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TW200804400A - Meridamycin analogues for the treatment of neurodegenerative disorders - Google Patents

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TW200804400A
TW200804400A TW096107510A TW96107510A TW200804400A TW 200804400 A TW200804400 A TW 200804400A TW 096107510 A TW096107510 A TW 096107510A TW 96107510 A TW96107510 A TW 96107510A TW 200804400 A TW200804400 A TW 200804400A
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TW
Taiwan
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compound
group
substituted
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
TW096107510A
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English (en)
Inventor
Edmund Idris Graziani
Kevin Pong
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

200804400 九、發明說明： 發明領域 本發明係有關美利達黴素(meridamycin)化合物、其製 5 法及其用法。
C先前技；J 發明背景 已經識別美利達黴素可用作為巨作用素(macrophilin) 結合免疫抑制劑諸如FK506或拉帕黴素(rapamycin)之用藥 10 過量之解毒劑、類固醇增強劑、及/或經由可製造MIP(巨噬 細胞感染增強劑）或似Mip因子有機體引發感染或傳染病之 抗感染劑。參考國際公告案第WO 94/18207號。此外，美利 達黴素可用於治療發炎性/過度增生性皮膚病。 美利達黴素係由吸濕鏈絲菌（Streptomyces 15 hydroscopicus)之一菌株分離，述於Salituro等人，Tet. Lett， 36(7) ·· 997-1000 (1995)。 美利達黴素及其衍生物係如美國公告之專利申請案第 2005/0272133A1號（2005年12月8日；美國專利申請案第 11/143,980號）及美國專利申請公告案第US 20 2005-0197379-A1號所述製備。衍生自美利達黴素之化合物 (述於國際專利公告案第WO 2005/084673號)驗證具有神經 保護效果（也參考國際專利公告案第WO 2005/085275號及 美國專利申請公告案第US 2005-0197379 A1號）。 技藝界仍然需要有其它美利達黴素衍生物。 5 200804400 c發明内容3 發明概要 於一個態樣中，本發明提供一種具結構式之化合物：
5 於另一態樣中，本發明提供本發明化合物之製法。 於又另一個態樣中，本發明提供含有本發明化合物之 組成物。 於又一態樣中，本發明提供本發明化合物用於製備藥 物之用途。 10 於又另一態樣中，本發明提供一種治療神經病症之方 法，包含對哺乳動物個體投予本發明化合物。 本發明之其它態樣及優點由後文發明之詳細說明將更 為彰顯。 L實施方式3 15 較佳實施例之詳細說明 如本文所述，本發明提供一種具結構式之化合物：
6 200804400 其中：
Ri及R2各自分別為選自於由〇H、_基、ο%至G烷 基）、〇(經取代之Ci至G燒基）、0(醯基）、0(芳基）、〇(經取 代之方基）、或0(雜環基）、〇(經取代之雜環基)所組成之組 5 群； R3、R4、r5及R6各自分別為選自於由〇H、_基、〇(c 1 至C6烧基）、〇(經取代之CjC6烧基）、0(醯基）、〇(芳基）、 0(經取代之芳基）、0(雜環基）、〇(經取代之雜環基)所L成 之組群，或 〇 113觀4及/或r4#R5、狄肌接合(㈣）形成—結構 式· 丄1 其中X及γ各自分別係選自於由H、Ci至燒基、經取 15 代之CJQ院基、芳基、經取代之芳基、雜環基、及經取 代之雜環基所組成之組群； R7 為 CH2、CHOH 或 〇0 ;及 η為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽。 於-個實施例中，RlAR2各自分別係選自於酮基、加 或〇(醯基）。適當〇(醯基）為0C(0)CH3。可 :、 〇(醯基）。 、〃它適當 、於另—個實施例中，R;與R4R4_5接合，其中 為 CPis 〇 7 20 200804400 於又另一個實施例中，r7為c(o)。 於又另一個實施例中，1^及112為OH ; R3與R4接合；R5 與R6接合；R7為c(0);及η為2。 於又另一個實施例中’ Ri、R2、R3、R4、R5及R6為 5 0C(0)CH3 ; R7為 C(O);及η為 2。 於另一個實施例中，Ri、R2、R3及為〇C(0)CH3 ; R4 及R5為OH，R7為C(O)，及η為2。 於又另一個貫施例中’ Ri、R2、R5及R6為OH，R3與R4 接合；R7為C(0);及η為2。 10 於又一個實施例中，111、112、113、114及115為〇(：(〇)0：113; 尺6為011 ; R7為C(0);及η為2。 於另一個實施例中，1^及尺2為酮基；R3與R4以及R5與 R6接合；R7為c(0);及η為2。 於又另一個實施例中，1及112為酮基；R3、R4、R5及 15 R6為 OH，R7為 C(0)，及η為 2。 於又一實施例中，R4與R5共同形成一個具結構式之環
