TW200800178A

TW200800178A - Pharmaceutical formulations of a monohydrate crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol

Info

Publication number: TW200800178A
Application number: TW096107504A
Authority: TW
Inventors: Mahesh K Krishnan; Mohamed Ghorab; Rolland W Carson; Shamim Hasan; Arwinder S Nagi
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-03-06
Filing date: 2007-03-05
Publication date: 2008-01-01
Also published as: WO2007103877A3; PA8717801A1; US20070207202A1; WO2007103877A2; AR059743A1; PE20080116A1

Description

200800178 九、發明說明： L發明所屬之技術領域3 發明領域本發明係有關於雌激素受體調節劑之單水合結晶型的 5 藥學配方與組成物，及彼等之製法。 t先前技術3 發明背景雌激素在哺乳動物組織内之多效效應業經文件詳盡引証，且現在已瞭解雌激素可影響許多器官系統[Mendelsohn 10 and Karas，New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999)，Epperson ’ 等人，Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999)，Crandall，Journal of Women’s Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999)? Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 15 (2000), Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow &

Metabolism 20: 631-652 (2000)，Calvin，Maturitas 34: 195-210 (2000)，Finking，等人，^他(：111讯1\11"{^(1[〇1(^6 89: 442-453 (2000)，Brincat，Maturitas 35: 107-117 (2000)， Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 2〇 (2001)，其全文各在此併入本案以為參考資料]。雌激素可以以幾種方式對組織產生影響，且最具特徵之作用機制為其與雌激素受體之交互作用導致基因轉錄之改變。雌激素受體為經配位體活化之轉錄因子且屬於核激素受體超科。該科之其它成員包括黃體_、雄激素、腎上腺促糖皮質激 5 200800178 素及礦物皮質激素受體。藉結合配位體，這些受體可二聚合化且可活化基因轉錄，其係藉直接與DNA上之特定序列 (稱為反應元素)結合或藉與其它轉錄因子(諸如API)相互作用’其接者直接與特定DNA序列結合[Moggs and 5 Orphanides，EMBO Reports 2: 775-781 (2001)，Hall等人，

Journal of Biological Chemical 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principles of Molecular Regulation 351-361 (2000)，其全文在此併入本案以為參考資料]。一些“輔調節性（coregulatory)”蛋白質亦可以與該配位體結合性受體相 10 互作用且進一步可調節其轉錄活性[McKenna等人， Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)，其全文在此併入本案以為參考資料]。亦已証明雌激素可以以配位體依存性及獨立性方式抑制經NF /c B媒介之轉錄[Quaedackers等人， Endocrinology 142: 1156-1166 (2001)，Bhat等人，Journal of 15 Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998)，Pelzer等人，Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)，其全文各在此併入本案以為參考資料]。雌激素亦可藉磷酸化而活化。該磷酸化作用係藉生長 20 因子，諸如EGF，而媒介，且可以在無配位體存在下導致基因轉錄之變化[Moggs and Orphanides，EMBO Reports 2: 775-781 (2001)，Hall 等人，Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)，其全文在此併入本案以為參考資 200800178 雌激素可影響細胞之較不為人知之方式係經由所謂膜受體而作用。此受體之存在雖然具爭議性，但是在文件中已詳盡引証雌激素可自細胞引發非基因組的反應。有助於傳導這些效應之該分子實體尚未經明確地隔離，但是有註 5據認為該分子實體至少與該等雌激素之核形式有關[Levin，

Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001)，Levin,

Trends in Endocrinology & Metabolism 10： 374-377 (1999)，其全文在此併入本案以為參考資料]。迄今為止已發現兩種雌激素受體。第一種雌激素受體 10係在約15年前被選殖且現在稱為ERa[Green等人，Nature 320:134-9 (1986)，其全文在此併入本案以為參考資料]。相對地第二種雌激素受體形式係在最近才發現且稱為ER々 [Kuiper 等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93： 5925-5930 15 (1996)，其全文在此併入本案以為參考資料]。有關ERe之先前研究係專注資定義其對各種配位體之親和力，且的確發現與ERa有一些差異。EL之組織分佈在嚅齒動物中有良好的安置且其並未與EIU重疊。組織，諸如小鼠及大鼠之子呂主要表現ERa ’而小鼠及大鼠之肺主要表現[Couse 20 專人 ’ Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper等人， Endocrinology 138: 863-870 (1997)，其全文在此併入本案以為參考資料]。甚至在相同器官内，ER«及之分佈可區域化。例如在小鼠卵巢中，係在粒層細胞中高度表現ER^，而ER 係侷限於卵巢膜細胞及基質細胞[Sar and Welsch， 200800178

Endocrinology 140: 963-971 (1999)，Fitzpatrick 等人， Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)，其全文在此併入本案以為參考資料]。然而’有該等受體共表現的實例且自活體外研究可知ERa及ER；s可形成異種二聚體[Cowley等人， 5 Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997) ^ 其全文在此併入本案以為參考資料]。可模擬或阻斷17/3 -雌二醇之活性的多種化合物業經描述。具有與17/3-雌二醇，最有效力的内源性雌激素，大約相同之生物效應的化合物稱為“雌激素受體促效劑”。當 10 與Π/5-雌二醇併用時，可阻斷其效應之化合物稱為“雌激素受體拮抗劑”。實際上，雌激素受體促效劑與雌激素受體拮抗劑之間有連續性且的確，某些化合物在某些組織中具有雌激素受體促效劑之功用，而在其它組織具有雌激素受體括抗劑之功用。具有混合活性之這些化合物稱為選擇性 15雌激素受體調節劑（SERMS)且其係為治療上有用的藥劑(例如 EVISTA®) [McDonnell，Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: SI0-S15 (2000)，Goldstein等人，Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)，其全文在此併入本案以為參考資料]。相同化合物為何可具有細胞 20專一性效應之確切原因尚未經闡明，但是受體構形及/或共調節蛋白質之周圍環境中之差異業經表示。有一段時間已知當結合配位體時，雌激素受體可採取不同構形。然而，這些變化之結果及微妙之處僅在最近才揭示。已藉各種配位體之共結晶作用而處理ERa及er〃之立 200800178 體結構且清楚地顯示在可立體上阻礙受體_共調節蛋白質相互作用所需之蛋白質序列的雌激素受體拮抗劑之存在下該螺旋結構12之復位[Pike等人，EMBO 18: 4608-4618 (1999)，Shiau等人，Cell 95: 927-937 (1998)，其全文在此 5 併入本案以為參考資料]。此外，已使用噬菌體呈現技術以確認在不同配位體存在下可以與雌激素受體相互作用之肽 [Paige 專人，proceedings 〇f the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)，其全文在此併入本案以為參考資料]。例如可鑑定 10能區分EIU對所有雌激素受體促效劑17/5-雌二醇與己烯雌紛之結合性的肽。已証明不同的肽可區別氯芪酚 (clomiPhene)對EL與ER〃之結合性。這些資料顯示各配位體潛在上可將該受體放在獨特且不可預測之構形内，該構形可能具有不同的生物活性。 15 考慮到雌激素受體_節劑在影響生物過程之範圍上的重要性’在研發新EI^選擇性配位體及其藥學配方與組成物方面產生興趣。為此目的，作為例証之ER〃選擇性配位體’其包括2-(3-氟-4-羥苯基)_7_乙豨基+3-苯并噚唑_5-酚 (ERB-041) ’係描述在美國專利第6,794,4〇3號中其全文在 20此併入本案以為參考資料。另外，ERB-041之兩種不同的結曰曰型’單水合結晶型及無水結晶型，業經描述在2〇〇5年3月 8曰申清之美國臨時專利申請案第6〇/659,459號、2〇〇6年3 月6日申清之美國臨時專利申請案第11/369,4〇5號，及2〇〇6 年9月14日公開之國際專利公開案W0 2006/096591中，該等 200800178 專利之王文在此皆併入本案以為參考資料。白已A知特定藥物之結晶型通常為該藥物之製法容易性、安定性、溶解性、貯存安定性、調配容易性及活體内藥理性之重要決定因素。當物質之相同組成物以不同晶格 5排列晶化，因而形成該特定多晶形物形式之特有不同的熱力學性學及安定性時可出現不同的結晶型。在可產生2或多種結晶型之情況下，較佳具有可製備純形式之結晶型的方法。在決疋何種結晶型較佳時，必需比較該等結晶型之許多性質，且根據許多物理性質變數而選擇該較佳結晶型。 1〇在特定方面，諸如製法容易性、安定性等，被認為彳艮重要之某些情況下，一結晶型可較佳。在其它情況下，就更高洛解性及/或優異藥物動力學而言，不同的結晶型可能較佳。由於與一純結晶型有關之該等潛在優點，當一物質之之 15或多種結晶型可存在時，較佳預防多晶形轉化（亦即一結晶型轉化成另一結晶型；或一結晶型與非晶形間之轉化）或使多晶形轉化或至最低。於含該結晶型之配方製備期間，及於含該結晶型之藥學劑量貯存期間可發生此多晶形轉化。考慮到單一結晶型之該等潛在優點，玎知具有減少的 20多晶形轉化作用之配方可得到重大優點。文中所述之2-(3· 氟-4_沒本基)-7-乙細基_1，3_笨并$ σ坐_5_紛_己方及組成物有助於滿足這些及其它需求。圖式簡單說明第1圖係描述該活性藥劑2·(3_氟_4-羥苯基乙埽基 10 200800178 5 • -1，3-苯并哼唑-5-酚之單水合結晶型（上）及無水結晶型（下）的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。第2圖係描述該2-(3-氟-4-羥苯基)-7_乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型的差示掃描式量熱法(DSC)熱譜圖。弟3圖係描述該2-(3 -氣-4-經笨基)-7-乙細基-1，3 -苯弁嘮唑-5 -酚之單水合結晶型的熱重分析(T G A)。弟4圖係描述該2-(3 -氣-4-經苯基)-7-乙炸基-1，3 -苯弁噚唑-5-酚之無水結晶型的差示掃描式量熱法（DSC)熱譜 10 圖。弟5圖係描述該2-(3 -氣-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3 -苯弁噚唑-5-酚之無水結晶型的熱重分析(TGA) 弟6圖係描述該2-(3 -氣-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3 -苯弁噚唑-5 -酚之單水合結晶型的動態蒸氣吸著(D V S)等溫線。 15 • 其直軸代表質量(％)(乾燥）之變化。弟7圖係描述該2-(3-氣-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3-苯弁噚唑-5-酚之無水結晶型的動態蒸氣吸著(DVS)等溫線。【發明内容】發明概要 20 本發明一方面係提供液體或半固體藥學配方，其包含： (a) 第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10至約99.99重量％ ; (b) 視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％ ; 11 200800178 (C)視需要選用之乳化/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ; (d) 視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 5 (e)活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0·01至約 80%，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 -1,3-苯并噚唑-5_酚之單水合結晶型。本發明進一步提供液體或半固體藥學配方，其包含： (a) 第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10至 10 約99.99重量％ ; (b) 視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％ ; (c) 乳化劑/增溶劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ; 15 (d)視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 (e) 活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 80%，其中該活性藥劑包含該2-(3 -氟_4_羥苯基)-7-乙烯基 -1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型。 20 本發明進一步提供一種製備本發明該等液體或半固體藥學配方之方法，其包括在充份加熱下混合該第一載劑組份及活性藥劑以獲得該活性藥劑之懸浮液。本發明進一步提供含本發明該等液體或半固體藥學配方之硬凝膠或軟凝膠膠囊。 12 200800178 本發明另一方面係提供藥學配方，其包含： (a) 第一稀釋劑/填料組份，其含量為該配方之自約 30至約95重量％ ; (b) 視需要選用之第二稀釋劑/填料組份，其含量為 5 該藥學配方之至高約40重量％ ; (c) 分解劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 30重量％ ; (d) 結合劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 20重量％ ; 10 (e)潤濕劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 20重量％ ; (f) 視需要選用之潤滑劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約10重量％ ;及 (g) 活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約80 15 重量％，其中該活性藥劑包含該2_(3_氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 -1，3·苯并噚唑-5-酚之單水合水結晶型。本發明進一步提供一種製備本發明該等藥學配方之方法，其包括： (a) 混合該活性藥劑、第一稀釋劑/填料組份、分解 20 劑組份，及若存在之該視需要選用的第二填料/稀釋劑組份以形成初混合物；及 (b) 使用含該潤濕劑組份之水性溶液粒化該初混合物以形成粒化混合物。本發明進一步提供一種製備本發明該等藥學配方之方 13 200800178 法，其包括： (i)混合該活性藥劑與至少一部份該第一稀釋劑/填料組份以形成第一混合物； (ϋ)混合該第一混合物、即便有之該第一稀釋劑/填 5 料組份之剩餘部份、該分解劑組份，及若存在之該視需要選用之第二填料/稀釋劑以形成初混合物； (iii) 使用含該潤濕劑組份之水性溶液粒化該初混合物以形成粒化混合物； (iv) 乾燥該粒化混合物以形成乾粒化混合物； 10 (v)混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份與至少一部份該乾粒化混合物；及 (vi)混合得自（v)之混合物及即便有之該乾粒化混合物的剩餘部份。本發明進一步提供一種製備本發明該等藥學配方之方 15 法，其包括： (i) 混合該第一稀釋劑/填料組份、若存在之該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份、分解劑組份、結:劑：份、潤濕劑組份，及活性藥劑以形成第一混合物；及 (ii) 可選擇性地粒化該第一混合物。 20 本發明進-步提供含本發《㈣學配方之錠劑。本發明進-步提供-種製備本發明該等錢劑之^法，其包括壓製本發明該等藥學配方。本發明進-步提供本發明該等方法之產物。 14 200800178 5 【實施方式】較佳實施例之詳細說明本發明係有關於2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5_酚(ERB-041)之特定單水合結晶型的藥學配方。因此，本發明一方面係提供液體或半固定藥學配方，其包含： (a)第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10至約99.99重量％ ; (b)視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％ ; 10 (C)視需要選用之乳化/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ; (d) 視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 (e) 活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 15 80%，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥笨基)-7-乙烯基 -1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型。本發明進一步提供液體或半固體藥學配方，其包含： (a)第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10至約99.99重量％ ; 20 (b)視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％ ; (C)乳化劑/增溶劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ; (d)視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該藥 15 200800178 學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 (e)活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 80%，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 -1,3-苯并噚唑_5-酚之單水合結晶型。 5 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約90重量％; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約50重量％ ; 10 (C)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50 15 重量％。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至約90重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 20 為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ;及 16 200800178 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50 重量％。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至 5 約70重量％; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; 10 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ •，及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40 重量％。在某些實施例中： 15 (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自 20 約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40 重量％。 17 200800178 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至約85重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 5 為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時’該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 10 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40 重量％。在某些實施例中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至約85重量％ ; 15 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含 20 量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40 重量％。在某些實施例中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至 18 200800178 5 約90重量％; (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量。/〇 ; (C)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 重量％。 10 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ; 15 (C)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 20 重量％。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至約85重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 19 200800178 為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的 5 含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 重量％。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約35至 10 約45重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約35至約45重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; 15 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 重量％。在某些實施例中： 20 (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至約70重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自 20 200800178 約2至約7重量％ ; (d) 當存在時’該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 5 重量％。在某些實施例中： ' (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至約85重量％ ; W (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量 10 為該藥學配方之至高約10重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約4至約6重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約1至約15重量％ ;及 15 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 ^ 重量％。在某些實施例中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; 20 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約4至約6重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的 21 200800178 含量為該藥學配方之自約1至約15重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約25 重量％。在某些實施例中： 5 (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至約70重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約20重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自 10 約2至約7重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20 重量％。 15 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; 20 (C)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20 22 200800178 重量％。在某些實施例中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約65至約75重量％ ; 5 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的 10 含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20 重量％。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約75至 15 約85重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; 20 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20 重量％。在文中所揭示之部份實施例中，該乳化/增溶組份係 23 200800178 視需要選用。在某些實施例中，該活性藥劑包含該2_(3_氟_4_羥苯基K7-乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_酚之單水合結晶型。在某些實施例中，該活性藥劑包含至少約5〇重量％該2_(3_氟_4_羥苯 5基乙烯基-1，3-苯并噚唑酚之單水合結晶型。在某些實施例中，該活性藥劑包含至少約5〇、至少約6〇、至少約7〇、至少約80、至少約90、至少約95、至少約％、至少約97、至少約98、至少約99、至少約99丨、至少約99 2、至少約 99·3、至少約99.4、至少約99.5、至少約99.6、至少約99.7、 1〇至少約99·8或至少約99·9重量％該2_(3·氟*經苯基>7乙稀基·1，3-苯并崎哇-5·紛之單水合結晶型。在某些實施例中，該等藥學配方進-步包含一種另外活性成份，諸如黃體脂酉同。在某些貝施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之 15自約〇·01至約80重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含里為该藥學配方之自〇·〇1至約75重量％。在某些實施例中，孩活性藥劑之含量為該藥學配方之自約01至約重量％。在某些貫施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約〇·1至約40重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為 2〇該藥學配方之自約0.丨至約30重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約〇1至約2〇重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約約40重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約30重量％。在某些實施例中，該活性藥 24 200800178 劑之含量為該藥學配方之自約丨至約25重量％。在某些實施例中，该活性藥劑之含量為該藥學配方之自約i至約2〇重量 %。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥劑配方之自約5至約25重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量 5為該藥學配方之自約1〇至約25重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥劑配方之自約1〇至約2〇重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之約 16.6重量％。在某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之約15重量％。 10 在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約10至約99.99重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約1〇至約99重量％。在某些貫施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 20至約99重里％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含 15量為該藥學配方之自約3〇至約99重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約3〇至約9〇重里/〇。在某些貫施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約50至約90重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約5〇至約7〇重量％。在 2〇某些實施例中，該第-載劑組份之含量為該藥學配方之自約30至約50重里/〇。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約35至約45重量％。在某些實施例中。亥第載劑組伤之含量為該藥學配方之自約65至約重里/。。在某些貝知例_，該第一載劑組份之含量為該藥 25 200800178 學配方之自約65至約75重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約75至約85重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約15重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含 5 量為該藥學配方之約18.33重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約35重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約38.33重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約40重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之 10 含量為該藥學配方之約60重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約7〇重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約75重量 %。在某些實施例中，該第一載劑組份之含量為該藥學配方之約78.33重量％。在某些實施例中，該第一載劑組份之 15 含量為該藥學配方之約81.5重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約70重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約60重量％。在某些實施例中，當存 20 在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約50重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約40重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％。在某些 26 200800178 5 • 實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約20重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約15重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約10 重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約10至約20重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約30至約50重量％。在某些實 10 施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約35至約45重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載 15 劑組份的含量為該藥學配方之約8.33重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約15重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約 18.33重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用 20 之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約35重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約38.33重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約40重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要 27 200800178 選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之約6〇重量。4。在某些實施例中，該乳化/增溶組份係視需要選用。在某些實施例中，係存在該乳化/增溶組份。本段落中之所有該等實施例係提供其中存在該乳化/増溶組份之本發 5明該等液體或半固體藥學配方或其中該乳化/增溶組⑽ 視需要選用之本發明該等液體或半固體藥學配方。在某些實施例中’該乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之自約〇.01至約3G重量％。在某些實施例巾，魏化/增溶組份之含量為該藥學配方之自約0.01至約20重量％。在某些實施例 1〇中，該乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之自約〇1至約 20重*%。在某些實施例中，該乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之自約(U至約15重量％。在某些實施例中該 f化/增溶組份之含量為該藥學配方之自㈣至約_ 量％。在某些實施例中，該乳化/增溶組份之含量為該藥 is予配方之自約1至約10重量％。在某些實施例中，該乳化/ 增溶組份之含量為該藥學配方之自約！至約8重量％。在某些實施例中，該乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％。在某些實施例中，該乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之自約4至約6重量％。在某些只把例中4乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之約^重里/〇在某些實施例中，該乳化/增溶組份之含量為該藥學配方之約5重量％。在某些貝鈿例t，當存在時，該視需要選用之抗結晶 /增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量 28 200800178 %。在某些實施例中、當存在時，該視需要選用之抗結晶 /增溶組份的含量為該藥學配方之自約〇·〇1至約10重量 %。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶 /增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％。 5 在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0·1至約10重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的 10 含量為該藥學配方之自約1至約20重量％。在某些實施例中’當存在時’該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約1至約15重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約1至約10重量％。在某些實施例中，當存在 15 時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約1至約8重量％。在某些實施例中，當存在時，該視茶要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％。在某些實施例中，當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之約1〇重量〇 /。。在某些實施财，當存在時，該視需要選用之抗結晶 /増溶組份的含量為該藥學配方之約5重量％。在某些實施例中，該液體或半固體藥學配方包含自約1 毫克至約200毫克活性藥劑。在某些實施例中，該液體或半固體藥學配方包含自約1毫克至約1〇毫克活性藥齊j。在某些 29 200800178 實施例中，該液體或半固體藥學配方包含自約1〇毫克至約 50毫克活性藥劑。在某些實施例中，該液體或半固體藥學配方包含自約50宅克至約100毫克活性藥劑。在某些實施例中，該液體或半固體藥學配方包含自約刚毫克至:約鳩毫 5 克活性藥劑。在某些實施例中，文中所揭示之各該藥學配方為半固體藥學配方。在某些實施例中，文中所揭示之各該藥學配 $並非液體配方。在某些實施财，文中所揭示之各該藥學配方為半固體藥學配方且各載劑組份為半固體物質。 1〇衫些實施财’當該視需要翻之乳化/增溶組份不存在時，則存在該視需要存在之抗結晶/增溶組份或該視而要選用之第二載劑組份；且當該視需要選用之抗結晶 /抗溶化組份不存在時，則存在該視需要選用之乳化/增 > 谷組份或該視需要選用之第二載劑組份。 15 在某些實施例中，當該視需要選用之乳化/增溶組份不存在時，則存在祕需要選用之抗結晶/增溶組份。在某些實施例中，當該視需要選用之乳化/增溶組份不存在時，則存在該視需要選用之第二載劑組份。在某些實施例中，當該視需要選用之抗結晶/增溶組 Μ份不存在時，則存在該視需要選用之乳化/增溶組份。、在某些實施例中，當該視需要選用之抗結晶/增溶組份不存在時，則存在該視需要選用之第二液體或半固體植份。在某些實施例中，各视需要選用之組份係存在於該配 30 200800178 5 方中。在某些實施例中，各組份僅包含一種物質。在某些實施例中，存在該視需要選用之乳化/增溶組份。在某些實施例中，該乳化/增溶組份係視需要選用。在某些實施例中，文中所揭示之該等液體或半固體藥學配方並不包含分解劑。在某些實施例中，文中所揭示之該等液體或半固體藥學配方並不包含分解劑，其中該分解劑包含以下之一或多種：纖維素絮凝物、經改質纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、 10 預膠化澱粉、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、矽酸鈣、二氧化矽、二氧化矽氣凝膠、石夕石、黏土、鋁矽酸鎂鹽(veegum)、黃酸樹膠、滑石、交聯之魏甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium)、交聯之聚乙稀°比洛咬酮（crospovidone)、硬脂酸酯、海藻酸、海藻酸鈉、離子交換樹脂或以食物酸及鹼金 15 • 屬碳酸鹽組份為主之起泡系統。在某些實施例中，文中所揭示之該等液體或半固體藥學配方並不包含以下之一或多種：纖維素絮凝物、經改質纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、矽酸鈣、二氧化矽、二氧化矽氣凝膠、 20 矽石、黏土、鋁矽酸鎂鹽、黃酸樹膠、滑石、交聯之羧甲基纖維素鈉、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸酯、海藻酸、海藻酸鈉、離子交換樹脂或以食物酸及鹼金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統。在某些實施例中，當文中所述之該等液體或半固體藥 31 200800178 學配方包含一或多種選自以下之成份：纖維素絮凝物、經改質纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸氫約、碳酸鎮、氧化鎮、ί夕酸#5、二氧化參、二氧化石夕氣凝膠、矽石、黏土、鋁矽酸鎂鹽、黃酸樹膠、滑石、交聯之 5 羧甲基纖維素鈉、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸酯、海藻酸、海藻酸鈉、離子交換樹脂及以食物酸及鹼金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統，則該等成份之總數並不在該藥學配方之約0.01至約10重量％範圍内。在某些實施例中，文中所述之該等液體或半固體藥學 10 配方，以該藥學配方之重量計並不含約0.01至約10%分解劑。在某些實施例中，文中所述之該等液體或半固體藥學配方，以該藥學配方之重量計並不含約0.01至約10%分解劑，其中該分解劑包含以下之一或多種：纖維素絮凝物、 15 經改質纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、矽酸鈣、二氧化矽、二氧化矽氣凝膠、石夕石、黏土、铭石夕酸鎮鹽、黃酸樹膠、滑石、交聯之羧甲基纖維素鈉、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸酯、海藻酸、海藻酸鈉、離子交換樹脂或以食物酸及鹼金屬碳 20 酸鹽組份為主之起泡系統。在某些實施例中，該第一載劑組份並非山梨糖醇。在些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份並非山梨糖醇。在某些實施例中，文中所揭示該等藥學配方並不包含水。在某些實施例中，文中所揭示該等藥學配方並不包含 32 200800178 苄醇。在某些實施例中，文中所揭示該等藥學配方並不包含山梨酸。在某些實施例中，該第一載劑組份、視需要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份，及視需要選用之抗結晶/ 5 抗溶化組份各為不同物質。如文中使用，該名詞“載劑組份”係指一或多種可用以將該活性藥劑溶化、溶解、乳化，及/或懸浮在該液體或半固體藥學配方中之物質。該第一載劑組份及可視需要選用之第二載劑組份經選用可以使該藥學配方包含至少一部 10 份該2-(2-3-亂-4-¾苯基)-7-乙稀基-1，3-苯弁-5-紛之早水合結晶型。除了提供適用於該活性藥劑之載劑介質外，該第一載劑組份具有許多附加功用。例如在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種可增強該活性藥劑之生物可用率的物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一 15 種可改良該活性藥劑之溶解性的物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種可改良該藥學配方之安定性的物質。在某些實施例中，該第一載劑為一種適於形成液體或半固體藥學配方之物質。在某些實施例中，該第一載劑包 20 含至少一種液體或半固體物質。在某些實施例中，該第一載劑包含至少一種液體物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種半固體物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種脂質物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種表面活化劑。在某些實施例 33 200800178 中，該第一載劑組份包含至少一種脂質物質及至少一種表面活化劑之混合物。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種具水可溶之物質。在某些實施例中，該第一載劑組份包含至少一種可在水中形成小泡之物質。在某些實 5 施例中，該第一載劑組份包含至少一種可以在水中形成膠微粒之物質。合適載劑組份之非限制性實例可以在以下資料中找到：Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 17版， Mack Publishing Company，Easton，Pa·，1985，其全文在此併入本案以為參考貢料。 10 在某些實施例中，該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙 15 烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酉旨、脂肪醋、脂肪酸之甘油醋、聚氧化乙烯-甘油脂肪醋、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵填脂、甘油、 20 山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中，該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、 34 200800178 5 聚乙氧化脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化蓖麻油或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中，該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇。在某些實施例中，該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油醋。在本發明某些實施例中，可較佳添加一種視需要選用 10 之第二載劑組份。除了提供適用於該活性藥劑之溶化、溶解、乳化或懸浮作用之載劑介質外，該視需要選用之載劑組份具有許多可能的功用。該視需要選用之第二載劑組份經選用可以使該藥學配方包含至少一部份該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型。例如在某 15 些實施例中，該視需要選用之第二液體或半固體載劑組份包含至少一種可降低該藥學配方之黏性的物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種可增強該活性藥劑之生物可用率的物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種可改良該活性藥 20 劑之溶解性的物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種可改良該藥學配方之安定性的物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑包含至少一種液體或半固體物質。在某些實施例中，該視需要選用 35 200800178 之第二載劑為一種適於形成液體或半固體藥學配方之物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑包含至少一種液體物質。在某些實施例中，該第二載劑組份包含至少一種半固體物質。在某些實施例中，該視需要選用之第 5 二載劑組份包含至少一種脂質物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種表面活化劑。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種脂質物質及至少一種表面活化劑之混合物。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種具水可 10 溶性之物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種可在水中形成小泡之物質。在某些實施例中，該視需要選用之第二載劑組份包含至少一種可在水中形成膠微粒之物質。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二載劑 15 組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化 20 脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、角鯊烯、氫化聚異丁烯、礦物油、甘 36 200800178 油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之昂~*载劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酉t 醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油_、麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、 -二 ^^乙二醇、聚氣化乙稀脂肪醇_、聚乙氧化脂肪酸自旨、节氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酉旨、聚乙氧化蓖麻油或聚乙氧化蔬菜油。 10 在某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二载劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙一醇甘油酯。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二载刳組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二載劑 15 組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯。在一方面中，如文中使用，該名詞“乳化/增溶組份，，係指可改良活性藥劑在該藥學配方中之可溶性、溶解性、乳化作用或懸浮性的物質。該乳化/增溶組份經選用可以使該藥學配方包含至少一部份該2-(3-氟-4-羥苯基)_7•乙烯 2〇基―1，3·苯并噚唑酚之單水合結晶型。在其它方面或另一方面中，如文中使用，該名詞“乳化/增溶組份，，係指可改良該藥學配方之安定性及/或該等組份在該配方中之相容生的物貝。在其它方面或另一方面中，如文中使用，該名詞“乳化/增溶組份”係指於投藥期間可改良該活性藥劑之 37 200800178 生物可用率或溶解性的物質。在某些實施例中，該乳化/ 曰/合、、且伤包含至少一種可改良本發明該等藥學配方之均質欧的物貝。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含至少一種可改良本發明該等藥學配方之流變性的物質。 5人在某些實施例中，該視需要選用之乳化/增溶組份包各至夕種表面活化劑或乳化劑。如文中使用，該名詞“乳 :匕劑”係指可在水或油中乳化物質之物質。例如合適的乳化 ^二括’但不限於：水包油乳化劑，及潤濕劑與油包水乳化劑。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含至少一種 10水包油乳化劑。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含至夕—種油包水乳化劑。在某些實施例中，該乳化/增溶、、且伤包含至少一種表面活化劑。在某些實施例中，該乳化曰/谷Μ包含至少一種親水_親油平衡值(Η[β)為自約4至、勺7之物質。在某些實施例中，該乳化/增溶劑包含至少一 15種親水-親油平衡值(HLB)為自約7至約9之物質。在某些實苑例中，該乳化/增溶劑包含至少一種親水-親油平衡值 (HLB)為自約8至約18之物質。在某些實施例中，該乳化/ 3曰’合劑包含至少一種親水-親油平衡值(HLB)為自約10至約 18之物質。在某些實施例中，該乳化/增溶劑包含至少一 2〇種親水·親油平衡值(HLB)為自約13至約18之物質。在某些只轭例中’該乳化/增溶劑包含至少一種親水_親油平衡值 (HLB)為自約μ至約16之物質。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含以下之一或夕種·金屬燒基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、績基 38 200800178 琥珀酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油s旨、油ϋ基聚乙二醇甘油s旨、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯 5 共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇 * 化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧胃化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油。 10 在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、脂肪酸鹽、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂 15 肪醇醚、聚乙氧化脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、聚乙氧化山梨糖醇酐

