CN119300814A - 5-甲氧基-2-氨基茚满(“meai”)在用于治疗可卡因成瘾的方法中的用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及通过向有需要的受试者施用治疗有效量的5‑甲氧基‑2‑氨基茚满或其盐来治疗可卡因成瘾的方法。本公开还涉及通过向有需要的受试者施用治疗有效量的5‑甲氧基‑2‑氨基茚满或其药学上可接受的盐和N‑酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐来治疗可卡因成瘾的方法。

Description

5-甲氧基-2-氨基茚满(“MEAI”)在用于治疗可卡因成瘾的方 法中的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2022年6月1日提交的美国临时申请号63/365,627的优先权，所述申请的内容特此通过引用并入。

技术领域

在一些实施方案中，本发明涉及通过施用治疗有效量的5-甲氧基-2-氨基茚满(“MEAI”)治疗可卡因成瘾的方法。在某些其他实施方案中，所述治疗方法包括与N-酰基乙醇胺，例如棕榈酰乙醇酰胺(“PEA”)组合施用MEAI。

发明背景

可卡因通过阻断单胺神经递质的突触前再摄取泵(转运蛋白)来增强中枢和外周神经系统中单胺神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和血清素)活性。可卡因的主要突触作用是从突触小泡释放多巴胺并阻断多巴胺再摄取，从而导致多巴胺能神经传递增强。因此，可卡因成瘾被称为脑多巴胺奖赏系统的疾病。可卡因还具有阻断电压门控膜钠离子通道的第二作用。这种作用解释了其局部麻醉效果，并且可能导致心律失常。

https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/cocaine#:～:text＝The％20major％20synaptic％20effect％20of,the％20brai n′s％20dopamine％20reward％20system.

据估计，2017年全球约0.9％的人群患有药物使用(酒精除外)障碍。全世界的流行趋势在图表中示出。在国家层面上，这种流行率范围为0.4％至3.5％。流行率最高的是美国，2017年约有1/30的人药物使用成瘾。当这些趋势按年龄分解时，我们看到，全球20多岁的成年人最有可能患有药物使用障碍；在20-29岁的人群中，超过2％(1/50)的人患有药物使用障碍。2017年，在美国20岁出头的成年人中有8％-9％患有药物使用障碍；这是大约1/11或1/12。据估计，2017年全球约7100万人患有药物使用障碍。国际统计中使用的违禁药物的主要组是阿片类物质、可卡因、安非他明和大麻。

https://ourworldindata.org/illicit-drug-use

已经表明衍生自2-氨基茚满的化合物选择性结合多巴胺D3受体。美国专利号5,708,018公开了一些2-氨基茚满衍生物，并且假设这些2-氨基茚满衍生物可以用于治疗与多巴胺D3受体相关的CNS障碍。一种这样的化合物是5-甲氧基-2-氨基茚满(“MEAI”)。

N-酰基乙醇胺(NAE)是脂质衍生的信号传导分子。它们是在几种类型的酰基中的一种与乙醇胺的氮原子连接时形成的。N-酰基乙醇胺的实例包括花生四烯酸乙醇胺(花生四烯酸(20:4ω-6)和乙醇胺的酰胺)、N-棕榈酰乙醇胺(棕榈酸(16:0)和乙醇胺的酰胺)、N-油酰乙醇胺(油酸(18:1)和乙醇胺的酰胺)、N-硬脂酰乙醇胺(硬脂酸(18:0)和乙醇胺的酰胺)和N-二十二碳六烯酰乙醇胺(二十二碳六烯酸(22:6)和乙醇胺的酰胺)。

棕榈酰乙醇酰胺(PEA，也称为N-(2-羟乙基)十六酰胺；羟乙基棕榈酰胺；十六酰胺乙醇；N-棕榈酰基乙醇胺；和棕榈基乙醇酰胺)是内源性脂肪酸酰胺，属于核因子激动剂类。PEA已被证明与细胞核中的受体(核受体)结合，并发挥与慢性疼痛和炎症相关的多种生物学功能。研究表明PEA与不同的非CB1/CB2受体相互作用，表明PEA利用独特的“平行”内源性大麻素信号传导系统。越来越多的证据进一步支持了这个概念，即PEA产生和失活可以独立于AEA和2-AG产生和失活而发生。PEA对细胞的多种生物学作用可以归因于其对PPAR(特别是PPAR-α和PPAR-γ)的亲和力。表明PEA对大麻素样G偶联受体GPR55和GPR119以及瞬时受体电位香草酸1型受体(TRPV1)具有亲和力。已经表明PEA具有抗炎、抗疼痛、神经保护和抗惊厥特性。

发明内容

在一些实施方案中，提供了一种用于治疗可卡因成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而治疗可卡因成瘾。

在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。在仍另外的实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

