TW200808301A - Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain - Google Patents

Description

200808301 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於苯并雜芳基賴胺衍生物於製造供治療 急性疼痛、慢性《、發炎及/或神經病變性疼痛之醫藥品 5 之用途。 【先前技術】 φ 疼痛一般係定義為與實際或潛在的組織傷害有關之不 1¾陕的感克及f月緒經驗（Wueman l，Advances in pain i〇 management，。 急性疼痛為對不利的化學、熱或機械刺激之生理反 應’其可能與手術、創傷或急性疾病有關。這些症狀包括（但 不限於）術後疼痛、運動醫療傷害、腕隧道症候群、燒傷、 肌肉骨絡扭傷及拉傷、肌腱拉傷、頸臂症候群、消化不良、 15 月/貝瘍、十二指腸潰瘍、腎結石疼痛、膽囊疼痛、膽結石 疼痛、經痛、子宮内膜異位、生產疼痛、風濕性疼痛、頭 _ 痛或牙痛。 十艾性疼痛為受傷或疾病外之一般原 因的疼痛症狀，及 可能為發炎或嚴重的、漸進式、痛苦的疾病階段之後果。 20 各種忮性疼痛之類型包括（但不限）頭痛、偏頭痛、三叉神 經痛、顳頷關節症候群、纖維肌痛症候群、骨性關節炎、 類風，性關節炎、因骨性關節炎引起之骨疼痛、骨質疏鬆 症、轉移癌或未知原因、痛風、纖維組織炎、肌膜疼痛、 麟出口症候群、上背疼痛或下背疼痛（其中背痛係由全身 5 200808301 性、區域性或原發性㈣疾$ (彳 腔疼痛、心胸疼痛、非心胸疼 ）所引起）、骨盆 中樞性中風後疼痛、癌症疼痛、損傷有關之疼痛、 或老化性疼痛。 疼痛、鐮刀細胞疼痛 5 10 神經性疼痛係定義為由周 處理異常所造成之疼痛，及包括=痛的統之體感覺 變、皰疹後神經痛、三叉神經痛、中風德：J周圍神經病 15

關的神經病變性疼痛、腕隧道有關的神經病變性疼痛、脊 趙損傷有_神經錢性_、漏性區m症候群、 纖維肌痛有關的神經病變性疼痛、腰椎及子宮頸疼痛、反 射性交感神經失養症、幻肢症候群及其他的慢性疼痛和衰 弱狀況有關之疼痛症候群。 因此仍需要提供有效的疼痛治療。 【發明内容】 本發明係關於治療上有效量之式（I)化合物或其醫藥 上可接受鹽用於製造供治療疼痛之醫藥品之用途

20 200808301 氟甲基、硝基氰基 R1係由氫、鹵素、羥基、甲氧基、 組成之群中選出； X-Υ 係由-S-CH·、-S-C(CH3)_、_〇_CH_、〇 -N(CH3)-CH_及_CH=CH_CH'^成之群中選出 、 A 係由-CIV及-CH(CH3)·組成之群中選出；， R2 係由氫及曱基組成之群中選出；

R及R4各自獨立地係由氫及C r卜rr係與其相鍵結之二 == :猶分未飽和或芳香環結構，視需要含有-至： 個組成之群中選出之另外的雜原子。-龟明例不為治療疼痛之方法，苴中兮疼痛係由 之群中選出’其包括投予有此需要之 另夕°卜作或ΐ 醫藥組合物。 15 20 量之上述任何化;物 為神=2本::::為治療疼痛之方法，其中該疼痛 量之上“ 上有效 此需ϋϊΐ—步_於治療疼痛之方法，其包括給予有 協同治療。至少—鎮痛劑及如本文所述之式(I)化合物之 可接係關於治療上有效量之式⑴化合物或其醫藥上 接又鹽用於製造供治療疼痛之醫藥品之用途 7 200808301

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其中R1、R2、R3、R4、-Χ-Υ-及A係如本文之定義。本發 明進-步係關於治療疼痛之方法’其—鎮痛^與 如本文所述之式(I)化合物之協同7台齋， 如本文所用之術語「疼痛J屬定義包括急性、慢性、 發炎性及神經病變（較佳地為糖展病神經病變）疼痛。再 者，該疼痛可為中樞神經引起、岗園神經引起、結構組織 損傷所造成、軟組織損傷所造成成#病惡=所造成。、任何 中樞神經引起、周圍神經引起、结構組織知*所过成权 組織損傷所造成或疾病惡化所造成⑽目H疼痛皆可能為急 性或慢性。 除非另有註明否則如本文所用之疼痛應包括發炎性疼 痛、中樞神經引起之疼痛、周圍神經引起之疼痛、内臟疼 痛、結構有關之疼痛、癌症疼痛、軟組織損傷有關之疼痛 或疾病惡化有關之疼痛、急性損傷之急性疼痛、創傷之系 性疼痛、手術之急性疼痛、頭痛、牙痛、背痛 背痛）、神經病變症狀之慢性疼痛及中風後症狀^慢性疼 痛。 又 在本發明一實施例中為治療疼痛之方法，其中該疼痛 為急性疼痛。在本發明另一實施例中為治療疼痛之， 200808301 其中該疼痛m額。在本發明另—實施例中為 痛之方法’其中該疼痛為神經病變性疼痛，更佳地^被^ 病神經病變。又在本發明另—實施例中為治療疼痛之^ 法’其中该疼痛為發炎性疼痛。

10 15 在-實施例中’該疼痛係由下列組成之群中選出：骨 性關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛、頭痛、牙痛、二 傷、曬傷、動物咬傷（例如狗咬傷、貓咬傷、蛇咬傷、2 蛛咬傷、昆蟲叮咬等等）、神經性膀胱功能異常、良性前列° 腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏、騷癢、 濕疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩性組織炎、灼熱神經 痛、坐骨神經痛、下頜關節神經痛、周圍神經炎、殘肢痛: 幻肢痛、術後腸阻塞、膽囊炎、切除後疼痛症候群、口腔 神經病變疼痛、夏柯氏（Charcot’s)疼痛、反射性交感神經 失養症、居楊-巴贺（Gui 1 lain-Barre)症候群、感覺異常 性股痛、灼口症候群、皰疹後神經痛、三叉神經痛、周圍 神經病變、雙側週邊神經病變、糖尿病神經病變、皰療後 神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發燒後神經炎、遊走性 神經炎、分段性神經炎、貢博氏（G⑽bault，s)神經炎、神 經元炎、頸臂神經痛、顱部神經痛、膝神經痛、神經痛、 神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、原發性神經痛、 肋間神經痛、性神經痛、乳神經痛、莫頓氏（M〇rt〇n，s)神 經痛、鼻睫神經痛、枕神經痛、紅斑性神經痛、斯氏神經 痛（Sluder’s neuralgia)、蝶腭神經痛、眶上神經痛、翼 管神經痛、發炎性腸道疾病、腸激躁症、勞動、生產、經 9 20 200808301 痛、癌症、背痛、下背痛及腕隧道症候群之疼痛。 X急性疼痛包括由急性損傷、創傷、疾病或手術（例如開 兇手術（包括開心或繞道手術）所造成之疼痛。急性疼痛二 包括（但不限於）頭痛、術後疼痛、腎結石疼痛、膽囊疼痛、 膽結石疼痛、生產疼痛、風濕性疼痛、頭痛、牙痛或運動 醫療傷害所造成的疼痛、腕隧道症候群、燒傷、肌肉骨骼 扭傷及拉傷、肌腱拉傷、頸臂疼痛症候群、消化不良、胃 潰瘍、十二指腸潰瘍、經痛、子宮内膜異位。 慢性疼痛包括由發炎症狀、骨性關節炎、類風濕性g 節炎或因疾病、急性損傷或創傷後遺症所造成t終，自由 性疼痛亦包括(但不限)頭痛、.上背疼痛或下背參痛（达辦 全身性、區域性或原發性脊椎疾病（選自神綏根病=、 造成之背痛）、骨疼痛（選自因骨性關節炎、骨質疏I;與 骨轉移癌或未知原因所造成之骨疼痛）、骨盆胶疼痛麁性 脊聽損傷有關之疼痛、心胸疼痛、非心胸參痛、中"〃細 中風後疼痛、肌膜疼痛、癌症疼痛、AIDS #痛、嫌广、 胞疼痛或老化性疼痛或由頭痛、偏頭痛、彡又神级=風 顳頷關節症候群、纖維肌痛症候群、骨性關節炎，/、* 濕性關節炎、痛風、纖維組織炎、胸廓出口瘃候君夢所 成之疼痛。 神經性疼痛包括由慢性或衰弱症狀或病#所造成= 疼痛。可導致神經疼痛之慢性或衰弱症狀威病#包拉^ 不限於)疼痛糖尿病周圍神經病變、皰疹後神經痛、=病 神經痛、中風後疼痛、多發性硬化症有關之終痛、神、’、； 200808301 :相:疼右痛例如自發性或創傷後神經病變及單 ;痛:;，經病變性疼痛、癌症有關的神‘ :變:疼痛，損傷有關的疼 5

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祕财_神經病變性 疼届腰椎及子宮頸相、反射性交感神經失養症 症候群及其他的慢性和衰弱狀況相關之疼痛症候群。 文所用之術語「鎮痛劑」應指任何可提供減輕疼 痛之醫樂劑，其包括（但不限於）阿片類（〇pi〇d)及其衍生 物、非類固醇抗發炎劑、類泰諾林(Tylenol-like)化合物、 N〇給予性化合物、TRAMADOL及類TRAMADOL化合 物及抗憂鬱藥例如阿米替林(amitriptyline)。較佳地，該鎮 痛劑為TRAMADOL或泰諾林。 ~ 適合的實例包括（但不限於）乙醯胺盼 (Acetaminophen);阿芬太尼（Alfentanil)鹽酸鹽；胺基笨曱 酸鋅，胺基苯甲酸納；阿尼多昔（Anidoxime);阿尼利定 (Anileridine);阿尼利定鹽酸鹽；阿尼洛泮(Anilopam)鹽酸 鹽；阿尼羅酸(Anirolac);安替比林(Antipyrine);阿斯匹 靈（Aspirin)；苯 σ惡洛芬（Benoxaprofen)；苄達明 (Benzydamine)鹽酸鹽；比西發定(Bicifadine)鹽酸鹽；布芬 太尼(Brifentanil)鹽酸鹽；漠朵林(Bromadoline)馬來酸鹽； 漠芬酸鈉（Bromfenac Sodium); 丁 丙諾啡（Buprenorphine) 鹽酸鹽；布他西丁（Butacetin);布替西雷（Butixirate);布 托啡諾（Butorphanol);布托啡諾酒石酸鹽；卡馬西平 (Carbamazepine);卡巴匹林鈣（Carbaspirin Calcium);卡比 η 20 200808301 芬(Carbiphene)鹽酸鹽；卡芬太尼（Carfentanil)檸檬酸鹽； 環丙法朵（Ciprefadol)琥珀酸鹽；西拉馬朵（Ciramadol);西 拉馬朵鹽酸鹽，氣尼基利（Clonixeril);氯尼辛（Clonixin); 可待因（Codeine);可待因磷酸鹽；可待因硫酸鹽；卡若芬 5 (Conorphone)鹽酸鹽；環佐辛（Cyclazocine);右奥沙屈

