TW200800147A - Novel use of peptide compounds for treating muscle pain - Google Patents

Description

200800147 ^ ⑴ 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對一類肽化合物於治療非炎性肌肉骨豁疼 痛或/及非炎性骨關節炎疼痛之用途。 【先前技術】 已知特定的肽類顯示出對中樞神經系統（CNS)之活 • 性且可用於治療癲癇及其它CNS疾病。述於美國專利第 5,378,729號之此等肽類具有如下式（Ia):

R

式〇a) 其中： % R爲氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、芳 基低級烷基、雜環基、雜環基低級烷基、低級烷基雜環基 、低級環烷基、低級環烷基低級烷基，且R爲未經取代或 經至少一個拉電子基團或供電子基團取代； R!爲氫或低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基低級 烷基、芳基、雜環基低級烷基、雜環基、低級環烷基、低 級環烷基低級烷基，且各基團係未經取代或經一個供電子 基團或拉電子基團取代；及 R2及R3各別爲氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基 -4- 200800147 (2) 、低級 或Z-Y 或供電 級烯基 Y可爲 惟當Y OPR4R5 4 S R7 、 基低級 爲未經 基或院 取代； 、芳基低級烷基、芳基、雜環基、雜環基低級烷基 烷基雜環基、低級環烷基、低級環烷基低級烷基， ，其中R2及R3可未經取代或至少一個拉電子基團 子基團取代； z 爲 〇、s、S ( O ) a、NR4、PR4 或化學鍵； y爲氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低 、低級炔基、鹵基、雜環基、雜環基低級烷基，且 • 未經取代或經一個供電子基團或拉電子基團取代， 爲鹵基時，Z爲化學鍵，或 ZY — 起形成 NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5 或 PR NR4PR5R6 或 PR4NR5R7， NR4C-R5, SCRg, NR4C-OR5, SC-ORs；

\\ II II II 0 o o o φ R4、R5及R6分別爲氫、低級烷基、芳基、芳 院基、低級烯基或低級炔基，其中r4、r5及R6可 取代或經一個拉電子基團或供電子基團取代；且 R7 爲 R6 或 C00R8 或 C0R8 ; R8爲氫或低級烷基，或芳基低級烷基，且該芳 基可爲未經取代或經一個拉電子基團或供電子基團 且 η爲1-4 ;及 a 爲 1 - 3。 美國專利第5,773,475號同樣地揭示用來治療CNS疾 200800147 病之其他化合物。此等化合物爲式（IIa)之N_苯甲基-2-胺基-3-甲氧基-丙醯胺： Η

Ar—CH2—Μ--C-1-Π-C-R1 0 il R3 式_ 其中

Ar爲芳基，其係未經取代或經鹵基取代；r3爲低級 烷氧基；且Ri爲甲基。 美國專利第5,3 7 8,729號及第5,773,475號倂此以爲 參考。然而，此等專利皆未曾描述此等化合物於治療非炎 性肌肉骨骼疼痛如發生在肌纖維痛症（fibromyalgia )、 肌筋膜痛症候群、背痛或骨關節炎之肌肉痛覺過敏及觸感 ® 痛（allodynia )之用途。 WO 02/0742 97係關於式（Ila)化合物（其中Ar爲苯 基，其可經至少一個鹵基取代，R3爲含有1-3個碳原子之 低級烷氧基且Ri爲甲基）於製備用以治療與周圍神經性 疼痛相關之觸感痛之藥學組成物之用途。 WO 02/074784係關於顯示出抗-傷害感受性質之式（ la )或/及式（Ila )化合物於治療不同類型及症狀之急性 及慢性疼痛，特別是非神經性炎性疼痛如類風濕性關節疼 痛及/或續發性炎性骨關節炎疼痛之用途。 6- 200800147 ★ ⑷ 非炎性肌肉骨骼疼痛爲一種特殊形式的疼痛。非炎性 肌肉骨骼疼痛與組織受損及典型免疫系統反應出現之巨噬 細胞浸潤（造成水腫）引起的疼痛明顯不同。 非炎性肌肉骨骼疼痛（其無法發現到有特殊的結構性 或炎性病因）乃爲肌纖維痛症候群（FMS )、肌筋膜痛症 候群（MPS )或背痛之分類要件。一般相信非炎性肌肉骨 骼疼痛係由於周圍及中樞神經過敏化（Staud 2002 )所造 φ 成。其所涉及之基本機制之知識、評估肌肉疼痛及治療計 劃所用之動物模式仍需加以改善。 肌纖維痛症爲一種會嚴重損害生活品質及功能及導致 實質財務負擔之複雜症候群（10)。肌纖維痛症在此亦被 稱爲肌纖維痛症候群（FMS)。 肌纖維痛症爲一種於身體典型區域內形成壓痛點（外 表正常之組織一觸即肩的局部區域）之全身性過程.且通常 與睡眠型式不佳及環境壓力有關。肌纖維痛症之診斷係基 φ 於範圍廣泛（定義爲身體兩側、上半身及下半身，以及脊 椎）之疼痛病史，且於1 8處特殊的肌腱部位施壓時有至 少處顯示出過度觸痛的現象。典型地肌纖維痛症爲一 種會造成支撐骨骼關節及運動骨骼關節之組織全面性地疼 痛及僵硬之慢性症狀。 習知地肌纖維痛症之治療係基於止痛劑、NSAIDs、 肌肉鬆驰劑、鎭定劑及抗憂鬱藥物，但其中並沒有藥物特 別有幫助。肌纖維痛患者通常睡不好且於睡前服用抗憂鬱 劑安特寧（amitriptyline )可能會有所幫助（JAMA· 2004 200800147 • (5)

Nov 17; 292(1 9) : 23 8 8 -95. Management of fibromyalgia syndrome. Goldenberg DL，Burckhardt C，Crofford L.)。 治療肌纖維痛症之目的係在於減少疼痛及增加功能。 肌筋膜痛症候群（MPS )則在描述一種慢性非退化、 非炎性之肌肉骨骼疼痛之病況。肌肉內特殊的區域或其細 緻的結締組織覆蓋層（肌筋膜）變得異常肥厚或緊繃。當 肌筋膜組織緊繃且失去彈性時，大腦及身軀間傳輸訊息之 φ 神經傳導能力會受損。其症狀包括肌肉僵硬且疼痛且於遠 離觸擊點之區域會有中槍般劇痛或刺痛及麻木的感受。此 等不適會造成睡不好、疲倦及憂鬱。最常見的觸擊點爲頸 部、背部或屁股。 肌筋膜疼痛與肌纖維痛不同··肌筋膜痛症候群及肌纖 維痛症爲個別的實體，各具有自己的病狀，不過共同以肌 肉作爲表現疼痛的途徑。肌筋膜疼痛爲較局部性或區域性 (沿著肌肉及周圍的筋膜組織）之疼痛過程，伴有觸壓點 • 觸痛。肌筋膜疼痛可用多種方法（有時合倂數種方法）治 療，包括伸展、超音波、冰噴霧及伸展、運動及注射止痛 劑。 另一種非炎性肌肉骨骼之疼痛症候群爲背痛，尤其是 下背痛。背痛爲一種常見的肌肉骨豁症狀，其可爲急性或 慢性的。有多種影響腰椎之疾病或異常會引起背痛。下背 痛通常伴有坐骨神經痛，其爲涉及坐骨神經之疼痛且在下 背、屁股及大腿背面感到疼痛。 非炎性肌肉骨骼疼痛如肌纖維痛症、肌筋膜痛症候群 -8- 200800147 ♦ ⑹ 及背痛皆以具有較高的肌肉敏感性爲其重要的表徵。較高 的肌肉敏感性之特徵爲通常不會引起傷害感受（non-nociceptive )之刺激卻引發疼痛感（觸感痛）或者是會引 起傷害感受之刺激卻引發更強的疼痛強度（肌肉痛覺過敏 )° 骨關節炎爲一種後天的肌肉骨骼疾病，一般認爲其具 有非炎性起源，當軟骨分解率超過再生率時便會發生，導 φ 致軟骨侵蝕、軟骨下（subchoiidral )骨骼增厚及關節受損 (Wieland，2005 )。當軟骨很薄時，可能會喪失表面的完 .整性，而形成裂縫，當關節運動時該軟骨則較易磨損。當 新軟骨形成時，比較呈現纖維狀且較無法承受機械應力。 隨著時間過去，襯底的骨骼被曝露出來，其更無法耐受機 械應力，而形成微骨折。在骨骼表面下方可能會發生局部 的骨壞死，其會導致囊腫而進一步地削弱軟骨的骨骼支撐 作用。 # 當骨關節炎發展時，其最後會影響關節周圍的結構。 例如由於對軟骨分解期間釋出之發炎媒介物作出反應，所 以可能會產生局部發炎如滑膜炎。關節囊易於增厚，使得 營養移入關節及代謝廢物移出關節的移動受到限制。最後 ，隨著骨關節炎病程之進展，關節周圍肌肉的破壞更爲明 顯，該關節會較少被使用或不當地使用。骨關節炎的疼痛 被認爲並不是因爲軟骨分解本身造成的（因爲軟骨並沒有 神經），而是因爲軟骨分解影響周圍結構（包括骨骼）所 造成的。 -9 - 200800147 ♦ ⑺ 軟骨下骨骼、骨膜、滑膜、韌帶及關節囊皆充分地受 到神經支配且含有神經末梢，其可爲感受傷害性刺激的來 源（Heppeimann，1997 ; Mach et al·，2002)。骨關節炎時 除了周圍神經對疼痛過敏以外，也可能會有中樞神經對疼 痛過敏的現象（Schaible et al·，2002 )。 根據疾病管制及預防中心（CDC )，骨關節炎爲關節 炎疾病最常見的形式，其已影響到2千1百萬名美國人。 參 考 http : //www. cdc.gov/arthritis/data_statistics /arthritis一related — statistics.htm#2 〇 據估計，在2020年以前會有約6千萬名美國人罹患 關節炎。關節炎爲物理性失能（廣泛的定義爲走路或爬樓 梯時需要協助）的首要原因且限制了超過7百萬名美國人 日常活動，且此數字據估計在2020年以前可超過1 160萬 人。參考http: "www.arthritis.org/resources/ActionPlanlnterior. pdf 〇 Φ 治療關節炎及其倂發症的花費很大。於1 997年在美 國涉及關節炎及風溼性病況之總花費爲860億元。1 997年 關節炎及其它風濕性‘病況之直接醫療費用爲5 1 1億元。 1 997年關節炎及其它風濕性病況之非直接性（由於失去薪 水）費用則爲 351 億元。http : //www.cdc.gov/mmwr/ preview/mmwrhtml/mm53 18a3.htm 〇 骨關節炎的盛行率隨著年齡而增加，且年齡爲最主要 的風險因子。Brandt(2001)， Principles of Internal Medicine, 15th ed. (Braunwald et al.3 eds.) New York ： -10 - 200800147 (8) ♦

