TW200808809A - Improved oxidation process with enhanced safety useful in the manufacture of moxidectin - Google Patents
Improved oxidation process with enhanced safety useful in the manufacture of moxidectin Download PDFInfo
- Publication number
- TW200808809A TW200808809A TW096122565A TW96122565A TW200808809A TW 200808809 A TW200808809 A TW 200808809A TW 096122565 A TW096122565 A TW 096122565A TW 96122565 A TW96122565 A TW 96122565A TW 200808809 A TW200808809 A TW 200808809A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- mixture
- doc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- -1 p-nitrophenyl fluorenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 12
- HKEOWUQPGNZEAP-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C=C1)(C(=O)O)I)I Chemical compound C1=CC(C(C=C1)(C(=O)O)I)I HKEOWUQPGNZEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QGNWXTKXVFUTFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-diiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1I QGNWXTKXVFUTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKVCCHDBARSHV-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(phenyl)methyl]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(Cl)C1=CC=CC=C1 LYKVCCHDBARSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRECPFOSZXDFDT-UHFFFAOYSA-N 1-decylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCN1CCCC1=O ZRECPFOSZXDFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004075 cariostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N nemadectin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C(C)C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N nemadectin alpha Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC(C)C)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N pyrocatechol monomethyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WOZZOSDBXABUFO-UHFFFAOYSA-N tri(butan-2-yloxy)alumane Chemical compound [Al+3].CCC(C)[O-].CCC(C)[O-].CCC(C)[O-] WOZZOSDBXABUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
200808809 九、發明說明： 【先前技術】 莫昔克丁⑺·甲m28249_a)係—強效埃普利話菌 素（endect〇cidal)藥劑。在莫昔克丁製造中-重要步驟係5_ 0-經保護-LLF-28249-α中F日1务人仏 T門化a物之氧化。可用於此製造 v驟中之氧化劑揭示於美國喜 咏 秀131寻利弟4,988,824號和美國專利 第6,762,327號中。在斗容蜱 卉夕If況中，在生產規模下，這些氧 化劑需要大量°比咬及腐餘性觸媒，如二氯醋酸，或涉及在 2產規模下會引人不期望風險之氧化劑。此外，在所有製 把方法中’都非常需要針對能量利用效率、產物產率及產 物純度之改良。 因此’本發明目的之一 1糸為莫昔克丁之製造提供一種改 良氧化方法。 本發明另一目的係提供一種 物產率之氧化方法。 本發明之一特徵係該氧化方 劑0 可提供溫和反應條件及高產 法可以更高安全性使用氧化 下文所闡述之詳細訪日月 1月將更加明確地說明本發明之該等 及其他目的及特徵。 【發明内容】 本發明提供一種潠摆从> 裡選擇性虱化式II之5-0-經保護-LLF- 28249·α化合物之改良方法， 121803.doc 200808809