Dexoxadrol)鹽酸鹽；右普萘洛爾（Dexpemedolac);地佐辛 (Dezocine);二氟尼柳（Diflunisal);二氫可待因二酒石酸 _ 鹽；二甲法登(Dimefadane);待譜隆(Dipyrone);多匹可明 (Doxpicomine)鹽酸鹽；得尼定（Drinidene);依那多林 ίο (Enadoline)鹽酸鹽；依匹唾(Epirizole);麥角驗(Ergotamine) 酒石酸鹽；依托沙秦（Ethoxazene)鹽酸鹽；依托芬那酯 (Etofenamate) ; 丁香酚(Eugenol);非諾洛芬(Fenoprofen); 非諾洛芬詞；芬太尼（Fentanyl)檸檬酸鹽；夫洛非寧 (Floctafenine);氟苯柳（Flufenisal ;氟尼辛（Fhmixin);氟 15 尼辛鎂·，氟ϋ比汀（Flupirtine)馬來酸鹽；氟丙啥宗 _ (Fluproquazone);氟朵林(Fluradoline)鹽酸鹽；氟比洛芬 (Flurbiprofen);氫嗎啡酮(Hydromorphon)鹽酸鹽；異丁芬 酸(Ibufenac);吲哚洛芬(Indoprofen);酮佐辛（Ketazocine); 酮啡諾（Ketorfanol);酮咯酸胺丁三醇（Ketorolac 2〇 Tromethamine);來替米特(Letimide)鹽酸鹽；左醋美沙朵 (Levomethadyl Acetate);左醋美沙朵鹽酸鹽；左南曲朵 (Levonantradol)鹽酸鹽；左啡諾（Levorphanol)酒石酸鹽； 洛非味唾(Lofemizole)鹽酸鹽；洛芬太尼（Lofentanil)草酸 鹽；洛西那朵（Lorcinadol);氯諾昔康（Lomoxicam);水揚 12 200808301 酸鎂；甲芬那酸(Mefenamic Acid);美大麻坦(Menabitan) 鹽酸鹽；配西丁（Meperidine)鹽酸鹽；美普他酚 (Meptazinol)鹽酸鹽；美沙酮(Methadone)鹽酸鹽；美沙多 乙酸鹽；甲氧夫琳（Methopholine);甲氧異丁嗪 5 (Methotrimeprazine);美克法胺(Metkephamid 乙酸鹽；米 姆本(Mimbane)鹽酸鹽；米芬太尼(Mirfentanil)鹽酸鹽；嗎 林那宗（Molinazone);嗎。非(Morphine)硫酸鹽；莫沙佐辛 _ (Moxazocine);大麻坦(abitan)鹽酸鹽；納布啡(Nalbuphine) 鹽酸鹽；納美酮（Nalmexone)鹽酸鹽；納莫雷特 ίο (Namoxyrate);南曲多（Nantradol鹽酸鹽；萘普生 (Naproxen);萘普生鈉；萘普索(Naproxol);奈福泮(Nefopam) 鹽酸鹽；奈西利定（Nexeridine鹽酸鹽；諾美沙朵 (Noracymethadol)鹽酸鹽；奥芬太尼（〇cfentanii)鹽酸鹽； 奥他醯胺（Octazamide);奥伐尼（〇lvanil);奥昔托隆 15 (Oxetorone)延胡索酸鹽；羥考酮（〇XyC〇d〇ne);羥考酮鹽 _ 酸鹽，輕考酮對苯二甲酸鹽；經嗎啡酮（〇Xym〇]：phone)鹽 酸鹽，培美酸(Pemedolac);戊嗎酮（Pentamorphone);喷他 佐辛(Pentazocine);喷他佐辛鹽酸鹽；喷他佐辛乳酸鹽； 非那吡啶（Phenazopyridine)鹽酸鹽；非尼拉朵 2〇 (Phenyramidol)鹽酸鹽；哌西那朵（Picenad〇l)鹽酸鹽；匹那 朵林(Pinadoline);啦非尼酮（Pirfenidone);吼羅昔康歐拉 明（PiroxicamOlamine);普拉朵林(pravad〇line)馬來酸鹽； 普地利定（Prodilidine)鹽酸鹽；普羅法朵（Profadol)鹽酸 鹽；丙吼蘭(Propirarn)延胡索酸鹽；丙氧芬(propoXyphene) 13 200808301 鹽酸鹽，丙氧芬萘續酸鹽；普羅沙嗤(pr〇xaz〇le);普羅沙 嗤檸檬酸鹽；普羅啡烷(proxorphan)酒石酸鹽；吡咯利芬 (Pyrroliphene)鹽酸鹽；瑞芬太尼(Remifentanil)鹽酸鹽； 柳膽來司（Salcolex);柳沙明（Salethamide)馬來酸鹽；水揚 5 自&胺，水楊酸鎮；雙水楊酸(Salsalate);水揚酸納；螺朵 林(Spiradoline)曱磺酸鹽；舒芬太尼（Sufentanil);舒芬太 尼檸檬酸鹽；他美辛（Talmetacin);他尼氟醋 • (Talniflumate);他洛柳酯（Talosalate);他扎朵林(Tazadolene) 琥珀酸鹽；，特丁非隆（Tebufelone);四氫達明 1〇 (Tetrydamine);替呋酸鈉（Tifurac Sodium);替利定（Tilidine) 鹽酸鹽，硫平酸(Tiopinac);托那佐辛（Tonazocine)甲石黃酸 鹽；曲馬多（Tramadol)鹽酸鹽；曲芬太尼(refentanil)鹽酸 鹽’二乙酵胺(Trolamine);維拉朵林(Veradoline)鹽酸鹽； 維立洛泮(Verilopam)鹽酸鹽；伏拉佐辛(Volazocine);佐爾 15 啡諾(ΧοφΜηοΙ)甲磺酸鹽；二甲苯胺噻嗪(1咖也〇鹽酸 φ 鹽；折那唑辛(Zenazocine)甲磺酸鹽；佐美酸鈉(z〇mepjrac

Sodium)及珠卡賽辛(Zucapsicin)。 此外，鎮痛劑可為組合產品，包括（但不限於）諾華 (Novartis)公司的FIORICET或佛瑞斯特（F〇rest)公司的 20 ESGIC或學名藥（乙醯胺酚與別托比托(butalbital)和咖啡 因之組合）、FIORINAL或學名藥（阿斯匹靈、butalbital及 咖β非因之組合，諾華公司）、MIGPRIV或學名藥（阿斯匹靈 及甲氧氯普胺(metoclopromide)之組合；沙諾菲聖德拉堡 公司（Sanofi-Synthelabo))、MH)RIN/MIDRID 或學名藥（乙 14 200808301 酉藍胺酴及氯搭比林（dichloralphenazone)之組合；Carnick 公司）、沙諾菲聖德拉堡公司之PARAMAX或德爾吉 (Dolorgiet)公司之MIGRAENERTON或學名藥（撲熱息痛 (paracetamol)及曱氧氣普胺之組合，沙諾菲聖德拉堡公司 5 Sanofi-Synthelabo)、俄伯特公司 Abbott’s)之 VICODIN 或 學名藥（乙醯胺酚及氫考酮之組合）、STADOL NS(布托啡 諾（butorphanol)喷霧；Bristol-Myers Squibb 公司）、 φ Boehringer Ingelheim 公司的 LONARID 或 Pfizer 公司之 MIGRALEVE或學名藥（撲熱息痛與可待因之組合)及類似 10 · 物。 如本文所用之術語「對象」係指動物，較佳地為哺乳 動物，最佳的為人類，其已作為治療、觀察或實驗之目標 者。 如本文所用之術語「治療上有效量」係指活性化合物 15 或醫藥繼之量在研究者、獸醫或醫師或其他臨床醫師所尋 φ 求的組織系統、動物或人類中可引起生物或醫學反應，其 包括減輕所欲治療疾病或病症之症狀。 其中本發明係關於協同治療或組合治療，其包括投予 一或多種式(I)或式(Π)化合物及一或多種鎮痛劑，「治療上 20 有效量」應指共同所用的組合藥劑之量其組合的效果能引 起所欲的生物或醫學反應。例如，包括投予一或多種式(I) 或式(II)化合物至少一種鎮痛劑之協同治療的治療上有效 量應為：當式(I)或式(II)化合物之量及鎮痛劑之量倂用或 連續使用時，具有治療上有效之組合效用。再者，熟習本 15 200808301 項技術者應了解，在治療上有效量之協同治療的情況下， 如上術實例，各別的式⑴或式(11)化合物及/或鎮痛劑之量 可能是或可能不是治療上有效用的。 15 如本文所用之術語「協同治療」或「組合治療」應指 藉由投予一或多種式(I)或式(Π)化合物與一或多種鎮痛^ 合來治療有此需要之對象，其中式(1)或式(11)化合物及鎮 痛劑係以任何適合的方法同時、連續、分開或以單一醫藥 調配物來給藥。當式(I)或式(Π)化合物及鎮痛劑係以分= 的劑型給藥時，各化合物每天所投予的劑量數目可相同^ 不同。式(I)或式(II)化合物及鎮痛劑可經由相同或不同的 投藥路徑來給藥。適合的投藥方法之實例包括（但不限於） 口服、靜脈(iv)、肌肉内（im)、皮下（sc)、經皮及直腸給藥。 化口物亦可直接投入神經系統，其包括（但不限於)腦内、 腦室内（intraVentricular、intracerebr〇ventricular)、蜘蛛膜 I腔内細池内、脊椎内及/或脊椎旁之路徑經由顧内或 脊柱針及/或具有（或無）幫浦裝置之導管遞送給藥。式⑴ 或式(II)化合物及鎮㈣可根據同時或交替療法，在治療 内於相同日$間或不同時間，兼用地以分開或單一劑型 20 其中 在本發明一實施例中，式⑴化合物係 選自下列基團

Rl 素、減、甲氧基、三氟甲基、石肖基及 fl暴、、且成之群中選出； o，c(ch3)· X-Y 係由-S-CH…s_c(CH3)_、_〇_ch 16 200808301 -N(CH3)-CH-及-CH=CH-CH-組成之群中選出； A 係由-CH2-及-CH(CH3)-組成之群中選出； R2 係由氫及甲基組成之群中選出； R3及R4各自獨立地係由氫及甲基組成之群中選出； 另外，R3及R4係與其相鍵結之氮原子共同形成一個5至 7員、飽和、部分未飽和或芳香環結構，視需要含有—至 二個獨立地由〇、N及S組成之群中選出之另外的雜原子. 或其醫藥上可接受鹽。 $ μ ’ 10 20 在本發明另一實施例中，式(I)化合物係選自下列基 團，其中 土 係由氫及i素組成之群中選出； 係由-S-CH…-S-C(CH3)…-Ο-CH…c(CH3)、 -N(CH3)-CH-及-CH二CH-CH'组成之群中選出| 、 A 係由<η2-及-CH(CH3>組成之群中選出；’ R2 係由氫及曱基組成之群中選出； R3及R4各自獨立地係由氫及甲基組成之群中選出； 及其醫藥上可接受鹽類。 在本發明實施射，細化合物剌自下列基 團，其中 土 R1係由氫及自素組成之群中選出；其中該自素係鍵結 在4-、5-或7-位置上； ΐγ 係由-o-cH-、_〇-C(CH士、_S_CH_、_s c(ch士、 _N(CH3)-CH-及-CITCH-CH-組成之群巾選出；3… A 係由及_CH(CH3)-組成之群中選出； 17 200808301 R2為氫； R3及R4各為氫；