McGraw-Hill，pp. 1 987- 1 994之調查報告指出依X光照相 結果來看，僅有2%之小於45歲之婦女患有骨關節炎。然 而於45到64歲之婦女中盛行率則有30%，且於65歲或 以上之婦女中則有68%。其他的風險因子包括體重過重、 遺傳、雌激素缺乏、反覆地使用關節及創傷。 患有骨關節炎之典型患者往往是中年或年紀更大者且 會抱怨膝蓋、臀部、手或脊椎疼痛。手的遠端及近端指骨 φ 間關節爲骨關節炎最常發生的部位，不過也是最少顯現出 症狀的部位。從X光片來看臀部及膝蓋是第二及第三常見 受到影響之部位，且以膝蓋疼痛爲最常顯現之症狀。 疼痛爲骨關節炎最主要的症狀。骨關節炎疼痛可具有 炎性或非炎性成份或者兩者皆具。消炎藥如NSAIDs (非 類固醇系消炎藥）及環氧化酶-2抑制劑可用來治療或處理 發炎成份，而類鴉片系及其他止痛藥可用來治療或處理非 炎性成份。然而，此等藥物治療並非總是有效且具有副作 # 用，此等副作用並非所有患者都能良好地忍受。 非炎性疼痛，特別是非炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎 性骨關節炎疼痛之常見特徵爲不會腫脹或發熱、沒有發炎 或全身性特徵且僅有些微或根本沒有晨間僵直 (morning s t i f f n e s s )的現象。 非炎性骨關節炎疼痛會導致固著式生活方式、憂鬱及 睡眠問題，對老年人來說尤爲如此。該種疼痛常見的特徵 爲深刻的疼痛感，在運動時會痛得更厲害。它一般是斷斷 續續的且通常很溫和，不過也可能變得持續且嚴重。在受 -11 - 200800147 . (9) 影響的區域往往會發出關節咿軋聲。 非炎性骨關節炎疼痛爲一種特殊類型之非炎性肌肉骨 骼疼痛，其典型地係由骨關節炎相關之形態改變（如軟骨 退化、感覺神經上的骨骼變異及骨骼重組之血管生成作用 )之影響所造成的。在此其係與炎性骨關節炎疼痛加以區 別，炎性骨關節炎疼痛一般係繼涉及軟骨及骨骼之組織受 傷以及與典型免疫系統反應相關之巨噬細胞浸潤（造成腫 φ 脹）之病理發展後滑膜發炎所造成的。 所以人們需要鑑別出用於醫療（特別是全身性醫療） 時具有治療效能之療法，該等療法係應用在特別展現出非 炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛如發生在肌 纖維痛症、肌筋膜痛症候群、背痛或骨關節炎之肌肉痛覺 €過敏或/及觸感痛之治療上。 【發明內容】 • 故而，本發明之疑難問題係在提供一種用於非炎性肌 肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛（特別是肌纖維痛 症、肌筋膜痛症候群（MPS )或背痛）之治療。更詳細地 ，本發明之疑難問題係在提供一種用於非炎性肌肉骨骼疼 痛或/及非炎性骨關節炎疼痛包括肌纖維痛症、肌筋膜痛 症候群（MPS )或背痛之治療（較佳地爲全身性之治療） ，該非炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛之特 徵爲：在缺乏生理性成因如炎性腫脹的情況下，引起傷害 感受之刺激會引發更強的疼痛強度（肌肉痛覺過敏）或者 -12- 200800147 • (10) 是通常不會引起傷害感受之刺激卻引發更強的疼痛強度（ 觸感痛）。 第二代治癲癇藥物之發展已對於慢性疼痛之治療創造 出空前的機會。此等藥物藉由與特殊的離子通道產生交互 作用來調控疼痛的傳達。該等治癲癇藥物對於神經性疼痛 及非神經性疼痛之作用有所不同，且各個醫藥等級之藥劑 具有不同效能。第一代治癲癇藥物（如癲通、二苯妥因） # 及第二代治癲癇藥物（如加巴潘丁、普瑞巴林）可有效治 療神經性疼痛。抗憂鬱劑及治癲癇藥物於治療神經性疼痛 的效能差不多；耐受性也差不多；但是安全性及副作用特 性則有所不同。三環系抗憂鬱劑爲最具成本-效益之藥劑 ，不過第二代治癲癇藥物用在老年人身上時比較沒有安全 性顧慮。三環系抗憂鬱劑已有文獻指出其對肌纖維痛症及 慢性下背痛具有治療效能（雖然有限）。 萊口醯胺（亦被稱爲 SPM 927或哈寇思萊得（ • Harkoseride ))則具有目前仍未知之新穎作用模式（ Bialer et al·，2002)。式（lb)或 / 及式（lib)化合物之 作用模式不同於一般治癲癇藥物之模式。類似於其他已知 的治癲癇藥物，離子通道並沒有受到本發明化合物的影響 ，雖然可能會有GABA-引發之電流，不過並沒有觀察到與 任何已知的GABA受體亞型有直接的交互作用。麩胺酸引 發之電流減弱了，不過該等化合物並沒有直接與任何已知 的麩胺酸受體亞型產生交互作用。 本發明以非炎性肌肉骨骼疼痛之動物模式來測量壓力 •13- 200800147 . (11) 痛覺過敏及TNF-引發之握力減弱。於人類，握力減弱與 肌肉疼痛緊密相關。事實上，在用有毒化學物質進行刺激 以後，主動肌內之α -及r -運動神經元會受到抑制（6，7 ，8 ) 〇 人們已顯示TNF-引發之握力減弱的確可作爲肌肉痛 覺過敏的測量依據，其並非肌肉衰弱、疲乏或收縮器官瓦 解所造成的。羅塔瓦（Rotarod )測試指出在注射TNF後 φ 並沒有運動器受損且肌肉組織學性質並無異常（1 )。多 數大鼠在注射TNF以後，經皮對肌肉施壓引起之縮回閾値 會大幅降低。痛覺過敏之主要現象爲觸診時有壓痛感，此 可於臨床上患有肌痛如肌筋膜痛症候群及肌纖維痛症之患 者身上觀察到（3 )，其爲臨床及實驗性人體條件下診斷 肌肉疼痛之主要要件（4，5)。 由於對形態無異常之肌肉觸診會引起疼痛爲人類肌纖 維痛症候群之典型症狀（2 )，所以可將肌肉注射TNF之 φ 模式用來作爲肌肉疼痛相關疾病如肌纖維痛症候群之模式 。肌肉注射腫瘤壞死因子-a ( TNF )可於大鼠誘生肌肉痛 覺過敏。此可藉由測量對肌肉施壓時引起之縮回閾値及握 力來定量。TNF注射並不會導致肌肉形態受損（1 )。 在採用把TNF注射到肌肉之模式之情況下，本案發明 者已顯示：萊口醯胺可有效降低抗-傷害感受之行爲。令 人訝異地，以30 mg/kg萊口醯胺及2 mg/kg米他邁可徹底 逆轉TNF-引發之腓腸肌肌肉痛覺過敏的現象。於二頭肌 肌肉痛覺過敏之例中，使用10 mg/kg及30 mg/kg萊口醯 -14 - 200800147 . (12) 胺可觀察到痛覺過敏顯著逆轉之現象。使用100 mg/kg加 巴潘丁及2 mg/kg米他邁亦觀察到能顯著減輕肌肉痛覺過 敏。 一種已徹底瞭解其特性之骨關節炎大鼠模式爲在關節 中注入代謝抑制劑碘醋酸單鈉，其可抑制軟骨細胞內甘油 醛-3-磷酸鹽去氫酶之活動，導致糖酵解作用瓦解且最終細 胞死亡（Guzman et al·，2003 ; Kalbhen，1 9 8 7 )。軟骨細 φ 胞之進行性耗損會使得關節軟骨發生組織學及形態學上的 變異，此與人類骨關節炎患者身上所觀察到地很類似。 在採用骨關節炎疼痛之碘醋酸鹽大鼠模式之例中，本 案發明者訝異地發現到萊口醯胺可抑制後-發炎時期肌肉 痛覺過敏之現象，其指出萊口醯胺於治療非炎性骨關節炎 疼痛之效能。 人們不曾報導過式（lb )或/及式（lib )化合物於治 療非炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛之用途 • 。故而，本發明係關於式（lb )或/及式（lib )化合物於 製備用以預防、緩和或/及治療非炎性肌肉骨骼疼痛或/及 非炎性骨關節炎疼痛之藥學組成物之用途，尤其是製備用 以預防、緩和或/及治療特別展現出非炎性肌肉骨骼疼痛 或/及非炎性骨關節炎疼痛如發生在肌纖維痛症、肌筋膜 痛症候群、背痛或/及骨關節炎之肌肉痛覺過敏或/及觸感 痛之藥學組成物之用途。 於本發明之內容中，觸感痛包括肌肉性及非肌肉性觸 感痛。較佳地該觸感痛爲肌肉性觸感痛。 -15- 200800147 . (13) 多種不同的病理性病況可導致非-炎性肌肉骨骼疼痛 或/及非炎性骨關節炎疼痛。所以於本發明中，非-炎性肌 肉骨豁疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛亦包括伴有一種病 理病況或/及由如下病理病況引起之非炎性肌肉骨骼疼痛 或/及非炎性骨關節炎疼痛。較佳地該病理病況係選自區 域性疼痛症候群如背痛或頸痛、類風濕性關節炎、骨關節 炎、痛風、僵直性脊椎炎 '紅斑性狼瘡、肌纖維痛症、纖 φ 維組織炎、纖維肌炎、肌筋膜痛症候群、自體免疫疾病、 多數肌痛性風濕、多數肌炎、皮肌炎、肌肉膿腫、旋毛蟲 症、林氏（Lyme )症 '瘧疾、洛基山斑點熱 '脊髓灰質炎 、創傷、關節損傷、創傷引起之關節損傷、軟骨退化、結 構性骨骼變異、及骨關節炎性骨骼重建區域之血管形成。 在此使用時，術語”非炎性骨關節炎疼痛"係指伴隨骨 關節炎或/及由骨關節炎引起之非炎性疼痛。更詳細地，" 非炎性骨關節炎疼痛"係指伴隨骨關節炎或/及由骨關節炎 • 引起之非炎性肌肉骨骼疼痛。 於本發明一具體例中，該非炎性肌肉骨骼疼痛爲伴隨 骨關節炎或/及由骨關節炎引起之非炎性疼痛。於本發明 另一具體例中，該非炎性肌肉骨骼疼痛爲伴隨骨關節炎或 /及由骨關節炎引起之非炎性肌肉骨骼疼痛。 於本發明中同樣較佳地，該非炎性骨關節炎疼痛爲一 種伴有或/及由選自創傷、關節損傷、創傷引起之關節損 傷、軟骨退化、結構性骨骼變異及骨關節炎性骨骼重建區 域之血管形成作用之病理性病況引起之非炎性骨關節炎疼 -16 - 200800147 . (14) 痛。骨豁會持續地進行重建。重建爲一種以新骨骼替換舊 骨豁以維持峰値骨密度之過程。血管形成作用爲重建過程 中微血管增殖所導致且於某些病況如骨關節炎的情況下會 有更高度的血管形成作用。 於本發明中同樣較佳地，該非炎性疼痛，特別是非炎 性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛之特徵爲不會 腫脹或發熱、沒有發炎或/及全身性特徵，或/及基本上沒 φ 有晨間僵直的現象。 由於軟骨無神經，所以骨關節炎疼痛是由於軟骨退化 對周圍結構如骨骼及關節囊之影響所造成的。於本發明中 ，軟骨退化包括但不限於軟骨受侵蝕、喪失表面完整性、 形成裂縫及關節運動時磨損增加等。 於本發明中，結構性骨骼變異包括但不限於軟骨下骨 骼增厚、微骨折、骨壞死、骨骼表面下方之骨壞死及軟骨 對骨豁的支撐減弱。 Φ 於本發明中骨關節炎疼痛包括但不限於於膝蓋、臀部 、手或/及脊椎之骨關節炎疼痛。 非炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛可能 會導致多種症狀，其可藉由治療該非炎性肌肉骨骼疼痛或 /及非炎性骨關節炎疼痛來治癒或者至少獲得舒解。所以 於本發明中’非炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎 疼痛進一步包括伴隨或/及由於非炎性肌肉骨骼疼痛或/及 非炎性骨關節炎疼痛所引起之病況。較佳地，此等病況係 選自疲倦、睡眠障礙、大腸激燥症、慢性頭痛、顳-下顔 -17- 200800147 . (15) 關節機能障礙症候群、多重化學性敏感、經期痛、痛經、 胸痛、晨間僵直、認知或記憶受損、麻木及刺痛感、肌肉 痙攣、膀胱激燥、四肢浮腫的感覺、皮膚過敏、眼睛及嘴 巴乾燥、眼睛處方經常變換、暈眩及協調受損。 在此使用時，術語”非炎性關節炎疼痛”係指伴隨關節 炎或/及關節炎續發病況、或/及由關節炎或/及關節炎續發 病況所引起之非炎性疼痛。更詳細地，”非炎性關節炎疼 # 痛”係指伴隨關節炎或/及關節炎續發病況如骨關節炎、或/ 及由關節炎或/及關節炎續發病況所引起之非炎性肌肉骨 疼痛。 與關節炎例如骨關節炎相關之疼痛可爲炎性或非炎性 或兩者都有。於本發明一具體例中，該非炎性肌肉骨骼疼 痛係指伴隨關節炎或/及關節炎續發病況如骨關節炎、或/ 及由關節炎或/及關節炎續發病況所引起之非炎性疼痛。 於本發明再一具體例中，該非炎性肌肉骨骼疼痛係指 ® 伴隨關節炎或/及關節炎續發病況如骨關節炎、或/及由關 節炎或/及關節炎續發病況所引起之非炎性肌肉骨骼疼痛 〇 在此使用時術語’’關節炎病況”係指一種肌肉骨骼疾病 ’患者通常有個體之一或多處關節疼痛的現象，且包括了 伴有關節炎病況或其續發性病況（未必爲原發性關節炎） 之關節炎。於關節炎病況中最重要的爲骨關節炎，其可爲 自發性或原發性，或於其他病況後續發。 本發明之化合物具有通式（lb ): -18 - 200800147 . (16)

式Ob) 其中 R爲氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、芳 基低級烷基、雜環基、雜環基低級烷基、低級烷基雜環基 、低級環烷基或低級環烷基低級烷基，且R爲未經取代或 經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代； R i爲氫或低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基低級 烷基、芳基、雜環基低級烷基、低級烷基雜環基、雜環基 、低級環院基、低級環烷基低級烷基，其可分別爲未經取 代或經至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取 代； 及 R2及R3分別爲氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基 、芳基低級烷基、芳基、鹵基、雜環基、雜環基低級烷基 、低級烷基雜環基、低級環烷基、低級環烷基低級烷基或 Z-Y，其中112及R3可爲未經取代或經至少一個拉電子基 / 團或/及至少一個供電子基團取代； 且 Z爲0、S、S(0)a、NR4、NR6*、PR4或一化學鍵； Y爲氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級烯基 、低級炔基、鹵基、雜環基、雜環基低級烷基、低級烷基 -19- 200800147 (17) 雜環基’且Y可爲未經取代或經至少一個供電子 及至少一個拉電子基團取代，惟當γ爲鹵基時，ζ 學鍵，或者 ΖΥ —起形成 NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7 ' 、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR NR4PR5R6、PR4NR5R7 或 N + R5R6R7， NR4C-R5, SCR5, NR4C-OR5, SC-OR5, NFUNIVC-ORe；