適當本發明化合物之實例包括：
8 200804400
「貌基」-册此處絲表41JL難碳原子，較佳 1至8個碳原子，及最佳㈤個後原子之直鏈及分支鍵飽和 5脂肪族煙基二者；「烯基」意圖包括含具至少—個碳-碳雙 鍵及含2至8個碳原子，較佳2至6個碳原子之直鍵及分支鍵 烷基二者；「炔基」意圖包括含具至少一個碳-碳參鍵及含2 至8個碳原子’較佳2至6個碳原子之直鏈及分支鏈烧基二 者。烧基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙』 丁 1〇基；If基之實例包括乙稀基、丙稀小基及丙稀_2_基。快基 之實例包括乙炔基。 「經取代之烷基」、「經取代之烯基」及「經取代之炔 基」等列係指含1至3個選自；^下列之取代基之如前文定義 之烧基、烯基、及炔基··鹵素、CN、〇H、N〇2、胺基、芳 15基、雜環基、經取代之芳基、經取代之雜環基、烷氧基、 經取代之烷氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、烷基羰基、 9 200804400 烧基魏基、錄絲及芳基硫基。若有多於—個取代基， 則取代基可相同或相異。此等取代基可_至㉟基、稀基、 或炔基之任一個碳，但附接係組成穩定之化學部分。 「芳基」一詞用於此處表示碳環系芳香系，可為單芳 5香環或多個芳香環共同稠合或共同鍵結，故祠合環或鍵結 裒之至y ^刀形成共扼芳香系、。芳基包括但非限於苯 基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、菲基及四氯節基。 芳基適合為6至13個碳之芳基或6至1〇個碳之芳基。 「經取代之芳基」一詞係指有丨至4個選自下列之取代 10基之如前文定義之芳基：幽素、™、〇η、ν〇2、胺基、院 基、環烧基、烯基、块基、烧氧基、芳氧基、經取代之燒 氧基、院基幾基、燒基敌基、烧基胺基、及芳基硫基。若 有多於一個取代基，則取代基可相同或相異。 15 .刿％此屣用來說明飽和、部分飽和、戋 不飽和且含碳原子及1個至4個選自於包括N原子、〇原子及 ^子所組成之Μ群之雜料之#至7員單_環系環或 Ρ之多環雜環⑽。Ν原子及S原子可經氧化。雜環基環 =其=如前文定義之任—個雜環基環係稠合至芳基環 夕衣系％。雜絲環可附接於任—個雜原子或碳原子， =制條件為所得結構紅化學性#料。料雜環基例 ^括四虱吱喃、μ基、μ基、2，基㈣基”丫呼 :、料絲、咪絲、喊基"㈣基、対基、塔讲 ^4基H絲、料基、啊基、娜基、養吩 土、吱喃基、苯料絲、苯㈣吩基、售倾基、嘆味 20 200804400 琳基亞礙、異喳琳基及四氫嚷°辰喃。 如此處使用「經取代之雜環基」一詞係用來說明有is 4個選自於下列之取代基之如前文定義之雜環基：_素、 CN、OH、N02、胺基、烧基、經取代之烧基、環烧基、經 5取代之環烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔 基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、 烧基氧基、經取代之烧基氧基、垸基魏基、經取代之烧基 羰基、烷基羧基、經取代之烷基羧基、烷基胺基、經取代 之烷基胺基、芳基硫基及經取代之芳基硫基。若有多於一 10個取代基，則取代基可相同或相異。 「烷氧基」一詞用於此處係指0R基團，此處R為如前 文定義之烷基或經取代之烷基，而附接點係於氧原子。 「芳基氧基」一詞用於此處係指0R基團，此處R為如 前文定義之芳基或經取代之芳基，而附接點係於氧原子。 15 「芳基硫基」一詞用於此處係指SR基團，此處R為如 前文定義之芳基或經取代之芳基，而附接點係於硫原子。 「烷基羰基」或「醯基」一詞用於此處係指Rc〇基團， 此處R為如前文定義之絲或經取代之烧基，而附接_於 碳原子。 ' 2〇 「烧基—則於此處係指CQQR_，此處尺為 如前^義之芳基或經取代之芳基，而附接點係於碳:子。 「胺基烷基」係指第二胺及第三胺二者，其中如前文 定義之絲或峰代之絲例如含有1至8個碳原子，^相 同或相異，且附接點係於氮原子。 11 200804400 「鹵素」一詞係指〇、Br、F或卜 本發明之化合物可以衍生自藥學上或生理上可接受之 酸或鹼之鹽形式使用。此等鹽類包括但非限於與下列有機 酸及無機酸所形成之鹽類：諸如乙酸、乳酸、檸檬酸、酒 5 石酸、丁二酸、反丁烯二、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、 蘋果酸、氫氣酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、 曱苯磺酸及類似之已知之可接受之酸及其混合物。 此等鹽類及其它本發明化合物可呈酯、胺基曱酸g旨及 其它習知之「前藥」形式，當以此種形式投藥時，可於活 10 體内轉成活性部分。於一個實施例中，前藥為酯類。例如 參考B. Testa及J· Caldwell，「再訪前藥：作為補體至配體設 計之特定辦法」，醫藥研究綜論，16(3) : 233_241，編輯， 威翰威利父子公司（1996)。 本發明化合物大致上可以如下反應圖之說明製備。此 15等方法及其變化方法易由熟諳有機合成業界人士了解。本 發明化合物可使用後文說明之方法，連同合成有機技龜界 已知之合成方法或此等方法之變化方法而由熟諳技藝人士 製備。[大致上參考綜合有機合成，「近代有機化學之選擇 杜、菜略及功效」’編輯I· Fleming，Pergamon出版社，紐 2〇約（1991);綜合有機化學，「有機化合物之合成及反應」，編 輯，J.F. Stoddard，Pergamon 出版社，紐約（1979)]。適卷方 法包括但非限於後文摘述之方法。 田 12 200804400