及其醫藥上可接受鹽類D 在本發明另_實施例中，式⑴化合物係選自下 團，其中 土 R 為氮； X-Y 係由-o-CH-、_0-C(Ch3)_、_S_CH…_S_C(CH3)_ -N(CH+CHj_CH二CH-CH-組成之群中選出； A 係由-CH2KH(CH3)_組成之群中選出； R2為氫； R3及R4各為氳； 及其醫藥上可接受鹽類。 團 R1 在本發明另—實施例中，式⑴化合物係選自下列美 其中 1 15 m 2〇 係由氫、卣素、羥基、甲氧基、三氟甲基、硝基及 鼠基組成之群中選出；較佳地Rl係由氫及自素組成 Λ R2 羊中_出，更佳地係由氫及齒素組成之君夢中選 出，其中鹵素係鍵結在4-、5-或7-位置上. 、 為-S-CH-; 係由-CIV及-CH(CH3)-組成之群中選出； R3及^4由氫及甲基組成之群令選出；較佳地，R2為氫； 认各3自獨立地係由氫及逢素組成之群中選出；較佳 地，R3及R4各自為氫； 〜醫藥上可接受鹽類。 18 « 200808301 之群ΐΐΓ::Γ例中’Rl係由氣'氯、氟及溴組成 在4 5:置上!:實施例中，R,基不為氫並鍵結 牡〕位置上，較佳地係在5 實施例中，R1基不為氳並鍵結在5_、6或又在^發明另一 係在6-位置。又在本發明另— : 組成之群中選出。又在本發明另狀齒素 基及甲氧基組成之群中選出 4例中，R係由經 R]係由氫、i素及：氟甲另—實施例中， 另-實施例中，Rc:::之”選出。又伽 組成之群中選出。又在本發明另氮基祕 鹵素'三氟曱基及氰基組成之群 ’由氫、 實施例中’R1係由三氟甲基及氰基二之明= 15 在聽組叙群中選出。 中，R3及久A 例中’ 氫。在本發明另一實施例 R3為氫及R4為氫。明另—貫施例中，R2為氫， c rUT —實施例中，RW各自獨立地係由氫及 ϋΐ土立偷t士鮮t選出。在本發明另一實施例中，R3及 八夫ϋ今:之氣原子共同形成一個5至7員、飽和、部 ΓνΪ ίΓ環結構，視需要含有—至二個獨立地由 之群帽出之科的雜原子。 美及一實施例中’R、4各自獨立地係由氫、甲 基及基成之群中選出。在轉明另-f施财，R3及 19 20 200808301 R4各自獨立地係由氫及甲基組成之群中選出。又在本發明 另一實施例中，R3及R4各自獨立地係由氫及乙基組成之群 中選出。又在本發明另一實施例中’ R3為氫而R4為乙美。 在本發明一實施例中，R3及R4係與其相鍵結之氮ς子 共同形成一個5至7員、飽和、部分未飽和或芳香環結構， 視需要含有一至二個獨立地由〇、S&N組成之群中^出之 另外的雜原子。在本發明另一實施例中，以及尺4係與豆 鍵結之氮原子共同形成-個5至7員飽和環結構見^人 有-至二個獨立地由〇、S及成之群中 而= 原子。在本發明另一實施例中，心4係與其相 原子共同形成-個5至7貝芳香環結構，視需要含=亂 個獨立地由〇、8狀組成之群中選出之 至- 較佳地，R3及R4係與其相鍵姓 的雒原子。 15 20 至6員、飽和、部分未齡個5 -個獨立地由0、^N組成之 冰要3有一至 更佳地，以心與其相鍵結之子^的雜原子。 和、部分未飽和或芳香環結構，視 ^成一個6員飽 地由Ο、S及N組成之君导中選 而3 至二個獨立 較佳地，係1；；出,之另外的雜原子。 至7員齡地糾6^!目^；=⑽成一個5 至二個(較佳地為—個)獨立^，視需要含有一 以=_子(較佳地為中選出 在本發明另—實施例中^也為N)。 子共同形成-個5至6員飽和或芳其相鏠結之氮原 方曰衣結構’現需要含有一 20 200808301 至二個（較佳地為一個）獨立地由〇、S&N組 之另外的雜原子(較佳地為〇或N，更佳地為叫。^ 八右=地，該5至7員飽和、部分未飽和或芳香環結構係 2 /ΓΓ地由〇、_組成之群中選出之另外的雜 原子。較仏地，該雜原子係獨立地由OAN組成之群 出，更佳地，該雜原子為N。

10 15

視需要含有-至二個獨立地由〇、SAN組成之群中選 出之另外的4原子之適合的5至7員飽和、部分未飽和或芳 香環結構包括（但秘於)鱗基、料奴、料琳基、 嗎啉基、哌啶基、哌畊基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、咪 嗅基、嗟嗎琳基、㈣基、三德、氮呼基及其類似物。 視需要含有一至二個獨立地由〇、S&N組成之群中選出之 另外的雜原子之較佳的5至7員飽和、部分未飽和或芳香環 結構包括（但不限於)咪唑基、吡咯啶基、哌啶基及嗎啉基。 在本發明一實施例中，A為-CH2-。 在本發明一實施例中，X-Y係由、-OCH-、 •0-C(CH3)·、-N(CH3)-CH-及-CH=CH-CH-組成之群中選 出。在本發明另一實施例中，χ-γ係由各CH-、_〇_CH_、 -0-C(CH3)-及-CH=CH-CH-組成之群中選出。又在本發明另 一貫施例中 ’ X-Y係由 S-CH-、_〇-CH-、-〇-C(CH3)-及 -N(CH3)-CH-組成之群中選出。又在本發明另一實施例中， X-Y係由各CH-、-0-CH-、-N(CH3)-CH-及-CH二CH-CH-組 成之群中選出。又在本發明另一實施例中，χ-Υ係由 •S-CH-、-0-CH-及-CHCH-C-組成之群中選出。又在本發 21 20 200808301 明另一實施例中，Χ-Υ係由-S-CH-及-O-CH-組成之群中選 出。又在本發明另一實施例中，X-Y係由S-CH-、 -S-C(CH3)-、-0-CH-、-0-C(CH3)-及-N(CH3)-CH-組成之群 中選出。 5 在本發明一實施例中，X-Y為-S-CH-。在本發明另一 實施例中，X-Y為-CH=CH二CH-。又在本發明另一實施例 中，X-Y為-N(CH3)-CH-。又在本發明另一實施例中，X-Y φ 係由-0-CH-及-O-QCHg)-組成之群中選出。 在一實施例中，本發明係關於由係下列組成之群中選 1〇 出之化合物：Ν-(苯并[b]噻吩-3-基曱基)-磺醯胺；Ν-[(5-氯 本弁[b]11塞吩-3-基）甲基]-石黃酿胺，Ν-(3 -苯弁咬喃基曱基)-磺醯胺；Ν-[(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-磺醯胺；N-(l-本弁[b]11 卷吩-3-基乙基)-石黃酿胺，N-(l-奈基曱基)-石黃酿胺， Ν-[(2-曱基-3-苯并呋喃基）甲基]-磺醯胺；Ν-[(5-溴苯并[b] 15 噻吩-3-基）曱基]-磺醯胺；N-[(4-溴苯并[b]噻吩-3-基）曱基]- ^ 磺醯胺；N-[(7-氟苯并[b]噻吩-3-基）甲基]-磺醯胺；：ΝΚ(1-曱基-1 Η-吲哚-3-基）甲基]-磺醯胺；Ν-[(4-三氟甲基苯并[b] 噻吩-3-基）曱基]-磺醯胺；N-[(4-氰基苯并[b]噻吩-3-基）甲 基]-磺醯胺；N-[(苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-胺磺醯基吼咯 20 啶；N-[(苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-Ν’-乙基磺醯胺；咪唑-1- 石黃酸[(苯并[b]嗟吩-3-基）甲基]-醢胺；及其醫藥上可接受鹽 類。 本發明另外的實施例包括該等其中就一或多個文中所 定義之變數（亦即R1、R2、R3、R4、X-Y及A)所選擇之取代 22 200808301 基係獨立選出可為任何個別的取代基或任何如本文所定義 之完整例表中選出之取代基之子項。 用於治療抑鬱症之代表性化合物係如下表1及表2所 列： 5 表1:式⑴代表性化合物

a〜nh 〇々〇 N—R3 R4 ID編號 R1 -Χ-Υ- A R3 R4 1 Η - S-CH- -ch2- H H 3 5-C1 -S-CH- -ch2- H H 6 Η -O-CH- -ch2- H H 7 Η -N(CH3)-CH- -ch2- H Π 8 5-F -S-CH- -ch2- H H 9 Η -S-CH- -ch(ch3)- H H 10 Π -CH-CH-CH- -CHr H H 13 Η _o_c(ch3) -cn2- H H 15 5-Βτ -S-CH- -ch2- H H 17 4-Βγ S-CH- -ch2- H H 18 7-F -S-CH- -CHr H H 23 200808301

表2

如本久所用之術語「烷基」無論單獨使用或作為部分 取代基基®，係包括直鏈及支鏈。例如烷基包括甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基及其類似基。除非另有註明否則「Cw烷基」係指 個碳原子之碳鏈組合物。 19 -S-CH- -CH〗- Η Η 20 5Λ -S-CH- -CHr Η Η 21 -S-CH- -CH2- Η 乙 當〆特定基團「經取代」時(例如烷基、苯基、芳基、 雜燒基、雜芳基）時，該基團可具有—或多個獨立地由取 代基列表^出之取代基’較佳地係從—至五個取代基， 更么地係至二練代基，最佳地係從—至二個取代 24 10 200808301 基。 上有關取代基，術語「獨立地」係指當可能有一個以上 之"亥等取代基時，該等取代基彼此可為相同或不同。 為了 供更簡明的描述，本文中給予的某些量之表示 亚不足以稱為「大約」。應了解，無論術語「大釣」是否 =明確地期，每個文巾所給代量係指實際上所給予之 ，及其亦指此給予值之進似值，其應基於本項技藝之一

If 包括料給種之實驗及/❹彳量條件之近似值， 10 15 作做合理的推論。 代或ΐί另有註明否則如本文所狀「脫離基」應指於取 人二/反應期間㈣之帶電或未帶電的原子或基團。適 艮於)Br、CH、叫甲苯恤 核心賴侧Rl取代基所鍵結之位置將由環繞 順時針的方式計數來決定，自χ_γ位置作為 開始並由此繼續如下：

