JP2008115167A

JP2008115167A - トラネキサム酸を含有する気道杯細胞過形成抑制剤

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Publication number: JP2008115167A
Application number: JP2007262952A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Torizumi; 保博鳥住; Noritaka I; 紀孝井
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2006-10-12
Filing date: 2007-10-09
Publication date: 2008-05-22

Abstract

【課題】トラネキサム酸を、またはトラネキサム酸とイブプロフェンを含有する医薬組成物の新たな薬理作用について鋭意研究を行った結果、トラネキサム酸に気道の杯細胞の過形成を抑制する作用があることを見出した。
【解決手段】トラネキサム酸は、気道杯細胞の過形成を抑制する作用を有することを見出し、さらに、トラネキサム酸とイブプロフェンを併用することにより、トラネキサム酸の気道杯細胞過形成抑制作用を著しく増強することも見出した。トラネキサム酸、またはトラネキサム酸とイブプロフェン、を含有する医薬組成物は、喫煙、種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、気道の杯細胞過形成を有意に抑制する作用を示した。従って、本発明は、トラネキサム酸、またはトラネキサム酸とイブプロフェン、を含有する医薬組成物を含有する気道杯細胞過形成抑制剤、鎮咳及び／又は去痰剤に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、トラネキサム酸またはその塩を含有する気道杯細胞過形成抑制剤に関する。

正常な気道の表面の多くは線毛上皮細胞で被われており、その中に気道粘液を産生する杯細胞が散在し、気道分泌液と線毛との協調作用により異物を排除している。しかし、気道分泌が亢進すると、気道内にそれらが貯留して細菌増殖の温床となるため、気道感染を反復したり気道閉塞をきたしたりすることが知られている。また、喫煙、種々の大気汚染物質又はアレルゲンの吸入、気道感染等で、気道分泌亢進のみならず杯細胞の過形成等が惹起され、これが長引くと急性呼吸器疾患から慢性難治性呼吸器疾患へ移行してしまう怖れがある（以上、例えば、非特許文献１参照）。

このような悪循環を防ぐためには、急性期における通常の去痰剤による治療のみならず杯細胞の過形成を抑制するための対処も必要である。また、これまでの感冒薬にはこのような観点からの配慮がなく、充分な鎮咳／去痰作用を示さないことが知られている。

トラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗色素沈着作用、抗インフルエンザウイルス作用等が知られている（以上、例えば、特許文献１参照）。しかしながら、これまでに、トラネキサム酸に気道の杯細胞の形成を抑制する作用があることは知られていない。

解熱鎮痛剤であるイブプロフェンには杯細胞の過形成を抑制する効果は無いか、逆に過形成を促進する結果が報告されている（特許文献２参照）。

これまでに、トラネキサム酸とイブプロフェンの併用例としては、以下のものが開示されている。
（１）トラネキサム酸、イブプロフェン及びカフェインを併用すると、イブプロフェンによる胃粘膜障害が緩和されること（特許文献３参照）、更に、当該配合の解熱鎮痛剤は実際に市販されている（非特許文献２参照）。
（２）トラネキサム酸、ブロムヘキシン及びクレマスチンの併用で抗炎症作用が増強するが（特許文献４参照）、更に、同文献にてトラネキサム酸、イブプロフェン、ブロムヘキシン及びクレマスチンを配合した製剤例が開示されている。

しかし、上記、（１）〜（２）には、気道杯細胞過形成を抑制する作用についての記載はなく示唆もなされていない。
国際公開第2004/032915号パンフレット特開2000-143505号公報特許第3667381号公報特開2006-124380号公報医薬ジャーナル、2002年、第38巻、第12号、p.121-126 日本医薬品集ＤＢ 2004年10月版じほう

かかる状況を踏まえ、本発明は、新たな気道杯細胞過形成抑制剤、さらには鎮咳および／または去痰剤を提供するものである。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、トラネキサム酸に優れた気道杯細胞の過形成を抑制する作用があることを見出し、本発明を完成させた。さらに、トラネキサム酸とイブプロフェンを併用することにより、トラネキサム酸の気道杯細胞過形成抑制作用を著しく増強することも見出した。

すなわち本発明は、
（１）トラネキサム酸またはその塩を含有する気道杯細胞過形成抑制剤、
（２）トラネキサム酸またはその塩を含有する鎮咳及び／又は去痰薬、
（３）さらにイブプロフェンを含有する上記（１）記載の気道杯細胞過形成抑制剤、
（４）さらにイブプロフェンを含有する上記（２）記載の鎮咳及び／又は去痰薬、に関する。