I 1. TsOH I 2. HPLC
於一個態樣中，本發明提供一種製備具結構式I之化合 物之方法，其中：
Ri、R2、R3、R4、R5及R6各自分別為0(CjC6烷基)或 5 0(經取代之匕至仏烷基）； R7 為 CH2、CH0H、或 C=0 ;及 13 200804400 η為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽。此種方法涉及美利達黴素與 烧化劑或烧基酐反應。
美利達黴素及其衍生物係如美國公告之專利申請案US 5 2005-0272133 Α1及美國專利申請公告案第US 2005-0197379-Α1號所述製備，二案以引用方式併入此處。 但本發明非受美利達黴素之來源所限。
適當烷化劑方便選自於烷基i、三氟甲烷磺酸烷酯或 10 甲磺酸烷酯。但其它適當反應劑可經取代。用於本發明之 化合物，當仏及112非為0烷基時，酸鹵或芳基酐典型用來獲 得本發明化合物。典型地，當烷化劑為酐時，使用弱鹼(例 如吼啶）。另外，反應可使用適當酐(例如乙酐）進行。
14 200804400 於另-個實施例中，本發明提供一種製備式扯合物之 方法，其中RAR^OH ; R3#R4 ; R4_5 ; ；或立 組合經接合，以及Y各自分別係選自於由H、CjQ烧基、 經取代之基、芳基、經取代之芳基、雜環基、及 經取代之雜縣所組成之組群；R?為ch2、CH〇H、或c=〇 ; 及W或2 ;或其藥學上可接受之鹽。此種方法涉及於酸催 化劑例如TsOH、對甲苯魏、或其它弱酸存在下，讓美利 達黴素與二域基狀應。於—個實_中，二烧氧基烧 為2,2_二甲氧基丙烷。
於又實^例中，本發明提供一種製備結構式工之化合 物之方法·其中心及尺2為酮基；心與^ ;仏與仏；r^r6 ; 或其組合經接合；又及丫各自分別係選自於由h、MW 土 、、=取代之ci至C0烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、 及經取代之雜環基所組叙轉；&為cH2、⑽H、或 及η為1或2，或其藥學上可接受之鹽。此種方法涉及 15 200804400 R3 與 R4 ; :^與!^ ; 讓結構式i化合物，其中··仏及化為〇H ; RS與R6;或其組合接合而形成結構式：
匕至匕烷基、經取代之 、雜環基、及經取代之 X及Y各自分別係選自於由H、 ci至C6烧基、芳基、經取代之芳基 雜環基所組成之組群； R?為 CH2、CHOH、或 C=0 ;及 η為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽； 10 與德斯-馬汀全碘烷反應劑反應。另外，化合物係與釘 酸四丙基銨及Ν-咮琳氧化物反應。 於又另一態樣中，本發明提供一種製備結構式〗化合物 之方法’其中：1為酮基；R^OH ; R3、r4、r5、及汉6為 OH ; R7為CH2、CHOH或C=0 ;及η為1或2 ;或其藥學上可 15 接受之鹽。本方法涉及與德斯·馬汀全碘烷試劑（或釕酸四丙 基銨及N-咮琳氧化物）之反應產物與弱酸如對甲笨續酸反 應0
16 200804400
Ri
於一態樣中，本發明提供經由本文所述之途徑所製造 之美利達黴素化合物及本發明化合物用於藥學組成物及多 5 種神經病症之用法。 「預防神經退化」一詞係指預防因病理病症包括但非 限於神經退化病、缺血、外傷、以及由於過量興奮性胺基 酸例如麩胺酸鹽所導致之任何病症造成因細胞凋亡、自體 吞嗟或任何其它機轉所導致之神經元細胞死亡。 10 「促進神經再生」一詞係指誘導神經元細胞事件，包 括但非限於軸突之過度生長或長期增強。神經保護劑例如 可用於治療神經退化疾病，諸如阿茲海默氏病及巴金森氏 病，缺血或外傷後之神經元損傷，及涉及神經元損傷之任 17 200804400 何其它病理情況。 二、:並非思圖限制其治療用途，但期望將本文所述之 美利達黴素用於治療中樞神經系統病症、神經病症、及周 邊神經系統病症。影響中樞神經系統之病症包括但非限於 5癲癇、中風、腦缺血、腦性麻痺、多發性硬化、亞柏氏(御叫 〉、林氏病阿茲海默氏病、杭丁頓氏病、肌萎縮性 脊側索硬化(ALS)'，吸窘迫、含路威體之癡呆、雷氏(版⑴ 症候群、神經錢性疼痛、脊索創傷、或創傷性腦部損傷。 根據本發明之神經病症包括但非限於與神經退化相關 10之周邊神經病變病症及神經病症，包括但非限於三又神經 痛、舌咽神經痛、貝爾氏(Bell，s)麻痒、重症肌無力、肌肉 萎縮、肌萎縮性脊側索硬化、進行性肌肉萎縮症、進行性 延髓运傳性肌肉萎縮症、疝氣、椎間盤破裂或脫垂症候群、 頸椎病、神經叢病症、胸廓出口破壞症候群、周邊神經病 15症諸如因鉛、丙烯醯胺類、r-二酮類（強力膠吸食者神經病 變）、一硫化碳、二胺基苯颯(dapsone)、壁兹、ττ比咯紫質症、 吉蘭-巴爾氏(Gullain-Barre)症候群、癡呆、阿兹海默氏病、 巴金森氏病、及杭丁頓氏舞蹈症所引發之周邊神經病變。 適合作用於神經之治療方法之特定病情包括但非限於 2〇中樞神經系統病症、阿茲海默氏病、老化、巴金森氏病、 杭丁頓氏病、多發性硬化、肌萎縮性脊側索硬化、創傷性 腦部損傷、脊索損傷、癲癇、發炎病症、類風濕性關節炎、 自體免疫病、呼吸窘迫、肺氣腫、乾癖、成人，吸碧迫症 候群、中樞神經系統創傷、及中風。 