W 酯、聚乙氧化蓖麻油或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、脂肪酸鹽、聚氧化乙烯-聚氧化丙 20 烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、聚乙氧化脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯或聚乙氧化蓖麻油。在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐酯。 39 200800178 在某些實施例中，該乳化/增溶組份包含聚氧化乙稀 -20山梨糖醇酐單月桂賴、聚氧化乙稀_4山梨糖醇軒單月桂酸醋、聚氧化乙參2〇山梨糖醇針單標搁義、聚氧化乙烯-20山梨糖_單硬脂酸醋、聚氧化乙烯_4山梨糖醇野單 5硬脂酸醋、聚氧化乙稀_2〇山梨糖醇軒三硬脂酸醋、聚氧化乙烯-20山梨糖醇奸單油酸醋、聚氧化乙稀_5山梨糖醇肝單油酸酯或聚氧化乙烯·2〇山梨糖醇酐三油酸酯。在某些實施例中’該乳化/增溶崎包含聚氧化乙稀 •20山梨糖醇酐單油酸酯。 10 15 20 /亦可為其中乳化/增溶組份係視需要選用之該等液體或半固定配方提供文巾所賴乳化/增溶組份之實施例。在-方面中，如文中使用，該名詞“抗結晶/增溶組份” 係指於處理或貯存期間可降低活性藥劑自㈣學配方晶化〜τ，如又甲便用，該詞“抗結晶/增溶組份，，係指於投藥期間可改良該活性藥之生物可用率或溶解性之物質。在另-或其它方面中，, 文中使:’ δ亥名同“抗結晶/增溶組份，，係指可改良活性劑在該藥學配方中之可溶性、溶解性、乳化作用或懸浮, 之物質。該抗結晶/增溶組份經選用可以使該藥學配方含至少:部份鮮(3·氟_4_絲基)〜稀基·u苯并十單曰型。在某些實施例中，該視需要選用抗結晶/增_包含至少—種水可溶性物質。在某轉例中二該視需要翻之抗結晶/增_包含至少一種親: 生勿貝在某些實施例中，該視需要選甩之抗結晶/增; 40 200800178 劑包含至少一種表面活化劑。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/ 增/令組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯比各定_、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛酷己醯基聚乙二 . 5醇甘’由®曰、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘由'由酿基聚乙二醇甘油酯、聚伸烧基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯_聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、 Φ 聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油 10知肪®曰、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/ 增溶組份包含以下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯 - 15 基1乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯 • 基I乙一醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯 '聚氧化乙烯_聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、聚乙氧化脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯或聚乙氧化蓖麻油。 20 在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/ 增浴組份包含聚乙浠吼洛咬酮。在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/ 增溶組份包含帕 π比酮(p0vid〇ne) κ 12、K17、K25、K3 0、K60、 K90 或 K120。 41 200800178 在某些實施例中，當存在時該視需要選用之抗結晶/ 增溶組份包含帕°比酮K25。在某些實施例中： (a)該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基 5 聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪 10 醋、脂肪酸之甘油S旨、聚氧化乙稀-甘油脂肪醋、聚氧化丙烯·甘油脂肪1旨、聚乙二醇化甘油S旨、聚甘油脂肪酸S旨、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油； 15 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪 20 醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、 42 200800178 5 • 卵磷脂、角鯊烯、氫化聚異丁烯、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油； (C)該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇 10 脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油；及 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包 15 • 含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯 20 脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪醋、脂肪酸之甘油醋、聚氧化乙烯-甘油脂肪1旨、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油。 43 200800178 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含月 5 桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐酯；及 (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙浠°比洛°定酮。 10 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐 15 單油酸酯；及 (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯π比洛咬酮。亦可為其中乳化/增溶組份係視需要選用之該等液體或半固定配方提供文中所述之實施例。 20 本發明進一步提供一種製備本發明該等液體或半固體藥學配方之方法，其包括在合適加熱下混合該第一載劑組份與活性藥劑以獲得該活性藥劑之懸浮液或溶液。本發明進一步提供一種製備本發明該等液體或半固體藥學配方之方法，其包括在合適加熱下混合該第一載劑組份與活性藥 44 200800178 劑以獲得該活性藥劑之懸浮液。由於該第一載劑组份可以是一或多種可改良活性藥劑在該配方中之乳化作用或懸浮性的物質，所以在該方法中所形成之懸浮液必需是該活性藥劑之乳液。 5 在某些實施例中，本發明提供一種製備本發明該等液體或半固體藥學配方之方法，其包括在合適加熱下混合該第一載劑組份與活性藥劑以獲得溶液。在某些實施例中，該溶液冷卻後可形成該活性藥劑之懸浮液或乳液。

在某些實施例中’ $亥混合步驟係在熱套碗中進行。 10 在某些實施例中，該第一載劑係在混合前經溶化。在某些實施例中，該方法進一步包括在該混合步驟前，於可進行摻合之合適加熱下混合該第一載劑組份、若存在之視需要選用的第二載劑組份、乳化/增溶組份及若存在之視需要選用之抗結晶/增溶組份以形成該懸浮液。 15在某些實施例中，該方法進一步包括在該混合步驟前，於可進行摻合之合適加熱下混合該第一載劑組份、若存在之視需要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份及若存在之視需要選用之抗結晶/增溶組份以形成該溶液。在某些貝施例中’該方法進一步包括炼化該視需要選 20用t第ΐ载劑組份、乳化/增溶細份，及視需要選用之抗結日日/增溶組份，然後合 ^ #一、交此口該弟一載劑組份、視需要選用之弟二載劑組份、乳化撣 /曰，合、、且伤，及視需要選用之抗結在某些實施例中，該方法進一步包括在不同階段中添 45 200800178 加該視需要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份，及視需要選用之抗結晶/增溶組份至該第一載劑組份中。可使用文中所述之方法以製備任一種文中所述之液體或半固體藥學配方以及其實施例之任何組合或亞組合。 5 在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧 10 化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酉旨、脂肪酸之甘油i旨、聚氧化乙烯-甘油脂肪S旨、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、 15 聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙 20 二醇甘油自旨、油驢基聚乙二醇甘油自旨、聚伸烧基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油 46 200800178 酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、角鯊烯、氫化聚異丁烯、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油； 5 (C)該乳化/增溶組份包含以下之一或多種··金屬烷基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、 10 聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷 15 脂或聚乙氧化蔬菜油；及 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烧基硫酸鹽、聚乙浠11比洛咬酮、月桂醯基聚乙二醇甘油酷、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酉旨、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油 20 醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧 47 200800178 化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵構脂或聚乙氧化蔬菜油。在某些實施例中·· (a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基 5 聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐酯；及 10 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯吡咯啶酮。在某些實施例中： (a)該第一載劑組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； 15 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯；及 (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包 20 含聚乙烯°比洛咬酮。在某些實施例中： (a) 該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； 48 200800178 (c) 該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯；及 (d) 當存在時’該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙稀ϋ比洛咬酮。 5 亦可為其中乳化/增溶組份係視需要選用之該等液體或半固定配方提供文中所述之實施例。本發明進一步提供用於製備本發明該等液體或半固體藥學配方之方法的產物。本發明進一步提供含本發明該等液體或半固體藥學配 10 方之硬凝膠或軟凝膠膠囊。可使用文中所述之任一種液體或半固體藥學配方以及其實施例之任何組合與亞組合以製備本發明該等膠囊。本發明另一方面亦提供一種藥學配方，其包含： (a) 第一稀釋劑/填料組份，其含量為該配方之自約 15 30至約95重量％ ; (b) 視需要選用之第二稀釋劑/填料組份，其含量為該藥學配方之至高約40重量％ ; (c) 分解劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 30重量％ ; 20 (d)結合劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 20重量％ ; (e) 潤濕劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約 20重量％ ; (f) 視需要選用之潤滑劑組份，其含量為該藥學配方 49 200800178 之自約0.01至約10重量％ ;及 (g)活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約80 重量％，其中該活性藥劑包含該2-(3 -氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 •1，3-苯并噚唑-5-酚之無水結晶型。為了與文中所揭示之液 5 體或半固體配方區別，這些藥學配方在文中稱為“B型配方”。在該等B型配方之某些實施例中： (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約80重量％ ; 10 (b)當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之至高約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約 20重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約 15 10重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約 10重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.01至約5重量％ ;及 20 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約80重量°/〇; 50 200800178 (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約 10重量％; 5 (d)該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約8 重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約8 重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為 10 該藥學配方之自約0.1至約2重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約40 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 15 60至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約6 重量％ ; 20 (d)該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為 51 200800178 該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約10 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： 5 (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約60重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約6 10 重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％ ; 15 (f)當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約30 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： 20 (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 38至約95重量％ ; (b) 該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約5至約25重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 52 200800178 20重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 10重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 5 8重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為 * 該藥學配方之自約0.01至約5重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.01至約 ⑩ 75重量％。 10 在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 38至約95重量％ ; (b) 該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自约5至約25重量％ ; 15 (c)該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 ^ 20重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自约0.5至約 5重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1.3至約 20 5重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.01至約5重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.01至約 75重量％。 53 200800178 在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 38至約95重量％ ; (b) 該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為 5 該藥學配方之自約5至約25重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 20重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％ ; 10 (e)該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1.3至約 4重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.01至約5重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.01至約 15 75重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組 20 份之含量為該藥學配方之自約5至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 10重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 10重量％; 54 200800178 (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約 10重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約5重量％ ;及 5 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0· 1至約50 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約80重量％ ; 10 (b)當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約5至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約3至約5 重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 15 重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約2重量％ ;及 20 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約35 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a)該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約80重量％ ; 55 200800178 (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約7 重量％; 5 (d)該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約5 重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1.3至約 5重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為 10 該藥學配方之自約0.1至約2重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 15 40至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約3至約5 重量％ ; 20 (d)該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3 重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1.5至約 4重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為 56 200800178 5 該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 60至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組 ❿ 份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c)該分解劑組份之含量為該藥學配方之約4重量％; 10 (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約10 15 • 重量％。在該等B型配方之某些實施例中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約 40至約60重量％ ; (b) 當存在時’該視需要選用之苐二稀釋劑/填料組 20 份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之約4重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為 57 200800178 該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約30 重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑包含該 5 2-(3-氟·4-經本基)-7-乙細基-1，3·苯并$吐-5-餘之單水合会士晶型。在該等Β型配方之某些實施例中，該活性藥劑包含至少約50重量％2-(3-氟-4·羥苯基)-7·乙烯基-1，3-苯并十坐_5-酚之單水合結晶型。在該等Β型配方之某些實施例中，該活性藥劑包含至少約50、至約約60、至少約70、至少約8〇、 10至少約90、至少約95、至少約96、至少約97、至少約98、至少約99、至少約99·1、至少約99.2、至少約99_3、至少約 99.4、至少約99.5、至少約99.6、至少約99.7、至少約99.8 或至少約99.9重量％2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型。在該等Β型配方之某些實施例 I5 ’中，該專藥學配方進一步包含另一種活性成份，諸如黃體脂酮。在該等Β型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約〇·〇1至約8〇重量％。在該等β型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約〇〇1 20至約75重量％。在該等Β型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約〇·〇〗至約50重量％。在該等Β 型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50重量％。在該等β型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約〇1至約4〇重量％。 58 200800178 在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約3〇重量％。在該等b型配方之某些實施例中’該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約〇1至約2〇重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約4〇重量％。在該等b型配方之某些實施例中’該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約 35重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑之

10 15

20 含量為該藥學配方之自約1至約25重量％。在該等b型配方之某些貫施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約i 至約10重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含ΐ為讜藥學配方之自約1〇至約35重量％。在該等3型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約i至約1G重量％。在該_型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為·學配方之自_關爾量％。在該等B型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之約5重量％。在該钟型配方之某些實施例中，該活性藥劑之含量為該藥學配方之約乃重量％。在4等B魏方之·實施例中，稀釋劑/填料

