)及持續釋放(每曰一次1〇毫克)調配物的阿兹海默症· 者中,，其平均列扣肉坦血漿濃度對時間數據之曲線圖。〜 第3圖為在接受單一及多重口服劑量(㈣找毫克列 扣肉坦持續釋放型調配物(如描述在實例8的部 兹海默症患者中，其列扣肉坦血裝濃度對時間數據之以 15圖。第1天顯示峻24小時的資料。㈣天顯示❹至72小
時的資料。 J 第4圖為在接受多重口服劑量1叩毫克)及SR(10毫克 QD)調配物的阿茲海默症患者中，列扣肉坦平均婦濃度對 時間數據之比較曲線圖。 20 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 本發明尤其提供-種調配物，其包含4•氰基 -叫⑽州似场苯并[咖啊·5·基)·終卜基]· 丙基}-N-岭2•基·苯醯胺、其醫藥上可接受的鹽、結構相 200800198 關的化合物及/或新陳代謝產物。如使用於本文，名稱“調配 物”指為一化合物、組成物及劑型，諸如例如，立即釋放及 持續釋放劑型。 本發明亦提供一種製造該調配物的製程及將其給藥至 5 哺乳動物之方法。 可使用於本發明之較佳調配物有可作用為血清素激活 藥且具有5_ΗΤ1Α·結活性的那些。特別是，該較佳的化合 物可作用為5-HT1A拮抗劑。參見例如us_b_6,784,294、 _ US·8·6,713,626、US-B_6,469，GG7、US-B-6,586,436、 10 US-A-5,710，149、US-A-6，127,357及WO 97/03982，此些公 告其全文以參考之方式併於本文而用於全部目的。本發明 之化合物和包含多於本發明之一種化合物的組成物可由熟 知有機合成技藝之人士，利用熟知的方法，使用容易可獲 得的試劑及起始物質來製備，參見例如，Ep_B_〇512755、 15 WO 97/03982、US-B-6，127,357、US-B-6,469,007、 US-B-6,713,626、US-B_6,784,294及US-A-20030208075A卜 _ &些公告其全文以參考之方式併於本文而用於全部目的。 此方法包括以胺基磺酸鹽4,5-二氫-5S-甲基-3-(2-吡啶 基）-3Η[1 ·2·3]$嗟唾_2,2_二氧化物來烷基化i_(2,3二氫 20 -1，4-苯并二噚畊基）哌畊鹽酸，而獲得一胺基磺酸中間 物，其可水解成{(2卟2妙(2,3-二氫-苯并[I，4]二噚畊_5· 基)-哌畊-1-基]-丙基}α比啶_2_基-胺，然後以4_氰基苄醯基氯 來處理该{(2R)-2-[4-(2,3-二氫_苯并[1，4]二噚讲-5-基)-旅 畊小基丙基》°比啶-2-基-胺，而獲得4-氰基 21 200800198 -N-{(2R)-2-[4-(2,3_二氫·笨并[1，4]二噚畊-5-基)-哌讲-l_基]-丙基}-Nパ比啶-2-基-苯醯胺鹼。以氳氯酸來處理4-氰基 -N-{(2R)-2-[4_(2,3-二氫·苯并[14]二噚畊基)-哌讲-1-基]· 丙基卜N-t定_2-基_苯醯胺鹼，以 獲得其鹽酸鹽。 ‘ 5 在本發明的某些具體實施例中，進一夕加工及純化一 包含 4-氰基-N_{(2R)_2_[4-(2,3_二氫-苯并[14]二噚讲 _5•基)· 略讲-1-基]-丙基}七-吡咬_2_基-苯醯胺及其醫藥上可接受 的鹽之製劑。例如，在一個具體實施例中，將一包含p4_氰 • 基·叫(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二崎+5-基)-旅啡-1· 10基l·丙基卜N—吡啶-2-基-苯醯胺（利用揭示於本文之方法來 製備）的氣劑/谷解在有機溶劑中，以石夕凝膠處理及過濾，以 移除該結構相關的化合物(例如，由式7及8表示之二聚物）。 然後’可濃縮及再結晶該剩餘產物，以提供例如4-氰基 -N-{(2R)-2-[4-(2,3_ 二氫-苯并[ι，4]二噚讲-5-基)_°底畊小基]_ 15丙基}·Ν-吼啶-2_基_苯醯胺鹽酸鹽。 可使用本發明的較佳調配物來調整（例如，拮抗或同 _ 效)5-ΗΤ1Α受體活性及有用地治療疾病，諸如CNS病症，包 括（但不限於)精神分裂症（及其它精神病，諸如妄想狂及壓 力-抑鬱(mano-depressive)病症）、帕金森氏(parkinson，s)疾病 2〇及其它運動病症、焦慮（例如，廣泛性焦慮症、恐慌發作及 強迫觀念及強迫行為症）、抑鬱(諸如，因血清素再吸收抑制 劑及血清素正腎上腺素再攝取抑制劑之增效作用）、阿茲海 默氏症、托雷德氏(Tourette’s)症候群、偏頭痛、自閉症、 注意力不足症及活動過度病症。較佳的調配物可有用地用 22 200800198 來治療睡眠障礙、社交恐懼症、疼痛、體溫調節病症、内 分泌病症、小便失禁、血管痙攣、中風、不正常食慾障礙(諸 如例如肥胖、厭食及食慾過旺）、性功能障礙及醇、藥物與 尼古丁脫瘾之治療。 5 本發明的較佳調配物亦可有用地用來治療認知障礙， 包括(但不限於)與輕度知能障礙(Μα)相關之認知障礙、阿 茲海默症及其它癡呆（包括路易體、企管及中風後療呆）。根 據本發明，亦可治療與外科程序、外傷性腦損傷或中風相 關的認知障礙。再者，較佳的調配物可有用地用來治療認 1〇知障礙為一共病的疾病，諸如例如，帕金森氏症、自閉症 及注意力不足病症。 儘管其在水中的溶解度高（在25。〇下約51毫克/毫升）， 以微粒化形式來提供4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二气-苯并 [1，4]二哼畊·5·基)派畊·1_基]-丙基卜Ν-π比啶_2_基_苯胺及 15其鹽較佳。就其本身來說，本發明提供一種調配物，其包 含經微粒化及未經微粒化的形式之氣芙 -N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二 g 畊-5-基)-旅啡小基]一 丙基卜N-吡啶-2-基-苯醯胺、其醫藥上可接受的鹽、結構相 關的化合物或新陳代謝產物。為了本發明之目的，微粒化 2〇形式的化合物為具有平均直徑不超過約20微米之顆粒形 式。需了解的是，本發明之化合物可為具有平均直徑大於 約20微米的顆粒形式，例如具有平均直徑約20微米至約3〇〇 或约500微米之顆粒形式。該顆粒具有平均直徑約1〇微米較 佳，平均直徑從约〇·75至約10微米更佳，從約2至約8微米 23 200800198 甚至更佳。微小化或顆粒尺寸減少方法已熟知，因此於本 文中不詳細描述。 如將了解，可由下式表示出4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫·苯并[1，4]二噚畊-5-基)-哌畊-1-基]-丙基}-N-t啶-2-基 5 -苯醯胺；
在本發明中，式1之化合物可製備成醫藥上可接受的鹽 形式。如使用於本文，名稱“醫藥上可接受的鹽”指為從一 10 醫藥上可接受的無毒酸所製備之鹽，包括無機鹽及有機 鹽。合適的非有機鹽包括例如無機及有機酸，諸如醋酸、 苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、擰檬酸、乙烯磺酸、反丁烯 二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫漠酸、氫氯酸、經乙績酸、 乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝 15 酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-曱苯磺酸及其類似物。氫氯酸、氫溴酸、磷酸及硫酸特別 佳，且鹽酸鹽最佳。 在某些具體實施例中，該包含4-氰基 -N-{(2R)_2-[4_(2,3_二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基)_ 哌畊 _1_ 基]- 24 200800198 丙基}-N-吡啶-2-基-苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽之調配 物將亦包含一或多種結構相關的化合物（其可使用熟知的 方法來偵測及定量）。此結構相關的化合物之實例包括(但不 限於）由式2-9所表示的化合物及其醫藥上可接受的鹽之那 5 些，包括例如： {(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噚畊-5-基）-哌畊-1· 一 基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺或其醫藥上可接受的鹽； 4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二崎畊-5-基) 旅啡-1 -基]-丙基} -N-吼唆-2-基-苯酿胺或其％樂上可接受 10 的鹽； 4-氰基-N-(2-哌讲-1-基-丙基)-N-吡啶-2-基·苯醯胺或 其醫藥上可接受的鹽； 4-氰基-N-[(2R)-2-哌讲-1-基-丙基]-N-吡啶-2-基-苯醯 胺或其醫藥上可接受的鹽； 15 ν·(5·氯-吼啶-2-基）-4-氰基-Ν·[2·(4-羥基-哌畊-1-基)· - 丙基]-苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽； • Ν-(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-N-[(2R)-2-(4-羥基-哌畊-1- 基)-丙基]-苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽； N-(5 -氣-。比咬-2-基)-4-氧基-N- {2-[4-(2,3-二鼠-苯弁[1，4] 20 二11亏σ井-5-基)-略0丼-1-基]-丙基}-苯酿胺或其醫樂上可接受 的鹽； Ν-(5-氣-°比 ϋ定-2-基）-4-鼠基 _N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氮 -1，4-苯弁二σ号讲-5-基)-娘0井-1-基]-丙基}苯驢胺或其醫樂上 可接受的鹽； 25 200800198 4-氰基-N- {(2R)-2-[4-(8_ {1-[8·(4- {(1 S)-2_[(4-氰基苄醯 基定-2-基）胺基]-I -甲基乙基}旅啡-1·基)-2,3-二氮-1，4_ 笨并二噚讲-5-基]-2-甲基丙基}·2,3_二氫-1，4_苯并二 噚啡-5-基)哌畊-1-基]丙基}-N-吼啶-2-基苯醯胺或其醫藥上 5 可接受的鹽； 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{1_[8·(4-{(1 S)-2-[(4-氰基苄醯 基)(σ比°定-2-基）胺基]-1-甲基乙基}旅σ井-1 -基)-2,3 -二氯-1,4_ 苯并二呤畊-5-基]丁基}-253-二氫_1，4·苯并二噚畊-5-基)旅 畊-1-基]丙基卜TvM比啶-2-基苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽； 10 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)-2_[(4-氰基苄醯 基)〇ba定-2-基)胺基]-1-甲基乙基}派啡-1-基)·2,3·二氫·1，4-苯并二σ等讲-5-基]己基}-2,3-二氫-1，4-苯并二σ号啡_5_基)α底 啡_ 1 -基]丙基} -Ν-°比唆-2-基苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽； 4-氰基 _N-{(2R)-2-[4_(8-{[8-(4-{(lS)-2-[(4-氰基节酿 15 基)(°比°定-2-基)胺基]-1-甲基乙基}派啡小基)_2,3_二氣_ι 4· 苯并二噚17井-5-基]甲基}-2,3·二氫-1，4-苯并二$啡基)旅 啡-1·基]丙基}-N-吼°定-2-基苯酸胺或其醫藥上可接受的鹽； 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(lS)_2-[(4·氰基苄醯 基)(°比°定-2-基)胺基]-1-甲基乙基}旅啡小基)_2,3_二氣_ι 4 20苯并二丼乃-基]乙基}_2,3-二氫-1，4-苯并二，啡基）口底 讲-1-基]丙基}-N_吼唆-2-基苯醯胺或其醫藥上可接受的 鹽；及 4-氰基-N-[2(R)-(4-氰基-苯醯胺)_丙基]暴吼咬_2_美 苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 26 200800198