αΐ) 其中R係相應的式I之23-酮基化合物之保護基團
α) 其中R係如針對式II所述，該方法包括視需要在一溶劑存 在下使該式II化合物與穩定的鄰-二氧碘苯甲酸進行反應。 本發明還提供該改良氧化方法在莫昔克丁製造中之用 途。 【實施方式】 莫昔克丁係一強效廣譜之埃普利諾菌素，屬大環内酯類 抗Μ生物劑。莫昔克丁抵抗人類和動物體内及體外寄生物 之獨特活性及其高安全度對控制伴侣動物及牲畜體内和體 外寄生物有巨大效果。因此，人們高度需要獲得此化合 物。莫昔克丁係LL-F28249-a之23-將衍生物。一種自LL- 121803.doc 200808809 Ρ28249_α製造莫昔克丁之方法揭示於美國專利第4,988,似 號中。該方法包括一氧化步驟，纟中所揭示之氧化劑為習 用試劑，例如重鉻酸吡啶鏽、第三丁醇鋁、鄰苯醌、五 氧化二磷、二環己基碳二亞胺、〔氧化錳、冑酸酐、二曱 基亞颯及諸如此類或其混合物。揭示於美國專利第 6,762,327號中之另一方法使用過碘烷衍生物。在使用這些 試劑中所遇到的一些共同困難（如反應時間長、處理程序 難以進行、氧化劑之用量可能大大過量、氧化劑之潛在不 穩定性及諸如此類）可能會在商業化生產規模中產生問 題。 令人驚訝地，現在已經發現穩定的鄰_二氧碘苯甲酸可 用於在溫和的反應條件下將5_〇_經保護_LL_F28249_a化合 物選擇性氧化成相應的5_〇_經保護_23-酮基化合物，其產 物產率而且沒有習用氧化劑通常具有的危險化學特性。 因此，本發明提供一種選擇性氧化式〗【之5_〇_經保護_ LLF-28249-a化合物之改良方法，
其中R係相應的式I之23-酮基化合物之保護基團， 121803.doc 200808809
(I) 其中R係如針對式II所述，該方法包括視需要在一溶劑存 在下使該式II化合物與穩定的鄰-二氧碘苯甲酸進行反應。 該反應示於流程圖I中，其中R代表一保護基。
流程圊I
(Π) (I) 如說明書及申請專利範圍中所用，術語「穩定的鄰-二 氧碘苯曱酸」指一混合物，其包括約48-50%、較佳49%之 鄰-二氧碘苯甲酸；約28-30%、較佳29。/〇之間苯二甲酸以 及約21-23%、較佳22%之苯甲酸。 適用於本發明方法中之溶劑包括甲苯、二曱基亞砜、N-曱基吡咯啶酮、或諸如此類、或其混合物，較佳為甲苯。 121803.doc -9- 200808809 如本說明書及申請專利範圍中所用，術語保護基指對_ 硝基苯甲醯基、乙醯基、苄基、甲基、甲氧基甲基、甲基 硫甲基、（苯基二甲基甲矽烷基）甲氧基曱基、對-甲氧基苄 氧基甲基、鄰-硝基苄基甲基、鄰-硝基苄氧基甲基、4-甲 氧基苯氧基甲基、癒創木酚甲基、第三丁氧基甲基、4-戊 烯氧基甲基、矽氧基甲基、2_乙氧基乙氧基甲基、2,2,2_ 三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基甲基、三甲 基甲石夕烧基、第三丁基二甲基曱矽烷基、苯基二甲基曱矽 烧基、或任何已知可在有機合成中保護羥基之保護基，較 佳為對-石肖基苯甲酿基。 在實際應用中，在大約20°C至70°C之溫度範圍内，視需 要在一溶劑存在下使該穩定的鄰-二氧埃苯甲酸試劑與式Η 化合物以約1·1至1.5之重量/重量比（鄰-二氧碘苯甲酸4 π 之化合物）混合直至氧化完成。本發明方法之反應時間可 根據下列因素而變化：所使用之穩定的鄰-二氧碘苯甲酸 試劑之量、式II化合物之濃度、反應溫度、或諸如此類， 一般反應時間1至2小時即足夠。為獲得最佳之產物產率， 在本發明之方法中適宜使用約1.1至丨.5之鄰·二氧峨苯甲 酸：化學式II之化合物的重量/重量比。 本發明方法可有利地用於製造莫昔克丁。因此，本發明 為莫昔克丁之製造提供一種改良之方法，其包括以下步 驟： 1) 保護LL-F28249-α之5-經基以得到式Π之化合物； 2) 視需要在一溶劑存在下使該式π之化合物與穩定的鄰_二 121803.doc -10- 200808809 氧碘苯甲酸進行反應，以得到式j之酿^ . 3) 使該式I之㈣p氧基胺或其鹽反應以得到式瓜之化合 物；及 4) 使該式III之化合物在鹼存在下脫保護以產生莫昔克丁產 物。 或者，式I之化合物可經脫保護以得到式^之化合物， 且該式IV之化合物可與甲氧基胺或其鹽反應以得到所需之 冑昔克丁產物。因此’本發明亦提供一種製造莫昔克丁之 方法’其包括以下步驟： 1) 保護LL-F28249-OC之5_羥基以得到式π之化合物； 2) 視需要在-溶劑存在下使該仙之化合物與穩定的鄰-二 氧碘苯甲酸進行反應，以得到式I之酮； 3) 使該式1之酮與甲氧基胺或其鹽反應以得到式以之化合 物；及 4) 使忒式IV之化合物與甲氧基胺或其鹽反應以產生莫昔克 丁產物。 本發明之該等方法示於流程圖II中，其中R為上文中所 定義之保護基團。 121803.doc 200808809