18 200804400 本發明之美利達黴素化合物也可用於預防、治療或抑 制老年癡呆、含路威體之癡呆、輕度認知受損、阿兹海默 氏病、認知降低、相關聯之神經退化病症、以及提供神經 保護或認知的增強。 5 如此處使用「個體」或「病人」等詞係指哺乳動物， 哺乳動物可為人類或非人動物。 「投予」或「投藥」等詞如此處係用來表示將依化合 物或依組成物直接投予病人，或將化合物之前藥衍生物或 類似物投予病人，將於病人體内形成相當量之活性化合物 10 或物質。 如此處使用，「有效量」及「治療有效量」等詞係指投 予病人時可有效至少部分改善懷疑病人所患有之病情之化 合物數量。 當投予供治療或抑制特定疾病狀態或病症時，須了解 15有效劑量可依據所使用之特定化合物、投藥模式、欲治療 之病情h況及其嚴重程度、以及接受治療之個別個體相關 之多種理學因素而改變。有效投予本發明之美利達黴素化 合物可以每月、每週、或每日間隔或其它適當間隔投予。 舉例言之，腸道外投藥劑量可以每週基準，以每週約1〇毫 20克至約1〇0〇毫克，約50至約500毫克，或約1〇〇毫克至約25〇 宅克之劑量投予。適當口服劑量大於約0.1毫克/日。較佳投 藥係於單劑或平分2劑或更多劑以大於約1〇毫克/日，更特 別大於約50毫克/日投予。口服劑量通常不超過約1，000毫克 /曰更特別不超過約600毫克/日。規劃之每日劑量預期係 19 200804400 隨投藥途徑而改變。 此種劑量可以任_多垂验士 人 血流，包括 、、主射;外（括靜脈注射、腹内 ^皮射）、經直腸、經鼻、經陰道、及經皮投予。 3有本發明之雜化合物之^服舰物 :便使用的口服劑型，包括_、膠囊劑、叫口 : 叙、舌下錠及口服液劑、鞞、办 3 有活— 劑或溶液劑。膠囊劑可含 —填充劑及/或稀_之現合物，填充劑 及/或稀釋劑諸如藥學上可接受之祕(例如玉㈣粉^於 15 20 ^殿粉或樹薯殿粉）、糖類、人卫甜味劑1狀纖維辛諸如 '，、°晶纖維素及微晶纖維素、麵粉、明膠、樹膠等。有用之 錠劑調配物謂f知打錠法、濕造粒法、綠造粒 利用藥學上可接受之稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、崩散劑、 表面改性劑（包括界面活_)、科劑或衫織造，該等 添加劑包括但非限於硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、月桂：硫 酸納、微晶纖維素、絲甲基纖維钱、聚乙稀基 嗣、明膠、褐藻酸、金合歡膠、黃膠、擰檬酸鈉、錯合矽 酸鹽、碳酸鈣、甘油、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、 硫酸約、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化納、無水凝粉及 粉狀糖。難表面紐純括_子性表面改性劑及陰離 子性表面改性劑。表面改性劑之代表例包括但非限於：各 沙明_。纖er)188、氯化节烧錄、硬脂_、㈣基硬脂 酵、輯基聚乙二醇乳化蠘、山梨聚糖賴、膠體二氧化 石夕、麟酸鹽、十二絲硫義、錢馳、及三乙醇胺。 20 200804400 本文之口服娜物係利用標準延遲釋放配方蚊時釋放配 方來改變活性化合物之吸收。口服調配物也包含將活性化 口物於水或於果汁内，若有所需含有適#增溶劑或乳化 措子。 於某些情況下，可能期望以嘴霧劑劑型將化合物直接 投予呼吸道。 、美利達黴素化合物也可經腸道外或經腹内投予。此等 :性化合物呈自由態驗或藥理上可接受之鹽之溶液劑或懸 洋液劑可於水巾製備，可適當混合界面雜_如經基丙 基纖維素。分錄劑也可於甘油、液體聚乙二醇及其混合 物於油製備°於尋常之儲存及使用條件下，此等製劑含: 保藏劑來防止微生物的生長。 15 丑適合供注射使用之藥學形式包括無菌水性溶液劑或分 散液劑，以及臨時製備無菌注射溶液劑或分散液劑之無菌 粉末。各種情況下，劑型須為無g，且必須為流體至容易 主射的域。於製造及儲存條件下須穩定，㈣防止微生 物如細菌及真菌之污染。載劑可為例如含水、乙醇、多元 醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇）、其適當混合物及植 物油之溶劑或分散介質。 用於本揭示目的，須了解經皮投藥包括跨皮膚表面以 及身體通道之内襯包括上皮組織及黏膜組織之全部投藥。 此等投藥可使用本化合物或其藥學上可接受之鹽，呈洗 劑、乳膏劑、泡珠劑、貼片齊卜懸浮液劑、溶液劑及栓劑(經 直腸投藥及經陰道投藥）劑型投予。 21 200804400 10 15 20 經皮投藥可經由使用含有活性化合物及對活性化合物 呈惰性之載劑之經皮貼片而達成，該載劑對皮膚無毒，且 允許輸送藥劑供透過皮膚而系統性吸收入血流。載劑可呈 多種形式諸如乳膏劑及軟膏劑、糊劑、膠漿劑、及包紮封 閉裝置。乳膏劑及軟膏劑可為水包油型或油包水型之黏稠 液體乳液劑或半固體乳液劑。也適合包含吸收性粉末分散 於含活性成分之石蠟或親水石蠟所組成之糊膏劑。多種包 紮封閉裝置可用來將活性成分釋放人血流，諸如覆蓋含有 =性成分可含有或無載劑之貯ϋ之半透膜，或含有活性成 分之積體。其它包紮封閉裝置為參考文獻所已知。 /王i周配物可由傳統材料包括可可脂添加或未添加堪 來交更栓H點及甘油而製造。也可使用水溶性栓劑基 劑，諸如不等分子量之聚乙二醇。 本發明進一步提供含有調配供輸送之化合物之產物， 包括包裝。於另_ At ' 悲樣中，本發明提供輸送本發明化合物 地，此且例如包括注射針、注射器及其它包裝。任選 m I件組可包括投？藥物、稀釋劑及/或載劑來混合 本發明化―之固體形式之指示。 夢失去if備本發明化合物之化學劑可為市面上構得或可 错參考文獻所述之標準程序製備。 實例僅供舉例說明之用，而非意圖明。 實例 22 200804400 實例1