式4
式5 27 200800198
10 其中 Ri 為-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、 CH2CH2CH2CH3 或-CH2CH2CH2CH2CH3。 28 200800198 含-中，本發明提供—_配物，以 :匕種由式2、3、4、5、6、7、8或9: 或其请樂上可接受_。在本發_某錢 ^物 配物將包含4羞 ^ 该些調 將匕^ 鼠基-N_{(2R)_2_[4_(2,3·二氫 3 口号啡-5-基)-口辰口并！ #、 开 Π，4]二 m]·丙基卜ν·㈣_2_基·苯 上可接受㈣，及-或多種式2、3、4、5、6、7其商樂
化合物或其醫藥上可接受的鹽。在某些具體實施例8中或9之 如，本發明之調配物可包括4_氰基_n_{(2r)_2 — W 10 15 20 苯并[1，4]二啊·5·基)_料_1·基]_«}·Ν_ 心 胺或其醫藥上可接受的鹽、{(2κ)_2_[4·(2,3_:氫·笨并= 一气啡冬基)-旅啡小基]_丙基}如比咬_2_基_胺或其醫藥2 可接受的鹽、及4_氰基-Ν_{(23)-2-[4_(2,3-二氫_苯并口，4]二 噚啡-5-基)-哌畊―:^基]-丙基卜Ν_σ比啶_2_基_苯醯胺或其醫藥 上可接受的鹽。因此，本發明提供一種包含4_氰美 -Ν - {(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基)-派啡小基 丙基}-N_吡啶_2_基-苯醯胺鹽酸鹽、{(2R)_2-[4_(2,3-二氫_ 本并[1，4] 一σ号啡_5 基)-派啡小基]-丙基} -N-n比α定_2 _基·胺及 屯氰基-N-{(2S)_2-[4-(2,3-二氫-笨并[1，4]二噚畊_5_基）_哌 讲-1-基]-丙基}-N-吼淀-2_基-苯醯胺鹽酸鹽的調配物。當上 述描述之結構相關的化合物存在於含4-氰基 _N_{(2R)-2-[4-(2,3-二氫·笨并[1，4]二哼畊-5,基)-派喷小基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽之組合 物中時，前者佔支配量較佳及後者以少於約10%的量存在 於該組成物中較佳，且存在量少於約5%更佳及此量少於約 29 200800198 1%或0.1%甚至更佳(例如，其量在約0 08%至約〇27%間）。 4-氰基·Ν_{2-[4-(2,3·二氫-苯并[i，4]二啊·5基)_旅 啡-1-基]-丙基}-N-吼咬-2-基-苯醯胺包括—個對掌性中 心，且可更大量地使用R_異構物。本發明之調配物(例如， 5化合物、組成物或劑型）可包括尺及8異構物二者，且不限於 單一鏡像物或特別鏡像物的混合物。 本發明亦提供-種調配物，其包含4_氰基 *{叫2例2,3_二氫_苯并⑽^心女制小基]-丙基卜.岭2_基·苯醯㈣新陳代謝產物。韻陳代謝產 10物包括(但*限於)4-氰基-N_{(2R)邻_(8_經基-2,3二氣-苯 并[1，^十井_5_基)寺井小基]-丙基)如比咬_2_基_苯酿胺 或其商藥上可接受的鹽、4-氰基-N-{(2R)_2-[4-(3-羥基-2,3-二氫:笨并[M]二十井_5基)_旅喷小基]_丙基卜N_吼啶•基 -苯醯胺或其醫藥上可接受的鹽、4-氰基-N_K2R)_2_[4_(2_ 15羥基_2,3-二氫-苯并[1，4]二崎畊-5-基)-哌畊]_基]_丙基卜Ν· 疋2基·本酿胺或其醫樂上可接受的鹽、及氰基 N (2R、2-派啡小基-丙基)|°比。定-2-基-笨醢胺或其醫藥上 可接受的鹽。如所了解，這些新陳代謝產物由式10-13表 示。將了解的是，這些新陳代謝產物可憑其本身的條件使 2〇用作為—醫藥活性化合物，且以單獨或與其它醫藥活性化 合物之組合的藥學劑型來使用。 30 200800198
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〇^Ν 本發明提供一種包含一或多種有效成分之立即釋放及 5 持續釋放劑型，例如，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氳-苯并 [1，4]二口亏σ井-5 -基)-旅口井-1 -基]-丙基} -N-11比咬-2-基-苯酷胺、 其醫藥上可接受的鹽、結構相關的化合物及其具有5-ΗΤ1Α 黏結活性的新陳代謝產物。 藥物“釋放速率”指為每單位時間從劑型中所釋放出的 10 藥物量，例如，每小時釋放出的毫克藥物（毫克/小時）。可 例如在技藝中已熟知之試管内劑型溶解測試條件下來計算 藥物釋放速率。如使用於本文，“在給藥後”於特定的時間 處所獲得之藥物釋放速率指為在適當的溶解測試完成後， 於特定的時間處所獲得之試管内藥物釋放速率。進行溶解 15 測試或釋放速率試驗的方法已在技藝中熟知。已釋放出特 定百分比之在該劑型内的藥物之時間可提出如為“Τχ”值， 其中“X”為已釋放出的藥物百分比。在評估從口服劑型中所 釋放出的藥物時，通常使用之參考度量為在該劑型内的藥 物已釋放出70%或90%時的時間。對該劑型來說，此度量指 20 為 “T7G” 或 “Τ90”。 32 200800198 10 15 20 對本發明之目的來說，名稱“立即釋放型調配物，，指為 -可從該娜财提供相#快速及料崎"的活性化 合物之調配物；例如，-包括活性化合物且不會妨礙該活 性化合物從該調配物中釋放出之快速溶解_的調配物。 此立即釋放型雛物缺乏釋放料控概合物或其它會妨 礙該活性化合物從該調配物中釋放出的物種，或所包含的 此類聚合物或物種之量足夠少而不會阻礙從_配物釋放 出該活性化合物（相對於其它方面缺乏此聚合物或物種的 相同調配物）。此辑___的實狀-有混合在微 晶纖維素(諸如’阿維梭(Avieel)®(來自fmc股份(細公司 (FMC Corporation)的商標））中的有效成分（例如，4·氰基 -N-侧·2仰，3_二氫_苯卵，4]二。§畊_5_基)·终卜基卜 丙基}·Ν髮·2·基·苯醯胺、其醫藥上可接受的鹽、結構相 關的化合物或新陳代謝產物），其可在少於㈣小時内，於 0.1N的HC1溶液中產生大於75%之有效成分溶解度。 使用於本文；g稱持_釋放”、“持續釋放型調配 物”、“持續釋放劑量調配物”及其類似名稱指為—包含可妨 礙該活性化合物從該調配物中釋放出之物質的調配物（相 對於如上所述的“立即釋放’，調配物，例如，相對於其它方 面缺乏釋放速率控制聚合物或其它釋放阻礙物質的相同調 配物）。因此，名稱‘‘持續釋放，，可應用至任何數目的延長釋 放形式’且其視為實質上與延遲釋玫、限時釋放、加長釋 放、限時程式化的釋放、經限時釋放、經限時塗佈的釋放、 持續釋放、慢速作用、長效作用、延遲作用、間隔釋放、 33 200800198 《放、延長仙、延長的作肢其類似名詞同義。 …名私k速釋放”、“中速釋放”及“快速釋放，，意欲指為如 、、Ά文的持續釋放型調配物，其可以彼此相對呈慢 速、中速或快速的速率來釋放該活性化合物。 :了解的疋，該持績釋放型調配物可導致該活性化合 物率從該劑型中釋放出，使其能有效地增加到達最 ^療/辰度日守將花掉的時間（如與立即釋放型調配物比 。）幻如(不限於)其可增加5〇%或更多、1⑽％或更多、ι5〇% ，更夕或200%或更多的時間（如與立即釋放型調配物比 軚例如，與其它方面缺乏釋放速率控制聚合物或其它阻 礙釋放物質的相同調配物比較）。鱗_放翻配物亦可 V致忒活性化合物以一速率從該劑型中釋放出，使其能有 效地減低該化合物的最大治療濃度（與立即釋放型調配物 比較）例如（不限於）其可減低至少1〇%、至少2〇%、至少 15 25/°、至少30%、至少40%或至少50%(與立即釋放型調配物 比較）。該持續釋放型調配物亦可導致該活性化合物以一速 率k該劑型中釋放出，使其能有效地增加維持該活性化合 物的醫藥有效濃度之時間量(相對於立即釋放型調配物），例 如（不限於）其可增加至少25%、至少50%、至少75%、至少 20 1〇0%或至少125%的時間量（相對於立即釋放型調配物可維 持該活性化合物之醫藥有效濃度的時間量）。滿足前述的任 何標準即足以將一調配物製成該“持續釋放型，，調配物。 本發明提供一種包括將所揭示的劑型給藥至患者以持 續釋放出該有效成分之方法。在一個觀點中，從該劑型中 34 200800198 釋放出活性化合物的速率為零級數。在另—個觀點中，從 該劑型中釋放出有效成分的速率為上升型。 在月中釋放出較佳。該釋放速率控制聚合物為—可吸入及/ 或吸收液體’因此防止該藥物在胃中釋放出的水凝膠較 m雷明頓氏醫藥科學（Remingt〇n，s ρ}ι_ααΐ 如使用於本文’名稱“釋放速率控制聚合物，，意欲指為 任何合適於藥學_的聚合物物f，其可妨礙該藥物物質 攸此劑型中釋放出。該釋放速率控制聚合物可抑制該藥物
x第is版，由珍拿羅(Gennaro)編輯，馬克出版公司 10 (Mack Publishing C〇.)，伊士頓（East〇n)，pA，199〇)中發現 合適的釋放速率控制聚合物實例。 合適於使用在本發明中的某些較佳釋放速率控制聚合 物包括（但不限於)羥丙基纖維素類、甲基纖維素類、聚甲基 丙烯酸酯類、甲基丙烯酸_曱基丙烯酸酯共聚物、醋酞纖維 15素、乙基纖維素類、羥乙基纖維素類、羥甲基纖維素類、 羥丙基乙基纖維素類、聚醋酸乙烯酯_酞酸酯、羥丙基甲基 纖維素敝酸酯、聚環氧乙烷類、羥丙基甲基纖維素類(諸如 例如，羥丙甲纖維素2208及2910)及其二或更多種之組合。 合適的釋放速率控制聚合物可從商業來源購得，諸如美多 20秀™K4M、美多秀TMK15M、美多秀tmK100M、美多秀TM E4M、美多秀™K100LV、美多秀TME50LV、美多秀TME5、 美多秀™ E6、美多秀™ E15LV ;及可從卡樂康（Colorcon) 購得的蘇利釋（Surelease)™ ;及尤追吉特(Eudragit)™、RS 尤追吉特™ RL(可從隆公司（Rohm GmbH & Co·)購得）。在 35 200800198 維素或其組合 某些具體實施财，本發明之調配物將包含高密度基質形 成的經丙基甲基纖維素、低密度基質形成的經丙基f基纖
