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JP2008539240A - 持続放出性処方物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、水溶性の乏しい活性成分を含む持続放出性処方物およびこの処方物を調製するための方法に関する。この処方物は、活性成分の持続放出を提供する蝋ベースの持続放出性材料を含む。この処方物は、例えば、単純な顆粒化方法（例えば、熱溶融顆粒化（ｈｏｔ ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ））によって調製され得る。本発明の処方物は、水溶性の乏しい活性成分と蝋ベースの持続放出性材料とを含む複数の顆粒を含有し、この複数の顆粒は、篩分析を用いて特徴付けられる場合に、約１０メッシュ〜約１００メッシュ、好ましくは、約１０メッシュ〜約８０メッシュ、そしてより好ましくは、約１６メッシュ〜約７０メッシュの平均の大きさを有する。

Description

（関連出願）
この出願は、２００５年４月２５日に出願された米国特許出願第６０／６７４，４４４号（この開示は、参考として本明細書に援用される）の利益およびそれへの優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、概して、水溶性の乏しい活性成分を含む持続放出性処方物に関し、より詳細には、水溶性の乏しい活性成分を含む蝋ベースの処方物に関する。
（発明の背景）
医薬の化学特性または物理特性（例えば、溶解性）の違いが、そのバイオアベイラビリティおよび有効な臨床上の使用に影響し得ることが周知である（非特許文献１）。多くの持続放出性処方物が既に知られているが、特定の水溶性の乏しい活性成分は、例えば、比較的可溶性の活性成分に適し得る持続放出性処方物への適用を不可能にする処方の困難を呈する。
水溶性の乏しい活性成分をヒト使用（例えば、経口適用、局所適用、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射）に適切な水溶液に溶解させることは、活性成分ではなく、活性成分を溶解させるために使用されるキャリア物質によって引き起こされる多くの重度な副作用をもたらしてきた。明確に、これらの活性成分の持続放出性処方物を提供することおよび可溶化剤の合併症を回避することをねらいとするアプローチは、患者に対する医療の質を増大し得る。
例えば、カルバマゼピンは、発作性疾患（強直間代発作、複雑部分発作および三叉神経痛を含む）の臨床処置のための、周知の水溶性の乏しい医薬品である。水中で存在する場合において、疎水性であるカルバマゼピンは、カルバマゼピン二水和物の結晶に迅速に変換することが知られている。
カルバマゼピンは、持続放出性処方物に組み込まれた場合に、しばしば乏しいバイオアベイラビリティを示す。
特に多剤療法（ｐｏｌｙｔｈｅｒａｐｙ）を受ける患者において、カルバマゼピン濃度のピークと中枢神経系（ＣＮＳ）の副作用との間に相関が存在する（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５および非特許文献６）ので、比較的長期間の間、一定レベルのカルバマゼピンを確保することは、臨床上の重要性が大きい。しかしながら、現在、持続放出性形態のカルバマゼピンを含む経口治療システムの数は限られている。
水溶性の乏しい活性成分のために、利用可能な持続放出性組成物の多くはまた、高価であり、かつ製造について時間のかかる方法を必要とするという特有の欠点も有する。したがって、水溶性の乏しい活性成分のためのさらなる持続放出性組成物に対する、継続する必要性が存在する。
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９６９）５８：９１１〜９２９ Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９８７）２８：５０７−５１４ Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９８７）２８：２８６−２９９ Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９８０）２１：３４１−３５０ Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９８４）２５：４７６−４８１ Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．（１９８４）４１：８３０−８３４
（発明の要旨）
本発明は、持続放出性処方物、および水溶性の乏しい活性成分のために利用できるような持続放出性処方物を調製するための単純かつ容易な方法を提供する。この処方物は、蝋ベースの持続放出性材料を含む。この処方物は、例えば、単純な顆粒化方法（例えば、熱溶融顆粒化（ｈｏｔ ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ））によって調製され得る。
本発明は、水溶性の乏しい活性成分と蝋ベースの持続放出性材料とを含む複数の顆粒を含有する持続放出性処方物を提供し、この複数の顆粒は、篩分析を用いて特徴付けられる場合に、約１０メッシュ〜約１００メッシュ、好ましくは、約１０メッシュ〜約８０メッシュ、そしてより好ましくは、約１６メッシュ〜約７０メッシュの平均の大きさを有する。
本発明はまた、篩分析によって特徴付けられる場合に、顆粒の約４０％〜８０％が６０メッシュの篩に保持されるように、水溶性の乏しい活性成分と蝋ベースの持続放出性材料とを含む複数の顆粒を含有する持続放出性処方物も提供する。好ましくは、この顆粒の約５５％〜約７５％が、６０メッシュの篩に保持される。より好ましくは、この顆粒の約６０％〜約７０％が、６０メッシュの篩に保持される。
本発明はまた、カルバマゼピンと蝋ベースの持続放出性材料とを含む複数の顆粒を含有する持続放出性処方物を提供し、この持続放出性処方物は、３７℃、１，０００ｍＬ溶解媒体（ｐＨ１．２、そして次にｐＨ６．８）中、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定される場合、活性成分の少なくとも約６０重量％〜７５重量％が２時間後に放出され、少なくとも約７５重量％〜９０重量％の活性成分が４時間後に放出され、少なくとも約８５重量％〜１００重量％の活性成分が８時間後に放出されるような、インビトロ溶解プロフィールを有する。好ましくは、このインビトロ放出プロフィールは、インビボで得られるカルバマゼピンのピークの血漿レベルが投与から少なくとも１５時間後に生じるように選択される。
好ましくは、上記活性成分は、カルバマゼピン、酒石酸フェンジメトラジン、インドメタシン、リン酸ジソピラミドおよびケトプロフェンからなる群より選択される。より好ましくは、この活性成分はカルバマゼピンである。
一実施形態において、上記蝋ベースの持続放出性材料は、カルナウバ蝋、蜜蝋またはそれらの組み合わせである。好ましくは、この蝋ベースの持続放出性材料は、上記顆粒の総重量の約１重量％〜約５０重量％の量で存在する。より好ましくは、この蝋ベースの持続放出性材料は、この顆粒の総重量の約５重量％〜約２５重量％の量で存在する。なおより好ましくは、この蝋ベースの持続放出性材料は、この顆粒の総重量の約８重量％〜約１６重量％の量で存在する。
本発明の処方物は、湿潤剤、充填剤、結合剤および界面活性剤からなる群より選択される１つ以上の不活性添加物を含み得る。
本発明は、水溶性の乏しい活性成分を含む持続放出性処方物を調製するための方法を提供し、この方法は、（ａ）蝋ベースの持続放出性材料を融解させる工程；および（ｂ）蝋ベースの持続放出性材料の融解温度よりも高い温度で、この活性成分と融解させた蝋ベースの持続放出性材料とを混合し、この持続放出性処方物を生成する工程を包含する。
上記の方法は、（ｃ）篩分析を実行して、約１０メッシュ〜約１００メッシュの平均の大きさを有する顆粒を選択し、持続放出性処方物を生成する工程をさらに包含し得る。好ましくは、約１０メッシュ〜約８０メッシュの平均の大きさを有する顆粒が選択される。より好ましくは、約１６メッシュ〜約７０メッシュの平均の大きさを有する顆粒が選択される。
