TW200804360A - Novel enantiomeric pure beta agonists, manufacturing and use as a medicament thereof - Google Patents

Description

200804360 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種式1之對映異構純化合物：

ym- m 其中基團 m、η、B、X、R1、vm_-r Θ 丄丄 K m&Y可具有申請專利範圍 及說明書中所給之含義，其製備方法及其作為醫藥組合物 之用途’尤其作為用於治療呼吸疾病之醫藥組合物之用 途。 【先前技術】 先前技術已知倍他米美類藥物（betamimetics·腎上腺 素物質）。舉例而言，# Λ K # 口就此可參考us 4,460,581之揭示内 容，其建議用於治療大量疾病之倍他米美類藥物。 就疾病之藥物治療而言，通常希望製備具有更長的活性 持績時間之藥劑。通常，此確 ’保獲侍治療效應所需之體内 活性物質濃度在益雲力相敏 …在頻繁間隔内再投與藥物之情況下佯 證更長時期。此外，在f具0士叫日日- · 又寸間間隔内給予活性物質有助 於患者之健康達到較·高程度。 尤其希望製備可經一天抨 用之較单,且入榀 天叙與—次（單次給藥）在治療上使 用之…5物。藥物一天使用 對快速地變得習慣於 在於心者了相 大之某段時間有規律地服藥。 118203.doc 200804360 “口此I發明之—目的在於提供倍他米美類藥物，該等 藥物一方面給予治療呼吸疾病之治療益處，且其特徵亦在 =更長的活性持續時間且因此可用於製備具有更長活性持 續時以醫藥組合物。本發明之一特定目的在於製備倍他 水吴類樂物，歸因於該等藥物之持久效應，因此其可用於 製備經一天投與一次治療呼吸疾病之藥物。除彼等上述目 ❸卜’本發明之另-目標在於製備倍他米美類藥物，該等 _不僅特财效而且其特徵亦在於對& 腎上腺素受體具 有高度選擇性。另外，本發明打算製備倍他米美類藥物， 歸因於該等藥物之物理化學性質，因此其尤其可用於製備 尤其適用於經吸入投與之醫藥調配物。本發明之一特=目 的在於製備倍他米美類藥物，該等藥物除具有上述性質外 亦尤其適用於製備可吸入之散劑及懸浮液狀氣霧劑。 【發明内容】 令人驚訝地，已發現上述目標由通式化合物獲得。 本發明係關於一種式1之對映異構純化合物：

其中 η 表示1、2、3或4; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 〇 ; 118203.doc 200804360 B 表示式CR3R4-〇之雙鍵基團； R1 表示Η、Ci-6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷 基、Cu鹵烷基、O-Cu鹵烷基、鹵素、OH、CN、 N02、0-(^-6烷基、COOH或 COO-Ciw烷基； R2 表示Η、Cu烷基、Cw伸烷基-C6_1G芳基或Cw伸烷 基-C3_6環烷基，較佳為Η或Cw烷基； R3 表示烷基； R4 表示11或〇:1-6烷基； 具有m個負電荷之陰離子，較佳為選自以下各離子 之具有m個負電荷之陰離子：氯離子、溴離子、碘 離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根' 順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、 水揚酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸 根、草酸根、丁二酸根 '乙烧二石黃酸根、丙烧二 績酸根、苯甲酸根及對甲苯績酸根； m 表示1或2， 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 以式1展示之對映異構純化合物對應於R-對映異構體。 式1之化合物由具有單個正電荷之分子及具有單個電荷 之陰離子Ym·或具有單個電荷之陰離子Ym-之相應ι/m部分 組成。因此，例如，兩個下式之分子： 118203.doc 200804360

其中基團η、Β、χ及R1可具有以上所給之含義，可呈與具 有兩個電荷之陰離子Ym-(其中㈤二])，諸如乙烷二磺酸根或 丙烧二磺酸根之結晶形式。 較佳為式1之對映異構純化合物，其中 η 表示1、2或3，較佳為2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、s 或 Ο ; B 表示式CR3R4-〇之雙鍵基團；

Rl 表示H、Ci-6烷基、C2_6烯基、（：2_6炔基、c3_6環烷 基、Cu鹵烷基、O-Cu鹵烷基、鹵素、OH、CN、 N〇2、O-C^烷基、COOH、COO-Ch*烷基，較佳 為Η ' Cw烷基、Cb6鹵烷基、c3_6環烷基、鹵素、 OH、CN、N02、O-Cu烧基、COOH或 COO-Ci.4烧 基； R2 表示Η、Cw烷基、Cu伸烷基-c3_6環烷基、苯基乙 基或节基，較佳為Η、CK4烷基、c3_6環烷基-甲 基，尤佳為Η、甲基或環丙基甲基； R3 表示11或Cw烧基，較佳為η或曱基； R4 表示幵或Cw烧基，較佳為η或甲基； Υ 表不具有111個負電荷之陰離子，較佳為選自以下各 118203.doc 200804360 離子之具有m個負電荷之陰離子··氯離子、溴離 子、峨離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝 酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、擰檬 酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、反丁浠二酸根、 酒石酸根、草酸根、丁二酸根、乙烷二磺酸根、 苯甲酸根及對甲苯磺酸根； m 表示1或2， 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 較佳為式1之對映異構純化合物，其中 η 表示2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、s 或 Ο ; B 表示式cr3r4-o之雙鍵基團；

Rl 表示Η、Cw烷基、Cb6鹵烷基、c3_6環烷基、鹵 素、OH、CN、N02、基、COOH或 COO-Cid 烷基； 2 R 表示Η、Cw烷基、C3_6環烷基-甲基，尤佳為Η、甲 基或環丙基甲基； R3 表示Η或曱基； r4 表示Η或甲基； 表示具有m個負電荷之陰離子，較佳為選自以下各 離子之具有m個負電荷之陰離子：氯離子、溴離 子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱烷磺酸根、硝 酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯曱酸根、檸檬 118203.doc -10- 200804360 酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、 酒石酸根、草酸根'丁二酸根、乙烷二磺酸根、 苯曱酸根及對甲苯磺酸根； m 表示1或2， 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 較佳為式1之對映異構純化合物，其中 η 表示2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; B 表示式CR3R4-〇之雙鍵基團； R1 表示Η、曱基、乙基、丙基、CF3、CH2F、 CH2CF3、氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、 COOH或 COOMe ; R2 表示Η、甲基、乙基或丙基； R3 表示Η或甲基； R4 表示Η或甲基；

Ym" 表示具有m個負電荷之陰離子，較佳為選自以下各 離子之具有m個負電荷之陰離子：氯離子、溴離 子、埃離子、硫酸根、構酸根、曱烷磺酸根、硝 酸根、順丁烯二酸根、乙酸根 '苯甲酸根、檸檬 酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、 酒石酸根、草酸根、丁二酸根、乙烷二磺酸根、 苯曱酸根及對甲苯磺酸根； m 表示1或2， 118203.doc -11 - 200804360 視h況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 較佳為式1之對映異構純化合物，其中 η 表示2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、s 或 〇 ; B 表示式CH2-0之雙鍵基團； R1 表示H、甲基、乙基、丙基、cf3、CH2F、 CH2CF3、氣、氯、漠、OH、甲氧基、乙氧基、 COOH或 COOMe ; R2 表示Η、甲基、乙基或丙基；

Ym_ 表示具有m個負電荷之陰離子，較佳為選自以下各 離子之具有m個負電荷之陰離子：氯離子、溴離 子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝 酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯曱酸根、檸檬 酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、 酒石酸根、草酸根、丁二酸根、乙烷一石戸、I根 苯甲酸根及對甲苯磺酸根； m 表示1或2， ^ ^ 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物 K ^ 溶劑合物形式。 較佳為式1之對映異構純化合物’其中 n 表示2或3 ; x 表示NR2或〇 ; B 表示式CH2-0之雙鍵基團； 118203.doc -12- 200804360 R 表示Η、甲基、乙基、丙基、C]p3、CH2F或 CH2CF3 ； R2 表示H、甲基、乙基或丙基；

Ym_ 表示具有m個負電荷之陰離子，較佳為選自以下各 離子之具有m個負電荷之陰離子：氯離子、溴離 子、填離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝 酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬 酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、 酒石酸根、草酸根、丁二酸根、乙烷二磺酸根、 苯曱酸根及對甲苯磺酸根； m 表示1或2， 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 較佳為式1之對映異構純化合物，其中 表示2 ; 表示NH ; 表示式CH2-〇之雙鍵基團； 表示Η、甲基或CF3 ; 表示具有m個負電荷之陰離子，較佳為選自以下各 離子之具有m個負電荷之陰離子：氯離子、漠離 子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝 酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬 酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、 酒石酸.根、草酸根、丁二酸根、乙烷二磺酸根、 118203.doc -13 - 200804360 苯曱酸根及對甲苯磺酸根； m 表示1或2， 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 較佳為式1之對映異構純化合物，其中n=2且X、B、 R、R2、m及Ym-可具有上文所給之含義，視情況呈其互變 異構體、互變異構體之混合物、水合物或溶劑合物形式。

