TW200800161A - Composition for treating chronic obstructive pulmonary disease - Google Patents

Description

200800161 、九、發明說明： 【本發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種用以治療哺乳類對象之慢性阻塞性 肺疾之組成物，其包括有效量之特定雙環化合物。 【先前技術】 慢性阻塞性肺疾（C0PD)是一種特徵為不完全可逆性氣 流限制（airflow limitation)之疾病狀態。氣流限制通常 是進行性，而且與對肺有害的顆粒或氣體產生的異常發炎 ⑩反應相關。C0PD為一個綜合術語，其時常用以敘述兩種固 定型氣道疾病、慢性支氣管炎以及肺氣腫，但排除氣喘（可 逆性氣流限制）。 C0PD最重要的風險因子是抽香於。在許多國家中廣受 歡迎的煙斗、香善以及其他種類的於草吸用亦為C0PD的風 險因子。 C0PD其它起因包含職業性粉塵與化學品（蒸氣劑、刺 籲激劑以及煙），當曝露夠強或時間延長時，在通風差的住宅 内使用生質燃料烹調和加熱所造成的室内空氣污染或室外 空氣污染增加肺吸進顆粒的總負荷，雖然其在導致C0PD 上所扮演的具體角色未明。被動性的曝露於香菸煙霧中亦 會導致呼吸道症狀與C0PD。嬰幼兒期的呼吸道感染與成人 期的肺功能降低以及呼吸道症狀之增加相關（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease， POCKET GUIDE TO COPD DIAGNOSIS， MANAGEMENT， AND PREVENTION, A Guide for Health Care Professionals, 5 319029 200800161 UPDATED July， 2005)。 醫師表示目前的治療僅提供症狀舒緩，而因此 透過減緩肺功能之進行性流失或，更重要地，逆轉已建立b 之疾病本身，以改變C0PD發展的療法。然而，尚^有任合 ，種療法歸這些㈣擁成臨床效益。多㈣療 可 ^許多作时#!正《查。⑼，料仙製劑並不_ =滿足緩和或逆轉肺功能之進行性流失的主要未滿足之需 。前f腺素類（後文中稱為PG(S))為有機羧酸類別的成 2。亥（列腺素類係含括於人類或其他哺乳類的組織或器 吕中而且展不見的生理活性範圍。自然中發現的pGs(初 、、及PGs)通系具有如下式（a)中顯示的前列腺酸骨架： (α鏈）

在另一方面，初級PGs的某些合成類似物具有經·修飾 的月木初級PGs係根據5—員環部份之結構分類成PGAs、 PGBS、^GCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs 以及 PGJs j並且進一步根據碳鏈部份的不飽和鍵結的數目與位 置刀顯成以下三種類型： 下^ 1 · 13，14-不飽和—15-〇{] 319029 6 200800161 〜 下標2 · 5，6-與13，14-二不飽和-l 5-〇h % 下標3 : 5, 6一、13, 14一以及17, 18-三不飽和〜15—〇h。 再者，PGFs係根據在9-位置的經基之構型分類成^型 (羥基是α -構型）與/5型（羥基是/5 -構型）。 . PGE1、PGE2以及PGE3已知具有血管舒張、低血壓、胃 *分泌降低、腸道螺動強化、子宮收縮、利尿、$其 又管擴張 以及抗潰瘍活性。PGFla、PGF2«以及PGF。已知具有高血 壓、血管收縮、腸道蠕動強化、子宮收縮、黃體萎縮以 支氣管擴張活性。 某些15-酮（亦即’ 15-位置具有側氧而非羥基 與13, 14-二氫（亦即，於13_位置與14_位置之間具有單鍵） -15-酮-PGs已知為經由初級PGs的代謝過 ' 从 而自然產生的物質。 甲之酵素作用