« II li II II 〇 ο ο ο o R6’爲氫、低級烷基、低級烯基、或低級炔基， 未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個 基團取代； R4、R5及R6分別爲氫、低級烷基、芳基、芳 院基、低級烯基或低級炔基，其中R4、R5及R6可 未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個 基團取代；且 R7爲116或COOR8或COR8;其中R7可爲未經 經Μ少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團Φ R8爲氫或低級烷基，或芳基低級烷基，且該芳 基可爲未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至 供電子基團取代；且 η爲1 - 4 ;及 a 爲 1 - 3。 較佳地該化合物具有通式（lib): 基團或/ 爲一化 OPR4R5 4SR7 、 其可爲 供電子 基低級 分別爲 供電子 取代或 代； 基或烷 少一個 -20- 200800147 , (18) Η Η Η Ar CHq-N C C N I I C- II I I o r3 II 0 式(Hb) 其中

Ar爲芳基，尤其是苯基，其係未經取代或經至少一 ® 個鹵基取代；R3爲-CI^-Q，其中Q爲低級烷氧基；且Ri 爲低級纟完基，尤其是甲基。 本發明亦關於一種含有式（lb )或/及式（IIb )化合 物之藥學組成物，其可用來預防、緩和或及治療肌肉疼痛 ’尤其是伴有病理性病況之肌肉疼痛或/及由於病理性病 況引起之肌肉疼痛，或/及伴有肌肉疼痛或/及由於肌肉疼 痛引起之病況。 不論是單獨使用或與其他基團合倂使用時，"低級烷 ® 基”係指含有1到6個碳原子之低級烷基，特別是含有1 到3個碳原子之低級烷基，其可爲直鏈或分支。此等基團 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 基、戊基、己基等等。 "低級烷氧基"係指含有1到6個碳原子之低級烷氧基 ，特別是含有1到3個碳原子之低級烷氧基，其可爲直鏈 或分支。此等基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基 、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等等。 ”芳基低級烷基"包括例如苯甲基、苯乙基、苯丙基、 -21 - 200800147 (19) 苯異丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1·二苯乙基，丨，2-二苯 乙基等。 不論是單獨使用或合倂使用時，”芳基"係指含有6到 高達18個環碳原子之芳香族基團且最多總共有25個碳原 子，並包含多核芳香族基團。此等芳基可爲單環、二環、 三環或多環且可爲稠合環。在此使用時，多核芳香族化合 物意指包含1 〇到1 8個環碳原子及最多總共25個碳原子 φ 之二環及三環稠合之芳香族環系統。該等芳基包括苯基， 及多核芳香族基團如萘基、蒽基、菲基、葜基等。該芳基 還包括例如二茂鐵基。該等芳基可爲未經取代或經如下所 述之拉電子基團或/及供電子基團單取代或多取代。 不論是單獨使用或合倂其他術語使用時，”單取代之 胺基”係指胺基中有一個氫基團用非-氫之取代基來取代之 胺基。不論是單獨使用或合倂其他術語使用時，"二取代 之胺基”係指胺基中有兩個氫原子被非-氫之取代基（其可 Φ 相同或不同）取代之胺基。單取代之胺基之實例有Ν-烷 氧胺基。二取代之胺基之實例有Ν-烷氧基-Ν-烷胺基。 ”低級烯基"係指含有2到6個碳原子及至少一個雙鍵 之烯基。此等基團可爲直鏈或分支且可爲2或Ε型式。此 等基團包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、2-丁 烯基、1-戊烯基、（Ζ) -2-戊烯基、（Ε) -2-戊烯基、（Ζ )-4 -甲基-2-戊烯基、（Ε) -4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基 如1，3-或2,4-戊二烯基等。 術語”低級炔基"爲含有2到6個碳原子之炔基且可爲 -22- 200800147 , (20) 直鏈或分支。此等基團包括乙炔基、丙炔基、1 - 丁炔基、 2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊 炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。 不論是單獨使用或合倂使用時，術語”環烷基"係指含 有3到1 8個環碳原子及最多總共25個碳原子之環烷基。 該環烷基可爲單環、二環、三環或多環且該等環可稠合在 一起。該環院基可爲完全飽和或部份飽和。實例包括環丙 φ 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基 、環己烯基、環戊烯基、環辛烯基、環庚烯基、萘烷基、 氫茚基、茚基、蔚基、蒎烯基、金剛烷基等。環烷基包括 順式或反式形式。該等環烷基可爲未經取代或經如下文所 述之拉電子基團或/及供電子基團單取代或多取代。再者 ，於橋接之二環系統中該等取代基可位於橋位或挂位。 術語"拉電子及供電子”係指分子內同樣位置分別被氫 原子佔據及被取代基佔據時，該取代基相對於該氫原子拉 φ 離電子或貢獻電子之能力。此等術語爲熟悉此技術者所習 知且係討論於 A d v a n c e d Ο r g a n i c C h e m i s t r y，J . M a r c h 所 著，John Wiley and Sons, New York, NY, pp. 16-18 ( 1985 )且此討論倂此以爲參考。拉電子基團包括鹵基，如溴基 、氟基、氯基、碘基等；硝基、羧基、低級烯基、低級炔 基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四級銨、鹵烷基如三氟甲 基、芳基低級烷醯基、羧烷氧基等。供電子基團包括例如 羥基、低級烷氧基如甲氧基、乙氧基等；低級烷基如甲基 、乙基等；胺基、低級烷胺基、二（低級烷基）胺基、芳 -23- 200800147 , (21) 氧基如苯氧基、氣硫基、低級院硫基、低級院基氨硫基、 二硫化物（低級烷基二硫基）等。熟悉此技術之人士應同 意某些前述之取代基於不同化學條件下可分別爲供電子或 拉電子之基團。此外，本發明意圖包括所有選自上述基團 之取代基之任何組合。 術語”鹵基"或"鹵素"包括氟基、氯基、溴基及碘基等 〇 φ 術語”羧烷氧基"意指-co-o-烷基，其中烷基可爲如上 定義之低級烷基。 字首”鹵"係指該字首連接之取代基被一或多個分別選 自鹵素基團之取代基所取代。舉例來說，鹵烷基係指烷基 基團中至少有一個氫基團被一個鹵素基團取代所得到之烷 基。鹵烷基之實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟 甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。進一步顯示地，"鹵 烷氧基’’意指烷氧基基團中至少有一個氫基團被一個鹵素 # 基團取代所得到之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括氯甲氧基 、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基（亦 以”全氟甲氧基"爲人所習知）、1，1，1 -三氟乙氧基等。應 瞭解地除非另有說明，否則若一取代基被一個以上之鹵素 基團取代時，該等鹵素基團可相同或不同。 術語”醯基”意指含有1到6個碳原子之低級烷醯基且 可爲直鏈或分支。此等基團包括例如甲醯基、乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異丁醯基、第三丁醯基、戊醯基及己醯基 -24- 200800147 (22) 在此使用時，一雜環基包含至少一個硫、氮或氧環原 子，還可於環中含有數個該等原子。本發明意圖包含之雜 環基包括雜芳香族基團及飽和與部份飽和之雜環化合物。 此等雜環可爲單環、二環、三環或多環且可爲稠合環。其 較佳地含有最多18個環原子且最多總共有17個環碳原子 及全部有最多25個碳原子。該等雜環意圖包含所謂的苯 並雜環。代表性雜環包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯 φ 基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異 噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基 '、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基 、嗎啉基、苯並噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、 嘌呤基、吲哚啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡 咯啶基、呋咕基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環氧基、氮雜環丙烷基、氧雜 環丁烷基、氮雜環丁烷基、含氮雜環之N-氧化物如吡啶 φ 基、吡嗪基及嘧啶基等之N-氧化物。雜環基可爲未經取 代或經拉電子或/及供電子基團單取代或多取代。 較佳的雜環基爲噻吩基、呋喃基、啦略基、苯並呋喃 基、苯並噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶基 、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。較佳的雜環爲5或 6 -員之雜環化合物。特佳的雜環爲呋喃基、吡啶基、吡嗪 基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。最佳的雜環基爲呋喃基及 吡啶基。 於另一較佳具體例中，該雜環係選自呋喃基，以至少 -25· 200800147 . (23) 一個低級烷基（較佳爲含有1 -3個碳原子之低級烷基如甲 基）取代之呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、 嘧啶基、噁唑基及噻唑基；更佳地係選自呋喃基、吡啶基 、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基及噻唑基；且最佳地係選自呋 喃基、耻啶基、嘧啶基及噁唑基。 較佳的化合物爲其中η爲1之化合物，不過二肽（ η = 2 )、三肽（η = 3 )及四肽（η = 4 )亦包括在本發明之範 φ 圍內。 R之較佳基團爲芳基低級烷基，特別是苯甲基，尤其 是其中苯環爲未經取代或經供電子基團或/及拉電子基團 如鹵基（如F )取代。 較佳地L爲Η或低級烷基。最佳的R!基團爲甲基。 較佳的供電子基團或/及拉電子基團爲鹵基、硝基、 烷醯基、甲醯基、芳基烷醯基、芳醯基、羧基、羧烷氧基 、羧醯胺基、氰基、磺醯基、亞颯、雜環基、胍基、四級 Φ 銨、低級烯基、低級炔基、硫鑰鹽、羥基、低級烷氧基、 低級烷基、胺基、低級烷胺基、二（低級烷基）胺基、胺 基低級院基、氨硫基、氨硫基院基、院硫基及垸—硫基。 術語"硫化物"包括氫硫基、氫硫基烷基及烷硫基，其中術 語二硫化物包含烷基二硫基。特佳地供電子基團或/及拉 電子基團爲鹵基或低級烷氧基，最佳地爲氟或甲氧基。此 等較佳取代基可出現在式（lb )或/及（lib )內之任一基 團上，如在此定義之R、Rl、R2、尺3、R4、R5、尺6、R6*、 R7、Rs 及 /或 R50。 -26- 200800147 (24) R2及Rs代表之ZY基團包括羥基，烷氧基如甲氧基 、乙氧基，芳氧基如苯氧基；硫垸氧基如硫甲氧基、硫乙 氧基；硫芳氧基如硫苯氧基；胺基、烷胺基如甲胺基、乙 胺基；芳胺基如茴香基；低級二烷胺基如二甲胺基；三院 基銨鹽、肼基；烷肼基及芳肼基如Ν-甲基肼基、Ν-苯基 肼基、羧烷氧基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基、 羥胺基如 Ν-經胺基（·ΝΗ-〇Η )、低級烷氧胺基（[( φ NHOR18 )其中Ri8爲低級烷基]、N-低級烷基羥基胺基[( NR18 ) OH其中Ru爲低級烷基]、N-低級烷基- Ο-低級烷基 ::經胺基如[N ( R 1 s ) 〇 R19其中R i s及R19分別爲低級院基] ，及〇-羥基胺基（-0-NH2 ):烷醯胺基如乙醯胺基；三 氟乙醯胺基；低級烷氧胺基（如NH ( OCH3 ))及雜環胺 基如吡唑醯胺基。 R2及R3代表之較佳雜環基爲下式之5-或6-員之單環 雜環基團：

或其對應之部份或全部飽和之形式（其中η爲0或1 ):及 r5Q爲Η或一拉電子基團或供電子基團； A、E、L、·r及G分別爲CH，或選自N、0、S之雜 原子； -27 - 200800147 . (25) 但是當η爲0時，G爲CH或選自NH、Ο及S之雜原 子，惟A、E、L、J及G中最多只有兩者可爲雜原子。 當η爲0時，如上之雜芳香族基團爲五員雜環，而當 η爲1時，該雜環基團則爲六員之單環雜環基團。較佳的 雜環基團爲上述之單環雜環基團。 若如上所述之環含有一個環氮原子，則其Ν-氧化物 形式亦包含在本發明之範圍內。 φ 當R2或R3爲上述之雜環時，其可透過環碳原子結合 到主鏈上。當η爲0時，R2或R3也可透過環氮原子結合 :到主鏈上。 R2及R3之其他較佳基團爲氫、芳基如苯基、芳烷基 如苯甲基及烷基。 應瞭解地R2及R3之較佳基團可爲未經取代或經供電 子或/及拉電子基團軍取代或多取代。較佳地該r2及r3分 別爲氫、低級烷基（其爲未經取代或經拉電子基團或/及 # 供電子基團如低級烷氧基（如甲基、乙基等）取代）、N-經基胺基、N-低級烷基經胺基、N-低級院基-〇-低級院基 及烷基羥胺基。 較佳地R2及R3之一爲氫。 較佳地η爲1。 更佳地爲η=1且R2及Rs之一爲氫。於此具體例中特 佳地R2爲氫及R3爲低級烷基或ZY ; Z爲Ο、NR4或PR4 ;Y爲氫或低級烷基；ZY爲NR4NR5R7、nr4〇r5、 -28- 200800147 ， (26) 或 NFUC-ORs ONR4R7、 〇 1 o 方、力特佳具體例中，n=l，I爲氫且Rs爲低級烷基 (〃 ~T爲未I取代或經一供電子基團或拉電子基團取代） 、NR4〇R5 或 ONR4R7。 於再特佳具體例中，n=l，R2爲氫且Rs爲低級烷基 (其係未經取代或經羥基或低級烷氧基取代）、Nr4〇r5