本發明之持續釋放型調配物包含至少一種釋放速率控 5制聚合物。該釋放速率控制聚合物在該調配物中的範圍從 約10%至約75重量％較佳，且約2〇%至約6〇重量％更佳。在 树明的—個具體實施射，簡放速率控制聚合物在250 毫克的劑型中之量為約5〇至約15〇毫克。在某些具體實施例 中’該釋放速率控制聚合物為纖維素_，諸如例如，基質 10形成的經丙基甲基纖維素、_基纖維素絲乙基纖維 素，例如’美多秀™ K4M優質CR或美多秀TM K1刪優質 除了包含至少一種釋放速率控制聚合物外，本發明之 持續釋放劑型通常包含至少一種可改善在腸中的釋放速率 15之試劑(例如，有機酸）。對使用於本文來說，名稱“有機酸” I括任何可由哺鶴物安全攝取的酸。雖然不意欲由任何 特別的理_所限制，咸信該酸可改善該藥物產物在腸中的 X CT適於使用在本發明巾的有機酸實例包括(但不限 計酒石酸、蘋果酸、反了烯二酸、天冬胺酸、麩胺酸、甘 "夂孤fee己—酸、琥轴酸、抗壞血酸、油酸或捧樣酸。 較佳的有機酸有檸檬酸或多官能基有機酸。該有機酸在該 _己物中的範圍從約1%至約3G%較佳，從約2%至約10重量 /〇更佳。在本發明的—個具體實施例中，該有機酸在25〇毫 克的J型中之里可從約5至約5〇毫克’從約5至約25毫克較 36 200800198 佳。在某些具體實施例中，該有機酸的量從約2至約5〇毫克。 該持續釋放型調配物實質上無鹼較佳。對使用於本文 中末及貝貝上無驗的調配物、劑楚或組成物指為該調配 物、劑型或組成物含有少於約1〇%的鹼，少於約5%的鹼較 5佳及少於約1%或山1%的鹼更佳。如使用於本文，名稱“鹼” 指為一功能作為質子接受者的化學化合物。 除了该活性化合物及釋放速率控制聚合物外，本發明 之調配物可包含任何多種可授予該調配物有益的性質之其 匕物質。此物質包括例如溶解度改質劑，諸如界面活性劑， 諸如例如，硫酸月桂酯鈉、酸性化合物、抗氧化劑、pH改 貝劑、螯合劑、充填劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、安定 背1賦形劑（包括可溶於水的賦形劑，諸如糖類；及水分散 賦形劑，諸如例如，微晶纖維素、膠態二氧化石夕、經石夕化 1的微晶纖維素及殿粉）。在某些具體實施例中，在阳約6或 15較低(例如，在至約6)下提供該調配物。 該可溶於水的賦形劑或水分散賦形劑之非為限制的實 例包括乳糖、甘露醇、嚴糖及其類似物。該可溶於水的賦 =劑可依所需之特別的治療目標而存在於-定範圍内（重 量百分比）。對使用於本發明中來說，除非其它方面有所提 20及，否則百分比及份皆以重量份或重量百分比來表示。通 常來說，可溶於水的賦形劑範圍可例如從約〇%至約5〇%或 至約99%，餘約2%至約25%。該水可分散的賦形劑實例 包括微晶纖維素、膠態聚石夕氧二氧化物、經石夕化的微晶纖 維素(普羅梭夫(Pr細lv)™)、_類、交聯魏甲纖維素納及 37 200800198 其類似物。 該安定劑之非為限制的實例包括抗氧化劑，諸如 BHA、BHT、抗壞血酸類、生育酚類及其類似物。合適的 金屬螯合劑之非為限制的實例包括EDTA、擰檬酸及其類似 5物。該pH改質劑之非為限制實例包括檸檬酸、反丁_ 及其類似物。該結合劑之非為限制的實例包括殿粉類、 PVP(聚乙烯吡咯啶酮）、HPMC(羥丙基甲基纖維素類） HPC(羥丙基纖維素)及其類似物。該流動辅助劑之非為限制 的實例包括硬脂酸鎂及其類似物。該溶解度改質劑之非為 10 限制的實例包括界面活性劑，如硫酸月桂酯鈉或聚山梨酸 酯（例如，屯（Tween)80)及其類似物。 在車父佳的具體實施例中，本發明之持續釋放型調配物 包含該有效成分、至少一種釋放速率控制聚合物、有機酸、 至少一種充填劑及至少一種潤滑劑。 15 該潤滑劑的實例包括（但不限於)硬脂酸、硬脂酸鎂、山 俞酸甘油酯、滑石、礦物油（在PE(3中）、膠態二氧化矽及其 類似物。但是’可察知的是，可在描述於本文的調配物中 使用任何已在技藝中熟知之潤滑劑。該潤滑劑的範圍可例 如從約0.2%至約5重量％。在本發明的一個具體實施例中， 20該潤滑劑於250毫克劑型中的量為約1毫克。 該充填劑之實例包括（但不限於）經矽化的微晶纖維 素、Μ晶纖維素、纖維素醋酸酯、纖維素二醋酸酯、纖維 素三醋酸酯、乳糖單水合物、無水乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣(例 如，二元無水物）、麥芽糖糊精、右旋糖、果糖、麥芽糖、 38 200800198 甘路醇、澱粉、澱粉(例如，經預膠凝化）、蔗糖及乳糖。但 疋’需察知的是，可在描述於本文的調配物中使用任何已 在技藝中熟知之充填劑。該充填劑的範圍可例如從約25% 至約75%’或至約99重量％。在本發明的一個具體實施例(例 • 5⑹’典型的持續釋放型調配物）中，存在於250毫克的劑型 中之充填劑量從約85至約179毫克。 本發明之持續釋放劑型可包含任何方便的百分比及份 (相對於其它成分)之該活性化合物。典型來說，該調配物所 • 包含的有效成分（以百分比）從約〇·3°/。至約25%，較佳為約 10 0·3%至約15%。在某些具體實施例中，該調配物所包含的 有效成分（以百分比）從約1%至約25%，較佳為約2%至約 15% 〇 在較佳的具體實施例中，該持續釋放型調配物將包含 約2至約46份之釋放相對控制聚合物及約〇·4至約iq份的藥 15劑，以改善每份有效成分在腸中的釋放速率。包含約1〇至 ， 約46份的釋放速率控制聚合物及約1至約5份的藥劑更佳， Φ 以改善每份的有效成分在腸中之釋放速率。 例如，在一個具體實施例中，一快速持續釋放型調配 物在每份之有效成分(例如’ 4-乱基-N-{(2R)-2-[4-(2-3-二氣 2〇 -苯并[Μ]二十井-5-基)-哌畊小基]-丙基卜队。比咬_2_基_苯 酿胺或其醫藥上可接受的鹽）下包含約10份的釋放速率控 制聚合物及約5份的有機酸。 在另一個具體實施例中，一中速持續釋放型調配物於 每份的有效成分(例如，4-氰基-N-{(2R)-2-[4_(2 3-二氣-苯并 39 200800198 [1’4]—η亏啡_5基卜辰啡小基卜丙基}如比咬基-苯酿胺或 其醫藥上可接受的鹽）下包含約25份之釋放速率控制聚合 物及約5份的有機酸。 —在另-個具體實施例中，一慢速持續釋放型調配物於 5每份的有效成分(例如，4_氰基·Ν·{(2^2_[4_(2,3_:ι苯并 [1，4]二十井_5_基)㈣小基]•丙基}_Ν•対_2•基.苯酿胺或 其醫藥上可接受的鹽）下包含約3〇份之釋放速率控制聚合 物及約1份的有機酸。 在另一個具體實施例中，該持續釋放型調配物於每份 1〇 的有效成分 二十井-5-基)-略啡小基]_丙基}如比咬_2备苯酿胺或其醫 藥上可接受的鹽）下包含約18份之釋放速率控制聚合物及 約1份的有機酸。 在另-個具體實施例中，該持續釋放型調配物於每份 15之有效成分(例如，4_氰基_N_{(2R)_2_[4_(2,3_二氯-苯并⑽ 二啊_5·基)·料·丨舟丙基卜.岭2_基_苯醯胺或其醫 藥上可接受的鹽）下包含約46份的釋放速率控制聚合物及 約1份之有機酸。 在某些具體實關巾，該持續概_配物包含約5毫 20克的有效成分、約50至150毫克之釋放速率控制聚合物、約 5至約50毫克的有機酸、祕輯179毫克之充填劑及約旧 克的潤滑劑。 在某些具體實施财，_續釋放型娜純含約2毫 克的有效成分、約50至150毫克之釋放速率控制聚合物、約 40 200800198 2至約50毫克的有機酸、約85至約179亳克之充填劑及約1毫 克的潤滑劑。 在某些具體實施例中，典型的持續釋放型調配物在25〇 毫克之錠劑中包含約5毫克的有效成分及約5〇毫克的釋放 5速率控制聚合物。此典型的調配物可進一步包含例如約169 毫克之充填劑、約25毫克的有機酸(或其它可改善在腸中的 釋放速率之試劑)及約1毫克的潤滑劑。 在某些具體實施例中，典型的持續釋放型調配物在250 毫克之錠劑中包含約5毫克的有效成分及約125毫克之釋放 〇 速率控制聚合物。此典型的調配物可進一步包含例如約94 耄克之充填劑、約25毫克的有機酸(或其它可改善在腸中的 釋放速率之試劑)及約1毫克之潤滑劑。 在某些具體實施例中，典型的持續釋放型調配物在250 毫克之旋劑中包含約5毫克的有效成分及約15〇毫克之釋放 15 速率控制聚合物。此典型的調配物可進一步包含例如約89 晕克之充填劑、約5毫克的有機酸（或其它可改善在腸中之 釋放速率的試劑)及約1毫克之潤滑劑。 在某些具體實施例中，典型的持續釋放型調配物在250 毫克之旋劑中包含約5毫克的有效成分及約92毫克之釋放 2〇 速率控制聚合物。此典型的調配物可進一步包含例如約150 毫克之充填劑、約5毫克的有機酸（或其它可改善在腸中之 釋放速率的試劑)及約1毫克之潤滑劑。 在某些具體實施例中，典型的持續釋放型調配物在250 毫克之錠劑中包含約2亳克的有效成分及約92毫克之釋放 41 200800198 j率控制物。此典型的調配物可進—步包含例如約I% 毛克之充填』、約2¾克的有機酸(或其它可改善在腸中之 釋放速率的試劑)及約1毫克之潤滑劑。 本!X月所心里的持續釋放型調配物可為任何合適於 給藥至魏動物之形式且不限於顯現於此的實例。、
10 在某二具體Λ施例中’本發明之調配物為經塗敷的丸 粒或球形形式。此調配物之—個非為限制實例為一球形 物，其包括-在惰性基質中的活性化合物核心、，且塗敷以 -如揭示於本文之釋放速率控制聚合物。合適的釋放速率 控制聚合物之非為_的實例有描述於本文之與帅依或 無關的聚合物’諸如聚甲基丙烯酸賴、尤追吉特TMivs、 尤追吉特™ RS/RL、醋駄纖維素、乙基纖維素類、羥丙基 甲基纖維素類、㈣基纖維素類、㈣基乙基纖維素類及 其類似物。 15 纟某些具體實施例中，本發明之調配物為丸粒形式。 此調配物之貫例包括包含丸粒的那些，其中該丸粒包含一 在一惰性核心（例如，糖球）的表面上之活性化合物層，及一 包含-或多種釋放速率控制聚合物的表面塗層。在其它具 體實施例中，該調配物為膠囊形式(例如，硬或軟明膠膠囊 20 及/或粉末）。 在某些具體實施例中，本發明之調配物為錠劑形式。 在此塑式的典贺5周配物中之活性化合物的重量百分比從約 0.3%至約25%’且約G·3/。至約15%較佳。在某些具體實施例 中，於此型式的典型調配物中之活性化合物的重量百分比 42 200800198 為約1%至約25%，且約2%至約15%較佳。此錠劑之非為限 制的實例有經共壓緊的鍵劑，例如，“鍵劑在鍵劑中 (tablet-in-tablet)”及基質錠劑。 該經共壓緊的錠劑可包括一核心及一外部壓緊塗層。 5 該核心及外部壓緊塗層的任一種或二者可包含該活性化合 蠢 物及/或一或多種釋放速率控制聚合物。在某些具體實施例 中，該劑型為一種經共壓緊的錠劑，其中該核心及外在壓 緊塗層二者皆包括該活性化合物及至少一種釋放速率控制 ♦ 聚合物（其之一為羥丙基甲基纖維素較佳）。較佳的基質形成
10 聚合物包括選自於下列之羥丙基甲基纖維素：美多秀TM K4M'美多秀TMK15M、美多秀TMK100M、美多秀™Ε1〇Μ、 美多秀™E10M、美多秀tmE4M、美多秀K4M、美多秀™ K100LV、美多秀tmE50LV、美多秀™E5、美多秀tmE6、 美多秀™E15LV或其二或更多種之組合。 15 在某些具體實施例中，該錠劑為一種基質錠劑。該基 〜 質形成組成物可包括蠟、膠、聚環氧乙烷類、卡巴波卖員 ⑩ （carbapols)、經丙基甲基纖維素類、羥丙基纖維素類、夢乙 基纖維素類、聚甲基丙烯酸酯類或其它如描述於本胃 放速率控制聚合物。在某些具體實施例中，此基質鍵南丨可 2〇 藉由將該活性化合物與基質形成聚合物混合在 緊該混合物來製備。 在某些具體實施例中，該錠劑為一包括蠟基胃胃 錠劑(matrix-tablet)。此疑劑可如下製備··例如，您融_赠（諸 如巴西棕櫊堪、十八醇十六醇混合物或脂肪酸或其組人）， 43 200800198 且一 直：ΓΓ物與—充填劑(諸如微晶纖維素和 =劑、充填劑、潤滑劑及其類似物)，並冷輸^ 物。所‘備的調配物可選擇性塗敷 二 =放速率控制釋放聚合物，可以二：： 的例種合適的财適應本翻。此狀非為限制 的貝例包括巴西棕顧、十^十味混合物、脂肪酸或
或更多種之混合物。該基質錠劑亦可包含-或多種如 描述於本文的釋放速率控制聚合物。 10 衫些具體實施财，該基質錠劑為-包含聚環氧乙
烷基質的鍵劑’其中該基質可例如（不限於)為聚環氧乙烧樹 月曰’諸如山崔波麗歐斯(Sentry polyox)TM⑽盟碳化物股份 (有限）公司（Union Carbide Corporation))或其相等物。合適 的波麗歐斯包括波麗歐斯™ WSRN-10、N-6K、WSR-1105N 15或WSR 303。波麗歐斯观之分子量範圍可例如為1〇〇,〇〇〇至 7,000,000，或9〇〇,〇〇〇至5,000,000。該聚環氧乙烷可以總量 (以重量計）例如為該調配物之約5%或約10%至約40%或約 75%存在於該調配物中，從約5%至約4〇%或從約10%至約 20%較佳。該基質旋劑亦可包括一或多種如描述於本文的 2〇 釋放速率控制聚合物。 在某些具體實施例中，該基質錠劑為一包含一或多種 如描述於本文的釋放速率控制聚合物（作為該基質形成聚 合物)之錠劑。在某些具體實施例中，此錠劑包含一或多種 如描述於本文的基質形成羥丙基甲基纖維素類作為該基質 44 200800198 开>成聚合物。在某些較佳具體實施例中，可優良地使用高 黏度的羥丙基甲基纖維素(諸如，美多秀τΜκ4Μ)，其量（以 重量計）例如從約15%至約70%，且約丨8%至約5〇%較佳。亦 可使用其它南黏度聚合物’诸如例如，美多秀ΤΜ κι $jyj、美 5