1、2當取代基為_CH翁CH-，而Χ·Υ基團應計 在整ifΓΓ以順時針繞著核心結構繼續計: 末蠕部中所用的標準命名法下，所指的側 因此，：2 ΐ ’接著描述朝向連結點之相鄰的功能 苯基CrC6烷基胺基幾基Ci_c6烷基」 25 20 0 200808301 ί' 基係指下式之基團

4—CrCe烷基^k Η 說明書中所用之縮寫（別是流稃及實例中）如下： DCE =二氯乙烷 5 DCM =二氯甲烷 • DMF =N，N-二甲基曱醯胺 DMSO - 一甲基亞石風 LAH ^ 氳化鐘銘 MTBE ^ 曱基-第三丁基醚 10 THE = 四氫呋喃 TLC = 薄層層析 當本發明化合物具有至少一個對掌中心時，其據此可 以對掌異構物存在。當化合物具有二或多個對掌中心時， 其另外可以非對映異構物存在。應了解，所有此等異構物 及其混合物係包含在本發明之範圍内。再者，化合物之某 些晶體形式可以多晶形存在及如其所示係望包括在本發 明中。此外，某些化合物可與水（亦即水合物）或一般有機 溶劑形成溶劑化物，且此等溶劑化物亦希望包含在本發明 範圍内。 <就醫樂用途，本發明化合物係指無毒的「醫藥上可接 ，鹽類」。然:而，其他鹽類可用於製備本發明化合物或直 请樂上可接受鹽類。適合的化合物之醫藥上可接受鹽包括 26 200808301 酸加成鹽，其可藉由將化合物之溶液與醫藥上可接受酸， 例如鹽酸、硫酸、延胡索酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯 曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之溶液混合來形成。 再者’當本發明化合物帶有一個酸性基團時，其適合的醫 市上可接受鹽類可包括驗金屬鹽類’例如納或卸鹽；驗土 金屬鹽類，例如約或鎂鹽；及與適合的有機配體所形成的 鹽類，例如四級銨鹽。因此，代表性的醫藥上可接受鹽類 •包括下列： 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒 10 石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳 酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、二 鹽酸鹽、依地酸鹽（edentate)、乙二續酸鹽、依托酸鹽 (estolate)、乙石黃酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖 酸鹽、麵胺酸鹽、甘醇基苯胂酸鹽、己基苯間二酚鹽、哈 15 胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘酸鹽、 • 破化物、異硫代經酸鹽（isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、 月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、·扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、 甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘續酸 鹽、石肖酸鹽、N-曱基葡萄糖銨鹽、油酸鹽、帕莫酸鹽（恩 20 波酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氳鹽、聚半乳 糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥 珀酸鹽、單寧酸鹽、茶氯酸鹽、曱苯磺酸鹽、三乙碘化合 物(triethiodide)及戊酸鹽。 可用於製備醫藥上可接受鹽類之代表性酸及鹼包括 27 200808301 下列： 酸包括乙酸、2,2-二氯乳酸、醯化胺基酸、己二酸、藻酸、 抗壞血酸、L-天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、冬乙醯胺基 苯甲酸、（+)-樟腦酸、樟腦磺酸、⑴_(1S)_棒腦-1〇_石黃酸、 5 癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺磺酸、十 一炫基硫k、乙烧二續酸、乙石黃酸、2-經基_乙石黃酸、 甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-鲁葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L_麩胺酸、α_氧基-戊二酸、甘 醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、（+)-1^乳酸、（=t)-DL-乳酸、 1〇 乳糖酸、馬來酸、㈠心蘋果酸、丙二酸、（土)_dl-扁桃酸、 甲續酸、萘-2-續酸、萘_1，5_二石黃酸、ι_經基萘甲酸、於 鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸(palmitric)、 帕莫酸、磷酸、焦麵胺酸、水揚酸、4-胺基-水揚酸、癸 二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、（+)_L_ 15 酒石酸、硫代氰酸、對甲苯磺酸及十一烯酸；以及 ⑩ 驗包括氣、L-精胺酸、苯明（benethamine)、节星 (benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二曱胺基乙醇（deanol)、 二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)_乙醇、乙醇胺、乙二 胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺、1 咪唾、L-離胺酸、氫氧 20 化錤、基乙基)-嗎琳、α辰u井、氫氧化鉀、1_(2_經基 乙基)-吼洛啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三 醇及氫氧化鋅。 式⑴化合物其中A為-CH2-，可根據流程1中所概述 之方法來製備。 28 200808301

流程i

10

據此，將經適當取代之式(V)化合物（已知化合物或由 已知方法所製備之化合物）與經適當取代之式（VI)化合物 (已知化合物或由已知方法所製備之化合物），其中式（VI) 化合物存在量係在約2至約5當量的範圍内，在有機溶劑 例如乙醇、甲醇、二ϋ惡烧及其類似物中，較佳地係在無水 有機溶劑中，較佳地於約50QC至約100°C之升高的溫度 範圍内，更佳地於約回流的溫度下反應，得到對應的式(la) 化合物。 式(I)化合物另外可根據流程2中所概述之方法來製 備。

流程2 據此，將經適當取代之式(VII)化合物（已知化合物或 由已知方法所製備之化合物）與經適當取代之式（VI)化合 物（已知化合物或由已知方法所製備之化合物），其中式(VI) 29 15 200808301 化合物存在量係在約2至約5當量的範圍内，在有機溶劑 例如THF、二噁烷及其類似物中，較佳地係在無水有機溶 劑中，較佳地於約50°C至約l〇〇°C之升高的溫度範圍内， 更佳地於約回流的溫度下反應，得到對應的式(la)化合物。 式(VII)化合物其中A為-CH^，可根據流程3中所概 述之方法來製備。

據此，將經適當取代之式(VIII)化合物（（已知化合物或 由已知方法所製備之化合物）與一活化劑例如草醯氯、石黃 釀氣及類似物反應，然後與一胺源例如氨或氫氧化銨及其 類似物，於溶劑例如THF、乙醚、DCM、DCE及其類似 物中反應，得到對應的式(IX)化合物。 將式(IX)化合物與適當選擇的還原劑例如LAH、硼烷 及其類似物，於有機溶劑例如THF、乙醚及其類似物中反 應，得到對應的式(Vila)化合物。 式(VII)化合物其中A為_CH(CH3)-，可例如根據流程 4中所概述之方法來製備。 30 200808301

流程4

5 10

據此，將經適當取代之式(X)化合物（已知化合物或由 已知方法所製備之化合物）與曱醯胺及甲酸之混合物，其 中甲醯胺及曱酸混合物之存在量係大於約1當量，較佳地 係大於約5當量之超量下，於約150QC之高溫下反應，得 到對應的式(XI)化合物。 將(XI)化合物與濃HC1、濃H2S〇4及其類似物反應， 於高溫，較佳地於回流溫度下進行水解，得到對應的式 (Vllb)化合物。 另外式(VII)化合物可根據流程5中所概述之方法來 製備。

— R1 ' (XH) A、l (XIII) 'A、n3

流程5 31 15 200808301 據此，將經適當取代之式(XII)化合物其中L為離去基 例如Br、Cl、I、甲笨磺酸、曱磺酸及其類似物，（已知二 合物或由已知方法所製備之化合物）與疊氮鈉在有機溶劑 5

10 例如DMF、DMSO、甲醇、乙醇及其類似物中反應，得到 對應的式(XIII)化合物。 〜 ' 根據已知方法，將式(xm)化合物與適當選擇之還原劑 例如LAH、二笨基膦、％⑻及其類似物反應，得到對應 (VII)化合物。 式(VII)化合物其中a為而χ_γ為_〇_cH2•，可例 如根據流程6中所概述之方法來製備。

流程6

15 、據此，將經適當取代之酚，式(XIV)化合物（已知化合 物或由已知方法所製備之化合物)與溴丙酮（已知化合物） 在鹼例如K2C〇3、NaWO3、NaH、三乙胺、吡啶及其類似 物之存在下’於有機溶劑例如乙腈、DMF'THF及其類似 物中見需要於高溫下反應，得到對應的式(XV)化合物。 將式(XV)化合物與酸例如聚磷酸、硫酸、鹽酸及其類 羽物軏佳地係與聚磷酸，較佳地在無溶劑存在下反應（熟 白本項技術者應了解聚磷酸可作為溶劑），得到對應的式 (XVI)化合物。 32 20 200808301 將式(XVI)化合物與一溴來源例如队溴琥珀醯亞胺， ^氧化笨甲酸、Br2及其類似物之存在下，於有機溶劑 例如四氯化碳、氯仿、DCM及其類似物中，較佳地係於 鹵素化有機溶劑中反應，得到對應的式(XVII)化合物。 將式(XVII)化合物與疊氮鈉，於有機溶劑例如DMF、 DMSO、甲醇、乙醇及其類似物中反應，得到對應的式 (xviii)化合物。 〜 ^ 根據已知方法，將式(XVIII)化合物與適當選擇之還原 劑例如LAH、三苯基膦、出⑶及其類似物反應，得到對 應的式(Vile)化合物。 式(V)化合物其中X-Y為-S-CH-，可例如根據流程7 中所概述之方法來製備。

流程7 據此，將經適當取代之式(XIX)化合物（已知化合物或 由已知方法所製備之化合物）與氯乙醛二甲基乙縮醛或溴 乙曝—甲基乙縮搭（已知化合物），在驗例如第三丁醇鉀、 第二丁醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀及其類似物之存在下，於 有機溶劑例如THF、DMF、乙腈及其類似物中反應，得到 33 200808301 對應的式(XX)化合物。 將式(XX)化合物與酸例如聚磷酸、硫酸、鹽酸及其類 似物，較佳地係與聚磷酸，在氯苯之存在下，較佳地係無 >谷劑之存在下（熟習本項技術者應了解聚磷酸及/或氯苯可 作為溶劑)於約100至200。(：之範圍的高溫下，較佳地於 約回流的鬲溫下反應，得到對應的式(χχι)化合物。 將式(XXI)化合物與曱醯化劑例如二氯甲醚及其類似 物，在路易斯酸催化劑例如四氯化鈦、三氯化鋁、四氯化 錫及其類似物之存在下，於有機溶劑例如DCM、氯仿及 其類似物中，於約（TC至約室溫之溫度範圍下反應，得到 對應的式(Va)化合物。 式(I)化合物其中R3及/或R4不為氫，或R3及R4與其 相鍵結之氮共同形成一個環結構，可另外地根據流程8 i 所概述之方法來製備。