較佳為式1之對映異構純化合物，其中X==NR2且η、X、 B、Ri、R2、m及Ym-可具有上文所給之含義，視情況呈其 互受異構體、互變異構體之混合物、水合物或溶劑合物形 式。 孕父仏為式1之對映異構純化合物，其中X=NH且n、X Β、R1、m及Ym·可具有上文所給之含義，視情況呈其互 異構體、互變異構體之混合物、水合物或溶劑合物形式 車乂 it為式1之對映異構純化合物，其中b表示式ch2_〇 m且n、X、R及〜有上文所給之 你/月；兄呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水 物或溶劑合物形式。 亦尤仏為上式1之化合物，其選自以下各物： • 18-{2-[1山二甲基 _3_("基_2_ 側 咪唑臬k不甘 土，J 一虱-本： 土胺基羥基-乙基卜基 口，物相順丁埽二酸醋 …Η… ’及冬㈣山二甲基％ 基_5 苯幷咪唑-1 I、 ^ r ^ ά丙基胺基]]雀基-乙基}_6，基_4Η^ 118203.doc 200804360 幷[1，4]惡σ秦-3-酮順丁稀二酸酯 • 18_{2-[1，1-二甲基-4-(2-側氧基-苯幷噁唑-3-基）-丁基胺 基]-卜輕基·'乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]°惡σ秦-3-酮順丁稀 二酸酯 • i?-8-{2-[l，l-二甲基-3_(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯幷 味唾-1-基）-丙基胺基]-1-經基-乙基卜6 -經基-4Η-苯幷 [1，4]噁嗪-3-酮順丁烯二酸酯 • i?-8-{2-[l，l_二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氩-苯幷咪唑 基）-丙基胺基]-卜羥基-乙基}-6_羥基-4Η-苯幷[1，4]嚼 嗪-3-酮順丁烯二酸酯 • t8-{2-[l，l-二甲基_4-(2-側氧基_2,3-二氫-苯幷咪唑 基）-丁基胺基]-1-羥基·乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]嚼 嗪-3-酮順丁烯二酸酯 •及-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-側氧基_苯幷噁唑-3-基）-丙基胺 基>1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷Π〆]噁嗪_3_酮順丁烯 二酸酯 • ^6-羥基-8-{l-羥基_2-[4-(4-甲氧基_24則氧基_2,3·二氫-本幷味°坐-1-基）-1，1-二甲基-丁基胺基]-乙基}_4H_苯幷 [1，4] °惡嗓-3-酮順丁烯二酸酉旨 •及_6-羥基-8_{1-羥基_2_[4-(5-甲氧基甲基_2_侧氧 基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基）二甲基-丁基胺基]•乙 基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮順丁烯二酸酯 • i?-8-{2-[4-(6-氟-3 -甲基-2-侧氧基_2,3_二氫_苯幷咪唑 基）-ι，ι-二甲基-丁基胺基]-1-羥基-乙基卜羥基_4Ή苯 118203.doc -15 - 200804360 幷[1，4]噁嗪-3-酮順丁烯二酸酯 •及-8-{2-[4-(7-氟1-3-甲基_2-側氧基-2,3-二氮-苯幷口米°坐-1·» 基）-1，1-二甲基-丁基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯 幷[1，4]噁嗪-3-酮順丁烯二酸酯 •及-8-{2-[l，l-二甲基-3-(6-曱基-2_侧氧基-2,3-二氫·苯幷 咪唾-1-基）-丙基胺基]-1-經基-乙基}-6-經基-4H-苯幷 [1，4]噁嗪-3-酮酒石酸酯 • t8-{2-[l，l-二甲基-3-(2-侧氧基_5_三氟甲基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯 幷[1，4]噁嗪-3 -酮酒石酸酯 • L8-{2-[l，l-二甲基-4-(2-侧氧基-苯幷噁唑-3-基）-丁基胺 基>1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮酒石 酸酯 •及-8-{2-[1，1-二甲基甲基_2_側氧基-2,3-二氫-苯幷 咪唑-1_基）-丙基胺基]羥基·乙基卜6_羥基-4H-苯幷 [1，4]嗔嗓-3-類)酒石酸酯 R 8-{2-[131- 一甲基-3-(2 -側乳基-2,3-二氮-苯幷味唾-1-基）-丙基胺基：羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁 嗓-3 -酮酒石酸酉旨 • L8-{2-[l，l-二甲基-4-(2-側氧基-2,3-二氫-苯幷咪唑_卜 基）-丁基胺基>1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[丨〆]禮 嗪-3-酮酒石酸酯 •及-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-側氧基-苯并嗔唑-3-基）-丙基胺 基PI-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷[14]噁嗪_3_酮酒石 118203.doc -16- 200804360 酸酉旨 • f 6-羥基-8-{l_羥基-2-[4-(4-曱氧基-2-側氧基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基二甲基-丁基胺基]-乙基}-4H-苯幷 [1，4]噁嗪-3-酮酒石酸酯 • i?-6-羥基羥基-2-[4-(5-甲氧基_3_甲基-2-側氧 基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基）-1，1-二甲基-丁基胺基]-乙 基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸酯 •及-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-侧氧基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基）-1，卜二甲基-丁基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯 幷[1，4]噁唤-3-酮酒石酸酯 • 7?-8-{2-[4-(7-氟_3-曱基側氧基_2,3_二氫-苯幷咪唑-1一 基）-1，卜二甲基-丁基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯 幷[1，4]°惡嗪-3-酮酒石酸酯 • 7?-8-{2-[1，1_二甲基-3-(6-甲基-2-侧氧基 _2,3_二氫-苯幷 咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷 [1，4]噁嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 • i?-8-{2-[l，l-一甲基 _3-(2-側氧基-5_三氟甲基_2,3-二氫· 苯幷咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯 幷[1，4]囉σ秦-3 -酮半乙烧二磺酸酉旨 • 18-{2-[1，1_二甲基-4-(2-侧氧基-苯幷噁唑-3-基）_丁基胺 基]-1-羥基-乙基}-6-輕基-4H-苯幷[1，4]σ惡11 秦-半乙垸 二磺酸酯 • i?-8- {2-[ 1,1 - 一'甲基-3-(3 -甲基-2-側氧基-2,3 -二氫-苯幷 咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷 118203.doc -17- 200804360 [1，4]噁嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 •及-8_{2-[1，卜二甲基-3-(2_側氧基-2,3-二氫-苯幷味唾^一 基）-丙基胺基]-卜羥基·乙基卜6-經基-4H-苯幷[ι，4]嗓 嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 • i?-8_{2-[l，l-二甲基-4-(2-側氧基_2,3_二氫-苯幷咪唑 基）-丁基胺基]-卜羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[Μ] σ惡 ’嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 •及-8-{2-[1，1-二曱基-3-(2-側氧基_苯幷噁唑_3_基）_丙基胺 基]-1-經基"乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]°惡°秦-3-酮半乙燒 二續酸酯 •及-6-羥基-8-{1_羥基-2-[4-(4-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫_ 苯幷咪唑-1-基）-1，卜二甲基-丁基胺基]-乙基}-4H-苯幷 [1，4]噁嗪半乙烷二磺酸酯 • i?-6-說基輕基-2-[4-(5-甲氧基-3-甲基-2-侧氧 基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基）-l，l-二甲基-丁基胺基乙 基}-41^苯幷[丨〆]噁嗪-3_酮半乙烷二磺酸酯 •及-8-{2-[4-(6 -氟-3-甲基-2_側氧基-2,3-二氫-苯幷口米峻_1一 基）-1，1-二甲基-丁基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯 r 幷Π，4]噁嗪-3-酮半乙烷 二續酸酉旨 •及-8-{2-[4-(7-氟-3-甲基側氧基-2,3-二氳-苯幷咪唑-h 基）-1，1-二甲基-丁基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯 幷[1，4]噁嗪酮半乙烷二磺酸酯 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 118203.doc -18 - 200804360 亦尤佳為上式1之化合物，其選自以下各物： • 18-{2-[1，1-二曱基-3-(6-甲基-2-側氧基_2,3_二氫·苯幷 味嗤-1-基）-丙基胺基]_^羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷 [1，4]噁嗪-3-酮順丁烯二酸酯 • i?-8_{2-[l，l-二曱基側氧基三氟甲基_2,3_二氫_ 本幷味唾-1-基）-丙基胺基卜經基-乙基}_6_經基- 4H-苯 幷[1，4]噁嗪·3-酮順丁烯二酸酯 • t8-{2-[l，i-二甲基_3_(3_甲基_2_侧氧基-2,3_二氫_苯幷 米°坐-1-基）-丙基胺基]_丨_羥基-乙基卜6_經基_4H•苯幷 Π，4]噁嗪-3-酮順丁烯二酸酯 • 18-{2-[1，1_二曱基_3_(2_側氧基_2,3_二氫-笨幷咪唑_^ 基）-丙基胺基]-1-羥基_乙基卜6_羥基-4Η_苯幷[丨⑷噁 嗪-3-酮順丁烯二酸酯 • m-u-h’k二甲基_3_(2_侧氧基-苯幷噁唑_3基)_丙基胺 基]-1-經基-乙基}-6-經基-4H-苯幷[M]嗯嗓_3，順 二酸酯 •从帅山二甲基_3_(6_甲基側氧基_2,3_二氯苯幷 咪嗤-1-基）-丙基胺基]_丨_經基_乙基}_6_經基_4η·苯幷 Π，4]噁嗪-3-酮酒石酸酯 •叫2-[U_二甲基_3_(2_側氧基_5_三氟甲基_2,3_二氫_ 苯幷味以-基）-丙基胺基]]_經基_乙基卜6_經基I苯 幷[1 ’ 4 ] 0惡σ秦-3 -嗣酒石酸酯 •及二甲基-3-(3-甲基I侧氧基-2,3-二氫-苯幷 米唆，1-基）-丙基胺基]小經基乂基} i經基苯幷 118203.doc 19- 200804360 [1，4]噁嗓-3-酮酒石酸酯 • i?-8-{2_[l，l-二甲基_3_(2-側氧基_2,3_二氳-苯幷咪唑_卜 基）-丙基胺基]-1-經基_乙基}-6-經基苯幷[1，4] 口惡 嗓-3 - i同酒石酸酉旨 •及-8-{2-[l，l-二甲基-3-(2-侧氧基_笨幷噁唑基兴丙基胺 基]-1_羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[i，4]噁嗪-3_酮酒石 酸酯 • 7?-8-{2-[1，1-二甲基-3-(6-甲基-2-側氧基 _2,3-二氫-苯幷 味嗤-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}_6-羥基-4H-苯幷 [1，4]噁嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 • L8-{2-[l，l-二甲基-3-(2-側氧基_5_三氟甲基-2,3_二氯一 苯幷咪唑-1-基）-丙基胺基]—羥基_乙基卜羥基-苯 幷[1，4]噁嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 • /?-8-{2·[1，1-二甲基-3-(3•甲基·2-側氧基-2,3_二氫-苯幷 味唆-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}_6_羥基_4Η-苯幷 [1，4]噁嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 • f 8-{2-[1，1-二曱基-3-(2_側氧基_2,3-二氳•苯幷咪唑 基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷[μ]嚼 嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 • i?-8-{2-[l，l-二曱基-3-(2-側氧基_苯幷噁唑基 > 丙基胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮半乙烷 二續酸酉旨 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 118203.doc -20- 200804360 亦尤佳為上式1之化合物，其選自以下各物： • i?-8-{2-[l，l-二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基·乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]。惡 嗪-3-酮順丁烯二酸酯 • Λ_8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]。惡 嗓-3-酮酒石酸酯 •7?-8-{2-[1，1-二甲基_3-(2-側氧基-2,3-二鼠-苯幷1：|米〇坐-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁 嗪-3-酮半乙烧二績酸酯 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物或 溶劑合物形式。 亦尤佳為呈結晶形式之上述通式1之對映異構純化合 物，視情況呈其結晶互變異構體、結晶水合物或結晶溶劑 合物形式。尤佳為上述通式i之對映異構純結晶化合物， 視情況呈其結晶互變異構體、結晶水合物或結晶溶劑合物 形式’其特徵進一步在於其為僅以單個晶體變體形式存在 之結晶化合物。 術語單個晶體變體意謂式；L之結晶化合物並不構成任何 可能存在之晶體變體之混合物。根據本發明之式ι之化人

:::特：在於其在治療領域中之用途之多功能性。根據I :活性r::提及根據本發明之式1之化合物歸因於其醫 Μ佳用作倍他米美類藥物的可能應用。 H8203.doc -21 - 200804360 相應地，本發明之另一態樣係關於作為醫藥組合物之上 述式1之對映異構純化合物。本發明進一步係關於上述通 式1之化合物用於製備供治療呼吸疾病用之醫藥組合物之 用途。本發明較佳係關於上述通式j之化合物用於製備供 治療呼吸疾病用之醫藥組合物之用途，該等呼吸疾病係選 自：各種起源之阻塞性肺病、各種起源之肺氣腫、限制性 肺病、間質性肺病、囊腫性纖維化、各種起源之支氣管

