TW200800157A - Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep - Google Patents

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200800157 九、發明說明： 【明 屬 】 發明領域 睡眠造成之問題盛行遍及全球。見See Roth，T.以α/.， 5 版印A/W 6:487-95 (2005)。當描述睡眠所關注的事，受試 者經常抱怨進入睡眠障礙（DIS)、睡眠維持障礙（DMS)、 早晨太早清醒或這些症狀的結合。然而，近來數年中被敘 述之第四種關於不良睡眠之陳述病苦為無法提振精神的睡 眠（NRS)- —種睡眠期係未恢復活力或未恢復精力或 10 DSM-IV所敘述之如得不到休息或不良品質之睡眠。見

American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical M/ ed” Text Revisi〇n，2〇〇〇) 〇 來自^：NRS之苦者的陳述病苦包括早晨起床困難、曰 間疲勞、曰間睡意、日間普遍無力工作、警覺問題、情緒 15受損以及不良的工作和學術表現。對於這些受NRS所苦者 來說，然而，這些陳述病苦可能不是進入睡眠障礙或睡眠 維持障礙之結果。這被證實於一包含超過25,〇〇〇個體之多 國流行病學研究中。該研究顯示約u%之該研究族群經驗 過NRS且約3%之該研究族群、經驗無ms或DMS之典型症狀 20 的NRS。見M· Ohayon，如仏⑽^5:354 (2〇〇5)。 【先前技術】 發明背景 心配位體已知與觸子通道之οι2δ次單元結合。已 么告之us專利中請案Ν。·細5鳩59654敘述用於哺乳類 5 200800157 中治療憂鬱症以及憂鬱症和包括焦慮、睡眠疾病和創傷後 壓力症之一伴隨之疾病之方法，該方法包含投予一 α2δ配 位體與血清素再吸收抑制劑（SSRI)或正腎上腺素回收抑制 劑（SNRI)或兩者之各種組合物。 5 已公告之US專利申請案No· 2004/0092522敘述一用 於治療疼痛之用途的α2δ配位體和一 3’，5’-環鳥嘌呤核甘 單碟酸碟酸二g旨酶 5 型（cyclic guanosine 3’，5’-monophosphate phosphodiesterase type 5 ) (PDEV)抑 制劑之組合物。 10 已公告之us專利申請案No. 2004/0180959敘述用於 治療肌纖維痛（fibromyalgia)或肌纖維痛和一伴隨之疾病 的環狀α2δ配位體之用途，以及其結合以一人類生長激素 或人類生長激素促泌素用來增加慢波睡眠之用途。已公告 之us專利申請案Νο· 2〇〇4/〇186177敘述用於治療包含肌 15纖維痛和熱潮紅之非環狀α2δ配位體的用途。 已公告之US專利申請案N〇s· 2003/0195251以及 2，/〇124668敘述與鈣離子通道之α2δ次單元結合之β_胺 基酉夂以及該胺基酸用於治療中樞神經系統疾病係有用的。 已a。之us專利申請案Νο. 2〇〇3/〇212133敘述用於治 20療失眠之環狀配⑽_途。 【明内穷j 發明概要 、I月係關於用於治療無>域振精神㈤睡眠(NRS)之 由於本發明之目的，NRS被定義為未恢復活力或未 6 200800157 恢復精力> @ 心見醒。這些症狀不係由於進入睡眠障礙、睡眠 ^持^礙或太早覺醒。NRS不是獨有地發生在另外的睡眠 或精神疾病之過程中，且不係由於—物質之生理上的 用或般性的醫學的疾病。一個受試者或病患去被診斷 5 具有NRs . “、主《 ^ 表現臨床上顯著的苦惱或在社交、職業上 g Be 或4工作的其他領域上的障礙；（b)沒有報告（主觀地 =9 2夕重睡眠電圖客觀地Μ入睡眠障礙（DIS)或睡眠 、羊礙（DMS);以及⑷在至少i個月之期間内表現 U)中之症狀至少3次/周。 么本^明S供-種用於需要這種治療的的被治療者上 2療無法提振精神的_之方法。該方法包含投予一具有 /口療效果里的化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中該化 b物（或其鹽類）係一 α2δ配位體。 本發明之一方面提供的該化合物係一 γ-胺基酸或一其 15藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一方面提供的該化合物係加巴喷丁 (gabapentin)或其藥學上可接受之鹽類。 發明之另一方面提供的該化合物係普瑞巴林 (pregabalin)或其藥學上可接受之鹽類。 20 發明之另一方面提供的該α2δ配位體係一化學式1或 1Α之化合物或一其藥學上可接受之鹽類，其中·· 7 200800157

R係氣或—具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈之烧基;