Uen〇等人的美國專利第5, 254, 588號中敘述某此 酮-PG化合物適用於肺功能不足之治療。 一

Ueno等人的美國專利第5,362,751號中敘述某此 酮-PG化合物適用為氣管支氣管擴張劑。 、― υ·等人的美國專利第6, 197, 821號中敘述某此 皮素的拮抗物，該内皮素被認為^ =柏格⑽ue_is咖）、μ、《疾病等等有 U⑽等人的美國專利第7,064，148號與 利 弟圓·6632 s㈣腺純合物肢並專^開 氮通道，特別是C1C通道，更特别是C1C_2 319029 7 200800161 〜 1乂士文獻以引用方式納入本文。 本查明的一目的為接一 慢性阻塞性肺疾的方法。^能^乳類患者中用以治療 提供一種於哺乳類患者中用以^生=明的一目的為 組成物。本發明者進行密集的研究性肺疾的醫藥 化合物適用於C0PD的 太？見特定的雙環 亦即，本發明係有：…本發明之完成。 塞性肺疾的方法』對:：對象中用以治療慢性阻 ⑴表示之雙環化合物或λ藥^^；^予有效量之式 類或酿胺類、及/或其互變異構物：又之鹽類、，類、醋

其中A# Α2為相同或不同的齒素原子以及 Β 為 CH3、-CH2OH、-c〇ch2〇H、-COOH。 ⑴本發明枝供-種醫藥組成物，其包括有效量之上式 中用雙壞化合物及/或其互變異構物以於哺乳類對象 T用以治療慢性阻塞性肺疾。 互增進—步提供上式⑴表示之雙環化合物及/或其 笑兴構物的料’係用於製造於哺乳類患者中用以治療 319029 8 200800161 恢性阻基姓肺疾的醫藥組成物。 【實施方式】 式（I)表示之使用於本發明之雙環化合物或其醫荜上 可接受之鹽類、醚類、酯類或醯胺類： ’、

其中A!與A2為相同或不同的鹵素原子以及 B 為-CH3、-CH20H、-COCH2〇H、-C00H。 "Γ 鹵素疋習知用以包含氟、氯、溴以及蛾原子 與Α2特別較佳的鹵素原子為氟原子。 適田的请樂上可接受的鹽類，，包含習知使用的無4 f生I颂例如·具有無機鹼的鹽，如··鹼金屬鹽（諸如：^ 鹽與鉀鹽）、鹼土今 至屬（诸如·鈣鹽與鎂鹽）、銨鹽；或呈; 有機驗的鹽，例如：松疏γ^ /、‘ •胺1 (諸如··曱基胺鹽、二甲基胺賴 環己基胺鹽、苄美脸鴎丄# 風 土胺I、，、虱吡啶鹽、乙二胺鹽、乙 鹽、二乙醇胺鴎、二7齡 抑 ⑽Γ 一乙私月女鹽、三（羥基曱基胺）乙烷鹽） 早土早乙醇胺鹽、普羅卡因鹽以及咖啡鹼鹽）、驗性月 二孤（者如·精胺酸鹽與離胺酸鹽）、四烷基胺鹽等等， 這些鹽類可經由習知 > 丘 、 衣去進仃製備，例如··來自對應的g 與驗或經由鹽互換。 ' 醚類之例子0 || u i 儿基醚痛，例如：低碳數烷基醚類 319029 9 200800161 〜諸如，甲基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異 、丁基醚、三級丁基_、戊基醚以及丨-環丙基醚；以及中等 或較面碳數的烧基醚類，如：辛基醚、二乙基己基醚、十 二基醚以及十六基醚；不飽和瞇類，如：油基醚與亞麻基 醚；低碳數烯基醚類，如：乙烯基醚、烯丙基醚；低碳數 炔基醚類，如：乙炔基醚與丙炔基醚；羥基（低碳數）烧基 醚類，如：羥基乙基醚與羥基異丙基醚；低碳數烷氧基（低 _碳數）烷基醚類，如：甲氧基曱基醚與2-甲氧基乙基醚； 視需要經取代之芳基醚類，如：苯基醚、甲苯磺醯基醚、 二級丁基苯基醚、水揚基醚、3, 4-二-甲氧基苯基醚以及苯 曱胺基笨基醚（Benzamidophenyl ether);以及芳基（低 碳數）烷基醚類，如：苄基醚、三苯甲基醚以及二苯曱基醚。 酯類之例子包含脂肪族酯類，例如··低碳數烷基酯類， 如·曱基知、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁 基is、二級丁基酯、戊基酯以及1 —環丙基乙基酯；低碳數 _烯基gg類’如·乙烯基酯與稀丙基酯；低碳數炔基酯類， 如·乙块基酯與丙炔基酯；羥基（低碳數）烷基酯類，如： 羥基乙基酯，低碳數的烷氧基（低碳數）烧基酯類，如：甲 氧基曱基酯與1 -甲氧基乙基酯；以及視需要經取代之芳基 醋類’例如：苯基酯、甲苯磺醯基酯、三級丁基苯基酯、 水揚基酯、3, 4-二-甲氧基苯基酯以及苯曱醯胺基苯基酯； 以及芳基（低碳數）烷基酯類，如：苄基酯、三苯曱基酯以 及二苯曱基酯。 B之醢胺意指式一CONR’ R’’代表之基團，其中r，與r，，中 319029 10 200800161 /之各者為氫原子、低碳數烷基、芳基、烷基_或芳基-磺醯 、基、低碳數烯基以及低碳數炔基，而且包含，例如：低碳 數燒基鼪月女’如：曱基醯胺、乙基醯胺、二甲基醯胺以及 、土I知，芳基酿胺，如：苯胺與甲苯胺；以及炫基一 或芳基；駚胺，如：甲基磺醯胺、乙基磺醯胺以及曱苯基 石黃酿胺。 較佳的實施例包括式（！）代表之雙環化合物，其中Al 與A2為氟原子，而B為-C00H。 、本發明的雙環化合物是以固態的雙環形式存在，但當 合解於/合”]中日·部分形成上述化合物的互變異構物。在 的1^況下’式⑴代表之化合物主要以雙環化合物的形 :了在纟水性媒介令，咸信於例如：C-15位置的酮間產 結，因此阻礙雙環之形成。此外，咸信在CM6位置 的鹵素促使雙環之形杰。r 7， 衣之幵乂成C—11位置的羥基與C-15位置的