美利達黴素(0·069克，0·084毫莫耳)溶解於5毫升二甲基 甲醯胺(DMF)。添加過量2,2-二甲氧基丙烷(〇 5毫升，4毫莫 5耳)及催化量之對甲苯磺酸至此OMF溶液。反應混合物以磁 力撥拌於25 C擾拌20小時。添加氣仿（5毫升）至此混合物， 所得溶液經鹼性礬土之小型管柱過濾。然後產物透過反相 HPLC純化（管柱：250x20毫米YMC ODS-A，有50x20防護， 動相：於30分鐘由50%至80%乙腈··水，然後於15分鐘至90% 10 乙腈，又維持於90%經歷15分鐘），獲得產物[0.028克，37% 產率，tR=10.6分鐘，分析HPLC條件：管柱=YMC ODS-A S-3 120埃，動相/梯度：95%水(+ 0.025%甲酸)/乙腈（+ 0.025% 甲酸)於6分鐘至5%水，於5%維持9分鐘]。 理論上之中性質量：901.59153 15 理論上之元素分析：c51h83no12 實際質量高解析度結果 加合物 丨實驗值 實際值 mmu ppm RI % [M+Na]H 1 924.57895 9243S075 -1.80 t-1.94 60.9 23 200804400 實例2
美利達黴素（0·05克，〇·〇6毫莫耳）溶解於π比啶（1〇毫 升），添加乙酐（1.0毫升）至此溶液，反應攪拌3小時。於減 5壓下去除溶劑，然後產物透過反相HPLC純化（管柱：250χ 10毫米YMC ODS-A，動相··於20分鐘由50%至95%乙腈： 水，又於95%維持30分鐘)獲得洗提分，其進一步透過反相 HPLC層析（管柱：250x10毫米YMC ODS-A，動相：80〇/〇乙 腈：水30分鐘，然後於15分鐘至90%乙腈，又維持於90%經 10 歷1〇分鐘）獲得產物(0·006克，90%產率，tR=8.07分鐘，分 析HPLC條件：管柱=YMCODS-AS-3 120埃，動相/梯度： 95%水(+ 0.025%甲酸)/乙腈（+ 0.025%甲酸）於6分鐘至5% 水，於5%維持9分鐘）。 理論上之中性質量·· 1073.59231 15 理論上之元素分析：C57H87N018 實際質量高解析度結果 加合物 實驗值 實際值 mmu ppm RI% [M+Na]I+ 1 1096.58138 1096.58153 -0.15 -0.13 ^100.0 [Μ+ΝΗΰϊ1* — 1091.62488 1091.62613 -1.25 -Ϊ.15 一 3.9 [M+K]r+ — '1112.55633 1112.55Μ7 0.86 0.77 rl.6 [M+H+Na?+—Ί r 548；79Τ39 548.79440 -3.01 -5.49 1.8 24 200804400 實例3
美利達黴素（0.05克，0.06毫莫耳）溶解於吼啶（1.0毫 升），添加乙酐（1.0毫升）至此吼啶溶液，讓反應攪拌3小時。 5 於減壓下去除溶劑，然後產物透過反相HPLC層析（管柱： 250x10毫米YMC ODS-A，動相：於20分鐘由50%至95%乙 腈：水，又維持於95%經歷30分鐘），獲得產物[0.008克， 14%產率，tR=7.40分鐘，分析HPLC條件··管柱=YMC ODS-A S-3 120埃，動相/梯度：95%水（+ 0.025%甲酸)/乙腈（+ 10 0.025%甲酸)於6分鐘至5%水，於5%維持9分鐘]。 理論上之中性質量：989.57119 理論上之元素分析：C53H83N016 實際質量高解析度結果 加合物 實驗值 實際值 mmu ppm RI% [M+H]1+ 990.57913 990.57847 0.66 0.67 2.6 [M+Na]i+ 1012.56339 1012.56041 2.98 2.95 37.0 25 200804400 實例4
美利達黴素(0·1克’ 0·12毫料)溶解於2,2_二曱氧基丙 燒(1.50毫升)及加入催化量之對曱苯確酸。反應混合物以磁 5 ^拌於坑授拌16小時。添加氣仿(5毫升)至此溶液，所 得溶液經碳酸鈉之小型管柱過濾。然後產物透過反相HpLc 純化（管柱：250x20毫米YMC ODS-A，有50x20防護，動相： 於30分鐘由50%至80%乙腈：水，然後於15分鐘至9〇%乙 腈，又維持於90%經歷15分鐘），獲得產物[〇 〇〇8克 ，8%產 1〇 率’ tR=10·0分鐘，分析HPLC條件：管柱=YMC ODS-A S-3 120埃’動相/梯度：95%水(+ 〇·〇25%甲酸)/乙腈（+ 0.025% 曱酸)於6分鐘至5%水，於5%維持9分鐘]。 理論上之中性質量：861.56023 理論上之元素分析：c48h79n〇12 15 實際質量高解析度結果 加合物 實驗值 實際值 mmu ppm RI% [Μ+ΗΪΤ+ " 丨..........................~…·. 862.57146 862.56751 3.95 4.58 2.8 [M+Nal1 ΓΧ 4* · τ,νΤίΓ·"-------------------------------- 884.55113 884.54945 1.68 1.90 29.1 [Μ+Κ11 900.12258 ] 900.52339 一 -0.81 -0.90 1.9 26 200804400 實例5