流程圖II
(I)
(萬昔克丁)
(IV) 在實際應用中，LL-F28249-OC之5-羥基之保護係通過使 LL-F28249-OC與上述保護基之鹵化物前體（例如對-硝基苯 甲醯氯、三甲基甲矽烷基氣、甲氧基甲基溴、或諸如此 121803.doc -12- 200808809 類，其中對-硝基苯甲醯氯為較佳）在一有機溶劑（如甲苯、 二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、或諸如此類，其中甲苯為較 佳）及一有機鹼（如吡啶、三乙胺、N_甲基吡咯啶_、或諸 如此類，其中三乙胺為較佳）之存在下反應達成的。氧化 經保濩之式II之LL-F28249-OC化合物可使用上述改良之氧 化方法成功地完成，即，視需要在一溶劑中使該式Η之化 合物與穩定的鄰-二氧碘苯甲酸進行反應，以得到式1之 酮。使式I之化合物（經分離及純化或作為粗反應產物溶於 有機溶劑例如甲苯中之溶液）與甲氧基胺或其鹽及乙酸鈉 之水溶液反應以得到經保護之式m之莫昔克丁化合物。脫 保護係藉由使該式ΙΠ之化合物溶於一有機溶劑（如甲苯' 二噁烷、正丁醇或諸如此類，其中二噁烷為較佳）之溶液 與氫氧化鈉水溶液於〇。(； _25。(：下反應達成的，並使用標準 程序例如濃縮及過濾或去除溶劑將所需莫昔克丁產物自有 機相中分離。 為便於進一步理解本發明，提供以下實例，該等實例主 要用於說明本發明更具體細節。除非在申請專利範圍中加 以限定，否則本發明不受限於此。 除非另有說明，否則所有份數均指重量份數。穩定的 鄰-二氧碘苯甲酸（SIBX)係由simafex公司（法國）提供。所 用SIBX之組成為：49%鄰-二氧碘苯甲酸；29%間苯二甲 酸；及22〇/〇苯甲酸。術語HPLC及DMS〇分別意指高效液相 層析法及二甲基亞砜。在該等化學圖式中，術語pNB指對_ 硝基苯甲醯基。 121803.doc -13- 200808809 實例1 5_0-(對-硝基苯甲醯）-23-酮-LL-F28249-OC之製備。
用20重量％2SIBX(12克SIBX)存於DMSO中之溶液處理 5-0-(對-硝基苯曱醯基）-LL-F28249-oc(8.68克）之甲苯溶 液。將該反應混合物劇烈攪拌並在25 °C下保持2小時30分 鐘（獲得92.7%轉化率）。用亞硫酸鈉水溶液（24重量％濃度） 將該混合物快速冷卻。分離各相，並藉由HPLC對甲苯相 實施分析，得到該標題產物，產率為88.4%。 實例2 5-0-(對-硝基苯甲醯基）-23__-LL-F28249-a之製備。
用30重量％iSIBX(10.3克SIBX)存於DMSO中之溶液處 121803.doc -14- 200808809 理5-0-(對硝基苯甲醯基）-LL-F28249-oc(7.44克）之甲苯溶 液。將該反應混合物劇烈攪拌並在59 °C下保持30分鐘（獲 得99.5%轉化率）。用亞硫酸鈉水溶液（24重量％濃度）將該 混合物快速冷卻。分離各相，並藉由HPLC對甲苯相實施 分析，得到該標題產物，產率為94.5%。 實例3 5-0-(對-硝基苯曱醯基）-23-酮-LL-F28249-OC之製備。
用30重量％2SIBX(8_1克SIBX)存於DMSO中之溶液處理 5-0-(對-硝基苯甲醯基）-LL-F28249-oc(7.44克）之甲苯溶 液。將該反應混合物劇烈攪拌並在60 °C下保持30分鐘（獲 得98.9%轉化率）。用亞硫酸鈉水溶液（24重量％濃度）將該 混合物快速冷卻。分離各相，並藉由HPLC對曱苯相實施 分析，得到該標題產物，產率為93.9%。 實例4 5-0-(對-硝基苯甲醯基）-23-酮-LL-F28249-a之製備。 121803.doc -15- 200808809
用40.48克DMSO處理5-0-(對-硝基苯甲醯基）-LL-?28249-〇〇(19.84克）之甲苯溶液，再用固體8比乂(27.04克） 實施處理。將該反應混合物劇烈攪拌並在50°C下保持1小 時（獲得98.5%轉化率）。用亞硫酸鈉水溶液（22重量％濃度） 將該混合物快速冷卻。分離各相，並藉由HPLC對甲苯相 實施分析，得到該標題產物，產率為88.1%。 121803.doc 16-
Claims (1)
- 200808809 十、申請專利範圍： 1· 一種選擇性氧化式II之5-0-經保護-LLF-28249-α化合物 之方法其中R係相應的式I之23-酮基化合物之保護基團Ο) 其中R係如針對式II所述，該方法包括視需要在一溶劑存 在下使該式II化合物與穩定的鄰-二氧碘苯曱酸進行反 應。 2. 如請求項1之方法，其中R為對-硝基苯曱醯基。 3. 如請求項1或請求項2之方法，其中該穩定的鄰-二氧碘苯 甲酸係鄰-二氧碘苯甲酸、間苯二甲酸及苯甲酸之混合 121803.doc 200808809 物。 4·如明求項3之方法，其中該溶劑係甲苯。 5·如明求項3之方法，其尹該溶劑係甲苯與二甲基亞颯之 混合物。 月长項3之方法，其中該穩定的鄰_二氧碘苯甲酸係以 、力I·1至1·5之鄰_二氧碘苯甲酸·· 5•(對_硝基苯甲醯基）_ LL-F28249_a之重量/重量比存在。 月长項3之方法，其中該混合物包含約48-50〇/〇鄰-二氧 -苯曱酉文、約28-3 0〇/〇間苯二甲酸及約21_23%苯甲酸。 8·如明求項7之方法，其中該混合物包含約料％鄰_二氧碘 笨甲酸、約29%間苯二甲酸及約22%苯甲酸。 