炎、支氣管擴張、ARDS(成人呼吸窘迫症候群）及所有形 式之肺水腫。 式1之化合物較佳用於製備供治療選自以下各病之阻塞 性肺病用之醫藥組合物：CQPD(慢性阻塞性肺病）、支氣 管哮喘、兒科哮喘、嚴料喘、急性哮喘發作及慢性支氣 管炎，同時根據本發明尤佳使用該等化合物製備供治療支 氣管哮喘用之醫藥組合物。 式1之化合物亦較佳用於製備供治療起源於⑶叩（慢性 阻塞f生肺病）或缺乏α1_蛋白酶抑制因子之肺氣腫用之醫藥 組合物。 式之化β物亦較佳用於製備供治療限制性肺病用之醫 藥組合物：該等限制性肺病係選自：過敏性肺泡炎、諸如 棉肺病或夕肺病之由與工作相關之有毒物質引發之限制 性肺病及由諸如淋巴管癌、支氣管肺泡癌瘤及淋巴瘤之肺 腫瘤引起之限制。 广之化合物亦較佳用於製備供治療間質性肺病用之醫 藥組合物，該等間暂，地昧+〆 寺門貝〖生肺病係選自：由諸如由病毒、細 118203.doc -22- 200804360 菌、真菌、原生動物、蠕蟲或其他病原體引起之感染之感 染引起之肺炎，由各種因子引起之肺炎，諸如抽吸及左心 功能不全、輕射誘導之肺炎或纖維化；膠原性疾病 (collagenoses)，諸如紅斑狼瘡、系統性硬皮病或肉狀瘤 病；肉芽腫，諸如伯克氏病（Boeck，s disease)、特發性間質 性肺炎或特發性肺纖維化（IPF)。 通式1之化合物亦較佳用於製備供治療囊腫性纖維化或 黏稠物阻塞症用之醫藥組合物。 通式1之化合物亦較佳用於製備供治療支氣管炎用之醫 藥組合物，該等支氣管炎諸如由細菌或病毒感染引起之支 氣官炎、過敏性支氣管炎及中毒性支氣管炎。 通式1之化合物亦較佳用於製備供治療支氣管擴張用之 醫藥組合物。 通式1之化合物亦較佳用於製備供治療ARDS(成人呼吸 窘迫症候群）用之醫藥組合物。 通式1之化合物亦較佳用於製備供治療肺水腫用之醫藥 組合物’該等肺水腫例如抽吸或吸人有毒物質及外來物^ 後引起之中毒性肺水腫。 本t明尤佳係關於式！之化合物用於製備供治療哮喘或 C〇PD用之醫藥組合物之用途。尤其重要的亦為式1之化合 :用於製備供—天_次治療發炎性及阻塞性呼吸疾病，尤 其一天一次治療哮喘或C0PD用之醫藥組合物的上述用 途。 本發明亦係關於治療上述疾病之方法，該方法之特徵在 118203.doc -23 - 200804360 於投與治療有效量之一或多種上述通式化合物。本發 明進一步係關於治療哮喘或C〇PD之方法，該方法之特徵 在於天杈與一次治療有效量之一或多種上述通式丨之化 合物。 【實施方式】 所使用之術語及定義 術語"c^烷基"（包括為其他基團之部分之Ci 6烷基）意謂 具有1至6個碳原子之分枝及未分枝烷基且術語，^1_4烷基,， 意謂具有1至4個碳原子之分枝及未分枝烷基。較佳為具有 1至4個碳原子之烷基。該等烷基之實例包括··曱基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基正戍基、異戊基、新戊基或己基。縮寫Me、Et、 Η ΡΓ 「Pr、心BU、卜Bu、^Bu等視情況亦可用於上述基 團。除非另有說明，否則定義丙基、丁基、戊基及己基包 括該等所討論之基團之所有可能的異構形式。因此，例如 丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及 第三丁基等。 術語”CM烯基”（包括為其他基團之部分之C2 6烯基）意謂 具有2至6個碳原子之分枝及未分枝烯基且術語，，c^烯基，， 意謂具有2至4個碳原子之分枝及未分枝烯基，其限制條件 為其具有至少一個雙鍵。較佳為具有2至4個碳原子之烯 基。該等烯基之實例包括：乙烯基（ethenyUiUinyi)、丙烯 基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有說明，否則定義 丙稀基、丁烯基、戊烯基及己稀基包括該等所討論之基團 118203.doc •24- 200804360 之所有可能的異構形式。 及2_丙稀基，丁稀基包括丙稀基包括I丙稀基 基、卜甲基]-丙稀美叫丁席基、2_ 丁婦基及3-丁稀 烯基1_甲基上丙烯基等。 術語"C2_6炔基”（包括為 m ^ 、基團之部分之炔基）意謂 之=:原子之分枝及未分枝块基且術語"…" 至個碳原子之分枝及未分枝炔基，其限制條件 為其具有至少一個表鍅。击丄#从 " 較么為具有2至4個碳原子之炔 土。該等炔基之實例包括：乙块基、丙炔基、丁块基、戊 快基或己炔基。除非另有說明，否則定義丙块基、丁块 基、戍块基及己炔基包括該等所討論之基團之所有可能的 異構形式。因此，例如丙炔基包括1丙炔基及2_丙炔基， 丁炔基包括1·丁炔基、2_丁炔基及3_丁炔基、i甲基丙 炔基、1-甲基-2-丙炔基等。 術扣C3-6環烷基（包括為其他基團之部分之C3_6環烷基） 意謂具有3至6個碳原子之環狀烷基。該等環烷基之實例包 括：環丙基、環丁基、環戊基或環己基。除非另有說明， 否則该4環狀烧基可經一或多個選自以下各基之基團取 代·甲基、乙基、異丙基、第三丁基、經基、氟、氯、溴 及礎。 術語π(^_6鹵烷基”（包括為其他基團之部分之Ci6鹵烷基） 意謂經一或多個鹵原子取代之具有1至6個碳原子之分枝及 未分枝烷基。術語"Cw鹵烷基’’意謂經一或多個鹵原子取 代之具有1至4個碳原子之分枝及未分枝烷基。較佳為具有 1至4個碳原子之烷基。該等画烷基之實例包括：cf3、 118203.doc -25- 200804360 chf2、ch2f、ch2cf3 〇 術語"芳基”（包括為其他基團之部分之芳基）意謂具有6或 10個碳原子之芳族環系統。該等芳基之實例包括：苯基或 萘基，較佳芳基為苯基。除非另有說明，否則該等芳族基 可經-或多個選自以下各基之基團取代：甲基、乙基、異 丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘。 土 /、 本發明之範#内之i素表示氟、氯、演或硬。除非與此 相反說明，否則較佳鹵素為氟、氯及溴。 在本發明之範疇内，術語對映異構純描述式1之化合物 以至少85% ee、較佳至少9〇% ee、尤佳y5% “之對映異 構純度存在。術語ee(對映異構過量）為此項技術中所已知 且描述對掌性化合物之光學純度。 根據本發明之化合物可由流程i所概述之方法製備。 實例 中間階段之合成 中間體1 : (3-胺基-3-甲基-丁基）_胺基甲酸第三丁酯：在 周圍溫度下在3 bar氫氣壓力下在3.5 g雷氏鎳（Raney nickel)存在下，處理於7〇〇 mL乙醇性氨溶液中之a 6 g(117 mmoiKU-二甲基_3_侧氧基_丙基）_胺基甲酸第三丁 酉曰直至經薄層層析不再能偵測到離析物。將觸媒濾出且將 溶劑經蒸餾除去。 產量：22_7 g(96%);質譜：[M+H]+=203。 中間體2 : 1-(3-胺基-1,1-二甲基_丙基）_6_曱基q，％二氫 苯幷咪唾 118203.doc -26- 200804360 h2n^^n

a) [3-甲基-3-(5-甲基-2-硝基_苯基胺基）-丁基卜胺基甲酸 第三丁酯：在周圍溫度下，將2·〇 g(12.9 111111〇1)3_氟_4_硝 基-甲苯、2.6 g(13.〇 mmol)(3-胺墓-3-甲基-丁基）_胺基甲酸 弟二丁酉曰及2.3 g(16.8 mmol)碳酸鉀在20 mL DMF中攪;拌隔 夜。將溶劑蒸餾出且將殘餘物與乙酸乙酯組合。將混合物 用水重複洗滌，經硫酸鈉乾燥且將溶劑除去。 產量：4.8 g，質譜：[m+H]+=338。 b) [3-(2-胺基-5-甲基-苯基胺基）_3_甲基_丁基卜胺基甲酸 第三丁酯：將4·71 g(l4.〇 mmol)[3-甲基_3-(5_甲基硝基_ 苯基胺基）-丁基]-胺基甲酸第三丁酯溶解於11〇 mL曱醇中 且在周圍溫度下在340 mg鈀/炭（1〇%)存在下使其氫化。隨 後，將觸媒分離出且將溶劑蒸餾出。 產量：3·72 g(87%);質譜：[M+H]+=308。 e)[3-甲基-3_(6-甲基-2-侧氧基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基）_ 丁基]-胺基甲酸第三丁酯：將L76 g(5.7 mmol)[3-(2-月安 基-5-甲基-苯基胺基）-3-甲基-丁基;]_胺基甲酸第三丁酯溶 解於 35 mL THF 中’將其與 2·1 g(12.7 mmol)l，l’-幾基 二-(1，2,4-三嗤）組合且攪拌隔夜。將溶劑蒸餾出且將殘餘 物溶解於乙酸乙酯中。將溶液依次用硫酸氫鉀溶液及氯化 鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。將殘餘物層析（；5夕膠；具有 0-16%甲醇之二氯甲烷：氨=9:1)且將因此獲得之粗產物與 118203.doc -27- 200804360 乙醚一起攪拌。 產量·· 1·12 g(59%);質譜：[M+H]+=334。

中攪拌。 產量·· 1.04 g(86%，鹽酸鹽）；質譜：[M+H]+二234。

苯幷哺嗤-2-_

a) [3-甲基-3-(2-硝基-4-三氟曱基_苯基胺基）—丁基卜胺基 甲酸第二丁 S曰·其由總計3.25 g(15.5 mmol)l-氟-2-硝基_4_ 三氟曱基-苯及2.74 g(l3.5 mm〇i)(3-胺基曱基-丁基）_胺 基甲酸第三丁酯類似於方法2a)製備。 產量·· 6.1 g，質谱· [M+H]+：=392。 b) [3-(2-胺基-4-三氟甲基_苯基胺基）4,1二甲基_丙基】_ 胺基甲酸第三丁酯··類似於方法2b)使6.10 g(l5.6 mmol)[3-曱基-3-(2-硝基-4_三氟曱基_苯基胺基>丁基]_胺 基甲酸第三丁酯氫化。 118203.doc -28- 200804360 產量·· 5.05 g(90%);質譜·· [M+H]+=362。 c) [l，l-二甲基_3_(2_側氧基_5_三氟甲基_2,3·二氫-苯幷咪 嗤-1-基）-丙基】·胺基甲酸第三丁酯：使5 00 g(13 8 mmol)[3-(2_胺基三氟甲基苯基胺基）二曱基_丙基]_ 胺基甲酸弟二丁酯與6.73 g(41.5 mmol)l，l，-魏基二口米σ全反 應且類似於方法2C)處理。 產量：4.18 g(78%);質譜：[M-H]+=386。 d) l-(3-胺基·3_甲基-丁基）-5_三氟甲基一,^二氫_苯幷咪 唑-2-酮：由 2.89 g(7.5 mmol)[l，l_二甲基-3-(2-侧氧基_5_三 氟甲基-2,3-二氫-苯幷咪唑-^基）·丙基]_胺基曱酸第三丁酯 類似於方法2d)製備。 產量：1.60 g(66%，鹽酸鹽）；質譜：[m+H]+=288。 中間體4 : 3-(3-胺基-3-甲基-丁基）-3H-苯幷噁唑-2-調

这）1-碘_4-甲基-硝基-戊烷：將44.7 mL(352 mmol)氯三甲 基矽烧及50 mL乙腈之溶液逐滴添加至於35〇 mL乙腈中之 26.0 g(177 mmol)l-曱基-4-硝基-戊小醇及 52 8 g(352 mmol)碘化鈉中。隨後，將混合物加熱至5(rc歷時4小時， 隨後將溶劑蒸镏出且將殘餘物與500 mL乙醚組合。將其依 次用水、硫代硫酸鈉溶液及氯化鈉溶液洗滌。將有機相用 硫酸鈉乾燥且蒸發使體積減小。產量：34 2 g。 b)3-(3-曱基-3-硝基-丁基）-3H-苯幷噁唑_2_酮：將17〇 118203.doc -29- 200804360 g(42.5 mmol)氫化鈉（60%)分批添加至 4·5〇 g(33.3 mm〇1)苯 幷°惡σ坐-2-自同於50 mL DMF中之溶液中，同時藉由冷卻使溫 度保持在0°C以下。經1小時攪拌後，逐滴添加9 61 g(37 4 mmol) 1-碘-4-甲基-4-硝’基-戊烷於20 mL DMF中之溶液以致 溫度未上升至5°C以上。在周圍溫度下將混合物在攪拌下 擱置隔仪且將：?谷劑蒸餾出。將殘餘物溶解於乙酸乙g旨中且 依次用水及氯化鈉溶液洗條，經硫酸納乾燥且蒸發使體積 減小。獲得11.0 g產物。質譜：[M+H]+=265。 c)3-(3-胺基-3-甲基·丁基）-3H-苯幷噁唑-2-酮：將來自上 述反應之11.0 g 3-(3-甲基-3-硝基-丁基）_311_苯幷噁唑_2_酮 溶解於130 mL·乙醇中且在雷氏錄作為觸媒下在$ bar下氫化 20小時。將觸媒濾出且使濾液中不含溶劑。添加1〇0/〇乙醇 性鹽酸，將溶劑蒸餾出且將殘餘物於丙酮/乙醚混合物中 攪拌。 產量：6.0 g(經2步驟為77%，鹽酸鹽）；熔化範圍=145_ 147〇C。 中間體5 · 3-(3 •胺基-3-甲基-丁基）-3H-苯幷β惡嗤-2-酮