組份之含量為該藥學配方之自至⑽重量％。在該等B 型配方之某些實施例中’該第-稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約38至約95重量％。在該钟型配方之草些實施例中’該第-稀_/填料組份之含量為該藥學配方之自約40至約80重量y 太 - 中，笛_ 等型配方之某些實施例 ’該弟填料組份之含量為該藥學配方之 59 200800178 在該等B型配方之某些實施例中，該第一 40至約60重量％稀釋劑/填料組份之含量為該藥學量％。在該等B型配方之某些實施例中;; =赠之含量為該藥學配方之自_至約5:二: 5 糊/她份之含某些實施例中，該第—稀釋。在該等㈣配方之配方之自mi e 组份之含量為該藥學 =方之自㈣·5峨。在該物配方之 i〇在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之至高約 :〇重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之至高約3G重量％。在該钟型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二稀釋齊V填料組份之含量為該藥學配方之至高約25重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之至高約20重量％。在該等B型配方之某些實施 2〇例中’ t存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約5至約25重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/ 填料組份之含量為該藥學配方之自約1〇至約2〇重量％。在 5亥4 B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第 200800178 -釋^ /填料叙份之含量為該藥學配方之自約$至約重里。。在及等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選=之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之約 15重置％。在該#B型配方之某些實施例中，當存在時該視 5需要選^之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之、重里％在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之約25重量％。在該等B型g己方之某些實施例中，該分解·份之含量 1〇為该樂學配方之自約0 01至約3〇重量％。在該等㈣配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約〇·〇1至約2G重1%。在該等B型配方之某些實闕中，該分解，組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約20重量％。在違寻B型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥 15予配方之自約01至約2〇重量％。在該等^型配方之某些實施該分解份之含量為該藥學配方之自m至⑽重 =义在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自m至約1〇重量％。在該等_配方之某些貫施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約 0·5至約10重里％。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約i至約7重量％。在該等8 型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約3至約5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，忒分解劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約6重量％。 61 200800178 型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該樂學配方之自約丨至約3重量％。在該钟型配方之某些實施例中’該分解劑組份之含量為該藥學配方之約4重量％。在 =等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥 :配方之約2重量％β在該等㈣配方之某些實施例中，該分解劑組份之含量為該藥學配方之約6重量％。、錢等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為该藥學配方之自約_至約2G重量％。在該等鸿配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約 _至約1G重量％。在該钟型配方之某些實施例中，該結合劑组份之含量為該藥學配方之自約〇1至約ι〇重量％。在 =等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約10重量％。在該钟型配方之某些實施 =中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約丨至約〗〇重 =%。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約！至約8重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約i至約7重量％。找等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約！至約6重量％。在該等丑型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約丨至約5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3重量％。在該等B型配方之某些實施例 62 200800178 5 中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之約1重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份之含量為該藥學配方之約3重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約〇.〇1至約20重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約馨 0.01至約10重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％。在 10 該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約20重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約0.01至約10重量％。在該等B型配方 15 • 之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約8重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約0.5至約8重量％。在該等 B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約0.01至約20重量％。在該等B型配方之某些實施例 20 中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約1.3至約5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約1.3至約4重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約 1.5至約5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕 63 200800178 劑組份之含量為該藥學配方之自約15至約4重量％。在該等 B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3重量％。在該等3型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之約2重量％。在該等8 5型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之約1重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之約3重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之含量為該藥學配方之約4 重蓋/〇在，亥等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份之 10含量為該藥學配方之約5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約傾至約1〇重量％。在該等B型配方之某些實施例中，#存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約應至約5 15重里/〇在違等B型配方之某些實施例中，f存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約〇〇1至約 2重里％在違等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約〇〇1至約1重里/〇。在，亥等B型配方之某些實施例中，#存在時該 20視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約〇1 至约10重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自约 0.1至约5重量％。在該等3型配方之某些實施财，當存在時該視需要選用之濁滑劍組份的含量為該藥學配方之自约 64 200800178 0.1至約2重量°/〇。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約 0.1至約1重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之約 5 0.5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，該藥學配方包含自約 ~ 1毫克至約200毫克活性藥劑。在該等B型配方之某些實施例中，該藥學配方包含自約1毫克至約10毫克活性藥劑。在該 — 等B型配方之某些實施例中，該藥學配方包含自約10毫克至 10 約50毫克活性藥劑。在該等B型配方之某些實施例中，該藥學配方包含自約50毫克至約100毫克活性藥劑。在該等B型配方之某些實施例中，該藥學配方包含自約100毫克至約 200毫克活性藥劑。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合 15 劑組份之比率為約5 : 1至約1 : 1。在該等B型配方之某些實 • 施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為5 : 1至約 1.5 : 1、約5 : 1至約2 : 1、約5 : 1至約2.5 : 1至約5 : 1至約 3 : 1。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為4 : 1至約1.5 : 1、約4 : 1至約2 : 1、約4 : 20 1至約2.5 : 1或約4 : 1至約3 : 1。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為約3 : 1至約 1 : 1。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為約2 : 1至約1 : 1。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為約3 ·_ 1至 65 200800178 約1·5 : 1、約3 : 1至約2 : 1、約2·5 : 1至約1 : 1或約2·5 : 1 至約1·5 : 1。在該等Β型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為約6 : 1至約1 : 6、約6 : 1至約5 : 1、約6: 1至約4: 1、約6: 1至約3: 1、約6:1至約2: 1或 5 約6 : 1至約1 : 1。在該等Β型配方之某些實施例中，該分解劑組份對結合劑組份之比率為約5 : 1、約4 : 1、約3 : 1或約2 :卜在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約3 : 1至約1 : 3。在該等Β型配方之某些實 10 施例中，該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約3 : 1至約 1 : 1。在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約2 : 1至約1 : 1。在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約3 : 1至約1 : 2 '約3 : 1至約ι·5 : 1或約2.5 : 1至約1.5 : 1。在該等 15 6型配方之某些實施例中，該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約1 : 1至約1 : 3、約1 : ι·5至約1 : 3、約1 : 2至約1 : 3或約1 : 2.5至約1 : 3。在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份對潤濕劑組份之比率為約丨·· 1、約2: 1、約1: 2、約3 : 1或約1 : 3。 2〇在該等Β型配方之某些實施例中，該分解劑組份及結合劑組份與潤濕劑組份之比率為約6 ·· 1 ·· 1至約1 : 1 : 1。在遠等Β型配方之某些實施例中，該分解劑組份及結合劑組份與潤濕劑組份之比率為約5 : 1 : 1。在該等β型配方之某些實施例中’該分解劑組份及結合劑組份與潤濕劑組份之比 66 200800178 率為約4 : 1 : 1。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份及結合劑組份與潤濕劑組份之比率為約3 :丨：丨。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份及結合劑組份與潤濕劑組份之比率為約2 : 1 : !。 5 在該等B型配方之某些實施例中，當該藥學配方包含一或多種選自以下之成份：金屬月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、金屬烷基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、洛沙姆(poloxamer) 188、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油 Π)酿、四級鐘胺化合物，及多庫@旨鈉（d〇cusates〇dium)，則該專成份之總含罝不超過該藥學配方之約15重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當該藥學配方包含一或多種選自以下之成份：金屬月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、金屬烷基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、洛沙 15姆188、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯繁麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物’及多庫醋鈉，則該等成份之總含量不超過該藥學配方之約10重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當該藥學配方包含一 20或多種選自以下之成份：金屬月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、金屬烷基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、洛沙姆188、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物’及多庫酯鈉，則該等成份之總含量不超過該藥學 67 200800178 配方之約8重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當該藥學配方包含一或多種選自以下之成份：金屬月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、金屬烷基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、洛沙 5 姆188、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物，及多庫酯鈉，則該等成份之總含量不超過該藥學配方之約5重量％。在該等B型配方之某些實施例中，當該藥學配方包含一 10 或多種選自以下之成份：金屬月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸鈉、金屬烷基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、洛沙姆188、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物，及多庫酯鈉，則該等成份之總含量不超過該藥學 15 配方之約4重量％。在該等B型配方之某些實施例中，各視需要選用之組份係存在於該配方中。在該等B型配方之某些實施例中，各視需要選用之組份僅包含一種物質。 20 在該等B型配方之某些實施例中，該第一稀釋劑/填料組份、若存在之視需要選用之第二稀釋劑/填料組份、分解劑組份、結合劑組份、潤濕劑組份，及若存在之視需要選用之潤滑劑組份為不同物質。如文中使用，該名詞“第一稀釋劑/填料組份”係指一 68 200800178 或多種可將活性藥劍性藥劑使用之#添,釋所欲劑量及/或可作為供該活中，兮第-蠢诗的物質。在該#B型配方之某些實施例該等㈣-或规刪。在八一，、二貝軛例中，該第一稀釋劑/填料組份包稀釋劑物質。在該料型配方之某些實施例中， ;:=真料組份包含一或多種稀釋劑及填料之物一、也歹1中，§亥第一稀釋劑/填料組份包含至少性的或壓縮 10 組份施射，該W填料糊精、山梨糖醇、露醇、乳糖，、麥芽糖 _維素、_:心=维素、微晶狀纖維素、經乙基纖維素、甲•乙美:、甲基纖維素、乙基纖維素、 15 石夕酸鹽。鹽、金屬氧化物或金屬銘組：:型配方之某些實施射，該第-稀釋劑/填料如文中使用’該名詞“第二稀釋劑/填料組份，，係指- ==藥劑稀釋至所欲劑量及/或可作為供· ^ °在該等B型配方之某些實施例中^亥弟二稀釋劑/填料組份包含一或多種填料物質。在該等B型配方之某些實施例中’該第二稀釋劑包含一或多種稀釋劑物質。在該等B型配方之某些實施^ 20 200800178 ^第二稀釋劑力真料組份包含—或多種稀釋劑及填料之物質。在某些實施例中，該第二稀釋劑/填料組份包含至少 -種可改良本發_㈣學組成物之機械強度及/或壓縮性的物質。在/等时配方之某些實施例中，當存^時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份包含以下之一或多種：甘露醇、乳糖、嚴糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維素、緩甲基纖維素、敌乙基纖維素、忉么甲基纖維素、乙基纖維素、經乙基纖維素、甲基經乙基鐵 10維素、婦、甘醇酸澱粉鈉、預膠化殿粉、碟酸轉、金屬石反酸鹽、金屬氧化物或金屬鋁矽酸鹽。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份包含微晶狀纖維素。如文中使用，該名詞“分解劑組份，，係指一或多種可促 15進含本發明該等藥學配方之藥學組成物在水（或含水之活體内流體）中之分解的物質。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份包含以下之一或多種··交聯之羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、乂聯之帕啦酮、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻駿約、 2〇離子交換樹脂、以食物酸及鹼金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、滑石、澱粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素 ' 矽酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣。在該等B型配方之某些實施例中，該分解劑組份包含交 70 200800178 聯之羧曱基纖維素鈉。如文中使用，該名詞“結合劑組份，，係指一或多種可增加含本發明該等藥學配方之藥學組成物之機械強度及/或壓縮性的物質。 . 5 在該等B型配方之某些實施例中，該結合劑組份包含以下之一或多種·聚乙稀。比略。定酮、共帕。比酮、經丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金 φ 合歡膠、黃蓍膠、卵磷脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維 1〇素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶狀纖維素或山梨糖醇。在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份包含以 — 15下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、共帕吡酮、羥丙基纖維 φ 素、髮丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙浠酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、卵磷脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠或高嶺土。在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份包含聚 20 乙烯吼咯啶酮。在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份包含帕吡酮Κ12、Κ17、Κ25、Κ30、Κ60、Κ90或Κ120。在該等Β型配方之某些實施例中，該結合劑組份包含帕吡酮 Κ25 〇如文中使用，該名詞“潤濕劑組份”係指一或多種可增 71 200800178 加含本發明該等藥學配方之藥學組成物之透水性的物質。在另:方面中，該名詞“潤濕劑組份，，係指—或多種可增加活性藥劑在水(或含水之活體内流體）中之溶解性的物質。在又另一方面中，該名詞“潤濕劑組份，，係指一或多種在投予 5本發明該等藥學組成物及配方後可增加活性藥劑之生物可用率的物質。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份包含以下之一或多種：金屬月桂基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油知、I氧化乙稀-聚氧化丙稀共聚物、聚氧化乙稀·院基 1〇醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙浠蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化 I5蔬菜油、聚乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽或多庫酯鈉。在该等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份包含以下之一或多種：聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙 20烯-烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酉曰、聚氧化乙浠蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛&己醯基聚乙二醇甘油酯 '硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙 72 200800178 氧化4菜油水乙氧化甘油脂肪酸醋、聚乙氧化脂肪酸酉旨或多庫酯鈉。在該等B型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份包含金屬烧基硫酸鹽。在該等_配方之某些實施例中，該潤濕劑 5組份包含金屬月桂基硫酸鹽。在該郭型配方之某些實施例中，該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉。如文中使用’該名詞“潤滑劑組份，，係指一或多種於處王里期間有助於肋黏附在該等藥學配方之設備上及/或於處理期間可改良該配方之粉末流動性的物質。在該4B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之一或多種··硬脂酸、金屬硬脂 I鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、蘿酸甘油酯、礦物油、蔬菜油、石蠟、白胺酸、矽石、矽酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚伸 15 烧基二醇或氣化鈉。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含金屬硬脂酸鹽。在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之或夕種·硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或硬脂酸鈉。 2〇在該等B型配方之某些實施例中，當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含硬脂酸鎮。在該等B型配方之某些實施例申： (a)該第一稀釋劑/填料組份包含以下之一或多種：甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖酵、 73 200800178 粉狀纖維素、微晶狀纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、金屬礙酸鹽、金屬氧化物或金屬銘>5夕酸鹽； 5 (b)當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份包含以下之一或多種··甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預 10 膠化澱粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬鋁矽酸鹽； (c) 該分解劑組份包含以下之一或多種：交聯之羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯之帕吼酮、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、離子交換樹脂、以食物 15 酸及驗金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、滑石、澱粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣； (d) 該結合劑組份包含以下之一或多種：聚乙烯吼洛 20 啶酮、共帕吡酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、卵磷脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、酞酸羥丙基曱基纖維素、羥乙 74 200800178 5 基纖維素、甲基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶狀纖維素或山梨糖醇； (e)該潤濕劑組份包含以下之一或多種：金屬月桂基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯-烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯 10 基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酉旨、瑣基號ίό酸鹽、牛績酸鹽或多庫自旨鈉；及 (f)當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之一或多種：硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、 15 • 脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、蘿酸甘油酯、礦物油、蔬菜油、石蠟、白胺酸、矽石、矽酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚伸烷基二醇或氯化鈉。在該等B型配方之某些實施例中： (a)該第一稀釋劑/填料組份包含甘露醇； 20 (b)當存在時，該視需要選用之稀釋劑/填料組份包含微晶狀纖維素； (C)該分解劑組份包含交聯之羧甲基纖維素鈉； (d) 該結合劑組份包含聚乙烯吡咯啶酮； (e) 該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉；及 75 200800178 (f)當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份包含硬月旨酸鎂。本發明亦係有關於一種製備本發明該等B型藥學配方之方法在一方面中，該方法係使用直接摻合技術以製備 5本發明該等藥學配方。在另一方面中，該方法係使用濕造粒技術以製備本發明該等藥學配方。在另一方面中，本發明係有關於用於製備本發明該等藥學配方之乾造粒方法。可藉热悉本項技藝者已知之任何造粒技術以進行藥學配方之造粒。例如乾造粒技術包括，但不限於：於高壓下，藉 ⑺滚輪壓貝或在強力壓片機中“重擊(shigging)，，而進行該混合粉末之壓製。濕造粒技術包括，但不限於：高剪力造粒、單罐式處理法、頂噴霧造粒法、底喷霧造粒法、流化噴霧造粒法、擠製/球狀化，及轉子造粒法。因此，本發明提供一種製備本發明該等藥學配方之方 15法，其包括： (a) 混合該活性藥劑、第一稀釋劑/填料組份、分解劑組份，及若存在之該視需要選用的第二填料/稀釋劑組份以形成初混合物；及 (b) 使用含該潤濕劑組份之水性溶液粒化該初混合物 2〇以形成粒化混合物。在某些實施例中，（a)包括： ⑴混合該活性藥劑與至少一部份該第—稀釋劑/填料組份以形成第一混合物； (ii)混合該第-混合物、即便有之該第_稀釋劑/填 76 200800178 料組份之剩餘部份、該分解劑組份，及若存在之該視需要選用之弟一填料/稀釋劑以形成初混合物。在某些實施例中，該水性溶液進一步包含該結合劑組份。 5 在某些實施例中，該方法進一步包括： (i) 乾燥々粒化混合物以形成乾粒化混合物；及 (ii) 混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份、與該乾粒化混合物以形成最終混合物。在某些實施例中，（ii)包括： 10 (a)混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份、與一部份該乾粒化混合物；及 (b)混合得自⑴之混合物與該乾粒化混合物之剩餘物。在某些實施例中，（ii)(b)係在摻合機内進行。 15 在某些實施例中，該方法包括： (i) 混合該活性藥劑與至少一部份該第一稀釋劑/填料組份以形成第一混合物； (ii) 混合該第一混合物、即便有之該第一稀釋劑/填料組份之剩餘部份、該分解劑組份，及若存在之該視需要 20 遂用之弟二填料/稀釋劑以形成初混合物； (iii) 使用含該潤濕劑組份之水性溶液粒化該初混合物以形成粒化混合物； (iv) 乾燥該粒化混合物以形成乾粒化混合物； (v) 混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份與至少 77 200800178 一部份該乾粒化混合物；及 ()μ合得自（v)之混合物及即便有之該乾粒化混合物的剩餘部份。份配方 &某些實_巾’該水性溶液進—步包含該結合可使用文中所述方法以製備文中所述之任何6型及其實施例之任何組合與亞組合。在某些實施例中劑組藥學 10 15 20 甘露=)、該第—稀釋劑/填料組份包含以下之—或多種：粉狀纖^糖、絲、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、素、甲I 、竣曱基纖維素、竣乙基纖維基纖^纖維素、乙基纖維素、經乙基纖維素、曱基經乙金屬澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、屬蚊酸鹽、金屬氧化物或金屬銘石夕酸鹽； ()當存在時該視需要選用之第_ 包含以下》、用之弟—稀釋劑/填料組份山梨糠醇=、露醇、乳糖、嚴糖、麥芽糖糊精、纖維幸、，m纖維素、微晶狀纖維素、竣甲美素、μ基纖維素、f顧維素、乙甲土土纖維素、f基經乙基纖 ?…、、羥乙膠化幾扒+, 隹素从、甘醇酸澱粉鈉、預酸鹽；现至屬乳化物或金屬鋁矽 (c)該分解劑組份包含以基纖維素鈉、羧甲她去征 ^夕種.乂聯之羧甲海藻酸二纖:素轉、交聯之帕。比酮、海藻酸、、離子交 78 200800178 酸及驗金屬破酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、滑石、澱粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣； 5 (d)該結合劑組份包含以下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、共帕吼酮、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、交聯之聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、卵磷脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧曱基 10 纖維素鈉、羥丙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶狀纖維素或山梨糖醇； (e) 該潤濕劑組份包含以下之一或多種：金屬月桂基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、聚氧化乙烯-聚氧化 15 丙烯共聚物、聚氧化乙烯-烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖醋、聚乙二醇化甘油醋、四級鈹胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯 20 基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽或多庫酯鈉；及 (f) 當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之一或多種：硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、 79 200800178 脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸si、蘿酸甘油醋、礦物油、蔬菜油、石蠟、白胺酸、矽石、矽酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚伸烷基二醇或氯化鈉。在某些實施例中： 5 (a)該第一稀釋劑/填料組份包含甘露醇； (b) 當存在時’該視需要選用之稀釋劑/填料組份包含微晶狀纖維素； (c) 該分解劑組份包含交聯之叛甲基纖維素鈉； (d) 該結合劑組份包含聚乙烯吡咯啶酮； 10 (e)該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉；及 (f)當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份包含硬脂酸鎮。本發明進一步提供一種製備本發明該等B型藥學配方之方法，其包括： 15 (i)混合該第一稀釋劑/填料組份、若存在之該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份、分解劑組份、結合劑組份、潤濕劑組份，及活性藥劑以形成第一混合物；及 (ii)可選擇性地粒化該第一混合物。可使用文中所述之方法以製備文中所述之任何該等B 20 型藥學配方，以及其實施例之任何組合與亞組合。在某些實施例中，該第一混合物進一步包含該視需要選用之潤滑劑組份。本發明進一步提供用於製備本發明該B型藥學配方之方法的產物。 80 200800178 本發明進一步k供含本發明該等B型藥學配方之錠劑。可使用文中所述之任何該等藥學配方，以及其實施例之任何組合與亞組合以製備本發明該等鍵劑。本發明進一步提供一種製備含本發明該等B型藥學配 5方之本發明錠劑的方法。在某些實施例中，該方法進一步包括磨碎藥學配方，然後進行該藥學配方之壓製。在某些實施例中，該壓製步驟可得到約7 Kp至約13 Kp 硬度之錠劑。在某些實施例中，該錠劑之硬度為約7 κρ至約 13 Κρ 〇本發明之特定特徵描述在文中之實施例中，已強調本發明之特定特徵(為清楚起見，係描述在文中之各別實施例）亦可以在單一實施例中一起提供。反之，本發明各特徵(其為簡要起見，描在單一實施例中）亦可個別或以任何合適亞組合提供。例如文中之部份該等實施例係描述各組份在該等薬予配方中之個別重量％，而文中之其它實施例係描述该等藥學配方之組份的化學組成；這些實關亦可以以任何合適組合或亞組合提供，以及個別提供在單一實施例中。每些敛述兼適用於該等液體或半固體藥學配方以及Β 型藥學配方，及其組成物、產物，與方法。 20 % 應瞭解所揭示之文中該等藥學配方之組份的重量％為考慮任何表面覆蓋物，諸如錠劑塗膜或膠囊，之最終藥予配方所含組份的百分比。該最終配方之剩餘物係由該活性藥劑(群)組成。 81 200800178 定義如文中使用，該名詞‘‘海姑 ^ ^ ，眾馱係指得自各種海藻之自然產生的親水膠悲多醣或复入 “ σ成改質之多醣類。如文中使用，該名詞“海姑、 5 10 i H I 深黾鈉”係指海藻酸之鈉鹽且可耩海深酸與含鈉之鹼，諸 ^ , 風虱化鈉或碳酸鈉，進行反應而形成。如文中使用，該 ^ 〗海涂酸鉀”係指海藻酸之卸孤且可猎海藻酸與含卸之驗，长驗老如虱氧化鉀或碳酸鉀，麟反應而形成。如文中使用，該名詞、'海藻賴,，係指海潘θ曼之m_可藉海_酸與含㉟之驗，諸如氫氧化辦或碳_，進行反應而形成。合_海祕鈉、海藻酸妈，及海藻酸鉀包括，但不限於：R c· R〇we及pj· Shesky在

Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版中所述者，該資料之全文在此併入本案以為參考資料。合適的海藻酸鈉包括，但不限於：Kelcosol (得自ISP)、Kelfone 15 LVCR與HVCR (得自 ISP)、Manucol (得自 ISP)，及Protanol (得自 FMC Biopolymer) 〇如文中使用，該名詞“矽酸鈣”係指矽酸鈣鹽。如文中使用，該名詞“填酸鈣”係指磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣或磷酸三鈣。 20 如文中使用，該名詞“辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯”係指主要自癸酸及辛酸之混合物或自主要衍生自癸酸及辛酸之混合物的化合物所合成的聚乙二醇化甘油酯，但是其它脂肪酸或衍生自其它脂肪酸之化合物亦可用於該合成法。合適的辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不限於： 82 200800178 5 • LabrasolTM(得自 Gattefoss6) 〇纖維素、纖維素絮凝物、粉末狀纖維素、微晶狀纖維素、矽石化微晶狀纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，及羧甲基纖維素約包括，但不限於：R.C. Rowe及P.J· Shesky在Handbook of pharmaceutical excipients, (2006)，第 5版中所描述者，該資料之全文在此併入本案以為參考資料。如文中使用，纖 10 維素係指天然纖維素。該名詞“纖維素”亦指分子量及/或分支性業經改質，特別為經改質至較低分子量，之纖維素。該名詞“纖維素”進一步係指業經化學性改質以連接化學官能基，諸如羧基、羥基、羥伸烷基或羧伸烷基，之纖維素。如文中使用，該名詞“羧伸烷基”係指式：伸烷基-C(0)0H 15 • 之基團或其鹽。如文中使用，該名詞“羥伸烷基”係指式：伸烷基-OH之基團。適用於本發明之粉末狀纖維素包括，但不限於： Arbocel (得自 JRS Pharma)、Sanacel (得自 CFF GmbH)，及 Solka-Floc (得自 International Fiber Corp·) ° 20 合適的微晶狀纖維素包括，但不限於：Avicel pH系列 (得自 FMC Biopolymei·)、Celex (得自 ISP)、Celphere (得自 Asahi Kasei)、Ceolus KG (得自 Asahi Kasei)，及Vivapur (得自 JRS Pharma) o 如文中使用，該名詞“矽石化微晶狀纖維素”係指二氧 83 200800178 化石夕及微晶狀纖維素之協同性親密物質混合物。合適的矽石化微晶狀纖維素包括，但不限於·· pr〇S〇lv (得自JRS Pharma) 〇如文中使用’該名詞“羧曱基纖維素鈉，，係指式Na+-5 〇_C(0)-CH2_側基團藉醚鍵合而與纖維素連接之纖維素 _。合適的羧甲基纖維素鈉聚合物包括，但不限於：Akucell (付自 Akzo Nobel)、Aquasorb (得自 Hercules)、Blanose (得自 Hercules)、Finnfix (得自 Noviant)、Nymel (得自 Noviant)，及Tylose CB (得自 Clariant)。 10 如文中使用，該名詞“羧曱基纖維素鈣”係指式 -CH2-0-C(0)-0 % Ca2+之側基團藉醚鍵合而與纖維素連接之纖維素醚。如文中使用，該名詞“羧甲基纖維素”係指式 HO-C(0)-CH2-羧甲基側基團藉醚鍵合而與纖維素連接之纖 15 維素醚。合適的羧曱基纖維素鈣聚合物包括，但不限於：