• 或0NR4R7 ’其中R4、Rs及R7分別爲氫或低級烷基，R 爲芳基低級烷基（該芳基可爲未經取代或經一拉電子基團 取代）且R!爲低級烷基。於此具體例中較佳地該芳基爲 苯基，其係未經取代或經鹵基取代。 較佳地該R2爲氫且Rs爲氫、烷基（其係未經取代或 經至少一個供電子或拉電子基團取代）或ZY。於此較佳 具體例中’更佳地R3爲氫、垸基如甲基（其係未經取代 或經一供電子基團取代）、NR4〇R5或〇NR4R7，其中 φ 、R5及R7分別爲氫或低級烷基。較佳地該供電子基團爲 低級烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。 較佳地R2及R3分別爲氫、低級烷基或ZY ; z 爲 〇、nr4 或 PR4 ; Y爲氫或低級烷基或 NRaC-Rs 或 NFUC-ORg ZY 爲 nr4r5r7、NR4OR5、ONR4R7 ό ο 。 同樣較佳地R爲芳基低級烷基。R之最佳芳基爲苯基 。最佳的R基團爲苯甲基。於一較佳具體例中，該芳基可 爲未經取代或經一供電子基團或拉電子基團取代。若R之 -29 -

200800147 . (27) 芳基環經取代，最佳地係用一拉電子基團來取代 在芳基環上取代。R之最佳拉電子基團爲鹵基， 基。 較佳地R i爲低級烷基，特別是甲基。 更佳地R爲芳基低級垸基及R,爲低級院基。 再佳的化合物爲式（I b )化合物其中n爲$ ’ R3爲氣、低級院基（尤其是甲基）（宜係經一 團或拉電子基團取代）或zy;r爲芳基 如苯甲基’其中該芳基係未經取代或經一供電子 電子基團取代且R!爲低級烷基。於此具p φ R3爲氫、低級烷基（尤其是甲基，其可經供電子 級烷氧基如甲氧基、乙氧基等取# ^ χτη ^ τ\ ) 、nr4〇r5 其中該等基團定義如前文所述。 可用之最隹化合物爲如下式（IIb ，特別是 特別是氟 ，R2爲氫 供電子基 低級烷基 基團或拉 ，更佳地 基團如低 、ONR4R7

Η I Ar—CH2-N-

式⑽) 其中 個

Ar爲芳基，特別是苯基， 供電子基團或拉電子基團（尤 R 1爲低級院基’尤其是含有' 其係未經取代或 其是鹵基）取代 1-3個碳原子之 經至少一 低級院基 :及 -30· 200800147 (28) 定義如上，不過特別地可爲氫、低級烷基（ 經取代或經至少一個供電子基團或拉電子基團取 ZY。更佳地於此具體例中，R3爲氫、烷基（其係 代或經一供電子基團取代）、NR4OR5或ONR4R7。 Rs爲CH2-Q，其中Q爲低級烷氧基，特別是含有1 原子之低級烷氧基；R3爲NR4OR5或ONR4R7，其C 氫或含有1-3個碳原子之烷基，R5爲氫或含有1-3 • 子之院基，且R7爲氫或含有1-3個碳原子之烷基。 最佳地1^爲CH3。最佳地R3爲CH2-Q，其中 氧基。 最佳的芳基爲苯基。最佳的鹵基爲氟基。 另一較佳具體例係指n= 1且其組合了 R 1爲含 個碳原子之低級院基’較佳地爲含有1 _ 3個碳原子 院基’再佳地爲甲基；I爲Η且式（Ib )中之R 取代或經取代之苯甲基，特別是經鹵基取代之苯甲 _者$ (IIb)巾t Ar胃未經取代或經取代之苯基， 經_基取代之苯基。於此組合中，R3如在此般定義 本發明化合物（特別是式（Ib)化合物）之另 可用式（III)來表示： 其係未 代）或 未經取 最佳地 -3個碳 M R4爲 個碳原 Q爲甲 有1-6 之低級 爲未經 基，或 特別是 〇 一態樣

式㈣ -31 - 200800147 (29) 或其藥學上可接受之鹽類，其中 R9爲一或多個取代基，其分別選自氫、鹵基、烷基、 烯基、炔基、硝基、羧基、甲醯基、羧醯胺基、芳基、四 級錢、画院基、芳基院酸基、經基、垸氧基、妝基、《兀月女 基、二烷胺基、芳氧基、氫硫基、烷硫基、烷氫硫基、及 亞颯； R3係選自氫、烷基、烷氧基、烷氧烷基.、芳基、N-烷 φ 氧基-N-烷胺基，及N-烷氧胺基；及

Ri爲烷基。 於式（III)化合物中，烷基、烷氧基、烯基及炔基爲 含有不超過6個碳原子（典型地不超過3個碳原子）之低 級烷基、烷氧基、烯基及炔基。 於一特殊態樣中，式（III)之r9取代基分別係選自 氫及鹵基取代基，尤其是氟基。 於一特殊態樣中，式（III )之R3取代基爲烷氧烷基 # 、苯基、N-烷氧基·Ν-烷胺基或N-烷氧胺基。 於一特殊態樣中，式（III )之Ri取代基爲Cl-3烷基 〇 於一更特殊之態樣中，不超過1個r9取代基爲氟且 所有其他的R9皆爲氫；R3係選自甲氧甲基、苯基、N-甲 氧基-N-甲胺基及N-甲氧胺基·，且L爲甲基。 最佳的化合物包括： (R) -2-乙醯胺基-N-苯甲基-3-甲氧基-丙醯胺（萊口 醯胺）； -32- 200800147 • (30) (R) -2-乙醯胺基-N-苯甲基-3-乙氧基-丙醯胺； 0-甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-間位-氟苯甲基-醯胺； 0 -甲基-N -乙醯基-D -絲胺酸-對位氟苯甲基-醯胺； N-乙醯基-D-苯基甘胺酸苯甲醯胺； D-l，2- ( N，0-二甲基羥胺基）-2-乙醯胺醋酸苯甲醯胺 :或 D-l，2- ( 0-甲基羥胺基）-2-乙醯胺基醋酸苯甲醯胺。 φ 應瞭解地L、R2、R3、R及η等之馬庫西群組之不同 組合及排列皆包括在本發明之範圍內。再者，本發明還包 括含有Ri、R2、R3、η及R之各馬庫西群組之一或多個要 素及其不同組合之諸化合物及諸組成物。故而，舉例來說 本發明包括1爲一或多種如上列示之取代基並組合R2、 R3及R爲任一及所有取代基及各種η數値之所有情形。 本發明採用之化合物可能含有一或多個不對稱碳且可 採外消旋及光學活性形式存在。 Φ 各個不對稱碳之構型可爲D或L型。如此技術習知地 掌徵性碳原子之構型可依Cahn-Prelong-Ingold命名系統 以R或S型來描述。各個不對稱碳原子之所有不同構型， 包括不同對映異構物及非對映異構物以及消旋混合物與對 映異構物、非對映異構物或此兩者之混合物，皆包括在本 發明之範圍內。 於主鏈上，R2及R3依附之碳原子具有不對稱性。當 η爲1時，本發明化合物爲下式化合物： -33- 200800147 (31)