9.如明求項8之方法，其中該混合物係以約丨·丨至丨·5之鄰_ 二氧碘苯甲酸：5-(對-硝基苯甲醯基重量/ 重量比存在。 1〇·種製造莫昔克丁之方法，其包括以下步驟： 1)保護LL-F28249-OC之5_羥基以得到式化合物其中R係一保護基； 121803.doc 200808809 穩定的鄰- 2)視f要在—溶劑存在下使該式η之化合物與 氧’、笨甲酸進行反應’以得到式I之酮(I) 其中R係如針對式II所述； 3)使4式I之酮與甲氧基胺或其鹽反應以得到式Η〗之化 合物其中R係如針對式Π所述；及 4)使该式III之化合物在鹼存在下脫保護以產生莫昔克丁 產物。 11. 種製造莫昔克丁之方法，其包括以下步驟： U保護LL-F28249-a之5-羥基以得到式卩之化合物 121803.doc 200808809 OH其中R為一保護基； 2)視需要在一溶劑存在下使該式II之化合物與穩定的鄰-二氧碘苯甲酸進行反應，以得到式I之酮 0(I) 其中R係如針對式II所述； 3)使該式I之酮在鹼存在下脫保護以得到式IV之化合物 121803.doc 200808809(IV) 及 4)使該式IV之化合物與甲4其晚七4 基胺或其鹽反應以產生莫昔 克丁產物。 η.如請求項U)或請求項U之方法，其中該穩定的鄰_二氣換 苯甲酸係鄰-二氧碘苯甲酸、間苯二甲酸與苯甲酸之混合 物。 13·如請求項12之方法，其中該混合物包含約48_5〇%鄰-二 氧碘苯甲酸、約28-30%間苯二甲酸及約21-23%苯甲酸。 14·如請求項12之方法，其中該混合物包含約49%鄰-二氧碘 苯甲酸、約29%間苯二甲酸及約22%苯甲酸。 15·如請求項14之方法，其中該混合物係以約丨丨至^之鄰- 一氧峨苯$酸·· 5_(對-硝基苯甲醯基）-LL-F28249-a重量/ 重量比存在。 16.如請求+ 、5之方法，其中該溶劑係甲苯與二甲基亞颯之 混合物。 121803.doc 200808809 七、 指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：121803.doc
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81572506P | 2006-06-22 | 2006-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200808809A true TW200808809A (en) | 2008-02-16 |
Family
ID=36998058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW096122565A TW200808809A (en) | 2006-06-22 | 2007-06-22 | Improved oxidation process with enhanced safety useful in the manufacture of moxidectin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080021093A1 (zh) |
| EP (1) | EP2044081A2 (zh) |
| JP (1) | JP2009541315A (zh) |
| KR (1) | KR20090018892A (zh) |
| AU (3) | AU2006100660B4 (zh) |
| BR (1) | BRPI0713609A2 (zh) |
| CA (1) | CA2650983A1 (zh) |
| MX (1) | MX2008016272A (zh) |
| NZ (1) | NZ548936A (zh) |
| TW (1) | TW200808809A (zh) |
| WO (1) | WO2007149305A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200810748B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ548936A (en) * | 2006-06-22 | 2007-02-23 | Wyeth Corp | Selective oxidation of LL-F28249-alpha using o-iodoxybenzoic acid |
| CN103399115B (zh) * | 2013-08-13 | 2015-03-04 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种基于液相色谱仪检测莫西克汀含量的方法 |
| CN104860961B (zh) * | 2015-04-10 | 2017-08-04 | 新宇药业股份有限公司 | 一种制备5‑氧（对‑硝基苯甲酰）‑尼莫克汀的方法 |
| CN111592553B (zh) * | 2020-06-23 | 2022-09-02 | 江苏威凌生化科技有限公司 | 一种制备莫西克汀的方法 |