美利達黴素（ο·〇5克，0 06毫莫耳）溶解於，比啶g 〇毫 升），添加乙酐（1.0¾升）至此。比啶溶液，讓反應攪拌3小時。 5於減壓下去除溶劑，然後產物透過反相HPLC層析（管柱： 250x10^米YMC ODS-A，動相：於20分鐘由50%至95%乙 腈·水，又於95%維持30分鐘)獲得洗提分，其進一步透過 反相HPLC層析（管柱：25〇xi〇毫米YMC 〇DS-A，動相：8〇% 乙腈·水30分鐘，然後於15分鐘至9〇%乙腈，又維持於9〇% 10經歷10分鐘)獲得產物(〇·〇〇3克，5%產率，tR= 7.72分鐘，分 析HPLC條件：管柱=ym；c〇dS-AS-3 120埃，動相/梯度： 95%水(+ 〇·〇25〇/0甲酸)/乙腈〇〇25〇/〇甲酸）於6分鐘至5% 水，於5%維持9分鐘）。 理論上之中性質量：1031.58175 15 理論上之元素分析：C55H85N017 實際質量高解析度結果 加合物1實驗值 實際值 mmu ppm ,Μ 1 RI% ―監黑…，輕863!— 1032.58903 -2.71 -2.62 5-6 ................. ;，70 竺·_„一 1054.57097 -0.28 -0.26 78.8一 [M+H+Na] ; 527.78912 -3.80 -7.20 1.6 _ 27 200804400 實例6
無水二氯甲烷（1.0毫升）添加至實例1化合物(0.011克， 0.012毫莫耳)於0.3 Μ德斯-馬汀全碘烷於二氯甲烷(50微升) 5 之溶液之溶液。反應於氬下攪拌4小時，加入二氣甲烷 (DCM，10毫升），有機層以飽和碳酸鈉洗滌。有機層經乾 燥，於減壓下濃縮，及透過反相HPLC層析（管柱：250x10 毫米YMC ODS-A，動相：於20分鐘由50%至95%乙腈：水， 又維持於95%經歷30分鐘），獲得產物[0.008克，74%產率， 10 tR=10.13分鐘，分析HPLC條件：管柱=YMC ODS-AS-3 120 埃，動相/梯度：95%水(+ 0.025%甲酸)/乙腈（+ 0.025%甲酸) 於6分鐘至5%水，於5%維持9分鐘]。 理論上之中性質量：897.56023 理論上之元素分析：C51H79NO12 15 實際質量高解析度結果 加合物 實驗值 1實際值 mmu ppm RI% [M+Na]1+ 920.54952 920.54945 0.07 0.08 53.8 [M+NH4]i+ 915.59351 915.59405 :0.54 -0.59 9.2 [m+h+k]2+ 468.76132 468.76533 -4.01 -8.56 2.4 28 200804400 實例7 r\
催化量之對甲苯磺酸添加至實例6產物（〇.〇〇5克，〇·006 毫莫耳)於2 : 1甲醇：水(3毫升）之溶液。反應攪拌24小時， 5於減壓下去除溶劑，產物透過反相HPLC層析（管柱：250x 10毫米YMC ODS-A，動相··於1〇分鐘由50%至80%乙腈： 水，又維持於80%經歷20分鐘），獲得產物[0.002克，41%產 率，tR=6.21分鐘，分析HPLC條件：管柱=YMCODS-AS-3 120埃，動相/梯度：95%水(+ 0.025%曱酸)/乙腈（+ 0.025% 10甲酸)於6分鐘至5%水，於5%維持9分鐘]。 理論上之中性質量：817.49763 理論上之元素分析：c45h71no12 實際質量高解析度結果 加合物 實驗值 實際值 mrau ppm RI% [M+H]1+ " 818.50303 818.50491 -1.88 -2.29 41.3 [M+Na]1+ 840.48364 840.48685 -3.21 •3.82 4.3 856.45711 856.46079 -3.68 -4.29 0.2 [m+ch3oh+hit+ 850.52978 850.53112 -1.34 -Ϊ.57 2.8 29 200804400 實例8
美利達黴素（〇·〇5克，0.061毫莫耳）溶解於dmf (2毫 升）。添加過量對-溴苄酸二甲基魏酸^0.022毫升，0.128毫莫 5 耳，2.1當量）及催化量之對甲苯磺酸至此DMF溶液。反應混 合物以磁力授拌於25°C攪拌16小時。添加氣仿（5毫升）至此 溶液，所得溶液經碳酸氫鈉之小型管柱過濾。然後產物透 過反相HPLC層析（管柱：250x10毫米YMC ODS-A，動相： 於15分鐘由50%至80%乙腈：水，然後於95%經歷35分鐘）， 10 獲得產物[0.008克，13%產率，tR=7.33分鐘，分析HPLC條 件：管柱=YMC ODS-A S-3 120埃，動相/梯度：95%水(+ 0.025%甲酸)/乙腈（+ 0.025%甲酸)於6分鐘至5%水，於5%維 持9分鐘]。 理論上之中性質量：987.47074 15 理論上之元素分析：C52H78BrN012 實際質量高解析度結果 加合物 •^...........................................1 實驗值 1實際值 „4----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- mrau ppm l RI % [M+Hf+ 988.47663 ! 988.47802 ” Λ 39 -1.40 ^ 1.1 30 200804400 實例9
吴利達黴素(0·〇5克，〇·_毫莫耳）溶解於〇絍毫 升）。添加過量對-溴节醛二甲基綾醛(〇〇22毫升，〇 128毫莫 5耳，2」當量）及催化量之對甲苯石黃酸至此卿溶液。反應混 合物以磁力擾拌於25t授拌16小時。添加氯仿(5毫升)至此 溶液，所得溶液經碳酸氫納之小型管柱過遽。然後產物透 過反相HPLC層析（管柱：250x10毫米YMC〇DS-A，動相： 於15分鐘由50%至80%乙腈：水，然後於95%經歷％分鐘）， 10獲得產物[0.002克，3%產率，tR=6.94分鐘，分析HPLC條件： 管枉=YMC ODS-A S-3 120埃，動相/梯度：95%水(+ 〇.〇25% 甲酸)/乙腈（+ 0.025%甲酸)於6分鐘至5%水，於5%維持9八 鐘]0 理論上之中性質量·· 987.47074 15 理論上之元素分析·· C52H78BrN〇12 實際質量高解析度結果 TMiHf