式αν) 其中 R、Ri、R2、R3、R4、R5、ru、R6·、R7、R8、 R50、z及Y定義如前所述。 Φ 在此使用時，即使於分子中存在有其他掌徵性中心， 術語”構型”仍係指R2及R3所依附之碳原子之構型。所以 ，當指稱一特殊構型如D或L型時，應瞭解地其係指R2 及R3依附之碳原子之D或L型立體異構物。然而，若此 化合物還存在其他掌徵中心時亦包括所有其他可能的對映 異構物及非對映異構物。 本發明化合物亦涵蓋所有光學異構物，即本發明化合 物可爲L型-立體異構物或D-型立體異構物（相對於R2及 • R3依附之碳原子）。此等立體異構物可於L及D型立體 異構物之混合物如消旋混合物中發現到。以D型立體異構 物爲佳。 較佳地該等化合物爲R構型之式（IV )化合物，最好 實質上具有純對映異構性，其中其取代基R爲苯甲基（其 係未經取代或經至少一個鹵基取代），R3爲CH2-Q ( Q爲 含有1-3個碳原子之低級烷氧基）且R!爲甲基。較佳地R 爲未經取代之苯甲基或經至少一個鹵基（其爲氟基）取代 之苯甲基。 -34- 200800147 • (32) 本發明"實質上具有純對映異構性"之化合物可具有至 少 8 8 %，較佳地 9 0 %、更佳地至少 9 5、9 6、9 7、9 8或 99%之對映異構純度。 視取代基而定，本發明化合物也可形成加成鹽。所有 此等形式皆包括在本發明之範圍內，包括對映異構形式之 混合物。 所用化合物之製造係述於美國專利第5,378,729號及 φ 5,773,475號，兩者之內容皆倂此以爲參考。 本發明之化合物可呈式（lb )或/及（lib )所述之形 式使用，或者在出現游離胺基基團之鹼性性質時可呈鹽類 之形式來使用。所以，本發明之式（lb )或/及（lib )化 合物可與多種酸類（無機酸及有機酸類），包括藥學上可 接受之酸類形成鹽類。含有藥學上可接受之酸類之鹽類當 然可用於製備調合劑，其以具有較高水溶性者爲最有利。 此等藥學上可接受之鹽類也具有治療效能。此等鹽類 # 包括與無機酸如氫氯酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸 、硝酸及硫酸形成之鹽類，以及與有機酸如酒石酸、醋酸 、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、過氯酸、乙醇酸、葡萄庚酸 、琥珀酸、芳基磺酸（如對甲苯磺酸、苯磺酸）、磷酸、 丙二酸等形成之鹽類。 本發明還關於一種預防、緩和或/及治療如上所述之 哺乳動物（包括人類）之疾病或病況之方法，其包含投予 至少一種式（lb )或/及（lib )化合物。 較佳地本發明採用之化合物係以治療有效量來使用。 -35- 200800147 . (33) 醫生將決定所用治療劑最適當之劑量且其將隨著投藥 形式及選用之特定化合物而有所不同，且更進一步地將隨 著治療之患者、患者年齢、治療疾病之類型而異。一般而 言醫生會希望用基本上低於該化合物之最適劑量之較小劑 量開始治療，且逐步少量地提高劑量直到達到該病況之最 佳效果爲止。當組成物係經口投藥時，將需要使用較大量 之活性劑才能達到以較小劑量非經腸投藥時達到的同樣效 Φ 果。此等化合物係以近似的治療劑所用之同樣方式來使用 且其劑量係與此等其他治療劑一般採用劑量之同樣數量級 〇 於一較佳具體例中，本發明之化合物係以每天每公斤 體重約1 mg到約100 mg ( 1 mg到約100mg/公斤體重/天 )，更佳地1 mg到約10 mg/公斤體重/天之份量來投予。 此投藥計劃可由醫生來調整以提供最適的治療反應。需要 治療之患者可用至少50 mg/天劑量，較佳地至少200 mg/ # 天，再佳地至少300 mg/天且最佳地至少400 mg/天劑量之 本發明化合物來治療。一般地，需要治療之患者可用6 g/ 天之最高劑量，更佳地1 g/天之最高劑量且最佳地600 mg/天之最高劑量來治療。然而於某些情況下，可能會需 要更高或更低之劑量。 於另一較佳具體例中，可逐步提高每日劑量直到·達到 預定之每日劑量爲止，然後於繼續治療時沿用該預定劑量 〇 於再一較佳具體例中，可每日投予數劑細分劑量。例 -36- 200800147 _ (34) 如’可每日投予三劑，較佳地每日投予兩劑。更佳地爲每 曰只投予一劑。 於再一較佳具體例中，本發明化合物投予之份量可產 生0.1到15 // g/ml (低谷値）及5到18.5 μ g/mi (高峰値 )之血漿濃度’其係以多名接受治療之患者個體的平均値 來計算。 式（lb )或/及（iIb )化合物可用習知方式來投予， φ 如藉口服、靜脈內（當化合物可溶於水時）、肌肉內、腦 脊髓膜內或皮下途徑。以口服或/及靜脈內投藥較佳。 本發明之藥學組成物可製備成能用於如上所述之治療 計劃’尤其是以如上所述之劑量來治療，以產生如上所述 之血漿濃度，應用於如本發明具體例中具體描述之投藥時 期或/及投藥途徑。 於另一較佳具體例中，如上所述用來治療有需要之哺 乳動物（包括人類）之本發明方法包括投予本發明之化合 # 物以及投予另一種用來預防、緩和或/及治療（特別是全 身性治療）非炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼 痛之活性劑，特別是用來預防、緩和或/及治療特別顯示 出非炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛如發生 在肌纖維痛症、肌筋膜痛症候群、背痛或骨關節炎之肌肉 痛覺過敏或/及觸感痛之活性劑。本發明之化合物及該另 一活性劑可一起投藥如置於單一劑型中一起投藥，或者分 開投藥如以分離的個別劑型來投藥。所以，本發明之藥學 組成物中可含有一種如上定義之本發明化合物且可再含另 -37- 200800147 (35) 一種用來預防、緩和或/及治療（特別是全身性治療）非 炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛，特別是顯 示出非炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛如發 生在肌纖維痛症、肌筋膜痛症候群、背痛或骨關節炎之肌 肉痛覺過敏或/及觸感痛之活性劑。本發明組成物可只含 有單一劑型，或者爲含有包含如上定義之本發明化合物之 第一組成物以及含有另一活性劑之第二組成物之分開的個 • 別劑型。 於再一較佳具體例中，本發明方法包含投予一種本發 明化合物以及投予一種用來預防、緩和或/及治療非炎性 關卽炎疼痛之另一'活性劑。本發明之藥學組成物可含有一 種如上定義之本發明化合物且可再含一種用來預防、緩和 或/及治療非炎性關節炎疼痛如伴有骨關節炎或/及由骨關 節炎引起之疼痛之另一活性劑。 如上組合之兩或多種活性劑可被調製於單一藥學製劑 • 中（單一劑型）同時投藥給個體，或者於兩或多個各別獨 立之製劑中（個別的分離劑型）基本上於同一時間或於不 同時間或以不同頻率例如先後地投藥給個體。該兩個各別 獨立之分離劑型可被調製成用同樣途徑或不同途徑投藥。 分離劑型任意地可被共包裝在一起，如共包裝於單一 容器或於單一外包裝內之多個容器內，或者共存於分離的 包裝中（"常見合裝形式（common presentation)")。一 個共包裝或常見合裝形式之實例爲一種套組，其包括：於 第一容器中含有式（lb ) 、（ lib )或（III )化合物及於 -38 - 200800147 , (36) 第一容器中含有第二活性成份或至少一種治骨關節炎藥劑 。於另一實例中，該式（lb ) 、（ lib )或（ΠΙ )化合物 及該第二活性成份或該至少一種治骨關節炎藥劑係各別包 裝的且可彼此獨立地分別購得，不過卻根據本發明之應用 來共··上架或共促銷地販售使用。根據本發明之應用，該 等分離劑型亦可分別及獨立地提供給個體。 視劑型的形式而定（該等劑型可相同或不同，如可爲 • 快速釋放劑型、控制釋放劑型或貯庫型式），該式（lb ) 、（nb )或（III )化合物及該第二活性劑或治骨關節炎 壤劑可採用同樣或不同的投藥計劃如以每日、每週或每個 月爲基礎來投藥。 術語"治療性組合"係指把多種藥劑共同或分別投予給 個體並共同產生作用（co-active)而對該個體帶來治療效 益。此類投藥被稱爲"組合治療"、"共治療””佐助治療”或" 添加（add-on )治療"。例如，一藥劑可促使或增強另一藥 ® 劑之治療效果，或降低另一藥劑之副作用，或者當使用一 或多種藥劑時可採用比單獨使用時更低的劑量來有效投藥 ’或者可提供比單獨使用時更高之治療效益，或者可互補 地對疾病或病況之不同態樣、症狀或病因性因子產生作用 〇 用來預防、緩和或/及治療非炎性肌肉骨骼疼痛或/及 非炎性骨關節炎疼痛，特別是特別顯示出非炎性肌肉骨骼 疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛之另一活性劑可爲一種該 式（lb )或/及式（lib )化合物以外之其他化合物，尤其 -39- 200800147 (37) ψ 是抗痙攣劑，該等抗痙攣劑較佳地係選自第一代抗痙攣劑 如卡馬西平及二苯妥因，及第二代抗痙攣劑如加巴潘丁、 普瑞巴林、樂命達及拉福泰雷色汀（levetiracetam)。 在此所述之用來預防、緩和或/及治療非炎性肌肉骨 骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛之另一活性劑可用來作 爲用以預防、緩和或/及治療非炎性關節疼痛之另一活性 劑。 φ 本發明之化合物可用來製備如上所述之藥學組成物。 用來預防、緩和或/及治療非炎性肌肉骨骼疼痛或/及 琲炎性骨關節炎疼痛之另一活性劑可爲至少一種治骨關節 炎藥劑，即該另一活性劑可有效預防、緩和或/及治療骨 關節炎或該骨關節炎之任何態樣、症狀或成因。於本發明 中，該至少一種治骨關節炎藥劑可爲式（lb )或/及（lib )化合物以外之其他藥劑，尤其是抗痙攣劑以外之其他藥 劑。 # 於一具體例中，用來預防、緩和或/及治療非炎性肌 肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛之另一活性劑（尤 其是治骨關節炎藥劑）可有效治療疼痛如爲止痛劑。適當 的止痛劑包括類鴉片系及非-類鴉片系止痛劑以及特定的 消炎藥物（參見接續之下文）。 如在此所顯示地，骨關節炎疼痛包括非炎性及炎性成 份。所以於另一具體例中，該另一活性成份（尤其是治骨 關節炎藥劑）可有效治療發炎及/或與其相關之疼痛。適 當的消炎劑包括類固醇系及非類固醇系消炎藥物。非類固 -40- 200800147 (38) ψ 醇系消炎藥物（NSAIDs)包括傳統的NSAIDs及環氧化 酶-2 ( COX-2 )選擇性抑制劑。 可作爲另一活性劑，特別是用來與式（lb ) 、（ lib ) 或（III )化合物（如萊口醯胺）於組合治療或佐助治療一 起投藥之治-骨關節炎藥劑之類鴉片系及非-類鴉片系止痛 劑之非限制性實例包括乙醯基胺基苯、阿華吩坦尼、丙烯 普魯汀、α-普魯汀、安尼勒立汀、苯甲基嗎啡、培集屈密 φ 特、丁基原啡因、美妥芬諾、氣消胺咪、可待因、環唑辛 、二氫去氧嗎啡、右旋嗎拉密特、右旋普帕希芬、地佐辛 、狄安普魯密特、黛兒嗎啡酮（diamorphone)、二氫可 '待因、二氫嗎啡、狄門諾沙多、狄美菲坦諾、二甲胺二塞 吩丁烯、嗎福林二苯丁酸乙酯、狄匹潘濃、依他佐辛、依 索庚嗪、甲乙胺二塞吩丁烯、乙基嗎啡、愛托尼他淨、吩 坦尼、海洛因、二氫可待因酮、二氫嗎吩酮、羥基配西汀 '異美沙冬、酚派丙酮、萊瓦洛芬、左旋嗎汎、左旋苯醯 • 嗎芬、羅芬塔尼、美比啶、美塔嗪、美塔柔辛、美沙冬、 美杜邦、嗎啡、密羅啡因、納布芬、納洛芬、嬰粟鹼、蘇 鹼醯嗎啡、左旋原嗎汎、原美沙冬、原嗎啡、原匹潘濃、 鴉片、羥氫可待因酮、羥二氫嗎啡酮、阿片全鹼、潘他唑 新、芬那多松、速賜康、吩諾嗎汎、吩諾配立汀、（拍米 朵丁（piminodine)、匹立屈密特、普魯亥他淨、屈美佩 立汀、普魯配立汀、普魯匹蘭、普帕西芬、蘇芬坦尼、痛 立定、挫夢朵（tramadol ) 、NO-拿百疼、NCX-701、 ALGRX-4975及其組合。 -41 - 200800147 . (39) 可作爲另一活性劑，特別是用來與式（Ib ) 、( IIb ) 或（ΠΙ )化合物（如萊口醯胺）於組合治療或佐助治療一 起投藥之類固醇系消炎劑包括阿氯米松、安西奈德 '貝他 米松、貝他米松17-戊酸酯、氯倍他索、氯倍他索丙酸酯 、氟可托龍、可體松、二氫睾固酮、去氧皮質固酮、地索 奈德、去經米松、地塞米松、地塞米松2 b異菸酸酯、雙 氟拉松、氟輕鬆 '氟新龍、氟米龍、氟氫縮鬆、氟替卡松 • 、哈西奈德、鹵貝塔索（halobetasol)、氫化可體松、氫 化可體松醋酸酯、氫化可體松環戊丙酸酯、氫化可體松半 親珀酸酯、氫化可體松21-賴胺酸酯、氫化可體松鈉琥珀 •酸酯、異氟潑尼龍、異氟波尼龍醋酸酯、甲潑尼龍、甲潑 尼龍醋酸酯、甲潑尼龍鈉琥珀酸酯、磺庚甲潑尼龍、莫美 他松、潑尼卡酯、強的松、強的松醋酸酯、強的松半琥珀 酸酯、強的松鈉磷酸酯、強的松鈉琥珀酸酯、強的松戊 酸-乙酸酯、潑尼松、曲安西龍、曲安奈德及其組合。 # 可作爲另一活性劑，特別是用來與式（lb ) 、（ lib ) 或（III )化合物（如萊口醯胺）於組合治療或佐助治療一 起投藥之治骨關節炎藥劑之NSAIDs及C0X-2選擇性抑制 劑之非限制性實例包括水楊酸衍生物（如水楊酸、乙醯水 楊酸、甲基水楊酸酯、二氯尼柳、奧沙拉嗪、雙水楊酯及 柳氮磺吡啶）、吲哚及茚醋酸類（如消炎痛、依托度酸及 舒林酸）、芬那酸酯類（如依托芬那酸（etofenamic )、 甲氯滅酸、甲滅酸、氟滅酸（flufenamic )、氟尼酸及托 滅酸類）、雜芳香族醋酸類（如阿西美辛、阿氯芬酸、環 -42- 200800147 (40) 氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯芬酸（fenchlofenac )、芬替酸 、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、酮咯酸、阿瑟平尼克 (oxipinac )、硫平酸、痛滅定、齊多美辛及佐美酸）、 芳基醋酸及丙酸衍生物（如阿米洛芬、苯噁洛芬、布氯酸 、卡洛芬、吩普芬、吩洛芬、弗洛芬、弗百洛芬、圃洛芬 、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、萘普生鈉、奧沙 普秦、吡丙芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸及硫噁洛芬 φ )、烯醇酸類（如昔康類（oxicam )衍生物安吡昔康、辛 諾昔康（cinnoxicam )、屈噁昔康、氯諾昔康、美洛昔康 、吡羅昔康、舒多昔康及替諾昔康，及吡唑酮衍生物胺基 比林、安替比林、阿扎丙宗、安乃近、氧苯布塔酮（ oxyphenbutazone)及保泰松）、院酮類（如萘丁美酮）、 尼美舒利、普魯奎松、MX-1 094、利克飛龍及其組合。 於再一具體例中該另一活性劑（尤其是治-骨關節炎 藥劑）爲COX-2選擇性抑制劑類之消炎劑，其可選自塞 Φ 來昔布、德拉昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、羅非昔布、依 托昔布、魯米考昔、2-(3,5-二氟苯基）-3-[4-(甲磺醯基 )苯基]-2 -環戊嫌-1-嗣’ （S) ·6,8 - 一氯ί·2·(二氣甲基）· 2Η-1-苯並吡喃-3-羧酸，2- ( 3,4·二氟苯基）-4- ( 3-羥基- 3 -甲基-1-丁氧基）-5-[4-(甲礦釀基）苯基]-3- ( 2Η)-喔 嗪酮，4-[5-(4-氟苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基] 苯磺醯胺，4-[5-(苯基）·3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基] 苯磺醯胺，PAC-10 5 49、西米昔布（ cimicoxib) 、GW- 4 063 8 1、LAS-3 447 5、CS'5 02 及其組合。 43 - 200800147 ， (41) 於再一實施例中，該另一活性劑（特別是治-關節炎 藥劑）爲一種骨關節炎疾病-舒緩藥物（DMOAD )。術語 ” DMOAD”在此係指可用於治療骨關節炎或其症狀之任何藥 物，其並非上文描述之藥物。可作爲另一活性劑，特別是 用來與式（lb ) 、（ lib )或（III )化合物（如萊口醯胺 )於組合治療或佐助治療一起投藥之治骨關節炎藥劑之 DMOADs之非限制性實例包括甲氨碟呤、二乙醯大黃酸、 φ 葡萄糖胺、軟骨素硫酸酯、阿那白滯素、MMP抑制劑、 四環黴素、米諾環素、米索前列醇、質子泵抑制劑、無-乙醯化水楊酸鹽、他莫昔芬、潑尼松、甲潑尼龍、多硫酸 化葡糖胺葡聚糠、降鈣素、雙磷屈酸、利賽膦酸、唑來膦 酸、特立帕肽、VX-765、佩而奈卡森（pralnacasan)、 SB-462795、CPA-926、ONO-4817、S-3 53 6、PG-53 0742、 CP-544439及其組合。 於再一具體例中該另一活性劑（尤其是治-骨關節炎 Φ 藥劑）爲一種能緩和骨關節炎症狀之藥物，其並非以上描 述之化合物。可作爲另一活性劑，特別是用來與式（lb ) 、（lib )或（III )化合物（如萊口醯胺）於組合治療或 佐助治療一起投藥之治骨關節炎藥劑之此等藥物之非限制 性實例包括 ADL-1001 16、AD-827、HOE-140、DA-5018 及其組合。 對於特定治-骨關節炎藥劑之適當投藥計劃包括其劑 量及投藥途徑可依照此等藥物可輕易取得之相關參考資料 來決定，該等參考資料有例如 Physicians’s Desk -44- 200800147 (42)