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20 多秀TM Κ100Μ或美多秀™ E4M及其類似物。在某些具體實 施例中，可使用低黏度的羥丙基甲基纖維素， E50LV、美多秀™Ε5、美多秀™Ε6或美多秀ΤΜ·ν或其 組合及其類似物。在某些具體實施例中，可在該基質中使 用高黏度與低黏度羥丙基甲基纖維素二者。在某些具體實 施例中，當該低密度的Μ基甲基纖維素類之存在範圍二 約15%至約7G%(較仙25%至約·)時，該高密度之經丙 基甲基纖維素的存在量(以重量計)為約2()%至約⑽。 核W合物或成分可包含在本發明之劑 形的任何層中，且可使用釋放速率控制聚合物(其包含在含 該活性化合物之層巾：或社何射（包括包讀活性化人 物之層）’例如腸溶衣)來達成該活性化合物之持續釋放^ :容=塗佈至包含該活性化合物的丸粒、小珠或橢球 體，《雜化合射包含在該腸溶衣其自身中。 在本發明的基質鏡_配物之某些具 :性化合物的存在量(以重量計)為至約J 為約0.02°/。至約4%。 孕仏 =發明钱射塗財祕水的薄 或可塗敷與_目依或與阳無_聚合物二=色二 活性化合物之釋放速率進v控制该 某i具體實施例中，該錠劑塗 45 200800198 專&層知溶衣或外罩、或其任何組合。在某些較佳具 -貝e例中，本發明之調配物的錠劑塗敷一薄膜。 本發明提供一種用來製備包含4_氰基 {( R) 2_[4-(2,3'二氫-笨并[ι，4]二今啡_5_基)_派讲小基]_ 5丙基卜基·苯酿胺、其醫藥上可接受的鹽、結構相 關的^合物及/或新陳代謝產物之持續釋放型調配物的方 法及/或製程。在-個具體實施例中，於可有效形成鍵劑之 條件下，壓緊一包含該有效成分與至少一種速率控制聚合 物及至少-種有機酸的組成物一段時間。在某些具體實施 10例中，言亥錠劑進一步塗敷例如一薄膜。 ,在另個具體貫施例巾，該有效成分與至少—種釋放 速率控制聚合物及最少一種有機酸混合，因此形成一混合 物孩此合物可在形成錠劑之條件下進一步壓緊一段時 間。在某些具體實施财，該錠劑進-步塗敷例如-薄膜。 I5在較佳的具體實施例中，該混合物為一乾混合物。 在某些具體實_巾，湘滾筒壓實來製備該調配 物。例如，可藉由粒化接著研磨來製備-錠劑。在某些具 體實施例中，粒化該有效成分、充填劑(例如，微晶纖 及聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素)，然後研磨。然後，:昆 2〇合該經研磨的細粒與其它賦形劑(諸如例如，檸檬酸及硬脂 酸鎂）。 9 根據本發明，亦包括許多已存在可用來獲得持續釋放 型口服調配物的任何技術，其包括上述描述的那些、和微 及巨膠囊、、纖維、聚合（高密度及低密度)及非聚合基質二 46 200800198
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者'泡泳塑料、脂粒、微膠粒、凝膠、將藥物物理分散在 聚=、多孔、務微多孔或非多孔基質中、吸附到離子交 換树月曰上、與化學或生物可分解的基質及其類似物混合或 2到^上面。可使用能讓該藥物達到單-最大濃度的方 =配製該活性化合物，或可將該藥物配製成能利用二或 皮峰脈衝來輪运。可經由液體或固體刪的方式來 B ^ ‘ a液體㈣包括糖漿、懸浮液、乳液、藥液酿 八類似物。該液體載劑可包括有機或水性驗，且可進一 = 醫藥添加劑來改質，諸如溶解劑、乳化劑、缓 二承' ㈣劑、調味劑、懸浮劑、增輔、著色 =^又⑽劑、安定劑或滲透調節劑(osmoregulators)、 S…组合。該水性載劑亦可包括例如聚合物質或油。 叮七人Θ亦提供立即釋放劑型。本發明之立即釋放劑型 I包⑼有效成分，例如，4·氰仏料2仰,3-二氮_ 本开[1，4]—。终5_基)則]_基]_丙基卜ν_Μ·2_基-苯醯 其醫紅可接受的鹽、結翻_化合滅新陳代謝 如在捕~釋放型細&物巾般，在某些具體實施例 中。亥有效成分可經微粒化。該立即釋放型調配物實質上 無驗較佳。 在較佳的具體實施例中，該立即釋放型調配物包含該 有效成分、至少-種充填劑及至少__滑劑。本發明之 調酉新己物可額外包括任何多種能對該調配物授予有益性質的 物質。此物質包括例如溶解度改質劑(諸如界面活性劑，諸 如例如’硫酸月桂賴納、酸性化合物）、充填劑、潤滑劑、 47 200800198 抗氧化劑、PH改質劑、螯合劑、崩解劑、結合劑、安定岬 賦形劑（其包括可溶於水的賦形劑，諸如糖類；及水分散賦 形劑，諸如微晶纖維素、膠態聚矽氧二氧化物、經矽化的 微晶纖維素及澱粉）。該潤滑劑的典型範圍從約例如〇 2%至 5約5重量％。在本發明的一個具體實施例中，該潤滑劑在15〇 毫克劑型中之量從約0.5至約1毫克。該充填劑的範圍可例 如從約70%至約99重量％。在本發明的一個具體實施例中， 該充填劑在150毫克劑型中之量從約8〇至約149毫克。 本發明之立即釋放劑型可包括任何方便百分比及份 10 (相對於其它成分）的活性化合物。該調配物典型包含約 0.05%至約10%百分比的有效成分。 —例如，在一個具體實施例中，該立即釋放型調配物於 每份之有效成分(例如，4_氰基善{(2幻_2私(2,3_二氫-苯并 [1’4]一％畊-5-基)·略π井小基p丙基卜队吡咬_2_基-苯醯胺或 μ其醫藥上可接受的鹽）下包含約297份的充填劑及約15份的 潤滑劑。 在另一個具體實施例中，該立即釋放型調配物於每份 之有效成分(例如，4_氰基善{(叫2-[4-(2,3_二氫-苯并[M] :圬讲-5-基)-哌畊基]•丙基吡啶-2_基_苯醯胺或其醫 藥上可接又的鹽）下包含約29份的充填劑及約0.15份的潤滑 劑。 在另一個具體實施例中，該立即釋放型調配物於每份 之纽成分(例如，4_氰基县{(2R)-2-[4_(2,3_二氫-苯并[1，4] 二㈣-5_基)丙基}_N』比七2|苯酿胺或其醫 48 200800198 藥上可接受的鹽）下包含約灣的充填劑及約0.75份的潤 滑劑。 固具體實施例中，該立即釋放型調配物於每份 之纽成分(例如，4_氰基·N_{叫2仰，3•二氫_苯并_ ♦可。井基）辰畊七基]_丙基卜Ν_π比咬_2_基_苯醯胺或其醫 藥上可接受的鹽）下包含約58份的充填劑及約q 3份的潤滑 劑0 由本七明所預計的立即釋放型調配物可為任何合適於 給藥至哺乳動物的形式，且不限於在此所顯現之實例。 10 本發明提供—種包含4·氰基_Ν·{叫2_[4_(2,3_二氫_ 苯并[1，4] 一啊基)+井小基]_丙基卜比唆冬基-苯隨 胺、其醫藥上可接受的鹽及/或其新陳代謝產物之立即釋放 _配物的製備方法及/或製程。在—個具體實施例中，於 可有效形成錠劑之條件下，壓緊一包含該有效成分與至少 15 一種充填劑及至少一種潤滑劑的組成物一段時間。在某些 具體實施例中，該錠劑進一步塗敷例如一薄膜。 在某些具體實施例中，該有效成分與至少_種充填劑 及至乂種/閑滑劑混合，因此形成一混合物。在可形成錠 劑之條件下’進一步壓緊該混合物一段時間。在某些具體 2〇 貫細例中’该鍵劑進一步塗敷例如^一薄膜。 在某些具體實施例中，利用滾筒壓實來製備該調配物。 該立即釋放劑型可如持續釋放劑型般例如為一經塗敷 的丸粒、球形、膠囊、粉末或疑劑形式。 因此，根據本發明，已提供持續釋放及立即釋放劑型， 49 200800198 其包括口服及非口服的持續釋放劑量調配物。因此，本發 ^包括許多已存在可祕立即釋放_口服㈣調配物之 每種技術。根據本發明之活性化合物可經由黏膜、陰道、 直腸、眼睛、經皮、子宮内途徑及其類似途徑來傳遞。 5 因此，本發明尤其提供一種4-氰基_N-{(2R)-2-[4<2 3_ 二氫-苯并[1，4]二噚畊-5-基)_哌啡^-基卜丙基}·Ν•吡啶基 笨醯胺、其醫藥上可接受的鹽、結構相關的化合物及/或新 陳代謝產物之劑型、一種立即傳遞屯氰基 -Ν·{(2ίΙ)-2_[4·(2,3·二氫-苯并[1，4]二，__5_基)4啡小基]_ 10丙基卜Ν』比,定_2_基_苯驢胺、其醫藥上可接受的鹽、結構相 關的化合物及/或新陳代謝產物之方法、及—種持續傳遞^ 氛基县{(2办2_[4_(2,3·二氫.苯并[Μ]二十井^基）“辰 畊小基l·丙基}-Ν_吡咬_2_基-苯醯胺、其醫藥上可接受的 鹽、結構相關的化合物及/或新陳代謝產物超過一段延長的 15時間週期之方法。在某些具體實施例中，可每24小時給藥 "亥劑型一次、每12小時一次或每6小時一次。 ” 描述於本文的劑型可經由許多途徑（包括口服給藥）來 促進忒活性化合物在哺乳動物中立即或持續釋放。在某此 較佳的具體實施例中，該劑型包括化合物孓氰基 N {(2R) 2仏(2,3_二氫苯并[1，4]二十井_5_基)着啡|基卜 丙基}-Ν-吡啶_2_基_苯醯胺（其鹽酸鹽較佳，通常指為歹=口 肉坦）。 ° 在本發明的較佳具體實施例中，提供一種包含該藥物 歹]扣肉坦與一醫藥上可接受的載劑之口服持續釋放劑型。 50 200800198 在-個觀財，包含列扣肖坦之持續釋放顚(諸如描述於 本文的那些)擁有經改良的藥物動力學曲線(如與立即釋放 劑型比較）。當給藥至患者群時，包含列扣肉坦的口服劑型 可在患者群中獲得平均最大(例如，波峰)的列扣肉坦血^農 5度(Cmax)，及在患者群中獲得平均最小的列扣肉坦血漿濃= (cmin)。本發明之較佳持續釋放劑型將在患者群中減少其在 血漿程度間的變動。特別是，本發明之較佳持續 釋放劑型將在患者群中減少其在最大與谷底血漿程度間 變化。 10 如使用於本文，有效成分(諸如，列扣肉坦)在血漿中的 波峰或最大濃度(cmax)、有效成分(諸如，列扣肉坦)在血漿 中於濃度對時間曲線(AUC)下之面積及有效成分(諸如，列 扣肉坦)在血漿中到達最大血漿濃度的時間（tmax)，皆為熟知 此技藝之人士所熟知的藥物動力學參數。（應房丝场藥齋學 15 及藥物動力學（Applied Bi〇pharmaceutics and 尸/^腦⑽^妨叫，第7章；史卡夠（Scargle)及游(Yu)，第4 版，1999)。除非其它方面有所指出，否則在禁食群中，於 穩定狀態下測量該些藥物動力學參數。濃度對時間曲線可 度量出在口服給藥一劑型後，於患者的血清中之有效成分 20的濃度對時間之關係。“Cmax，，為在將該劑型給藥至標的物 後’於患者之血清中的有效成分之最大濃度。“tmax”為在將 該劑型給藥至患者後，該有效成分於患者的血清中到達最 大濃度之時間。在給藥該藥物後之任何時間點處的血漿藥 物濃度提出為(如c9*時或C24〃4)。“c谷底”指為在劑量區間 51 200800198 的底端處之血漿藥物濃度。“血漿藥物濃度，，或“血漿濃度” 通系表示為每單位體積的質量，典型為每毫升之奈克數。 熟知技藝之人士將察知，在各別患者中所獲得的血漿 藥物濃度將由於在患者間對影響藥物之吸收、分佈、新陳 5代謝及排泄的許多參數上之變化性而變化。為此理由，除 非其它方面有所指出，否則於本文中使用從患者組(“患者 群”）中所獲得的平均值。 如使用於本文，根據線性化/註銷（linear up/l〇g d〇wn) 梯形法則來計异該有效成分(例如，列扣肉坦)於血漿中之濃 10度對時間的曲線下之面積(AUC)。藉由比較到達最大濃度 (Cmax)的時間（tmax)來估計“傳遞速率，，或‘‘吸收速率，，。使用無 母數方法來分析Cmax及tmax二者。使用變異數分析(anova) 來進彳于立即及持績釋放型調配物的藥物動力學之比較。 P<0.05視為顯著。結果以平均值+/_SEM來提供。等值的藥 15物動力學參數通常指為該測試調配物對該參考調配物的藥 物動力學參數之中心值的比率其90%之信賴區間包含在約 0.8至約1.25内。 在本發明的一個觀點中，該持續釋放型調配物將在患 者中達成一cmax及在患者中達成一C24，其中在患者群中的 20 Cmax/C24之平均比率從約5 : 1至约1.1 ·· i。在某些較佳具體 實施例中’於患者群中的Cmax/C24之平均比率從約3 ·· i至約 1.1 :卜約2.8 : 1 至約 L1 ·· i、約2·5至約 u ·· i、約2 3 ·· 1 至约1·1 : 1或甚至約2 : 1至約1.1 : 1或約1 5 : i至約i i : i。 因此，在某些具體實施例中，在患者群中的(：11^/(：24之平均 52 200800198 率為、勺5。在其它具體實施例中，在患者群中的cmax/c24 之平均比率為約3、約2.8、約2.5或甚至約2.3、約2或約1.5。 在某，具體實施例中，在將單一劑量的藥物給藥至患者後 來測里k些c_及C24值。在某些具體實施例中，給藥5毫克 5之單-劑量的藥物。在其它具體實施例中，於禁食群中， 在穩定狀態下測量這些cmax及c24值。