15

Rlf Rl4係各個相互獨立地選自於由氫、具有1至6 们％I原子之直鏈或支鏈之縣、苯基、苯甲基、氣、 氧、演、窥基、經甲基、胺基、胺甲基、三敦甲 基、-CQ2H、{021115、_CH2C02H、CH2C〇2Rl5 ^ OR15 ’其中Ri5係、一由i至6個碳原子的直鍵 或支鏈之烷基、苯基或苯甲基，且…至r8不同時 係氫。 本毛明中另一方面提供之該化合物係胺甲 ’ 一甲基-環戊基)_乙酸或_其藥學上可接受之鹽類。 ★本發明之另-方面提供之純合物係—卜胺基酸或 一其藥學上可接受之鹽類。 本發明也提供卜種於需要被治療者上治療無法提 25振精神的睡眠方法，該方法包含·· v斷忒被/α療者具有無法提振精神的睡眠；以及 投予該受試者-具有治療效果量之-化合m 200800157 ) 藥學上可接受之鹽類，其中該化合物（或其鹽類）係一 α2δ . 配位體。 本發明之另一方面係選自（3&45>(1-胺甲基-3,4-二 甲基-環戊基)-乙酸、加巴喷丁和普瑞巴林(pregabaiin)，或 5 一該等前述化合物之藥學上可接受之鹽之化合物。 有用的化合物係α2δ配位體，以及包括被敘述於已公 告之美國專利申請案 Nos.2005/0059654、2004/0092522、 2004/0180959^2004/0186177- 2003/0195251 >2005/0124668 和2003/0212133，以及已公告之國際專利申請案no. 10 WO 04,054,566。 有用的化合物包括α2δ配位體(3&4SH1-胺甲基-3,4-二甲基-環戊基)-乙酸，（丨_胺甲基_環己基乙酸（加巴喷 丁），以及4,基_3_(2曱基丙基)丁酸(普瑞巴林)之义⑴鏡 像異構物。 15 用於決定是否一特別的化合物係一 α2δ配位體（亦 即’是否一特別地化合物與鈣離子通道之α2δ次單元結 合）’其包含 Ν. S. Gee ei a/·，J_ CAe/n. 271:5768-5776 (1996), E. Marais et aL, MoL Pharmacol. 59:1243-1248 (2001); H. C. G〇ng et aL, J. Membr. Biol. 184:35-43 (2001 20 和 and N· Qin a/，她^/ 62:485-496 (2002)中 所敘述的。有用之化合物一般表現一越1 μΜ或更少或約 〇·5 或更少之IC5〇 (在50%抑制作用時的濃度）。 有用的化合物包括所有藥學上可接受之複合物、鹽 9 200800157 V 5 • 類、溶劑化物或其水合物，以及所有立體異構物、互變異 構物以及包括所有結晶和非晶態形式之其同素異形之形 式，不管他們是否是純的、實質上純的或係混合物。有用 的化合物也可與其他藥劑結合，該等藥劑包括加強引發睡 眠功效的藥劑。這樣的藥劑包括褪黑激素、色胺酸、穿心 排草根、西番蓮、抗組織胺，譬如鹽酸苯海拉明 (diphenydramine hydrochloride )或琥珀醯杜亞拉明 (doxylamine succinate)、苯二氮平類（benzodiazepines) 和非苯二氮平類安眠藥。 10 本發明之詳細說明 除非有不同的指示’這個揭露内容所使用之定義會提 供於下面。一些定義或化學式可能包括一破折號去表 不在原子間的鍵結或係一與確定或不確定之原子或原子基 團的連接點。 • 15 「經取代的」基團係那些其中一或多個氫原子已經被 一或多個非氫原子或基ϋ取代的，倘若原子價的要求係符 合的’且-化學上穩定的化合物由取代個而產生。 20 約」或「大概」當被使用與一可測量的數字表示的 變數連接時意減變數之_的數值錢該賴之於該顯 讀貝之貫驗⑨差内（例如於平均值之㈣信心區間内） 〆^頁不之數值之±1〇百分比中，無論哪個係較大的。 &基」^具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈碳 氯基團以及包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-丁 10 200800157 基、第三丁基以及戊基。 「烷氧基」意指烷基〜〇—，其中烷基被定義於上， 以及包括甲氧基、乙氣基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 2-丁氧基、第三丁氧基以及戊氧基。 5 「烷氧羰基」意指烷氧基一C(〇)—，其中烷氧基被 定義於上，以及包括甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、 丁氧羰基、2-丁氧羰基、第三丁氧羰基以及戊氧羰基。 「γ-胺基酸」思指一個具有分別地選自（4-胺基-丁 酸)-3-基以及(4-胺基-丁酸>3,3_二基之單鍵或雙鍵自由基 10 之化合物。 「β-胺基酸」意指一具有選自於(3_胺基_丙酸)_2_基以 及(3-胺基-丙酸)-3-基之單鍵自由基之化合物。 笨甲基以及笨基可係未經取代的或係被取代以選自 於煙基、鼓基、烷氧艘基、齒素、一Cf3、硝基，烷基以及 B烷氧基之1到3個取代基。較佳的取代基包括一或多個函 素。 「叉試者」意指一哺乳類，其包含人類。 「藥學上可接受的」物質意指那些於徹底的醫學鑑 定的範圍中適合用於與受試者之組織接觸而沒有不當的^ 20性、刺激、過敏反應等而為相當具有合理的作用與發生危 險的比值之物質且於其所欲之用途係有效的。 厂治療」（treating)意指恢復、減輕、抑制進展或預防 200800157 疾病或病症，這些詞被施用於該疾病或病症上，或去恢復、 減輕、抑制進展或預防這樣疾病或病症之一種或多種症 狀。 「治療」（Treatment)意指「治療」（treating )之行為， 5 如上段所界定。 「藥」、「藥物」、「活性藥學成分」以及諸如此類意指 -可被使驗治療-需要之治療之钱者之化合物（例如 化學式式1以及式1A之化合物’以及上述制地被列舉的 化合物）。 10 「治療上有效量」之藥品意指在不同需要中可用於治 療-受試者且依據受試者之重量以及年齡以及投藥路徑的 該藥量。 惰性」物質意指那些可影響藥的生物可利用性，但 相反的係藥理學上不具活性的。 15 「賦形劑」或「佐劑」意指任何的惰性物質。 藥學組成物」意指一或多種藥物以及一或多種賦形 劑之組合物。 「藥品」、「藥學劑型」、「劑型」、「最終劑型」等意 指-被投予-需要治療之受試者且一般可係鍵劑、膠囊、 20含有粉末或顆粒的藥包、液體溶液或懸浮物、貼布、薄膜 等形式。