據此，將經適當取代之式(Ib)化合物與經適當取代之 胺’式(XXII)化合物（已知化合物或由已知方法所製備之化 合物）’於水或有機溶劑例如二噁燒、乙醇、THF、異丙醇 及其類似物中反應，但其限制條件為式（lb)化合物及式 (XXII)化合物至少可部分溶於水或有機溶劑，於約 室溫至 34 200808301 約回流溫度範圍内，較佳地係於約回流溫度下反應，得到 對應的式(Ic)化合物。 熟習本項技術者應了解，在本發明中之反應步驟可在 不同的溶劑或溶劑系統中進行，該反應步驟亦可在適合的 5 溶劑或溶劑系統之混合物中進行。 當本發明化合物之製備方法產生了立體異構物之展 合物時，這些異構物可藉由習用之技術例如製備式層析法 _ 來分離。化合物可製備成外消旋形式，或個別的對掌異構 物可藉由對掌性分析或以解析來製備。化合物例如可藉由 1〇 標準技術解析成其組成之異構物，例如藉由與光學活性之 酸例如二-對甲苯甲醯基酒石酸及/或(+)-二_對甲笨 甲醯基-D-酒石酸形成鹽來形成非對映異構物對，接著分 步結晶並再產生游離鹼。化合物亦可藉由形成非對映異構 物酯或醯胺，接著層析分離並移除對掌性佐劑來解析。另 15 外，化合物可使用對掌性HPLC管柱來解析。 • 在製備本發明化合物之製程中，其可能需要及/或希 望在有關的任何分子上保護敏感或具反應性的基團。其町 藉由習用的保護基團例如Protective Groups in Organic Chemistry, ed· J.RW· McOmie，Plenum Press，1973 ;及 T·^ Greene & P.G.M. Wuts5 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 中所描述之基團，來達 成。此等保護基團可在方便的後續階段，使用本項技術中 已知之方法來移除。 本發明化合物進一步係包括含有一或多種式⑴化合 35 200808301 物與醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。含有一或多種文中 所述之本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物，可藉由 將一或多種化合物與習用醫藥化合技術之醫藥載劑緊密 的混合來製備。依照所欲的投藥路徑（例如口服、非經腸）， 5 載劑可為各種不同之形式。因此，就液體口服製備物例如 懸浮液、酿劑及溶液而言，適合的載劑及添加劑包括水、 甘油、油、醇、調味劑、防腐劑、安定劑、調色劑及其類 0 似物；就固體口服製備物例如散劑、膠囊及錠劑而言，適 合的載劑及添加劑包括殿粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑 10 劑、黏著劑、崩解劑及其類似物。固體口服製備物亦可以 例如糖之物質塗膜，或塗覆腸衣以調節主要的吸收位置。 就非經腸給藥而言，載劑通常係由無菌水組成而亦可添加 其他成份以增加溶解度或保存性。可注射之懸浮液或溶液 亦可利用水性載劑與適合的添加劑來製備。 15 為製備本發明之醫藥組合物，將一或多種作為活性成 0 份之本發明化合物與習用醫藥化合技術之醫藥載劑緊密 地混合，依照所欲投藥（例如口服、非經腸例如肌肉内）之 製備物形式，其載劑有廣泛各種不同的形式。在製備口服 劑型組合物時，任何常用的醫藥媒劑皆可使用。因此，就 20 液體口服製備物例如懸浮液、驰劑及溶液而言，適合的載 劑及添加劑包括水、甘油、油、醇、調味劑、防腐劑、調 色劑及其類似物；就固體口服製備物例如散劑、膠囊、粒 狀膠囊及錠劑而言，適合的載劑及添加劑包括澱粉、糖、 稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑及其類似物。 36 200808301 因為給藥容易，錠劑及膠囊堪稱最有利之口服單位劑型， 在此情況下，顯然係使用固體醫藥載劑。若需要，錠劑可 以標準技術塗覆糖衣或腸衣。就非經腸給藥而言，載劑通 常係包含無菌水，例如就幫助溶解或就保存性之目的，可 5 包括其他成份。亦可製備可注射之懸浮液，在此情況下可 應用適當的液體載劑、懸浮劑及其類似物。本文之醫藥組 合物，每劑量單位，例如錠劑、膠囊、散劑、注射液、一 0 茶匙量及其類似物，將含有傳遞如上述有效劑量所需之活 性成份量。本文之醫藥組合物，每單位劑量單位，例如錠 10 劑、膠囊、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量及其類似物， 將含有從約0.1 -1000 mg且可給予約0.01 -200.Omg/kg/天之 劑量，較佳地係從約0.1製100 mg/kg/天，更佳地係約 0.5-50 mg/kg/天，更佳地係約1.0-25.0 mg/kg/天或任何文 中之範圍。然而，劑量可依照病患之需求、所欲治療症狀 15 之嚴重度及所用的化合物而不同。可使用每日給藥或應用 0 後周期給劑。 較佳地，這些化合物為單位劑型之錠劑、片劑、膠囊、 散劑、無菌之非經腸溶液或懸浮液、定量氣霧或液體喷 霧、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑；供口服、非經 20 腸、鼻内、舌下或直腸給藥，或供吸入或吹入給藥。另外， 組合物可以適合每星期一次或每月一次給藥之形式存 在；例如，活性化合物不溶性鹽例如癸酸鹽可用於提供用 於肌肉内注射之長效製備物。就製備固體組合物例如錠 劑，係將主要的活性成份與醫藥載劑例如習用的製錠成份 37 200808301 如玉米殿粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂 酸鎂、_二_膠及其他醫藥載劑例如水混合，形成含 =本發明化合物或其醫藥上可接受鹽均質混合物之固體 别调配、、且a物。备提及這些前調配組合物為均質時，其係 才曰该活性成份平均地分散於整個組合物，使得組合物可即 d、、、田刀成同等效用之劑型，例如錠劑、片劑及膠囊。然後 將此固體前調配組合物細分成含從〇1至約1〇〇〇mg本發 明f性成份之上述類型之單位劑型。新穎組合物之錠劑或 f劑可塗膜或另外複合物質以得到提供長效作用優點之 劑型。例如，該錠劑或片劑可包含一内劑量及一外劑量組 f刀，外劑置組份為覆蓋在内劑量組份之殼層形式。此兩種 組份可由腸衣層來分開，而腸衣其在胃中能抵抗崩解及使 得内組份能完整通過進入到十二指腸或延遲釋放。各種物 質皆可用作此等腸衣層或膜衣，此等物質包括許多聚合酸 與蟲膠(shellac)、鯨醇及醋酸纖維素之物質。 其中可併入本發明新穎組合物之用於口服或注射給 樂之液體形式包括水性溶液、適當調味之糖漿、水性或油 性懸浮液及以食甩油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生 油調味之乳化液以及酏劑及類似的醫藥媒劑。用於水性懸 浮液之適合的分散劑或懸浮劑包括合成及天然膠例如角 又菜膠、阿拉伯膠、藻膠、葡聚糖(dextran)、魏甲基纖維 素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吼略酮或明膠。 本發明中所述之治療憂鬱症之方法亦可使用包含任 何如文中所疋義之化合物及醫樂上可接受載劑之醫藥組 38 200808301 合物來劑進行。此醫藥組合物可含有介於約αΐ mg至1000 mg，較佳地約50至500 mg之化合物，及可建構成任何適 合所選用投藥模式之形式。載劑包括必須及惰性醫藥賦形 劑，其包括(但不限於)黏著劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、 5 甜味劑、防腐劑、染劑及塗膜劑。適合口服給藥的組合物 包括固體形式例如片劑、錠劑、糖衣鍵、膠囊（各包括立 即釋放、定時釋放及持續釋放調配物）、顆粒及散劑，而 B 液體形式例如溶液、糖漿、酏劑、乳液及懸浮液。用於非 經腸給藥之形式包括無菌溶液、乳液及懸浮液。 10 有利地，本發明化合物可以單一每曰劑量給藥，或總 計的每曰劑量可以每曰二次、三次或四次之分開的劑量來 給藥。再者，本發明化合物可以鼻内形式經由局部使用之 適合的鼻内媒劑，或經由熟習本項技術之一般技術者熟知 之滲透皮膚貼布來給藥。就已經皮遞送系統之形式給藥， 15 劑量之投予，當然，在整個劑量療程中將為持續性而非間 • 歇性。 例如，就以錠劑或膠囊形式之口服給藥，活性藥物組 份可與口服、無毒的醫藥上可接受惰性載劑例如乙醇乙 醇、甘油、水及類似物組合。再者，當希望或需要時，適 20 合的黏著劑、潤滑劑、崩解劑及調色劑亦可併入混合物 中。適合的黏著劑包括（但不限於)澱粉、明膠、天然糖類 例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成膠例如阿 拉伯膠、角叉菜膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱 酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括（但不限 39 200808301 於)澱粉、甲基纖維素、洋菜、澎潤土 (bentonite)、三仙膠 及其類似物。 液體形式適當調味之懸浮劑或分散劑例如合成或天 然膠，例如角叉菜膠、阿拉伯膠、甲基纖維素及其類似物。 5 就非腸給藥，希望為無菌懸浮液及溶液。當希望以靜脈 給樂纣，係使用一般含有適合的防腐劑之等張製備物。 田希立治療憂鬱症時，本發明化合物可以任何前述組 φ 合物或根據本項技術已建立之劑量療法來給藥。 產品之每曰劑量可在每個成人每天從 0.01 至 200 10 mg/kg之廣泛的範圍中作變化。就口服給藥，組合物較佳 地係以含有 〇‘〇1、0·05、0J、〇 5、h〇、2 5、5·〇、ι〇·〇、 15·0、25.0、50·0、100、ΐ5〇、200、250、500 及 1000 毫 — 克的活性成份之錠劑來提供，對所治療之病患作症狀劑量 凋整。有效夏之樂物通常係以每天從約〇 〇1 mg/kg體重至 15 約20〇 mg/kg體重來提供。較佳地，範圍係從每天約0.1 至約100.0 mg/kg體重，更佳地係從約〇·5 mg/kg至約50 mg/kg，更佳地係每天從約i 〇至約25 〇 體重。化 合物可以每天1至4次之療法來給藥。 ^所投予之最適劑量可由熟習本項技術者迅速地決 20 定\及將依所用的特定化合物、投藥模式、製備物之強度、 、、$市模式及疾病症狀的進展而不同。此外，與所欲治療特 定病患有關之因素，包括年齡、體重、飲食及給藥時間將 使劑量需要調整。 热習本項技術者應進一步了解，使用適合、已知及一 200808301 箱、:I =又的、、田胞及/或動物模式之活體内及活體外試驗為 預測f驗化合物治療或預防所給料症之能力。 ^本項技術者應進—步了解，包括對健康病患及/ 二所給予病症者之人類第一次伽t七如麵）、劑量 由及放用4¾之人類臨床試驗，可根據臨及技藝 中所熟知之方法來完成。 下列貫例之描述仙於幫助了解本發明而不應視為 任何方面限制於其後申請專利範圍中所述之本發明。 【實施方式】

iiMA

將苯并嗟吩-3-甲醛（丨.62 g，1〇〇 mmol)溶於無水乙醇 (50 mL)中。加入磺醯胺(4 〇 g, 42 mm〇1)並將混合物加熱回 流16小時。將混合物冷卻至室溫。加入硼氫化鈉（〇 416 g, U·〇 mm〇l)並將混合物於室溫下攪拌三小時。以水(5〇 mL) 稀釋反應並以氯仿(3x75 mL)萃取。將萃取液濃縮並層析 (5%甲醇之DCM溶液），得到標題化合物之白色固體。 NMR (DMSO-d6): δ 7·98 (1H，dd，J = 6.5, 2.3 Ηζ)，7·92 (1H， dd，J = 6.6, 2.4 Hz)，7·62 (1 H，s)，7·36-7·45 (2H，m)5 7.08 (1 H，t，J 6.3 Hz)，6.72 (2H，s)，4·31 (2H，d，J = 6·3 Hz)。 41 200808301 實例2 N-丨(5-氦茉#丨b〗噻吩-3·某）甲基卜磺醯胺(化合物#3)