酮部份之間的互變異構性，如 J ,又”稱性如下所不，在化合物為具有13 14早鍵結以及兩個氟原子在—^ ^ ^ ^ ^ ^ ， 著。 隹。W的位置之情況下特別顯 很像不赞明，式f π夕几人& 士 . I古物之該“互變異構物，，，例 如·具有酮基在C—15位詈 列 浐万料田接从 及鹵素原子在C-16位置的單 %互受兴構物，亦可作為治療用途。 早 319029 11 200800161

本發，.較佳的化合物根據習知的前列腺命名法、將其 單環形式命名為13, 14-二氫-15-酮基〜16, 16_二氣_28(§ ' .-曱基-卜。一〆一 本發明使用的化合物可經由美國專利第5, 739 Μ〗號 (該文獻以引用方式納入本文）中揭露的方法製備。 儿 根據本發明，哺乳類對象可經由投予本發^中使用的 化合物而獲得治療。該對象可為任何哺乳類對象，包含人。 該化合物可全身應用或局部應用。通常，該化合物可經由 口服、鼻内投藥、吸入投藥、靜脈注射（包含浸透）、皮下 注射、直腸投藥、透過皮膚投藥等等，予以投藥。 • 劑量可視動物品種、年齡、體重、欲治療：症狀、期 望的治療效果、投藥途徑、治療期限等等而異。滿意的效 果可經由每天1至4次的全身性或局部性投藥或以每天 〇· 00001 至 500 // g/kg，較佳為 〇· 〇〇〇1 至 1〇〇m/以，更 佳為0.001至1〇 A g/kg的量連續投藥獲得。 4化口物可經由習知適合投藥的方法調配醫藥组成 。亥、、且成物適用於口服、鼻内投藥、吸入投藥' 注射或 八者而且可為適用為外用劑、栓劑或陰道栓劑。 本《月、、且成物可進_步含有生理上可接受的添加劑。 12 319029 200800161 該等添加劑可包含與本發明化合物合 劑、稀釋劑、埴料〜 、成刀1如：賦形 、卜' 谷剩、潤滑劍.、佐_、黏合劑、崩解 '塗，、勝囊劑、軟f基劑、栓劑 ·：崎 劑、分散劑、懸浮劑、調稠劑、張力劑、 防腐劑、浐巧儿〜 、、友衝劑、鎮定劑、 等添加‘二精、Γ可降解聚合物以及安定劑）。該 敘述者為自知，而且可選自製藥學的通用參考書中所 本發明組成物中之上述化合物的量 私 而變化，而日、S Α π 4 Λ 視成物的配方 刪1至10鳥較㈣t_Q1 主W，取佳為〇· 0001至1%。 下=為Π服投藥之固體組成物之例子包含鍵劑、片劑、 經由二丸劑、粉劑、顆粒等等。該固體組成物可 製備。除了::種活性成分與至少一種惰性 ’、了 h性稀釋液外，該組成物可進一步 例如：潤滑劑、崩解劑以及 二"背1 ’ 可由腸蹬十田日 文疋片』右而要，錠劑與片劑 由知to或月賴塗布。它們可經由兩層或多層覆蓋。它 們亦可經吸附至持續釋放的物質，或經微囊化。另外，泫