用於治療順有㈣許多化合物，包括由式卜式1A 12 200800157 以及上述特別被列舉之化合物，可形成藥學上可接受之複 合物、鹽類、溶劑化物以及水合物。這些鹽類包括=加成 鹽（包括二元酸）以及驗性鹽類。藥學上可接受之酸加成 鹽包括衍生自無機酸的無毒鹽類’諸如鹽酸、靖酸、填酸、 5硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸和亞磷酸，以及衍生自有 機酸之無毒鹽’諸如脂肪族單-和二鲮酸、苯基取代烷酸、 氫氧烷酸、多羧酸、芳香羥酸、脂肪族和芳族磺酸等。這 些鹽類包括醋酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽，苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、重碳酸鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸 10 鹽，樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二續酸鹽、甲 苯酚鹽、蟻酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、 葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、氫氯化 物/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物，羥乙磺酸 鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱磺 15 酸鹽、甲硫酸鹽，萘酸鹽(naphthylate)、2_萘確酸鹽、於驗 酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、軟脂酸鹽、雙羥萘酸 鹽、填酸鹽、磷酸，構酸二氫鹽、焦麩氨酸鹽、葡萄糖二 酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽，曱苯 石黃酸鹽、三氟醋酸鹽以及羥萘甲酸鹽（xinofoate)。 20 藥學上可接受之鹼性鹽類，包括衍生自鹼基之無毒鹽 類；包括金屬陽離子，諸如鹼金屬或鹼土金屬陽離子；以 及胺類。適合的金屬陽離子之例子包括鈉(Na+)、鉀(K+)、 鎂(Mg2+)、鈣(Ca2+)、鋅(Zn2+)和鋁(AIK)。適合之胺類的例 子包括精胺酸、W-二苄基乙二胺、氯普魯卡因 13 200800157 (chloroprocaine)、膽驗、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、 乙二胺、甘胺酸、離胺酸、7V-葡曱胺、乙醇胺(olamine)、 2-胺基-2-經甲基-丙烧-1，3-二醇以及普魯卡因。關於有用之 酸加成以及驗性鹽類之討論，見S. M. Berge et al.， 5 Pharmaceutical Salts/9 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977); see also Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002). 藥學上可接受之鹽可使用多種方法來製備。例如，可 使一式1之化合物與一合適之酸或驗反應而產生一所欲之 10鹽。也可使一式1之化合物的前驅物與一酸或鹼反應去移 除一酸敏性或驗敏性保護基團或去打該前驅物之内酯或内 醯胺基團。此外，可使一式1化合物之鹽透過一合適之酸 或驗處理或透過接觸一離子交換樹脂而轉變成另一個鹽。 反應作用後’接著可藉由過濾分離該鹽若該鹽從溶液沉 15 殿’或藉由蒸發作用去回復該鹽。該鹽離子化之程度可由 完全離子化至幾乎非離子化變化。 被用於治療NRS之化合物也可存在以未經溶解以及 經浴解之形式。「溶劑化物」一詞描述一分子複合物含有化 合物以及一或多個藥學上可接受之溶劑分子（例如 20 Et〇H)。「水合物」一詞係一溶劑化物，其中該溶劑係水。 藥學上可接受之溶劑化物包括那些可被同位素取代之溶劑 (例如 D2〇, d6-acetone，d6-DMS0)。 用於治療NRS之化合物也可存在為多組份複合物（除 14 200800157 了鹽類以及溶劑化物），其中該化合物（藥）以及至少一其 他組份係呈現化學計量的或非化學劑量的量。此類型之複 合物包括晶籠化合物（藥物-宿主包體複合物）以及共結晶 體。後者典型地被定義為中性分子構成之結晶複合物，其 5 係透過非鍵結交互作用結合在一起，但也可係一具有一鹽 之中性分子的複合物。共結晶體可藉由炼化結晶、藉由自 溶劑化物再結晶或藉由完全地將該等組份磨碎在一起來製 備。見，例如 〇· Almarsson and M· J. Zaworotko，Chem. Commun· 17:1889-1896 (2004)。關於多組份複合物之一般 10 性回顧，見 J. Κ· Haleblian，J. P/mm· 5W. 64(8):1269-88 (1975) 〇 所有提及之化合物，包括式1、式1Α之化合物以及 被描述或列舉於說明書之化合物，通常包括所有的多形 體、晶體習性、前驅藥物、代謝物、立體異構物及其互變 15異構物，以及其所有同位素標記化合物。 「前驅藥物」意指具有少許或沒有藥理學隻活性之化 合物，當其被代謝於活體中時，可歷經轉變成具有所欲藥 理活性之化合物。前驅藥物可藉由將於具藥理學活性之化 合物中存在的適合官能性替換以所前述之「前驅部分」，例 20 如於Η· Β肋dgaar，如职（1985)中。前驅藥物之例 子包括式1、式1A之化合物以及被描述或列舉於說明書之 化合物的酯或醯胺衍生物，其分別具有羧酸或胺基之官能 基。關於前驅藥物之進一步的討論，見，例如T. Higuchi and V. Stella t4Pro-drugs as Novel Delivery Systems；5 ACS Symposium 15 200800157