在本發明的一個觀點中，該持續釋放型調配物將在患 者中達成Cmax及在患者中達成一c24，其中在患者群中之 Cmax/C24的平均比率從約24:1至約i 1:1、約至約1」： 10卜約2 : 1至約u:卜約h9至約U:卜約1.5: 1至約1.1 : 1或約1.25 · 1至約U :卜因此，在某些具體實施例中，在 患者群中之C職/C24的平均比率為約23。在其它具體實施例 中在患者群中之cmax/c24的平均比率為約2、約19、約i 5 或甚至約I.25。在-個觀點中，於禁食群中，在穩定狀態 15下(例如’在將該藥物之28次每日㈣給藥至患者後)測量這 些cmaxK24值。在某些具體實施例中，以1〇毫克的每日劑 量來給藥該藥物。在其它具體實施例中，在將單一劑量的 藥物給藥至患者後，測量這些Cmax及c24值。 在某些具體實施例中，在患者群中之Cmax與Ci2或c24 20間的變化可由百分比變化來表現出其特徵。例如，在某些 觀點中，在已給藥列扣肉坦之患者群中，其c謹/C24或 cmax/c12之平均比率變化將不超過約25〇% 例中，在患者群中之⑽也』_二= 不超過約100%、約50%、⑽％或甚至約25%。在某些具體 53 200800198 實施例中’在穩定狀態下測量cmax及C12或c24。在其它具體 實施例中’在將單一劑量的藥物給藥至患者後，測量cmax 及 Cmin 〇 在本發明的某些觀點中，該持續釋放型調配物將在患 5者群中達成一平均cmax及在患者群中達成一平均c24，其中 该平均Cmax/平均c24的比率從約5 : 1至約1.1 : 1。在某些較 佳具體實施例中，平均Cmax/平均c24的比率從約2.8 : 1至約 1·1 ·· 1、約2 : 4至約 1.1 : 1、約2.3至約 1.1 : 1、約2 : 1至约 1.1 : 1、約1.5 : 1至約i_i : 1或甚至約1 25 : i至約ij : 1。 10因此，在某些具體實施例中，平均Cmax/平均C24之比率為約 5、約2.8、約2.4、約2.3、約2、約1.5或甚至約1.25。在一 個觀點中’在將單一劑量之藥物至給藥患者後，測量這些 Cmax及C24值。在某些具體實施例中，給藥5毫克的單〆劑量 藥物。在一個觀點中，於禁食群中，在穩定狀態下(例如， 15在將該藥物之28次每曰劑量給藥至患者後），測量這些cmax 及C24值。 在本發明的一個觀點中，該持續釋放型調配物將在患 者群中達成一平均Cmax及在患者群中達成一平均c12，其中 該平均Cmax/平均Cu之比率從約3 : 1至約1·1 : 1。在某些較 20佳具體實施例中，平均Cmax/平均c12的比率從約2.3 : 1至約 1·1·1、約 2:1 至約 ΐ·ι:ι、約} 9至約 i j : i、約 15 : 1至 約1.1 : 1或約1.25 : 1至約u : !。因此，在某些具體實施 例中，平均Cmax/平均C〗2之比率為約2.3。在其它具體實施例 中，平均Cmax/平均Cu的比率為約2、約、約175或甚至 54 200800198 、勺1·5約1·4、約1·3、約⑵、約i2或約u。在某些呈體 實施例中，在穩定狀態下測量I及^。在其它具體實施 {^^單—劑量的藥物給藥至患者後，測量C祖及Cl2。 在某些具體實施例中，以5毫克的劑量給藥該藥物。 某二車乂L的持績釋放型調配物可將列扣肉坦之治療程 ，維持超過24小時的劑量週期，從而可提供每日—次的劑 m °較佳的持續釋放型調配物亦可減低與列扣肉坦治療相 13的副作用之發生率或嚴重性。該負面副作用包括頭痛、 頭昏眼花、感覺異常、視覺失常、耳鳴或其組合。 1〇 減少副作用的發生率指為當在給藥立即釋放型列扣肉 坦调配物之比較用的群組中進行度量時，在患者群中之副 作用的發生率會減低，而非該副作用全部消失。 車乂佳的疋’该具有經改良的藥物動力學曲線之持續釋 放里調配物具有—溶解曲線，其在約2小時的度量處將釋放 15出不超過約4〇〇/0之列扣肉坦，及在約12小時的度量處將釋 放出約50至85〇/〇之列扣肉坦。 可於37〇下，使用裝置11(槳式），,以50rpm，在900毫升 的USPpH6.8之磷酸鹽緩衝液中（當傳至usp中時），來測量 _持_放5^定劑或口服㈣之溶解度。可對每種鍵劑或 20齊!型使用-沉降劑。在詳細指明的時間處採集該溶解媒質 之經過滤的樣品。可在逆相高性能液相層析管柱上，利用 色層分析法來分析該樣品且與熟知濃度的標準品一起，來 測量所溶解的有效成分之量。藉由比較該樣品的色譜圖之 波峰反應與伴隨所獲得的標準色譜圖之波峰反應，來測量 55 200800198 在每個樣品中的有效成分之濃度。 某些持續釋放型調配物可較佳地減低該列扣肉坦的波 峰血漿程度，而在列扣肉坦的Cmin(例如，谷底）程度上或列 扣肉坦在患者中之吸收範圍上沒有實質上的衝擊。當與立 5即釋放劑型比較時，該持續釋放型調配物可達成某些藥物 動力學參數較佳。此立即釋放型調配物的一個實例有混合 在微晶纖維素（諸如阿維梭® (FMC股份（有限）公司的商 ‘）乳糖單水合物及硬脂酸鎂中的列扣肉坦，其在o.1N的 HC1溶液中，可於少於〇25小時内產生大於75%之有效成分 10 的溶解度。 本發明之某些持續釋放型調配物可較佳地在患者群中 達成一平均cmax，其低於在給藥立即釋放劑量形式的患者 群中所達成之平均cmax。該平均波峰血漿程度減低至少約 10/◦較佳’至少約20%更佳。在某些具體實施例中，該平均 15波峰血漿程度減低至少約30%或更多。在某些具體實施例 中’該平均波峰血漿程度減低大於50%。單一劑量5毫克的 口服劑量調配物在患者群中達成約1〇〇奈克/毫升或較低之 平均Cmax較佳。在本發明的另一個觀點中，1〇毫克的列扣 肉坦之多重每曰劑量可在患者群中達成約350奈克/毫升的 20平均Cmax。在某些具體實施例中，在穩定狀態下測量Cmax。 在其它具體實施例中，在將單一劑量的藥物給藥至患者後 來測量Cmax。 本發明的某些持續釋放型調配物可較佳地在患者群中 達成一平均tmax，其大於在給藥立即釋放劑型之患者群中所 56 200800198 達成的平均tmax。該tmax為二倍、三倍或甚至四倍較佳。在 本發明之某些具體實施例中，在給藥列扣肉坦的持續釋放 劑型之患者群中所達成的平均tmax為約4至約8小時。 本發明之持續釋放型調配物可較佳地在患者群中達成 一平均C谷底，其實質上等於在給藥立即釋放劑型之患者群中 所達成的。維持可與由立即釋放劑型所獲得的那些谷底
程度比較之谷底程度即可維持該有效成分的治療功效。本 發明的較佳持續釋放型調配物應該可達成至少8〇%之平均 C谷底超過24小時的區間，當與超過12小時區間的立即釋放劑 10型比較B夺。在某些具體實施例中，當與立即釋放劑型比較 時，该平均c㈣為其至少約90%或至少約95%。 15 20 為了維持該治療功效，亦較佳的是，在24小時之劑量 區間内攸,亥持績釋放劑型所吸收的列扣肉坦總量(AUC)實 質上等於從該立即釋放型調配物所吸收之列扣肉㈣量。、 因此’在較佳的具體實施例中，該持續釋放劑型可在*者 群中達成4均鞭，其實質上等於在給藥立即釋放劑型 的患者群帽達成之平均就。例如，#與在2 内的立即釋放趣比較時，本翻的触 、q 物應該達成至少_%之平均AUC。在某4b :調:: 中，當與在24小時區間内的立即釋放劑型比較時:；二 鹰為其至少約90%或至少95%。該Auc々该平均 釋放型調配物之AUC的約125%。 不超過該立即 本發明提供一種包括蔣兮姓綠 匕栝將轉％釋放咖 方法。在某些具體實施例中，& 、Ό糸至患者的 、、、°樂該持續釋放劑型，以在 57 200800198 患者中治療阿茲海默症。在某些具體實施例中，該給藥持 續釋放靡的方法亦包括透過給藥列扣肉坦來鑑別患者其 在負面副作用上的風險之步驟。在本發明的典型具體實施 例中，為了根據本發明之方法來鐘別可治療的標的患者， 5可使用經認可的篩選方法來測量在患者中之阿兹海默症狀 況。在某些觀點中，可採取例行的醫療過程來決定該患者 是否已經遭受或易於遭受-或多種與給藥立即釋放劑^的 列扣肉坦相關之副作用。已經遭受一或多種這些副作用或 易於遭受-或多種這些副作用之患者可透過給藥列扣肉坦 1〇在副作用風險上分類為患者。在其它觀點中，可進行心電 圖測量，以決定該患者是否具有任何心臟異常(例如心搏 數變慢），其可指示出他或她可由具有減低的‘之調配物 來較好地治療。這些及其它例行的方法允許臨床醫生鑑別 出需要使用本發明之方法及調配物治療的患者。 15 本發明的較佳持續釋放型調配物可在患者群中達成某 些平均藥物動力學參數。可根據用來進行隨機化研究的標 準程序來選擇患者群。該患者群包含至少12個經選擇的 人，此些人沒有此種類的藥物將在其身體中弓丨起代謝之方 面的背景知識。 20實例 實例1 :鑑別4·氰基_N-{(2R)_2-[4-(2,3-二氫_笨并丨14】二 3畊基)旅啡-1·基】·丙基比咬_2_基-苯魏胺的新陳代 謝產物 使用溶劑（包含10%的甲醇之醋酸乙酯）來萃取，接著進 58 200800198 行半製備型HPLC來分離出四種指為M8、Mil、M12及M13 的新陳代謝產物。在西泰拉(\丁611^)(1!18管柱(7.8><300毫米， 10微米）上進行半製備型HPLC來分離，且使用包含1〇 mM 醋酸銨的梯度乙腈/水(ρΗ=4.5)作為該動相。 5 根據NMR及質谱資料來決定該新陳代謝產物的結構。 對NMR來說，將全部的樣品溶解在CD3CN中。對樣品Mil 來說，加入約10%的D2〇以增加溶解度。在全部樣品上獲得 質子及COSY資料。對包含Mil及M12的樣品來說，亦可獲 • 得HSQC及HMBC資料以決定結構。 10 透過在二氫苯并-[1，4]二噚畊-哌啡部分處進行羥化來 形成Mil、M12及M13新陳代謝產物。進行NMR研究，以決 定在這些新陳代謝產物中的羥化場所及確認M8之結構。
Mil : Mil之1D質子光譜顯示出2,3-二氫-苯并[M]二 噚畊部分的二個芳香族質子，而取代如在母化合物中之3 15個，此指示出在苯環上發生羥化。該二個質子訊號為雙峰， ， 此建議已在C6或cs位置上發生輕化。為了區別二種位置異 • 構物(regio isomer)，進行ID NOE實驗，因為對^經化來 說’在苯質子Ηό與旅讲質子間預計有相當強的n〇e相關聯 性’但是對C6經化來說則無此關係。可在該1DN〇E實驗中 2〇更確切地觀察到此NOE相關聯性。因此，M11的結構如顯 示在下列，其中該沒基在2,3-二氫-苯并[1，4]二α号啡部分的 C8上。 59 200800198
M12 : M12的ID質子光譜比對該代謝物之預期更複 雜。但是，小心分析該光譜建議該樣品包括異構物。比較 M12代謝物與其母化合物之質子光譜指出，在M12中的芳香 5 族部分及哌讲部分很完整。但是，該1，4-二哼讲環之質子相 當不同。可在5.5、5.15及5.1 ppm處觀察到三個次甲基訊 號。對樣品來說，這些次甲基質子可整合成一當量的質子。 HSQC資料顯示出這些次甲基的碳偏移在80至88 ppm間，此 建議在二噚畊亞曱基之一上經羥化。COSY光譜顯示出低磁 10 場次甲基質子與二哼仙環的亞甲基質子相互相關，此証實 在二哼咄環上經羥化。觀察到多於二組訊號的事實顯示出 在該樣品中存在有對掌性異構物。該對掌性異構物是由酵 素產生或經由在樣品純化步驟中之外消旋作用產生並不清 楚。以該NMR結果為準，該M12之結構如下列所顯示：