將(5-氯-1-苯并嗟吩-3-基）甲基胺(0.820 g，4.15 mmol) 及石黃醯胺(2.5 g，26 mmol)混合於無水二噁烧(50 mL)中並 將混合物加熱回流四小時。將反應冷卻並以水(50 mL)稀 釋。以氯仿(3 X 75 mL)萃取溶液。將萃取液濃縮並層析（5% 曱醇之DCM溶液），得到標題化合物之白色固體。 1h NMR (DMSO-d6): δ 8·05 (2H，m)，7·74 (1 H，S)，7.40 (1Η，d，J = 6.5 Ηζ)，7 07 (1 Η，t，J = 6·3 Ηζ)，6·72 (2Η，s)， 4·26 (2Η，d，卜 6.4 Hz) 〇 實例3 Ν-丨(1-甲基-1Η·吲哚-3·基）甲基μ錯醯胺(化合物#7、

將N-曱基吲哚各曱醛（1,66 g，10·4 mm〇i)溶於無水乙 醇(50 mL)中。加入磺醯胺(4·5 g，47 mmol)病將混合物加熱 回流16小時。另再加入磺醯胺（1.0g，10 4mm〇1)並將混合 物加熱回流24小時。將混合物冷卻至室溫。加入硼氫化 42 200808301 鈉（0.722 g，n.5 mmol)並將現合物於室溫下擾摔一小 時。以水(50 mL)稀釋反應並以Dcm (3 χ 75叫萃取 萃取液濃縮並加入約1 mL的曱醆取丄、胳、— w τ知形成漿液，將其過濾， 付到標題化合物之白色粉末。 A NMR (CD3OD):3 7·67 (1 H d τ c 〇 „ Λ

rt，d，J 二 5·9 Hz)，7 32 (1 H

d，J = 6·2 Hz)，7.14-7.19 (2H，m) 7 n w a T ’ /‘06 (1 H，dt，卜 7·7, 0.7

Hz)，4·36 (2H，s)，3.75 (3H，S)。 MS (M-Η)· 237.6 〇 10

將笨并呋喃-3-羧酸（1·91 g，η·8 mm〇1)懸浮於無水

15 DCM (75 mL)中。力口入草氯(2·〇 μ 之 DCM 溶液，6·48 mL) 然後加入一滴二曱基曱醯胺。溶液於室溫下攪拌二小時， 然後加入氫氧化銨（濃，10 mL)。將生成的混合物 以以水 (100 mL)稀釋並以DCM (3 X 1〇〇 mL)萃取。將萃取液濃縮 成灰色固體並溶於無水THF (100 mL)。加入氫化鋰鋁（1.〇 M in THF，11.8 mL)。將混合物於室溫下攪拌16小時。加 入最少量之飽和的NaHC03水溶液，然後加入MgS04。將 混合物過濾並以1NHC1萃取。將水性萃取液以3NNaOH 調整至pH 14並以DCM萃取。將有機萃取物亦以硫酸鎂 20 200808301 乾燥並濃縮成無色油狀物。將該油狀物溶於二σ惡烧(5〇 mL) 並加入磺醯胺(3.7 g，38 mmol)，將混合物加熱回流4小 時，冷卻至室溫並濃縮。將生成的固體層析（5%甲醇之 DCM溶液），得到標題化合物之白色固體。 NMR (CD3OD): δ7·53 (1 H，d，J 二 5·7 Hz)，7.44 (1 H， d，J 二 6·0 Ηζ)，7·16-7.26 (2Η，m)，6·73 (1Η，s)，4·35 (2Η，s)。

實例5 士丨(5- il本开丨b〗嘆吩-3-基）甲基Ί-續酿胺（彳h合物

ίο 將5-氟-3-曱基苯并隹吩(1·14 g，6·83 mmol)、過氧化 苯甲醯（0.165 g，0,68 mmol)及N-溴號珀醯亞胺（I,% 〇> 15 7.52 mmol)於四氯化碳(25 mL)中混合並將混合物加熱回 流3小時。將黃色溶液冷卻，以水稀釋並以DCM (2 X 50 萃取。將萃取液以鹽水（1〇〇 mL)清洗，以硫酸鎂乾燥並濃 縮成橙色固體。將此固體溶於無水DMF中。加入叠氮納 (4·0 g，61 mmol)並將混合物於室溫下攪拌16小時。以水 (100 mL)稀釋反應並以乙醚(2 X 75 mL)萃取。將萃取液以 鹽水（100 mL)清洗，以硫酸鎂乾燥並濃縮成無色油狀物。 將此油狀物溶於THF (50 mL)及水(5 mL)之混合物中。加 入三苯基膦(3·60 g，13·7 mmol)。將混合物於室溫下授掉 44 20 200808301

10

16小時。將反應濃縮並層析(2至5%甲醇之DCM溶液）。 將生成的C-(5-氟-苯并[b]噻吩_3_基)-曱基胺（1.04 g，5.73 mmol)溶於無水二噁烷（5〇 mL)中並加入磺醢胺（2.75 g， 28·7 mmol)。將反應加熱回流4小時，冷卻至室溫並濃縮 成固體，將其層析(5%甲醇之DCM溶液），得到標題化合 物之白色固體。 H NMR (CD3OD): δ 7·85 (1 H，dd，J = 6·6, 3·6 Ηζ)，7·66 (1 Η，dd，J = 7·4, 1·8 Ηζ)，7·62 (1Η，s)，7·13-7·18 (1Η，m)， 4.40 (2Η，s)。 實例6 仏(1-苯并丨bl噻吩·3·某乙基V旛醯胺（化合物#% 〇>

Or0 nh2 將3-乙醯基苯并嗟吩(3·〇〇 g，17·0 mmol)加到曱酸(10 mL)及曱醯胺（lOmL)混合物中。將溶液加熱至15〇〇C歷時 8小時。將反應冷卻至室溫，以水(50 mL)稀釋並以乙 X 50 mL)萃取。將乙醚萃取亦以飽和的NaHC〇3水溶液及 鹽水清洗。將溶液濃縮並層析(5%甲醇之DCM溶液)得到 N-(l-苯并[b]噻吩各基，乙基）-甲醯胺（1.76 g)之白色固 體，將其懸浮於濃HC1(30 mL)中。將混合物加熱回流15 小時並以水（100 mL)稀釋。加入3N NaOH直到pH為14。 45 20 200808301 以乙醚(3 χ 100 mL)萃取混合物，然後以硫酸鎂乾燥並濃 縮成橙色油狀物。將該油狀物溶於無水二噁烷(7 5 m L)中並 加入續醢胺。將混合物加熱回流2小時然後以水(50 ml) 稀釋。以乙酸乙酯（2 χ 50 mL)萃取溶液，以硫酸鎂乾燥， 濃縮及層析(2·5%至5%曱醇之DCM溶液），得到標題化合 物之白色固體。 ]H NMR (CD3OD): δ 8.01 (1 H9 dd, J - 5.5, 0.7 Hz), 7.85 (1 H，dt，J = 6·0, 〇·6 Hz)，7·49 (1H，s)，7·31-7.40 (2H，m)， 4·95 (1H，q，J = 5·1 Hz)，1·67 (3H，d，J = 5·1 Hz)。 10 實例7 Ν_α-葵某甲篡v·旙醯胺（化合物#io)

0 將1-萘甲基胺(2.00 g，12·7 mmol)及石黃隨胺(5,0 g，52 15 mmol)於二°惡烧（100 mL)中混合並將混合物加熱回流6小 時。將反應冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮成固體並以水 清洗’直到TLC顯示固體中無石黃酷胺殘留之痕跡。收集 固體並於真空下乾燥，得到標題化合物之白色固體。 iH NMR (CDCI3): δ 8·09 (1 H，d，J 二 6.3 Ηζ)，7·86 (1 H， 20 dd，J 二 12·9, 6·2 Hz)，7·42-7·61 (4H，m)，4·75 (2H, d，J 二 4·4

Hz)，4.58 (1 H，br s)，4.51 (2H，br s)。 46 200808301 實例8 N-· [(2_:m -苯并呋喃碁）艺蓋卜磺醯胺(化合物#⑶

將2-甲基苯并呋喃冬曱醛(〇·51 g，3·18 mmol)溶於無 水乙醇(25 mL)中。加入磺醯胺（1·5 g，16 mmol)並將混合物 加熱回流4天。將混合物冷卻至室溫。加入硼氫化鈉（〇132 g，3.50 mmol)並將混合物於室溫下攪拌24小時。以水 (100 mL)稀釋反應並以DCM(3 X 75 mL)萃取。將萃取液濃 縮並懸浮於最少量的DCM中，過濾得到標題化合物之白 色固體。 iNMR (DMSO-d6): δ 7·65 (1Ή，dd，J = 6·4, 2·6 Hz)， 7.43-7.47 (1 Η，m)，7·19-7·23 (2Η，m)，6·87 (1 Η，t，J = 6·2 Ηζ)，6·68 (2Η，s)，4.11 (2Η，d，J = 6·2 Ηζ)，2.42 (3Η，s)。 實例9 Ν-丨(5·溴笨并丨bl噻吩-3_基）甲某]•碏醯胺(化合物#15)

47 200808301 將5-溴苯并噻吩(1·60 g，7.51 mmol)及二氯甲醚（1.29 g，11.3 mmol)溶於無水1，2-二氯乙烧(75 mL)中。加入四氯 化鈦(2· 14 g，11.3 mmol)，溶液轉為深色。於室溫下一小時 後，將反應倒入飽和的NaHCCb水溶液及冰之混合物中。 將混合物攪拌30分鐘，然後以DCM (2 X 100 mL)萃取。 將萃取液濃縮並層析(〇至5%乙酸乙酯之己烷溶液)得到5_ 溴-苯并[b]噻吩-3-甲醛（1·32 g)。將5-溴苯并噻吩-3-甲醛 (1·20 g，4·98 mmol)及石黃醯胺（4.0 g，42 mmol)於無水乙醇 (25 mL)中混合並將加熱回流三天。將反應冷卻至室溫及加 10 15

入棚氫化鈉（0·207 g，5·47 mmol)。五小時後，加入水(50 ml) 並將溶液以鼠仿（3 x 50 mL)卒取。將卒取液濃縮’懸浮於 最少量之DCM中，過濾得到標題化合物之黃色固體。 ^NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (1 H5 d? J - 1.8 Hz), 7.97 (1 H，d，J = 8·6)，7·71 (1H，s)，7·52 (1H，dd，J = 8·6, 1·9 Hz)， 7·12 (1H，t，J = 6·3 Hz)，6·72 (2H，s)，4·28 (2H，d，J = 6·2