在一些实施方案中，日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

在某些实施方案中，可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在具体实施方案中，药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

在其他实施方案中，药物组合物是单位剂型组合物。在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。在具体实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

在一些实施方案中，药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。在某些实施方案中，肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

在一些实施方案中，治疗可卡因成瘾减弱对可卡因的渴求。

其他实施方案涉及根据前述实施方案中任一个的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗可卡因成瘾的用途。

在一些实施方案中，提供了一种用于降低可卡因成瘾复发的可能性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而降低可卡因成瘾复发的可能性。

在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。在仍另外的实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

在一些实施方案中，日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

在某些实施方案中，可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在具体实施方案中，药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

在其他实施方案中，药物组合物是单位剂型组合物。在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。在具体实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

在一些实施方案中，药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。在某些实施方案中，肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

其他实施方案涉及根据权利要求18-32所述的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物用于降低可卡因成瘾复发的可能性的用途。

在一些实施方案中，提供了一种用于治疗可卡因成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而治疗可卡因成瘾。

在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。在仍另外的实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

在一些实施方案中，日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

在某些实施方案中，可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在具体实施方案中，药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

在其他实施方案中，药物组合物是单位剂型组合物。在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。在具体实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

在一些实施方案中，药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。在某些实施方案中，肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

在一些实施方案中，N-酰基乙醇胺是棕榈酰乙醇酰胺或其药学上可接受的盐。在具体实施方案中，N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐以约200至约1800mg、约250至约1550mg、约300至约1200mg、约350至约950mg、约400至约700mg、约450至约600mg、或约500至约550mg的日剂量施用。

在一些实施方案中，治疗可卡因成瘾减弱对可卡因的渴求。

其他实施方案涉及根据前述实施方案中任一个的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和棕榈酰乙醇酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗可卡因成瘾的用途。

在一些实施方案中，提供了一种用于降低可卡因成瘾复发的可能性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而降低可卡因成瘾复发的可能性。

在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。在仍另外的实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

在一些实施方案中，日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

在其他实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

在某些实施方案中，可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在具体实施方案中，药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

在其他实施方案中，药物组合物是单位剂型组合物。在某些实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。在具体实施方案中，5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

在一些实施方案中，药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。在某些实施方案中，肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

在一些实施方案中，N-酰基乙醇胺是棕榈酰乙醇酰胺或其药学上可接受的盐。在具体实施方案中，N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐以约200至约1800mg、约250至约1550mg、约300至约1200mg、约350至约950mg、约400至约700mg、约450至约600mg、或约500至约550mg的日剂量施用。

其他实施方案涉及根据权利要求53-69所述的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐的药物组合物用于降低可卡因成瘾复发的可能性的用途。

附图说明

当结合附图阅读时，将更好地理解前述发明内容以及本公开的以下详细描述。出于说明本公开的目的，附图展示出一些但不是全部的替代实施方案。然而，应当理解，本公开不限于所示的精确布置和手段。并入本说明书中并构成本说明书的一部分的这些附图有助于解释本公开的原理。

图1示出了来自条件性位置偏好(“CPP”)测定的数据，其中Y轴代表在基线测试期间在不太偏好的隔室中度过的时间。行为数据用普通单因素方差分析(ordinary one-wayANOVA)进行分析。将数据表示为平均值±SEM，并且认为^****p<0.0001的概率值是显著的。

图2示出了来自CPP测定的数据，其中Y轴代表在基线测试期间在不太偏好的隔室中度过的时间。行为数据用普通单因素ANOVA进行分析。将数据表示为平均值±SEM，并且认为^*p<0.001的概率值是显著的。使用K-Cluster方法将MEAI(5mg/kg)值分配到两个不同的组。MEAI A代表低于100(秒)的值，并且MEAI B代表高于100(秒)的值。

具体实施方式

在一些实施方案中，本发明涉及可卡因成瘾，并且更特定地，但不排他地，涉及用于治疗可卡因成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的MEAI或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本公开提供了用于降低可卡因成瘾复发的可能性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本公开还提供了用于治疗可卡因成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的MEAI或其生理学上可接受的盐和N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本公开提供了用于降低可卡因成瘾复发的可能性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和N-酰基乙醇胺或其生理学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，N-酰基乙醇胺是PEA。