組成物可經由使用容易分解的材料，如：明膠 Z 經«化。它們可進-步溶解於適當溶劑中：: :――或二ms旨，形成軟膠囊。舌下鍵可 於快逮作用特性的需求。 入作為口服、鼻内投藥或吸入投藥之液體組成物之例子 。3礼化物類、溶液類、懸浮物類、糖漿類、醜劑類等等。 319029 13 200800161 •該、、且成物可進-步含有習知使用的惰性稀釋液，例如，純 '水或^醇·。該組成物除了惰性稀釋液外，可含有其他添加 劑’諸如··佐劑，例如：濕潤劑與懸浮劑、甘味劑、調味 劑、風味劑以及防腐劑。 、本發明'组成物可以是噴I组成物的形式，#含有-種 或多種活性成分，而且可根據已知的方法製備。 、、鼻内投藥之例子可為包括—種或多種活性成分的水性 I或油性之溶液、懸浮物或乳化物。對於經由吸入投藥之活 性成分而言’本發明組成物可以是溶液、懸浮物或乳化物 之形式、，其可提供喷霧劑或適用於乾粉劑吸入之粉劑形 式作為硬入投樂之組成物可復包括習知使用的推進劑。 ―作為非腸道投藥之本發明可注射的組成物之例子包含 '、’、菌水I·生或非性溶液、懸浮物以及乳化物。用於水性溶 液或懸浮物之稀釋液可包含，例如：用於注射之蒸餘水、 生理食鹽水以及林格溶液（Ringer，s solution)。 卜一用於溶液與懸浮物之非水性稀釋液可包含，例如：丙 —1、聚乙二醇、植物油類（諸如：橄欖油）、醇類（諸如： 乙知）以及聚山梨糖醇醋。該組成物可復包括添加劑，諸 女防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑等等。它們可透過， =如，、持留細菌的過濾器（Bacterla-retaining f i ] ter) 才合配滅菌器或經由氣體或放射性同位素輕射殺菌之， 達到滅菌的效果。 1 、忒可注射之組成物亦可以經滅菌的粉劑組成物提供， 主射之4先將該組成物溶解於經滅菌的溶劑。 319029 14 200800161 ' 本發明另—形式為栓劑或陰道栓劑，其可經由將活性 %成分混人習知的基劑令而製備，該基劑諸如：在體溫下軟 化之y可西曰，以及可用於改善吸附性之具有適當軟化溫度 的非離子性界面活性劑。 本文中使用的術語“治療法，，或“治療，，包含任何抑 制的手段，諸如：病症之預防、照顧以及舒緩、病症 退以及阻止惡化。 如上述’術語“慢性阻塞性肺疾”或“C0PD”包含以 不完全可恧之氣流限制為特徵的疾病症狀。“⑶抑，，為一 個綜合術語，其時常用以敘述兩種固定型氣道疾病、慢性 支氣管炎以及氣腫的臨床症狀。因此，本化合物適用於 C0PD之治療，包含慢性支氣管炎與氣腫。 c_通常是與症狀的惡化相關，而且許多惡化係由氣 管支氣管樹或空氣污染之增加所造成。根據本發明，亦提 供經由使用本發明之醫藥組成物治療基於或伴隨侧的 感染。 本發明醫藥組成物可含有式⑴之一種或多種化入 物，而且只要不與本發明的目的相矛盾，除了式⑴之口化入 物外’可復含有-種或多種藥物上具有活性的成分。σ 本發明進-步的細節將依循試驗樣品之參考例，缺而 該參考例卻不意欲限制本發明。 … 實施例1 (方法） 使用煙燻系統U_6- 319029 15 200800161 '鼠曝露於香於的煙中。將每一隻動物安置於曝露托架中， 、並且將托架固定於曝露室中。每天將30條香菸（peace®， Japan Tobacco，Inc·)所產生的煙吸取入曝露室中，每週 進行5天’總共進行2 5天（天1至5)。在偽曝露組中，將 空氣吸取入曝露室中，而非香终所產生的煙。 化合物 A(13，14-二氣-15 -酮基-16，16-二氟-18(S)-曱基-PGEr)之水性溶液經由使用加壓的喷霧器（lc P1 us Nebulizer，Pari GmbH)而蒸發，並且在曝露於香菸的煙之 鲁别’先經由在吸入糸統（SIS - A，S i b a t a S c i e η ΐ i f i c