Nymel ZS(得自 Noviant) 〇如文中使用，該名詞“羧乙基纖維素”係指式 ho-c(o)-ch2-ch2-之羧甲基侧基團藉醚鍵合而與纖維素連接之纖維素醚。 20 如文中使用，該名詞“羥乙基纖維素”係指式 HOCH2-CH2之羥乙基側基團藉醚鍵合而與纖維素連接之纖維素醚。合適的羥乙基纖維素包括，但不限於：Cell0size HEC (得自 DOW)、Natrosol (得自 Hercules)，及 Tylose PHA (得自 Clariant)。 84 200800178 如文中使用，該名詞‘‘甲基羥乙基纖維素，，係指式 CH^O-CH^CH2·之甲基氧乙基側基團藉醚鍵合而與纖維素連接之纖維素醚。合適的甲基羥乙基纖維素包括，但不限於：Culminal MHEC 系列(得自 Hercules)，及Tyl〇se 系（得自 5 Shin Etsu) 〇如文中使用，該名詞“羥丙基纖維素”或“海波美素 (hypomellose)”係指具有羥丙基側基圑之纖維素，且兼包括高-及低-經取代之羥丙基纖維素。在某些實施例中，該羥丙基纖維素具有約5%至約25%經丙基。合適的經丙基纖維素 10包括’但不限於· Klucel糸列（得自Hercules)、Methocel系列（得自 Dow)、Nisso HPC 系列（得自 Nisso)、Metolose 系列（得自 Shin Etsu)，及LH系列，其包括LHR-H、LH-2卜 LH-31、 LH-20、LH-30、LH2L ’ 及LH-32 (得自 Shin Etsu)。如文中使用，該名詞“甲基纖維素”係指具有甲氧基側 15 基團之纖維素。合適的甲基纖維素包括，但不限於：Culminal MC (得自 Hercules)。如文中使用，該名詞“乙基纖維素，，係指具有乙氧基側基團之纖維素。合適的乙基纖維素包括，但不限於：Aqualon (得自 Hercules) 〇 2〇如文中使用，該名詞“卡美素約（Carmellose calcium)，，係指羧曱基纖維素鈣之交聯聚合物。如文中使用，該名詞“共帕吡酮’’係指乙烯吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物，其中該乙酸乙烯酯單體可部份水解。合適的共帕吡酮聚合物包括，但不限於·· Kollidon VA 64 85 200800178 (得自 BASF)、Luviskol VA (得自 BASF)、Plasdone S-630 (得自 ISP)，及Majsao CT (得自 cognis)。如文中使用，該名詞“交聯之羧甲基纖維素鈉，，係指緩甲基纖維素鈉之交聯聚合物。 5 如文中使用，該名詞‘‘交聯之聚乙烯吡咯啶酮，，係指聚乙細σ比各σ定酮之交聯聚合物。合適的交聯之聚乙稀吼略0定酮聚合物包括，但不限於：Polyplasdone XL-10 (得自isp) 及Kollidon CL及 CL-M (得自 BASF) 〇如文中使用’該名詞“交聯之聚（丙烯酸)”係指尚未經交 10 聯之丙烯酸聚合物。除了丙烯酸外，該交聯之聚合物可含有其它單體。另外，該交聯之聚合物上的羧基侧基團可部份或完全中和以形成該聚合物之藥學上可接受鹽。在某些實施例中，該交聯之聚（丙烯酸)係藉氨或氫氧化鈉而中和。合適的交聯聚（丙烯酸）聚合物包括，但不限於：Carbopol 15 系列(得自Noveon)。如文中使用，該名詞“以食物酸及鹼金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統”係指當投予時可釋於二氧化碳氣體之食物酸及鹼金屬碳酸鹽的賦形劑組合。合適的起泡系統為可利用食物酸(諸如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、反丁烯二酸、乳 20 酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、異抗壞血酸、麩酸，及琥珀酸)及鹼金屬碳酸鹽組份(諸如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等）。如文中使用，該名詞“脂肪酸，，係指飽和或不飽和之脂肪酸。在某些實施例中，該脂肪酸係呈不同脂肪酸之混合 86 200800178 物形式。在某些實施例中，該脂肪酸具有平均約8至約3〇個碳。在某些實施例中，該脂肪酸具有平均約8至約24個碳。在某些實施例中，該脂肪酸具有平均約12至約18個碳。合適的脂肪酸包括，但不限於：硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、 5 芥子酸、棕櫚酸、棕櫚烯酸、癸酸、辛酸、油酸、亞麻仁油酸、次亞麻仁油酸、羥基硬脂酸、倍半冬十八烷酸、倍半異十八炫酸、山薔酸(behenic acid)、異山荼酸，及花生油酸或彼等之混合物。其它合適的脂肪醇包括，但不限於： Hystrene® 系列（得自 Humko)。 10 如文中使用，該名詞“脂肪酸鹽，，係指衍生自脂肪酸與驗之反應的藥學上可接受鹽。如文中使用，該名詞“藥學上可接受”係指自毒物學的觀點而言，適用於藥學應用且不會與該活性成份不利地交互作用之物質。在某些實施例中，該鹽為鈉、鉀、鈣或銨。用於衍生該鹽之有用脂肪酸包括， 15但不限於：文中所描述之脂肪酸。合適鹽的群組可在以下資料中找到：Remington's Pharmaceutical Sciences，第 17 版，Mack Publishing Company，Easton，Pa” 1985, ρ· 1418及

Journal of Pharmaceutical Science，66, 2 (1977)，其全文各在此併入本案以為參考資料。 20 如文中使用，該名詞“脂肪醇，，係指飽和或不飽和之脂肪醇。在某些實施例中，該脂肪醇係呈不同脂肪醇之混合物的形式。在某些實施例中，該脂肪醇具有平均約9至約3〇個碳。在某些實施例中，該脂肪醇具有平均約8至約24個碳。在某些實施例中，該脂肪醇具有平均約12至約18個碳。 87 200800178 合適的脂肪醇包括，但不限於：硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇、棕櫚醯醇、鯨蠟醇、辛醇、辛醯醇、油醇、次亞麻醇、花生油醇、山茶醇、異山茶醇、沙油醇(selachyl alc〇h〇l)鼓酐醇，及亞麻醇或彼等之混合物。 5 如文中使用，該名詞“脂肪酯，，係指脂肪酸與含羥基之有機化合物進行反應所形成之酯化合物。在某些實施例中，含經基之化合物為破水化合物，諸如，但不限於：葡萄糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖糊精等。在某些實施例，該含羥基之化合物為脂肪 10醇。在某些實施例中，該脂肪酯包含羊毛脂。在某些實施例中，該脂肪酯包含癸酸酯或辛酸酯或彼等之混合物。在某些實施例中，該脂肪酯包含約95%或更高之飽和脂肪酯。用於衍生該等脂肪酯之合適脂肪酸及脂肪醇包括，但不限於：文中所定義之脂肪酸及脂肪醇。合適的脂肪酯包 15括，但不限於：蔗糖脂肪酸酯（諸如得自Mitsubishi Chemicals 之蔗糖脂肪酸酯）；油酸乙酯，KesscoTM EO (得自Akzo

Nobel Chemical);中鏈甘油三酸酯，LabmfacTM Lipo WL 1349及CC (得自Gatefosse)、癸酸甘油三酸酯、辛酸甘油三酸酷，及癸酸/辛酸甘油三酸酯。其它合適的脂肪醋包括 20揭示以下資料中之月旨肪醋：R.C. Rowe and P.J. Shesky，

Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版，其全文在此併入本案以為參考資料。中鏈脂肪酯包括，但不 812 (得自 Multi Chem)、Myritol™ 系列(得自 cognis)、Captex™ 88 200800178 300及 355 (得自 Abitec)，及 CrodamolTM GTC/C (得自 Croda) °

如文中使用，該名詞“明膠”係指衍生自動物之骨頭、腱，及/或皮膚的煮沸之任何物質或衍生自海藻之已知為 5 瓊脂的物質。該名詞“明膠”亦指天然明膠之任何合成改質物。合適的明膠包括，但不限於·· Byco (得自Croda Chemicals)、Cryogel與Instagel (得自 Tessenderlo)，及以下資料中所述之物質：R.C. Rowe and P.J· Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版，其全文在此併 10 入本案以為參考貢料。如文中使用，該名詞“脂肪酸之甘油酯”係指脂肪酸之甘油單-、二-或三酸酯。該等脂肪酸之甘油酯可選擇性經磺酸基團或其藥學上可接受鹽取代。用於衍生脂肪酸之甘油酯的合適脂肪酸包括，但不限於：文中所述之脂肪酸。可 15 用於本發明之脂肪酸的甘油酯包括，但不限資：單肉豆蔻酸甘油酯：NikkolTM MGM (得自Nikko);單油酸甘油酯： Peceol™ (得自 Gattefosse)、Hodag™ GMO-D、Nikkol™ MGO (Nikko);甘油單油酸/亞麻油酸，Olicine™ (得自 Gattefosse);甘油單亞麻油酸酯，MaisineTM 35-1 20 (Gattefosse)、MYVEROLTM 18_92、MyverolTM 18-06(得自 Eastman);蓖麻油酸甘油酯，Softigen ™ 701 (得自

Goldschmidt)、Hodag™ GMR-D (得自 Calgene)、AldoTM MR (得自Lonza);單月桂酸甘油酯：ALDO MLD (得自Lonza)、 HodagTM GML (得自 Calgene);單棕櫚酸甘油酯·· Emalex™ 89 200800178 GMS-Ρ(得自 Nihon);山茶酸甘油酯，c〇mpritolTM 888 ΑΤΟ (Gattesfosse);單油酸甘油酯；Aldo MO (得自1^〇1^&)、八似8™ G-695 (得自 Uniqema)、Monomuls™ 90-018 (得自 Cognis)、 PerceolTM (得自 Gattefosse)、Stepan™ GMO(得自 Stepan 5 Products)、RyloTM 系列（得自 Danisco)、Dimodan™ (得自 Danisco)、Emulden™(得自 Danisco)、ADM™ DMG-40、70，及100 (得自ADM);單硬脂酸甘油醋：Imwitor™ 900 (得自 Sasol)、Lipo™ GMS 410、450，及600 (得自 Lipo Chemicals)、 Rita™ GMS (得自 Rita Corp.)、Stepan™ GMS (得自 Stepan 10 Products)、TeginTM (得自 Goldschmidt)、Kessco™ GMS (得自 Akzo Nobel)、Capmul™ GMS(得自 Abitec)、Myvaplex™ (得自 Eastman)、Cutina™ GMS，Aldo MS (得自 Lonza)、 NikkolTM MGS系列（得自Nikko);棕櫚醯硬脂酸甘油酯： Precirol™ ΑΤΟ J (得自 Gattefosse);單二油酸甘油酉旨： 15 Capmul™ GMO-K (得自Abitec);甘油基棕櫊酸/硬脂酸： Cutina™ MD-A、ESTAGEL-G18 ;乙酸甘油酯：Lanegin™ EE (得自 Grunau GmbH);月桂酸甘油酯，Monomuls™ 90-45 (得自Cognis)、Aldo™ MLD (得自Lonza);檸檬酸/乳酸/ 油酸/亞麻油酸甘油S旨；辛酸甘油S旨：CapmulTM MCMC8 20 (得自Abitec);辛酸/癸酸甘油酯：Capmul™ MCM (得自 Abitec);辛酸單、二甘油酯；辛酸/癸酸甘油酯；單-及二乙醯基化單甘油自旨，Myvacet™ 9-45、9-40 ’及9-08 (得自 Eastman)、Lamegin™(得自 Breimtag);單硬脂酸甘油醋’ Aldo™ MS(得自 Lonza)、Lipo™ GMS (Lipo Chem·); 90 200800178 5 Myvaplex (得自Eastman)、單、二甘油酯之乳酸酯、LameginTM GLP (得自Brenntag);二月桂酸甘油酯：Capmul GDL (得自 Abitec);二油酸甘油 _ : CapmulTM GDO (得自 Abitec);及脂肪酸之甘油酯·· Gelucire⑧39/01、33/01，及43/01(得自 Gattefosse)。脂肪酸之其它合適甘油酯包括，但不限於：單硬脂酸甘油酯、單異硬脂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸二甘油酯、山荼酸甘油酯，及單異硬脂酸二甘油酉旨。 • 如文中使用，該名詞“阿拉伯膠”係指天然或合成改質 10 之阿拉伯膠。如文中使用，該名詞“黃蓍膠”係指天然或合成改質之黃蓍膠。如文中使用，該名詞“金合歡膠，，係指天然或合成改質之金合歡膠。如文中使用，該名詞“酪蛋白，，係指天然或合成改質之酪蛋白。如文中使用，該名詞“高嶺土”係指天然或合成改質之高嶺土。合適的阿拉伯膠、黃蓍 15 • 膠、金合歡膠、酪蛋白，及高嶺土包括，但不限於以下資料中所描述者：R.C· Rowe and PJ· Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第5版，其全文在此併入本案以為參考資料。 20 如文中使用，該名詞“離子交換樹脂”係指具藥學上可接受性且可以具弱酸性、弱驗性、強酸性或強鹼性之離子交換樹脂。合適的離子交換樹脂包括，但不限於：Ambertite™ AP143 (得自Rohm and Haas)。在某些實施例中，該離子交換樹脂為含丙烯酸、甲基丙烯酸或聚苯乙烯磺酸酯之交聯聚合物樹脂或其鹽。在某些實施例中，該離子交換樹脂為 91 200800178 水丙克雷(polacrilex)樹脂、聚丙克靈鉀(p〇iacriiin potassium) 樹脂或膽固醇胺樹脂。如文中使用，該名詞“氫化聚異丁烯，，(亦稱為液體異鏈烷烴)係指自異丁烯及/或其它共單體所形成之氫化聚合 5 物。合適的氫化聚異丁烯包括，但不限於：Sophim™ MC30 及MC 300 (得自 Sophim)及Polyiso™ 200、250、275、300、 450，及800聚合物（得自 Fanning Corporation)。如文中使用，該名詞“月桂醯基聚乙二醇甘油酯”係指主要自用桂酸或自主要衍生自月桂酸之化合物所合成之聚 10 乙二醇化甘油酯，但是該合成法亦可使用其它脂肪酸或衍生自其它脂肪酸之化合物。合適的月桂醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不限於·· Gelucire® 44/14 (得自 GattefossS)。如文中使用，該名詞“卵磷脂”係指天然發生或合成之卵磷脂或磷脂，其可經合適精煉。合適的卵磷脂包括，但 15 不限於··衍生自蛋或大豆璘脂之卵填脂，諸如蛋卵填脂、蛋填脂醯乙醇胺、填脂酸、植物單半乳糖甘油二酯（氫化) 或植物二半乳糖甘油二酯（氫化）等。其它有用之卵磷脂包括，但不限於··磷脂醯膽鹼及其衍生物、磷脂醯乙醇胺及其衍生物、磷脂醯絲胺酸及其衍生物’或其中親水聚合物 2〇係經該脂質頭基(headgroup)綴合之聚合物脂質。其它合適的卵磷脂包括，但不限於：二己醯基丄-以-卵磷脂、二辛醯基-L-α-印填脂、二癸醯基-L--印填脂、二（十二醯基)-L-〇；-_構脂、二（十四酸基)丄-<2-卵構脂、二（十六醯基)丄-印構脂、二(十八醢基)-L-a-卵礙脂、二油醢基-L-α-部 92 200800178 磷脂、二亞麻醯基-L- α -卵磷脂、α -棕櫚醯基-点·油醯基ία -卵填脂、 L- α -甘油填醯基膽驗等。可用於本發明之市售卵磷脂包括，但不限於·· LSC 5050及6040 (得自AVatar

Corp·)、PhosalTM 50 PG及53 MCT (得自 American Lecithin， 5 Inc.)、Phospholipon™ 100H、90G、90H及 80 (得自 American Lecithin，Inc·)、以向曰葵為主卵構脂，LecistarTM Sun 100 及200 (得自StemChemie)、以大豆為主之卵構脂，Greencithin™ (得自SternChemie)，及以大豆為主之卵填脂，Yellothin™ (得自SternChemie)，以及揭示在以下資料中之卵磷脂：R.C. 10 Rowe and P.J. Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第5版，其全文在此併入本案以為參考資料。如文中使用，該名詞“亞麻醯基聚乙二醇甘油酯，，係指主要自亞麻油酸或自主要衍生自亞麻油酸之化合物所合成 15 的聚乙二醇化甘油酯，但是該合成法亦可使用其它脂肪酸或衍生自其它脂肪酸之化合物。合適的亞麻醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不限於：Labrafil™ Μ 2125 CS (得自 GattefossS) 〇合適的甘露醇包括，但不限於：PharmMannidex (得自 20 Cargill)、Pearlitol (得自 Roquette)，及Mannogem (得自 SPI Polyols) 〇如文中使用，該名詞“金屬烷基硫酸鹽，，係指自無機鹼及硫酸烧酯化合物之反應所形成之金屬鹽。在某必實施例中’該金屬烧基硫酸鹽具有約8至約18個碳。在某些實施例 93 200800178 中’金屬烧基硫酸鹽為金屬月桂基硫酸鹽。在某些實施例中’該金屬烧基硫酸鹽為月桂基硫酸納。如文中使用，該名詞“金屬鋁石夕酸鹽”係指鋁石夕酸之任何金屬鹽，其包括，但不限於鋁偏矽酸鎂。合適的鋁石夕酸 5 鎂包括，但不限於：Neuslin (得自 Fuji Chemical)、Pharmsorb (得自 Engelhard)，及 Veegum (得自 R.T· Vanderbilt Co.， he·)。在某些實施例中，該金屬鋁矽酸鹽為膨潤土。在某些實施例中，該金屬鋁矽酸鹽為高嶺土。如文中使用，該名詞“金屬碳酸鹽”係指任何金屬碳酸 10鹽，其包括，但不限於：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂，及碳酸辞。如文中使用，該名詞“金屬氧化物”係指任何金屬氧化物’其包括，但不限於：氧化鈣或氧化鎂。如文中使用，該名詞“金屬硬脂酸鹽，，係指硬脂酸之金 15屬鹽。在某些實施例中，該金屬硬脂酸鹽為硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或硬脂酸鎂。在某些實施例中，該金屬硬脂酸鹽為硬脂酸鎂。

如文中使用，該名詞“礦物油，，係兼指未精煉及精煉之 (輕）礦物油。合適的礦物油包括，但不限於：AvatechTM品 20 級(得自 Avatar Corp·)、DrakeolTM 品級(得自 Penrec〇)、siriusTM 品級(得自 Shell)，及 Citation™ 品級(得自 Avater c〇Tp )。如文中使用，該名詞“油醯基聚乙二醇甘油酯，，係指主要自/由酸或自主要衍生自油酸之化合物所合成的聚乙二醇化甘油醋，但是在該合成法中亦可使用其它脂肪酸或衍生 94 200800178 自其它脂肪酸之化合物。合適的油醯基聚乙二醇甘油酯包括’但不限於Labrafil™ Μ 1944 CS (得自 Gattefoss6)。如文中使用，可單獨或與其它名詞一起使用之該名詞 “聚伸燒基二醇”係指含氧伸烷基單體單位之聚合物或具有 5不同氧伸燒基單體單位之共聚物。如文中使用，可單獨或與其它名詞一起使用之該名詞“氧伸烷基”係指式-0-伸烷基_。在某些實施例中，該聚伸烷基二醇為聚四氫呋喃。在某些實施例中，該聚伸烷基二醇為聚丁二醇。如文中使用，可單獨或與其它名詞一起使用之該名詞 10 “烷基”係指可以是直鏈或分支鏈之飽和烴基。在某些實施例中，該燒基含有1至6個破原子。烧基分子團之實例包括，但不限於：化學基團，諸如甲基、乙基、正-丙基、異丁基、正-丁基、第三-丁基、異丁基、第二_丁基；高碳同系物，諸如2-甲基-丨_丁基、正-戊基、3_戊基、正·己基、三 15甲基丙基、正-庚基、正-辛基等。如文中使用，可單獨或與其它名詞一起使用之該名詞 “伸烷基”係指二價烷基連接基團。伸烷基之實例包括，但不限於：乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙4,2_二基'丁4,4_ 一基' 丁]，3-二基、丁-1，2·二基、2_甲基-丙烧-1，3-二基等。 20 如文中使用，該名詞“聚乙二醇”係指含式-0-ch2-ch2- 乙一醇單體單位的聚合物。合適的聚乙二醇可以於該聚合物分子之各端具有一游離態羥基或可以具有一經低碳烷基 (例如曱基)酯化之羥基。亦合適者為具有可酯化鲮基之聚乙一醇衍生物。用於本發明之聚乙二醇y以是具任何鏈長或 95 200800178 分子量且可包括分支鏈之聚合物。在某些實施例中，該聚乙二醇之平均分子量為自約2〇〇至約9〇〇〇。在某些實施例中，該聚乙二醇之平均分子量為自約2〇〇至約5〇〇〇。在某些實施例中，該聚乙二醇之平均分子量為自約2〇〇至約9〇〇。 5在某些實施例中，該聚乙二醇之平均分子量為約400。合適的聚乙二醇包括，但不限於：聚乙二醇_2〇〇、聚乙二醇-3〇〇、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600，及聚乙二醇-9〇〇。該名稱内之短線後的數字係指該聚合物之平均分子量。在某些實施例中，該聚乙二醇為聚乙二醇_4〇〇。合適的聚乙二醇包括， 10 但不限於·· Carbowax™ 與 Carb〇waxTM Sentry 系列（得自 Dow)、Lipoxol™ 系列（得自 Brenmag)、Lutr〇1TM 系列（得自 BASF)，及 PluriolT'% 列(得自 bASF)。如文中使用，該名詞“聚乙氧化脂肪酸酯，，係指衍生自脂肪酸之乙氧化作用的單酯或二酯或彼等之混合物。該聚 15 乙氧化脂肪酸酯可含有游離態脂肪酸及聚乙二醇。用於形成該等聚乙氧化脂肪酸酯之脂肪酸包括，但不限於文中所述之脂肪酸。合適的聚乙氧化脂肪酸酯包括，但不限於： Emulphor™ VT-679 (硬脂酸8.3莫耳乙氧化物，得自Stepan Products)、Alkasurf™ CO 系列（得自 Alkaril)、Macrogol 15 20 硬脂酸羥基酯、Soluto™ HS15 (得自BASF)，及揭示在以下資料中之聚氧化乙烯硬脂._:R.C.RoweandP.J· Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients, (2006)，第 5 版，其全文在此併入本案以為參考資料。如文中使用，該名詞“聚乙氧化蔬菜油”係指自蔬菜油 96 200800178 5 之乙氧化作用所形成之化合物或化合物群之混合物，其中至少一 ^^乙二醇化學鏈係與該蔬菜油共價結合。在某些實施例中’該脂肪酸具有介於約12個與約18個之間的碳。在某些實施例中，乙氧化作用數量可以自約2至約200、約5至 100、約10至約80、約20至約60或約12至約18個乙二醇重覆單位不等。該蔬菜油可經氫化或未經氫化。合適的聚乙氧化蔬菜油包括，但不限於：CremaphorTM EL或RH系列（得 • 自 BASF)、EmulphorTM EL-719 (得自 Stepan products)，及 Emulph〇fTM EL-620P (得自 GAF)。 10 如文中使用，該名詞“聚乙氧化蓖麻油，，係指自蓖麻油之乙氧化作用所形成的化合物，其中至少一聚乙二醇化學鏈係與該蓖麻油共價結合。該蓖麻油可經氫化或未經氫化。聚乙氧化兔麻油之同義詞包括，但不限於：聚氧基菌麻油、氫化聚氧基蓖麻油、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯、聚 15 乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚氧基35蓖麻油，及聚氧基40 氫化蓖麻油。合適的聚乙氧化蓖麻油包括，但不限於： NikkolTM HCO系列（得自 Nikko Chemicals Co· Ltd.)，諸如 Nikkol HCO-30、HC-40、HC-50，及HC-60(聚乙二醇-30氫化蓖麻油、聚乙二醇-4〇氫化蓖麻油、聚乙二醇-50氫化蓖麻 20 油，及聚乙二醇-60氫化蓖麻油）、EmulphorTM EL-719 (蓖麻 /由4〇莫耳乙氧化物，得自 Stepan Products)、Cremophore™ 系列（得自 BASF)，其包括Cremophore RH40、RH60，及EL35 (分別為聚乙二醇40氫化蓖麻油、聚乙二醇-60氫化蓖麻油’及聚乙二醇_35氫化蓖麻油），及Emulgin®R〇與HRE系 97 200800178 列(得自Cognis PharmaLine)。其它合適的聚氧化乙烯蓖麻油衍生物包括揭示在以下資料中之聚氧化乙烯蓖麻油衍生物：R.C· Rowe and RJ. Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients, (2006)，第5版，其全文在此併入本案以為參考 5 資料。