上記の方法は、（ｃ）篩分析を実行して、顆粒の約４０％〜約８０％が６０メッシュの篩に保持されるように、顆粒を選択し、持続放出性処方物を生成する工程をさらに包含し得る。好ましくは、顆粒の約５５％〜７５％が６０メッシュの篩に保持されるように、顆粒が選択される。より好ましくは、顆粒の約６０％〜７０％が６０メッシュの篩に保持されるように、顆粒が選択される。
上記の方法はまた、１つ以上の不活性添加物と融解させた蝋ベースの持続放出性材料とを混合する工程を包含し得る。
本発明の目的および特徴は、以下に記載される図面を参照することによってより良好に理解され得る。
（発明の詳細な説明）
本発明は、水溶性の乏しい活性成分および蝋ベースの持続放出性材料を含む持続放出性処方物に関し、この蝋ベースの持続放出性材料は活性成分の持続性放出を提供する。このような処方物は、例えば、熱溶融顆粒化によって形成され得る。
用語「水溶性の乏しい活性成分」とは、通常の生理学的な温度か、またはそれ以下、生理学的なｐＨ（６．５〜７．４）において、約２０ｍｇ／ｍＬ以下の水における溶解性を有する化合物をいう。好ましくは、この水溶解性は、約１０ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは、約５ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、そしてなおより好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下である。種々の活性成分の溶解性は、当該分野において公知である（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）（２００３）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ，２００５）、またはＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（第１３版、２００１））。
本発明の実施に使用するために意図される水溶性の乏しい活性成分は、以下が挙げられれるが、これらに限定されない：
抗けいれん薬（例えば、バルプロ酸、フェニトイン、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メホバルビタール、メフェニトイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビタールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、およびトリメタジオンなど）、
鎮痛薬／解熱薬（例えば、イブプロフェン、塩酸ブプレノルフィン、プロポキシフェンナプシレート（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、酒石酸レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミル（ｔｒｏｌａｍｉｎｅ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、メフェナム酸、酒石酸ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトルオキサミン（ｐｈｅｎｙｌｔｏｌｏｘａｍｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、メトトリメプラジン、およびメプロバメートなど）、
麻酔薬（例えば、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、プロポフォール、チオバルビツール酸塩、およびキセノンなど）、
抗喘息薬（例えば、アゼラスチン、ケトチフェン、およびＴｒａｘａｎｏｘなど）、
抗生物質（例えば、ネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、およびテトラサイクリンなど）、
抗うつ薬（例えば、ネホパム、オキシペルチン、アモキサピン、塩酸トラゾドン、塩酸マプロチリン、硫酸フェネルジン、塩酸デシプラミン、塩酸ノルトリプチリン、硫酸トラニルシプロミン、パモ酸イミプラミン、ノルトリプチリン、イソカルボキサジド、塩酸デシプラミン、マレイン酸トリミプラミン、および塩酸プロトリプチリンなど）、
抗糖尿病薬（例えば、ビグアナイド、ホルモン、およびスルホニル尿素誘導体など）、
抗真菌剤（例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール（ｋｅｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、およびカンジシジンなど）、
降圧薬（例えば、プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、プロパフェノン、オクスプレノロール（ｏｘｙｐｒｅｎｏｌｏｌ）、ニフェジピン、レセルピン、トリメタファンカムシレート（ｔｒｉｍｅｔｈａｐｈａｎ ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、塩酸フェノキシベンザミン、塩酸パージリン、デセルピジン、ジアゾキシド、モノ硫酸グアネチジン、ミノキシジル、レシナミン（ｒｅｓｃｉｎａｍｉｎｅ）、ニトロプルシドナトリウム、インド蛇木、アルセルオキシロン（ａｌｓｅｒｏｘｙｌｏｎ）、メシル酸フェントラミン、およびレセルピンなど）、
抗炎症薬（例えば、（非ステロイド性）インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン（ｒａｍｉｆｅｎａｚｏｎｅ）、ピロキシカム、（ステロイド性） コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンなど）、
抗腫瘍薬（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｅｓ）（例えば、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン（ｄｕａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン類、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、タキソールおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、およびピポスルフェン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）など）、
抗不安薬（例えば、ロラゼパム、プラゼパム、塩酸クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノン、およびダントロレンなど）、
免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、およびＦＫ５０６（タクロリムス）など）；抗片頭痛薬（例えば、酒石酸エルゴタミン、塩酸プロプラノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、イソメテプテンムケート（ｉｓｏｍｅｔｈｅｐｔｅｎｅ ｍｕｃａｔｅ）、およびジクロラルフェナゾンなど）、
鎮静薬／睡眠薬（例えば、バルビツール酸塩類（例えば、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム）、ベンゾジアゼピン類（例えば、塩酸フルラゼパム、トリアゾラム、トマゼパルム（ｔｏｍａｚｅｐａｒｍ）、および塩酸ミダゾラムなど）、
抗狭心症薬（例えば、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、ニフェジピンなど）、硝酸塩（例えば、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、硝酸ペンタエリスリトール、および四硝酸エリスリチルなど））、
抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、チオリダジン、チオチキセン、塩酸フルフェナジン、フルフェナジンエナンテート（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ ｅｎａｎｔｈａｔｅ）、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロマジン、ペルフェナジン、およびプロクロルペラジンなど）、
抗躁薬（例えば、炭酸リチウム）、
抗不整脈薬（例えば、アミオダロン、アミオダロンの関連する誘導体、ブレチリウムトシレート、塩酸エスモロール、塩酸エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、塩酸メキシレチン、リン酸ジソピラミド、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロ酸キニジン、酢酸フレカイニド、および塩酸トカイニドなど）、
抗関節炎薬（例えば、フェニルブタゾン、スリンダク、ペニシラミン、サルサラート、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナム酸ナトリウム、チオリンゴ酸金ナトリウム、ケトプロフェン、オーラノフィン、およびオーロチオグルコースなど）、
抗痛風薬（ａｎｔｉ−ｇｏｕｔ ａｇｅｎｔ）（例えば、コルヒチン、およびアロプリノールなど）、
抗凝固薬（例えば、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、およびワルファリンナトリウムなど）、
血小板溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、およびアルテプラーゼ（ａｌｔｏｐｌａｓｅ）など）、
抗線溶薬（例えば、アミノカプロン酸など）、
血行動態薬（ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｉｃ ａｇｅｎｔ）（例えば、ペントキシフィリンなど）、
抗血小板薬（例えば、アスピリン、エンピリン（ｅｍｐｉｒｉｎ）、およびアスクリプチン（ａｓｃｒｉｐｔｉｎ）など）、
食欲抑制薬（例えば、酒石酸フェンジメトラジンなど）、
抗パーキンソン病薬（例えば、エトスクシミドなど）、
抗ヒスタミン薬／鎮痒薬（例えば、塩酸ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、塩酸トリプロリジン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸ジフェニルピラリン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸アザタジン、塩酸トリペレナミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、塩酸メトジラジン、および酒石酸トリメプラジンなど）、
カルシウム調節に有用な因子（例えば、カルシトニン、および副甲状腺ホルモンなど）、
抗細菌薬（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）（例えば、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、塩酸クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチメタート（ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ）ナトリウム、および硫酸コリスチンなど）、
抗ウイルス物質（例えば、インターフェロンγ、ジドブジン、リバビリン、およびアシクロビルなど）、
抗微生物薬（ａｎｔｉ−ｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ）（例えば、セファロスポリン類（例えば、セファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロール、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフトキシムアゾチル（ｃｅｆｕｔｏｘｉｍｅ ａｚｏｔｉｌ）、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル一水和物、セフタジジム、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン一水和物、セファマンドールナファート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジン、およびセフルオキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）ナトリウムなど）、ピリスロナイシン類（ｐｒｙｔｈｒｏｎｙｃｉｎ）、ペニシリン類（例えば、アンピシリン、アモキシリン、ペニシリンＧベンザチン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサリシンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アズロシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、メチシリンナトリウム、およびナフシリンナトリウムなど）、エリスロマイシン（例えば、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンラクトビオネート、エリスロマイシンシアレート（ｓｉｅａｒａｔｅ）、および エチルコハク酸エリスロマイシンなど）、およびテトラサイクリン類（例えば、塩酸ミノサイクリンなど）など）、
抗感染薬（ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓ）（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）、
気管支拡張薬（例えば、．交感神経様作用薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）（例えば、塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、イソエタリンメシレート、塩酸イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール（ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌ）、塩酸メシレートイソプロテレノール、硫酸テルブタリン、エピネフリン酒石酸水素塩、エピネフリン）、抗コリン作用性薬（例えば、臭化イプラトロピウム）、キサンチン類（例えば、アミノフィリン、ダイフィリン、アミノフィリン）、マスト細胞安定薬、吸入コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸フルリゾリデベクロメタゾン（ｆｌｕｒｉｓｏｌｉｄｅｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物）、サルブタモール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、臭化イプラトロピウム、ブデゾニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ケトチフェン、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、キナフォエート（ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、硫酸テルブタリン、トリアムシノロン、テオフィリン、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）ナトリウム、硫酸メタプロテレノール、アルブテロール、およびフルニソリドなど）、