Series 14 (1975) and E. B. Roche ed.? Bioreversible Carriers in Drug Design [19幻）·。 「代謝物」意指當投予具藥理活性之化合物時形成於 活體中的化合物。例子包括式1、式1A之化合物以及被描 ' 5 述或列舉於說明書之化合物的羥甲基、羥基、二級胺基、一級 : 胺基、酚以及羧酸衍生物，其分別具有甲基、烧氧基、三級胺 基、二級胺基、苯基以及醯胺基。 # 於此所敘述之某些化合物可具有立體異構物。一些這 些化合物可存在以單一鏡像異構物（鏡像純的化合物 10 (enantiopure compounds))或鏡像異構物之混合物（濃化及 消旋酸的試樣），依據於試樣中一種鏡像異構物多於另一種 的相對超過量之該混合物可顯示出光學活性。此類不重疊 鏡像之立體異構物具有一立體形成（stereogenic)軸或多個 立體形成中心（亦即，手性）。其它化合物可係不是鏡像的 15 立體異構物。這些已知為非鏡像異構物之立體異構物可係 ® 手性或非手性（沒有含有立體形成中心）。它們包括含有一 烯基或環狀基團之分子，以致於順/反（或Z/五）立體異構物 係可能的。它們或係含有一或多個立體形成中心之分子， 其中一單一立體形成中心之反轉產生一相對應的非鏡像異 20 構物。除非有指明或用別的方法釐清（例如，透過使用）， 本發明及揭露内容之範圍一般包括提及之化合物及其立體 異構物，無論它們係各個純的（例如，鏡像純的）或係混 合物（例如鏡像異構地濃化及消旋酸的）。 16 200800157 錢異構物」意指為經由—低轉可互相轉換之結 A構物。異触以變驗Mt_merism)) 可為質子互變異構性之形式，其中該化合物含有，例如， 亞胺基、酮基或〇xime縣，或為價態互變性之形式其中 δ亥化合物含有一芳香族部份。 10 15 20 在此敘述之化合物也包括所有的藥學上可接受之同 位素夂異體’其中至少—個原子被依據有相同原子數之原 子取代，但原子量與於自然中經常可找到的原子量不一 樣。適合用於包含於化合物中的同位素包括，例如，礼之 同位素，諸如％以及3Η ;碳之同位素，諸如HC、％以 及14c;氮的同位素，諸如、以及、；氧的同位素，諸 如15〇、17〇以及18〇;硫的同位素，諸如35s;氟之同位素， 諸如^氣之同位素，諸如％;以及奴同位素，諸如 1231以及1251;同位素變異物（例如，氣，2H)之用途可提 供由較佳代謝穩定性所造成之某種治療上之優點，例如於 活體中半生期增加或劑量需求降低。此外，被揭露之化合 物的某4些同位素變異體可包含放射性同位素（例如，氣、 Η或C) ’其可用於於藥物以及/或受質組織分布研究。以 正子發光同位素的取代，諸如UC、！8F、Β〇以及ηΝ，可 :用來松測文質之叉體佔有的正子斷層掃瞄（ρΕτ)研究 中。同位素標記化合物可藉由類似於本案揭露内容中之其 之方法來製備，該等方法使用-適當同位素標 蝴丨!以取代一無標記試劑。 式1， 玉，式1Λ之化合物，以及被描述或列舉於上之化合 17 200800157 5 物，以及其等化合物藥學上可接受之複合物、罐 、 風犬貝、容齊丨! 化物及水合物，對於它們之生物藥學性質，諸如溶解户、 及在各pH值中之溶解穩定性，滲透性等，應經評估以選擇 一適合之劑型或投藥路徑。被意圖用於藥學用途之化人物 可以結晶或非結晶產物被投藥，且藉由諸如沉澱、結晶化 冷康乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥或射頻乾巧之 方法以例如固體栓頭、粉末或薄膜來被取得。 • 10 被用於治療NRS之化合物可被製備以及投藥以— 大邊化之口服及非口服劑型。因此，該等化合物可藉由、、主 射來投藥，亦即通過靜脈地、肌肉内、皮内、皮下地、十 二指腸内地或經腹膜地。本發明之化合物也可藉由吸入來 投藥，例如，鼻内地。此外，該等化合物可被經皮膚地投 藥。當敘述劑型時，活性藥學成分意指式1，式1A之化合 物，及被描述或列舉於說明書中之化合物，以及該等化合 15 物之藥學上可接受之複合物、鹽類、溶劑化物和水合物。 • 20 除了活性藥學成分(API)，藥學組成物包括可係固體或 液體之藥學上可接受之載劑。固體劑型包括粉末、錠劑、 藥丸、膠囊、藥包、栓劑以及可分散的顆粒。一固體載劑 通常係惰性的且可包含一或多種物質（賦形劑），該等物質 也可作用，例如稀釋液、調味劑、黏結劑、防腐劑、錠劑 崩散劑或封裝物質。用於粉末，該載劑係一被細微分割的 固體，其於一具有被細微分割之ΑΠ的混合物中；用於錠 劑，該ΑΠ典型地係以適合之比例與具有必須黏結特性之 載劑混合且壓製成所欲之形狀以及大小。 18 200800157 API。^^及旋劑—般含有依據重量自約5%至約7〇%之 糖、枯劑包括碳酸鎮、硬脂_、滑石、糖、乳 維素、竣甲/ 粉、白明膠、膠黃蓍樹膠、甲基纖 ” 基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。「製備 詞可包括具有封裝物質之API配方作為—載劑， 供一膠嚢，戰4忒載劑提