a)[l，l-二甲基_3_(2-側氧基-苯幷噁唑-3-基）-丙基卜胺基 甲酸第三丁酯：將4·0 g(29·6 mmol)苯幷噁唑_2_酉同溶解於 40 mL DMPU中且用冰浴冷卻。在保護氣體下，將897 mg(95% ; 35.5 mmol)氫化鈉分批添加至該溶液中。將反應 118203.doc -30- 200804360 混合物加熱至周圍溫度且隨後再攪拌1小時。添加9·85 g(44.4 mmol)(3_胺基-1，1_二甲基-丙基）_胺基曱酸第三丁酯 及1·97 g(5.3 mmol)碘化四丁銨且將混合物攪拌隔夜。將反 應藉由小心添加碳酸氫鈉溶液停止。添加乙酸乙酯，將水 相分離出且用乙酸乙酯重複萃取。將組合有機相用氣化鈉 溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發使體積減小。殘餘物經管 柱層析（矽膠；石油醚/乙酸乙酯=7:3)純化產生想要的產 物0 產量：4.1 g(43%);質譜：[m+H]+=321。 b)3-(3-胺基-3-甲基·丁基）-3H-苯幷噁唑-2-酮：在周圍溫 度下，將18 mL三氟乙酸逐滴添加至40 g(12.5 二曱基-3-(2-側氧基-苯幷噁唑_3_基）_丙基]_胺基甲酸第三 丁酯於110 mL二氯甲烷中之溶液中。將混合物在攪拌下搁 置隔仪且隨後將溶劑溶解出。將剩餘油狀物攪拌於乙醚 中，在此期間使固體沉殺，將該固體濾出。與乙_進一步 攪拌且過濾之後，獲得產物。 產量· 3.63 g(65% ;三氟乙酸鹽）；質譜：[M+H]+=221。 中間體6 : 1-(3-胺基-3-甲基_丁基）曱氧基二氫_苯 幷咪唑-2-酮

a)4-甲基-4-硝基-戊-1-醇：將5〇 g(〇.285 mol)4-甲基-4 118203.doc -31 - 200804360 硝基戊酸甲酯溶解於THF/乙醇之6:4混合物(1〇〇〇灿)中。 將溶液冷卻至_1〇°C且與24.2 g(〇.571 mol)氯化鐘組合。隨 後刀批添加21_6 g(〇.571 m〇i)硼氫化鋰。將混合物 在-10C下攪拌30分鐘且隨後加熱至周圍溫度隔夜。將反 應混合物在6(TC下擾拌6小時且在周圍溫度下搜拌隔夜。 將其與水混合且用稀鹽酸調整至# 6。將溶劑蒸餾出且將 殘餘物與水組合。將其用：氯甲烧萃取，將組合有機相用 水及虱化銨溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。除去溶劑之後，獲 得產物。 產里· 40.0 g(95%);質譜：[M+H]+=148。 b)l-碘-4_曱基_4_硝基-戊烷：在周圍溫度下，將7〇 mL(0_544 mol)三甲基氯矽烷逐滴添加至於35〇 乙腈中 之40 g(0.272 mol)4_甲基_心硝基-戊」·醇及815 g(〇544 mol)峨化鈉中。將反應混合物過濾，蒸發使體積減小且與 乙醚組合。將有機相用亞硫酸氫鈉溶液及水洗滌，乾燥且 使其不含溶劑。 產 1 : 56·0 g(80%);質譜：[M-N02]+=211。 02-甲氧基-6-硝基_苯基胺：將85%氫氧化鉀溶液（11.7 g，0.179 mol)添加至25 g(〇162 m〇1)2_胺基_3_硝基_苯酚於 200 mL DMF中之溶液中。隨後逐滴添加11.1 mL(0.178 mol)填甲烧且將混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將反應混 合物傾入冰中且攪拌1小時。將所沉澱之產物濾出，用水 洗滌且乾燥。 產置：23·8 g(87%);質譜：[M+H]+=169。 118203.doc -32- 200804360 d) (2-甲氧基-6_硝基-苯基 >胺基甲酸乙酯：在回流溫度 下’將17.1 mL(0· 141 m〇l)氯甲酸三氯甲酯逐滴添加至23.8 g(〇·142 mol)2_甲氧基-6-硝基-苯胺於300 mL THF中之溶液 中’且隨後將混合物在該溫度下攪拌4小時。將溶劑蒸餾 出且將殘餘物與異丙醇一起攪拌，從而使黃色固體沉澱。 產量：25·0 g(73%);質譜：[M+H]+=241。 e) (2-胺基-6-甲氧基-苯基）_胺基甲酸乙酯：將25 〇 g(〇’l〇4 mol)(2 -甲氧基-6-硝基-苯基）-胺基甲酸乙酯溶解於 400 mL甲醇中。添加 116 4 g(〇.5l6 mol)SnCl2.2H20且將混 合物回流3小時。將反應混合物蒸發使體積減小，與碳酸 納溶液組合且過濾。將水相用二氯甲烷重複萃取且將組合 有機相用氯化鈉溶液洗滌，乾燥且蒸發使體積減小。將靜 置時結晶出之殘餘物與異丙醇一起擾拌。 產量：13.0 g(59%);質譜：[M+H]+=211。 f) 7-甲氧基-2-側氧基-2，3-二氫·苯幷咪嗤4 -甲酸乙酿： 在用冰冷卻的同時’將於1 〇〇 mL二氯曱烧中之13_0 g(0.062 mol)(2_胺基-6_曱氧基_苯基）_胺基甲酸乙酯及1〇.3 mL(0.074 mol)三乙胺添加至8·20 mL(0.068 mol)氯甲酸三 氣甲酯於5 0 mL二氯甲烧中之溶液中。在周圍溫度下擾拌4 小時之後，將反應混合物傾入冰中且用二氯甲烷萃取。將 組合有機相用水洗滌’乾燥且使其不含溶劑。將殘餘物於 乙醚中攪拌。 產量·· 9.0 g(62%);質譜：[M+H]、237。 g) 4_甲氧基-1-(3-甲基-3-硝基-丁基）4,3-二氫-苯幷咪 118203.doc -33 - 200804360 唾2-_ •在用冰浴冷卻的同時，將於〇硬中之4 〇 g(l7 〇1)7-曱氧基-2-側氧基_2,3-二氫-苯幷咪唑_；μ甲酸乙酯 與85%氫氧化㈣液（3·3 g，51随叫合併。对鐘之後， 外加5.2 g(21 mm〇l)i-碘_4_曱基_4_硝基_戊烷kDmf中之溶 液’合併之混合物在周圍溫度下授拌隔夜。反應混合物用 K稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用水洗，乾燥， 且移除溶劑。剩餘油狀物在矽膠管柱上層析（環己烷/乙酸 乙酯梯度）純化。 366 〇 氧基-1，3-二氮-苯幷口米 產里· 0.5 g(8%);質譜：[m+h]+= h)l(3_胺基-3_甲基_丁基）_4_甲 2鋼·將1.4 g(4.8 mmol)4-甲氧基_卜（3_甲基_3_琐基_丁 =)-1，3-二氫-苯幷咪唑_2_酮溶解於甲醇中，且在3 bar下在 :氏鎳存在下氫化。將觸媒分離出，將溶劑蒸餾出，且將 欠餘物办解於乙性鹽。溶劑經蒸顧移除，剩餘固體 與異丙醇一起攪拌。 產量：0.6 g(42%，鹽酸鹽）；質譜：[m+h]+=3〇〇。 中間體7 : 1_(3-胺基_3_甲其丁甘、 ^ 一知 1妝丞J甲基-丁基曱氧基-3-甲基-1，3· 二氫-苯幷咪嗤-2-酮

)(甲氧基-2-硝基-苯基> 甲基·胺：將835 _ι)之甲胺於THF中之2莫耳濃度溶液逐滴添加至於2〇〇 mL二氯甲烧中之14·3 g(83.56職01)3-氟-4-破基-苯甲醚及 118203.doc -34- 200804360 §(92·〇2 mmol)碳酸鉀中。將混合物攪拌隔夜，隨後 添加水有機相依次用水及氯化銨溶液洗，乾燥且蒸發。 剩餘產物與己烷一起攪拌。 產夏· 12.7 g(84%);質譜：[m+H]+=183。 b) 4_甲氧基_N-2_甲基·苯_1，2_二胺：將於2〇〇 mL乙醇中 之12.5 g(68.6 mmol)(5-甲氧基-2-硝基-苯基）_曱基·胺及 77·39 g(343.0 mmol)SnClr2H20回流6小時。將反應混合物 f 用碳酸鈉溶液洗滌，過濾且蒸發使體積減小。將殘餘物與 水組合且用乙酸乙酯萃取。將組合有機相用水洗滌，乾燥 且使其不含溶劑。 產量：8.0 g(77%);質譜：[M+H]+= 153。 c) 5_曱氧基-1-甲基-1，3_二氫-苯幷咪唾_2_酮：將8.〇 g(52.56 mmol)4-甲氧基-N-2-甲基-苯-i，2-二胺及 8.7 mL(63_00 mmol)三乙胺溶解於1〇〇 mL二氯甲烷中且逐滴添 加至於50 mL一氯曱烧中之7 mL(58·00 mmol)氯甲酸三氯 甲酉曰中。將反應混合物在周圍溫度下授摔隔夜，隨後傾入 冰水中且用二氯甲烧萃取。將組合有機相用水洗滌，乾燥 且蒸發使體積減小。將剩餘產物與乙鱗一起擾拌。 •產量：4.2 g(45%);質譜：[M+H]+=179。 d) 5-曱氧基-3-甲基-1-(3-甲基-3-硝基_丁基）_ι，3-二氫-苯 幷啼嗤-2-酮：在用冰浴冷卻的同時，將ι·ι g(28 mmol)60%氫化納添加至於30 mL DMF中之2.5 g(14 mmol)5 -曱氧基-1-曱基-1，3-二氫-笨幷味嗤-2-酮中。30分 鐘之後，將1-蛾-4-甲基-4-硝基-戊烧於2〇 mL DMF中之溶 118203.doc -35 - 200804360 液以官輸送至其中且將該混合物攪拌隔夜。將其用水稀釋 且用乙酸乙酯萃取。將組合有機相用水洗滌，乾燥且蒸發 使體積減小。將剩餘產物與乙醚一起攪拌。 產量：2.7 g(63%);質譜：[m+H]、308。 e)l-(3_胺基甲基-丁基）_5_甲氧基_3_甲基·^3-二氫_苯 幷咪唑_2_酮：將於200 mL乙醇中之2·7 g(8.7 mm〇1)5_甲氧 基-3-甲基-1-(3-甲基-3-硝基_丁基）_ι，3-二氫-苯幷咪唑_2_ 酮及9·93 g(44.0 mmol)SnCl2.2H20回流3小時。將反應混合 物条發使體積減小，與碳酸鈉溶液組合且過濾。將濾、液用 乙酸乙酯萃取且將組合有機相用水洗滌，乾燥且使其不含 溶劑。將殘餘物溶解於乙醇中且將溶液與醚鹽酸組合。在 /谷劑已〉谷解出之後，將剩餘產物與二異丙鱗一起授拌。 產量：0.7 g(29%);質譜：[m+H]+=278。 中間體8 : 3-(4•胺基_4_甲基_戊基）_5•氟甲基q，弘二 氫-苯幷咪唑-2-酮

a)(4-氟-2-硝基-苯基）-甲基-胺：在冷卻的同時，將157 mL(314 mmol)甲基胺於THF中之2莫耳溶液逐滴添加至於 300 mL二氯甲烷中之25 g(157 mm〇1)2^二氟_硝基苯及 23‘9 g(173 mmol)碳酸鉀中。將混合物在周圍溫度下攪拌 隔夜且隨後與水組合。將有機相用水洗滌，乾燥且蒸發使 118203.doc -36- 200804360 體積減小。將殘餘物與乙醚一起攪拌。 產量：18 g(69%);質譜：[M+H]+:=171。 *>)4_氟-N_l-甲基-苯二胺··在4 bar氫氣壓力下在鈀/ 厌作為觸媒下使於250 mL乙醇中之22 g(0.i2 mol)(4-氟-2_ 硝基-苯基）-甲基_胺氫化。將觸媒分離出且將溶劑蒸餾 出。將剩餘油狀物經層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯梯度）純 化。 產量：9 g(50%);質譜：[m+H]+=141。 c) 5-氟-1-甲基-1，3-二氫-苯幷咪唑酮：類似於為中間 體7c描述之方法，使13 〇 g(921 mmoiH·氟-N-1-甲基-苯-1，2-二胺與氯曱酸三氯甲酯反應。於乙醚中攪拌之後， 將產物分離。 產量：6·0 g(39%);質譜：[m+H]+=167。 d) 5-氟-1-甲基-3-(4-甲基-4-石肖基-戊基）-l，3-二氫-苯幷咪 吐-2-酮：首先將0.624 g(13.9 mmol)60%氳化鈉，且隨後在 冷卻的同時，將於10 mL DMF中之4.6 g(17.8 mmol)l_換 甲基-4-石肖基·戊烧添加至2.1 g(12.6 mmol) 5-1-1-曱基-1，3_ 二氫-苯幷咪唑-2-酮於DMF中之溶液中。將反應混合物在 周圍溫度下攪拌隔夜，隨後傾入水中且用乙醚萃取。將有 機相蒸發使體積減小且將殘餘物自異丙鱗再結晶。 產量：1.8 g(48%);質譜·· [M+H]+=296。 e) 3-(4-胺基-4-甲基-戍基）-5-氟-1-甲基-i，3-二氫-苯幷咪 吐-2-酮·在3 bar氳氣壓力下在雷氏錄作為觸媒下使於5〇 mL甲醇中之1.8 g(6.09 mmol)5-氟-1-曱基-3-(4-甲基-4-確 118203.doc -37- 200804360 基-戊基）-l，3- 將溶劑蒸餾出 醇及鹽酸組合 氯-苯幷咪唑-2-酮氫化。將觸媒分離出且 為製備鹽酸鹽，將殘餘物與於乙醚中之乙 產量·· 1.5 g(83%， 譜：[M+H]+=303。 鹽酸鹽） 熔化範圍=225-228°C ;質 -4-甲基-戊基）_4_氟-1-甲基-u-二 中間體9 ·· 3-(4-胺基 氫-苯幷味唾-2-酮