ホルモン類（例えば、アンドロゲン類（例えば、ダナゾール、テストステロンシピオネート、フルオキシメステロン、エチルトストステロン（ｅｔｈｙｌｔｏｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、テストステロンエナニハート（ｅｎａｎｉｈａｔｅ）、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、テストステロンシピオネート）、エストロゲン類（例えば、エストラジオール、エストロピペート（ｅｓｔｒｏｐｉｐａｔｅ）、結合体化エストロゲン）、プロゲスチン類（例えば、酢酸メトキシプロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾロン懸濁物、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンヘキサカトニド（ｈｅｘａｃａｔｏｎｉｄｅ）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、プレドニゾロン、酢酸フルオロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロンテブテート（ｔｅｂｕｌａｔｅ）、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムなど）、甲状腺ホルモン（例えば、レボチロキシン（ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）ナトリウムなど）、
低血糖物質（例えば、ヒトインスリン、精製ウシインスリン、精製ブタインスリン、グリブリド、クロルプロパミド、グリピジド、トルブタミド、およびトラザミドなど）、
低脂血物質（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ）（例えば、クロフィブレート、デキストロサイロキシンナトリウム、プロブコール、ロバスタチン、およびナイアシンなど）、
タンパク質（例えば、ＤＮａｓｅ、アルギナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、およびリパーゼなど）、
核酸（例えば、任意の治療上有用なタンパク質（本明細書に記載される任意のタンパク質が挙げられる）をコードするセンスまたはアンチセンス核酸など）、
赤血球生成の刺激に有用な因子（例えば、エリスロポエチンなど）、
抗潰瘍物質／抗逆流物質（ａｎｔｉ−ｕｌｃｅｒ ａｇｅｎｔ／ａｎｔｉ−ｒｅｆｌｕｘ ａｇｅｎｔ）（例えば、ファモチジン、シメチジン、および塩酸ラニチジンなど）、
制吐薬／鎮吐薬（例えば、塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリネート、塩酸プロメタジン、チエチルペラジン、およびスコポラミンなど）、
油溶性ビタミン類（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびＫなど）、ならびに
他の活性成分（例えば、ミトーテン、ビザジン（ｖｉｓａｄｉｎｅ）、ハロニトロソウレア、アンスロサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎ）、およびエリプチシン（ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ）など）。
好ましい水溶性の乏しい活性成分としては、抗けいれん薬が挙げられる。より好ましくは、水溶性の乏しい抗けいれん薬は、バルプロ酸、ジバルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メホバルビタール、メフェニトイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビタール（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔｏｌ）ナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、またはトリメタジオンである。本発明の一実施形態において、この活性成分はカルバマゼピンである。本発明の別の実施形態において、この活性成分は、酒石酸フェンジメトラジン、インドメタシン、フェニトインナトリウム、リン酸ジソピラミド、またはケトプロフェンである。
本発明の持続放出性処方物は、単一の活性成分または２つ以上の活性成分を含み得る。２つ以上の活性成分を含む場合、これらは、一緒に混合され得るか、または、当該分野で公知であるように複数の単位投薬形態（多層の投薬形態を含む）の形態であり得る。
用語「持続放出」とは、上記の活性成分の治療上有益な血中レベルが延長された期間にわたって維持される（例えば、約８〜２４時間の投薬形態を提供すること）ように、この活性成分が持続した速度で上記処方物から放出される事実をいう。用語「持続放出」は、「制御された放出」、「徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」、「延長された放出」および先に定義される利益を提供する当該分野で使用される他の同様な用語を含む。「持続放出性材料」は、持続放出を提供する物質（代表的には、ポリマー）である。
蝋ベースの持続放出性材料は、本発明の処方物に望ましい持続放出を提供する。本発明にしたがって、蝋ベースの持続放出性材料としては、動物または植物起源の蝋、合成の蝋および半合成の蝋が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、蝋ベースの持続放出性材料に加えて、いかなる持続放出性ポリマー（例えば、親水性または疎水性セルロースポリマー）も使用されない。
本発明の蝋ベースの持続放出性材料は、約４０℃と約１２０℃との間の融解範囲（ｍｅｌｔｉｎｇ ｒａｎｇｅ）を有し得、したがって、室温では固体である。このような蝋としては、他のなかでも、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル誘導体、高級アルコールおよび高級アルコールエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、これらもまた使用され得る。例としては、以下が挙げられる：
高級脂肪酸（ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マーガリン酸（ｍａｒｇａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸）、
高級脂肪酸エステル誘導体（グリセリル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよび上記に列挙した高級脂肪酸の他のエステル；動物または植物に由来する飽和脂肪酸グリセリド、それらの混合物、ならびに動物または植物起源の上記グリセリドから利用可能な硬化油；オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸などのグリセリドおよびそれらの混合物）、
高級アルコール（ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、ノナデカノール、エイコサノール（ｅｉｃｏｓａｎｏｌ）、羊毛アルコール、コレステロール）；および
高級アルコールエステル誘導体（パルミチン酸コレステリルおよびパルミチン酸フィトステロール）。
本発明の好ましい蝋ベースの持続放出性材料としては、高温で融解する、薬学的に受容可能な水不溶性の蝋または蝋状物質（例えば、飽和脂肪（例えば、カルナウバ蝋、白蝋、蜜蝋、モノステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、パラフィンまたは鯨ろう））が挙げられる。一実施形態において、活性成分の持続性放出を提供するために、カルナウバ蝋が使用される。
上記の蝋は、単独または組み合わせてのいずれかで使用され得る。当該分野で公知であるように、以下の基準は、蝋と活性成分との比を決定する際にいくつかの指針を提供し得る：蝋の比率が小さすぎる場合、持続放出を提供するのに十分な蝋マトリクスが得られないかもしれない。他方では、蝋の比率が大きすぎる場合、蝋マトリクスの形成は有害な影響を受け得ないが、最終的な投薬形態は、例えば、経口摂取のためには嵩が大きくなり得る。
本発明にしたがう蝋ベースの持続放出性材料の量は、好ましくは、顆粒の総重量の約１重量％〜約５０重量％、好ましくは、約５重量％〜約２５重量％、そしてより好ましくは、約８重量％〜約１６重量％である。