劑圍繞L丨有或不具有其他载劑之活性组份被栽 囊、荜包❹ 與該活性成分結合。_、粉末、膠 投藥的固體劑型。 、口於口服 …用於t備栓劑時，諸如賴酸甘油酿或可 可脂2混合物，首先被熔解，且ΑΠ被均質地分散於其中， 藉由搜拌。熔化均質的混合物之後被隹j入合宜大小的 模子中’使其冷卻且藉此硬化。 、 液體藥學組成物包括溶液、懸浮液以及乳劑，其乳劑 15包含，例如水或水狀丙二醇溶液。適合用於非腸道注射之 液體製備物可配方以水狀丙二醇溶液。 適合口服用途之水狀溶液可經由溶解API於水令以及 添加適合之所欲的著色劑、調味劑、穩定劑以及增稠劑來 製傷。水狀懸浮液可藉由分散被細微分割之API於具有諸 1Λ 如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素勒 以及其他懸浮劑之黏性物質的水中。 有用的藥學組成物也包括固體製備物，該等製備物係 於使用前不久被意圖轉變成適合於口服投藥之液體藥學組 19 200800157 成物。這種液體藥學組成物包括溶液'懸浮液以及乳劑。 這些製備物除了趟外可包含著色劑、調味劑、穩定劑、 緩衝劑、人造以及天然增甜劑、分散劑、增_、穩㈣ 等。 5 _學組成物較佳地係以單位劑量形式。在這樣的事 例中，该藥學組成物被細分為含有適當量之Αρι的單位劑 ϊ。该單位劑s形式可係包裝的製備物，該包裝含有不連 續量的製備物，諸如，小包裝錠劑、膠囊以及於小玻璃瓶 或安瓿中之粉末。又，該單位劑量形式可係一膠囊、錠劑、 10小袋或錠劑（lozenge)本身，或其可為一適當數量之任合 於包裝形式的這些劑型。 於一單位劑量製備物中之活性組份的量可根據特定 的應用以及該活性組份之效力變化或調整至從01mga lg 間。為治療NRS，該藥物典型地係於每天睡前投藥一次， 15 如同例如，含有 1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、 100 mg、200 mg、300 mg、400 mg 和 500 mg 之 ΑΠ 的膠 囊或鍵劑。若所欲，該組成物也可含有其他相容之治療的 藥劑。 用於治療用途，被利用於所揭露之方法的該化合物。 一X" 20 被投予約每日〇·〇1 mg/kg至約每日1〇〇 mg/kg之起如^力 量。由約0·02 mg/kg至約10 mg/kg之每日劑量的範圍係典 型的。然而，該等劑量可根據病患之需求、欲治療之症狀 的嚴重性以及所使用之化合物來變化。用於一特定情、、兄下 20 200800157 之恰當之藥劑的決定係於習知技術中。在一些情況下，治 療係以少於該化合物之最佳劑量的較小劑量開始。之後， 該劑量被少量的增加直到到達此情況下的最佳效果。 【實施方式1 5 較佳實施例之詳細說明 實施例 下列實施例係欲作例證且非限制以及表示本發明一 特定的具體例。「化合物A」一詞意指α2δ配位體 (3又45>(卜胺甲基_3,4_二甲基-環戊基)_乙酸。 1〇 方法學 研究設計一隨機化、雙盲的、安慰劑以及活性劑控 制、多中心、4路交叉研究被進行以評估化合物Α於NRS族 群中的影響。符合篩檢需求之具有^]^^之受試者們最初被 任意排列於研究中且每曰接受4種治療（化合物A 25mg、化 15合物A 50mg、佐沛眠(Zolpidem) 10mg或安慰劑）中之1 種兩星期，且接續以一星期之洗脫期。受試者們隨後交換 二次來接受其他剩下的治療，各治療兩星期且接續以一星 期之洗脫期。各受試者於睡前1小時口服地服用（盲目膠囊） 化a物A或安慰劑或於睡前3〇分鍾口服地服用佐沛眠或安 2〇慰劑。各治療被投藥於餐後至少兩個小時後。 診断以及選擇的主要標準被挑選以用於該研究之個體們 係年齡介於18-64歲之男性以及/或無懷孕、無哺乳之女性， 包括在至少前3個月中經常性地㈢次/周）睡醒未恢復活力 21 200800157 或未恢復精力，而在社交、職業或其他日間工作的重要領 域上造成重大的苦惱或障礙。 