叫3_氟_2_琐基_苯基）_甲基_胺：類似於製備中間體^之 方法使2·〇 g(2·6 mm〇l)2,6-二氟-硝基苯與甲基胺於丁册 中之2莫耳溶液反應。產量：18 g(86%);質譜： 171 〇 b)3Hl-甲基-苯-1，2-二胺：根據為中間體％描述之 方法，用SnCl2_2H2〇使8.0 g(47.〇 硝基苯 基）-甲基-胺還原。 產量：4.5 g(68%);質譜：[M+H]4- 141。 :由 4.5 g(32.1 04-氟-1-甲基-1,3-二氫-苯幷咪唑_2 間體7c描述之 mm〇l)3-氟-N-1-甲基-苯-1，2-二胺類似於為中 方法製借。 產量：1.4 g(26%);質譜：[M+H]、167。 ^3 -—氣-苯幷哺 d)4-氟-1-甲基-3-(4-曱基-4-續基_戊基）q 118203.doc -38- 200804360 唑-2-酮•由1.4 g(8.42 mm〇l)4-氟，1_甲基4,3-二氫_苯幷咪 唑-2-酮類似於為中間體7d描述之方法製備。 產量：1.7 g(68%);質譜：[M+H]+=296。 e)3-(4-胺基-4-甲基-戊基卜^氟^•甲基二氫_苯幷咪 唑-2-酮•在雷氏鎳存在下在3 bar氫氣壓力下使2以6^ mm〇l)4_氟-；!-甲基_3-(4_甲基_心硝基_戊基）^,3-二氫·笨幷 咪唑-2-酮於甲醇中之溶液氫化。分離觸媒之後，添加於乙 鱗中之鹽酸。將所沉澱之鹽酸鹽濾出且乾燥。 產置· 1_5 g(83%，鹽酸鹽）；熔化範圍=23(μ232ι ;質 譜：[Μ+Η]+=303。 、 中間體10 : 6-节基氧基_8_(R)_氧呒基_4Η-苯幷口，4】噁嗪_ 3-嗣

OBn a)l· (5-苄基氧基-2 -經基-3-确基-苯基）-乙酮：在用冰浴 冷卻的同時’將18 mL發煙琐酸逐滴添加至81.5 g(0.34 mol) 1-(5-苄基氧基-2-羥基-苯基）-乙酮於700 mL乙酸中之 溶液中以致溫度未上升至20°c以上。隨後將反應混合物在 周圍溫度下攪拌2小時，傾入冰水中且過濾。將產物自異 丙醇再結晶，抽吸過濾且用異丙醇及二異丙醚洗滌。 產量：69.6 g(72%);質譜：[M+H]+=288。 ”1-(3-胺基-5-苄基氧基-2-羥基-苯基）-乙酮：將69.5 118203.doc -39- 200804360 g(242 mm〇l)l-(5-苄基氧基羥基硝基_苯基）_乙酮溶解 於1.4 L曱醇中且在3 bar下且在周圍溫度下在14 §铑/炭 (10%)作為觸媒存在下使其氫化。隨後，將觸媒濾出且將 濾液蒸發使體積減小。該殘餘物無需任何其他純化即可進 一步反應。 產量：60.0 g(96%)，心值=〇·45(二氯甲烷於矽膠上）。 c) 8-乙醯基-6-苄基氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮：在用冰 浴冷卻的同時，將21_0 mL(258 mmol)氯乙醯氯逐滴添加至 60.0 g(233 mmol)l-(3_胺基i苄基氧基I羥基_苯基 > 乙酮 及70.0 g(5 06 mmol)碳酸鉀中。隨後將混合物在周圍溫度 下攪拌隔夜且隨後在回流溫度下攪拌6小時。將熱反應混 合物過濾，隨後蒸發使體積減小至約4〇〇 mL且與冰水組 合。將所形成之沉澱抽吸過濾，乾燥且在短矽膠管柱上層 析（二氯甲烧：甲醇=99:1)純化。將含產物之溶離份蒸發使 體積減小，懸浮於異丙醇/二異丙醚中，抽吸過渡且用二 異丙醚洗滌。 產量：34·6 g(50%);質譜：[M+H]+=298。 d) 6-苄基氧基-8-(2-氣-乙醯基）-4H-苯幷[1,4]噁嗪_3_酮__ 在65°C下，將13·8 g(46_0 mmol)8-乙酸基-6-苄基氧基“Η- 苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及35.3 g(101.5 mmol)苄基三甲基二氯 化碘銨於250 mL二氯乙烷、84 mL冰乙酸及14 mL水中授 拌5小時。冷卻至周圍溫度後，將混合物與5%亞硫酸氣鋼 溶液組合且攪拌30分鐘。將所沉澱之固體抽吸過濾，用水 及乙醚洗滌且乾燥。 118203.doc -40- 200804360 產量：13·2 g(86%);質譜：[M+H]+=330/32。 e) 6 -节基氧基·8-((ϋ)-2 -氣-1-經基-乙基）-4H -苯幷[1，4]σ惡 嗪-3-酮：其係類似於文獻（Org. Lett. 2002，4，4373-4376) 中所描述之方法進行。在-15°C下，將8 mL曱酸及三乙胺 (莫耳比=5:2)之混合物逐滴添加至於40 mL二曱基甲醯胺中 之13.15 g(39.6 mmol)6-苄基氧基-8-(2-氯-乙醯基）-4H-苯幷 [1，4]噁嗪-3-酮及 25.5 mg(0.04 mmol)Cp*RhCl[(S，S)-

TsDPEN](Cp* =五曱基環戊二烯基且 TsDPEN=(lS.2S)-N-p-曱苯磺醯基-1，2-二苯基伸乙基二胺）中。將混合物在此溫 度下在攪拌下搁置5小時，隨後添加25 mg觸媒且將混合物 在-15°C下攪拌隔夜。將反應混合物與冰水組合且過濾。 將濾渣溶解於二氯甲烷中，經硫酸鈉乾燥且使其不含溶 劑。將殘餘物層析（二氯甲烷/甲醇梯度）且將產物自乙醚/ 二異丙醚再結晶。 產量：10.08 g(76%) ; RHt =0.28(二氯甲烷··曱醇=50:1於矽 膠上）。 f) 6-苄基氧基-8-(R)-氧％基-4H·苯幷[1，4]噁嗪-3-酮：將 10.06 g(30.1 mmol)6-卞基氧i 基-8-((R)-2-氣-1 -姓基-乙 基）-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮溶解於200 mL二甲基甲醯胺 中。將溶液在〇°C下與40 mL 2莫耳氫氧化鈉溶液組合且在 此溫度下攪拌4小時。將反應混合物傾入冰水中，攪拌1 5 分鐘且隨後過濾。將固體用水洗滌且乾燥。產量：8.60 g(96%);質譜：[M+H]+=298 〇 鹽前驅體之合成 118203.doc -41 - 200804360 般方法1·在50C下，將1 mm〇1乙二駿或乙縮酸及i mmol胺於5 mL四氫呋喃中攪拌3〇分鐘。將混合物冷卻至 0C且在氬氣氛下逐滴添加15 mL㈣氫化鐘於四氫咬喃中 之2莫耳溶液。將混合物在〇它下攪拌3〇分鐘，與1〇 mL: 氯甲烷及3 mL水組合，在周圍溫度下再攪拌丨小時且隨後 經矽溱土過濾’同時用二氯曱烷溶離。使溶離液不含溶劑 且必要時，將殘餘物層析純化。將因此獲得之二苄醚溶解 於甲醇中且在鈀/炭（1〇%)作為觸媒下在25 bar及周圍溫度 下使其氫化。隨後，將觸媒分離出且將粗產物經層析（逆 相，具有0.1 %二氟乙酸之乙腈/水梯度）純化或自乙腈再結 晶。 一般方法2 :將1 mm〇i乙二醛或乙縮醛及丨mm〇1胺懸浮 於5 mL乙醇中且加熱至7〇。〇。將所得溶液在7〇。〇下攪拌丄 J寸且卩过後冷卻至周圍溫度。添加113 mg(3 mm〇i)侧氫化 鈉之後，將混合物在周圍溫度下攪拌3小時，與〇·7 mL飽 和碳酸鉀溶液組合且再攪拌3〇分鐘。將其經氧化鋁（鹼性） 過濾，用二氯甲烷/甲醇15:1重複洗滌，蒸發使體積減小且 層析（石夕膠，具有0-10%甲醇之二氯甲烧：氨=9:1)。將因此 獲得之苄基化合物溶解於10 mL甲醇中且在鈀/炭作為觸媒 下在1 bar氫氣壓力下使其氫化。隨後，將觸媒濾出且將濾 液蒸發使體積減小。 鹽前驅體1 : 二甲基_3气6_甲基側氧基_2,3_ 一氫-笨幷咪唑_][_基丙基胺基卜I羥基-乙基卜6_羥基 未幷[1，4】噁嗪-3-酮 118203.doc -42- 200804360

該化合物係由357 mg(l mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧 基-1，2_二羥基-乙基）-4H-苯幷[M]噁嗪_3_酮及233 mg(1 mm〇1)1-(3_胺基-3-甲基-丁基）-6-曱基-1，3-二氫-苯幷咪 。坐根據一般方法1製備。 產量· 170 mg(31%，三氟乙酸鹽）；質譜：[M+H]+=441。 鹽前驅體2 :心…⑴卜二甲基冬侧氧基冬三氟甲 基-2,3-二氫-苯幷咪唑^-基卜丙基胺基]-1β羥基-乙基}_6_羥 基-4Η-苯幷[1，4】喔嗓-3-_

由357 mg(l mm〇1)6_,基氧基_8_(2_乙氧基_丨，2_二羥基· 乙基）-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3_ 酮及 287 mg(l 111111〇1)1_(3_胺 基-3 -甲基-丁基）_5_三氟甲基—匕^二氫_苯幷咪唑_2__根據 一般方法1製備。 產 $ : 76 mg(13%，三氟乙酸鹽）；質譜：[M+H]+=495。 鹽前驅體3 : 8-{2-[1，1_二甲基_4_(2_侧氧基-苯幷噁唑_3_ 基）_丁基胺基]小經基_乙基}各經基-4Η-苯幷[M]u惡嗓 118203.doc -43 - 200804360

根據一般方法1，使3 57 mg(l mm〇i)6-苄基氧基-8-(2-乙 氧基-1，2-二經基-乙基）-4H-苯幷[l，4p惡唤-3 -酮及287 mg( 1 mmol)3-(4-胺基-4-曱基-戊基）-3H-苯幷噁唑-2-酮反應。使 卞基保痩基氫化裂解之後’將粗產物分離，且由此藉由於 丙酮/乙醚混合物中攪拌獲得產物。 產量：161 mg(29%，三氟乙酸鹽）；質譜：[M+H]+=442。 鹽前驅體4 : 8-{2-[1，1-二曱基_3_(3_曱基-2-側氧基-2,3_ 一氮-本幷11 米嗅-1-基）-丙基胺基]-1-經基-乙基}-6_經基- 4H_ 苯幷[1，4】噁嗪-3胃酮