活性成分および蝋ベースの持続放出性材料に加えて、本発明の処方物は、必要に応じて、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｐｕｂ．，第３版、２０００）に定義されるような種々の他の不活性添加物（例えば、充填剤、溶媒、増量剤、結合剤、湿潤剤、柔軟剤、崩壊剤、界面活性剤および潤滑剤を含み得る。不活性添加物は、当該分野で公知の方法（例えば、蝋ベースの持続放出性材料および活性成分と直接混合すること、または蝋ベースの持続放出性材料および活性成分を含む顆粒を混合する間に加えること）によって添加され得る。好ましくは、この添加物は、この蝋ベースの持続放出性材料によって提供される持続放出を実質的に変更しない。
本発明の適切な柔軟剤としては、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸およびトリアセチンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明と組み合わせての使用に適切な湿潤剤としては、ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ）およびそれらのエステルまたはエーテルが挙げられる。弱い界面活性剤活性を有する湿潤剤の一つのクラスは、ポリエチレングリコール系列（例えば、ＰＥＧ ６００）である。この系列内の他の有用な型は、２００〜７，０００，０００の分子量の範囲に及ぶ、本発明の一実施形態において、ＰＥＧ １４５０および／またはＰＥＧ ４６００が使用される。
他の適切な湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム；ｎ−ドデシル硫酸、ｎ−テトラデシル硫酸、ｎ−ヘキサデシル硫酸、ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸、ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸またはｎ−オクタデシルオキシエチル硫酸ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム；あるいは、ｎ−ドデカンスルホン酸ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム；ｎ−テトラデカンスルホン酸、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸またはｎ−オクタデカンスルホン酸ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムなどのような陰イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。多くがまた、界面活性剤として作用し得る。
柔軟剤は、最初に活性成分に添加され得るか、または最初に蝋ベースの持続放出性材料に添加され得るか、あるいは代替的に活性成分と蝋ベースの持続放出性材料とのブレンドされた混合物に添加され得る。
適切な界面活性剤の例としては、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル型の非イオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノステアレートまたはソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリステアレートもしくはトリオレアート）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチル、およびポリエチレングリコール６００ステアレートなど）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な界面活性剤の他の例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる。
充填剤の例としては、ラクトース無水物（ｌａｃｔｏｓｅ ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）、ラクトース水和物（ｌａｃｔｏｓｅ ｈｙｄｒｏｕｓ）、微結晶性セルロース、デンプン、α化デンプン、改変デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム三水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。
溶媒の例としては、水、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、四塩化炭素、クロロベンゼン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ＰＥＧ、ステアリン酸、植物油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油およびモノステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
結合剤の例としては、デンプン（例えば、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン）；ゴム（例えば、トラガカントゴム、アカシアゴムおよびゼラチン）；微結晶性セルロース（例えば、登録商標Ａｖｉｃｅｌ、Ｆｉｌｔｒａｋ、ＨｅｗｅｔｅｎまたはＰｈａｒｍａｃｅｌのもとで知られる製品、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；およびポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
蝋ベースの持続放出性材料および他の任意の不活性添加物は、受容可能なバイオアベイラビリティを有する最終的な持続放出性生成物を提供するのに有効な、任意の量で含まれ得る。代表的に、本発明の処方物のための受容可能なバイオアベイラビリティは、市販されている投薬形態またはＵＳＰ投薬形態と比較して、約８０％以上のバイオアベイラビリティ、好ましくは、約９０％以上、より好ましくは、約９５％以上のバイオアベイラビリティである。
クラスＩＩ化合物のバイオアベイラビリティは、溶解速度に依存する（薬物のバイオアベイラビリティ分類については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ＯＰＳ／ＢＣＳ＿ｇｕｉｄａｎｃｅ．ｈｔｍを参照のこと）。本発明のカルバマゼピン処方物についての受容可能なバイオアベイラビリティの一例は、Ｃａｒｂａｔｒｏｌ（登録商標）として、約８０％以上のバイオアベイラビリティ、好ましくは、約９０％以上、より好ましくは、約９５％以上のバイオアベイラビリティである。このようなバイオアベイラビリティは、以下の実施例で議論されるように、Ｃａｒｂａｔｒｏｌ（登録商標）を含む処方物の溶解速度を比較することによって評価され得る。処方物の溶解プロフィールは、実施例に記載されるように、３７℃、ｐＨ６．８において、１，０００ｍＬの擬似（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ）胃液中、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定され得る。
好ましくは、上記の持続放出性処方物において、２時間後に少なくとも約６０重量％〜７５重量％の活性成分が放出され、４時間後に少なくとも約７５重量％〜９０重量％の活性成分が放出され、８時間後に少なくとも約８５重量％〜１００重量％の活性成分が放出される。例えば、本発明にしたがう持続放出性処方物において、２時間後に少なくとも約５０重量％の活性成分が放出され、４時間後に少なくとも約７０重量％の活性成分が放出され、８時間後に少なくとも約８０重量％の活性成分が放出される。
医薬がカルバマゼピンである本発明の特定の実施形態において、上記の蝋ベースの持続放出性材料は、顆粒の総重量の約１重量％〜約５０重量％、好ましくは、約５重量％〜約２５重量％、そしてより好ましくは、約８重量％〜約１６重量％で使用され得る。上記の柔軟剤は、顆粒の総重量の約２重量％〜約３０重量％、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％、より好ましくは、約５重量％〜約１０重量％の量で含まれ得る。