功效&安全性之評估此研究之主要指標係提振精神 之睡眠量表（Restorative Sleep Questi〇nnake) _每週一次 5 (RSQ—W)之在每2周治療期結束時的總分。該RSQ—w， 如下，係一患者所描述之於過去一週中的早晨精力恢復之 估篁結果，其中該總分之較大數值對應於較優良的精力恢 復。所有剩餘之功效/結果指標被認為係次要的。安全性數 據，包含不利情況之資訊、臨床試驗值、身體檢查、生命 10表徵以及心電圖在該研究期間被收集。 統計方法全樣本分析集(Full Analysis Set)被使用於 所有功效結果指標之分析。該全樣本分析集由所有被隨機 化之受試者所組成，該等受試者服用任一研究之藥物且具 有一基底，其具有在至少1功效/結果之變量上之至少一基 15底後之測量。依主要研究目標進行計劃性分析集 (Per-Protocol Analysis^Set)當合適時被使用於某些功效/ 結果指標之敏感性分析。該依主要研究目標進行計劃性分 析集包括所有來自全樣本分析集之不具有重大計劃偏離之 受試者。計劃偏離包括於隨機化之前被評估的主要選擇/排 20除條件，以及隨機化之後被評估之重大計劃偏離或違規。 接受不正確治療之受試者（如隨機化之後所評估的計畫偏 離）的部份數據可被包括於依主要研究目標進行計劃性分 析集中。女全性分析集(The Safety Analysis Set^被用於 安全性數據之分析且由所有服用任一研究要務之隨機化個 22 200800157 體所組成。 對於主要功效指標，各活性物質之治療與安慰劑做比 ^厶、十於各活性物質治療’經試驗之虛無假說係該活性物 貝療以及安慰劑之間的此指標之真平均數係沒有差異 5的。相對應之對立假說係該活性物質治療相較於安慰劑係 較有利的而具有一指標的真平均數的差異。各比較以標稱 阿伐0.05水準（單邊）被實行，認定犯第一類型錯誤之機 率大於0.05但不多於0.15。 模型為基祕於本研究巾之主要純於每2㈣療期間結 10束時的係RSQ-W總分。此指標以一包括順序、期間以及處 理做為固定因子，且以受試者之順序以及受試者内誤差做 為隨機因子之線性模型來分析。一級痕跡效應在1〇%之標 稱…員著水準下被探究以及试驗。成對比較依據最終之線性 模型來進行。用於安慰劑調整之治療功效的點估計值以及 15 9〇%之信心區間（Cis)係利用最小平方(LS)平均值以及適當 之標準差來建構。 描述性摘要關於各項目以及RSQ_W之總分，敘述統 計藉由治療以及訪問來提供。 對於-人要/探索性目的，某些圭i功效指幾以横型為墓 20統計程序來分析。關於各個這些指標，其虛無假說係於活 性物質治療以及安慰劑之間之真平均數沒有差異。相對應 之對立假說係活性物質治療相較於安慰劑，兩者真平均數 具有一差異且活性物質治療較有利，且具有單邊對立假說 23 200800157 之方向係依據欲測試指標之方向的理解（亦即，單邊對立 饭說之方向係具指標特異性）。所有比較被認為係次要/探 索性的，且各指標以標稱阿伐=〇·〇5水準（單邊）來進行。 無使用複合比較調整。 5 所有次要功效指標被敘述地概述。關於次要/探索性目 的，適當之相似於那些用於該主要指標的模型為基之統計 程序被用來分析下列量表以及次量表·· •提振精神之睡眠量表—每日（RSQ-D，如下）：每週 總分之平均值； 10 •日間睡眠結果量表(DCSQ):總分； •疲勞之多維評價（MAF):整體疲勞指數、衝擊次量 表； •主觀睡眠量表（SSQ):睡眠品質； •席漢失能量表（Sheehan Disability Scale) (SDS):總 分； • SF-36v2:心理健康總測量、生理健康總測量、生命 力次量表； •臨床整體印象改變（CGIC):評價分數;以及 •病患整體印象改變（PGIC):評價分數。 24 200800157 D_無完成 ,提振精神之睡眠量表(每週） 系關尔醒來或開始一天時你减覺如何。當 口谷問通日守，想想你起床去開始一天的約；3〇分鐘後你感;渰子 對於每個問題，請V最能表示你感覺之方框（每個問題僅v 一方框）