如文中使用，該名詞“聚乙氧化固醇”係指衍生自固醇分子之乙氧化作用的化合物或化合物群之混合物。合適的聚乙氧化固醇包括，但不限於：PEG-24膽固醇醚，SolulanTM C-24 (得自 Amerchol) ; PEG-30膽固醇，NikkolTM DHC (得 10自Nikko);植物固醇，GENEROL™系列（得自Henkel); PEG-25植物固醇，Nikkol™ BPSH-25 (得自 Nikko) ; PEG-5 大豆固醇，NikkolTM BPS-5 (得自 Nikko) ; PEG-10大豆固醇 ’ NikkolTM BPS-10 (得自 Nikko) ; PEG-20大豆固醇， NikkolTM BPS-20 (得自 Nikko);及PEG-30大豆固醇，Nikkol™ I5 BPS-30(得自Nikko)。如文中使用，該名詞“pEG，，係指聚乙二醇。如文中使用，該名詞“聚氧化乙烯_甘油脂肪酯，，係指甘油之乙氧化脂肪酸酉旨或其混合物。在某些實施射，該分子之聚氧化乙烯部份具有約2至約個氧化乙稀單位。在 2〇某二貝化例中’該分子之聚氧化乙烯部份具有約2至約⑽ 個氧化乙稀單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化乙稀部份具有約4至約50個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該刀子之κ氧化乙稀部份具有約4至約3〇個氧化乙稀單位。合適的聚氧化乙烯·甘油脂肪醋包括，但不限於：PEG-20月桂 98 200800178 酸甘油酯，TagatTM L (Goldschmidt) ; PET-30月桂酸甘油酯，TagatTM L2 (Goldschmidt) ; PET-15 月桂酸甘油醋， GlyceroxTM L系列(Croda) ; PEG-40月桂酸甘油酯，Glycerox™ L 系列（Croda) ; PET-20 硬脂酸甘油 g旨，Capmul™ EMG 5 (ABITEC)，Aldo MS_20 KFG (Lonza); PEG-20油酸甘油酯，

Tagat™ 0 (Goldschmidt) ; PEG-30油酸甘油酯，TagatTM 〇2 (Goldschmidt) 〇如文中使用，該名詞“聚乙氧化山梨糖醇酐酯，，係指衍生自山梨糖醇酐酯之乙氧化作用的化合物或其混合物。適 10於衍生該等聚乙氧化山梨糖醇酐酯之脂肪酸包括，但不限於文中所描述之脂肪酸。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙浠部份具有約2至約2〇〇個氧化乙烯單位。在某些貫施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約2至約loo個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該化合物或此a物之聚氧化乙烯部份具有約4至約⑽個氧化乙烯單位在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烤部份具有約4至約4〇個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該化口物或此合物之聚氧化乙烯部份具有約4至約個氧化乙烯單位。合適的聚乙氧化山梨糖醇㈣包括，但不限於： 2〇 Tween-系列（得自Uniqema)，其包括了職2〇㈣聯）山嫌醇酐單月桂酸酯）、21 (p〇E⑷山梨糖醇酐單月桂酸 )〇 (P〇E(20)山梨糖醇酐單棕櫚酸醋）、(p〇E(2〇)山紐醇酐單硬脂酸_)、親⑽Ε(2〇)山梨糖醇酐單硬脂酸酉曰）、61 (Ρ0Ε(4)山梨糖醇酐單硬脂酸醋卜η (ρ⑽(加)山梨 99 200800178 糖醇酐三硬脂酸酯）、80 (ΡΌΕ(20)山梨糖醇酐單油酸酯）、 80K (POE(20)山梨糖醇酐單油酸酯）、81 (P〇E(5)山梨糖醇酐單油酸酯)，及85 (POE(20)山梨糖醇酐三油酸酯）。如文中使用，該縮寫“POE”係指聚氧化乙烯。POE縮寫後之數字 5 係指該化合物内之氧化乙烯重覆單位數。其它合適的聚乙氧化山梨糖醇酐酯包括揭示在以下資料中之聚氧化乙稀山梨糖醇酐脂肪酸S旨：R.C· Rowe and P.J. Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版，其全文在此併入本案以為參考資料。 10 如文中使用，該名詞“聚乙氧化膽固醇，，係指自膽固醇之乙氧化作用所形成的化合物或其混合物。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約2至約200 個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約2至約100個氧化乙稀單位。在某些 15實施例中’該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約2至約50個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚氧化乙烯部份具有約5至約30個氧化乙烯單位。如文中使用，該可單獨或與其它名詞一起使用之名詞 t乙一醇化甘油i旨”係指自聚乙二醇、甘油，及脂肪酸之 20酯化反應所形成的產物；自甘油酯與聚乙二醇之轉酯化反應所形成的產物；或自脂肪酸甘油酯之乙氧化反應所形成的產物。如文中使用，該名詞“聚乙二醇化甘油酯，，可另外，或者指具有聚乙二醇之單酯及/或二酯的甘油單酯、甘油二酯，及/或甘油三I旨。聚乙二醇化甘油自旨可衍生自該等 100 200800178 脂肪酸、脂肪酸之甘油酯，及文中描述之聚乙二醇。該等甘油酯、單酯或二酯上之脂肪酯側鏈可以具任何鏈長且可以呈飽和或不飽和性。該等聚乙二醇化甘油|旨可含有作為雜質或副產物之其它物質’其係為，諸如(但不限於）聚乙一 5 醇、甘油，及脂肪酸。在某些實施例中，該聚乙二醇化甘油酯為月桂醯基聚乙一醇甘油酷、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻酸基聚乙一醇甘油酯、油酸基聚乙一醇甘油酯或辛醯己酸基聚乙一醇甘油酉旨。 10 如文中使用，該名詞“聚氧化乙烯-烷基醚，，係指聚氧化乙稀之單烧基或二烧基鍵或其混合物。在某些實施例中，該聚氧化乙烯-烷基醚為聚氧化乙烯脂肪醇_。如文中使用 15

20 緣石列水礼化乙烯脂肪醇醚，，係指自聚乙二醇與脂肪醇之反應所形成的單醚或二醚或其混合物可用以衍生聚氧化乙烯脂肪醇醚之脂肪醇包括，但;阳於文中所定義之脂肪醇。在某些實施例中，該分子之聚^於乙烯部份具有約2至約200個氧化乙烯單位。在某此化中，該分子之聚氧化乙烯部份具有約2至約咖個氧單位。在某些實施射，該分子之聚氧化乙烯部份 ^ 至約50個氧化乙烯單位。在某些實施例中該分子之4 化乙烯部份具有約4至約3 0個氧化乙烯單位。在某此$虱中’該聚氧化乙烯脂肪醇醚包含乙氧化硬脂醇、綠2例及綠壤基硬脂醇(cetearyi 。合適的令氧化、醇趟包括，但不限於之表面活化 101 200800178

Uniqema)，其包括Brij 30、35、52、56、58、72、76、78、 93 Veg、97、98，及721 ; Cremophor™ A系列（得自 BASF)，其包括Cremophor A6、A20，及A25 ; EmulgenT'f、列（得自 Kao Corp·)，其包括Emulgen 104P、123P、210P、220P、320P， 5 及409P ; Ethosperse™(得自 Lonza)，其包括Ethosperse 1A4、 1A12、TDAa6、S120，及 G26 ; Ethylan™ 系列（得自 Brenntag)，其包括Ethylan D252、253、254、256、257、2512，及 2560 ; Plurafac™ 系列（得自 BASF)，其包括 Plurafac RA20、RA30、RA40、RA43，及RA340 ; Ritoleth™及Ritox™ 10 系列（得自Rita Corp·) ; Volpo™系列（得自Croda)，其包括 Volpo N10、N20、S2、S10、C2、C20、CS10、CS20、L4，及L23 ; TexaforTM 系列，其包括Texafor A1P、AP、A6、A10、 A14、A30、A45，及A60。其它合適的聚氧化乙烯脂肪醇醚包括，但不限於：聚乙二醇（13)硬脂醚(steareth-13)、聚 15 乙二醇（14)硬脂醚（steareth-14)、聚乙二醇（15)硬脂醚 (steareth-15)、聚乙二醇（16)硬脂醚(steareth-16)、聚乙二醇 (17)硬脂醚（steareth-17)、聚乙二醇（18)硬脂醚 (steareth-18)、聚乙二醇（19)硬脂醚(steareth-19)、聚乙二醇 (20)硬脂醚（steareth-20)、聚乙二醇（12)異硬脂醚 20 (isosteareth-12)、聚乙二醇（13)異硬脂醚（isosteareth_13)、聚乙二醇（14)異硬脂醚(isosteareth-14)、聚乙二醇（15)異硬脂醚（isosteareth-15)、聚乙二醇（16)異硬脂醚(isosteareth-16)、聚乙二醇（17)異硬脂醚(isosteareth-17)、聚乙二醇（18)異硬脂醚（isosteareth-18)、聚乙二醇（19)異硬脂醚 102 200800178 (isosteareth_19)、聚乙二醇（20)異硬脂醚(isosteareth-20)、聚乙二醇（13)鯨蠟醚（ceteth-13)、聚乙二醇（14)鯨蠟醚 (ceteth-14)、聚乙二醇（15)鯨蠟醚(ceteth-15)、聚乙二醇（16) 鯨蠟醚(ceteth· 16)、聚乙二醇（17)鯨蠟醚(ceteth· 17)、聚乙二 5 醇（18)錄躐醚(ceteth-18)、聚乙二醇（19)蘇壤醚(ceteth-19)、聚乙二醇（20)鯨蠟醚（ceteth-20)、聚乙二醇（13)異鯨蠟醚 (isoceteth-13)、聚乙二醇（14)異鯨蠟醚(isoceteth-14)、聚乙二醇（15)異鯨蠟醚（isoceteth-15)、聚乙二醇（16)異鯨蠟醚 (isoceteth-16)、聚乙二醇（17)異鯨蠟醚(isoceteth-17)、聚乙 10 二醇（18)異鯨蠟醚（isoceteth-18)、聚乙二醇（19)異鯨蠟醚 (isoceteth-19)、聚乙二醇(20)異鯨蠟醚(isoceteth-20)、聚乙二醇（12)油醚(oleth-12)、聚乙二醇（13)油醚(oleth-13)、聚乙二醇（14)油醚(oleth-14)、聚乙二醇（15)油醚(oleth-15)、聚乙二醇（12)月桂醚（laureth-12)、聚乙二醇（12)異月桂醚 15 (isolaureth-12)、聚乙二醇（13)鯨蠟基硬脂醚(ceteareth-13)、聚乙二醇（14)鯨蠟基硬脂醚(⑽咖池-⑷、聚乙二醇（15)鯨蠟基硬脂醚（ceteareth-15)、聚乙二醇（16)鯨蠟基硬脂醚 (ceteareth-16)、聚乙二醇（17)綠壤基硬脂醚(ceteareth-17)、 Ik乙一^醇（18)氣了、概基硬脂謎(ceteareth_l8)、聚乙二醇（19)錄 20蠟硬脂醚（ceteareth_ 19)，及聚乙二醇（20)鯨蠟基硬脂醚 (ceteareth-20)。該名詞“聚乙二醇，，後之數字係指該化合物内之氧乙烯重覆單位數。聚氧化乙浠脂肪醇醚與其它物質之掺合物亦可用於本發明。合適的摻合物之非限制性實例為 Adacel™ 165或165 VEG (得自Uniqema)、甘油單硬脂酸酯 103 200800178 與聚乙一醇-100硬脂酸S旨之換合物。其它合適的聚氧化乙烯脂肪醇醚包括揭示在以下資料中之聚氧化乙烯脂肪醇醚·· R.C· Rowe and P.J· Shesky，Handbook of pharmaceutical excipients，（2006),第5版，其全文在此併入本案以為參考 5 資料。如文中使用’該名—聚氧化丙稀-甘油脂肪g旨，，係指甘油之丙氧化脂肪酸酯或其混合物。用於衍生該等聚氧化丙稀-甘油脂肪酯之脂肪酸包括，但不限於文中所描述之脂肪酸。在某些實施例中，該分子之聚氧化丙烯部份具有約2至 10約200個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化丙烯部份具有約2至約1〇〇個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化丙烯部份具有約4至約5〇個氧化乙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚氧化丙烯部份具有約4至約30個氧化乙烯單位。 15 如文中使用，該名詞“聚甘油脂肪酸酯，，係指衍生自聚甘油分子及一或多種脂肪酸之酯化反應的化合物或化合物群之混合物。在某些實施例中，該化合物或混合物之聚甘油部份係衍生自約2至約50或約2至約1〇個甘油分子。可用以衍生該等聚甘油脂肪酸酯之脂肪酸包括，但不限於文中 20所描述之脂肪酸。合適的聚甘油脂肪酸酯包括，但不限於： Tegosoft™ PC 31及PC 41 (得自制滅如叫及朽㈣^

Oleique CC 497 (得自 Gatefosse)。如文中使用，該名詞“聚氧化乙烯-聚氧化稀煙共聚物” 係指兼具氧乙稀單體單位及氧稀煙單體位之共聚物。一般 104 200800178 而言，這些聚合物可得自環氧乙烷及環氧烷烴之開環聚合反應。合適的氧烯烴單體單位包括，但不限於：氧丙烯及氧丁烯。該鏈端可具有游離態羧基或可具有一或多個經低石反烷基或羧基醚化之羥基。在某些實施例中，該聚氧化乙 5烯—I氧化烯烴共聚物為嵌段共聚物，其中一嵌段為聚氧化乙烯而另一個嵌段為聚氧化烯烴。如文中使用，該名詞“聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，，係指兼具氧乙烯單體單位及氧丙烯單體單位之共聚物。用於本發明之合適聚氧化乙烯_聚氧化丙烯共聚物可以具任 10何鏈長或分子量，且可包括分支鏈。該鏈端可具有游離態羥基或可具有一或多個經低碳烷基或羧基醚化之羥基。該等聚氧化乙稀-聚氧化丙稀共聚物亦可包括可共聚合且可形成該主鏈之一部份的其它單體。例如環氧丁烷可以與環氧乙烷及環氧丙烷共聚合以形成適用於本發明之聚氧化乙 15烯-聚氧化丙烯共聚物。在某些實施例中，該聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物為嵌段共聚物，其中一嵌段為聚氧化乙烯而另一個嵌段為聚氧化丙烯。合適的聚氧化乙烯_聚氧化丙稀共聚物包括，但不限於：Pluronic®之表面活化劑系列 (得自BASF)，且其係由CTFA命名指定之以下表面活化劑之 20 群組所組成：Poloxamer 108、124、188、217、237、238、 288、338、407、101、105、122、123、124、18 卜 182、 183、184、212、23卜 282、33卜 4(Π、402、185、215、 234、235、284、333、334、335，及403。其它合適的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物包括，但不限於：DowFax®非離 105 200800178 子表面活化劑(得自Dow Chemical)、DowFax⑧N系列表面活化劑（得自Dow Chemical)、Lutrol™表面活化劑（得自 BASF)，及Synpenmic™表面活化劑（得自Uniqe腿)。如文中使用，該名詞‘‘聚丙二醇，，係指含式 5 -〇-C(CH3)-CH2-丙二醇單體單位之聚合物。該聚丙二醇可得自環氧丙烷之開環聚合反應。用於本發明之合適聚丙二醇可以具任何鏈長或分子量且可包括分支鏈。該聚丙二醇可以於該聚合物分子之各端具有游離態羥基或可具有一或多個經低碳烷基(例如甲基)醚化之羥基。亦合適者為具有可 10 酯化羧基之聚丙二醇的衍生物。如文中使用，該名詞“聚乙烯醇，，係指藉聚乙烯乙酸酯之部份或完全水解而形成之聚合物。合適的聚乙烯醇包括’但不限於· Airvol系列（得自Air Products)、Alcotex系列 (得自 Synthomer)、Elv_l 系列（得自 Dupont)、Gelvat〇e 列 15 (得自 Burkard)，及 Gohsenol 系列(得自 Gohsen〇1)。如文中使用，該名詞“聚乙烯吡咯啶酮，，係指乙烯吡咯啶酮之聚合物。在某些實施例中，該另外經聚合之單體為含羧基之單體。在某些實施例中，該聚乙烯吡咯啶酮為帕吡酮。在某些實施例中，該聚乙烯吡咯酮之分子量介於25〇〇 20與3,000,000之間。在某些實施例中，該聚乙烯吡咯啶酮為帕吼酮K12、K17、K25、K30、K60、K90或K120。在某些實施例中，該聚乙烯吡咯啶酮為帕吡酮K25。合適的聚乙烯吡咯啶酮聚合物包括，但不限於：K〇md〇neTM系列（得自 BASF)及Plasdone™ 系列（得自 Isp)。 106 200800178 如文中使用，該名詞“丙二醇脂肪酸酯，，係指自丙二醇或聚丙二醇及脂肪酸之反應所形成的單酯或二酯。可用以衍生丙二醇脂肪醇醚之脂肪酸包括，但不限於文中所定義之脂肪酸。在某些實施例中，該單酯或二酯係衍生自丙二 5 醇。在某些實施例中，該單酯或二酯具有約1至約200個氧丙烯單位。在某些實施例中，該分子之聚丙二醇部份具有約2至約1〇〇個氧丙烯單位。在某些實施例中，該單酯或二酯具有約4至約50個氧丙烯單位。在某些實施例中，該單酯或二酯具有約4至約30個氧丙烯單位。合適的丙二醇脂肪酸 10 S旨包括’但不限於丙二醇月桂酸g旨：LauroglycolTM FCC及 90 (得自 Gattefosse);丙二醇辛酸酯：Capryol™ PGMC及90 (得自Gatefosse);及丙二醇二辛醯基癸酸酯：Labrafac™ PG (得自 Gatefosse)。如文中使用，該名詞“四級銨化合物”係指含有至少一 15 個四級銨基之化合物。特別有用的四級銨化合物為可在水中乳化、溶解或懸浮疏水物質的四級鈹化合物。或者，其它有用的四級銨化合物為於貯存或加工期間可安定化該半固體或液體配方之四級銨化合物。適用於本發明之其它四級銨化合物為當對患者投予時可增強該活性藥劑之生物可 20用率的四級銨化合物。合適的四級銨化合物包括，但不限於：1，2-二油基-3·三曱基銨丙烷、二曱基二（十八烷基)溴化銨、Ν-[1-(1，2·二油基氧)丙基]·Ν，Ν，Ν_三甲基氯化銨、Li 二油基-3-乙基磷酸膽鹼或3·/3 -[Ν·[(Ν，，Ν，_二甲基胺基）乙烷]胺曱醯基]膽固醇。其它合適的四級銨化合物包括，但不 107 200800178 限於：Stepanquat™ 50NF及65NF (正-烷基二甲基节基氯化銨，得自 Stepan Products)。如文中使用，該名詞“山梨糖醇酐酯，，係指衍生自山梨糖醇及至少一脂肪酸之酯化反應的化合物或化合物群之混 5 合物。適用於衍生該等山梨糖醇酐酯之脂肪酸包括，但不限於：Span™系列（得自Uniqema)，其包括Span 20 (山梨糖醇酐單月桂酸酯）、40 (山梨糖醇酐單棕櫚酸酯）、6〇 (山梨糖醇酐單硬脂酸酯）、65 (山梨糖醇酐三硬脂酸酯）、8〇 (山梨糖醇野早油酸酷）’及85 (山梨糖醇if三油酸醋）。其它合 10 適的山梨糖醇酐酯包括揭示在以下資料中之山梨糖醇酐 · R.C. Rowe and P.J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients，（2〇〇6)，第5版，其全文在此併入本案以為參考資料。合適的山梨糖醇包括’但不限於：Neosorb (得自 15 Roquette)、Partech™ SI (得自 Merck)、Liponic™ 70-NC及 76-NC (得自 Lipo Chemical)，及 Sorbogem™(得自 SPI 多元醇）。合適的鯊烯包括，但不限於：海洋及撖欖鯊烯（得自 Sophim) ° 澱粉、甘醇酸澱粉鈉，及預膠化澱粉包括，但不限於 4田述在以下資料中之殿粉：R.C. Rowe and RJ. Shesky，

Handbook of pharmaceutical excipients，（2006)，第 5版，其全文在此併入本案以為參考資料。如文中使用，該名詞“澱粉，，係指任何類型之天然或改 108 200800178 質澱粉，其包括，但不限於：玉米澱粉(亦稱為穀物澱粉或 maydis amylrnn)、馬鈴薯澱粉(亦稱為s〇lani amylum)、稻米澱粉（亦稱為oryzae amylum)、小麥澱粉（亦稱為tritid amylum)，及木薯澱粉。該名詞“澱粉”亦指分子量及分支性 5 業經修飾之殿粉。該名詞“殿粉”進一步指業經化學性改質以連接化學官能基’諸如魏基、經基、經基伸烧基或叛基伸烷基，之澱粉。如文中使用，該名詞“羧基伸烷基”係指式-伸烷基-C(0)0H基團或其鹽。如文中使用，該名詞“羥基伸烷基”係指式·伸烷基-0H基團。 10 合適的甘醇酸澱粉鈉包括，但不限於：Explotab (得自 JRS Pharma)、Glycolys (得自 Raquette)、Primojel (得自 DMV International)，及 Vivastar (得自 JRS Pharma)。合適的預膠化澱粉包括，但不限於：Lycatab C與PGS (得自 Roquette)、Merigel (得自 Brenntag)、National 78-1551 15 (得自 National Starch)、Spress B820 (得自 GPC)，及Starch 1500 (得自 Colorcon) o 如文中使用，該名詞“硬脂醯基聚乙二醇甘油酯”係指主要自硬脂酸或自主要衍生自硬脂酸之化合物所合成之聚乙二醇化甘油酯，但是該合成法亦可使用其它脂肪酸或衍 20 生自其它脂肪酸之化合物。合適的硬脂醯基聚乙二醇甘油酯包括，但不限於Gelucire® 50/13 (得自 GattefossS)。如文中使用，該名詞“脂肪酸之糖酯”係指自脂肪酸與碳水化合物或糖分子之反應所形成的酯化合物。在某些實施例中，該碳水化合物為乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、 109 200800178 木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖糊精等。合適的脂肪酸糖酯包括，但不限於薦糖脂肪酸酯（諸如得自Mitsubishi Chemical 之蔗糖脂肪酸酯）。如文中使用，該名詞“磺基琥珀酸鹽”係指式， 5 R-0-C(0)CH2CH(S03_M+)C(0)0-R 之二烷基磺基琥珀酸金屬鹽，其中R為烷基或環烷基，其中烷基及環烷基可選擇性經一或多個羥基取代，且Μ為金屬，諸如鈉、鉀等。在某些實施例中，R為異丁基、戊基、己基、環己基、辛基、十二基或2-乙基己基。合適的續基號珀酸鹽為Aerosol™系列 10 之磺基琥珀酸鹽表面活化劑（得自Cytec)。

如文中使用，該名詞“牛磺酸鹽，，係指式 IU：(0)NR’-CH2-CH2-S03 —M+，其中 R及R，為烷基或環烷基，其中烷基及環烷基可選擇性經一或多個羥基取代，且 Μ為金屬，諸如鈉、鉀等。在某些實施例中，R為椰基或油基。在某些實施例中，R，為甲基或乙基。合適的牛磺酸鹽包括，但不限於·· Ger〇p〇nTM τ系列，其包括Ger〇p〇nTM TC 42 及 T 77 (得自 Rh〇dia);與 H〇stap〇nTM τ 系列（得自 Clariant) 〇如文中使用，該名詞“蔬菜油，，係指可經精煉、分餾或 2〇氫化之天然發生或合成油，其包括甘油三酯。合適的蔬菜〉由包括，但不限於：萬麻油、A化萬麻油、芝麻油、玉米油、花生油、撖欖油、葵花油、紅花油、大豆油、笨甲酸苄酯、棉籽油，及棕櫚油。其它合適的蔬菜油包括市售合成油，諸如，但不限於：Miglyol™ 810及812 (得自Dynamk 110 200800178