本発明の水溶性の乏しい活性成分と蝋ベースの持続放出性材料とを含有する処方物は、一般的に、全て従来のプロセス（顆粒化、粉砕、圧縮、型内でのキャスティング（ｃａｓｔｉｎｇ ｉｎ ａ ｍｏｌｄ）、および加圧下での錠剤化などが挙げられるが、これらに限定されない）によって調製され得る。
好ましくは、上記の持続放出性処方物は、熱溶融顆粒化によって調製される。成分（活性成分および不活性成分の両方）は、顆粒化プロセスの間、任意の順序で添加され得る。顆粒化は、ブレンドを生成するための任意の従来の様式で行われ得る。例えば、これは、遊星ミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙ ｍｉｘｅｒ）を装備したジャケット付きボウルを使用するか、または熱溶融押し出し機（ｈｏｔ ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｄｅｒ）または流動床造粒コーター（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ ｃｏａｔｅｒ）を使用して調製され得、シェル混合機（ｓｈｅｌｌ ｂｌｅｎｄｅｒ）、Ｖ形状混合機（Ｖ−ｓｈａｐｅ ｂｌｅｎｄｅｒ）、ダブルコーン混合機（ｄｏｕｂｌｅ ｃｏｎｅ ｂｌｅｎｄｅｒ）、およびリボンミキサー（ｒｉｂｂｏｎ ｍｉｘｅｒ）などで混合され得る。
一実施形態において、本発明の固形投薬形態を生産するためのプロセスは、オイルまたはスチームジャケット付きのダブルプラネタリーモーションミキサー（ｏｉｌ ｏｒ ｓｔｅａｍ ｊａｃｋｅｔｅｄ ｄｏｕｂｌｅ ｐｌａｎｅｔａｒｙ ｍｏｔｉｏｎ ｍｉｘｅｒ）を使用するか、あるいは熱溶融押し出し機または流動床造粒コーターを使用する、熱溶融顆粒化である。
本発明にしたがう顆粒化のための温度は、他の要因のなかでも、蝋および活性成分の型、任意で使用される不活性添加物、ならびに持続放出性処方物を調製するために使用される装置にしたがって選択される。一般的に、これらの温度は、蝋の融点よりも約５℃〜３Ｏ℃、好ましくは、約１０℃〜２０℃高いレベルで設定され得る。一実施形態において、活性成分、および必要に応じて、他の不活性添加物は、熱い蝋に添加される。添加された冷たい材料上で蝋ベースの持続放出性材料が凝固するときに、顆粒が形成される。この温度は、わずかに高く保持され得る（例えば、蝋の融点よりも、約５℃〜３Ｏ℃、好ましくは、約１０℃〜２０℃高く）。
本明細書で使用される、用語「平均の顆粒の大きさ」（すなわち、平均粒径）は、用語「顆粒の大きさのメジアン（ｍｅｄｉａｎ ｇｒａｎｕｌｅ ｓｉｚｅ）」と交換可能に使用される。本発明にしたがって、例えば、メッシュ６０の平均の大きさとは、篩分析によって特徴付けられる場合に、顆粒の約５０％が、６０メッシュの篩に保持される複数の顆粒をいう。同様に、メッシュ４０の平均の大きさとは、篩分析によって特徴付けられる場合に、顆粒の約５０％が、４０メッシュの篩に保持される複数の顆粒をいう。メッシュサイズとμでの粒子の大きさとの間の相関については、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ，２０００）、ｐ．１９６９を参照のこと。
望ましい平均の顆粒の大きさは、任意の従来の手段（例えば、顆粒を、規定のサイズのスクリーンを有するコミル（ｃｏｍｉｌｌ）に通過させること）によって達成され得る。一実施形態において、活性成分と蝋ベースの持続放出性材料とを含む顆粒は、０．１１７インチの円形孔スクリーンを有するコミル、０．０７９インチの格子スクリーンを有するコミル、および／または０．０４５インチの円形孔スクリーンを有するコミルを通される。顆粒の粒径は、篩い分け方法（ｓｉｅｖｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）（例えば、ＡＴＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｓｏｎｉｃ Ｓｉｆｔｅｒ上で）によって測定され得る。使用され得るスクリーンとしては、１２、２０、４０、６０、８０、１００（メッシュ番号）が挙げられる。一実施形態において、ふるいの振幅を２に設定し、試験を５分間実行する。
顆粒の平均の大きさは、約１２メッシュ〜約２００メッシュ、好ましくは、約１６メッシュ〜約８０メッシュ、そしてより好ましくは、約１６メッシュ〜約７０メッシュの範囲に及び得る。顆粒の平均の大きさは、受容可能なバイオアベイラビリティを有する最終的な持続放出性生成物を提供するようにあるべきである。
本発明の持続放出性処方物は、例えば、上記の篩い分け方法によって測定された場合に、顆粒の約４０％〜約８０％、好ましくは、顆粒の約５５％〜約７５％、より好ましくは、顆粒の約６０％〜約７０％が６０メッシュの篩に保持されるような顆粒を含み得る。
平均粒径を測定および計算するための方法はまた、例えば、Ｗａｄｋｅ ＆ Ｊａｃｏｂｓｏｎ「Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ」ｉｎ Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ＆ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（編），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８０）第１巻、ｐｐｌ〜１０に記載されるように当該分野において公知である。
本発明の処方物は、任意の適切な投薬単位形態（例えば、錠剤、顆粒に崩壊する錠剤、カプセル、マイクロカプセルまたは経口投与を可能にする任意の他の手段）を利用し得る。これらの形態は、必要に応じて、消化器系で崩壊する薬学的に受容可能なコーティングでコーティングされ得る。このようなコーティングは、生分解性ポリマー、着色剤および／または矯味矯臭剤あるいは任意の他のコーティングを含み得る。コーティングされた錠剤、マイクロカプセルまたはカプセル処方物を調製するための技術は、薬剤科学において公知である。
処方物中の活性成分（すなわち、薬物）の量は、効率的な薬物の送達に所望される用量に依存して変動する。使用される薬物の実際の量は、患者の年齢、体重、性別、医学的な状態、疾患または任意の他の医学的判断基準に依存する。実際の薬物の量は、当該分野で公知の技術によって意図される医学的な使用にしたがって決定される。本発明にしたがって処方される薬学的な投薬量は、主治医によって決定されるように、一日あたり、１回以上投与され得る。
カルバマゼピンが活性成分である処方物のために、カルバマゼピンは、代表的に、約０．００１グラム〜約１．２グラム、好ましくは、約０．２グラム〜約０．８グラムの量で処方される。毎日の用量は、カルバマゼピンの毎日の用量および処方物が投与される回数に依存して、単一の単位形態または２つ以上の単位で処方され得る。本発明にしたがって処方されるカルバマゼピンは、処方物からの放出動態に依存して、一日に一回または二回送達され得る。カルバマゼピン処方物は、食後（ｆｅｄ）の患者または空腹時の患者に投与され得る。
インビボ薬物動態パラメーター（例えば、ＣｍａｘおよびＴｍａｘ）は、当該分野で公知の方法によって測定され得る。カルバマゼピン処方物に関して、このことは、ＭａｈｍｏｏｄおよびＣｈａｍｂｅｒｌｉｎ（１９９８，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５（３）：２４１〜６）に記載されるように、血漿中のカルバマゼピンまたはその活性な代謝産物（１０，１１−エポキシド）のレベルを測定することによってなされ得る。
一実施形態において、１０，１１−エポキシド血漿レベルによって測定されるように、カルバマゼピン処方物のＴｍａｘは、少なくとも２４時間、好ましくは、少なくとも３０時間、より好ましくは、少なくとも３６時間、またはそれ以上である。カルバマゼピン処方物のＣｍａｘは、少なくとも０．１０μｇ／ｍＬ、好ましくは、少なくとも０．１２μｇ／ｍＬ、より好ましくは、少なくとも０．１４μｇ／ｍＬ、またはそれ以上である。