Reference ( PDR) ，60th 版，Montvale, NJ : Thomson ( 2006 )及此技術人士習知之不同網路來源。當該治-骨關 節炎藥劑係用來與式（Ib ) 、 （ IIb )或（111 )化合物（ 如萊口醯胺）於組合治療或佐助治療一起投藥時，該治-骨關節炎藥劑可以最高劑量來使用’不過醫生至少於剛開 始時會採用低於該治骨關節炎藥劑之最高劑量的份量來投 藥。 φ 於搭配式（Ib ) 、（ lib )或（III )化合物（如萊口 醯胺）之組合治療或佐助治療中可同時投予一種以上之 •治-骨關節炎藥劑。於一具體例中，該組合治療或佐助治 療中可包括兩或多種藥劑，此等藥劑係選自兩或多種如下 類別之化合物： (i ) 類鴉片系及非類鴉片系止痛劑； (ii) 類固醇系消炎藥； (iii ) NSAIDs及COX-2選擇性抑制劑；及 • ( IV ) DMOADs。 式（Ib )或/及（lib )化合物可例如合倂惰性稀釋劑 或可吸收之食用性載體來經口投藥，或者可被包裝在硬殼 或軟殻之明膠膠囊中，或可被壓製成錠，或可直接倂入飲 食食品中。在經口作治療性投藥時，該式（Ib )或/及（ Hb )之活性化合物可合倂賦形劑且採用可消化之錠劑、頰 含錠、藥錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片等之形式 來使用。此等組成物及製劑應含有至少1 %之式（Ib )或 /及（lib )之活性化合物。當然該等組成物及製劑之比率 -45 - 200800147 (43) 可有所不同且方便地可爲單位重量之約5到約8 0重量％。 於此等可用於治療之組成物之式（lb )或/及（lib )活性 化合物之份量乃爲足以提供適當劑量之份量。本發明之較 佳組成物及製劑含有約1 〇 mg到6 g之式（lb )或/及（ lib)活性化合物。 該等錠劑、藥錠、藥片及膠囊等可含有如下成份：結 合劑如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑如磷 φ 酸氫二鈣；崩散劑如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸等；潤 滑劑如硬脂酸鎂；還可加入增甜劑如蔗糖、乳糖或糖精或 矯味劑如薄荷、冬青油、或櫻桃口味之矯味劑。當單位劑 型爲膠囊時，除了含有如上類型之物質以外，還可含有液 體載體。 還可含有其他物質以作爲包衣或者另外地修改該單位 劑之物理形式。舉例來說，藥錠、藥片或膠囊可塗覆有蟲 膠、糖或兩者。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作爲增甜 Φ 劑之蔗糖、作爲保存劑之對羥苯甲酸甲酯及丙酯、染料及 矯味劑如櫻桃或柳橙口味之矯味劑。當然，用以製備任一 種單位劑型之所有物質應具有藥學上的純度且於所採用之 份量下基本上無毒。此外，該活性化合物可被倂入緩釋型 製劑及調合劑中。例如，緩釋型式可藉著將活性成份結合 到離子交換樹脂上，該樹脂任意地可塗有擴散障礙塗層以 修改該樹脂的釋放性質。 該活性化合物亦可非經腸或經腹腔內投藥。分散劑可 用甘油、液體、聚乙二醇、及以上成份之混合物及油類來 -46 - 200800147 (44) 製備。於一般的儲存及使用條件下，此等製劑宜含有保存 劑以防止微生物之生長。 適合注射使用之藥學形式包括無菌水溶液（當化合物 可溶於水時）或分散液以及用來製備無菌注射溶液或分散 液之即用製劑之無菌粉末。於所有的情況下該等藥學形式 皆必須無菌且其流動程度必須足以能輕易地注射。其於製 造及儲存條件下必須很穩定且必須免於微生物如細菌及真 φ 菌之污染作用。載體必需爲溶劑或分散基質包括例如水、 乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、及液態聚乙二醇等）、 :其適當之混合物及植物油。適當的流動性可藉由使用例如 卵磷脂塗層，於分散液之情況下可藉由維持著所需粒度及 藉由使用界面活性劑來維持。預防微生物作用可藉著使用 不同抗菌劑及抗真菌劑如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、山黎 酸及乙汞硫柳酸鈉等來提供。於許多情況下，較佳地宜包 括等張劑如糖類或氯化鈉。注射組成物之長期吸收性質可 φ 藉由在組成物中使用延遲吸收劑如單硬脂酸鋁及明膠來提 供。 無菌注射溶液可藉著將所需份量之活性化合物，以及 依所需地把多種如上列示之其他成份一起倂入適當溶劑中 ，接著進行過濾消毒來製備。一般而言，分散液係藉著將 不同的無菌活性成份倂入含有基本分散基質之無菌媒劑以 及其它如上列示之所需成份來製備。於用來製備無菌注射 溶液之無菌粉末之例中，較佳的製備方法爲真空乾燥冷凍 乾燥技術加上來自事先已無菌過濾之溶液的任何其他額外 -47- 200800147 (45) 秦 之所需成份。 在此使用時，”藥學上可接受之載體”包括此技術所習 知、適於藥學活性物質之任何及所有的溶劑、分散基質、 包衣塗層、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑。除 了與該活性成份不容之任何習知基質或藥劑以外，本發明 包含所有相容之習知基質及藥劑用於該等治療性組成物之 情形。輔助性活性成份亦可倂入該等組成物中。 φ 特別有利地宜將非經腸組成物調製成單位劑型或者易 於投藥且具有統一劑量之形式。單位劑型在此使用時係指 含有適於待治療哺乳動物個體之單位性劑量的物理上獨立 分開之單位。各個單位含有經過計算、在搭配所需藥學載 體後可產生所需治療效果之既定份量之活性物質。本發明 新穎單位劑型之細節將依（a )該活性物質之獨特性質欲 達到之特殊治療效果，及（b )於此技藝中欲將此活性物 質用於患病且身體健康如在此詳細揭露般受損之活個體上 • 治療疾病時之限制來決定。 主要的活性成份如在此所述般會以有效量與適當的藥 學上可接受之載體於單位劑型中合倂以進行方便及有效的 投藥。例如，一單位劑型可含有份量從約1 〇 mg到約6 g 之主要活性化合物。當以比率來表示時，該活性化合物之 份量一般爲約1到約750 mg/ml載體。於含有輔助性活性 成份之組成物之例中，該劑量可參考一般份量及該等成份 之投藥方式來決定。 在此使用時，”患者”或”個體"係指溫血動物，且較佳 -48- 200800147 . (46) 地爲哺乳動物如貓、狗、馬、牛、豬、鼠及靈長類動物， 包括人類。較佳的患者爲人類，例如臨床上診斷患有骨關 節炎、肌纖維痛症或肌筋膜痛症候群之患者。 術語"治療"係指緩和伴隨疾病或病況之疼痛，或者治 癒或減輕患者之疾病或病況。 本發明之化合物可用有效量投予給患有前述類型疾病 之患者。此等份量相當於前文描述之治療有效量。 φ 如下實施例1顯示萊口醯胺於以TNF誘生肌肉骨骼疼 痛之大鼠抑制機械性痛覺過敏之能力。此外，於同樣模式 測量大鼠握力時，萊可醯胺亦顯示出能夠減輕機械性觸感 痛。該模式係反映出發生在肌纖維痛症、肌筋膜痛症候群 或背痛之肌肉骨骼疼痛。 如下實施例2顯示萊口醯胺於模擬骨關節炎疼痛之碘 醋酸鹽大鼠模式之後發炎時期抑制機械性痛覺過敏之能力 ，其顯示出萊口醯胺有治療非炎性骨關節炎疼痛之效果。 φ 實施例1及實施例2中所用物質爲萊口醯胺（國際性 非-專有名稱），其爲哈寇思萊得（Harkoseride )或 SPM M7之同義字。其標準化學命名爲（R) -2-乙醯胺-N-苯甲 基-3-甲氧丙醯胺。 【實施方式】 實施例1 以肌肉注射腫瘤壞死因子（TNF )來提供肌肉機械性 痛覺過敏之模式，該肌肉痛覺過敏係發生在肌纖維痛症（ -49- 200800147 • (47) fibromyalgia)、肌筋膜痛症候群、背痛或骨關卽炎。 於大鼠以肌肉注射TNF引起肌肉機械性痛覺過敏。此 可藉由測量對肌肉施壓之抽回閾値及握力來定量。TNF注 射並不會導致肌肉形態受損（1 )。 形態無異常之肌肉於觸診時會疼痛爲人類肌纖維痛症 、肌筋膜痛症候群或背痛之典型特徵（2 )。所以肌肉注 涉TNF的模式可用來作爲肌纖維痛症、肌筋膜痛症候群或 φ 背痛相關之肌肉疼痛模式。於此模式中測試新穎抗痙攣劑 萊口醯胺（lacosamide，LCM )袪除痛感之作用。對照組 藥物可爲非-類鴉片系止痛劑米他邁（metamizol )(比較 例）及抗痙攣劑普瑞巴林（pregabalin )及加巴潘丁（ g a b a p e n t i n ) ο 對肌肉施壓之機械性抽回閾値係測量止痛測量計（ analgesimeter)施加於已注射過TNF之腓腸肌肌肉之壓力 來測定。前肢握力係先於上臂二頭肌肌肉注射TNF後以數 φ 字顯示型握力測量計來測量。 動物，肌肉疼痛之引發 使用體重250 g到300 g之成熟雄性史博格達利大鼠 (供應商：Charles River Sulzfeld，德國）。動物係成群 地圈養（每籠3隻動物）且放置在恒溫（21 -221 )但晝 夜循環（12 h/12 h)相反之室內且食物及飮水可自由飲用 。所有實驗皆已獲得巴伐利亞州動物實驗委員會核准且係 根據相關規定來進行。 -50- 200800147 ^ (48) 重組之大鼠腫瘤壞死因子α (在此稱爲TNF )係得自 R&D System，明尼阿波里市，MN，USA。將TNF稀釋於 0.9% NaCl且以1 // g於50 // 1之濃度使用。注射係在以哈 樂仙短暫麻醉下用3 0 g針筒把TNF注射到左右兩側的腓 腸肌或上臂二頭肌。在注射前所有大鼠皆已作過行爲測試 且記錄三個測試日之基線値。 φ 行爲讀出値：肌肉壓力（Randall-Selitto ) 對肌肉施壓之機械性抽回閾値係使用止痛測量計（ Cfgo Basile，Comerio,義大利）測定。讓大鼠爬到一襪袋中 ，其有助於大鼠放鬆。將後肢擺放好，於腓腸肌上逐漸施 加越來越大的壓力（最高250 g)。記錄引發縮回動作之 閾値。每隻後肢測試三次且計算三次的平均値（刺激間隔 時間>30秒）。只有顯著受到TNF影響之動物才會被納入 實驗作進一步分析。 • 於下午兩點將TNF注射到大鼠腓腸肌中央。1 8個小 時以後，測試給藥前後大鼠對壓力之痛覺過敏程度。大鼠 係在給藥後30到60分鐘測量對壓力的痛覺過敏程度。 行爲讀出値：握力 係以數字顯示型握力測量計（DFIS系列，Chatillon， Greensboro, NC，USA)測量前肢握力。讓大鼠就位且用前 肢抓住柵欄並輕拉柵欄以記錄握力強度。進行三次測試且 計算出三者平均値。分別計算出TNF處理對每隻動物的影 200800147 胃 （49) 響且只有顯著受到TNF影響之動物才會被納入實驗以作進 一步分析。 於上午八點將TNF注射到大鼠上臂二頭肌中央。6個 小時以後，用數字顯示型握力測量計測量前肢握力。施予 藥物，且於30到60分鐘後再次測量握力強度。 施用步驟 馨 大鼠（每組1 0隻）分別用3、1 0或30 mg/kg萊口醯 胺或媒劑經腹腔內（i.P.)注射處理。i.P.注射之注射體積 爲0.5 ml。更早進行之試驗性硏究顯示於腓腸肌肌肉注射 1 // g TNF便足以引發壓力痛覺過敏。

表1 :把TNF注射致 丨腓腸肌肌肉中 群組編號 物質 劑量 大鼠數目 1 .1 TNF 1 // g，萊口醯胺 3 mg/kg，i.p· 8 1 .2 TNF 1 μ g，萊口醯胺 10 mg/kg, i.p. 8 1.3 TNF 1 μ g，萊口醯胺 3 0 mg/kg, i.p. 7 1 .4 TNF 1 // g，普瑞巴林 30 mg/kg, i.p. 8 1.5 TNF 1 // g，普瑞巴林 10 0 mg/kg, i.p. 10 1.6 TNF 1 /z g，加巴潘丁 10 0 mg/kg, i.p. 10 1.7 TNF 1 μ g, NaCl i.p. 1 0 1.8 TNF 1 // g，米他邁 2 mg/kg，i.p· 9 -52- 200800147