Hz) o 實例10 N-f(4-溴笨并丨b〗噻吩-3-基）甲基卜磺醯胺(化合物#171

nh2 48 20 200808301 4將-溴苯并噻吩(1.8 〇 g，8·45 mmol)及二氯甲_(1 46 g，12·7 mmol)溶於無水DCM (100 mL)中。加入四氯化欽 (2.40g，12.7mmol)，溶液轉為深色。於室溫下3〇分鐘後， 將反應倒入飽和的NaHCCb水溶液及冰之混合物中。將混 合物攪拌約30分鐘，然後以DCM (2 X 150 mL)萃取。將 萃取液濃縮並層析(0至15%乙酸乙酯之己烷溶液)得到冬 溴苯并噻吩-3-甲醛(0.910 g)。將4-溴苯并噻吩、3_甲醛 (0.910 g，3.77 mmol)及磺醯胺（3·〇 g，31 mmol)於無水乙醇 (2 5 mL)中混合並將加熱回流二天。將反應冷卻至室溫及加 入硼氫化鈉（0·157 g，4.15 mmol)。五小時後，加入水(5〇 ml) 並將溶液以氯仿(3x 50 mL)萃取。將萃取液濃縮，懸浮於 敢少置之DCM中’過渡得到標題化合物之黃色固體。 15 H NMR (DMSO-dg): δ 8·05 (1 H，dd，J = 8.1，〇·8 Πζ)， 7·78 (1 Η，s)，7·64 (1Η，dd，J = 7.6, 0·8 Ηζ)，7·27 (1Η，t，J 二 7·9 Ηζ)，7·13 (1H, t，J 二 6·3 Ηζ)，6·72 (2H，br s)，4·65 (2H，d， J 二 5·3 Hz) 〇 實例11 苯并丨b〗噻吩-3-基）甲基1-碏醢胺（化奋物#18)

49 20 200808301 2氣石1〔苯取（4 14 g，32.6麵〇1)溶於無水THF (100 ^ t,夕入第三T_(1·0 M之―溶液，35.8 mL)並 於室溫下攪拌15分鐘。加人2_氯⑽二甲基乙 ^亚將混合物於室溫下攪拌3天。加人水_ mL)並以 物1GG mL)萃取溶液。將萃取液濃縮成—黃色油狀 心每斤（5至20/〇乙酸乙酯之己烧溶液）得到卜(2,2-二甲 =基-乙基硫烧基)錢都.42 g)之無色油狀物。將氯苯 ⑺叫加熱回流並加人_酸〇叫。然後緩慢地加入 1-(2,2-二甲氧基乙基硫燒基)_2_氟_苯，溶液轉為深色。加 熱3小時後’將反應冷卻至室溫，並以水(5〇mL)稀釋。將 溶液以苯(2 X 5G mL)萃取。將萃取液濃縮並層析⑺至】抓 ^酸乙S旨之己烧溶液），得到7·氟笨并嗟吩(Q77幻。將7、 氟苯并唼吩（0.77 g，5.1 mmol)及二氯甲醚（〇 872 g 76 15 ηπη〇1)溶於無水DCM (25 mL)。加入四氯化鈦（1 〇 m h DCM，7.6 mL，7.6 mmol) ’使溶液轉為深色。於室溫下邛 分鐘後’將反應倒入飽和的NaHC〇3水溶液及冰之混合物 中。將反應攪拌約30分鐘然後以DCM (2 X 5〇址)萃取。 將萃取液濃縮並層析（〇至15%乙酸乙酯之己烷溶液)得到 7-氟苯并噻吩-3-曱醛(0.642 g)。將7_氟苯并噻吩甲醛 (0.642 g，3·77 mmol)及磺醯胺（1·7 g，18 mmol)於無水乙醇 (20 mL)中混合並加熱回流二天。將反應冷卻至室溫並加入 硼氫化鈉（〇·148 g，3.92 mmol)。二小後，加入水(25如) 並以氯仿(3x25 mL)萃取溶液。將萃取液濃縮，懸浮於最 少量DCM中，過濾得到標題化合物之黃色固體。 50 200808301 NMR (DMSO-d6): δ 7.78 (1 H，d，J 二 8·〇 Hz)， 7·43-7·50 (1 H，m)，7.27 (1H，dd，J = 1〇·3, 7·9 Hz)，7·14 (ih t，J = 6.4 Hz)，6·74 (2H，br s)，4·31 (2H，d，J = 6.4 Hz)。 5

10

實例12 士【(4-三氟甲基笨并丨1)读吩-3-某、甲基μ碏醯吃 (化合物#19\ ^ΝΗ 〇々〇 νη2 將4-二氟曱基本并唾吩(〇·276 g，1.37 mmol)及二氯甲 基甲醚(0.236 g，2·06 mmol)溶於無水DCM (10 mL)中。加 入四氯化鈦（1.0 Μ之DCM溶液，2」mL，2·；! mmol)，使^ 液轉為深色。於室溫下30分鐘後，將反應倒入飽和的 NaHC03水溶液及冰之混合物中。將混合物擾摔約分 鐘，然後以DCM (2 X 25 mL)萃取。將萃取液濃縮並層: ·(0至15%乙酸乙酯之己烷溶液)得到‘三氟甲基苯并噻吩 -3-甲醛。 將4-二氟甲基苯并噻吩甲醛(〇 226 g，〇 982 mm〇1) 及磺醯胺(0.471 g，4.91 mmol)於無水乙醇（5 mL)中混合並 加熱回流24小時。將反應冷卻至室溫並加入硼氳化鈉 (0.〇56 g，I.47 mm〇i)。五小時後，加入水（1〇 ml)並以氯仿 (3 X 10 mL)萃取溶液。將萃取液濃縮並層析（5%甲醇之 DCM ;谷液）’得到標題化合物之白色固體。 51 20 200808301 iHNMR (DMSO-d6): δ 8.30 (1H，s)，8·25 (1H，d，J 二 8.4 Hz)，7.84 (1H，s)，7·68 (1H，dd，J = 8.5, 1.4 Hz)，6.7-6.9 (2H， br s)，4·4-4·5 (1H，br s)，4.37 (2H，s)。 實例13 N-丨(4-氰某笨并【bl噻吩-3-某）甲基1-碏醯胺（化合物

‘氰基苯并噻吩（1.15 g，7.22 mmol)及二氯甲醚（1.25 g，1〇·8 mmol)溶於無水DCM (100 mL)中。加入四氯化鈦 (1·0Μ in DCM，10·8 mL，10·8 mmol)使溶液轉為深色。於室 溫下30分鐘後，將反應倒入飽和的NaHC03水溶液及冰 之混合物中。將混合物攪拌約30分鐘，然後以DCM (2 X 50 mL)萃取。將萃取液濃縮並層析（〇至15%乙酸乙酯之己 烷溶液)得到4-氰基苯并噻吩-3-甲醛。 將4-氰基苯并噻吩-3-甲醛(0.298 g, 1·59 mmol)及續醯 胺(0.766 g，7.97 mmol)於無水乙醇(20 mL)中混合並加熱 回流24小時。將反應冷卻至室溫並加入硼氫化鈉（0.091 g， 2·39 mmol)。五小時後，加入水(20 ml)並以氯仿（3 x 20 mL) 萃取溶液。將萃取液濃縮並層析(5%甲醇之DCM溶液）， 得到標題化合物之白色固體。 iHNMR _SO_d6): δ 8·37 (1 H，S)，8·30 (1 H，d，J 二 8·4 52 200808301 Ηζ)，7·87 (1 H，s)，7·70 (1 H，dd，J = 8.5, 1·4 Ηζ)，6·7-6·9 (2H，br s)，4.4-4.5 (1 H，br s)，4.40 (2H，s)。 實例14 5 Ν·丨(笨并丨bl噻吩-3-基）甲基卜胺磺醯基吡咯啶 (化合物#101)

10

15 N-[(苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-磺醯胺（0.250 g，1.03 111111〇1)及。比洛咬(0.25 mL)於無水二°惡烧(5 mL)中混合並加 熱回流32小時。將反應蒸發並以5%甲醇之〇0]\4溶液層 析，得到標題化合物之白色固體。 NMR (CDCI3): δ 7.84-7.89 (2H? m), 7.38-7.45 (3H5 m), 4·49 (3H，br s)，3·25 (4H，t，J = 4·0 Hz)，1.80 (4H，t，J = 4·0 Hz) 〇 實例15 N-丨(笨并丨b〗噻吩-3-基）甲基乙基磺醯胺 (化合物#21) 53 200808301

將N-[(苯并[b]噻吩_3-基）曱基]-磺醯胺（0.250 g，1.03 mmol)及乙基胺(70%之Η"水溶液，〇·1〇 mL)於無水二噁 I 烷(5 mL)中混合並加熱回流32小時。將反應蒸發並以5% 5 曱醇之DCM溶液層析，得到標題化合物之白色固體。 lU NMR (CDC13): δ 7.83-7.90 (2Η, m), 7.36-7.47 (3H? m), 4·51 (2H，s)，2.90 (2H，q，J = 7 Hz), 1·03 (3H，t，J = 7 Hz)。 實例16 10 丨(笨#『b丨噻吩-3-基）甲基l·醯胺 (化合物#102)