Nobel Chicals，Sweden)、NeobeeTM M5(得自 Drew Chemical Corp·)、Alofine™(得自 Jarchem Industries)、Lubritab™ 系歹丨j (得自 JRS Pharma)、Sterotex™(得自 Abitec Corp.)、Softisan™ 154 (得自 Sasol)、Croduret™ (得自 Croda)、Fancol™ (得自 5 Fanning Corp·)、CutinaTM HR (得自 Cognis)、SimulsolTM(得自 CJ Petrow)、EmConTM CO (得自 Amisol Co.)、Lipvol™ CO、SES，及HS-K (得自 Lipo)，及Sterotex™ HM (得自 Abitec Corp·)。其它合適的蔬菜油包括芝麻油、蓖麻油、玉米油，及棉籽油，且包括揭示在以下資料中之蔬菜油·· R.C. R0we 10 and P.J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients (2006) ’第5版’其全文在此併入本案以為參考資料。在該等藥學成份定義中，熟悉本項技藝者可瞭解特定配方成份可屬於文中之不僅一項分類。例如脂肪酸之糖酉旨亦可被視為脂肪酸酯。 15 如所知，本發明藥學配方之部份組份可具有多功用。例如一特定組份可兼作為載劑及乳化劑/增溶劑使用。在某些此等情況下，一特定組份之性質即使具有多功能性，該功用亦可被視為單一性。該活性藥劑之製法 2〇可藉美國專利第6,794,403號中所述之方法（其全文在此併入本案以為參考資料）而製備ERB-041，2-(3-說_4_声苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚吐-5-紛。可藉各種合適方法之任一種製成ERB-041之單水合結晶型，且其可由具獨特固態特徵而不同於ERB-041之無水結晶型。 111 200800178 人在某些實施例中’製造該單水合結晶型之方法包括自 3水之溶液職該單水合結晶型。該溶液可進-步含有- 或多種另外溶劑，諸何叫德溶之料。在某些實施 =中，該溶液含有醇，諸如甲醇、乙醇、正·丙醇或異丙醇。 =些實關巾，„為乙醇。該騎可含有以任何合適 '置之醇或水。在某些實施例中，該醇對水之重量比為約 h 1至約3:卜約1至約2·5: 1或約2: 1。可藉在水及視需要選用之溶劑中混合2你氟_4_經苯基h•乙稀基]，3_ 10 15 苯开^5-_製成該㈣。謂擇性地加纽/或攪拌溶液以幫縣_化合物。可藉任何合適方法，其包括冷郃、添加抗溶劑至該溶液或改變該溶液之pH或其組合，而進行職。在某些實_巾，贿㈣自祕。C至約95 C ’約呢至觸。c或約75。以馳。c冷卻關贼至約 5〇°C、約叱至約赃、約代至約HTC或約(TC至約汴。在某些實施例中，該溶液係自約7穴至約S(rc冷卻至約吖至、、勺5 C。在某些實施例中，係將該温度維持时間溫度下’費時-段時間，然後才達到最終冷卻溫度。在某些實施例中，該中間溫度為約贼至約帆、約价至約抑，或約5〇。〇。在另外實施例中，可藉調整該溶液之pH而自含水之溶液沉澱該單水合結晶型。例如可以提高該溶液之pH，藉此誘發該單水合結晶型之沉澱。在某些實施例中，該pH係自約7(或較低)提高至約9或更高。可根據例行方法，諸如添加鹼，諸如氫氧化物(例如NaOH)，而調整pH。亦可藉添加抗 112 200800178 5 溶劑至其中已溶解2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之溶液内而沉澱該單水合結晶型。合適的抗溶劑包括水或其它該種類之液體。合適的溶劑包括醇類，諸如曱醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇或彼等之混合物或其它水可混溶溶劑。亦可藉在水或含水之溶劑（例如乙醇/水混合物）中漿化2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5_酚之無水化合物而製成該單水合物。為了與該單水合結晶型比較起見，亦可藉各種方法而製備ERB-041之無水結晶型。在某些實施例中，該無水結晶 10 型係藉自無水溶液沉澱而製成。無水溶液可含有小於約 1%、小於約0.5%、小於約0.2%、小於約0.1%、小於約0.05% 或小於0.01%水。用於沉澱該無水結晶型之合適溶劑包括烴類，諸如戊烷、己烷、庚烷等；醚類，諸如二乙醚或四氫呋喃；芳香族化合物，諸如苯或甲苯等；氯化烴，諸如二 15 • 氯甲烷等，以及其它有機溶劑，諸如乙酸乙酯等，及彼等之混合物。在某些實施例中，該無水物係自含乙酸乙酯之溶劑沉澱。在某些實施例中，該溶劑進一步含有烴，諸如庚烷。在另外實施例中，該乙酸乙酯對烴之重量比為約3 : 1至約1 : 1、約1 : 1至約1 : 1或約1.5 : 1。 20 可藉各種熟知之沉澱法中之任一種而誘發該無水結晶型之沉澱。例如可藉冷卻該溶液或添加抗溶劑而誘發沉澱。在某些實施例中，該溶液係自約60°C至約90°C，約70 °C至約85°C或約75°C至約80°C冷卻至約-20°C至約3(TC、約 0°C至約lot：或約〇°C至約5T：。於該冷卻製程期間，可選擇 113 200800178 == 維持:中間溫度，諸如約〜C(例如約45 j 〇c)下，費時一段時間。抗溶劑方法可包括添加的抗溶劑’諸如__如姚 ^ 〜 ^ 人兀厌坑，其中2-(3-氟 :土 _烯基-1，3·苯并巧唾-5着具低溶性），至其中已溶解2似·4娜基)·7·乙烯基·Μ·笨并H5叙溶劑内。合適的溶劑包括可至少部份溶解2_(3•氟_4_經苯基)-7_乙稀基]，3•苯并十坐_5_盼之溶劑，諸如乙酸乙醋、二氯甲烧、四氫吱喃等。可根據彼等之獨特固態特徵，藉，例如差示掃描式量 10熱法(DSC)、X射線粉末繞射法(XRpp)，及其它固態方法而鑑定這兩種結晶型。可藉各種例行方法中之任一種，諸如熱重分析(TGA)、動態蒸氣吸著(DVS)、Dsc及其它技術，而測定該等結晶型之其它特性(例如水或溶劑含量）。就dsc 而言，已知所觀測之溫度係取決於溫度改變之速率以及試 15樣製備技術與所使用特定儀器。因此，文中所報告之關於 DSC熱譜圖之值可差別加或減約4。〇而不同。就xrpd而言，該等尖峰之相對強度可根據該試樣製備技術、試樣安裝程序及所使用特定儀器而不同。而且，儀器變異及立它因素通常可影響該α - Θ值。因此，繞射圖案之波峰分配可 20 差別加或減約〇·2。可區別該無水及單水合結晶型之物理性質及X射線資料摘述在表1及2中。有關於該等結晶型之水含量的表2之資料表示根據 TGA測定，該單水合結晶型之含水量該近理論含水量，6.23 重量％(見，例如第3圖)。DSC可確認水在該單水合結晶螌 114 200800178 中之存在，其表示約100°C下之脫水事件（其係自試樣至試樣而不同，見，例如第2圖）。反之，該無水結晶型基本上無水含量，其表示藉TGA測定’含水量小於(第5圖）且在DSC中缺乏脫水吸熱線（第5圖）° 5 根據藉DSC及TGA分析而提供之不同特徵’該單水合結晶型具有含脫水吸熱線之差示掃描式量熱法線跡。在某些實施例中，該單水合結晶型具有含於約95°C至約120°c、約98°C至約1181：或約95°C至約115°c開始之脫水吸熱線的差示掃描式量熱法線跡。在某些實施例中，該單水合結晶 10型之特徵為具有進一步兼含脫水吸熱線及於約250°c開始之熔化吸熱線的DSC。在另外實施例中，該單水合結晶型具有實質上如第2圖所示之差示掃描式量熱法線跡。在某些實施例中，該單水合結晶型之熱重分析圖顯示自約60°C至約150°C之溫度下，約5.0%至約7.0%、約5.5%至約6·50/〇或 15 約5.9%至約6·4%重量損失。在另外實施例中，該單水合結晶型具有實質上如第3圖所示之熱重分析圖。 115 200800178 表1

單水合結晶型無水結晶型尖峰位置， 2Θ° 尖峰描述尖峰位置， 2Θ° 尖峰描述 6.9 W 7.3 W 9.2 S 8.2 S 12.2 最強 10.3 S 13.9 W，具有一右肩 13.2 W 15.2 VS 14.6 最強 17.2 W 15.1 S 17.6 VW 16.3 S 18.6 Μ 18.3 Μ 19.5 Μ 19.7 W 19.7 Μ 20.7 VW 20.2 W 22.3 s，具有一左肩 20.9 Μ 23.4 S 21.8 Μ 24.8 S 22.4 W 25.9 Μ 23.1 W 26.7 s 24.3 s 28.0 Μ 24.6 VW 28.8 W 25.4 M 29.5 W，B 26.2 M 30.6 W，B 26.6 M 31.5 M，B 27.3 W 32.6 W 27.6 W 33.0 VW 28.0 M 34.0 M 29.6 W 34.9 W 116 200800178 30.7 Μ 35.8 W 31.0 W 36.4 W，sh 31.6 VW，B 37.3 M，B 32.4 VW，B 37.9 Μ，具有一右肩 33.1 W 39.5 Μ 33.8 Μ VS :很高尖峰強度 s·相當南尖峰強度 Μ:中範圍尖峰強度 W:相當弱尖峰強度 VW:很弱尖峰強度 Β:相當寬的尖峰 sh :以一肩尖峰顯示 34.6 Μ 35.9 Μ 35.3 W 35.8 W 36.3 VW 37.7 Μ，Β 38.0 Μ，Β 39.7 Μ，Β 表2 單水合結晶型無水結晶型 TGA 6.1%水(6.23%理論水含量）小於0.02% DSC 脫水事件：約〜1H°C開始(變化) 熔化開始〜250°C 熔化開始〜250°C XRPD 9·2，12.2。2 0 8·2，1〇·3°2 0 DVS 0.1%增益(0-90%1111) 0.2% 增益(0-90%RH) 水溶度 2.34 (pH 7.11) 10.0 (pH 7.29) (微克/毫升） 2.21 (pH 7.51) 12.75 (pH 7.70) 該無水結晶型具有含於約250 °C下開始之熔化吸熱線 5 及實質上無符合脫水事件之吸熱線的差示掃描式量熱法線跡。在某些實施例中，該無水結晶型具有實質上如第4圖所 117 200800178 示之差示掃描式量熱法線跡。在另外實施例中，該無水結晶型之熱重分析圖顯示自約60°C至約150°C之溫度下，小於約1%、小於約0.5%、小於約0.2%、小於約0.1%或小於約 0.05%重量損失。在又另外實施例中，該無水結晶型可具有 5 實質上如第5圖所示之熱重分析圖。表2之DVS資料（見第6及第7圖）顯示兩種結晶型之低重 •量增益，其表示該單水合結晶型及無水型皆具大非吸濕性。反之，表2中所示之這兩種結晶型的水溶度明顯地不同，其中該單水合結晶型之水溶度明顯低於該無水結晶型。 10 這兩種結晶型（見，例如第1圖）具有不同的XRPD圖案，其可表示各結晶型之以獨特光譜特徵為主的特徵。因此，在某些實施例中，該單水合結晶型具有含於約9.2°及約12.2°處之波峰（以20表示）的X射線粉末繞射圖案。在某些實施例中，該單水合結晶型具有含於約9.2°、約12.2°， 15 及約15.2°處之波峰（以2 0表示）的X射線粉末繞射圖案。在另外實施例中，該單水合結晶型具有含於9.2°、約12.2°、約15.2°，及約24.3°處之波峰（以20表示）的X射線粉末繞射圖案。在又另外實施例中，該單水合結晶型具有含於約9.2°、約12.2。、約15.2。、約24.3。、約25.4。，及約28.0°處之波峰 20 (以20表示）的X射線粉末繞射圖案。在又另外實施例中，該單水合結晶型具有實質上如第1圖（上)所示之X射線粉末繞射圖案。在某些實施例中，該無水結晶型具有含於約8.2°、約 10.3°，及約14.6°處之波峰（以2 0表示）的X射線粉末繞射圖 118 200800178 案。在某些實施例中，該結晶型具有含於約82。、么。約14·6、約15·Γ，及約16.3。處之波峰（以 '、勺1〇·3 、粉末繞射圖案。在某些實施例中，該結晶_=的χ身^線約！〇·3。、約 14.6。、約 15.1。、約 16.3。、心。、屬及約26.7。處之波峰（以2Θ表示）似射後^、約24·8。’ 町緣松末繞射圖案。在施例中，该結晶型具有^上如第lffl(下 > 所示^ 射線粉末繞射圖案。該等藥學配方及組成物之投藥及製法 10 15 20 总―般而言，本發明藥學配方中之該無水結晶型係以率子有效量存在。該用語“藥學上有效量，，係指正由研究者、、被醫、醫生或其钱料師顿之可在組織、线、動物、固體、病患或人類體内引起生物或治療反應的本發明化合物之含量。該所欲生物或治療反應可包括防止患者之病症 ^如預防容«患麵症，但是尚未經歷錢現該疾病之 =或症狀的患者之該病症）。該所欲生物或治療反應亦可抑制正經歷或顯現該病症之病徵或症狀之患者的該病 :(亦P控制或延緩翻徵及/或症狀之進—步發展)。該所物或療反應亦可包括使正經歷或顯現該疾病之病微 s症^之患者的病情轉(脚徹錢變顧徵或症狀）。、Λ β ’、、預防或冶療特定病症之藥學上有效量可根據欲 1、之特疋病症(群）、患者之身材、年齡及反應模式、病症 °D重f生主/α面師之判斷等而不同。一般而言，每曰口服之山有效里可以是約0 01至i，麵毫克/公斤，較佳約0.5至毛克/&斤’且非經腸投藥之有效量可以是約G.1至1〇〇 119 200800178 克斤，較佳約〇·5至50毫克/公斤。藥、靜齡何合適方式（例如口服、非、㈣投 m 皮内投藥、經皮投筚瘙片 + 或固體形式投予樂次局邛技樂）以液體括靜_ 料學配方及其組餘。祕腸投藥包顧内，例二：ί下：内或肌内注射或注入；或大量劑量之形式^至β ^又樂。非經腸投藥可以呈單一式為口服。次可以，例如藉連續灌流泵。較佳投藥方 10 15 20 腹膜ΓΓΓ㈣藥學配方之無菌溶液或懸浮液適於肌内、腹膜=射。亦可靜脈⑽衫菌溶液。適於口服之樂學配方可以呈液體、半固體或固體組成物形式。 ^等液體或半111體藥學配方可以以習知塞劑之，式物直腸或陰道投Τ。關鼻内或支氣管内吸入或灌孔而投藥而δ ’可以將本發明該等化合物調製成水性或部份錄溶液，其接著可以以氣溶膠之形式被。本發明該等液體或半固體配方及其組成物亦可藉使用可遞送該藥劑以經由皮綠血流全身性吸收之經纽劑而經皮投藥；本發明該等藥學配方可包含任何習用之口服形式，Α 包括錠劑、膠囊、頰形式、口含錠、含片及口服液、懸浮液等。含本發明藥學配方之膠囊或㈣亦可以併用其它活性化合物或惰性填料及/或稀釋劑之混合物。文中使用之口服藥學配方可利賴準遲緩或按時釋藥之配方或長效膠囊。本發明配方可使用之膜塗料在本項技藝中係已知且通 120 200800178 常由聚合物(經常為纖維質型之聚合物）、著色劑及增塑劑。膜塗料配方可包括另外成份，諸如潤濕劑、糖、香料、油及潤滑劑以使該膜塗層具有特定特徵。文中該等組成物或配方亦可組合並加工成為固體，然後以膠囊形式(諸如明膠 5 膠囊)放置。 " 5C中該㈣學配方亦可含有抗氧化劑或抗氧化劑群之混合物，諸如抗壞血酸。可使用之其它抗氧化劑包括抗壞血酸鈉及棕櫚酸抗壞血酸酯，其可選擇性地與一數量之抗 _ 壞血酸併用。該抗氧化劑（群)之實例含量範圍為自約〇.〇5至 10約15重量％、自約0.5至約15重量％或自約〇·5至約5重量％。在某些實施例中，該等藥學配方實質上不含抗氧化劑。適於與本發明藥學配方一起使用之另外許多不同賦形劑、劑型、分散劑等在本項技藝中係已知且描述在，例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 17 版（Mack 15 Publishing Company，Easton，Pa” 1985)中，其全文在此併入 ^ 本案以為參考資料。為了更有效地瞭解文中所揭不之本發明，所以下文提供實例。應該瞭解這些實例僅為闡明用而無論如何不應被推斷對本發明之限制。 20 實例如文中使用，該名詞Cmax係指服樂後’患者之血漿中該活性藥劑之最高濃度。如文中使用，該名詞“tffiax”係指服藥後，患者之血漿中該活性藥劑達到其最高濃度所需之時間。如文中使用，該名詞“t>/2”係指金漿半生期或患者之血漿 121 200800178 中該活性藥劑之濃度降低至、之_半所需的時間。如文中使用，該名詞“AUC”係指以時間曲線為變數，該血聚藥物濃度下之面積。如文中使用，該名詞“AUCt，，係指高至時間點“t”之血絲物濃度曲線下之面積^如文中使 5用，該名詞“AUC0—，，係指高至無限時間之所有曲線下之面積。實例1 ，3-苯并uf唾_5_紛之無水結該2·(3_氟經苯基)-7-乙烯基] 晶型的製法 10於乃俄下使固體吵氣-4-經苯基)-7_乙稀基_U_苯开十坐-5-酴（170克，0.627莫耳)溶解在乙酸乙華46克， 23體積）中。於75哉下以木炭（Π峨理所形成溶液。然後於常壓下將遽液濃縮至7體積，並添加庚燒(793克，罐積）至該襞體内，同時維持於75鐵下，然後冷卻至45_5〇 m，維持0.5小時，接著冷卻至㈣，並維則小時。過渡 -亥固體’於55-65 C在5-1〇毫米Hg之壓力下乾燥以得到87% 回收率及99.4%純度。實例2 該2_(3-氟―4-羥苯基)·7-乙烯基-1,3-苯并噚唑 20 結晶型的製法將274克2_(3_氟·4·經苯基H-乙烯基-1，3-苯并十4 紛1375毫升已預過濾之乙醇加人具㈣拌器、冷凝哭溫度探針之3升多賴瓶内。鐘後，將該混合物^ 乃錢以形成溶液。於75魏下，以〇 5小時添加水( 122 200800178 宅升）至該溶液内。然後以0.5小時使該溶液冷卻至50°C，接著維持於5(TC，費時0.5小時(於約74°C下開始出現晶體）。然後以0·5小時使所形成懸浮液冷卻至〇_5。(：並維持於0-5°C 下’費時一小時。藉過濾而收集固體並以2x300毫升經預冷 5 至C之乙醇：水(2:1 v/v)清洗濾餅。於32-38°C在20-25 毫米Hg之壓力下乾燥該經清洗之濾餅，費時2〇小時以得到 281.8克（96.11%產率）最終單水合結晶型產物。水含量 (1^):6.5%;10八：6.35%水；08(：及又10)0與單水合結晶型一致。 10實例3 使無水結晶型轉化成單水合結晶型之方法 pH方法添加無水2-(3 -氣-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3-苯弁$峻-5-酚(71毫克）至2毫升水中並以IN NaOH將該混合物之pH調 15 整至PH 10，於此時該溶液呈清澈狀。2小時後，該溶液變成淺黃色及混濁狀。使該溶液經離心處理，並傾析上澄清液且風乾沉澱物，然後真空乾燥。該產物之XRPD及TGA與該單水合結晶型一致。溶劑/抗溶劑方法 20 使無水2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑-5-酚 (約100毫克)溶解在3毫升乙醇中，其後緩慢添加4毫升水，直到該溶液變得混濁為止。使該溶液經離心處理，傾析上澄清液，並風乾沉澱物，然後真空乾燥。該產物之XRPD及 TGA與該單水合結晶型一致。 123 200800178 水性懸浮液方法使無水2-(3-氟-4-羥笨基)_7_乙烯基―匕^苯并噚唑_5_酚 (84¾克）懸浮在4.2宅升水中並於室溫下攪拌4〇小時。使該溶液經離心處理，傾析上澄清液，並風乾沉澱物，然後真 5空乾燥。XRpD及TGA與無水及單水合結晶型（藉TGA測知，其具2.4%含水量）之混合物一致。實例4 無水及早水合結晶型之安定性研究短期 XRPD研究顯示於70°C下，該單水合結晶型具一小時安定性，但是於90°C下，經半小時後部份脫水，且於9〇ac下經一小時後完全脫水。中期於室溫、56°C，及70°C下貯存單水合結晶型之試樣， 15費時一週。於室溫下，維持濕度於0%RH下。就更高溫度而言，並未控制濕度。藉XRPD及TGA而分析該等試樣。於室溫及56〇c下貯存之此等試樣顯示一週後並沒有明顯的脫水現象。於7〇它下該試樣顯示一天後並無明顯脫水，但經4天後，該試樣局部 20脫水。經7天後，於70°C下該試樣大部份脫水。長期於40 C/75%RH下貯存單水合及無水結晶型之非微米尺寸化試樣’費時3個月。亦在未控制濕度下，於4〇°c下貯存該單水合結晶型。於3個月期間，在兩週、一個月、2個 124 200800178 月，及3個月後檢查該等試樣。XRPD及TGA顯示該單水合結晶型及無水物在3個月後皆未轉換，且HpLC顯示於試驗條件下該等試樣具化學安定性。在個別研究中，XRPD顯示於25°C/60%RH下貯存3個 - 5月後，無水結晶型之微米尺寸化試樣並未轉換成單水合結晶型；然而，於40°C/75%RH下貯存一個月後，微米尺寸化試樣可局部轉換成該單水合結晶型。反之，於同樣條件 (40 C/75%RH)下所貯存之無水結晶型非微米尺寸化試樣 _ ϋ未顯示任何明顯轉換。 10 實例5 這兩種結晶型之X射線粉末繞射資料之獲得使用具有下述參數之X射線粉末繞射儀（Scintag Inc.， Oipertino, CA)獲得X射線資料(例如見第1圖及表1):電壓 45kV ’ 電流4〇.〇mA，功率 l.8〇kW，掃描範圍（2(9 )3至40。， 15掃描步驟大小〇.〇2。，總掃描時間22.6分鐘。實例6 這兩種結晶型之差示掃描式量熱法資料之獲得於下述參數下使用DSC(Peridn Elmer，Nonvalk，CT)收集差示掃描式量熱法資料（見第2及第3圖）：20毫米/分鐘滌 20洗氣(N2);掃描範圍25至300°C，掃描速率10°C/分鐘。實例7 這兩種結晶型之熱重分析資料之獲得於下述參數下使用TGA儀器（Perkin Elmer，Norwalk， CT)收集熱重分析資料（見第4及第5圖）：20毫米/分鐘滌洗 125 200800178 氣(NO ;掃描範圍25至300°C，掃描速率10°C/分鐘。實例8 這兩種結晶型之動態蒸氣吸著資料之獲得使用動態蒸氣吸著法(Allentown，PA)以測定本發明無 5水物及單水合結晶型之吸濕性（見第6及第7圖）。各於0〇/〇、 30%、52.5%、75%及90%RH，兩次全循環下，該等步驟條件為3小時。實例9 2-(3-氟-4-羥苯基)_7·乙烯基4,3-苯并噚唑·5_酚之調製 10 使用表3所示之活性成份(％)，藉下述程序而製成該配方。 1·獨立稱出各該活性成份之重量。 2·將該聚乙二醇放在混合器碗内並開始混合。 3.添加聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯（Tween8〇) 15及聚乙烯吡咯啶酮（帕吡酮K25)至該混合器碗内並混合。 4·添加2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙晞基_1，3_苯并σ等峻·5_ 酚之單水合結晶型至步驟3之混合物中並混合至溶解。表3 成份 %WT/WT 7.5 基乙烯基♦苯并令坐紛之聚乙二醇4〇〇 81.5 聚氧化乙烯20山梨糖每酐單油酸醋一' (Tween 80) 1.0 聚乙稀°比0各唆酮(帕吼酮K25) 10 126 200800178 實例ίο 含2-(3_氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并锷唑-5-酚液體配方之軟凝膠膠囊然後將實例9之液體配方倒入軟明膠膠囊内並密封，藉 5 此使各膠囊含有75毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并崎嗤-5-酴。實例11 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方使用表4所示之活性成份(％)，藉以下程序而製成該半 10 固體配方。 1. 獨立稱出各該活性成份之重量。 2. 將Gelucire 44/14放入混合器碗内並開始混合。 3. 添加聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯（Tween 80) 及聚乙烯咄咯啶酮（帕吡酮K25)至步驟2之混合物内並混 15 合。 4·添加該2-(3-鼠-4_經苯基)-7-乙細基-1，3-苯弁σ号哇 -5-酚之單水合結晶型至步驟3之混合物内並混合至懸浮。表4 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型 15 Gelucire 44/14 75 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 5 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K 25) 5 127 200800178 實例12 含2-(3κ經苯基)-7_乙烯基]，3·笨并今坐巧省之半固體配方的硬凝膠膠囊趁仍/皿熱’將實例11之半固體配方倒人硬明膠膠囊 5中’藉此使各膠囊含有75毫克2_(3n經苯基)_7·乙稀基 -U-苯并十坐_5·齡。連續混合該半固體配方，然後將該半固體配方倒入膠囊内以在該配方内維持均句的藥物分散。倒入後，使該等膠囊冷卻至室溫以形成半固體物料。實例13 10 2-(3-氟-4-私苯基)-7-乙烯基-1，3·苯并十坐_5着之半固體配方使用表5所示之活性成份(％)，藉以下程序而製成該半固體配方。 1·獨立稱出各該活性成份之重量。 2. 將Gelucire 44/14放入混合器碗内，然後加熱至 15 50-80 C 以溶化該Gelucire 44/14。 3. 添加Labrasol、聚氧化乙烯20山梨糖醇if單油酸酯 (Tween 80)及聚乙烯吼嘻σ定酮（帕吼酮K25)至步驟2之混合物内並混合。 4·添加該2-(3-氟-4·羥苯基K7-乙烯基笨并哼唑 20 -5-紛之單水合結晶型至步驟3之混*合物内並混合至懸浮。 128 200800178 表5 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3 -苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型 15 Gelucire 44/14 40 Labrasol 35 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 5 聚乙烯°比洛咬酮(帕σ比酮K 25) 5 ⑩ 實例14 含2-(3-氟-4-羥苯基>-7-乙烯基-1，3-苯并哼唑-5-酚之半固體 5 配方的硬凝膠膠囊使用實例13之半固體配方藉實例12之方法而製成該硬凝膠膠囊。實例15 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單固體配方 — 10 使用表6所示之活性成份(％)，藉實例13之程序而製成 ••該半固體配方。表6 成份 %WT/WT 2-(3 -氣-4-¾苯基)-7-乙婦基-1，3-苯弁圭-5-盼之單水合結晶型 15 Gelucire 44/14 15 Labrasol 60 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸醋(Tween 80) 5 聚乙烯σ比嘻咬酮(帕σ比酮K 25) 5 129 200800178 實例16 含2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方的硬凝膠膠囊使用實例15之半固體配方，藉實例12之方法而製成該 5 硬凝膠膠囊。實例17 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哼唑-5-酚之半固體配方使用表7所示之活性成份(％)藉以下程序而製成該半固體配方。 10 1.獨立稱出各該活性成份之重量。 2. 將Gelucire 44/14放入混合器碗内，然後加熱至 50-80°C 以熔化Gelucire 44/14。 3. 添加Labrasol及聚氧化乙稀20山梨糖醇酐單油酸酯 (Tween 80)至步驟2之混合物内並混合。 15 4·添加該2-(3-亂-4 -經苯基）-7-乙細基-1，3 -苯弁ϋ坐 -5-酚之單水合結晶型至步驟3之混合物内並混合至懸浮。表7 成份 %WT/WT 2-(3·氣-4-¾苯基)-7-乙細基-1，3-苯弁紛之單水合結晶型 · 15 Gelucire 44/14 40 Labrasol 40 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 5 200800178 實例18 含2-(3-氟·4-羥苯基)_7_乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方的硬凝膠膠囊使用實例17之半固體配方，藉實例12之方法而製成該 5 硬凝膠膠囊。實例19 2-(3-氟-4·羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方使用表8所示之活性成份(％)，藉以下程序而製成該半固體配方。 10 1.獨立稱出各該成份之重量。 2·將Gelucire 44/14放入混合器碗内，然後加熱至 50-80°C 以熔化Gelucire 44/14。 3.添加Labrasol及聚乙浠σ比洛咬酮（帕吼酮K25)至步驟2之混合物内並混合。 15 4·添加該2-(3 -氣-4 -經苯基）-7-乙細基-1，3 -苯弁ΰ号坐 -5-酚之單水合結晶型至步驟3之混合物内並混合至懸浮。表8 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-羥苯基>-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型 15 Gelucire 44/14 40 Labrasol 40 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K 25) 5 131 200800178 實例20 含2-(3-氣-4-經笨基)-7-乙細基-1，3 -苯弁4^-5-紛之半固體配方的硬凝膠膠囊使用實例19之半固體配方，藉實例12之方法而製成該 5 硬凝膠膠囊。實例21 2_(3_氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方使用表9所示之活性成份(％)，藉實例17之程序而製成該半固體配方。 10 表9 成份 %WT/WT 2-(3-氣-4-¾苯基)-7-乙婦基-1，3 -苯弁σ咢唾-5-盼之單水合結晶型 16.67 Gelucire 44/14 38.33 Labrasol 40 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 5 實例22 含2-(3 -氣-4-¾苯基)-7-乙炸基-1，3-苯弁4 ϋ坐-5-紛之半固體配方的硬凝膠膠囊 15 使用實例21之半固體配方，藉實例12之方法而製成該硬凝膠膠囊。實例23 2-(3-氟4羥苯基)-7_乙烯基-1，3-苯并嶒唑-5·酚之半固體配方使用表10所示之活性成份(％)，藉實例17之程序而製成 20 該半固體配方。 132 200800178 表ίο 成份 %WT/WT 2-(3-氣-4-經苯基)-7-乙坤基-1，3-苯弁4 σ坐-5-盼之單水合結晶型 16.67 Gelucire 44/14 18.33 Labrasol 60 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80) 5 實例24 <1 含2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體 5 配方的硬凝膠膠囊使用實例23之半固體配方，藉實例12之方法而製成該硬凝膠膠囊。實例25 2-(3-氟-4-羥苯基K7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之半固體配方 10 使用表11所示之活性成份(％ )，藉以下程序而製成該半 ^ 固體配方。 ® 1.獨立稱出各該活性成份之重量。 2.將Gelucire 44/14放入混合器碗内，然後加熱至 50-80°C 以溶化Gelucire 44/14。 15 3.添加聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸i旨（Tween 80) 至步驟2之混合物内並混合。 4·添加該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并嘮唑 -5-酚之單水合結晶型至步驟3之混合物内並混合至懸浮。 133 20 200800178 表11 成份 %WT/WT 2-(3-氣-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3-苯弁崎11坐-5-驗之單水合結晶型 16.67 Gelucire 44/14 78.33 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸醋(Tween 80) 5 實例26 含2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哼唑-5-酚之半固體配方的硬凝膠膠囊 5 使用實例25之半固體配方，藉實例12之方法而製成該硬凝膠膠囊。實例27 2-(3-亂-4-經苯基)-7-乙細基-1，3-苯弁4嗤-5-紛之半固體配方使用表12所示之活性成份(％)，藉實例17之程序而製成 10 該半固體配方。表12 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型 16.67 Gelucire 44/14 70 Labrasol 8.33 聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸醋(Tween 80) 5 實例28 含2-(3-氣-4-經苯基)-7-乙稀基-1，3-苯弁崎σ坐-5-盼之半固體 15 配方的硬凝膠膠囊 134 200800178 使用實例27之半固體配方，藉實例12之方法而製成該硬凝膠膠囊。實例A1 藉濕式造粒法製備含75毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基 5 -1，3-苯并噚唑-5-酚之顆粒及錠劑的方法使用表15所示重量/重量百分比（％wt/wt)之成份，藉以下耘序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等鍵劑係藉以下程序之步驟8至10而製成。各錠劑含有表15所示之單位劑量0 10 丨·在純水内製備聚乙烯吡咯啶酮（帕吡酮K25)及月桂基硫酸納之水性溶液。 2.使該2-(3•氟-4-羥苯基)_7-乙烯基·！，3·苯并哼唑-5- 齡之單水合結晶型與一部份甘露醇(pearlit〇l 2〇〇sd)混合，通過合適篩網並放在高剪力混合器碗内。