(50) 表2 :把TNF注射到上臂二頭肌肌肉中 群組編號 物質 劑量 大鼠數目 2.1 TNF 1 // g，萊口醯胺 3 mg/kg, i.p. 4 2.2 TNF 1 // g，萊口醯胺 10 mg/kg5 i.p. 9 2.3 TNF 1 // g，萊口醯胺 3 0 mg/kg, i.p. 10 2.4 TNF 1 /i g，普瑞巴林 30 mg/kg, i.p. 10 2.5 TNF 1 // g，普瑞巴林 100 mg/kg, i.p. 10 2.6 TNF 1 // g，加巴潘丁 10 0 mg/kg, i.p. 10 2.7 TNF 1 β g5 NaCl i.p. 10 2.8 TNF 1 // g，米他邁 2 mg/kg，i.p. 7 數據呈現及統計 圖中顯示之數據表示出平均値及標準差。治療前及治 療後數據係採用 ANOVA (變異數分析）及土耳其post hoc測試來比較。治療組之平均値係使用一元ANOVA及 Diinnett’s測試來比較。算出所有類型治療之最大可能效果 (MPE)。 結果 肌肉壓力痛覺過敏 只將以TNF注射後縮回閾値顯著降低之大鼠納入硏究 。約13%大鼠並沒有出現TNF的影響。第1圖顯示施壓時 壓力縮回閾値之絕對數據。 本實驗發現到使用30 mg/kg萊口醯胺及2 mg/kg米他 邁可徹底逆轉肌肉的機械性痛覺過敏。 還發現到使用30 mg/kg及100 mg/kg普瑞巴林及1〇〇 mg/kg加巴潘丁可顯著逆轉肌肉的機械性痛覺過敏。 -53 - 200800147 . (51) 10及30 mg/kg萊口醯胺，30及100 mg/kg普瑞巴林 ，1 00 mg/kg加巴潘丁及2 mg/kg米他邁之最大可能效果 (第2圖）則與媒劑組有顯著不同。媒劑毫無效果。 只將以TNF注射後握力顯著降低之大鼠納入硏究。約 13 %大鼠並沒有出現TNF的影響。 第3圖顯示握力之絕對數據。可發現使用10 mg/kg 及30 mg/kg萊口醯胺能顯著逆轉TNF引發之握力降低作 用。亦可見到使用1〇〇 mg/kg普瑞巴林、100 mg/kg加巴 潘丁及2 mg/kg米他邁亦有顯著的逆轉作用。 10及30 mg/kg萊口醯胺，100 mg/kg普瑞巴林，100 mg/kg加巴潘丁及2 mg/kg米他邁之MPE (第4圖）則與 媒劑組有顯著不同。媒劑毫無效果。 討論 多數大鼠於接受TNF注射後’經皮施加壓力到肌肉時 的壓力抽回閾値會顯著降低。此種主要的肌肉痛覺過敏類 似於臨床上患有肌痛如肌筋膜痛症候群、肌纖維痛症（ fibromyalgia )及背痛（3)之患者對觸診敏感的程度。對 觸診敏感爲臨床及實驗性人類條件下診斷肌痛的主要要件 (4，5 ) ° 萊口醯胺的確能相關地改善掌壓力測試中TNF注射引 起的肌肉痛覺過敏，於3 0 mg/kg下可達到徹底的逆轉作 -54- 200800147 ^ (52) 用。相較於抗痙攣劑普瑞巴林及加巴潘 肉疼痛有較強的效果。普瑞巴林及加巴 轉肌肉痛覺過敏。於握力測試中，萊口 即可逆轉TNF對肌肉的影響。再次地， 林及加巴潘丁更有效，該等化合物需達 善握力。 總括地，萊口醯胺可有效降低TNF φ 肉痛覺過敏。所以，萊口醯胺以及式（ 之相關化合物在治療中，特別是特殊顯 猶疼痛如發生在肌纖維痛症、肌筋膜痛 關節炎之肌肉痛覺過敏或/及觸感痛之 有醫療效能。 實施例2 : 萊口醯胺於碘醋酸鹽大鼠模式中袪 φ 動物 係採用硏究初重量爲1 70-200 g之 Jan view，法國）。動物係成群地圈養Μ 放置在恒溫（21-22艽）但晝夜循環（] 室內且食物及飮水可自由飲用。 骨關節炎之引發 骨關節炎係藉由穿過右膝之膝蓋骨 射5 0//1之3 mg碘醋酸單鈉（MIA) 丁，萊口醯胺對肌 潘丁都無法徹底逆 醯胺僅用1 0 mg/kg 萊口醯胺較普瑞巴 100 mg/kg才能改 注入肌肉引起的肌 lb)及（lib)揭示 現出非炎性肌肉骨 症候群、背痛或骨 系統性治療中，具 除痛感效果之硏究 雄性溫司特大鼠（ _籠3隻動物）且 [2 h/12 h)相反之 內韌帶於關節內注 (Sigma )來引發。 -55· 200800147 (53) 對照組大鼠則注射等體積之食鹽水。於碘醋酸鹽注射後最 多五天即可於此模式觀察到滑液關節有實質發炎現象。監 測此等動物一般健康狀況。並沒有發現到痛苦的跡象。 組織學 在以碘醋酸鹽處理後第3、7及1 4天，分別犧牲掉4 隻動物以進行組織學硏究。採集膝蓋且於1 0 %福馬林中 φ 固定隔夜，接著用10%甲酸脫鈣72小時且然後包埋於石 繼中。每隔25 0/zm切下10//m厚之切片。進行蘇木素/伊 紅染色以評估關節及周圍組織內發炎浸潤的程度，並進行 Safi anin-O染色以測定軟骨退化程度。 評估化合物袪除痛感之效果 於第一輪實驗中以碘醋酸鹽-處理之大鼠被隨機地分 成六個實驗組（每組1 2隻動物），其於疼痛評估的日子 • (碘醋酸鹽處理後第3、7及14天）接受如下治療（Ρ·0· = 經口； s · c ·=皮下）： 口服食鹽水（媒劑）； 口服3 mg/kg萊口醯胺； 口服1 0 mg/kg萊口醯胺； 口服30 mg/kg萊口醯胺； s.c.注射3 mg/kg嗎啡； 約同時由同群科學家於相同條件下以個別實驗測試雙 氯芬酸（diclofenac )( 30 mg/kg5 s.c·)之效果。無-碘醋 -56- 200800147 • (54) 酸鹽處理之對照組（對照組）係於進行疼痛評估前45分 鐘先行服用食鹽水。萊口醯胺、雙氯芬酸及嗎啡則在進行 行爲測試前60分鐘注射。各組皆在檢驗者盲目之情況下 進行檢驗。 觸感痛及機械性痛覺過敏之評估 測試觸感痛時，係將大鼠置於金屬格柵地板上。袪除 φ 痛感測試係藉著將von Frey纖維（Bioseb，法國）穿過格 柵地板且將其施放到大鼠後掌的躕底面。一組測試包括使 •‘用數種不同的von Frey纖維（頻率約1 Hz )。置入之von Frey纖維係從1 0 g到1 00 g。一旦動物移動其後掌，則停 止測試且記錄下纖維數目以作爲掌抽回閾値。 爲了測定機械性痛覺過敏，使用Randall-Selitto掌壓 力裝置（Bioseb，法國）（其能將線性增加的機械力施加 到大鼠後掌的背面）來定量袪除痛感之掌彎曲反射。該掌 • 抽回閾値係定義成大鼠縮回後掌的力量。終止壓力設定爲 250 g ° 藥物及化學劑 將萊 口醯胺（Schwarz Bio Sciences GmbH )及嗎啡硫 酸鹽（Francopia，法國）溶解在食鹽水中。碘醋酸單鈉及 雙氯芬酸則係購自Sigma (法國）。藥物投予係以1 ml/kg 之體積進行。 -57 200800147 ^ (55) 數據分析及統計 於各個時間點之群組行爲數據之比較係先用ANOVA 接著用post-hoc分析（Dunnett’s測試）來進丫了。 結果 關節病理學測定係於關節內注射碘醋酸鹽後第3、7 及14天評估。在第3天實質上已有初步的發炎反應。發 φ 炎的特徵爲即可能地由於蛋白質性水腫液及纖維蛋白與浸 潤性巨噬細胞、噬中性球、血漿細胞及淋巴球所引起之滑 液膜擴張現象。軟骨還很完整。到第7天時，滑液膜及周 圍組織內的發炎已大幅消退。於第1 4天整個軟骨深度發 現到蛋白聚糖耗損。該滑液膜看起來很正常且不含發炎細 胞。 由von Frey纖維測定之觸感痛係比較以碘醋酸鹽-處 理之大鼠及對照組大鼠於第3天、第7天及第1 4天的狀 φ 況來評估。用萊口酸胺（3 0 mg/kg )及嗎啡（3 m g/kg )治 療能改善以碘醋酸鹽-處理之大鼠第3天（第5A圖）及第 7天（第5B圖）之觸感痛的現象，不過在第14天（第5C 圖）時影響不顯著，且係由較低劑量之萊口醯胺顯示出此 等改善趨勢。雙氯芬酸於第3天（第6A圖）、第7天（ 第6B圖）或第14天（第6C圖）對觸感痛都沒有效果。 以碘醋酸鹽/媒劑治療之動物相較於對照組/媒劑治療 之動物其掌施壓抽回閾値會顯著地降低，證明有明顯的肌 肉機械性觸覺過敏。於第3天時以萊口醯胺3 mg/kg、嗎 -58 - 200800147 (56) 啡3 mg/kg及雙氯芬酸30 mg/kg治療以碘醋酸鹽處理之大 鼠相較於以碘醋酸鹽/媒劑處理之大鼠能提高掌施壓抽回 閾値（第7A圖、第8A圖）。於第7天時，所有受測劑 量之萊口醯胺（3、10及30 mg/kg)、嗎啡及雙氯芬酸都 能減少肌肉機械性痛覺過敏（第7B圖、第8B圖）。類似 的結果可於以碘醋酸鹽處理後第1 4天發現到，不過以1 0 mg/kg萊口醯胺治療之群組並未顯示出統計上的顯著效果 • (第7C圖、第8C圖）。有趣地，於碘醋酸鹽-處理之動 物中肌肉機械性痛覺過敏從第3天開始一直延續到至少第 1 4天；相對地觸感痛則是在骨關節炎發展的早期較顯著， 反映出以碘醋酸鹽處理後的1 4天期間疼痛過敏的發展係 以不同的分子機制進行。 此等結果顯示萊口醯胺可於發炎後的期間抑制肌肉的 機械性痛覺過敏，顯示出萊口醯胺於治療非炎性骨關節炎 疼痛之效果。 • 在此引用之所有專利及文獻全部倂入此申請案以爲參 【圆式簡單說明】 第1圖顯示在以TNF-引發肌肉疼痛以後，施用3 mS/kg、10 mg/kg及30 mg/kg萊口醯胺對於肌肉施壓後之 掌抽回作用的影響。 第2圖顯示在以TNF-引發肌肉疼痛以後，比較施用3 /kg、1〇 mg/kg及30 mg/kg萊口醯胺以及施用普瑞巴林 -59- 200800147 ^ (57) 、加巴潘丁及米他邁對於肌肉施壓後之掌抽回作用的影響 ;Μ P E :最大可能效果。 第3圖顯示在以TNF-引發肌肉疼痛以後，施用3 mg/kg、10mg/kg及30mg/kg萊口醯胺對於握力的影響。 第4圖顯示在以TNF-引發肌肉疼痛以後，比較施用3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg萊口醯胺以及施用普瑞巴林 、加巴潘丁及米他邁對於握力的影響；MPE ··最大可能效 φ 果。 第5 A-C爲實施例2之碘醋酸鹽大鼠模式中投予萊口 醯胺及嗎啡分別對於硏究第3、7及1 4天測量大鼠觸感痛 所得結果之圖式。 第6A-C爲實施例2之碘醋酸鹽大鼠模式中投予雙氯 芬酸分別對於硏究第3、7及1 4天測量大鼠觸感痛所得結 果之圖式。 第7A-C爲實施例2之碘醋酸鹽大鼠模式中投予萊口 # 醯胺及嗎啡分別對於硏究第3、7及1 4天測量機械性痛覺 過敏所得結果之圖式。 第8A-C爲實施例2之碘醋酸鹽大鼠模式中投予雙氯 芬酸分別對於硏究第3、7及1 4天測量機械性痛覺過敏所 得結果之圖式。 -60·

Claims (1)