m4V 實驗值 實際值 988.47973 988.47802 ， 1010.45847 1010.45996 ‘ 1005.50368 1005.50456 ’ mmu ppm Rj % T_:_f :互3 "Χί7 * 444〜〜 ~0^8~—-0.88 I 72：7〜〜 31 200804400 實例ίο 如刚文說明準備解離之皮質神經元培養(Pong等人， 2001)。簡t夕 ° 15日齡的大鼠胚胎經收集，於冰冷PBS中 解J解"]出的大腦皮質經匯集且轉移至含木瓜酵素之酵 5 ^離培養基。3G分鐘後，使用火焰抛光之玻璃巴斯德滴 疋吕以機械方式滴定組織。於完整培養基中之單細胞懸浮 ^播種於㈣_L.鳥㈣及昆布素塗覆之％孔孔板上。糾、 才後使用各種浪度之化合物處理72小時。然後將培養固 定，以抗微管素一次抗體(TUJ-1)及螢光標定的二次抗體染 10色。經由使用加強軸突過度生長（Enhances Neurite
Outgrowth (EN0))演譯法則使用 Cellomics ArrayScan測定 軸突的過度生長，且以平均軸突長度或每個細胞之轴突總 長表示。 實例1-6之化合物於皮質神經元檢定分析中皆具有活 15性，EC5G係低於“Μ。 於本說明書中所引述之全部公開文獻皆以引用方式併 入此處。雖然已經參照特定具體例說明本發明，但須了解 可未悖離本發明之精髓做出修改。此等修改意圖落入隨附 之申請專利範圍。 20 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號説明】 (無） 32

Claims (1)

  1. 200804400 十、申請專利範圍： 1. 一種具結構式之化合物：
    其中： 心及112各自分別為選自於由OH、酮基、0((^至(：6 烷基）、0(經取代之QSQ烷基）、0(醯基）、0(芳基）、 0(經取代之芳基）、或0(雜環基）、0(經取代之雜環基) 所組成之組群； 10 R3、R4、115及116各自分別為選自於由OH、酮基、 0((^至(：6烷基）、0(經取代之口至(：6烷基）、0(醯基）、 〇(芳基）、〇(經取代之芳基）、〇(雜環基）、〇(經取代之雜 環基)所組成之組群；或 R3與R4及/或R4與R5接合共同形成一結構式：
    或R5及R6接合形成一結構式：
    33 200804400 其中X及Y各自分別係選自於由Η、匕至匕烷基、經 取代之(^至(：6烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、及 經取代之雜環基所組成之組群； R7 為 CH2、CHOH 或 C=0 ;及 5 η為1或2; 或其藥學上可接受之鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中仏及112各自分別 為酮基、ΟΗ或0(醯基）。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該〇(醯基）為 10 0C(0)CH3。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 與R4或R4與R5接合，其中X及Y為ch3。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7 為 C(O)。 15 6.如申請專利範圍第4項之化合物，其中R7為C(O)。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由下列所 組成之組群：
    34 200804400
    8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中1及1^為〇11 ; 與R4接合；R5&r6接合；r7為C(0);及福〕。 5 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中I、R2、、 R5及 R6為 0C(0)CH3 ; R7為 C(O);及 η為 2。 1〇·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R!、r2、r3&r4 為 〇C(0)CH3 ; RjRAOH ; R7 為 C(O);及 η為 2。 11·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri、r2、仏及心 10 為OH ; R3與R4接合；r7為c(0);及η為2。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其中&、r2、、R4 及R5為 0C(0)CH3 ; RAOH ; R7為 C(O);及n為 2。 13·如申請專利範圍第1項之化合物，其中&及1^為酮基； R3與R4及R5與R6接合；R7為c(0);及η為2。 15 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其中1及112為酮基； R3、R4、R5及 RAOH ; R7為 C(O);及η為 2。 35 200804400 15·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri、R2、RAR6 為0H，尺7為C(O) ; n為2 ;及R4及Rs共同結合形成一個 具結構式之環：
    16·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中n化及仏 為Η ’汉7為匸(〇)，n為2 ;及化及汉6共同結合形成一個 具結構式之環：