| CN114591347B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-03-24 | 河北美荷药业有限公司 | 莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4988824A (en) * | 1989-09-11 | 1991-01-29 | Maulding Donald R | Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds |
| FR2819808B1 (fr) * | 2001-01-19 | 2003-04-18 | Simafex | Compositions stabilisees d'acide o-iodoxybenzoique et leur procede de preparation |
| US6762327B2 (en) * | 2002-04-29 | 2004-07-13 | Wyeth | Selective oxidation process with enhanced safety |
| NZ548936A (en) * | 2006-06-22 | 2007-02-23 | Wyeth Corp | Selective oxidation of LL-F28249-alpha using o-iodoxybenzoic acid |
-
2006
- 2006-08-04 NZ NZ548936A patent/NZ548936A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-04 AU AU2006100660A patent/AU2006100660B4/en not_active Revoked
- 2006-08-04 AU AU2006203353A patent/AU2006203353B8/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-06-15 JP JP2009516521A patent/JP2009541315A/ja not_active Withdrawn
- 2007-06-15 EP EP07809574A patent/EP2044081A2/en not_active Withdrawn
- 2007-06-15 MX MX2008016272A patent/MX2008016272A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-15 BR BRPI0713609-9A patent/BRPI0713609A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-15 AU AU2007261596A patent/AU2007261596A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-15 WO PCT/US2007/014020 patent/WO2007149305A2/en not_active Ceased
- 2007-06-15 KR KR1020087026950A patent/KR20090018892A/ko not_active Withdrawn
- 2007-06-15 CA CA002650983A patent/CA2650983A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-21 US US11/821,225 patent/US20080021093A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-22 TW TW096122565A patent/TW200808809A/zh unknown
-
2008
- 2008-12-19 ZA ZA200810748A patent/ZA200810748B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2044081A2 (en) | 2009-04-08 |
| WO2007149305A2 (en) | 2007-12-27 |
| AU2006100660A4 (en) | 2006-09-07 |
| WO2007149305A3 (en) | 2008-02-14 |
| AU2006203353B1 (en) | 2007-12-13 |
| MX2008016272A (es) | 2009-01-15 |
| US20080021093A1 (en) | 2008-01-24 |
| NZ548936A (en) | 2007-02-23 |
| JP2009541315A (ja) | 2009-11-26 |
| ZA200810748B (en) | 2010-08-25 |
| KR20090018892A (ko) | 2009-02-24 |
| CA2650983A1 (en) | 2007-12-27 |
| AU2006100660B4 (en) | 2006-10-05 |
| BRPI0713609A2 (pt) | 2012-11-06 |
| AU2006203353B8 (en) | 2007-12-13 |