1. 200800147 (1) 十、申請專利範圍 1·一種式（ib)化合物之用途·· |2 R-N—hC-CNHH—C-R, ΊΙ I ΊΙ 0 r3 ο 式⑽ 其中 R爲氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、芳 基低級烷基、雜環基、雜環基低級烷基、低級烷基雜環基 、低級環烷基或低級環烷基低級烷基，且R爲未經取代或 經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代； R!爲氫或低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基低級 烷基、芳基、雜環基低級烷基、低級烷基雜環基、雜環基 、低級環院基、低級環烷基低級烷基，各爲未經取代或經 至少一個供電子基團或/及至少一個拉電子基團取代； R2及R3分別爲氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基 、芳基低級烷基、芳基、鹵基、雜環基、雜環基低級烷基 、低級烷基雜環基、低級環烷基、低級環烷基低級烷基或 Ζ-Υ，其中R2及R3可爲未經取代或經至少一個拉電子基 團或/及至少一個供電子基團取代；且其中R2及R3中之雜 環基爲呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、 咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基 、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基 、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、嗎啉基、苯並噁 -61 - 200800147 唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲哚啉基 、吡唑啶基（pyrazolindinyl )、咪唑啉基、咪唑啶基（ imidazolindinyl )、吡咯啶基、呋咕基、N -甲基吲哚基、 甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環氧基 、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基，或者當 雜環中含有N時，還包括其N ·氧化物； Z 爲 Ο、S、S ( 0 ) a、NR4、NR6’或 PR4 或一化學鍵 γ爲氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級烯基 、低級炔基、鹵基、雜環基、雜環基低級烷基、低級烷基 雜環基，且γ可爲未經取代或經至少一個供電子基團或/ 及至少一個拉電子基團取代，其中該雜環基具有如r2或 R3同樣的意義，惟當Y爲鹵基時，Z爲一化學鍵，或者 ZY ~ 起形成 NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5 、pR4〇R5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、 Φ NR4PR5R6、pr4nr5r7 或 n + r5r6r7，

   爲氫、低級烷基、低級烯基、或低級炔基，其可爲 $ _ &代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子 基團取代； ' R4 ' R5及r6分別爲氫、低級烷基、芳基、芳基低級 院基、低級烯基或低級炔基，其中R4、R5及R6可分別爲 取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子 -62- 200800147 (3) 基團取代；且 R7爲R6或COORs或COR8;其中117可爲未經取代或 經至少一個拉電子基團或/及至少一個供電子基團取代； Rs爲氫或低級烷基，或芳基低級烷基，且該芳基或烷 基可爲未經取代或經至少一個拉電子基團或/及至少一個 供電子基團取代；且 η爲1 - 4，及 • a 爲 1 - 3， 或其藥學可接受之鹽類， 該等化合物係用於製備用以預防、緩和或/及治療非 炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛，如發生在 肌纖維痛症（fibromyalgia )、肌筋膜痛症候群、背痛或/ 及骨關節炎之肌肉痛覺過敏或/及觸感痛（allodynia)之 藥學組成物。 2 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該非炎性肌肉 φ 骨骼疼痛爲伴有如下病理病況或/及由如下病理病況引起 之非炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛，該等 病理病況係選自區域性疼痛症候群（如背痛或頸痛）、類 風濕性關節炎、骨關節炎、痛風、僵直性脊椎炎、紅斑性 狼瘡、肌纖維痛症、纖維組織炎、纖維肌炎、肌筋膜痛症 候群、自體免疫疾病、多數肌痛性風濕、多數肌炎、皮肌 炎、肌肉膿腫、旋毛蟲症、林氏（Lyme )症、瘡疾、洛基 山斑點熱、脊髓灰質炎、創傷、關節損傷、創傷引起之關 節損傷、軟骨退化、結構性骨骼變異、及骨關節炎性骨骼 -63- 200800147 (4) 重建區域之血管形成。 3 .如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該非 炎性肌肉骨骼疼痛爲伴有選自創傷、關節損傷、創傷引起 之關節損傷、軟骨退化、結構性骨骼變異、及骨關節炎性 骨骼重建區域之血管形成之病理病況或/及由該等病理病 況引起之非炎性骨關節炎疼痛。 4.如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該非 φ 炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛之特徵爲不 會腫脹或發熱、缺乏發炎或/及全身性特徵、或/及基本上 沒有晨間僵直（morning stiffness )的現象。 5 .如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該非 炎性肌肉骨骼疼痛或/及骨關節炎疼痛包括伴有如下非炎 性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛之病況或/及由 如下非炎性肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛引起 之病況，該等病況係選自疲倦、睡眠障礙、大腸激燥症、 • 慢性頭痛、顳-下頜關節機能障礙症候群、多重化學性敏 感、經期痛、痛經、胸痛、晨間僵直、認知或記憶受損、 麻木及刺痛感、肌肉痙攣、膀胱激燥、四肢浮腫的感覺、 皮膚過敏、眼睛及嘴巴乾燥、眼睛處方經常變換、暈眩及 協調受損。 6.如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該非 炎性肌肉骨骼疼痛爲伴有骨關節炎或/及由骨關節炎引起 之非炎性疼痛’特別是伴有骨關節炎或/及由骨關節炎引 起之非炎性肌肉骨骼疼痛。 -64- 200800147 (5) 7.如申請專利範圍第6項之用途，其中該非炎性疼痛 爲非炎性骨關節炎疼痛。 8 .如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中R2及 R3之一爲氫。 9. 如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中η爲 1 ° 10. 如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中R2 及R3之一爲氣且η爲1。 1 1 .如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中R 爲方基低級垸基且R 1爲低級院基。 1 2.如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中 R2及R3分別爲氫、低級烷基或ΖΥ ; Z 爲 Ο、NR4 或 PR4 ; Y爲氫或低級烷基或 ZY 爲 NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 NR4OFU或嶋〇0尺5 II II ο ο ο 13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中 r2爲氫及Rs爲低級烷基或ΖΥ ; Z 爲 0、NR4 或 PR4 ; Y爲氫或低級烷基； ZY 爲 NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 NF^C-Rs 或 NR4C-OR5 〇 〇 14. 如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中R2 -65- 200800147 (6) 爲氫及R 3爲低級院基（其可爲未經取代或 電子基團或/及至少一個拉電子基團取代） Ο N R 4 R 7。 I5·如申請專利範圍第1項或第2項之 爲低級院基（其爲未經取代或經經基或低級 、nr4or5 或 onr4r7，其中 R4、r5 及 R7 分 烷基，R爲芳基低級烷基，該芳基可爲未經 φ 一個拉電子基團取代且R1爲低級烷基。 1 6 ·如申請專利範圍第1項或第2項之 芳基爲苯基且爲未經取代或經鹵基取代。 1 7 ·如申請專利範圍第1項或第2項之 化合物爲 (R) -2-乙醯胺基-N-苯甲基-3-甲氧基-(R ) -2-乙醯胺基-N-苯甲基-3-乙氧基-〇-甲基-N-乙醯基-D-絲胺酸-間位-氟苯E φ 〇-甲基-N_乙醯基-D-絲胺酸-對位-氟苯E N -乙醯基-D-苯基甘胺酸苯甲醯胺； D-l，2- ( N，0-二甲基羥胺基）-2-乙醯胺 :或 D-l，2-(0-甲基羥胺基）-2-乙醯胺基醋 18.如申請專利範圍第1項或第2項之 化合物具有式（lib ) 經至少一個供 、NR4〇R5、或 用途，其中r3 院氧基取代） ‘別爲氫或低級 取代或經至少 •用途，其中該 .用途，其中該 丙醯胺； 丙醯胺； P醯胺； 戸醯胺； 醋酸苯甲醯胺 酸苯甲醯胺。 用途，其中該 • 66- 200800147 (7) Η Ar—CHa——N

   ~~Ri I O 式_ 其中 Ar爲苯基，其爲未經取代或經至少一個鹵基取代； R3爲CH^Q，其中Q爲含有υ個碳原子之低級烷氧 基且R!爲含有1-3個碳原子之低級烷基， 或其藥學上可接受之鹽類。 19·如申請專利範圍第18項之用途，其中αγ爲未經 取代之苯基。 2〇·如申請專利範圍第18項之用途，其中該鹵基爲氟 基。 2 1 ·如申請專利範圍第1 8項或第1 9項之用途，其中 R3爲CH^Q，其中Q爲含有1-3個碳原子之烷氧基且Ar 爲未經取代之苯基。 22.如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該 化合物係呈R構型且具有如下式

   R 其中 R爲苯甲基，其爲未經取代或經至少一個鹵基取代； -67- 200800147 (8) R3爲CH2-Q，其中Q爲含有1-3個碳原子之低級烷氧 基且R!爲甲基， 或其藥學上可接受之鹽類。 23.如申請專利範圍第22項之用途，其中該化合物實 質上具有純對映異構性（e n a n t i 〇 p u r e )。 24·如申請專利範圍第22項之用途，其中R爲未經取 代之苯甲基。 φ 25·如申請專利範圍第22項之用途，其中該鹵基爲氟 基。 26.如申請專利範圍第22項之用途，其中R3爲CH2-Q ’其中Q爲含有1 -3個碳原子之烷氧基且R爲未經取代之 苯甲基。 27·如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該 式（lb)化合物爲（R) -2-乙醯胺基-N-苯甲基-3-甲氧丙 醯胺或其藥學上可接受之鹽類。 # 28.如申請專利範圍第27項之用途，其中該化合物實 質上具有純對映異構性。 29·如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該 藥學組成物係製備成用於治療時能提供至少1〇〇 mg/天， 較佳地爲至少200 mg/天，更佳地爲至少300 mg/天，最佳 地爲至少400 mg/天之化合物劑量。 3 0.如申請專利範圍第！項或第2項之用途，其中該 藥學組成物係製備成用於治療時能提供化合物6 g/天之最 大劑量，更佳地爲1 g/天之最大劑量且最佳地爲600 mg/ -68 - 200800147 (9) 天之最大劑量。 3 1 ·如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該 藥學組成物係製備成在治療時係逐漸提高每曰劑量直到達 到預定的每日劑量爲止，然後於進一步治療期間皆維持著 該預定劑量。 32·如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該 藥學組成物係製備成每日使用三劑，較佳地每日使用兩劑 φ ，且更佳地每日使用一劑來進行治療。 33.如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該 藥學組成物係製備成在投藥時能提供0.1到15 /zg/ml( 低谷値）及5到18.5 /z g/ml (高峰値）之血漿濃度，以 多個治療個體之平均値來計算。 3 4·如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該 藥學組成物係製備成可口服或經靜脈投藥。 35.如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該 φ 藥學組成物進一步含有用來預防、緩和或/及治療非炎性 肌肉骨骼疼痛或/及非炎性骨關節炎疼痛（如發生在肌纖 維痛症（fibromyalgia )、肌筋膜痛症候群、背痛或/及骨 關節炎之肌肉痛覺過敏或/及觸感痛（allodynia))之活 性成份。 3 6 ·如申請專利範圍第3 5項之用途，其中該藥學組成 物含有單一劑型或含有分離劑型，該分離劑型係含有如申 請專利範圍第1項及第8到2 8項中任一項所定義之化合 物之第一組成物以及含有另一活性劑之第二組成物。 -69 - 200800147 (10) v 37·如申請專利範圍第1項或第2項之用途，其中該 藥學組成物係製備成用於哺乳動物投藥。 38. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該藥學組成 物係製備成用於人類投藥。 39. —種藥學組成物，其含有 (a ) —種如申請專利範圍第1項及第8到28項中任 一項定義之化合物，及 φ ( b )用來預防、緩和或/及治療非炎性肌肉骨骼疼痛 或/及非炎性骨關節炎疼痛（如發生在肌纖維痛症（ fibromyalgia)、肌筋膜痛症候群、背痛或/及骨關節炎之 肌肉痛覺過敏或/及觸感痛（allodynia))之另一活性劑 ，尤其是一種與（a)不同之化合物。 4 〇 ·如申請專利範圍第3 9項之藥學組成物，其中該化 合物（a)爲（R) -2-乙醯胺-N-苯甲基-3-甲氧丙醯胺。 4 1 ·如申請專利範圍第3 9項或第40項之藥學組成物 φ ，其含有單一劑型或含有分離劑型，該分離劑型係含有如 申請專利範圍第1項及第8到28項中任一項所定義之化 合物之第一組成物以及含有另一活性劑（b)之第二組成 42.如申請專利範圍第39項或第40項之藥學組成物 ’其中該另一活性劑爲抗痙攣劑。 43 ·如申請專利範圍第42項之藥學組成物，其中該抗 痙攣劑係選自卡馬西平（earbamazepine )、二苯妥因（ phenytoin )、加巴潘丁 （ gabapentin )、普瑞巴林（ -70- (11) 200800147 % pregabalin)、樂命達（lamotrigine)及拉福泰雷色汀（ levetiracetam ) 〇 44·如申請專利範圍第39項或第40項之藥學組成物 ’其中該另一活性劑爲至少一種抗痙攣劑以外之其他抗-骨關節炎藥劑。 4 5 ·如申請專利範圍第3 9項或第4 0項之藥學組成物 ’其中該另一活性劑，尤其是該抗-骨關節炎藥劑爲類鴉 φ 片系或非-類鴉片系止痛劑，類固醇系消炎劑、NS AID或 COX-2選擇性抑制齊((或DMOAD 〇 46.—種藥學組成物，其含有 (a ) —種如申請專利範圍第1項及第8到28項中任 一項定義之化合物，及 (b )用來預防、緩和或/及治療非炎性關節炎疼痛（ 如伴隨骨關節炎或/及由骨關節炎引起之疼痛）之另一活 性劑。 φ 47·如申請專利範圍第46項之藥學組成物，其中該化 合物（a)爲（R) 乙醯胺-N-苯甲基-3-甲氧丙釀胺。 -71 -