本発明にかかるトラネキサム酸、およびトラネキサム酸とイブプロフェンを含有する医薬組成物は、喫煙、種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細胞過形成を有意に抑制する作用を示した。従って、鎮咳及び／又は去痰作用を示すため有用である。ひいては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫等の慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の治療にも有用である。

本発明にかかるトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。トラネキサム酸の塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩などの酸性塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩類；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等の塩基性塩を挙げることができる。本発明において、トラネキサム酸またはその塩として好適なものは、トラネキサム酸である。

また、本発明にかかるイブプロフェンは、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。

本発明の気道杯細胞過形成抑制剤おいては、トラネキサム酸またはその塩に加えるのに最も好ましい配合成分としては、イブプロフェンを挙げることができる。

さらに、本発明の気道杯細胞過形成抑制剤には、トラネキサム酸またはその塩や、トラネキサム酸またはその塩およびイブプロフェンに加えて、以下に示す医薬成分を配合してもよい。配合可能な医薬成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の中枢神経興奮薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン等の鎮咳薬、塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の気管支拡張薬、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分、地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、２種以上のものを組み合わせて配合してもよい。本発明においては、トラネキサム酸またはその塩や、トラネキサム酸またはその塩とイブプロフェンに加えて、さらに塩酸ブロムヘキシン、フマル酸クレマスチン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、硝酸チアミン、リボフラビン等を配合するのが好ましい。

本発明にかかるトラネキサム酸またはその塩やこれに配合可能な医薬成分は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があるが、そのような水和物も本発明に含まれる。

本発明の気道杯細胞過形成抑制剤は、経口的に投与することができ、経口投与製剤の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル剤等の固形製剤、液剤（シロップ剤を含む）等を挙げることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形においては、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。

例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。

上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料等を添加することもできる。

本発明の気道杯細胞過形成抑制剤におけるトラネキサム酸の１回投与量は、性別、適応症や年齢等により異なり、適宜検討し、適当な投与量を決めればよいが、経口投与の場合、通常、１０ｍｇ〜３０００ｍｇであり、好適には、１００ｍｇ〜７５０ｍｇであり、これを１日に、１３〜回投与すればよい。

経口固形製剤の場合において１回投与量中に含有されるトラネキサム酸の含有量は、通常、１０ｍｇ〜３０００ｍｇであり、好適には、１００ｍｇ〜７５０ｍｇである。
また、トラネキサム酸またはその塩に加えて、好ましい配合可能な医薬成分である、イブプロフェンの含有量は、通常、３０ｍｇ〜２０００ｍｇであり、好適には、１００ｍｇ〜６００ｍｇである。塩酸ブロムヘキシンの含有量は、通常、０．６ｍｇ〜２４ｍｇであり、好適には、１．２ｍｇ〜１２ｍｇである。フマル酸クレマスチンの含有量は、通常、０．１ｍｇ〜８ｍｇであり、好適には、０．４ｍｇ〜４ｍｇである。塩酸メチルエフェドリンの含有量は、通常１ｍｇ〜８０ｍｇであり、好適には、１ｍｇ〜４０ｍｇである。リン酸ジヒドロコデインの含有量は、通常１．２ｍｇ〜４８ｍｇであり、好適には、２．４ｍｇ〜２４ｍｇである。硝酸チアミンの含有量は、通常１．２ｍｇ〜４８ｍｇであり、好適には、２．４ｍｇ〜２４ｍｇである。リボフラビンの含有量は、通常０．６ｍｇ〜２４ｍｇであり、好適には、１．２ｍｇ〜１２ｍｇである。

以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分（６錠中、ｍｇ）
（表１）
（１ａ）（１ｂ）（１ｃ）（１ｄ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トラネキサム酸７５０７５０７５０７５０
イブプロフェン４５０４５０ − ４５０
塩酸ブロムヘキシン１２ − １２１２
フマル酸クレマスチン − １．３４１．３４１．３４
結晶セルロース１００１００９０１００
ヒドロキシプロピルセルロース８０７０４０９０
ステアリン酸マグネシウム１０１０１０１０
乳糖適量適量適量適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤（１ａ）〜（１ｄ）を製造した。
（実施例２）細粒剤
（１）成分（３包中、ｍｇ）
（表２）
（２ａ）（２ｂ）（２ｃ）（２ｄ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トラネキサム酸７５０７５０７５０７５０
イブプロフェン４５０４５０ − ４５０
塩酸ブロムヘキシン１２ − １２１２
フマル酸クレマスチン − １．３４１．３４１．３４
塩酸メチルエフェドリン６０６０６０６０
リン酸ジヒドロコデイン２４２４２４２４
硝酸チアミン − − − ２５
リボフラビン − − − １２
乳糖適量適量適量適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤（２ａ）〜（２ｄ）を製造した。