由357 mg(l mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-1，2-二羥基-乙基）-4H-苯幷[1，4]σ惡 σ秦-3 -酮及 233 mg(l mmol) 1 _(3-胺 基-3-甲基-丁基）-3-甲基-1，3-二氫-苯幷咪唑-2-酮根據一般 方法2製備。 產量：270 mg(61%);質譜：[M+H]+=441。 鹽前驅體5 : 8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯 幷咪唑-1-基）-丙基胺基】-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷 [1，4】嚼嗪-3-酮 118203.doc -44- 200804360

革巴化合物係由357 mg(l mmol)6-节基氧基-8-(2-乙氧 基- I，2-二羥基-乙基）-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及219 mg(l mmol) 1-(3 -胺基-3-甲基-丁基）-1，3-二氫-苯幷味11 坐-2-酉同根 據一般方法2製備。

產量：187 mg(44%);質譜：[M+H]+=427。 鹽前驅體5 : 18-{2-[1，1-二甲基-3-(2-侧氧基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基丙基胺基卜I羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷 [1，4]噁嗪-3-酮 苄基氧基二甲基_3气2-側氧基-2,3-二 氫-苯幷咪唑-1-基）_丙基胺基pi羥基-乙基卜4丑-苯幷[1，4】 11 惡嗪-3__ :在 i60°C下，將 300 mg(l_01 mmol)6-节基氧 基 _8-(R)_ 氧 口元基-4i/-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及 250 mg(1.14 瓜111〇1)1-(3-胺基_3-曱基-丁基）-1，3_二氫-苯幷咪唑_2-酮於3 mL曱本中在微波（由Personal Chemistry製造之Emrys Optimizer)中攪拌6〇分鐘。冷卻之後，將曱苯傾析出且將 殘餘物在矽膠管柱上層析。因此獲得之固體（480 mg， 95 /°)無需再純化即可進一步反應。質譜：[M+H]+=5 17。 b)842-[l，l-二甲基_3_(6_曱基側氧基-2,3_二氫-苯幷咪 唑I基）_丙基胺基卜1·羥基_乙基卜6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁 秦鹽酸鹽：在周圍溫度下且在3 bar氫氣壓力下在鈀/ 艾作為觸媒（10〇/〇)下，使於mL曱醇中之470 mg(95°/〇， 118203.doc -45 - 200804360

苯幷[1，4]噁嗪-3-酮氫化。 隨後，將觸媒分離出且在真空 下將濾液蒸發使體積減小。將殘餘物溶解於少量甲醇/異 。將所沉澱之固 丙醇中且與於異丙醇中之5莫耳鹽酸組合 體濾出，用乙醚洗滌且乾燥。 產量：335 mg(84〇/。）；質譜：[M+H]+=427。藉由將二氯甲 烷添加至鹽酸鹽中且將其用碳酸鉀水溶液萃取可自該鹽酸 鹽獲得游離鹼。 鹽前驅體6 : 8_{2-[1，1-二甲基_4_(2_側氧基_2,3•二氫-苯 幷咪唑-1-基）-丁基胺基】羥基-乙基}_6羥基_4H苯幷 [1，4】噁嗪-3-酮

由357 mg(l mmol)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基-1，2_二經基_ 乙基:MH-苯幷[1，4]噁嗪+酮及233 mg(l mm〇l)l-(4_胺 基-4-甲基-戊基）-l，3-二氫-苯幷咪唑-2-酮根據一般方法2努 產量：192 mg(44%);質譜：[M+H]+二441。 鹽前驅體7 : 8-{2-[1，1_二曱基-3-(2-側氧基-苯幷噁唑_3_ 基）_丙基胺基]-I-經基-乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]嚼唤 118203.doc -46- 200804360

其係由357 mg(l min〇l)6-苄基氧基-8-(2-乙氧基_1，2-二經 基-乙基）_4H-苯幷[ι，4]噁嗪-3-酮及 220 mg(l mmol)3-(3-胺 基-3-甲基-丁基）-3H-苯幷噁唑-2-酮根據一般方法1製備。 產量·· 227 mg(42%，三氟乙酸鹽）；質譜：[M+H]、428。 鹽刖驅艘8 : 6_經基經基《^-[‘(‘甲氧基-厂側氧 基-2,3-二氫-苯幷咪唑基二甲基—丁基胺基卜乙 基}-411-苯幷[1，4】嚼嗓-3-酮

a)6-苄基氧基-8-{l-羥基-2-[4-(4-甲氧基-2-側氧基-2,3-二 氫-苯幷咪唑-1-基）-1,1-二甲基-丁基胺基]·乙基卜4H-苯幷 [1，4]噁嗪酮：將於 5 mL THF 中之 200 mg(0.667 mmol) 1-(3-胺基_3_甲基-丁基）-4_甲氧基_l53_二氫_苯幷咪唑酮 鹽酸鹽及120 pL(0· 73 3 mmol)三乙胺撥拌30分鐘且隨後與 2〇0 mg(0.666 mmol)6-苄基氧基_8-(2_乙氧基-2-羥基一乙醯 基）-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮組合。2小時之後，將反應混合 物冷卻至10 C且添加60 mg(2.76 mmol)硼氫化鐘。將混合 物在周圍溫度下攪拌1小時，隨後冷卻至丨〇。〇且與丨5 mL水 118203.doc -47- 200804360 組合。將有機相用二氯甲烷萃取且將組合有機萃取物乾燥 且使其不含溶劑。將剩餘油狀物溶解於乙酸乙酯中且用於 乙酸乙酯中之鹽酸調整至pH 2。將溶劑蒸餾出且將殘餘物 與二氯甲烷/乙醚一起攪拌。 產量：130 mg(3 5%，鹽酸鹽）；質譜：[M+H]+=561。 b)6_羥基羥基_2-[4_(4_甲氧基-2-侧氧基-2,3_二氫-苯幷咪唑-1-基）-1，1-二甲基-丁基胺基卜乙基卜4H-苯幷[1，4】 p惡嗪 _3_ 酮：將 130 mg(〇.213 mmol)6-苄基氧基經 基2-[4-(4 -甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫_苯幷口米σ坐_ι_基）_ι，ι一 一甲基·"丁基胺基]-乙基}-4Η-苯幷[1，4] °惡嗓-3 - _鹽酸鹽溶 解於曱醇中且在常壓下在鈀/炭作為觸媒下使其氫化。將 觸媒經矽藻土過濾，使濾液不含溶劑且將殘餘物與乙酸乙 酯一起攪拌。固體。 產量·· 5 0 mg(45%，鹽酸鹽）；質譜：[Μ+ίΙ]+=471。 鹽前驅體9 : 6-羥基·羥基-2_[4-(5-甲氧基_3_甲基一 側氧基-2,3-二氫-苯幷咪唑β1_基二曱基_丁基胺基卜乙 基}_4Η-苯幷[1，4]嚼噪_3_酮

基）-4Η-苯幷[1，4]噁嗪酮類似於為鹽前驅體8描 述之方法 118203.doc -48- 200804360 製備。質譜：[M+H]+=485。 奸鹽前驅趙1G : 8普[4_(6_氣_3_甲基_2_側氧基_2,3_二氮_ 本幷味唾七基卜1，1-二甲基·丁基胺基]小經基-乙基}-6-經 基-4H-笨幷[1，4】噁唤-3-酮

# a)6-节基氧基冬{2國[4鲁氣j甲基側氧基jh _ 本幷咪唑+基)-:1,1二曱基-丁基胺基]+羥基_乙基卜4H_ 苯幷[1，触冬3·酮··類似於㈣前驅體8a所述之程序，使 細mg(0.754 mmol)3♦胺基|甲基戊基）巧_氣小甲 基-1，3-二氫-苯幷咪唑-2-酮鹽酸鹽與237 mg(〇 663 节基氧基1(2-乙氧基|羥基乙醯基）_4Η_苯幷[m]噁 嗪-3-酮反應。最終純化藉由在矽膠管柱上層析進行。產 量：164 mg(44%);質譜：[m+h]+=563。 b)8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2_側氧基_2,3_二氫_苯幷咪唑 基）-ι，ι-二甲基-丁基胺基卜1ββ羥基-乙基卜6_羥基_4h_苯幷 [1，4】噁嗪-3-酮：類似於為鹽前驅體扑所述之程序，使^4 mg(0.274 mm〇l)6-苄基氧基-8_{孓[心（心氟甲基_2_側氧 基_2,3-二氫-苯幷味唾小基η小二甲基_丁基胺基]小經 基-乙基}-4丨苯幷[1，4]噁嗪酮去节基化。為純化，將粗 產物與乙酸乙酯一起授拌。質譜：[Μ+Η]+=473。 鹽前驅體11 : 8-{2_[4-(7-氟_3_甲基側氧基_2,3_二氫_ 118203.doc -49- 200804360 苯幷咪唑-1-基）, m ^ ^ ^ ，i-一甲基-丁基胺基卜l羥基_乙基卜6-羥 基_4H_苯幷[M】嚼嗪_3•酮