在過去7天中當你醒來以及 -始一天時，你感覺之程度 疋… L疲倦？ 2.想睡？ t心情佳？ 先休息良好的？ i精力充沛或精力恢復的？ 艮準備好開始一天？ ? s精神飽滿？ δ*精神警戒的？ 不高興的？ 完全沒有 一點點 —些 非常 m _ 完全 D □ ο [ □' [ 1 ο ] ο U 〇 ο [ 0 C 3 Ο ] Ο 3D 〇 Ο □ [ 0 C 3 0 3 Ο LeJ Ο 〇 C ο Γ 3 0 ] □ 獅

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25 200800157 提振精神之睡眠量表（RSQ) A 、 、 S、 、 、 S , w ^ * ««>〇 M。晒ΡΓ »n.v ,., ................................... 〇3無完成 図英語（US) 投藥之方法 □ 1自己 Οι經協助 II你著儘量專注來完成此 你何時從睡眠中起來且開始一天？ ^i、ei 、分、 I,現在時間？ 小時 分 對於每個問題，請v最能表示你感覺之方框（每個問題僅v—方框） 你感覺之程度是… 完全沒有 一點點

Ά疲倦?4想睡？ E心情佳？ I休息良好的？ 7,精力充沛或精力恢復的？ 1準備好開始一天？ ft精神飽滿？ 1EL精神警戒的？ 11,不高興的？

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jUz* 非常 完全 □i □ 4 Cs Ο4 CN □ 3 CU □ s □ S □ 4 Os Π 3 D4 □ i Οι □ 4 □ l □ 3 □ 4 □ § □ 3 □ 4 Π s Π 3> □ ί □ 5 26 25 200800157 結果 受試者傾向以及人口統計合計149個受試者被篩 選’且5 8個受試者被選定接受治療。其中，51個受試者各 自完成了化合物A 50mg以及佐沛眠之治療以及50個受試 5者各自完成化合物A 25mg以及安慰劑之治療。合計9個 受試者中斷研究。 功效結果關於主要功效之參數，化合物A 25mg之藥 劑群組之RSQ-W總分的估計平均值（幾何最小平方均值(ls Mean)) (63·6)與安慰劑(58.8)以及佐沛眠(57.7)在統計上有 10 顯著差異，且化合物A 50mg之藥劑群組之幾何最小平方均 值(62.5)與佐沛眠在統計上有顯著差異。佐沛眠與安慰劑在 統計上無顯著差異且化合物A 50mg與化合物A25mg在統 計上無顯著差異。 關於次要功效參數，RSQ-D總分於第二週顯示安慰劑 15 與化合物A劑量沒有統計上的顯著差異。化合物a 25mg 之藥劑（61.5)與佐沛眠(57.7)在統計上有顯著差異。dcsq 分數（由85.7至87·6的範圍中，在〇至1〇〇的標度）係表 示所有治療群組之良好日間功能；無治療群組與安慰劑在 統計上有顯著差異。 20 關於在第2週之MAF指數，衝擊次量表分數係低的 (表示一來自疲勞之低衝擊）且所有治療群組之間是相同 的；該化合物Α之藥劑與安慰劑在統計上沒有顯著差異。 整體疲勞指數分數在所有治療組群中都係低的，且最低之 27 200800157 LS均值在觀察化合物A 25mg以及5〇mg之群組（分別為 11·3以及12·4)中被觀察到，但與安慰劑（13·4)沒有顯著差 異。化合物A25mg之藥劑的ssq分數（76·8之LS均值） 相較於安慰劑(LS均值為73·3)在統計上係顯著較高的，且 5化合物A 25mg之群組於第2週之SDS總分(3 4)相較於安 慰劑(4.5)在統計上係顯著較低的（意指較少失能）。對於 S F - 3 6 v 2之心理以及生理健康總測量，相較於安慰劑於統計 上沒有顯著差異被觀察到，但於生命力次量表中化合物A 25mg之藥劑群組（66 〇)相較於安慰劑(6〇·2)有一統計上顯 10著之差異被觀察到。