別の実施形態において、カルバマゼピン血漿レベルによって測定されるように、カルバマゼピン処方物のＴｍａｘは、少なくとも１２時間、好ましくは、少なくとも１５時間、より好ましくは、少なくとも２０時間、またはそれ以上である。カルバマゼピン処方物のＣｍａｘは、少なくとも１．８μｇ／ｍＬ、好ましくは、少なくとも２．０μｇ／ｍＬ、より好ましくは、少なくとも２．５μｇ／ｍＬ、またはそれ以上である。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより良好に理解される。この実施例は、本発明を例示する役割を果たし、本発明を限定しない。
（実施例１−熱溶融顆粒化によるカルバマゼピンカプセルの調製）
処方物Ｉ
成分は、３００ｍｇ カルバマゼピン、５４．０ｍｇ カルナウバ蝋、１７．０ｍｇ ＰＥＧ １４５０、１０．０ｍｇ ＰＥＧ ４６００、および４４．０ｍｇ ラクトース一水和物を含む。２００ｍｇまたは１００ｍｇ カルバマゼピンを含む処方物は、カルバマゼピンに比例した量で蝋および他の不活性添加物を含む（以下の実施例に関して同様）。
処方物ＩＩ
成分は、３００ｍｇ カルバマゼピン、３２．３ｍｇ カルナウバ蝋、１０．２ｍｇ ＰＥＧ １４５０、５．９４ｍｇ ＰＥＧ ４６００、２３．７４ｍｇ ラクトース水和物、および２．８４ｍｇ ラクトース無水物を含む。
あるいは、成分は、３００ｍｇ カルバマゼピン、３２．３ｍｇ カルナウバ蝋、１６．１４ｍｇ ＰＥＧ １４５０またはＰＥＧ ４６００、および２６．５８ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含む。
処方物ＩＩＩ
成分は、３００ｍｇ カルバマゼピン、６４．６ｍｇ カルナウバ蝋、２０．４ｍｇ ＰＥＧ １４５０、１１．８８ｍｇ ＰＥＧ ４６００、４７．４８ｍｇ ラクトース水和物、および５．６８ｍｇ ラクトース無水物を含む。
あるいは、成分は、３００ｍｇ カルバマゼピン、６４．６ｍｇ カルナウバ蝋、３２．２８ｍｇ ＰＥＧ １４５０またはＰＥＧ ４６００、および５３．１６ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含む。
処方物ＩＶ
成分は、３００ｍｇ カルバマゼピン、５４ｍｇ カルナウバ蝋、１７ｍｇ ＰＥＧ １４５０、１０ｍｇ ＰＥＧ ４６００、および４４ｍｇ ラクトース水和物を含む。
あるいは、成分は、３００ｍｇ カルバマゼピン、５４ｍｇ カルナウバ蝋、２７ｍｇ ＰＥＧ １４５０またはＰＥＧ ４６００、および４４ｍｇ ラクトース水和物を含む。
プロセスＩ
カルナウバ蝋および両方のＰＥＧを、オイルまたはスチームジャケット付きのダブルプラネタリーモーションミキサーに添加し、融解させた。カルバマゼピンおよびラクトース一水和物の混合物を、コミルを通過させ、生成物の温度を８０℃〜９０℃の間に維持しながら蝋／ＰＥＧ融解物に添加した。次に、９５℃に加熱した。この温度は、混合中に冷え得る。この顆粒を、０．１１７インチの円形孔スクリーンを有するコミルに通過させ、次に、０．０７９インチの格子スクリーンを有するコミルに通過させ、続いて０．０４５の円形孔スクリーンに通過させた。顆粒を、Ｖ混合機（Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒ）中で５分間混合し、その後、カプセル化および包装した。使用したスクリーンは、（メッシュ番号）１２、２０、４０、６０、８０、１００であった。ＡＴＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｓｏｎｉｃ Ｓｉｆｔｅｒを、振幅２に設定して使用し、試験を５分間実行した。
プロセスＩＩ
カルナウバ蝋を、ミキサーを有するジャケット付きボウルに添加し、約１００℃で融解させ、次に両方のＰＥＧを添加した。カルバマゼピンおよび１つまたは両方のラクトース成分を完全に混合した。このカルバマゼピン−ラクトース混合物を、蝋−ＰＥＧ混合物に増加量で加え、均質な混合物が形成されるまで混合し、室温まで冷却した。
プロセスＩにしたがって調製した処方物Ｉの４つのカルバマゼピンのバッチについての粒径の分布を、篩い分け（ＡＴＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｓｏｎｉｃ Ｓｉｆｔｅｒ上で実行した）によって決定した。結果を表１にまとめる。
Figure 2008539240
 （実施例２−溶解試験）
プロセスＩにしたがって調製したカルバマゼピン処方物Ｉの溶解プロフィールを、以下の方法にしたがって測定した。
溶解試験方法
溶解試験を、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）において５０ｒｐｍ、３７℃で、７５０ｍＬの溶解媒体（ｐＨ１．２）（すなわち、擬似胃液（ＳＧＦ））中、０〜２時間（酸性段階）、続いて、リン酸緩衝液を使用して１０００ｍＬの溶解媒体（ｐＨ ６．８）に調節して３〜１２時間（塩基性段階）実行した。このＳＧＦは、０．９％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むが、酵素は含まない。サンプルを、酸性段階の間、１時間および２時間で採取し、続いて、塩基性段階の間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間および１２時間で採取した。
詳細には、７５０ｍＬのＳＧＦ（酵素を含まない）と０．９％ ＳＬＳとを各々の容器および組み立て装置内に置いた。上記の溶解媒体を３７℃±０．５℃で平衡化させた。カルバマゼピンカプセルを各々の容器に置き、覆って、ＵＳＰ装置に２時間（酸性段階）置いた。ＨＰＬＣ分析のため、指定の時間にサンプルを回収した。特定の速度で装置を操作しながら、約３７℃で平衡化させた、２００ｍＬの０．２Ｍ 第三リン酸ナトリウムを各々の容器に加えた。続いて、脱イオン水を、最終容量１０００ｍＬまで各々の容器に加えた。必要ならば、リン酸または水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６．８±０．０５に調節した。溶解を、追加の１０時間（塩基性段階）について分析した。
上記のプロトコールを使用して測定した４つのバッチの溶解プロフィールを、図１に示す。これらの結果は、これらのカルバマゼピン処方物がＣａｒｂａｔｒｏｌ（登録商標）と匹敵する溶解プロフィールを有することを示す。
（実施例３−熱溶融顆粒化によるインドメタシン７５ｍｇカプセルの調製）
処方物
成分は、７５ｍｇ インドメタシン、３２．３ｍｇ カルナウバ蝋、１０．２ｍｇ ＰＥＧ １４５０、５．９４ｍｇ ＰＥＧ ４６００、７６．５８ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含み得る。
あるいは、成分は、７５ｍｇ インドメタシン、３２．３ｍｇ 蜜蝋、１６．１４ｍｇ ＰＥＧ １４５０またはＰＥＧ ４６００、および７６．５８ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含み得る。
あるいは、成分は、７５ｍｇ インドメタシン、６４．６ｍｇ 蜜蝋、２０．４ｍｇ ＰＥＧ １４５０またはＰＥＧ ４６００、および４０ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含み得る。
プロセス
カルナウバ蝋または蜜蝋を、ミキサーを備えるジャケット付きボウルに添加し、約１００℃で融解させ、次に両方のＰＥＧを添加する。インドメタシンおよび一方または両方のラクトース成分を完全に混合する。インドメタシン−ラクトース混合物を、蝋−ＰＥＧ混合物に増加量で加え、均質な混合物が形成されるまで混合し、室温まで冷却する。顆粒の粒径は、実施例１に記載されるように特徴付けることができる。
（実施例４−熱溶融顆粒化によるケトプロフェン２００ｍｇカプセルの調製）
処方物
成分は、２００ｍｇ ケトプロフェン、３２．３ｍｇ カルナウバ蝋、１０．２ｍｇ ＰＥＧ １４５０、５．９４ｍｇ ＰＥＧ ４６００、および５１．５６ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含み得る。
あるいは、成分は、２００ｍｇ ケトプロフェン、３２．３ｍｇ 蜜蝋、１６．１４ｍｇ ＰＥＧ １４５０またはＰＥＧ ４６００、および５１．５６ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含み得る。