Technology，Ltd·)使室中的動物吸入3〇分鐘至i小時。 第26天時，經由呼吸道功能測量系統（puimos-i， Μ · I · P · S I n c ·)以雙流體積變化描記技術進行意識動物之 特定呼吸道阻抗（sRaw)的測量。 測量sRaw後，將動物以氯胺酮（60mg/kg)與二曱苯胺 噻畊（8mg/kg)麻醉，而且插套管於氣管中。使用肺功能測 φ i % ^ (Biosystem Manoeuvers, Buxco Electronics, Inc.) 進行肺功能的測量。測量的參數包括在l〇〇msec(FEVi()0)下 的殘留體積（RV)與強迫呼出體積（Forced expiratory volume) ° 測量肺功能後，將動物在麻醉下放血犧牲，並且將胸 切開。將5毫升鹽水通過氣管插管注入肺中，接著經由微 吸將沖洗液回收。將此步驟重複，並且結合回收的沖洗液 (總共10mL，支氣管肺泡沖洗液，BALF)。將BALF中的巨 嗟細胞（單核細胞）進行計算。 16 319029 200800161 (結果） 、θ +如表1所示，控制組中之特定呼吸道阻抗（sRaw)與偽 J t、、且L ,亍比較，發現其經由曝露於香終的煙中而增加。 化合物A與控制組進行比較，發現其顯著地抑制香於的煙 曝露所誘導SRaw之增加。 如表2所示，與偽曝露組中者進行比較，發現經由曝 露於香於的煙而增加控制組中在1 〇OmsecCFEV!。。）下的殘 留體積W)二並且減少強迫呼出體積。化合物A與控制組 比較，其顧著地抑制香菸的煙曝露所諫發的這些改變。 士表3所不，與偽曝露組中者進行比較，控制组中的 支氣管肺泡沖洗液中之巨仙胞（單核細胞）㈣㈣經由 曝露於香於的煙而增加。與控制組進行比較，化合物a顯 祕抑制祕的_露㈣發之Μ細胞（單核細胞）在數 量上的增加。 表1:·化合物Α對曝露於祕的煙之天竺鼠中較呼吸道阻 抗之影響

ρ<0· 01顯著地與偽曝露組不同 Ρ<〇· 01顯著地與控制組不同 319029 17 200800161 •v 表2·化合物A對曝露於香菸的煙之天竺鼠在 1 00msec(FEVioo)下歹臭留轉择咖接、A --「、貝與強迫呼出體積之影響 〉辰度β g/ml)

η RV 平均數±標準差2Γ75ΪΓ745 5. 44±1.43心 3. 45±1. 07* *P<0· 05， p<0· 〇1顯著地與偽曝露組不同 Ρ<〇· 05’ ρ<〇· 〇1顯著地與控制組不同 FEVi〇〇 平均數±標準差 17 5. 75±3· 29; 10·38±1·08 氺氺 表3.化合物Α對曝露於香$的煙之天s鼠之支氣管肺泡沖 ^ rU ^ ^ Λ 群組 濃度 η 單核細胞/巨嗟細胞 dH r^s> / 一 (β g/mL) —-~----__- 丄1 平均數±標準差，1〇2細胞/# 1 露組 — 8 4.52±1.73 控制組 — ----------- 劑) 0 8 14. 42±3. 00## ^物A - 1 7 10. 35±2. 53* ' 、1 v <ί、 05顯著地與控制組不同 ^ 這些結果顯示化合物A對c〇PD之治療有益處。 實施例2 i (方法) 將來自8條香菸的煙缓慢的吸取入不含血清的1〇〇ml 319029 18 200800161 ，培養基中，並且將產生的懸浮物通過〇.2〇wm的濾網過濾。 气將溶液視為100%香菸的煙萃取物（CSE)。將人肺泡第二型 細胞（A549)於具有96孔的盤中培養48小時至最終濃度為