（実施例３）カプセル剤（６カプセル中、ｍｇ）
（１）成分
（表３）
（３ａ）（３ｂ）（３ｃ）（３ｄ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トラネキサム酸７５０７５０７５０７５０
イブプロフェン４５０４５０ − ４５０
塩酸ブロムヘキシン１２ − １２１２
フマル酸クレマスチン − １．３４１．３４１．３４
乳糖適量適量適量適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤（３ａ）〜（３ｄ）を製造した。

（試験例）杯細胞過形成抑制効果試験
（１）被験物質
トラネキサム酸は第一製薬（株）製のものを、イブプロフェンは八代製薬（株）製のものを使用した。

各被験物質は、試験当日に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）液を加えて被験薬を調製して投与し、対照群には０．５％ＣＭＣ液を投与した。投与液量はいずれの場合も５ｍＬ／Ｋｇとなるようにした。
（２）動物
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ雄性ラットの１０週齢を日本チャールズリバー（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御されたラット飼育室内でラット用ブラケットテーパーケージに５匹ずつ入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて約１週間予備飼育した。試験開始日に肉眼で動物の健康状態を観察し良好なことを確認して体重を測定し無作為に１群６匹に群分けして用いた。
（３）方法
ラットにペントバルビタール５０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与して麻酔させ、仰臥位に固定し、頚部喉頭側皮膚を正中に切開して、気管露出部から確認しながら気管内に挿入し、１％リポポリサッカライド（ＬＰＳ）溶液を１００μＬ投与した。直ちに、気管周囲筋肉と切開部皮膚を縫合して気道粘膜障害動物を作成した。

試験開始日の午前中に被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した後に、上述の方法でＬＰＳ溶液を気管内投与し、その日の１６：００以降に再度被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。２日目及び３日目には午前（１１時前後）と午後（１６時前後）の１日２回経口投与した。

４日目に体重を測定した後、ペントバルビタール麻酔下で頚動脈を切断して放血安楽死させてから、喉頭蓋部より肺までの気管を採取し、生理食塩水で洗浄後、１０％中性緩衝ホルマリン液に浸漬し充分に固定した。

充分に固定後、気管を左右主気管支分岐部より上部約１０ｍｍで横断し、さらに上方に６ｍｍ以上の長さで横断し、管状の気管を切り出し観察材料とした。

常法により、管状の気管を縦断して短冊状の薄切気管標本を作製し、これをアルシアン青・ＰＡＳ染色で染色後、６ｍｍ長の範囲内の杯細胞数を顕微鏡下で計測した。なお、１例について２本の短冊状気管組織標本の杯細胞合計数を計測数とした。

杯細胞過形成抑制率（％）を次式より求めた。

杯細胞過形成抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：ＣＭＣ投与群の杯細胞数の平均値
Ｂ：被験物質投与群の杯細胞数の平均値

（４）試験結果
得られた杯細胞過形成抑制率の結果を表４および表５に示した。なお、各値とも１群７匹の平均値である。

（表４）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ）杯細胞過形成抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
トラネキサム酸（３０）１６．０
イブプロフェン（５０） −２．２
トラネキサム酸（３０）＋イブプロフェン（５０）５７．２^＊
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
＊：ｐ＜０．０５
表４より、トラネキサム酸に杯細胞過形成抑制作用があることが判明した。さらに驚くべきことに、トラネキサム酸に、杯細胞に対し無影響のイブプロフェンを併用すると、トラネキサム酸の杯細胞過形成抑制作用が、顕著に増強することも判明した。

本発明にかかるトラネキサム酸、およびトラネキサム酸とイブプロフェンを含有する医薬組成物は、喫煙、種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細胞過形成を有意に抑制する作用を有する。したがい、鎮咳及び／又は去痰作用を示すため有用である。ひいては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫等の慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の治療にも有用である。

Claims

トラネキサム酸またはその塩を含有する気道杯細胞過形成抑制剤。
トラネキサム酸またはその塩を含有する鎮咳および／または去痰薬。
さらにイブプロフェンを含有する請求項１記載の気道杯細胞過形成抑制剤。
さらにイブプロフェンを含有する請求項２記載の鎮咳および／または去痰薬。