15 3·使該甘露醇之剩餘部份、微晶狀纖維素(Avicel pH 113)，及交聯之羧甲基纖維素鈉通過合適篩網進入該混合器碗内並混合。 4·使用步驟1之溶液粒化得自步驟3之摻合物。 5·乾燥步驟4之顆粒並使其通過合適|帛網。 2〇 6.使硬脂酸鎂通過合適篩網。 7·使該硬脂酸鎮與等份之步驟5的摻合物預混，然後添加該預混物至步驟5之剩餘部份中並在摻合機内混合。 8·使用壓片機將得自步驟7之最終摻合物壓製成錠劑0 135 200800178 9·製備Opaglos 2之7·5°/〇固體溶液。 10·施加足量之塗料溶液至該等錠劑以使乾錠劑重量增加3.0%wt/wt。表15 成份 %WT/WT 單位劑量、 (毫克/疑劑） 2-(3·鼠-4-經本基)-7-乙炸基-1，3-苯弁紛之單水合結晶型 25.0 75.0 甘露醇(Pearlitol 200 SD)a 51.5 154.5 微晶狀纖維素(Avicel pH 113) 15.0 45.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.0 12.0 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 6.0 月桂基硫酸鈉 2.0 6.0 硬脂酸鎂 0.5 1.5 純水b — — 總數 100.0% 300.0 膜塗層 Opaglos 2，綠 97 W 11753 3.0 9.0 5 a·若分析值非100.0%，則調整甘露醇之添加量。 b·用於本方法中，但並未出現在最終錠劑產物中。實例A2 精濕式造粒法而製成之含25毫克2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙炸 10 基-1，3·苯并g峻-5-紛的配方及鍵劑使用表16所示之重量/重量百分比（％wt/wt)的成份，藉實例A1程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等錠劑係藉實例A1程序之步驟8至10而製成。各錠劑含有表16所示之單位劑量。 136 200800178 表16 成份 %WT/WT 單位劑量 (亳克/錠劑） 2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型 25.0 25.0 甘露醇(Pearlitol 200 SD)a 51.5 51.5 微晶狀纖維素(AvicelpH 113) 15.0 15.0 交聯之羧曱基纖維素鈉 4.0 4.0 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 2.0 月桂基硫酸納 2.0 2.0 硬脂酸鎂 0.5 0.5 純水b — ___ 總數 100.0% 100.0 膜塗層 Opaglos 2，綠 97 W 11753 3.0 3.0 a. 若分析值非ι〇〇·〇%，則調整甘露醇之添加量。 b. 用於本方法中，但並未出現在最終錠劑產物中。 5實例A3 藉濕式造粒法所製成之含5毫克2-(3·氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3 -苯并噚唑_ 5 _酚的配方及錠劑使用表17所示之重量/重量百分比（％wt/wt)的成份，藉實例A1程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等錠劑係 10 藉實例A1程序之步驟8至10而製成。各錠劑含有表17所示之單位劑量。 137 200800178 表17 成份 %WT/WT 單位劑量 (毫克/疑劑）基)-7-乙烯基-1，3-笨并今坐-5着之 5.0 5.0 甘露醇(Pearlitol 200 SD)a 7L5 7L5 微晶狀纖維素(AvicelpH 113) 15.0 15.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.0 4.0 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 2.0 月桂基硫酸納 2.0 2.0 硬脂酸鎂 0.5 0.5 純水b 總數 100.0% 300.0 膜塗層 Opaglos 2，綠 97 W 11753 3.0 3.0 a·若分析值非100.0%，則調整甘露醇之添加量。 b·用於本方法中，但並未出現在最終錠劑產物中。 5 實例A4 藉濕式造粒法所製成之含150毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙細基-1，3-苯并坐-5-驗的配方及錠;劑使用表18所示之重量/重量百分比（％wt/wt)的成份，藉實例A1程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等錠劑係 10 藉實例A1程序之步驟8至10而製成。各錠劑含有表18所示之單位劑量。 138 200800178 表18 成份 %WT/WT 單位劑量 (毫克/錠劑） 2-(3·氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并嘮唑-5-酚之单水合結晶型 25.0 150.0 甘露醇(Pearlitol 200 SD)a 51.5 309.0 微晶狀纖維素(AvicelpH 113) 15.0 90.0 交聯之羧曱基纖維素鈉 4.0 24.0 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 12.0 月桂基硫酸鈉 2.0 12.0 硬脂酸鎂 0.5 3.0 純水b — 總數 100.0% 600.0 膜塗層 Opaglos 2，綠 97 W 11753 3.0 18.0 a·若分析值非100.0%，則調整甘露醇之添加量。 b·用於本方法中，但並未出現在最終錠劑產物中。 5 實例A5 含75毫克2-(3_氟-4-羥苯基)-7-6烯基_1，3_苯并噚唑-5-酚之錠劍除了以Opadry AMB(黃)取代Opaglos 2(綠）不同外，藉實例A1之方法而製成該實例之藥學配方及錠劑。 10 實例A6 含5毫克2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-U-苯并噚唑-5-酚之錠劑除了以Opadry AMB(黃)取代Opaglos 2(綠）不同外，使用實例A2之成份含量，藉實例A1之方法而製成該實例之藥 139 200800178 學配方及鍵劑。實例A7 含25毫克2-(3 -氟-4-餐苯基)-7-乙烯基-1，3·苯并$ u坐_5_紛之錠劑 5 除了以Opadry ΑΜΒ(黃)取代Opaglos 2(綠）不同外，使用實例A3之成份含量，藉實例A1之方法而製成該實例之藥學配方及錠劑。實例A8 含150毫克2-(3-氣-4-沒苯基)-7·乙細基·1，3_苯并σ号唾-5_盼 10 之錠劑除了以Opadry ΑΜΒ(黃)取代Opaglos 2(綠）不同外，使用實例A4之成份含量，藉實例A1之方法而製成該實例之藥學配方及旋劑。實例A9 15藉濕式造粒法所製成之含25重量％2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并哼唑-5-酚的配方及錠劑使用表19所示之重量/重量百分比（％wt/wt)的成份’ 藉實例A1程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等鍵劑係藉實例A1程序之步驟8至10而製成。 140 200800178 表19 成份 %WT/WT 2-(3 -氟-4-經苯基)-7-乙烯基-1，3 -苯并g n坐_5_酚之單水合結晶型 25.0 甘露醇(Pearlitol 200 SD)a 48.5 微晶狀纖維素(AvicelpH 113) 15.0 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 交聯之羧曱基纖維素鈉 4.0 月桂基硫酸鈉 5.0 硬脂酸鎂 0.5 純水b 塞總數 100.0%

a·若分析值非100.0%，則調整甘露醇之添加量。 b·用於本方法中，但是並未出現在最終錠劑產物中。 5 實例A10 藉濕式造粒法所製成之含25重量％2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑-5-酚的配方及錠劑使用表20所示之重量/重量百分比（％wt/wt)的成份’ 藉實例A1程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等錠劑係 10 藉實例A1程序之步驟8至10而製成。 141 200800178 表20 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并十坐_5·輪之單水合結晶型 25.0 甘露醇(Pearlitol 200 SD)a 51.5 微晶狀纖維素(Avicel pH 113) 15.0 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 2.0 交聯之羧曱基纖維素鈉 4.0 月桂基硫酸鈉 2.0 硬脂酸鎂 0.5 純水b 總數 100.0% a.若分析值非100.0%，則調整甘露醇之添加量。 b·用於本方法中，但是並未出現在最終錠劑產物中。 5 實例All 藉濕式造粒法所製成之含25重量％2-(3-氟_4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_酚的配方及錠劑使用表所示之重量/重量百分比（％wt/wt)的成份，藉實例A1程序之步驟1至7而製成該藥學配方。該等錠劑係 10藉實例A1程序之步驟8至10而製成。 142 200800178 表21 成份 %WTAVT 2-(3 -氟-4-經苯基)-7-乙坤基-1，3 -本弁u号唾-5 ·紛之單水合結晶型 25.0 甘露醇(Pearlitol 200 SD)a 48.5 微晶狀纖維素(Avicel pH 113) 53.5 聚乙烯吡咯啶酮(帕吡酮K25) 15.0 交聯之羧曱基纖維素鈉 2.0 月桂基硫酸鈉 4.0 硬脂酸鎂 0.0 純水b 總數 100.0% a·若分析值非ι〇0·0%，則調整甘露醇之添加量。 b·用於本方法中，但是並未出現在最終錠劑產物中。

5 實例A12 藉直接摻合法所製成之含25毫克2-(3·氟-4-羥苯基)_7_乙烯基-1，3 -苯并噚唑_ 5 -酚的錠劑使用表22所示之重量//重量百分比含量（％wt/wt)，藉以下程序而製成該實例之藥學配方。 ° L添加無水乳糖、微晶狀纖維素(Avicel pH 112)、交聯之綾甲基纖維素鈉 '月桂基硫酸鈉、二氧化石夕（办續 244)，及2_(3-氟_4_羥苯基)_7_乙烯基^，弘苯并噚唑酚之單水合結晶型至摻合機内並摻合5至10分鐘。 2·添加硬脂酸鎂至步驟丨之混合物内並再摻合2分鐘。 5 3·然後使用壓片機將步驟2之摻合物壓製成錠劑。 143 200800178 表22 成份 %WT/WT 2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙烯基-1，3·笨并σ号唾_5·紛之單水合結晶型 25.0 無水乳糖 49.5 微晶狀纖維素(Avicel pH 112) 15.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.0 月桂基硫酸鈉 5.0 二氧化矽(Syloid 244) 1.0 硬脂酸鎂 0.5 總數 100.0%

實例A13 藉直接摻合法所製成之含25重量％2-(3-氟-4-羥笨基)_7-乙 5 稀基苯并$嗤-5-紛的錠劑使用表23所示之重量/重量百分比（％wt/wt)，藉以下程序而製成該實例之藥學配方。 1·添加無水乳糖、微晶狀纖維素(Avicel pH 112)、交聯之羧甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、二氧化矽（Syl〇id 1〇 244)、碳酸鈉，及2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基苯并嘮唑-5-酚之單水合結晶型至摻合機内並摻合5至1〇分鐘。 2.添加硬脂酸鎂至步驟丨之混合物内並再摻合2分鐘。 3·然後使用壓片機將步驟2之摻合物壓製成錠劑。 144 200800178 表23 成份 %WTAVT 2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙豨基-1，3-苯并命坐-5-齡之單水合結晶型 25.0 無水乳糖& 47.5 微晶狀纖維素(Avicel pH 112) 14.4 交聯之羧甲基纖維素鈉 3.84 月桂基硫酸鈉碳酸鈉 4.8 4.0 二氧化石夕(Syloid 244) 0.96 硬脂酸鎂 0.5 總數 100.0% 實例 A14-A31 藉濕式造粒法製備含25重量％2-(3-氟-4-羥苯基)-7_乙稀基 5 -1，3-苯并噚唑_5_酚之顆粒及錠劑使用如表24所示之重量/重量百分比的月桂基硫酸鈉 (SLS)、聚乙烯吡咯啶酮(Pvp)、交聯之羧甲基纖維素鈉（Cms Na)，及微晶狀纖維素(Avicel pH 113)，藉以下程序而製備 300.0克批量大小的實例A1‘A31之顆粒及錠劑。在各該實 10例A^A31中之2-(3_氟_4_羥苯基)_7_乙浠基十^苯并噚唑 5齡之單水合結晶型的百分比為25〇%wt/wt。在該等顆粒及錠劑中之硬脂酸鎂百分比為0.5%。各實例之甘露醇百分比可不同且係藉自100°/◦減去該批量中之SLS、PVP、交聯之羧甲基纖維素鈉、微晶狀纖維素及硬脂酸鎂的百分比而 15汁#。各成份之重量值係藉該重量/重量百分比乘以總 145 200800178 300.0克分批大小而計算。 1·獨立稱出300克批量中之甘露醇（peariit〇1 2〇〇 SD)、微晶狀纖維素(AvicelPH 113)、月桂基硫酸鈉、交聯之羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吼洛咬酮（帕π比酮K25)、硬脂酸 5鎂，及2-(3-氟-4-羥苯基)_7_乙烯基_;ι，3_苯并噚唑_5_酚的重〇 2·藉先後將該月桂基硫酸鈉及聚乙烯吡咯啶酮溶解在純水中而製成月桂基硫酸鈉及聚乙浠吡咯啶酮（帕吡酮 K25)之10%溶液。 1〇 3·使73克甘露醇(Peariitol 200 SD)通過# 16網目篩，直接進入Diosna造粒機内。 4.使2-(3-氣-4-經本基）-7-乙卸基-1，3 -苯并峻-5 -紛與36克甘露醇進行袋式摻合。 5·使步驟4之混合物通過#16網目篩，直接進入該造 15 粒機内。 6·使殘餘之甘露醇通過#16網目篩，進入Gral造粒機内。 7·使微晶狀纖維素(AvicelPH 113)通過#16網目篩，直接進入該造粒機内。 2〇 8·使交聯之羧甲基纖維素鈉通過#16網目篩，直接進入該造粒機内。 9·在犁設定於低速下，乾摻合該等物質，費時2分鐘。 10.使用該犁設定於低速之泵以3分鐘使用步驟2之溶液粒化該摻合物並切碎。 146 200800178 11.使用以下公式計算粒化所需之水份百分比：水％ = _克)χΐ〇〇_ 水(克)+步ιίί之成份的重量(克) 12·粒化完成後，再於該犁設定於低速及該切碎機啟動下混合顆粒30秒。 5 13.於如下表所示之入口管溫度的溫度下使該顆粒經流體床乾燥，直到於100°C下使用Computrac水份分析儀分析’一試樣之LOD小於1-2%為止。 14·使用Comil磨碎步驟13之乾顆粒。 15·將步驟14之物質移入PK摻合機内並在無增強器桿 10 活化作用下，摻合5分鐘。 16·根據步驟15中所得之產率，計算最後摻合物所需之硬脂酸鎮數量（就3公斤批量而言，理論量為1.5克硬脂酸艤）。 17.使硬脂酸鎂通過#20網目篩並與約等量之步驟14 15 摻合物預混。 18·將該預混物移至步驟15iPK摻合機内，並在無增強器桿活化作用下摻合2分鐘。 !9·有避免光及水份下，使用乾燥劑利用冷凍貯存步驟 18之摻合物，直到進行壓製為止。 20 20·稱出錠劑壓製之步驟20最終摻合物的所需量之重量。 21·為了製造該所欲錠劑，使用配備若必要可調整該壓機至以下規格之〇·225，，χ〇·6”改質囊片模具的旋轉壓機壓製 147 200800178 步驟20之務合物。錠劑特氮鍵刻重量：標的300毫克±3·75%(288·75至Ml·25毫克) 錠劍硬度：標的1〇Κρ(範圍7至13Κρ) 表 24a-c 實例 % SLS % PVP % Cros.Na % Avicel PH 113 乾餘溫度 (°C) A14 一----- 1 1 2 25 60 A15 3 1 2 5 60 A16 3 3 2 5 80 A17 一----- 2 2 4 15 70 A18 1 3 2 25 80 A19 3 1 2 25 80 A20 1 3 6 25 60 A21 1 3 6 5 80 A22 3 3 6 25 80 A23 1 1 6 5 60 A24 ------- 3 1 6 25 60 A25 ______ 2 2 4 15 70 A26 3 3 6 5 60 A27 3 3 2 25 60 A28 3 1 6 5 80 A29 1 3 2 5 60 A30 1 1 2 5 80 A31 1 1 6 25 80 _____— a.就各實例而言：25.0%wt/wt之2-(3-氟-4-經苯基)-7-乙婦基-1，3-苯并坐-5-紛的單水合結晶塑；〇.5%wt/wt之硬脂酸鎮；及調整各實例中之甘露醇(pearlitol 200 SD)使總數達 l〇〇%wt/wt。 148 200800178 本申請案係主張2006年3月6日申請之美國臨時專利申請案系號第60/779,892號(其全文在此併入本案以為參考資料)之權利。除了文中所述者外，本發明之各種修飾，熟悉本項技 5 藝者自前述說明文可知。此等修飾亦計劃涵蓋在附加申請專利之範圍内。本申請案所列舉的各參考資料，其包括專利、已公告之公開案及期刊論文，之全文在此併入本案以為參考資料。【圖式簡單說明】 10 弟1圖係描述該活性樂劑2-(3-氣-4-經苯基）-7-乙細基 -1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型（上）及無水結晶型（下）的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。弟2圖係描述該2-(3 -亂-4-經苯基）-7-乙細基-1，3 -苯弁噚唑-5-酚之單水合結晶型的差示掃描式量熱法(DSC)熱譜 15 圖。第3圖係描述該2-(3 -氟-4-羥苯基>-7-乙烯基-1，3 -苯并哼唑-5 -酚之單水合結晶型的熱重分析(T G A)。第4圖係描述該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5 -酚之無水結晶型的差示掃描式量熱法（D S C)熱譜 20 圖。第5圖係描述該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5 -酚之無水結晶型的熱重分析(T G A) 第6圖係描述該2-(3-氟-4-羥苯基)_7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型的動態蒸氣吸著(DVS)等溫線。 149 200800178 其直軸代表質量(％)(乾燥）之變化。弟7圖係描述該2-(3 -氣-4-經苯基)-7-乙細基-1，3 -苯弁噚唑-5-酚之無水結晶型的動態蒸氣吸著0VS)等溫線。【主要元件符號說明】 (無） 150