每孔L 5xl〇5細胞。接著，將細胞分別以1〇〇nM化合物A 或1%、2·5%以及5%CSE處理。於別組中，將ι〇〇ηΜ化合物 A與1%、2· 5%以及5%CSE —起添加。將所有培養於37。0下 進行24小時。在24小時的處理後，將所有的細胞以〇至 籲4tPBS洗滌三次。根據細胞色素c酵素免疫測定 (Cytochrome c ELISA assay)套組中提供的說明，測量易 位（Translocate)至細胞質之細胞色素c。作為細胞受傷的 標記。 (結果） 在24小時之處理後進行測量，發現在範圍1. 至 中的CSE造成從細胞粒腺體至細胞質中（易位）的細胞色素 c的增加為劑量依賴性。如第]圖所示，與無1 %關的控 ⑩制組進行比較，發現在1%CSE下，細胞色素c的易位無顯 著地增加，但在2· 5%與5%CSE下，細胞色素c的易位顯著 地增加（分別為Ρ<〇· 01與ρ<〇· 〇〇5)。當與1%、2· 5%以及 WCSE下的0· 1% DMS0控制組比較，觀察到相似的結果（ns， 分別為Ρ<0· 01與ρ<0· 〇5)。當與1%、2· 5%以及5% CSE下 的DMS0控制組比較，化合物Α顯著地減少細胞色素c的易 位（分別為 Ρ<〇· 〇5、Ρ<〇· 002 以及 ρ<〇· 005)。 該結果證實化合物Α於肺泡細胞中的保護效果。這些 結果證實化合物A對C0PD的治療有益處。 319029 19 200800161 雖然本發明詳細敘述並參照其特定實施例，對熟悉此 項技勢者，可對其内進行多種改變與修正 ^ 精神與範疇。叫不㈢起出其 【圖式簡單說明】 第1圖描述在1〇0ηΜ化合物Α的存在或不存在下，在 24小時€3£處理後，顯示細胞色素（(：对〇处『〇贴幻從4549 粒腺體易位（TranSl〇cation)的圖。Α549生長至聚集，並 且經由1%(Ε)、2·5%(Η)以及5%(K)CSE處理24小時。之後， 測I細胞色素C的易位。單獨地〇· DMS〇(B)(化合物a 的媒劑）或化合物A (C)不會顯著地影響細胞質的細胞色素 C。CSE以劑量依賴性造成細胞色素c的易位顯著地增加。 CSE的所有劑量中，ΙΟΟηΜ化合物A(E，G，I)避免由CSE 所誘導之細胞色素C的易位。數據係以平均數±SEM pg/孔 表達’母一點的孔數n顯示於圖中每一條上方。數據係以 pg/孔之細胞色素C表達。每一孔含有1. 5χ1〇5個細胞。 _ 20 319029

Claims (1)

1. 200800161 ,； 十、申請專利範圍： ；L式（I)代表之雙環化合物之用途··

   _ 其中Αι與A2為相同或不同的鹵素原子，以及 B為-⑽H，包含其醫藥上可接受之鹽類、趟類 酯類以及醯胺類及/或其互變異構物，係用於製造於^ 乳類對象中治療慢性阻塞性肺疾之醫藥組成物。 I Π:專利範圍第1項之用途，其中Al與A2為氟原子 .二申请專利範圍第2項之用途，其"為-C00H。 4. -種於治療哺乳類對象中用以治療慢性阻塞性肺疾的 二:2括對有需要之對象投予有效量之式⑴… {J 之雙壤化合物：

   /、、中Αι與Α2為相同或不同的鹵素原子 R /Λ ^ --- ν >入/ 人 酉旨 為—C00H，包会®銥L m 一 ^ ^ 已3西樂上可接受的鹽類、醚類 類或醯胺類以Μ / + # 貝以及/或其互變異構物。 、 339029 21 200800161 5·如申請專利範圍第4項 6·如申請專利範圍第5項去其中^與^為氟4子 7. „ μ έΗ ^ ^ 中用以治療慢性阻塞性肺癌的 酉樂組成物，包括有效量

   rv 里t式Π)代表之雙環化合物： 其中^與Α2為相同或不同的鹵素原子，以及 Β 為-C00H ， 包含其醫藥上可接受之鹽類、醚類、酯類以及i胺 類及/或其互變異構物。 8·如申請專利範圍第7項之組成物，其中A!與A2為氟原 子。 U 9·如申請專利範圍第8項之組成物，其中B為-C00H。 22 3 19029