| AU2007261596A1 (en) | 2007-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0389370B1 (fr) | Nouveaux stéroides 19-Nor 3-céto comportant une chaîne en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé,leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP2534131B1 (en) | Methods of synthesizing and isolating n-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same | |
| FR2718450A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. | |
| JPH06199887A (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 | |
| EA002427B1 (ru) | Способ получения диарилпиридинов, полезных в качестве ингибиторов cox-2 | |
| KR20150120453A (ko) | 전환율이 우수한 산화 반응 | |
| JP6084680B2 (ja) | 抗寄生虫薬セラメクチンの新規合成方法 | |
| CN112047888B (zh) | 一种合成恩杂鲁胺的方法 | |
| TW200808809A (en) | Improved oxidation process with enhanced safety useful in the manufacture of moxidectin | |
| JP6225103B2 (ja) | ９−アザノルアダマンタンｎ−オキシル化合物及びその製造方法、並びに９−アザノルアダマンタンｎ−オキシル化合物を用いた有機分子酸化触媒及びアルコール類の酸化方法 | |
| FR2786188A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments | |
| KR102018929B1 (ko) | (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산에스테르의 제조 방법 | |
| US8106224B2 (en) | Stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane nitrate compounds | |
| JP3407088B2 (ja) | トリアゾール誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JP3290172B1 (ja) | ２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体を製造する方法 | |
| CN113816955B (zh) | 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法 | |
| JP5220403B2 (ja) | カテコール基が導入されたジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の製造方法 | |
| CN110498774A (zh) | 一种艾沙康唑中间体的制备方法 | |
| JP2001151792A (ja) | カルバミン酸塩ケトリド抗生物質の製造方法 | |
| JP2023032757A (ja) | エポキシアミン化合物の製造方法 | |
| EP0581767A1 (en) | 5H-DIBENZO (a, d) CYCLOHEPTENES USED AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS. | |
| EP0761672B1 (fr) | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7 un radical benzyloxyimino substitué, leurs procédés et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments | |
| US20230136910A1 (en) | Synthesis of vinylic alcohol intermediates | |
| WO2014147464A2 (en) | Novel process for the preparation of tolcapone | |
| CN114555603A (zh) | 制备作为食欲素受体调节剂的(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基化合物的改进的合成方法 |