/)6·节基氧基，2]4普氟I甲基-2-侧氧基-2,3-二氫· ^幷㈣+基卜1，1·二甲基-丁基胺基]-1·經基-乙基}-4H-本幷[1，4】噁嗪:類似於為製備鹽前驅體崎述之程 序，使200 mg(〇.663 mm〇1)3_(4_胺基_4曱基戊基氟小 甲基-1，3_二氫，苯幷咪唑1酮鹽酸鹽與237 mg(〇.663 mmol)6-苄基氧基_8_(2-乙氧基—2_羥基-乙醯基）_4h_苯幷 U，4]噁嗪-3-酮反應。產物之最終純化藉由在矽膠管柱上 層析進行。產量：68 mg(17%);質譜：[m+H]+=563。 b)8-{2-[4-(7-氟-3-甲基-2-侧氧基·2,3-二氫-苯幷咪唑-i- 基）-ι，ι-二甲基-丁基胺基卜1羥基_乙基卜‘羥基_4H•苯幷 [1，4]噁嗪酮：根據為鹽前驅體扑描述之方法，使68 mg(0.121 mm〇l)6-苄基氧基 _8-{2_[4_(7-氟-3 甲基侧氧 基-2,3-二氫_苯幷咪唑-^基）“，^二甲基_丁基胺基卜^羥 基-乙基}-411-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮去节基化。為純化，將粗 產物於乙酸乙酉旨中授拌。產量：6〇 mg ;質譜：[m+H]+= 474 〇 鹽前驅體11 : 2?-8-{2^(7-氟_3_甲基_2_側氧基-2,3-二 氫-苯幷咪唑-1-基）-1，1-二甲基-丁基胺基】_1β羥基-乙基卜6-118203.doc -50- 200804360 羥基-4H-苯幷[1，4]噁噪 a) 6_ 节基氧基 _84(ϊ〇-2-[4-(7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二 氫_苯幷咪唑-1-基）4,1二曱基.丁基胺基]羥基_乙 基}_4丑-苯幷[I，4]嚼嗪酮：在14〇。〇下，將於3·5 mL 2-丙 酉芋中之595 mg(2.〇 mm〇1)6_苄基氧元基_4汉苯 幷[1，4]噁嗪-3-酮及743 mg(28 mm〇1)3_(4_胺基_4_曱基戊 基）_4-氣-1-甲基_1，3_二氫-苯幷咪唑_2_酮在微波中攪拌4〇 分鐘。隨後將溶劑在真空下蒸餾出且將殘餘物在矽膠管柱 (>谷離劑·二氯甲燒/甲醇梯度）上純化。將相應溶離份組合 且使其不含溶劑。白色固體。產量·· 8〇〇 mg(71%)，質 譜：[M+H]、563。 b) 8-{(R)-2-[4-(7-氟_3_甲基-2_側氧基-2,3_二氫_苯幷咪 唑-1-基）-1，1-二甲基-丁基胺基卜L羥基-乙基卜羥基_ 苯幷[1，4]噁嗪-3-酮··在周圍溫度下且在3 bar氫氣壓力下 在雷氏錄存在下，使於15 mL甲醇中之75〇 mg(133 mmol)6-苄基氧基 _8_{(R)-2-[4-(7-氟-3_ 甲基側氧基 _2,3_ 二氫-苯幷咪唑-1_基）_!，；!_二甲基-丁基胺基]β1_羥基-乙 基}-4Η-本幷[1，4]°惡嗅-3-酮氫化。將觸媒濾出且使滤液中 不含溶劑。白色固體。產量：55〇 mg(87%)，質譜：[μ+η]、 473 〇 就不產生對映異構純產物之合成而言，根據本發明之 對映異構體可使用先前技術本質上已知之方法獲自外消旋 體。 鹽之合成 118203.doc -51 - 200804360 式1之化合物可根據下列一般程序製備。 a) 順丁烯二酸酯··在6〇〇c下，將117 mm〇^前驅體1β11 之化合物之一種溶解於5 mi乙醇中。添加〇14 g(117 mmol)順丁烯二酸之後，將混合物冷卻至周圍溫度且攪拌4 小時。將所形成之固體濾出，用乙醇洗滌且在45。〇下乾燥 12小時。 產量：理論值之約8〇-90%，陽離子比陰離子之化學計量為 1:1。 b) L-(+)-酒石酸酯：在周圍溫度下，將35·2 mmol鹽前驅 體1-11之化合物之一種溶解於150 ml乙醇中。將溶液加熱 至60 C且逐滴添加5.3 g(35.2 mmol)L-(+)-酒石酸於40 ml乙 酉竽中之溶液。將混合物經6小時冷卻至周圍溫度且將所得 固體過濾。將所分離之固體用40 ml乙醇洗滌且在45°C下乾 燥12小時。 產量：理論值之約65-75%，陽離子比陰離子之化學計量為1:1。 e)半乙烷二磺酸酯：將3.52 mmol鹽前驅體1-11之化合物 之一種溶解於15 ml沸騰乙醇中且與0.67 g(3.52 mmol)乙烷 二磺酸混合。將混合物回流1小時且隨後·冷卻至周圍溫 度。處於周圍溫度下12小時之後，將所形成之固體濾出， 用1〇 ml乙醇洗滌且在45°C下乾燥12小時。 產量：理論值之約40-50%，陽離子比陰離子之化學計量為 2:1 〇 命名如下之化合物可根據上述方法a-c製備： 實例 1 : i?-8-{2-[l，l-二甲基 甲基 側氧基 二 118203.doc -52- 200804360 氫-苯幷咪唑_^基）-丙基胺基]_丨_羥基-乙基卜6_羥基-411-苯 幷[1，4]噁嗪_3_酮順丁烯二酸酯 實例2 : 二甲基-3_(2_側氧基_5_三氟甲 基_2,3-二氫_苯幷咪唑_^基）_丙基胺基]_丨_羥基-乙基卜6_羥 基-4H"苯幷[1，4]噁嗪-3 _酮順丁烯二酸酯 實例3 :及-8-{2-[1，1-二甲基-4-(2-側氧基_苯幷噁唑_3_ 基）_丁基胺基]-卜羥基-乙基}_6_羥基-4H_苯幷[丨〆]噁嗪-3_ 酮順丁烯二酸酉旨 實例 4 : 18-{2-[1，1-二甲基-3_(3-甲基-2-側氧基-2,3-二 氫-苯幷咪唑-1-基）-丙基胺基]-；1-羥基-乙基}-6_羥基-411-苯 幷[1，4]噁嗪-3-酮順丁烯二酸酯 實例5 :及-8-{2-[1，1-二甲基側氧基-2,3-二氫-苯幷 味吐-1-基）-丙基胺基;1-^羥基-乙基卜6-羥基_4H_苯幷[L4] σ惡嗓-3 -酮順丁烯二酸酯 實例6 : f8-{2-[l，l-二甲基-4-(2-側氧基-2,3-二氫-苯幷 味峻-1-基）-丁基胺基；l-i —羥基-乙基卜6_羥基_4Η_苯幷[丨〆] 噁嗪-3-酮順丁烯二酸酯 實例7 ·· i^8-{2-[l，l-二甲基_3_(2_侧氧基-苯幷噁唑-3-基）-丙基胺基]_1-羥基-乙基卜6_羥基_4H_苯幷[14]噁嗪_3_ 酮順丁烯二酸酯 實例8 ·· 羥基羥基-2-[4-(4-甲氧基-2_側氧 基-2,3 -二氫-苯幷咪唑-丨-基卜丨，^二甲基-丁基胺基]_乙 基}-4H-苯幷[1，4]。惡嗓-3-酮順丁浠二酸酯 實例9 : 羥基羥基_2-[4-(5-甲氧基曱基_2_側 118203.doc -53 - 200804360 氧基-2,3-二氫_苯幷咪唑-1-基）二甲基-丁基胺基]_乙 基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮順丁稀二酸酉旨 實例10 : i?-8-{2-[4_(6-氟-3-甲基-2_側氧基_2,3-二氫_苯 幷咪唑-1-基）-1，1_二曱基-丁基胺基]_丨_羥基_乙基卜6_羥 基-4H_苯幷[1，4]噁嗪-3-酮順丁烯二酸酉旨 實例11 ·· β_8-{2-[4-(7-氟-3-甲基侧氧基-2,3-二氫_苯 幷咪唑-1-基）-1,1-二曱基_丁基胺基羥基_乙基卜6_羥 基-4H_苯幷[1，4]噁嗪-3-酮順丁烯二酸酯 實例 12 : 二曱基甲基 _2_侧氧基-2,3_二 氫-苯幷咪唑-^基兴丙基胺基]_丨_羥基_乙基卜6•羥基_4h_苯 幷[M]噁嗓-3-酮酒石酸酯 實例I3 · ϋ{2_[1，；μ二甲基-3_(2-側氧基-5_三氟甲 基-2,3-二氫_笨幷咪唑-1-基）_丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥 基-4Η-苯幷[丨〆]噁嗪酮酒石酸酯 實例14 :及_8_{2-[1，1_二甲基_4_(2_側氧基-苯幷噁唑-3_ 基）-丁基胺基]-1_羥基-乙基卜6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3- 酮酒石酸酯 實例15 : 二甲基_3-(3-甲基-2·側氧基-2,3-二 氫-苯幷咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯 幷[1，4 ]σ惡嗓_ 3 ~酮酒石酸酯 實例16 : 二甲基_3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯幷 口米唾基>丙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷[1,4] °惡σ秦-酒石酸酯 實例17 : 18-{2-[1，1-二甲基_4-(2-側氧基-2,3-二氫-苯幷 118203.doc -54- 200804360 咪唑-1-基）-丁基胺基]-1-羥基-乙基卜6_羥基-4H-苯幷[1，4] 噁嗪-3-酮酒石酸酯 實例18 _ i?-8-{2-[l，l-二曱基_3-(2 -侧氧基-苯幷。惡峻-3-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3- 酮酒石酸西旨 實例19 : 羥基-8_{1-羥基_2-[4-(4_甲氧基_2_側氧 基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基）-1，1-二甲基_丁基胺基卜乙 基卜4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸酯 實例20 : 7?_6-經基- 8_{1-經基-2-[4-(5-甲氧基-3-甲基-2-侧氧基-2,3二氫-苯幷咪唑-l-基）-l，l-二甲基-丁基胺基]_乙 基}-411-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮酒石酸酯 實例21 :及-8_{2_[4_(6_氟甲基側氧基_2,3-二氳-苯 幷味唾-1-基）-1，卜二甲基-丁基胺基]_1_經基-乙基卜6_經 基-4H -苯幷[1，4] °惡嗓-3 -嗣酒石酸酉旨 實例22 H{2-[4-(7-氟-3 -甲基_2-側氧基_2,3-二氫-苯 幷咪唾-1-基）-1，1-二甲基-丁基胺基]“-羥基-乙基}_6-經 基-4 Η _苯幷[1，4 ]ϋ惡嘻-3 -嗣酒石酸g旨 實例23 :及-8-{2-[1，1-二曱基-3-(6-甲基-2-側氧基_2,3-二 氫-苯幷咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基卜6_經基_4Η-苯 幷[1，4 ]σ惡嗅-3 -酮半乙烧二石黃酸酯 實例24 · i?-8-{2-[l，l - 一甲基-3-(2-側氧基三氟曱 基-2,3-二氳-苯幷咪唑-1-基）-丙基胺基;]—；μ羥基-乙基}_6_羥 基-4Η-苯幷[1，4]鳴嗓-3 -酮半乙烧二石黃酸酯 實例25 : 18-{2-[1，1-二甲基-4-(2-側氧基-苯幷噁哇_3_ 118203.doc -55- 200804360 基）-丁基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 實例 26 · i?-8-{2-[l，l-二甲基- 3- (3 -曱基-2-側乳基-2，3-一 氫-苯幷咪唑-1-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯 幷[1，4]嗔嗓-3-酮半乙烧二石黃酸酯 實例27 : f 8-{2-[1，1-二曱基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯幷 咪唑-1-基）-丙基胺基]_i_羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4] 噁嗓-3-酮半乙烧二石黃酸酯 實例 28 ·· i?-8-{2_[l，l-二甲基-4-(2-側氧基-2,3-二氫-苯幷 咪唑-1-基）-丁基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4] 噁嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 實例29:7?-8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-側氧基-苯幷噁唑-3-基）-丙基胺基>1-羥基-乙基卜6-羥基_4H-苯幷[1，4]噁嗪-3- 酮半乙烧二石黃酸酉旨 實例3〇 : 16-羥基-8-{l-羥基-2-[4-(4-曱氧基-2-侧氧 基-2,3 -二氫-苯幷咪唑-1-基）-i，i-二曱基-丁基胺基]-乙 基}-4H-苯幷[ι，4]噁嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 實例31 :及》6 -經基- -經基-2-[4-(5_甲氧基-3-甲基_2- 側氧基-2,3-二氫-苯幷咪唑-1-基）-1，1-二甲基-丁基胺基]-乙 基}-4H-苯幷[ι，4]τι惡嗓-3-酮半乙烧二磺酸酯 實例32 :及-8-{2-[4-(6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氮-苯 幷咪唑-1-基）-1，1-二甲基-丁基胺基]-1_羥基-乙基}-6-羥 基-4Η-笨幷[ι，4]噁嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 實例33.7?_8-{2-[4-(7-氣-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氮-苯 118203.doc -56- 200804360 幷咪唑-1·«基）-l，l-二甲基_丁基胺基;]羥基，乙基卜6-羥 基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮半乙烷二磺酸酯 與實例5有關之X射線粉末繞射圖 用於量測之X射線粉末繞射計之參數：ST〇E Stadi P X 射線粉末繞射計具有一個位置敏感偵測器以一個彎曲鍺 (111)第一單色器之傳遞模式；所使用之波長：λ=1.54〇598 Α之CuKal ; X射線管之功率容量：4〇 kV，40 mA ;記錄範 圍：3-40。2Θ。 下表展示所示實例的特徵X射線反射之強度（經標準化， 多至40° 2Θ)。如熟習此項技術者所知，·反射強度可視樣 品之製備而不同。以下所示之強度記錄於上述實例之一量 測中，不能應用於所有其他量測。 2Θ[〇]_dhkl[A】 強度 1/1。[%] 23.02 100 9.09 44 8.62 6 7.90 10 7.64 23 7.21 83 6.06 48 5.91 38 5.72 11 5.38 5 5.08 70 4.98 19 4.87 56 3.83 9.73 10.26 11.19 11.57 12.26 14.60 14.98 15.48 16.47 17.45 17.79 18.20 118203.doc -57- 200804360 2Θ[°] dhkl[人] 強度 1/1。[%] 19.14 4.63 29 19.88 4.46 84 21.46 4.14 6 22.70 3.91 53 23.33 3.81 56 24.22 3.67 76 25.29 3.52 6 26.09 3.41 18 26.76 3.33 9 27.50 3.24 56 28.84 3.09 14 29.17 3.06 22 30.81 2.90 11 31.33 2.85 8 31.81 2.81 4 32.42 2.76 7 32.76 2.73 6 33.74 2.65 4 34.58 2.59 14 35.17 2.55 11 35.54 2.52 6 35.94 2.50 4 36.52 2.46 3 37.65 2.39 4 38.79 2.32 6 39.54 2.28 8 與實例5有關之熱分析（DSC/TG) 與所使用之熱分析DSC裝置有關之技術資料：由Mettler 118203.doc -58- 200804360