    厂·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中 Ri及R2各自分別為OH、酮基或〇(醯基）； R3 R4、R5及R6分別係選自於由〇11及〇(醯基)所組 成之組群；或 ' 化與r4; r4^5 ; r#R6;或其組合共同接合而形 成一結構式：
    15 其中X及Y各自分別係選自於由狀^至^烧基所 組成之組群； R7為c=〇 ;及 η為2 ; 36 200804400 或其藥學上可接受之鹽。 18,種如中請專利範圍第項中任_項之化合物用於 製備於哺乳動物體治療神經病症用之藥物之用途。
    氏病、肌萎縮性脊側索硬化(ALS)、呼吸箸迫、含路威 體之癡呆、f氏(Rhett)症候群、神_變性疼痛、脊索 創傷、創傷性腦部損傷、老年癡呆、 認知降低所組成之組群。 輕度€忍知受損、或 20·—種製備一具結構式之化合物之方法：
    其中： Ri R2、R3、R4、R5及r6各自分別為以心至^烷基) 或〇(經取代之(^至(：6烷基）； I 為 CH2、CHOH、或 〇〇;及 η為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽； 其中該方法包含美利達黴素與烷化劑或烷基酐反 20 應0 37 200804400 21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該烷化劑為烷基 鹵、三氟曱烧石黃酸：)：完醋、或甲烧石黃酸烧酯。 22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該烷基酐為乙酐。 23. —種製備一具結構式之化合物之方法：
    其中： 1及112為011 ; R3與R4及/或R4與R5、或R5與R6接合而形成一結構
    10 X及Y各自分別係選自於由H、（^至匕烷基、經取代 之口至匕烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、及經取 代之雜環基所組成之組群； R7 為 CH2、CHOH、或 C=0 ;及 η為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽； 其中該方法包含美利達黴素與二烷氧基烷於酸催 化劑存在下反應。 24.如申請專利範圍第23項之方法，其中該二烷氧基烷為 38 200804400 2,2-二曱氧基丙烷。 25. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該酸催化劑為對曱 苯石黃酸。 26. —種製備一具結構式之化合物之方法：
    其中： Ri及R2為嗣基； R3與R4及/或R4與R5、或R5與R6接合而形成結構式：
    10 其中X及Y各自分別係選自於由H、QSC6烷基、經 取代之(^至仏烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、及 經取代之雜環基所組成之組群； R7 為 CH2、CHOH、或 00 ;及 η為1或2 ; 15 或其藥學上可接受之鹽； 其中該方法包含如申請專利範圍第22項之化合物 與德斯-馬汀全碘烷試劑反應。 27.—種製備一具結構式之化合物之方法： 39 200804400
    其中： 仏為酮基； R2 為 OH ; 5 1與114及/或R4與R5、或尺5與116接合而形成結構式：
    其中X及Y各自分別係選自於由H、（^至匕烷基、經 取代之匕至匕烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、及 經取代之雜環基所組成之組群； 10 R7 為 CH2、CHOH、或 C=0 ;及 η為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽； 其中該方法包含以釕酸四丙基銨及Ν-咮琳氧化物 處理如請專利範圍第22項之化合物。 15 28. —種製備一具結構式之化合物之方法：
    其中： 40 200804400 Ri為顯I基； R2 為 OH ; R3、R4、R5 及 RAOH ; 尺7為〇12、CHOH 或 C=0 ;及 1 或2 ; 或其藥學上可接受之鹽； 其中該方法包含如請專利範圍第26項之產物與弱 酸反應。 29·如申請專利範圍第28項之方法，其中該弱酸騎甲苯石黃 •二種如中請專利範圍第⑴巧中任—項之化合物用於 製備哺乳動物治療用藥之用途。 31·如申請專利範圍第⑴項及第7_17項中任一項之化合 15 物，其中該化合物係與一種或多種藥學上可接受之載 劑、賦形劑或稀釋劑組合。 议如申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物係與一 或夕種藥予上可接文之載劑、賦形劑或稀釋劑組合。 3,如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物係與一 種或多種藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合。 从如申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物係與一 種或多種藥學上可接受之載劑、_劑或稀_組合。 20 200804400 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
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