>笨并噻吩基甲基胺及3-(咪唑-1-磺醯基）-1-曱基 +鑌三氟甲磺酸鹽於無水乙腈中混合。並將溶液 於至/m下攪拌至隔夜及層析（5%曱醇之DCM溶液），得到 標題化合物之褐色固體。 54 15 200808301 4 NMR (DMSO-d6): δ 8.05 (1H，dd，J = 7.0, 1·6 Hz)， 7·99 (1H，dd，J = 7·1，1·7 Hz)，7·85 (1H，s)，7·66 (1H，s)， 7·42-7·65 (5H，m)，4.34 (2H，s)。 5 實例17 小鼠之福馬林分析 小鼠之福馬林試驗為測試試驗化合物對於治療急性 φ 及慢性疼痛能力之模式。 在小鼠之福馬林試驗中’係將0.5%福馬林以皮下（s.c·) 10 注射至成年雄性小鼠之後爪的足底區，以引起發炎所引發 的疼痛反應。疼痛係由拍打此注射區域以雙重方式-急性 和慢性期來表示。急性期為注射後立即發生並持續約 10-15分鐘，代表疼痛纖維之直接刺激。約1〇分鐘後（注 射後約〜20分鐘)再繼續拍打行為並持續10_15分鐘，代表 15 因背角神經元之集中性敏化及假設係因發炎介質（例如細 馨胞激素)釋放所造成之慢性期。 福馬林試驗中急性期之活性為急性疼痛之指標咸信 與周圍疼痛路徑相關。福馬林試驗中慢性期之活性係指示 較高的疼痛傳導路徑中之集中化和敏化，並已顯示與 20 Bennett神經病變之慢性壓迫模式中之功效及慢性神經病 變之臨床功效密切相關（Vissers等人，2003)。 在注射福馬林前丨5分鐘給予化合物#l(l〇7mg/kg，腹 腔注射(ι·ρ·))’明顯地減輕急性反應(較對照組減少52%;p < 〇.〇1)並$全消除慢性期反應(較對照組減少、88% ; p < 55 200808301 0·01)。53 mg/kg Lp·之較低劑量產生類似的鎮痛活性（急 性·較對％、組減少32% (p < 0 05)及慢性：較對照組減少 67%(ρ<0·01)，各別）。 因此，在此分析中，化合物#1展現鎮痛活性，特別是 5 有關於急性和慢性發炎疼痛。 f例18 大鼠神經癖農盤疼痛之Chung模式 大屬之Chung模式係用於測定化合物是否能有效的 用於治療神經病餐性疼痛之分析（Kim及Chung, 1994 ; Chaplan 等人，1994)。 在此研究中’係將雄性Sprague Dawley大鼠（145-165 g; Harlan)麻醉以及將L5神經分離出並以絲缝合物質綁紮 產生機械性異常疼痛。綁紮後二星期，急性地口服給予大 氣媒劑(0.5%甲基纖維素水溶液)或15、3〇、6〇、12〇或240 mg/kg之化合物#卜機械性(觸摸性)疼痛係於給劑後3〇分 鐘、1、2及4小時，以記錄影響掌爪由某一等級的刺激中 (氣雷氏毛(von Frey hairs))撤回時之壓力來量化。將數據標 準化而結果係以藥物之％厘!^(最大保護效用）來表示。 以化合物#1治療產生一劑量依賴之增加。 於給制後30分鐘時觀察到功效，丨小時後達到高峰，但4 小時後消失。在1小時後，所試驗的最高劑量為24〇mg/kg 並對異常疼痛之反應產生80%改善。1小時之口服急性 ED%為169 mg/kg (n = 5大鼠/劑量）。以媒劑治療之大鼠 56 200808301 無效用。 因此，在此分析中，化合物#1展現了鎮痛活性，特別 是有關慢性發炎性及/或神經病變性疼痛。 5 實例」^ 复衫醇(taxol)-引起之周園神嫉疝_ 周圍神經病變為當神經因創傷、疾病、代謝不全或因 書 某些樂物或毒素造成損傷時所引起之慢性症狀。與化療劑 例如太平洋紫杉醇(Pacilitaxel)(紫杉醇）有關的感覺障礙， 1〇 範圍由輕微刺痛至自發性灼熱，典型地係在手及腳部。症 狀因持續的治療變得更加強烈，並可能導致虛弱、運動失 调、麻痺及疼痛。因此大鼠中紫杉醇引發之周圍神經病變 已用作人類之周圍神經病變模式。 雄性SpragUe_DaWley大鼠(Harlan)隨機分成二個治療 15 組：媒劑（〇·5%羥丙甲纖維素，口服)及化合物#1 (100mg/kg， • 〇服）。所有的大鼠皆於第1、3、5及7天注射紫杉即 =g/kg:腹腔注射(Lp·))。同時，大鼠以經口管飼法每天接 ^媒劑或化合物#1，由第—次注射紫杉醇的當天開始並持 續12天。 20 錢驗前2_3天使所有的動物適應異常疼痛過程，使 大，熟習試驗裝置。在注射紫杉醇後第5及第12天，讓 大鼠接受氟雷氏毛試驗作為測量機械性異其 線。觸拉敏感性係使用校準細絲接觸受影響肢體之腳 面。在試驗的過程中，將大鼠置於帶有鐵絲網底之樹脂玻 57 200808301 璃(Plexiglass)籠子裡並使其適應環境至少1〇分鐘。—旦 鼠安定後，以2‘0g氟雷氏細絲接觸右後爪之腳掌表^ 腳爪對開始選用的細絲無撤回反應，則給予㈣ 激物；在腳爪撤回的事件中，則·下—個_ 物。此方法中，將所產生的正向和負向反應模式用於^ 腳爪撤回之臨界點（參見，例如Chaplan，SR等人、

Neurosci Meth，53:55_63, 1994))。 ’（ 10 注射後12天在大鼠後爪，紫杉醇所引發之機械性呈 常疼痛具有之基線时力叫6.42 ± 2.14g ; μ杉醇㈣ 力=12.11 ± 4.92 g ; po.05。藉由化合物#1之治療防 杉醇效應，具有回收力=1屯32 士 ，其與基線在 統計上並無不同。 實例20 15 口服組合物之特定的實施例，將100 mg如實例i所 φ t備之的化合物#1蚊_細純乳糖规，得到總量 580至590 mg，用以填充〇號大小之硬式膠囊。 當丽述說明以所提供之實例作為說明之目的，教導本 發明原理之同時’應了解，本發明之施行包含所有常用的 20 變化、改編及/或修正，如同在下列申請專利範圍及其同等 物之範圍中。 58

Claims (1)

1. Jl200808301 申請專利範圍：1. -種治療上有效量之式⑴化合物或其料 鹽於製造供治療疼痛之醫藥品之崎 可接文 f

   10 15 2. 20 其中 Rl係由氫、鹵素、羥基、甲氧其、二气m 及氰基組成之群中選出；土 —弗基、硝基 X-Y 係由、〇 CH、· -n(ch3)-CH·及·CH=CH_CH·組成之群 ^h3)_、 A]係由-CHr及_CH(CH3)-組成之群中選出、 R2係由氫及甲基組成之群中選出； R及R4各自獨立地係由氫及Cl-4烷基組 、 或，R3及R4係與其相鍵結之氮原子共同 子中選出； 口 ^ 成一個5至Ί 貝、飽和、部分未飽和或芳香環結構， 足爲要含有-- 至一個獨立地由〇、N及S組成之群中撰山 原子。 rr、出之另外的雜 如申請專利範圍第1項之用途，其中 R1係由氫、鹵素、三氟甲基、氰基及確基組成之群 中選出； X-Y 係由-S-CH-、-0-CH-、-0-C(CH3>、娜H3) CH_ 59 200808301 及-CH二CH-CH•組成之群中選出； A係由-CH2·及-CH(CH士組成之群中選出； R2係由氫及曱基組成之群中選出·、 R^R4各自獨立刻n甲叙乙基組成之群中選 出， 或其醫藥上可接受鹽。 如申請專利範圍第2項之用途，其中

   10 R1係由氫、齒素、三默甲基及氰基組成 X-Υ 係由-S-CH-、-〇_CH_、_〇 、吁 τ U-L(CH3)-、-n(ch3)-ch 及-CH-CH-CH·組成之群中選出； A係由-CH2·及·CHfH3)-組成之群中選出； R2為氫； R3及R4各自獨立地係由氫及乙基組成之群中選出； 或其醫藥上可接受鹽類。 15 4. 如 1申請專利範圍第3項之用途，其中 R係由氫、5_氯、5-氟、5-溴、4-溴 甲基及-5-氰基組成之群中選出； 、7-氟、5-三氟 20 X-Y 係由-S-CH-、-0_CH_、_〇_c(CH3)_ 及-CH=CH-CH-組成之群中選出； A係由-CIV及_CH(CH3)_組成之群中 R2為氫； 、-n(ch3>ch- 選出； R3及R4各自為氫；或選擇R3為氫而r4為乙基· 或其醫藥上可接受鹽類。 如申請專利範圍帛j項之用途，其中 60 5· 200808301 傷 $，由氫、自素、三氟甲基及氰基組成之群中選出； 係由-S-CH-、-〇-CH_、_〇_c(CH3)” 及-CH=CH-CH-組成之群中選出；(3)'CH" 係由-CH2·及-CH(CH3)-組成之群中選出· R 係由氫及甲基組成之群中選出；、 R及R4係與其相鍵結之氮料共同形成—個5至 飽和、部分未飽和或芳香環結構，視人古一 至二個獨立地由〇、NAS組成之^ : 10 6· 15 的雜原子； 之另外 或其醫藥上可接受鹽類。 如 1申請專利範圍第5項之用途，其中 =係由氫、i素、三氟甲基及氰基組之 X-Y係由-S指-KH…/之_令延出’ 及-CH-ΓΗ rim 3)-、'N(CH3)-CH- 及CH-CH-CH-組成之群中選出； A2係由偶-及-ch(ch3)'組成之群中 R 係由氫及甲基組成之群中選出；、， R3及=與其相鍵結之氮原子共同形成 飽和或芳香環結構，視需要含有n 由〇 N及S組成之群中選出之另 或其醫藥上可接受鹽類。 的4原子， 如申請專利範圍第6項之用途 R1為氫； a X-Y 為-S-CH-; A 為-CH2-; 61 7· 20 200808301 R2為氫； R3及R4係與其相鍵結之氮原子共同形成一個由吡咯啶 基及咪唑基組成之群中選出之5員環結構； 或其醫藥上可接受鹽類。 5

   10 15

   8. 如申請專利範圍第2項之用途，其中式(I)化合物係由 下列組成之群中選出： N-(苯并[b]噻吩-3-基曱基)-磺醯胺； Ν-[(5·氯苯并[b]噻吩-3·基）甲基]-磺醯胺； N-(3-苯并呋喃基曱基)-磺醯胺； N-[(5-氟苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-磺醯胺； N-(l-苯并[b]噻吩-3-基乙基)-磺醯胺； N-(l-奈基曱基)-石黃酿胺， N-[(2-甲基-3-苯并呋喃基）曱基]-磺醯胺； N-[(5->臭苯弁[b]n塞吩-3-基）甲基]-石黃酿胺， N-[(4->臭苯弁[b]11塞吩-3-基）曱基]-石黃酿胺， N-[(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-磺醯胺； 甲基-111-°引ϋ朵-3-基）甲基]-石黃酸胺， Ν-[(4-三氟曱基苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-磺醯胺； N-[(4-氰基苯并[b]噻吩-3_基)曱基]-磺醯胺； N-[(苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-胺磺醯基吼咯啶； N-[(苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-Nf-乙基磺醯胺； 咪唑-1-磺酸[(苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-醯胺； 及其醫藥上可接受鹽類。 9..如申請專利範圍第1項之用途，其中式(I)化合物係由 62 20 200808301

   10 15

   下列組成之群中選出：N_(苯并[b]噻吩-3-基曱基)-磺 醯胺；N-[(5-氯苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-磺醯胺；及其 醫藥上可接受鹽類。 10. —種N-(苯并[b]噻吩-3-基曱基)-磺醯胺或其醫藥上可 接受鹽類於製造供治療疼痛之醫藥品的用途。 11. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該疼痛為急性疼 痛或慢性疼痛。 12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該疼痛為發炎性 疼痛。 13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該疼痛為神經病 變性疼痛。 14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該神經病變性 疼痛為糖尿病神經病變。 15. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該疼痛為急性 疼痛或慢性疼痛。 16. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該疼痛為發炎 性疼痛。 17. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該疼痛為神經 病變性疼痛。 18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該神經病變性 疼痛為糖尿病神經病變。 63 20 200808301 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 f 15 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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