Claims

200800178 十、申請專利範圍： 1. 一種液體或半固體藥學配方，其包括： (a) 第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10 至約99.99重量％ ; 5 (b)視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％ ; (c) 視需要選用之乳化/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ; (d) 視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該 10 藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 (e) 活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約80%，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型。 2. —種液體或半固體藥學配方，其包括： 15 (a)第一載劑組份，其含量為該藥學配方之自約10 至約99.99重量％ ; (b) 視需要選用之第二載劑組份，其含量為該藥學配方之至高約70重量％ ; (c) 乳化劑/增溶劑組份，其含量為該藥學配方之 20 自約0.01至約30重量％ ; (d) 視需要選用之抗結晶/增溶組份，其含量為該藥學配方之自約0.01至約30重量％ ;及 (e) 活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約80%，其中該活性藥劑包含該2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙 151 200800178 烯基_1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型。 3. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 30至約90重量％ ; 5 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約50重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份 10 的含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50重量％。 4. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 15 50至約90重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; 20 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約20重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50重量％。 5. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： 152 200800178 (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 50至約70重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約30重量％ ; 5 (c)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至 10 約40重量％。 6. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 30至約50重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含 15 量為該藥學配方之自約30至約50重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 20 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40重量％。 7. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 65至約85重量％ ; 153 200800178 (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之至高約3〇重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1至約10重量％ ; 5 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40重量％。 8·如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： 10 (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 65至約85重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方 15 之自約0.1至約10重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選甩之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約15重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約40重量％。 20 9.如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a) 該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 75至約85重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; 154 200800178 (C)該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 5 (e)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％。 10. 如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方，其中： (a)該第一載劑組份之含量為該藥學配方之自約 65至約75重量％ ; 10 (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份的含量為該藥學配方之自約5至約15重量％ ; (c) 該乳化劑/增溶劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ; (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份 15 的含量為該藥學配方之自約2至約7重量％ ;及 (e) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％。 11. 如申請專利範圍第2至10項中任一項之藥學配方，其中該第一載劑組份包括以下之一或多種：月桂醯基聚乙二 20 醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、 155 200800178 脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷 5 脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油。 12.如申請專利範圍第2至10項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇。 10 13.如申請專利範圍第2至10項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯。 14.如申請專利範圍第2至13項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中該視需要選用之第二載劑組份當存在時包 15 含以下之一或多種··月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻驢基聚乙二醇甘油S旨、油醯基聚乙二醇甘油S旨、聚伸烧基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚 20 乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、角鯊浠、氫化聚 156 200800178 異丁烯、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油。 15·如申請專利範圍第2至13項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中該視需要選用之第二載劑組份，當存在時 5 包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯。 16.如申請專利範圍第2至13項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中該視需要選用之第二載劑組份，當存在時包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯。 10 17.如申請專利範圍第2至16項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、 15 亞麻醯基聚乙二醇甘油醋、油醯基聚乙二醇甘油S旨、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐 20 酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵麟脂或聚乙氧化蔬菜油。 18.如申請專利範圍第2至16項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐酉旨0 157 200800178 19·如申請專利範圍第2至16項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯。 20. 如申請專利範圍第2至19項中任一項之液體或半固體藥 5 學配方，其中視需要選用之抗結晶/增溶組份，當存在時包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙 10 二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧 15 化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油。 21. 如申請專利範圍第2至19項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中視需要選用之抗結晶/增溶組份，當存在時包含聚乙稀°比洛咬酮。 20 22.如申請專利範圍第2至10項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中： (a)該第一載劑組份包含以下之一或多種··月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯 158 200800178 基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸醋、脂肪酯、脂肪酸之甘油醋、聚氧化乙稀-甘油 5 脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油； (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含 10 以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯·聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙 15 氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙浠-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯·甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、角鯊烯、氫化聚異 20 丁烯、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油； (C)該乳化/增溶組份包含以下之一或多種··金屬烷基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己 159 200800178 醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻酿基聚乙二醇甘油s旨、油醯基聚乙二醇甘油醋、聚伸烧基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂 5 肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵碟脂或聚乙氧化蔬菜油；及 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份 10 包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪 15 醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧 20 化蔬菜油。 23.如申請專利範圍第2至10項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中： (a)該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙 160 200800178 二醇： (b)當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； 5 (C)該乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐酯；及 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯吡咯啶酮。 24. 如申請專利範圍第2至10項中任一項之液體或半固體藥 10 學配方，其中： (a) 該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； 15 (c)該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯；及 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯吡咯啶酮。 25. 如申請專利範圍第2至24項中任一項之液體或半固體藥 20 學配方，其中：活性藥劑包含至少約80重量％之該2-(3- 氟-4-羥苯基)-7-乙烯基_1，3_苯并噚唑_5-酚之單水合結晶型。 26. 如申請專利範圍第2至24項中任一項之液體或半固體藥學配方，其中：活性藥劑包含至少約90重量％之該2-(3- 161 200800178 氟-4-羥苯基)_7-乙烯基-i，3_苯并噚唑_5_酚之單水合結晶型。 27· —種硬凝膠或軟凝膠膠囊，其包含如申請專利範圍第2 至26項中任一項之液體或半固體藥學配方。 5 28.種‘備申凊專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方之方法，其包括在合適加熱下，混合該第一載劑組份及活性藥劑以獲得該活性藥劑之懸浮液。 29·如申請專利範圍第28項之方法，其中該混合步驟係在熱套碗中進行。 10 30.如申請專利範圍第28項之方法，其中該第一載劑係在該混合步驟前溶化。 31·如申請專利範圍第28項之方法，其進一步包括在可進行摻合之合適加熱下混合該第一載劑組份、若存在之視需要遥用之第二載劑組份、乳化/增溶組份及若存在之視 15 品要選用之抗結晶/增溶組份，然後進行該混合步驟以形成該懸浮液。 32.如申請專利範圍第31項之方法，其進一步包括在混合該第一載劑組份、視需要選用之第二載劑組份、乳化/增 /谷組伤，及視需要選用之抗結晶/增溶組份前，溶化該 20 視系要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份、視需要選用之抗結晶/增溶組份。 33·如申請專利範圍第32項之方法，其進一步包括在個別階段中添加該視需要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份，及視需要選用之抗結晶/增溶組份至該第一載劑組 162 200800178 份中。 34.如申請專利範圍第28項之方法，其中： (a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂 5 醯基聚乙二醇甘油S旨、亞麻酸基聚乙二醇甘油酷、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸I旨、脂肪S旨、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油 10 脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、甘油、山梨酸、山梨糖醇或聚乙氧化蔬菜油； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含 15 以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙 20 氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚氧化丙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂、角鯊烯、氫化聚異 163 200800178 丁烯、礦物油、甘油、山梨酸、山梨糖醇、蔬菜油或聚乙氧化蔬菜油； (C)該乳化/增溶組份包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、四級銨化合物、脂肪酸鹽、磺基琥珀酸鹽、 5 牛磺酸鹽、胺基酸、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂 10 肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯_甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧化蔬菜油；及 (d)當存在時5該視需要選用之抗結晶/增溶組份 15 包含以下之一或多種：金屬烷基硫酸鹽、聚乙烯吡咯啶酮、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚伸烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、脂肪 20 醇、聚氧化乙烯脂肪醇醚、脂肪酸、聚乙氧化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧化乙烯-甘油脂肪酯、聚乙二醇化甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯、聚乙氧化山梨糖醇酐酯、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化蓖麻油、聚乙氧化固醇、卵磷脂或聚乙氧 164 200800178 化蔬菜油。 35. 如申請專利範圍第28項之方法，其中：

(a) 該第一載劑組份包含以下之一或多種：月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇： (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油酯或辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚乙氧化山梨糖醇酐酯；及 (d) 當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯°比哈咬_。 36. 如申請專利範圍第28項之方法，其中： (a) 該第一載劑組份包含月桂醯基聚乙二醇甘油 15 酯； (b) 當存在時，該視需要選用之第二載劑組份包含辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯； (c) 該乳化/增溶組份包含聚氧化乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯；及 20 (d)當存在時，該視需要選用之抗結晶/增溶組份包含聚乙烯吡咯啶酮。 37· —種製備如申請專利範圍第2項之液體或半固體藥學配方之方法，其包括在合適加熱下混合該第一載劑組份及活性藥劑以獲得溶液。 165 200800178 38. 如申請專利範圍第37項之方法，其進一步包括在可進行摻合之合適加熱下，混合該第一載劑組份、若存在之視需要選用之第二載劑組份、乳化/增溶組份及若存在之視需要選用之抗結晶/增溶組份，然後進行該混合步驟 5 以形成該溶液。 39. —種如申請專利範圍第28至38項中任一項之方法的產物。 40. —種藥學配方，其包括： (a) 第一稀釋劑/填料組份，其含量為該配方之自 10 約30至約95重量％ ; (b) 視需要選用之第二稀釋劑/填料組份，其含量為該藥學配方之至高約40重量％ ; (c) 分解劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01 至約30重量％ ; 15 (d)結合劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01 至約20重量％ ; (e) 潤濕劑組份，其含量為該藥學配方之自約0.01 至約20重量％ ; (f) 視需要選用之潤滑劑組份，其含量為該藥學配 20 方之自約0.01至約10重量％ ;及 (g) 活性藥劑，其含量為該藥學配方之自約0.01至約80重量％，其中該活性藥劑包含該2-(3_氟-4-羥苯基)-7_乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型。 41. 如申請專利範圍第40項之藥學配方，其中： 166 200800178 (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約40至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之至高約2 0重量％; 5 (c)該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1 至約20重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1 至約10重量％ ; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約0.1 10 至約10重量％ ; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.01至約5重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約0.1至約50重量％。 15 42.如申請專利範圍第40項之藥學配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約40至約80重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; 20 (C)該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約10重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約8重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至 167 200800178 約8重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約2重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約 5 40重量％。 43·如申請專利範圍第40項之藥學配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約60至約80重量％ ;

(b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料 10 組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約6重量％; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3重量％; 15 (e)該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至

約3重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約1重量％ ;及 (g) 該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約1至約 20 10重量％。 44.如申請專利範圍第40項之藥學配方，其中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份之含量為該配方之自約40至約60重量％ ; (b) 當存在時，該視需要選用之第二稀釋劑/填料 168 200800178 組份之含量為該藥學配方之自約10至約20重量％ ; (c) 該分解劑組份之含量為該藥學配方之自約2至約6重量％ ; (d) 該結合劑組份之含量為該藥學配方之自約1至 5 約3重量％; (e) 該潤滑劑組份之含量為該藥學配方之自約1至約3重量％; (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份的含量為該藥學配方之自約0.1至約1重量％ •，及 10 (g)該活性藥劑之含量為該藥學配方之自約10至約30重量％。 45.如申請專利範圍第40至44項中任一項之藥學配方，其中該第一稀釋劑/填料組份包含以下之一或多種：甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉 15 狀纖維素、微晶狀纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸 #5、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬銘石夕酸鹽。 46·如申請專利範圍第40至44項中任一項之藥學配方，其中 20 該第一稀釋劑/填料組份包含甘露醇。 47.如申請專利範圍第40至46項中任一項之藥學配方，其中該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份當存在時包含以下之一或多種：甘露醇、醇糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維素、羧甲 169 200800178 基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬鋁矽酸鹽。 5 48.如申請專利範圍第40至46項中任一項之藥學配方，其中該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份當存在時包含微晶狀纖維素。 49. 如申請專利範圍第40至48項中任一項之藥學配方，其中該分解劑組份包含以下之一或多種:交聯之羧甲基纖維 ίο 素鈉、魏甲基纖維素#5、交聯之帕σ比酮、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、離子交換樹脂、以食物酸及鹼金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、滑石、澱粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸 15 氫鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣。 50. 如申請專利範圍第40至48項中任一項之藥學配方，其中該分解劑組份包含交聯之羧甲基纖維素納。 51. 如申請專利範圍第40至50項中任一項之藥學配方，其中該結合劑組份包含以下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、 20 共帕吡酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙稀酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、印碟脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、酜酸羥丙基甲基纖維 170 200800178 素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶狀纖維素或山梨糖醇。 52·如申請專利範圍第40至50項中任一項之藥學配方，其中 5 該結合劑組份包含聚乙烯吡咯啶酮。 53. 如申請專利範圍第40至52項中任一項之藥學配方，其中該潤濕劑組份包含以下之一或多種：金屬月桂基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯-烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、 10 聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、西級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚 15 乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽或多庫酉旨鈉。 54. 如申請專利範圍第40至52項中任一項之藥學配方，其中該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉。 20 55.如申請專利範圍第40至54項中任一項之藥學配方，其中該視需要選用之潤滑劑組份，當存在時包含以下之一或多種硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸®旨、蘿酸甘油酯、礦物油、蔬菜油、石蠟、白胺酸、矽石、矽酸、滑石、丙二醇脂肪酸 171 200800178 酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚伸烷基二醇或氯化鈉。 56.如申請專利範圍第40至54項中任一項之藥學配方，其中該視需要選用之潤滑劑，當存在時包含硬脂酸鎂。 57·如申請專利範圍第40至44項中任一項之藥學配方，其 5 中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份包含以下之一或多種：甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維素、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、 10 甲基羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬鋁矽酸鹽； (b) 當存在時該視需要選用之第二稀釋劑/填料組份包含以下之一或多種：甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維 15 素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬鋁矽酸鹽； (C)該分解劑組份包含以下之一或多種：交聯之羧 20 甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯之帕吼酮、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、離子交換樹脂、以食物酸及驗金屬碳酸鹽組份為主之起泡系統、黏土、滑石、澱粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸 172 200800178 鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣； (d) 該結合劑組份包含以下之一或多種··聚乙烯吡咯啶酮、共帕吡酮、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、交聯之聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、卵 5 磷脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、澱粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶狀纖維 10 素或山梨糖醇； (e) 該潤濕劑組份包含以下之一或多種：金屬月桂基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯-烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖 15 麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油i旨、辛醯己酸基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂 20 肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽或多庫酯鈉；及 (f) 當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之一或多種：硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、蘿酸甘油酯、礦 173 200800178 物油、蔬菜油、石蠟、白胺酸、矽石、矽酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚伸烷基二醇或氯化鈉。 58. 如申請專利範圍第40至44項中任一項之藥學配方，其 5 中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份包含甘露醇； (b) 當存在時，該視需要選用之稀釋劑/填料組份包含微晶狀纖維素； (c) 該分解劑組份包含交聯之羧甲基纖維素鈉； 10 (d)該結合劑組份包含聚乙烯吡咯啶酮； (e) 該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉；及 (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份包含硬脂酸鎂。 59. 如申請專利範圍第40至58項中任一項之藥學配方，其中 15 該活性藥劑包含至少約80重量％該2-(3-氟-4-羥苯基)-7- 乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型。 60. 如申請專利範圍第40至58項中任一項之藥學配方，其中該活性藥劑包含至少約90重量％該2-(3 -氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑-5-酚之單水合結晶型。 20 61. —種製備如申請專利範圍第40項之藥學配方之方法，其包括： (a)混合該活性藥劑、第一稀釋劑/填料組份、分解劑組份，及若存在之該視需要選用的第二填料/稀釋劑組份以形成初混合物；及 174 200800178 (b)使用含該_㈣份之水性溶液粒化該初混合物以形成粒化混合物。 62·如申請專利範圍第叫之方法，其中⑻包括： 5 (1)混合該活性藥劑與至少一部份該第一稀釋劑 /填料組份以形成第一混合物；及 (ϋ)混合該第一混合物、即便有之該第一稀釋劑/ 填料組份之剩餘部份、該分解劑組份，及若存在之該視需要選用之第二填料/稀釋劑以形成初混合物。 63·如申請專利範圍第叫之方法，其中該水性溶液進一步包括該結合劑組份。 64.如申請專利範圍第61項之方法，其進一步包括： (0乾燥該粒化混合物以形成乾粒化混合物；及 (11)混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份、與該乾粒化混合物以形成最終混合物。 5 65·如申請專利範圍第64項之方法，其中（Π)包括： (a) 混合若存在之該視需要選用之潤滑劑組份、與一部份該乾粒化混合物；及 (b) 混合得自⑴之混合物與該乾粒化混合物之剩餘物。 2〇 66·如申請專利範圍第65項之方法，其中(b)係在摻合機内進行。 67·如申請專利範圍第61項之方法，其包括： (0混合該活性藥劑與至少/部份該第一稀釋劑 /填料組份以形成第一混合物； 175 200800178 do混合該第-混合物、即便有之該第一稀釋劑/ 填料組份之_部份1分解·份，及絲在之該視需要選用之第二填料/稀釋劑以形成初混合物； (ill)使用合劑級份之水性溶液粒化該初混 5 10 15 20 合物以形成粒化混合物； (!V)乾該粒化混合物以形成乾粒化混合物； ()耽* 口右存在之該视需要選用之潤滑劑組份與至少一部份該乾粒化混合物；及 ⑽混合得自（v)之混合物及即便有之該乾粒化混合物的剩餘部份。 …寻利範圍第67項之方法，其中該水性溶液進一步包含該結合劑組份。 69.如申請專利範圍第61項之方法，其中： .(\該第—稀釋劑/填料組份包含以下之一或多 ^甘露_、乳糖、嚴糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木 /酵、粉狀纖維素、微晶狀纖維素、幾甲基纖維素、m 乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、經乙基纖維素、甲基匕乙基纖維素、澱粉、甘醇酸澱粉鈉、預膠化殿粉、 %西夂約、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬銘石夕酸鹽； (b)當存在時該視需要選用之第二稀釋組份包含以下之—或多種：甘露醇、乳糖1糖、麥 =精、山梨糖醇、木糖醇、粉狀纖維素、微晶狀纖維 ”緩甲基纖維素，乙基纖維素、甲基纖維素、乙義纖維素、紅基纖維素、甲基㈣基纖維素、澱粉、甘 176 200800178 5 參 % 醇酸澱粉鈉、預膠化澱粉、磷酸鈣、金屬碳酸鹽、金屬氧化物或金屬銘石夕酸鹽； (C)該分解劑組份包含以下之一或多種：交聯之羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯之帕吼酮、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、離子交換樹脂、以食物酸及驗金屬礙酸鹽组份為主之起泡系統、黏土、滑石、澱粉、預膠化澱粉、甘醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、矽酸鈣、金屬碳酸鹽、碳酸氳鈉、檸檬酸鈣或磷酸鈣； 10 (d)該結合劑組份包含以下之一或多種：聚乙烯吡咯啶酮、共帕吡酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯之聚（丙烯酸）、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、卵磷脂、酪蛋白、聚乙烯醇、明膠、高嶺土、纖維素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維 15 素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、酞，酸羥丙基甲 • 基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、矽石化微晶狀纖維素、殿粉、麥牙糖糊精、糊精、微晶狀纖維素或山梨糖醇； (e)該潤濕劑組份包含以下之一或多種：金屬月桂 20 基硫酸鹽、聚乙二醇、脂肪酯之甘油酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯_烷基醚、金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸之糖酯、聚乙二醇化甘油酯、四級銨胺化合物、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚 177 200800178 乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、亞麻醯基聚乙二醇甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧化蔬菜油、聚乙氧化固醇、聚乙氧化膽固醇、聚乙氧化甘油脂肪酸酯、聚乙氧化脂肪酸酯、磺基琥珀酸鹽、牛磺酸鹽 5 或多庫酯鈉；及 (!)當存在時該視需要選用之潤滑劑組份包含以下之一或多種：硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、蘿酸甘油酯、礦物油、蔬菜油、石堪、白胺酸、石夕石、石夕酸、滑石、丙 10 二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚伸烷基二醇或氯化納。 70·如申請專利範圍第61項之方法，其中： (a) 該第一稀釋劑/填料組份包含甘露醇； (b) 當存在時，該視需要選用之稀釋劑/填料組份 15 包含微晶狀纖維素； (c) 該分解劑組份包含交聯之羧甲基纖維素鈉； (d) 該結合劑組份包含聚乙稀吡咯啶酮； (e) 該潤濕劑組份包含月桂基硫酸鈉；及 (f) 當存在時，該視需要選用之潤滑劑組份包含硬 20 脂酸鎂。 71. —種如申請專利範圍第61至70項中任一項之方法的產物。 72. —種製備如申請專利範圍第40項之藥學配方的方法，其包括： 178 200800178 (i) 混合該第一稀釋劑/填料組份、若存在之視需要選用之第二稀釋劑/填料組份、分解劑組份、結合劑組份、潤濕劑組份，及活性藥劑以形成第一混合物；及 (ii) 選擇性地粒化該第一混合物。 5 73.如申請專利範圍第72項之方法，其中該第一混合物進一步包含該視需要選用之潤滑劑組份。 74. —種如申請專利範圍第72或73項之方法的產物。 75. —種錠劑，其包含如申請專利範圍第40至60項中任一項之藥學配方。 10 76. —種製備錠劑之方法，其包括壓製如申請專利範圍第40 至60項中任一項之藥學配方。 77.如申請專利範圍第76項之方法，其進一步包括磨碎該藥學配方，然後進行該藥學配方之壓製。 179