定义：

“异构体”意指这样的化合物：其具有相同数量和种类的原子，并且因此具有相同的分子量，但原子在空间中的排列或构型不同。

“立体异构体”或“旋光异构体”意指这样的稳定异构体，其具有至少一个手性原子或受限旋转以产生垂直不对称平面(例如，某些联苯、丙二烯和螺环化合物)并且可以使平面偏振光旋转。因为在本公开的化合物中存在可以引起立体异构的不对称中心和其他化学结构，所以本公开考虑立体异构体及其混合物。本公开的化合物及其盐包含不对称碳原子，并且因此可以作为单一立体异构体、外消旋体以及作为对映异构体和非对映异构体的混合物存在。典型地，此类化合物将作为外消旋混合物制备。然而，如果需要，此类化合物可以作为纯立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体，或作为立体异构体富集的混合物制备或分离。如下文更详细讨论的，化合物的单独立体异构体通过以下方式制备：由含有所需手性中心的光学活性起始材料合成或制备对映异构体产物的混合物，随后分离或拆分，如转化成非对映异构体的混合物，随后进行分离或重结晶、色谱技术、使用手性拆分剂或在手性色谱柱上直接分离对映异构体。具有特定立体化学的起始化合物是可商购的，或者是通过下述方法制备并通过本领域熟知的技术拆分的。

本领域熟知的是化合物的生物学和药理学活性对化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映异构体经常展现出显著不同的生物学活性，包括药代动力学特性和药理学特性的差异，所述药代动力学特性包括代谢、蛋白结合等，所述药理学特性包括所显示的活性类型、活性程度、毒性等。因此，本领域技术人员将理解，一种对映异构体当相对于另一种对映异构体富集时或当与另一种对映异构体分离时可以更具活性或者可以展现出有益效果。另外，本领域技术人员将知道如何根据本公开和现有技术的知识分离、富集或选择性制备本公开的化合物的对映异构体。

因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但其通常不如施用等量的对映异构体纯药物有效；实际上，在一些情况下，一种对映异构体可能是药理学上无活性的，并且将仅充当简单的稀释剂。例如，尽管布洛芬先前是作为外消旋物施用的，但已经表明仅布洛芬的S-异构体有效作为抗炎剂(然而，在布洛芬的情况下，尽管R-异构体是无活性的，但它在体内转化成S-异构体，因此，药物的外消旋形式的作用速度低于纯S-异构体)。此外，对映异构体的药理学活性可以具有不同的生物学活性。例如，S-青霉胺是慢性关节炎的治疗剂，而R-青霉胺是有毒的。实际上，一些纯化的对映异构体优于外消旋物，因为已经报道了与外消旋混合物相比，纯化的单独异构体具有更快的透皮渗透速率。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。

在一些实施方案中，化合物是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在其他实施方案中，本文提供了化合物的混合物，其中混合物的单独化合物主要以(S)-或(R)-异构体构型存在。例如，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多的(S)-对映异构体过量。在其他实施方案中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更多的(S)-对映异构体过量。在其他实施方案中，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多的(R)-对映异构体纯度。在一些其他实施方案中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更多的(R)-对映异构体过量。

本公开的化合物的单独立体异构体可以由含有不对称中心或立体中心的可商购的起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物，随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法制备。这些拆分方法由以下举例说明：(1)将对映异构体的混合物附接到手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物，并从助剂中释放光学纯产物；(2)采用光学活性拆分剂形成盐；或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。立体异构混合物也可以通过熟知的方法，如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶为手性盐复合物或在手性溶剂中结晶化合物来拆分成其组分立体异构体。立体异构体还可以通过熟知的不对称合成方法由立体异构体纯的中间体、试剂和催化剂获得。

因此，如果一种对映异构体比另一种对映异构体在药理学上更有活性、毒性更低或在体内具有优选的配置，则优先施用该对映异构体在治疗上将更有益。以这种方式，接受治疗的患者将暴露于较低总剂量的药物和较低剂量的可能有毒的对映异构体或其他对映异构体的抑制剂。

如本文所用，包括有机化合物的化合物的命名法可以使用通用名、IUPAC、IUBMB或CAS推荐命名法给出。如果给出了名称，本领域技术人员要么通过使用命名惯例对化合物结构进行系统化还原，要么通过可商购的软件如CHEMDRAW^TM(Cambridgesoft Corporation,U.S.A.)可以容易地确定化合物的结构。化学名称使用PerkinElmer Professional,版本17生成。

本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此，作为立体异构体，如几何异构体、对映异构体或非对映异构体存在。术语“立体异构体”当在本文中使用时由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可以用符号“R”或“S”表示，这取决于立体碳异构原子周围取代基的构型。本公开涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名法中可以被称为“(±)”，但技术人员将意识到结构可以隐含地指示手性中心。在一些实施方案中，可以提供基本上不含相应对映异构体的对映异构体或立体异构体。

一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的MEAI或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的混合物。

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的MEAI或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的混合物，其中MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:0.2至约1:2000。

如本文所用，“药物组合物”是指本文所述的活性剂与其他化学组分如生理学上合适的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是促进化合物向生物体的施用。如本文所用，短语“药学上可接受的载体”是指不会对生物体产生明显刺激并且不会消除所施用化合物的生物学活性和特性的载体、赋形剂或稀释剂。这些短语包括辅助剂。