あるいは、成分は、２００ｍｇ ケトプロフェン、６４．６ｍｇ 蜜蝋、２０．４ｍｇ ＰＥＧ １４５０またはＰＥＧ ４６００、および１５ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含み得る。
プロセス
カルナウバ蝋または蜜蝋を、ミキサーを備えるジャケット付きボウルに添加し、約１００℃で融解させ、次に両方のＰＥＧを添加する。ケトプロフェンおよび一方または両方のラクトース成分を完全に混合する。ケトプロフェン−ラクトース混合物を、蝋−ＰＥＧ混合物に増加量で加え、均質な混合物が形成されるまで混合し、室温まで冷却する。顆粒の粒径は、実施例１に記載されるように特徴付けることができる。
（実施例５−熱溶融顆粒化による酒石酸フェンジメトラジンカプセルの調製）
処方物
成分は、１０５ｍｇ 酒石酸フェンジメトラジン、５２．３ｍｇ 白蝋、１０．２ｍｇ ＰＥＧ １４５０、５．９４ｍｇ ＰＥＧ ４６００、および７６．５６ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含み得る。
あるいは、成分は、１０５ｍｇ 酒石酸フェンジメトラジン、５２．３ ｍｇ ステアリルアルコール、１６．１４ｍｇ ＰＥＧ １４５０またはＰＥＧ ４６００、および７６．５６ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含み得る。
あるいは、成分は、１０５ｍｇ 酒石酸フェンジメトラジン、５２．３ｍｇ 蜜蝋、２０．４ｍｇ ＰＥＧ １４５０またはＰＥＧ ４６００、および７２．３ｍｇ ラクトース水和物またはラクトース無水物を含み得る。
プロセス
カルナウバ蝋または蜜蝋を、ミキサーを備えるジャケット付きボウルに添加し、約１００℃で融解させ、次に両方のＰＥＧを添加する。酒石酸フェンジメトラジンおよび一方または両方のラクトース成分を完全に混合する。酒石酸フェンジメトラジン−ラクトース混合物を、蝋−ＰＥＧ混合物に増加量で加え、均質な混合物が形成されるまで混合し、室温まで冷却する。顆粒の粒径は、実施例１に記載されるように特徴付けることができる。
（等価物）
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態で実現され得る。したがって、上記の実施形態は、本明細書に記載された本発明を限定するのではなく、全ての局面において説明的であるとみなされるべきである。それゆえ、本発明の範囲は、上記の説明ではなく、添付の特許請求の範囲に示され、特許請求の範囲の等価物の意味および範囲に入る全ての変更が、その中に包含されることを意図する。
（参考としての援用）
本出願に引用された全ての刊行物および特許書面は、あたかも各々個々の刊行物または特許書面の内容全体が本明細書に援用されたかのように、同じ程度で全ての目的のために、それらの全体が参考として援用される。
図１は、Ｃａｒｂａｔｒｏｌ（登録商標）と本発明の一実施形態にしたがって調製された４種のカルバマゼピン処方物のバッチとの間の、正規化した溶解プロフィールの比較を示す。

Claims (25)

  1. 水溶性の乏しい活性成分と蝋ベースの持続放出性材料とを含む複数の顆粒を含有する持続放出性処方物であって、篩分析を用いて特徴付けられる場合に、該複数の顆粒が、約１０メッシュ〜約１００メッシュの平均の大きさを有する、処方物。
  2. 前記顆粒が、約１０メッシュ〜約８０メッシュの平均の大きさを有する、請求項１に記載の処方物。
  3. 前記顆粒が、約１６メッシュ〜約７０メッシュの平均粒径を有する、請求項２に記載の処方物。
  4. 水溶性の乏しい活性成分と蝋ベースの持続放出性材料とを含む複数の顆粒を含有する持続放出性処方物であって、篩分析によって特徴付けられる場合に、該顆粒の約４０％〜８０％が６０メッシュの篩に保持される、処方物。
  5. 前記顆粒の約５５％〜約７５％が、６０メッシュの篩に保持される、請求項４に記載の持続放出性処方物。
  6. 前記顆粒の約６０％〜約７０％が、６０メッシュの篩に保持される、請求項５に記載の持続放出性処方物。
  7. 前記活性成分が、カルバマゼピン、酒石酸フェンジメトラジン、インドメタシン、リン酸ジソピラミドおよびケトプロフェンからなる群より選択される、請求項１または４に記載の処方物。
  8. 前記活性成分がカルバマゼピンである、請求項１または４に記載の処方物。
  9. 前記蝋ベースの持続放出性材料が、カルナウバ蝋、蜜蝋またはそれらの組み合わせである、請求項１または４に記載の処方物。
  10. 前記蝋ベースの持続放出性材料が、前記顆粒の総重量の約１重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１または４に記載の処方物。
  11. 前記蝋ベースの持続放出性材料が、前記顆粒の総重量の約５重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項１０に記載の処方物。
  12. 前記蝋ベースの持続放出性材料が、前記顆粒の総重量の約８重量％〜約１６重量％の量で存在する、請求項１１に記載の処方物。
  13. 湿潤剤、充填剤、結合剤および界面活性剤からなる群より選択される１つ以上の不活性添加物をさらに含む、請求項１または４に記載の処方物。
  14. カルバマゼピンと蝋ベースの持続放出性材料とを含む複数の顆粒を含有する持続放出性処方物であって、３７℃、１，０００ｍＬ溶解媒体（ｐＨ１．２、そして次にｐＨ６．８）中、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定される場合、約６０重量％〜約７５重量％の活性成分が２時間後に放出される、約７５重量％〜約９０重量％の活性成分が４時間後に放出される、約８５重量％〜約１００重量％の活性成分が８時間後に放出されるような、インビトロ溶解プロフィールを有する、処方物。
  15. 前記インビトロ放出プロフィールが、インビトロで取得されるカルバマゼピンのピークの血漿レベルが投与から少なくとも１５時間後に生じるように選択される、請求項１４に記載の持続放出性処方物。
  16. 水溶性の乏しい活性成分を含む持続放出性処方物を調製するための方法であって、該方法は：
    （ａ）蝋ベースの持続放出性材料を融解させる工程；および
    （ｂ）該蝋ベースの持続放出性材料の融解温度よりも高い温度で、該活性成分と融解させた蝋ベースの持続放出性材料とを混合し、該持続放出性処方物を生成する工程、
    を包含する、方法。
  17. （ｃ）篩分析を実行して、約１０メッシュ〜約１００メッシュの平均の大きさを有する顆粒を選択し、前記持続放出性処方物を生成する工程をさらに包含する、請求項１６に記載の方法。
  18. 顆粒が約１０メッシュ〜約８０メッシュの平均の大きさを有するように選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 顆粒が約１６メッシュ〜約７０メッシュの平均の大きさを有するように選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. （ｃ）篩分析を実行して、顆粒の約４０％〜約８０％が６０メッシュの篩に保持されるように、該顆粒を選択し、前記持続放出性処方物を生成する工程を包含する、請求項１６に記載の方法。
  21. 顆粒の約５５％〜約７５％が６０メッシュの篩に保持されるように、該顆粒を選択する、請求項２０に記載の方法。
  22. 顆粒の約６０％〜約７０％が６０メッシュの篩に保持されるように、該顆粒を選択する、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記活性成分がカルバマゼピンである、請求項１６に記載の方法。
  24. １つ以上の不活性添加物と前記融解させた蝋ベースの持続放出性材料とを混合する工程を包含する、請求項１６に記載の方法。
  25. 投与を必要とする個体にカルバマゼピンを投与するための改善方法であり、該改善が、請求項１、４または１４に記載の処方物を該個体に投与する工程を包含する、改善方法。
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