60 15 200800198
M13 :比較M13與M12的質子光譜建議]^^與M13非常 類似。在母化合物中所觀察到的全部芳香族質子皆可在 M13中觀察到，此建議該芳香族部分在該代謝物中完整。 已顯示出在M13中，亦可在二噚畊環上發生羥化。類似於 M12,該M13包括異構物，此如可由在5.5、5.19、5.10及4.86 ppm處觀察到的四個次甲基質子指出。需注意的是，這四個 次曱基的訊號強度會隨著時間而改變，此建議該些異構物 的比率已改變。在M12中可觀察到類似的改變。與M12的分 析結果結合可顯示出，所觀察到之M12及M13的NMR光譜 不可代表其原始組分。該NMR分析指出M12及M13可藉由 在二崎仙壞（其各別與2及3位置相符合)上經化而產生。M12 及M13可重新排列且二者可經外消旋化。
M8 :對此樣品獲得M8的質子及COSY光譜。根據由 DSM所進行的MS/MS分析，該資料與所建議之M8結構一 致。該吨啶部分、哌畊部分及氰基-丙基苯醯胺部分全部完 整。與該母化合物比較，唯一省略的基團為2,3-二氫-苯并 [1，4]二崎讲部分。 61 200800198
實例2:與4_氣基-义{(2幻_2_【4-(2,3_二氫苯并[14】二噚啡_5_ 基)-哌蟒-1-基】-丙基卜N_吡啶_2_基·苯醢胺具結構相關的化 合物之鐘別 別出由式2-9所表示之結構相關的化合物。利用製 備型色層分析法，從包含4-氰基_n](2R)_2_[4-(2,3-二氫-苯 开[1，4]二噚畊基)·哌畊」·基[丙基}_Ν_α比啶_2_基-苯醯胺 的製劑，分離出該結構相關的化合物，其量約丨毫克及純度 、、、勺90/〇。利用核磁共振光譜、電灑離子化質譜儀及測量可 1〇交換的質子數目來建立出結構。 如下進一步加工一包含4-氰基-N](2R)_2_[4_(2,3-二氫 =开[1，4]二十井_5_基)_娘讲小基]_丙基卜&比啶·2·基-苯 胺鹽之製劑。藉由以氫氧化鈉水溶液及醋酸乙酯來 15 ^理，將起始物質轉換成鹼。共沸乾燥所產生的醋酸乙酯 /合液以庚烷來稀釋，以獲得3 : 1的醋酸乙酯/庚烷混合物 及以矽砝膠處理。重覆地過濾及濃縮所得的混合物，以移 除庚垸。在醋酸乙酯溶液中，以1〇當量在醋酸乙醋中的氯 化氫來處理該鹼。將該產物溶解在經熱變質的乙醇中。過 加$及濃縮該混合物。藉由冷卻來結晶該產物及利用過濾來 刀離。乾煉最後的濾泥餅。此方法可減低冬氰基 N {(2R)_2-[4-(2,3_二氫-苯并[1，4]二，畊_5_基讲小基 丙基}-N-吡啶_2_基_苯醯胺的二聚體雜質程度。 62 200800198 實例3 :本發明的典型持續釋放型調配物 成分 成分功能 每鍵劑的量(毫克） 快速 中速 慢速 活性核心： 4-氰基-N-{(2R)-2」[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4·]二。亏17井-5-基)-略啡-l-基]-丙 基)-N-吡啶-2-基-苯醯胺鹽酸3 活性 5.0 5.0 5.0 矽化的微晶纖維素（普羅梭夫® HD90) 充填劑 169.0 94.0 88.75 HPMC(美多秀™K4M優質CR) 聚合物 50.0 125.0 37.5 HPMC(美多秀™ K100M優質CR) 聚合物 - - 112.75 硬脂酸MgNF 潤滑劑 1.0 1.0 1.0 無水擰檬酸 以改善在腸中 的釋放速率 25.0 25.0 5.0 核心童量(毫克） 250 250 250 薄膜塗層： 歐巴代(Opadry)白色(YS-1-18202A) 白色薄膜 7.5 7.5 7.5 歐巴代透明(YS-1-19025A) 透明薄膜 1.25 1.25 1.25 總錠劑重量(毫克） 258.75 258.75 258.75 a:可根據其釋放效力而需要調整該有效成分的量。
63 200800198 實例4 :本發明的典型持續釋放型調配物。
成分 成分功能 每鍵劑的量(毫克） 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二°亏讲-5-基)-旅。井-1-基]-丙基}-14-吡啶-2-基-苯醯胺鹽酸" 活性 5.0 2.0 微晶纖維素(阿維梭®?^! 112) 充填劑 46.5 52.5 快速流動乳糖 充填劑 100.00 100.00 HPMC (美多秀™^!^!優質CR) 聚合物 55.00 55.00 HPMC (美多秀_0001^ 優質 CRLH) 聚合物 37.50 37.50 硬脂酸MgNF 潤滑劑 1.0 1.0 無水擰檬酸 以改善在腸中 的釋放速率 5.00 2.00 核心重量(毫克） 250 250 歐巴代白色(YS4-18202A) 白色薄膜 7.5 7.5 歐巴代透明(YS4-19025A) 透明薄膜 1.25 1.25 總錠劑重量(毫克） 258.75 258.75 a:可根據其釋放效力而需要調整該有效成分的量。 64 200800198 實例5 :本發明之典型立即釋放型調配物。 〇·5毫克的旋劑 成分 要求(亳克） 重量/重量％ 輸入量 (毫克/旋劑） 經微粒化的有效成分a，b 0.5 0.33 0.50 乳糖單水合物，NFb 79.17 118.75 微晶纖維素，NF 20.00 30.00 硬脂酸鎂，NF •50 0.75 總共 100.0 150.00 1有$成分為4-氰基-N- {(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二哼讲-5-基)-旅 11井-1-基]-丙基}-Ν-π比咬^-2-基·本龜胺鹽酸。
a :性部分（自由態鹼)理論上為93%的4_氰基_^-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[I，4]二哼畊-5-基)-派畊-1-基]-丙基卜Ν_σ比啶_2-基_苯醯胺鹽酸藥物 物質。所加入的實際量以鹽酸藥物物質之效力為準。在上述表中所編 列的輸入量以該有效成分的重量為準。 b:若該鹽酸藥物物質的效力不在loo%處，必需調整該藥物物質的輸入量， 使其與乳糖單水合物之輸入量的調整相符合。 c :包括過量。理論量為0.075公斤。 1·〇毫克的錠劑 成分 要求(毫克） 重量/重量％ 輸入量 (毫克/旋劑） 經微粒化的有效成分a’b 1.0 0.67 1.0 乳糖單水合物，NFb 78.83 118.25 微晶纖維素，NF 20.00 30.00 硬脂酸鎂，NF 0.50 0.75 總共 100.0 150.00 該有效成分為4-氰基-N- {(2R)-2-[4-(2,3 -二氫-苯并[1，4]二$ σ井_5_基)-娘 讲-1-基]-丙基}-Ν-吡啶-2-基-苯醯胺鹽酸。
a :該活性部分（自由態鹼)理論上為93%的4-氰基-N-{(2R)H4-C2,3-二 苯并[1，4]二命井_5·基)ϋ· 1 -基]-丙基}善吼唆·2·基-苯醯胺鹽酸筚物 物質。所加入的實際量以該鹽酸藥物物質之效力為準。編列在上$矣 中的輸入量以該有效成分之重量為準。 b :若該鹽酸藥物物質的效力不在100%，必需調整該藥物物質的輸入晋， 以與該乳糖單水合物之輸入量的調整相符合。 ' c :包括過量。理論量為0.075公斤。 65 200800198 2·5毫克的錠劑 成分 要求(毫克） 重量/重量％ 丄輸入量 (毫香/綠添ιί \ 經微粒化的有效成分a，b 2.5 — 1.67 2.50 乳糖單水合物，NFb 77.83 116.75 微晶纖維素，nf 20.00 30.00 硬脂酸鎂，NF •50 0.75 總共 100.0 150.00 啡小基]•丙基)-Ν』比咬-2-基·苯酸胺鹽、：一 L，，— 基哌 a : $舌性部分（自由態鹼)理論上為93%的4_氰基_N_{(2R 知 土$[1，4]二哼讲^-基^-派啡-1-基]_丙基}_;^-吼咬-2-基-苯醯胺—酸華1 歆===ΙίΐΙΙΙ__為準。編列在上述表稔 C :包括過量。理論量為〇·〇75公斤。 5.0毫克鍵劑 成分 要求(毫克） 重量/重量％ 山輸入量 (亳克/錠劑） 經微粒化的有效成分a，b 5.0 3.33 5.0 乳糖單水合物，NFb 76.17 114.25 微晶纖維素，nf 20.00 30.00 硬脂酸鎂，NF •50 0.75 總共 100.0 150.00 該有效成分為4-氰基-N- {(2R)-2-[4-(2,3-二氫-笨并[M]二噚畊-5-基)-旅 畊-1-基]·丙基卜N-吡啶-2-基-苯醯胺鹽酸。
a ··該活性部分（自由態鹼)理論上為93%的4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫_ 苯并[1，4]二今讲-5-基)-旅讲-1-基]-丙基y-N-13比咬-2-基·苯醢胺鹽酸藥物 物質。所加入的實際量以該鹽酸藥物物質之效力為準。編列在上&表 中的輸入量以該有效成分之重量為準。 b :若該鹽酸藥物物質的效力不在100%，必需調整該藥物物質輸入量以盥 乳糖單水合物之輸入量的調整相符合。 〃 c :包括過量。理論量為0.075公斤。 66 200800198 實例6 :典型的立即釋放旋劑之典型製造說明 1·將乳糖單水合物及微晶纖維素給料至合適的容器中。 2·將 4-氰基-N-{(2R)-[4_(2,3_ 二氫·苯并[1，4]二噚啡美） 旅讲-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯醯胺鹽酸給料至合適 5 尺寸的翻滾機混合槽中。加入小部分該已給料的乳糖單 水合物且將其混入一翻滾混合器中。 3·讓來自步驟2的預混合物、接著為微晶纖維素通過5〇〇微 米的篩網，而進入一合適尺寸的翻滾機混合槽中。混人。 4.將來自步驟3之預混合物傳送至一合適尺寸的翻滾混合 10 器槽中。讓剩餘的乳糖單水合物通過500微米篩網而進入 该混合槽中。混合。 5_稱重該混合物及計算該配料所需的硬脂酸鎂量。將該硬 脂酸鎂給料至合適的容器中，且與來自步驟4的部分混合 物混合。 15 6·讓此預混合物通過5〇〇微米篩網及進入在該混合槽中的 剩餘混合物中。混合該最後的混合物。 7·使用安裝有適當工具的合適壓緊機器來壓緊該來自步驟 6的混合物，以製造出具有所需求的重量及硬度之鍵劑。 8·除塵、檢查重量及視覺檢查所完成的錠劑。 20 實例7:在列扣肉坦之三種持續釋放型調配物與一種立即釋 放型調配物間的單一劑量研究 此研究為在列扣肉坦之三種經改質釋放的調配物與一 種立即釋放型調配物間，於健康的實驗對象上之單一劑 量、隨機化、4週期、交叉、生體相等性研究。在過夜禁食 67 200800198 至少ι〇小時後，口服給藥該劑量。在此研究中所使用的調 配物為5¾克立即釋放型（IR)、5毫克經改質的快速釋放型調 配物(MR(快速))、5毫克經改質的巾速釋放型調配物⑽R(中 速))及5¾克經改質的慢速釋放型調配物(MR(慢速)）。這些 5調配物&供在貫例3中。在測試物體、給藥的2小時内及在測 試物體給藥後之0.5、：1、i 5、2、3、4、6、8、1〇、12、16、 24、30、36及48小時處，獲得列扣肉坦分析用的血液樣品。 對四週期交叉研究使用變異數分析，在四種調配物間 比較列扣肉坦的血漿濃度資料及ρκ參數。額外估計列扣肉 10坦的最大觀察濃度(Cmax)之幾何平均（對數_轉換)相對生物 效性、在濃度-時間曲線下之面積(AUC)及AUC上至最後可 以計量的濃度之時間（AUCT)及其90%信賴界限，以決定這 些參數在4種調配物間之差異量。使用列扣肉坦立即釋放錠 劑作為參考治療。使用2次單邊檢驗程序，以對數刻度來建 15構出對參數評估的90%信賴界限。若90%信賴界限落在區間 (0·80，1·25)内時，該4種治療(調配物）判斷為具生體相等性。 