如本文所用的术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中以进一步促进活性成分的施用的惰性物质。赋形剂的实例包括而不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、油如植物油或鱼油、和聚乙二醇。

如本文所用的术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油。水或水溶液、盐溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液优选用作载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington'sPharmaceutical Sciences”，第18版中。

如本文所用的短语“药学上可接受的”是指生理上可耐受并且当施用于个体时典型地不产生过敏或类似毒性的分子实体和组合物。优选地，并且特别是在制剂供人类使用的情况下，术语“药学上可接受的”可以指由管理机构(例如，美国食品和药品管理局)批准或列在公认的用于动物的药典(例如，美国药典)中。

如本文所用的术语“N-酰基乙醇胺”通常是指一类脂肪酸酰胺，即脂质衍生的信号传导分子，它们在几种类型的酰基中的一种与乙醇胺的氮原子连接时形成。这些酰胺概念上可以由脂肪酸和乙醇胺形成，同时释放水分子，但已知的生物学合成使用特定的磷脂酶D以从N-酰基磷脂酰乙醇胺中裂解磷脂单元。这些名称中的后缀-胺和-酰胺各自是指将化合物连接在一起的乙醇胺的单个氮原子：在乙醇胺中将其称为“胺”，因为它在该亚基中被认为是游离末端氮，而当认为它与酰基亚基的相邻羰基结合时将其称为“酰胺”。在本申请中，这些化合物的名称可能与“酰胺”或“胺”同时出现。术语“乙醇胺”以一般意义使用，且意在包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。

如本文所用的术语“衍生物”意指这样的化合物，其核心结构与N-酰基乙醇胺相同或非常类似，但具有化学或物理改性，如不同或另外的侧基。

如本文所用的术语“盐”是指活性成分的任何形式，其中活性成分呈离子形式并与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。这还包括活性成分与其他分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用复合的复合物。药学上可接受的盐是本领域普通技术人员已知的。

在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:0.2至约1:5。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:0.22至约1:4.5、约1:0.25至约1:4、约1:0.28至约1:3.5、约1:0.33至约1:3、约1:0.4至约1:2.5、约1:0.5至约1:2或约1:1。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:15至约1:1800。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:16至约1:1700、约1:17至约1:1600、约1:18至约1:1500、约1:19至约1:1400、约1:20至约1:1300、约1:21至约1:1200、约1:22至约1:1100、约1:23至约1:1000、约1:24至约1:900、约1:15至约1:800、约1:16至约1:700、约1:17至约1:600、约1:18至约1:500、约1:19至约1:490、约1:20至约1:480、约1:21至约1:470、或约1:22至约1:460。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:25至约1:450。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:10至约1:500、约1:15至约1:450、约1:20至约1:400、约1:25至约1:350、约1:30至约1:300、约1:35至约1:250、约1:40至约1:200、或约1:45至约1:150。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:50至约1:100。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:10。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:20。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:30。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:40。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:50。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:60。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:70。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:80。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:90。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:100。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:110。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:120。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:130。在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:140。