於第2週之CGIC中，化合物A25mg 和5〇mg之藥劑（分別係3 ·0以及3· 1)以及安慰劑（3.3)間無統 計上限制之差異被觀察到。依據PGIC分數，所有治療之群 組被紀錄之最小改善沒有顯著治療差異。關於晚間作用量 表（Evening Functi〇ning Scale )，於化合物A之藥劑群組中 15之受試者大致上相較於服用安慰劑描述較佳之作用且與服 用佐沛眠之作用水準相當。 結論 α2δ配位體，㈤，45>(1-胺甲基_3,4_二曱基-環戊基> 乙酸，相對於安慰劑，在具有無法提振精神之睡眠的受試 20者之主要指標上，RSQ-W，證實了一個正向的治療功效。 佐沛眠與安慰劑係沒有差異的。該於主要指標上的發現由 在多數個次要功效參數上的相似結果所支持。所有治療係 成功地耐受的；沒有嚴重有害的結果被描述，且由筛選中 沒有關於實驗數值、生命徵候測量值或ECG結果的臨床上 28 200800157 顯著變化被觀察到。 當使用於此發明說明書以及附加的申請專利範圍中 時，單數的物件諸如「一」、「一」以及「該」可意指單一 物體或多數個物體，除非在文中有清楚的表示其他的意 5 思。因此，例如，提及一包含「一種化合物」的組成物可 包括單一化合物或者二或更多種化合物。被描述於此之具 有一或多個指標的所有數值範圍包括該等指標以及於該等 指標間的所有數值。上面的描述係意欲示例說明且不為所 限。在閱讀上面描述後，許多具體例對於熟悉此藝者將係 10 顯而易見的。因此，本發明之範圍應參照所附加之申請專 利範圍且包含與這些申請專利範圍之權利相同的所有範 圍。所有物件以及參考資料之揭露的全部以及其有關之所 有目的，包括專利、專利申請案以及公開案皆被併入做為 參考資料。 15 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 29

Claims (1)

1. 200800157 十、申請專利範圍： # t物供製造—用於治療無法提振精神的睡眠之藥 物的用逆，其中該化合物係1麻位體或其藥學上可接受 5 1如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係γ-胺基酸 或其藥學上可接受之鹽。 3. 如申請專利範圍第i項之用途其中該化合物係加巴喷丁 (gabapemin)或其藥學上可接受之鹽。 、 4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係普瑞巴林 10 (Pregabalin)或其藥學上可接受之鹽。 5·如申請專利範圍第旧之用途，其中該化合物係由式蜮 式1A來表示，

   或係其藥學上可接受之鹽，其中： 15 R係氫或一 1至4個碳原子直鏈或支鏈之烷基； R1至R14各自獨立地係選自氫、1至6個碳原子之直鏈或支 鏈院基、苯基、笨甲基、氟、氯、溴、經基、輕甲基、胺 基、胺甲基、三氟曱 基、-C〇2H、-C02Rl5、_CH2C〇2H、_CH2C〇2Rl5、 OR15 ’其中r15係丨至6個碳原子之直鏈或支鏈的烧基、 30 20 200800157 苯基或苯曱基，且Rl至R8不同時係氫。 6.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係 (3&45K1_胺甲基-3,4-二曱基-環戊基)-乙酸或其藥學上可 接受之鹽。 5 7.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係β-胺基酸 或其藥學上接受之鹽。 200800157 七、指定代表圖·· (一)本案指定代表圖為：第（）圖。（無) ^ (二)本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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