總共20個貫驗對象參與此分析的藥物動力學資料。第1 圖提供四種調配物之列扣肉坦的平均濃度對時間之關係。 如第1圖所顯示，IR調配物的平均Cmax為278.5奈克/毫升。 2〇 該經改質的釋放調配物之平均值低於100奈克/毫升。該 MR(快速)及MR(中速）調配物之Cmax值各別為99.7及95.1奈 克/毫升。該MR(慢速)調配物之Cmax值為58.4奈克/毫升。該 IR調配物的Tmax發生在0.88小時處。該MR(快速）、MR(中速) 及MR(慢速）的Tmax值各別發生在5.63、8.83及7.90小時處。 200800198 該IR、MR(快速）及MR(中速）調配物的AUC值範圍從 2058.8至2246.8奈克小時/毫升.。該MR(慢速)調配物之AUC 值為1565.0奈克小時/毫升。對MR(快速)及MR(中速)來說， MR對IR調配物的平均AUC比率大於1〇〇%。MR(慢速）與IR 5之AUC的平均比率為79.3%。Cmax列扣肉坦濃度在24小時處 之平均比率（Cmax/C2种時比率）範圍從23(對IR調配物來說）至 值2·8、2.3及3·5(各別對MR(快速)、MR(中速）、MR(慢速) 調配物來說）。 實例8:在列扣肉坦之三種持續釋放型調配物與一種立即釋 10 放型調配物間的多重劑量研究 此研究為一隨機化、雙盲試驗、安慰劑控制的研究， 以評估下列的安全性、财受性、藥物動力學及藥力學研究： 1)使用立即釋放(IR)調配物，將0.5、：1、2.5及5毫克的列扣 肉坦上升多重劑量口服給藥（如為每曰兩次攝藥法(ql2h)) 15 至患有溫和至適當的阿茲海默症患者(AD ;年齡範圍=53至 80歲）；及2)使用持續釋放(SR)調配物，將10毫克的多重劑 篁口服給藥（如為每曰一次的攝藥法(QD))至患有溫和至適 當的阿茲海默症患者。 部分1 : IR調配物 20 在0·5、1及2.5毫克的劑量群組(族群1-3)中，有六個實 驗對象接受列扣肉坦及2個接受安慰劑；然而，在5毫克之 劑量群組(族群4)中，有丨2個實驗對象接受列扣肉坦及4個接 受安慰劑。在第1及28天時，於測試物體給藥的2小時内及 在測试物體給藥後之〇·5、1、1.5、2、4、8、24(僅有第1天) 69 200800198 及28(僅有第28天）小時處，獲得列扣肉坦分析用的錢樣 品。 部分2 : SR調配物 在此研究部分中，12個實驗對象接受列扣肉垣(1〇毫克 .5 QD的SR調配物）及4個接受安慰劑。在第〗天時，於初2劑 里（在測试物體給樂的2小時内）、〇5、i、i5、2 4 小時劑量後；及在第28天時，於初始劑量、1、2、4、8、 24、48及72小時劑量後，獲得列扣肉坦分析用的血液樣品、。 ® 總共11個AD患者（年齡範圍=52至90歲）參與此分析的 10藥物動力學資料。在單一及多重劑量給藥SR調配物二者 後，可對全部的貝驗對象看見高原似的濃度對時間曲線(上 至24小時的時期），且在穩定狀態下波峰/谷底變動（即 Cmax/Cmin)=1.9。在24小時後，可看見列扣肉坦濃度開始減 退。在部分1中，於給藥單一及多重劑量二者後，可看見列 15扣肉坦與1R調配物的平均tmax範圍為1-1·5小時。比較上，在 - 單一及多重劑量後，列扣肉坦與SR調配物之平均屯狀值各別 • 為8及4小時。在單一劑量給藥SR調配物後，於劑量5毫克及 1 〇毫克處之劑量相依性藥物動力學參數Cmax及AUCq24如 下·· 5毫克的SR單一劑量：Cmax=99 7奈克/毫升， 20 AUC〇_24=1845奈克小時/毫升；1〇毫克的^單一劑量··
Cmax^lOj奈克/毫升’ AUC〇_24= 3 7 3 8.3奈克小時/毫升。 根據以5毫克之SR調配物所獲得的單一劑量血漿濃度 資料之藥物動力學模型，可預測在穩定狀態下，該Sr調配 物的QD攝藥法預測可達成類似的曝露(AucG_24)、較低的 70 200800198
Cmax及類似的cmin(與ql2h攝藥法和IR調配物比較）。與這些 預測一致，在AD患者中，於給藥5毫克的ql2hIR調配物後， 平均列扣肉坦穩定狀態每曰總曝露(AUCo-24)為5788奈克* 小時/毫升；及在給藥10毫克之QDSR調配物後為6111奈克* 5 小時/毫升。5毫克的ql2h IR攝藥法之平均列扣肉坦穩定狀 態Cmax為450奈克/毫升（預測的模型=425奈克/毫升），與1〇 - 毫克的QD SR調配物比較，其平均穩定狀態Cmax為353奈克/ 毫升（預測的模型=319奈克/毫升）。對5毫克的ql2h IR及10
• 毫克的QD SR調配物來說，在劑量區間的最後處之谷底濃 10 度各別為180奈克/毫升及184奈克/毫升。對10毫克的QD SR 調配物來說，在穩定狀態下之平均Cmax/cmin比率為1.91。對 5毫克的q 12h IR來說，在穩定狀態下之平均Cmax/Cmin比率為 2.4。5毫克的ql2h IR攝藥法之平均tmaj〇.8，同時1〇毫克 的QD SR調配物之平均tmax為4.2。 15 實例9 :副作用 ' 下表可闡明在以持續釋放型調配物列扣肉坦治療後的 • 副作用之發生率減低（如與列扣肉坦的立即釋放型調配物 比較）。 71 200800198 緊急副作用的治療(TEAEs) 立即釋放型（IR)對持續釋放型調配物 TEAE 列扣肉坦5毫克 IR 列扣肉坦5毫克 SR-快速 列扣肉坦5毫克 SR-中速 頭痛 1 0 0 頭昏眼花 9 0 1 感覺異常 1 0 0 視覺失常 2 0 0 耳鳴 1 0 0 總共 14 0 1 雖然為了清楚了解的目的已以實例來詳細描述出前述 5卷明，但將應由技工明瞭的是，可由該公告理解到可在所 附加的申凊專利範圍之範圍内實施某些改變及改質而沒有 過度實驗，其經由說明來顯現但不為限制。 在上文中所引用的全部公告及專利文件，其全文藉此 以參考方式併入本文而用於全部目的，其程度與如每篇如 10於此各別指示出般相同。 【陶式簡單說明】 士第1圖為在給藥單一劑量5毫克的列扣肉坦後，三種持 釋放型調配物與一種立即釋放型調配物之平均列扣肉坦 濃度對時間的曲線圖。 15 弟2圖為在接受多重口服劑量之立即釋放(每日兩次5 :中)及^續釋放(每日—次1G毫克)調配物的阿兹海默症患 ★其平均列扣肉坦錢濃度料麟狀曲線圖。 第圖為在接受單一及多重口服劑量购之毫克列 72 200800198 扣肉坦持續釋放型調配物（如描述在實例8的部分2中）的阿 茲海默症患者中，其列扣肉坦血漿濃度對時間數據之曲線 圖。第1天顯示出0至24小時的資料。第28天顯示出0至72小 時的資料。 5 第4圖為在接受多重口服劑量IR(5毫克）及SR(10毫克 QD)調配物的阿茲海默症患者中，列扣肉坦平均血漿濃度對 時間數據之比較曲線圖。 【主要元件符號說明】 (無） 73

Claims (1)

  1. 200800198 十、申請專利範圍： 1. -種包括將-口服劑型給藥至患者的方法，其中該劑型 包含列扣肉坦與-醫藥上可接受的制，且其可在患者 5
    15 20 中達成一最大血漿濃度(c_)及在患者患者中達成Γ24 小時血漿濃度(c24)，其中該在患者群中的‘A之平 均比率從約5 : 1至約ι·ι : 1。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中在將單1量之σ 服劑型給藥至患者後測量及^值。 3. ^申請專利範圍第2項之方法，其中該口服劑型包含約$ 宅克的列扣肉坦。 申請專利範圍'第2項之方法，其中該在患者群中 Γ 炎从士士，士 η . 均Cmax為約1〇〇奈克/毫升或較低 5·如申請專利範圍第丨項之方法，其中該在患者群中的 Cmax/C24i平均比率從約3 : i至約u ·· ^。 6·如申請專利範圍第5項 具中在將早一劑量的口 服咖給藥至患者後測量該c_及c24值。 7.c如申請專利範圍第1項之方法，其中該在患者群中的 max/C24之平均比率從約2.8 : 1至約u ·· J。 8·如申請專利範圍第1 弟項之方法，其中該在患者群中的 max 24之平均比率從約2.3 : 1至約u ·· J。 9.如申請專利範圍第1 在患者群中的平 max為約3·5小時或較多。 1〇·如申請專利範圍第1 均t “方法’其中該在患者群中的平 gtmax為約5小時或較多。 74 200800198 11· 一種包括將一 口服劑型給藥至患者的方法，其中該劑型 包括列扣肉坦與一醫藥上可接受的載劑，且其可在患者 中達成一最大血漿濃度(cmax)及在患者中達成一 24小時 血聚濃度(c24)，其巾該在患者群巾之‘瓜的平均比 5 率從約2.4 : 1至約1.1 : 1。 12.如申請專利範圍第丨丨項之方法，其中在禁食群中，於穩 定狀態下測量該Cmax及C24值。 13·如申請專利範圍fl2項之方法，其中每日對患者提供約 !〇毫克的列扣肉坦。 1〇 I4·如中請專利範圍第12項之方法，其中該平均Cmax為約 350奈克/毫升。 以如申請專利範圍第n項之方法，其中該在患者群中的 Cmax/c24之平均比率從約2.3 : 1至約u : i。 Μ &如中請專利範圍第叫之方法，其中該在患者群中的 Cmax/C24之平均比率從約2 : 1至約1.1 : 1。 17. 如申請專利範圍第丨丨項之方法，其中該在患者群中的 Cmax/C24之平均比率從約1#9 : 1至約u : i。 18. 如申請專利範圍第U項之方法’其中該在患者群中的 Cmax/c24之平均比率從約15 : 1至約u : 1。 20 1Q y•—種包括將一 口服劑型給藥至患者的方法，其中該劑型 包含列扣肉坦與一醫藥上可接受的載劑，且其可在患者 群中達成一平均最大血漿濃度(Cmax)及在患者群中達成 一平均24小時血漿濃度(C24)，其中該平均Cmax/平均c24 之比率從約5 : 1至約0.5 : 1。 75 200800198 20·如申請專利範圍第19項之方法，其中在將單一劑量的口 服劑型給藥至患者後，測量Cmax及c24值。 21.如申請專利範圍第20項之方法，其中該口服劑型包含約 5毫克的列扣肉坦。 • 5 22.如申請專利範圍第19項之方法，其中該平均Cmax/平均 • C24的比率從約2.8 ·· 1至約1.1 : 1。 23·如申請專利範圍第19項之方法，其中該平均平均 Φ c24的比率從約2 : 1至約1.1 : 1。 %如申請專利範圍第19項之方法，其中該Cmax/平均C24的 10 比率從約1.5 : 1至約1.1 : ；!。 &-種包括將-π服咖給藥至患者的方法，其中該劑型 包含列扣肉坦與一醫藥上可接受的載劑，且其可在患者 群中達成-平均最大企漿濃度(Cmax)及在患者群中核 一平均12小時血漿濃度仏），其中該平均C_/平均Cl2 15 之比率從約3 : 1至約0.5 : 1。 • 26·如申請專利範圍第18項之方法，其中該平均Cmax/平均 Ci2的比率從約2 : 1至約ι·ι : 1。 27.如申請專利範圍第18項之方法，其中該平狀_/平均 c12的比率從約丨·5 : 1至約Li : 1。 如28·-種用來減少與將列扣肉坦給藥至患者相關之負面副 作用的方法，其包括將―口服劑型給藥至患者，其中該 劑型包含列扣肉坦與—醫藥可接受的㈣，且可在患者 中達成隶大血漿濃度(cmax)及在患者中達成一24小時 血漿濃度(c24)，其中該在患者群中之C_/C24的平均比 76 200800198 率從約5 : 1至約l.i : 1。 29.如申請專利範圍第28項之方法，其中在將單一劑量之口 服劑型給藥至患者後，測量Cmax及c24值。 3 〇 · 一種絲減少與將列扣肉坦給藥至患者相關的負面副 作用之方法，其包括將一 口服劑型給藥至患者，其中該 劑型包含列扣肉坦與―醫藥上可接受的制，且可在患 f中達成-最大血漿濃度(Cmax)及在患纟中達成一 24小 時血漿濃度(c24)，其中該在患者群中的Cmax/C24之平均 比率從約2·4 : 1至約1.1 ·· i。 31.如申請專利範圍第30項之方法，其中在禁食群中，於穩 定狀態下測量cmax及c24值。 ^ 3 2 · -種用來減少與將列扣肉坦給藥至患者相關的負面副 作用之方法，其包括： 透過給藥列扣肉坦來鑑別患者其在負面副作用上 的風險；及 將-口服劑型給藥至患者，其中該劑型包含列扣肉 坦與-醫藥上可接受的載劑，且可在患者中達成一最大 血漿濃度(cmax)及在患者中達成一 24小時血漿濃度 (C24)，其中該在患者群中之C-/C24的平均比率從約5: 1 至約 1.1 : 1。 奸如申請專利範圍第32項之方法，其中在將單—劑量之口 服劑型給藥至患者後，測4CmjC24值。 申請專利範圍第32項之方法，其中該負面副作用為頭 痛、頭昏眼花、感覺異常、視覺失常、耳„烏或心且人。、 77 200800198 Μ.如申請專利範圍第32項之方法，其中該負面副作用的發 生率可減低。 36.-種用來減少與將列扣肉坦給藥至患者相關的負面副 作用之方法，其包括·· 透過給藥列扣肉坦來鑑別患者其在負面副作用上 的風險；及 將- 口服劑型給藥至患者，其中該劑型包含列扣肉 坦及一醫藥上可接受的載劑，可在患者中達成一最大血 水/辰度(Cmax)及在患者中達成一24小時血漿濃度(Gy， 其中該在患者群中之Cmax/C24的平均比率從約2·4: i至約 1.1 ·· 1 〇 37.如申請專利範圍第36項之方法，其中在禁食群中，於穩 定狀態下測量cmax及c24值。 38·如申料他圍第36項之方法，其巾該負面副作用為頭 痛、頭昏眼花、感覺異常、視覺失常、耳鳴或其組合。 39·如申請專利範圍第36項之方法，其中該負面副作用的發 生率可減低。 4〇·—種將列扣肉坦給藥至患者的方法，該方法包括將一口 服θ彳型給藥至患者，其中該劑型包含列扣肉坦與一醫藥 上可接受的載劑，其中當在USP型式II溶解裝置中，以 50 rpm，在900毫升USP pH 6.8之磷酸鹽緩衝液中，於 37°C下測量，且對每個劑型使用一沉降劑時，該劑型具 有一試管内溶解曲線，其中： 在该裝置中，於約2小時的測量處釋放不超過4〇%之 78 200800198 列扣肉坦；及 在该裝置中，於約十二小時的測量處釋放約5〇%至 約85%之列扣肉坦。 41. -種將列扣肉坦給藥至患者的方法，該方法包括將—口 服劑型給藥至患者，其巾該㈣包含列扣肉坦與—醫藥 上可接受的載劑，及其 (1)可在患者群中達成一平均^，其少於從立即 釋放型調配物將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群時 所獲得之平均<：^,; (ii) 可在患者群中達成一平均tmax，其大於從立即釋 放型調配物將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群時所 獲得之tmax ;及 (iii) 可達成一列扣肉坦濃度對時間的曲線，該曲線 在患者群中具有一在曲線下之面積(AUC)，其實質上與 從立即釋放劑型將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群 時所獲得之AUC相同。 42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該口服劑型可達成 約1〇〇奈克/毫升或較少的平均cmax。 43·如申請專利範圍第42項之方法，其中當在給藥單一劑量 之口服劑形後，測icmax。 44.如申請專利範圍第43項之方法，其中該口服劑型包含約 5毫克的列扣肉坦。 45·如申請專利範圍第41項之方法，其中該口服劑型可達成 約4小時至約8小時的平均tmax。 79 200800198 46·如申請專利範_41項之方法其帽口服劑型可達成 約2_至約2500奈克小時/毫升的平均狐。 47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中當在給藥單一劑量 的口服劑型後，測量平均AUC。
    10 15
    48. 如一申請專利範圍第47項之方法，其中該口服劑型包含約 5毫克的列扣肉坦。 49.如申料魏圍第41項之方法，其巾該口_型可達成 少於400奈克/毫升的平均。 5〇.如申請專·㈣49項之私，其帽口服咖可達成 約350奈克/毫升的平均。 51.如申請專利範圍第49項之方法，其中當在禁食群中，於 穩定狀態下測量該Cmax〇 A如申請專利範圍第51項之方法，其中每日將iq毫克的列 扣肉坦給藥至患者。 ’其中該口服劑量形式可 max ° ’其中該口服劑型可達成 53.如申請專利範圍第41項之方法 達成約4小時至約8小時的平均 54·如申請專利範圍第41項之方法 約5500至約6300奈克小時/毫升的平均AUC。 55.-種用來減少與將列扣肉坦給藥至患者相關的負面副 作用之方法’該方法包括將—口服劑型給藥至患者，其 中該劑型包含列扣肉坦與—醫藥上可接受的載劑，及其 ⑴可在患者群中達成-平均Cmax，其少於從立^ 釋放型調配物將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群時 所獲得之平均cmax; 20 200800198 (ii)可在患者群中達成一平均tmax，其大於從立即釋 放型調配物將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群時所 獲得之tmax ;及 (in)可達成一列扣肉坦濃度對時間的曲線，該曲線 在患者群中具有一在曲線下之面積(AUC)，其實質上與 從立即釋放劑量形式將相等劑量的列扣肉坦給藥至患 者群時所獲得之AUC相同。
    56· —種用來減少與將列扣肉坦給藥至患者相關的負面副 作用之方法，其包括： 透過給藥列扣肉坦來鑑別患者其在負面副作用上 的風險；及 將一口服劑型給藥至患者，其中該劑型包含列扣肉 坦與一醫藥上可接受的載劑，及其 ⑴可在患者群中達成-平均c_，其少於從立即 釋放型調配物將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群時 所獲得之平均<^^ ; 放型調配物將相等劑量的列扣肉 獲得之平均tmax;及 ⑻可在患者群中達成_平印_，其大於從立即釋 坦給藥至患者群時所 (ϋ〇可達成一 一列扣肉坦濃度對時間的曲線
    群時所獲得之AUC相同。 線，該曲線 在曲線下之面積(AUC)，其實質上 〔相等劑量的列扣肉坦給藥至患者 其包括將一列扣肉坦 —種治療阿茲海默症患者之方法， 81 200800198 的持續釋放型調配物給藥至該患者。 5
    10 15
    20 58· —種列扣肉坦的用途，其可使用來製備一包含其與一醫 藥上可接受的載劑之口服劑型形式的藥劑，且其可在患 者中達成一最大血漿濃度(cmax)及在患者中達成一24小 時血漿濃度(CM，其中在患者群中之平均比 率從約5 : 1至約1.1 : 1。 59.—種列扣肉坦的用途，其可使用來製備一包含列扣肉坦 與一醫藥上可接受的載劑之口服劑型形式的藥劑，且可 在患者中達成一最大血漿濃度(cmax)及在患者中達成一 24小時血漿濃度(C24)，其巾該在患者群巾之的 平均比率從約2.4 : 1至約ΐ·ΐ : 1。 6〇·-種列扣肉坦_途，其可使用來製備—包含列扣肉坦 與-醫藥上可接受的_之口服劑型形式的藥劑，且可 在患者群中達成-平均最大血漿濃度(c_)及在患者群 中達成一平均24小時也漿濃度仏），其中該平均cw 平均C24之比率從約5 : 1至約〇.5 : i。 61· 一種列t肉坦的用途，其可使用來製備一包含列扣肉坦 與-醫樂上可接雙的載劑之口服劑型形式的藥劑，且可 ^成在患者群巾1均最大錢濃度(^)及在患者群 中-平：靴聚濃度(Ci2)，其中該平 Cl2之比率從約3: 1至約〇·5: !。 一種列扣肉坦的用途，其可使用來製備—能減少與將列 ^肉坦給藥至患者相_貞面副翻之口服劑型形式 的樂劑，其中如服劑型包含列扣肉垣與—醫藥上可接 82 02. 200800198 受的載劑，且可在患者中達成一最大血漿濃度(cmax)及 在患者中達成一24小時血漿濃度(Cm)，其中該在患者群 中的Cmax/C24之平均比率從約5 ·· 1至約u ·· 1。 63·—種列扣肉坦的用途，其可使用來製備一能減少與將列 5 扣肉坦給藥至患者相關的負面副作用之口服劑型形式 的藥劑，其中該口服劑型包含列扣肉坦與一醫藥上可接 受的載劑，且可在患者中達成一最大灰漿濃度(Cmax)及 在患者中達成一24小時血漿濃度(C24)，其中該在患者群 中之Cmax/C24的平均比率從約2.4 : 1至約1 1 : 1 〇 10 64·—種列扣肉坦的用途，其可使用來製備一包含列扣肉坦 與一鲁藥上可接受的載劑之口服劑型形式的藥劑，其中 虽在USP型式II溶解裝置中，以5〇 rpm，在9〇〇毫升usp pH 6.8之磷酸鹽緩衝液中，於37它下測量，且對每個劑 型使用一沉降劑時，該劑型具有一試管内溶解曲線，其 15 中： 在忒裝置中’於約2小時的測量處將釋放出不超過 40%之列扣肉坦；及 在該裝置中’於約十二小時的測量處將釋放出約 50%至約85%之列扣肉坦。 〇 65.種列扣肉坦的用途，其可使用來製備一可使用於患者 而包含列扣肉坦與一醫藥上可接受的載劑之口服劑型 形式的藥劑，及其 (1)可在患者群中達成一平均Cmax，其少於從立即 釋放型調配物將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群時 83 200800198 所獲得之平均Cmax ; (ii) 可在患者群中達成一平均tmax，其大於從立即釋 放型調配物將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群時所 獲得之tmax;及 (iii) 可達成一列扣肉坦的濃度對時間之曲線，該曲 線在患者群中具有一在曲線下之面積(AUC)，其實質上 與從立即釋放劑型將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者 群時所獲得之AUC相同。 66. -種列扣肉坦_途，可使用來製備—可使用於患者而 包含列扣肉坦與一醫藥上可接受的载劑之口服劑型形 式的藥劑，及其 ⑴可在患者群中達成一平均Cmax，其少於從立即 釋放型調配物將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群時 所獲得之平均cmax; ⑼可在患者群中達成一平均tmax，其大於從立即釋 放型調配物將相等劑量的列扣肉垣給藥至患者群時所 獲得之tmax;及 ㈣可達成-列扣肉坦的濃度對時間之曲線，該曲 線在患者群巾具有-在曲線τ之面積(Auc)，其實質上 與從立即釋放劑量形式將相等劑量的列扣肉坦給藥至 患者群時所獲得之AUC相同。 67. -種列扣肉坦的用途’其可使用來製備—能減少與將列 扣肉坦給藥至患者相關的負面副作用之口服劑型形式 的藥劑，其包括： 84 200800198 透過給藥列扣肉坦來鑑別患者在負面副作用上的 風險；及 將一包含列扣肉坦與一醫藥上可接受的載劑之口 服劑型給藥至患者，及其 5 (i)可在患者群中達成一平均Cmax，其少於從立即 釋放型調配物將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群時 所獲得之平均Cmax ; (ii) 可在患者群中達成一平均tmax，其大於從立即釋 放型調配物將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者群時所 10 獲得之平均tmax ;及 (iii) 可達成一列扣肉坦的濃度對時間之曲線，該曲 線在患者群中具有一在曲線下之面積(AUC)，其實質上 與從立即釋放劑型將相等劑量的列扣肉坦給藥至患者 群時所獲得之AUC相同。 15 68.如申請專利範圍第57至66項之任何一項的用途，其中該 藥劑可使用來治療患者的阿茲海默症。 85
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