在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:150。

在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:160。

在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:170。

在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:180。

在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:190。

在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为约1:200。

在某些实施方案中，MEAI与N-酰基乙醇胺之间的摩尔比为至少约1:10、至少约1:20、至少约1:30、至少约1:40、至少约1:50、至少约1:60、至少约1:70、至少约1:80、至少约1:90、或至少约1:100。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在某些实施方案中，药物组合物包含约0.5-10mg MEAI或其盐。在某些实施方案中，药物组合物包含约1-9.5mg、约1.5-9mg、约2-8.5mg、约2.5-8mg、约3-7.5mg、约3.5-7mg、约4-6.5mg、约4.5-6mg或约5-5.5mg MEAI或其盐。在某些实施方案中，药物组合物包含约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg或约10mg MEAI或其盐。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在某些实施方案中，药物组合物包含小于约0.5mg、小于约1mg、小于约1.5mg、小于约2mg、小于约2.5mg、小于约3mg、小于约3.5mg、小于约4mg、小于约4.5mg、小于约5mg、小于约5.5mg、小于约6mg、小于约6.5mg、小于约7mg、小于约7.5mg、小于约8mg、小于约8.5mg、小于约9mg、小于约9.5mg或约10mg MEAI或其盐。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在某些实施方案中，药物组合物包含约0.5mg至约1mg、约0.5mg至约1.5mg、约0.5mg至约2mg、约0.5mg至约2.5mg、约0.5mg至约3mg、约0.5mg至约3.5mg、约0.5mg至约4mg、约0.5mg至约4.5mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至约5.5mg、约0.5mg至约6mg、约0.5mg至约6.5mg、约0.5mg至约7mg、约0.5mg至约7.5mg、约0.5mg至约8mg、约0.5mg至约8.5mg、约0.5mg至约9mg或约0.5mg至约9.5mg MEAI或其盐。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在某些实施方案中，药物组合物包含约200-1800mg N-酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，药物组合物包含约250-1550mg、约300-1200mg、约350-950mg、约400-700mg、约450-600mg或约500-550mg N-酰基乙醇胺或其盐。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在某些实施方案中，药物组合物包含至少约50mg、至少约100mg、至少约150mg、至少约200mg、至少约250mg、至少约300mg、至少约350mg、至少约400、至少约450mg、至少约500mg、至少约550mg、至少约600mg、至少约650mg、至少约700mg、至少约750mg、至少约800mg、至少约850mg、至少约900mg、至少约950mg、至少约1000mg、至少约1050mg、至少约1100mg、至少约1150mg、至少约1200mg、至少约1250mg、至少约1300mg、至少约1350mg、至少约1400mg、至少约1450mg、至少约1500mg、至少约1550mg、至少约1600mg、至少约1650mg、至少约1700mg、至少约1750mg或至少约1800mg N-酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，药物组合物包含约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg或约1800mg N-酰基乙醇胺或其盐。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在某些实施方案中，N-酰基乙醇胺是N-棕榈酰乙醇胺(PEA)、Me-棕榈酰乙醇酰胺(Me-PEA)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁基酰胺、棕榈酰异丙基酰胺、油酰乙醇胺(OEA)、棕榈酰异丙基酰胺(PIA)或其盐或其任何组合。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在某些实施方案中，N-酰基乙醇胺是PEA或其盐。在某些实施方案中，N-酰基乙醇胺由PEA或其盐组成。在某些实施方案中，N-酰基乙醇胺由PEA组成。

在某些实施方案中，药物组合物经配制用于全身施用。在某些实施方案中，药物组合物经配制用于口服、口腔粘膜、经鼻、舌下、吸入、局部、直肠、阴道、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下施用。在某些实施方案中，药物组合物经配制用于口服、口腔粘膜、经鼻或舌下施用。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在某些实施方案中，药物组合物经配制用于口服施用。在某些实施方案中，药物组合物经配制用于口腔粘膜施用。在某些实施方案中，药物组合物经配制用于经鼻施用。在某些实施方案中，药物组合物经配制用于舌下施用。

药物的配制和施用技术是本领域熟知的，并且可以在例如“Remington'sPharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.，宾夕法尼亚州伊斯顿中找到。本发明的药物组合物可以通过本领域熟知的方法，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、囊封、包埋或冻干方法制造。

对于口服施用，通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体合并，可以容易地配制药物组合物。此类载体使得能够将药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等，以供患者口服摄取。口服使用的药物制剂可以如下制得：使用固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并在根据需要添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如像玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；和/或生理学上可接受的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，则可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。

术语“口服施用”是指其中活性剂可以通过吞咽、咀嚼、吮吸或饮用口服剂型施用的任何施用方法。固体剂型的实例包括常规片剂、多层片剂、胶囊、囊片等，其在口中或在口腔中基本上不释放药物。

糖衣丸芯配备有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液、和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素添加到片剂或糖衣丸包衣中以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可以口服使用的药物组合物包括由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的硬或软的密封胶囊。胶囊可以含有与以下混合的活性成分：填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁、和任选地稳定剂。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮在合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。所有用于口服施用的制剂的剂量都应适于所选择的施用途径。对于颊和舌下施用，组合物可以采取以常规方式或在粘性载体中配制的片剂或锭剂的形式。可替代地，活性成分可以呈在使用前用合适媒介物(例如无菌无热原水基溶液)重构的粉末形式。

适合在本发明的上下文中使用的药物组合物包括这样的组合物，其中包含以有效实现预期目的的量的活性成分。更具体地，“治疗有效量”意指有效预防、减轻或改善疾病或障碍的症状或副作用，或延长所治疗受试者的存活期的活性成分的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内，尤其是考虑到本文提供的详细公开内容。更具体地，“混合物的治疗有效量”意指至少两种活性成分的量，其中每一种活性成分独立地可能不是处于治疗有效量，或者其中两种活性成分可能都不是处于治疗有效量，然而所述混合物有效预防、减轻或改善疾病或障碍的症状或副作用，或者延长所治疗受试者的存活期。如本文所用的术语“混合物”是指两种分子的非共价组合。

对于本发明方法中使用的任何制剂，剂量或治疗有效量可以最初由体外、体内和细胞培养物测定估计。例如，可以在动物模型中配制剂量以达到所需浓度或滴度。这种信息可以用于更准确地确定在人类中的有用剂量。要求保护的组合的每种化合物的剂量取决于若干因素，包括：施用方法、待治疗的疾病、疾病的严重程度、疾病是要治疗还是预防、以及待治疗的人的年龄、体重和健康状况。另外，关于具体患者的药物基因组学(基因型对治疗剂的药代动力学、药效学或功效特征的影响)信息可以影响所用的剂量。可能不需要连续的每日给药；治疗方案可能需要周期，在此期间不施用药物，或者可以在急性疾病恶化期间根据需要提供治疗。可能需要或可能不需要剂量递增；治疗方案可能需要减少药物剂量。本文所述的活性成分的毒性和治疗功效可以通过标准药学程序体外、在细胞培养物或实验动物中确定。从这些体外和细胞培养物测定以及动物研究中获得的数据可以用于配制供人类使用的剂量范围。剂量可以根据所采用的剂型和所利用的施用途径而变化。确切的制剂、施用途径和剂量可以由单独医师根据患者的状况来选择(参见，例如，Fingl,E.等(1975),"ThePharmacological Basis of Therapeutics,"第1章第1页)。根据待治疗病症的严重程度和反应性，给药可以是单次或多次施用，疗程持续数天至数周，或直至实现治愈或实现疾病状态的减轻。

在另一个方面，本发明进一步提供了包含上述药物组合物或由上述药物组合物组成的剂量单位。

在某些实施方案中，剂量单位包含上述药物组合物。在某些实施方案中，剂量单位由上述药物组合物组成。在某些实施方案中，剂量单位经配制为凝胶、粉末或喷雾剂。在某些实施方案中，剂量单位经配制为凝胶。在某些实施方案中，剂量单位经配制为粉末。在某些实施方案中，剂量单位经配制为喷雾剂。

在另一个方面，本发明进一步提供了如上所述的药物组合物或剂量单位，以在用于预防或治疗适于通过至少一种MEAI预防或治疗的病症的方法中使用。

如本文所用的术语“治疗”包括但不限于以下中的任一种或多种：消除、改善、抑制、减弱、阻断、遏制、减少、延迟、停止、减轻或预防本发明的疾病或病症的一种或多种症状或副作用。

术语“急性”是指具有相对短的、严重的过程的病症。

如本文所用的术语“慢性”意指本发明的疾病或病症的时间长度可以是数周、数月或可能是数年。疾病或病症的强度可以根据各种条件如患者年龄、温度、季节、疾病类型等而不同。

如本文关于值、多个值或由最低值和最高值限定的值的范围使用的术语“约”意指比对应的值、多个值或值的范围低和/或高10％的值。例如，短语“约1”意指“0.9至1.1”，短语“约1或2”意指“0.9至1.1或1.8至2.2”，并且短语“约1至约2”意指“0.9至2.2”。

术语“包含(comprises/comprising)”、“包括(include/including)”、“具有”及其列举意指“包括但不限于”。

术语“由……组成”意指“包括且限于”。

术语“基本上由……组成”意指组合物、方法或微胶囊可以包含另外的成分、步骤和/或部分，但条件是另外的成分、步骤和/或部分不实质上改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特征。

如本文所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数个/种指代物。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。

毒性和治疗功效可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物学程序来确定，例如用于确定LD₅₀(对群体的50％致死的剂量)和ED₅₀(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为比率LD₅₀/ED₅₀。展现出大治疗指数的组合物是优选的。

从细胞培养物测定或动物研究中获得的数据可以用于配制供人类使用的剂量范围。在一种动物模型中达到的治疗有效剂量可以使用本领域已知的转化因子转化以供另一种动物(包括人类)使用(参见，例如，Freirichich等，Cancer Chemother.Reports 50(4):219-244(1966)和下表的等效表面积剂量因子)。

表2.等效表面积剂量因子。

此类化合物的剂量优选处于包括具有极小毒性或无毒性的ED₅₀的循环浓度的范围内。剂量可以根据所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。通常，治疗有效量可以随受试者的年龄、状况和性别以及受试者的医学病症的严重程度而变化。剂量可以由医师确定，并且根据需要调整以适应观察到的治疗效果。

本领域技术人员将意识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内试验和体外试验两者都预测测试化合物治疗或预防给定障碍的能力。

本领域技术人员将进一步意识到，在健康患者和/或罹患给定障碍的患者中的人类临床试验(包括首次人体、剂量范围和功效试验)可以根据临床和医学领域中熟知的方法完成。

虽然已经参考特定实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物替换。另外，在不脱离本发明的范围的情况下，可以做出许多修改以使特定的情况或材料适应本发明的教导。因此，预期本发明不限于所公开的具体实施方案，而是本发明将包括落在所附权利要求的范围内的所有实施方案。

呈现以下实施例以更全面地说明本发明的一些实施方案。然而，所述实施例决不应当解释为限制本发明的广泛范围。

实施例1：MEAI作为抗奖赏/成瘾样试剂的阐释

为了研究MEAI的抗奖赏效果，我们使用大鼠在条件位置偏好(CPP)模型中寻找不会引起奖赏和成瘾的剂量。在这种模型中，如果药物有奖赏效果，则大鼠会在每个调节日表现出对在接受药物的隔室中度过时间的偏好。如果MEAI是非奖赏试剂，则将预期大鼠不会表现出对与MEAI相关的隔室的偏好。

测试了两组：一组接受MEAI(四种不同的剂量)，而第二组在每个调节日接受可卡因。另外，在测试日用MEAI治疗一些接受可卡因的大鼠，以确定MEAI是否具有治疗样效果。

在CPP测定中，大鼠学会了将奖赏与环境线索相关联。两组大鼠经历三天的基线期，在此期间允许每只大鼠在20分钟内在封闭活动场所中从条纹状隔室自由移动到光滑隔室。进行时间测量以确定大鼠在哪个隔室中度过更多的时间(即，偏好)。基线数据被确定为在每个隔室中度过的平均持续时间。在基线期后，进行5天的训练期，其中大鼠在早晨注射盐水(腹膜内)并将其置于在偏好的隔室中20分钟。盐水注射后四小时，注射可卡因(15mg/kg，腹膜内)或MEAI(4种剂量；20、10、5和2.5mg/kg，腹膜内)，并且将大鼠置于不太偏好的隔室中20分钟。在第6天，进行CPP测试(与基线期相同)以确定MEAI是否赋予类似于可卡因的奖赏样效果。如先前所述，将在每个隔室中度过的持续时间计算为基线时间与测试时间之差(秒)。

MEAI作为抗奖赏/成瘾样试剂的阐释

在本研究的第一部分，我们检查了施用四种不同剂量的MEAI对奖赏是否没有影响。

我们用20mg/kg MEAI开始进行测试。在这个剂量下，65.7％的大鼠呈现出副作用，如焦虑、攻击性、立毛、震颤、低身姿、腹泻和分泌“阴道塞”。接受这种剂量的大鼠表现出在非偏好场所度过的持续时间(秒)短，这表明奖赏低。由于这些副作用，我们决定测试较低剂量的MEAI而不是较高剂量。因此，以下测试剂量为10mg/kg的MEAI。与20mg/kg剂量相比，51％的接受这种剂量的大鼠具有副作用，包括焦虑、攻击性、立毛、震颤、低身姿、腹泻和分泌“阴道塞”，具有改进症状的趋势，尽管在统计学上不显著。我们看到，在这种剂量下，大鼠在非偏好场所度过的持续时间更长，表明存在奖赏效果。基于这些结果，我们选择5mg/kg和2.5mg/kg作为接下来的两种剂量来施用。20.2％的接受5mg/kg剂量的大鼠呈现出副作用，并且21.4％的接受2.5mg/kg剂量的大鼠呈现出副作用，所述副作用由焦虑、腹泻和分泌“阴道塞”组成。对于这两种剂量，在非偏好场所的持续时间是负的，证明了抗奖赏效果。总之，对于剂量5mg/kg的平均值最负，因此我们决定测试此剂量作为治疗大鼠可卡因偏好的功效。

图1示出了CPP测定的结果。Y轴代表在基线测试期间在不太偏好的隔室中度过的时间。行为数据用普通单因素ANOVA进行分析。将数据表示为平均值±SEM，并且认为^****p<0.0001的概率值是显著的。n＝5-14只大鼠/组。

测试作为治疗大鼠可卡因偏好的MEAI。

基于前面的结果，我们选择5mg/kg MEAI作为治疗剂量，因为它具有令人满意的抗奖赏效果。将12只大鼠用可卡因(15mg/kg)调节，在测试当天注射MEAI(5mg/kg，腹膜内)，随后使它们在笼子中等待10分钟。然后将处理过的大鼠放到活动场所的中间隔室中进行测试。结果是混合的，即，存在显示出对非偏好隔室的偏好的大鼠(负值)和仍然偏好基线偏好隔室的大鼠(正值)。我们使用K-cluster测试来确定在组内我们是否可以分离出两个具有统计学显著性的不同组。

将两组分成在非偏好隔室中低于100秒的值(MEAI A)和在非偏好隔室中高于100秒的值(MEAI B)。然后我们决定检查较高剂量(10mg/kg，腹膜内)以观察较高剂量是否是更有效的治疗选择。如我们可以在图2中看到的，5mg/kg MEAI在降低奖赏方面给出了更好的结果。图2中的Y轴代表在基线测试期间在不太偏好的隔室中度过的时间。行为数据用普通单因素ANOVA进行分析。将数据表示为平均值±SEM，并且认为^*p＜0.001的概率的值是显著的。n＝5-12只大鼠/组。

使用K-Cluster方法将MEAI(5mg/kg)值分配到两个不同的组。MEAI A代表低于100(秒)的值，并且MEAI B代表高于100(秒)的值。

本公开的许多特征和优点从详细的说明书中显而易见，因此所附权利要求旨在覆盖落入本公开的真实精神和范围内的本公开的所有这些特征和优点。此外，由于本领域技术人员将容易想到许多修改和变化，因此不期望将本公开限于所说明和描述的确切构造和操作，并且因此，可以采取落在本公开的范围内的所有合适的修改和等同物。

因此，本领域的技术人员将理解，本公开所基于的概念可以容易地用作设计用于实施本公开的若干目的的其他结构、方法和/或系统的基础。因此，权利要求不应被认为受前述描述或实例的限制。

Claims (70)

1.一种用于治疗可卡因成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而治疗所述可卡因成瘾。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

5.根据权利要求2所述的方法，其中所述日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述药物组合物是单位剂型组合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在所述单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

16.根据权利要求1-15所述的方法，其中治疗所述可卡因成瘾减弱对可卡因的渴求。

17.根据权利要求1-16所述的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗可卡因成瘾的用途。

18.一种用于降低可卡因成瘾复发的可能性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而降低可卡因成瘾复发的可能性。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。

21.根据权利要求18所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

22.根据权利要求19所述的方法，其中所述日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。

23.根据权利要求19所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

24.根据权利要求18所述的方法，其中所述治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

25.根据权利要求18所述的方法，其中所述可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

26.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述药物组合物是单位剂型组合物。

29.根据权利要求28所述的方法，其中5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在所述单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。

30.根据权利要求29所述的方法，其中5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

31.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

33.根据权利要求18-32所述的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的药物组合物用于降低可卡因成瘾复发的可能性的用途。

34.一种用于治疗可卡因成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而治疗可卡因成瘾。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。

36.根据权利要求34所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。

37.根据权利要求34所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

40.根据权利要求34所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

41.根据权利要求34所述的方法，其中所述可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

42.根据权利要求34所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述药物组合物是单位剂型组合物。

45.根据权利要求44所述的方法，其中5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在所述单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

47.根据权利要求34所述的方法，其中所述药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

49.根据权利要求34-48所述的方法，其中所述N-酰基乙醇胺是棕榈酰乙醇胺或其药学上可接受的盐。

50.根据权利要求34-49所述的方法，其中所述N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐以约200至约1800mg、约250至约1550mg、约300至约1200mg、约350至约950mg、约400至约700mg、约450至约600mg、或约500至约550mg的日剂量施用。

51.根据权利要求34-50所述的方法，其中治疗可卡因成瘾减弱对可卡因的渴求。

52.根据权利要求34-51的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和棕榈酰乙醇胺或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗可卡因成瘾的用途。

53.一种用于降低可卡因成瘾复发的可能性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，从而降低可卡因成瘾复发的可能性。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约25至约100mg的日剂量施用。

55.根据权利要求53所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约84mg的日剂量施用。

56.根据权利要求53所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐以约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg的日剂量施用。

57.根据权利要求54所述的方法，其中所述日剂量以单个剂量或以多于一个分剂量施用。

58.根据权利要求54所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐一天施用两次。

59.根据权利要求53所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括约0.36至约1.4mg/kg体重/天、约0.5至约1.3mg/kg体重/天、约0.6至约1.2mg/kg体重/天、约0.7至约1.1mg/kg体重/天、或约0.8至约1.0mg/kg体重/天。

60.根据权利要求53所述的方法，其中所述可卡因成瘾是可卡因戒断之后的戒断症状。

61.根据权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

62.根据权利要求61所述的方法，其中所述药物组合物是自由流动的粉末、片剂、胶囊、锭剂、液体、液体浓缩物、混悬液或糖浆。

63.根据权利要求62所述的方法，其中所述药物组合物是单位剂型组合物。

64.根据权利要求63所述的方法，其中5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐在所述单位剂型中的量为约21至约100mg、约25至约90mg、约30至约80mg、约40至约70mg、或约50至约60mg。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐的量为约50mg。

66.根据权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物的施用是口服、舌下、颊、阴道、直肠、肠胃外、经皮或通过吸入。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述肠胃外施用是静脉内、肌肉内或皮下施用。

68.根据权利要求53-67所述的方法，其中所述N-酰基乙醇胺是棕榈酰乙醇胺或其药学上可接受的盐。

69.根据权利要求53-68所述的方法，其中所述N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐以约200至约1800mg、约250至约1550mg、约300至约1200mg、约350至约950mg、约400至约700mg、约450至约600mg、或约500至约550mg的日剂量施用。

70.根据权利要求53-69所述的包含5-甲氧基-2-氨基茚满或其药学上可接受的盐和N-酰基乙醇胺或其药学上可接受的盐的药物组合物用于降低可卡因成瘾复发的可能性的用途。