Toledo製造之DSC 822 ;加熱速率·· 10 K/min ;坩堝類 型：多孔I呂掛塌；氣氛：N2，80 mL/min通量；重量： 12.4 mg 〇 與所使用之熱分析TG裝置有關之技術資料：由Mettler Toledo 製造之 TGA/SDTA 851 具有 IR 耦合（Nicolet FT-IR 4700)用於分析分離出的揮發性部分；加熱速率：10 _ K/min ;坩堝類型：敞開式氧化鋁坩堝；氣氛：N2，20 mL/min通量；重量：27.8 mg。 亦產生X射線粉末繞射圖之上述實例在約237°C具有吸熱 最大值並分解（圖1)。 與實例1 6有關之X射線粉末繞射圖 用於量測之X射線粉末繞射計之參數：STOE Stadi P X 射線粉末繞射計具有一個位置敏感偵測器以一個彎曲鍺 (111)第一單色器之傳遞模式；所使用之波長：λ= 1.540598 Α之CuKal ; X射線管之功率容量：40 kV，40 mA ;記錄範 圍：3-40〇 2Θ。 \ 下表展示所示實例的特徵X射線反射之強度（經標準化， 多至40° 2Θ)。如熟習此項技術者所知，反射強度可視樣 、品之製備而不同。以下所示之強度記錄於上述實例之一個 .量測中，不能應用於所有其他量測。 2Θ[°] dhkl[人] 強度 1/1〇[%] 3.97 22.23 100 10.44 8.47 18 11.24 7.86 15 118203.doc -59- 200804360 2ΘΡ] 11.94 13.22 14.87 15.73 15.96 16.35 16.88 17.36 18.30 19.27 19.96 20.34 20.95 21.26 21.42 22.37 22.61 22.76 23.05 23.64 24.00 24.40 24.77 25.25 25.58 25.76 26.07 26.49 dhk,[A] 強度 1/1。[%] 7.41 17 6.69 27 5.95 6 5.63 95 5.55 14 5.42 22 5.25 46 5.11 31 4.84 63 4.60 3 4.44 7 4.36 34 4.24 19 4.18 32 4.14 14 3.97 7 3.93 12 3.90 18 3.86 67 3.76 19 3.71 8 3.65 10 3.59 13 3.52 18 3.48 49 3.46 19 3.41 6 3.36 29 118203.doc -60- 200804360 2Θ[°] dhkl[A] 強度1/1。[%】 27.16 3.28 15 27.41 3.25 8 27.67 3.22 22 28.01 3.18 8 28.52 3.13 4 29.03 3.07 4 29.36 3.04 8 29.88 2.99 10 30.21 2.96 5 30.85 2.90 3 31.76 2.81 5 31.96 2.80 8 32.45 2.76 10 32.85 2.72 11 33.73 2.66 7 34.23 2.62 10 34.99 2.56 9 35.63 2.52 3 36.54 2.46 5 37.05 2.42 4 37.28 2.41 4 37.71 2.38 3 38.49 2.34 8 與實例16有關之熱分析（DSC/TG) 由 Mettler ;坩堝類 ;重量： 與所使用之熱分析DSC裝置有關之技術資料：

Toledo製造之DSC 822 ;加熱速率：10 K/min 型：多孔紹掛禍；氣氛：N2，80 mL/min通量 118203.doc -61 - 200804360 12·4 mg。 與所使用之熱分析TG裝置有關之技術資料··由Mettler Toledo 製造之 TGA/SDTA 851 具有 IR耦合（Nicolet FT_IR 4700)用於分析分離出的揮發性部分；加熱速率：1〇 K/min ;坩堝類型：敞開式氧化鋁坩堝；氣氛：n2，20 mL/min通量；重量：27.8 mg。 亦產生X射線粉末繞射圖之上述實例在約234°c具有吸熱 最大值並分解（圖2)。 與實例27有關之X射線粉末繞射圖 用於量測之X射線粉末繞射計之參數：ST〇E stadi P X 射線粉末繞射計具有一個位置敏感偵測器以一個彎曲鍺 (111)第一單色器之傳遞模式；所使用之波長：λ=154〇598 Α之CuKal ; X射線管之功率容量：40 kv，4〇 mA ;記錄範 圍：3_40〇 2Θ。 下表展示所示實例的特徵X射線反射之強度（經標準化， 多至40。2Θ)。如热習此項技術者所知，反射強度可視樣 品之製備而不同。以下所示之強度記錄於上述實例之一個 量測中，不能應用於所有其他量測。 2 Θ[°] ----- dhk丨[人] ---- 強度1/1。丨％】 7.25 12.18 90 8.22 10.75 88 8.90 9.92 24 9.46 9.34 48 11.36 7.78 14 12.76 6.93 67 118203.doc -62- 200804360 2 Θ[°] 13.20 14.52 14.82 15.58 16.51 16.82 17.20 18.08 18.89 20.02 20.25 20.88 21.18 21.87 22.16 22.66 23.16 23.70 24.48 25.82 26.07 26.59 26.94 27.65 28.77 29.61 29.89 32.69 dhk,[A] 強度 1/1。[%】 6.70 14 6.09 52 5.97 25 5.68 40 5.36 46 5.27 28 5.15 15 4.90 21 4.69 79 4.43 77 4.38 35 4.25 24 4.19 37 4.06 24 4.01 16 3.92 11 3.84 37 3.75 100 3.63 24 3.45 65 3.42 25 3.35 10 3.31 8 3.22 8 3.10 15 3.01 19 2.99 24 2.74 14 118203.doc -63 - 200804360 2 Θ[°] dhkl[A] 強度 1/1。[%] 33.90 2.64 8 34.79 2.58 11 36.58 2.45 8 36.84 2.44 12 30.21 2.96 5 30.85 2.90 3 31.76 2.81 5 31.96 2.80 8 32.45 2.76 10 32.85 2.72 11 33.73 2.66 7 34.23 2.62 10 34.99 2.56 9 35.63 2.52 3 36.54 2.46 5 37.05 2.42 4 37.28 2.41 4 37.71 2.38 3 38.49 2.34 8 39.13 2.30 6 與實例27有關之熱分析（DSC/TG) 與所使用之熱分析DSC裝置有關之技術資料：由Mettler Toledo製造之DSC 822 ;加熱速率：10 K/min ;坩堝類 型：多孔铭掛禍；氣氛·· N2，80 mL/min通量；重量： 12·4 mg 〇

與所使用之熱分析TG裝置有關之技術資料：由Mettler Toledo 製造之 TGA/SDTA 851 具有 IR 耦合（Nicolet FT-IR 118203.doc -64- 200804360 4700)用於分析分離出的揮發性部分；加熱速率：10 K/min ;坩堝類型：敞開式氧化鋁坩堝；氣氛：N2，20 mL/min通量；重量：27.8 mg。 亦產生X射線粉末繞射圖之上述實例在約209°C具有吸熱 最大值並分解且呈水合物形式（圖3)。 組合 式1之化合物可單獨使用或與其他式1之活性物質組合使 用。若想要，式1之化合物亦可與W組合使用，其中W表 示藥理學活性物質且（例如）係選自倍他米美類藥物、抗膽 鹼能藥、皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR 抑制劑、多巴胺促效劑（dopamine agonist)、H1抗組胺劑、 PAF拮抗劑及PI3激酶抑制劑。此夕卜，W之雙重或三重組合 可與式1之化合物組合。W之組合可為（例如）： -w表示與抗膽鹼能藥、皮質類固醇、PDE4抑制劑、 EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑組合之倍他米美類藥， - W表示與倍他米美類藥、皮質類固醇、PDE4抑制劑、 EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑組合之抗膽鹼能藥， -W表示與PDE4抑制劑、EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑組合 之皮質類固醇， 一 W表示與EGFR抑制劑或LTD4拮抗劑組合之PDE4抑制 劑， -W表示與LTD4拮抗劑組合之EGFR抑制劑。 用作倍他米美類藥之化合物較佳為選自以下各物之化合 物：沙丁胺醇（albuterol)、阿福莫特羅（arformoterol)、班 118203.doc -65 - 200804360 布特羅（bambuterol)、比托特羅（bit〇her〇1)、溴沙特羅 (broxaterol)、脲喘寧（carbUter〇l)、克侖特羅 (clenbuterol)、非諾特羅（fen〇ter〇1)、福莫特羅 (formoterol)、海索那林（hex〇prenaline)、異 丁特羅 (ibuterol)、新異丙月上腺素（is〇etharine)、異丙腎上腺素 (isoprenaline)、左沙 丁胺醇（lev〇salbutam〇1)、馬布特羅 (mabuterol)、美盧群（meluadrine)、異丙喘宜 (metaproterenol)、奥西那林（orciprenaline)、吡布特羅 (pirbuterol)、異丙啥喘寧（procaterol)、茶丙喘寧 (reproterol)、利米特羅（rimiterol)、利托君（ritodrine)、沙 甲胺醇（salmefamol)、沙美特羅（salmeterol)、索特瑞醇 (soterenol)、沙芬特羅（sulphonterol)、特布他林 (terbutaline)、嗟拉米特（tiaramide)、托魯布特羅 (tolubuterol)、淨特羅（zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、 KUL-1248 及 -3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基）-乙基胺基l· 己基氧基卜丁基）-苄基-磺醯胺 -5_[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基胺基）-1-¾基-乙基]-8-輕 基-1H-啥淋-2-酮 -4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基l· 胺基}乙基]-2(3H)-苯幷噻唑酮 -1-(2-氟-4-羥基苯基）-2-[4-(1-苯幷咪唑基）-2-甲基-2-丁基 胺基]乙醇 -1-[3-(4-甲氧基苄基-胺基）-4-羥基苯基>2-[4-(1-苯幷咪 118203.doc -66- 200804360 唑基）-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇 -1-[2Η-5-羥基-3-侧氧基-4H-1，4-苯幷噁嗪 _8-基]_2_[3 (4-N，N-二曱基胺基苯基）-2 -甲基-2-丙基胺基]乙醇 _ 1-[2Η-5-羥基-3-侧氧基-4H-1，4-苯幷噁嗪-8-基]_2-[3-(4_ 甲乳基本基）-2 -曱基-2-丙基胺基]乙醇 -1-[2Η-5-羥基-3-侧氧基-4H-1，4-苯幷噁嗪-8-基卜2-[3-(4- 正丁基氧基苯基 ）-2-曱基-2-丙基 胺基] 乙醇 -1 - [2H-5-經基-3_側氧基-4H-1，4 -苯幷 η惡唤-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯基）_1，2,4-三吐-3_基]-2_甲基-2-丁基胺基} 乙醇 -5 -經基-8-(1-·基-2 -異丙基胺基丁基）-2Η-1，4-苯幷嗔 嗪-3-(4H)-酮 -1-(4-胺基-3-氯-5-二氟甲基苯基）-2-第三丁基胺基）乙醇 -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙 基胺基]-乙基苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯）-1，1-二曱 基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4_苯氧基-乙酸）-1，1-二曱基-乙 基胺基]-乙基卜4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 -8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基）-乙基胺基]-1-羥 基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 -6-經基- 8-{l-經基-2-[2-(4-經基-苯基二曱基-乙基 胺基；I-乙基}-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）-1，1二甲基_乙基 118203.doc -67- 200804360 胺基]-乙基}_4H_苯幷[l，4p惡嗓-3-酮 -8-{2-[2-(4-乙基-苯基二曱基_乙基胺基]_丨_羥基-乙 基卜6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 -8-{2-[2-(4-乙氧基·苯基二曱基-乙基胺基]_丨_羥基_ 乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 -4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-側氧基 _3,4_ 二氫-2H-苯幷 [1，4]噁嗪-8-基）-乙基胺基]-2-曱基-丙基卜苯氧基）_ 丁酸 -8-{2-[2-(3,4-二氟_苯基）-1，1_二甲基_乙基胺基卜^羥基_ 乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]噁嗓-3-酮 -1-(4-乙氧基-羰基胺基_3_氰基-5_氟苯基兴2-(第三丁基胺 基）乙醇 視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式及 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合 物形式。根據本發明，倍他米美類藥之酸加成鹽較佳係選 自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫鐵酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、甲烧磺酸氫鹽、硝酸氳鹽、順丁浠二酸氫鹽、乙酸氫 鹽、彳争檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫 鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 所使用之抗膽鹼能藥較佳為選自以下各物之化合物：噻 托銨鹽（tiotropium salt)(較佳為溴鹽）、氧托銨鹽 (oxitropmm sah)(較佳為溴鹽）、氟托銨鹽（flutr〇pium salt)(較佳為溴鹽）、異丙托銨鹽（ipratr〇pium sait)(較佳為 漠鹽）、格隆銨鹽（glycopyrronium salt)(較佳為溴鹽）、曲司 錢鹽（tr〇Spium salt)(較佳為氯鹽）' 托特羅定（t〇her〇dine) 〇 118203.doc -68- 200804360 在上述鹽中，陽離子為藥理學活性組份。作為陰離子，上 述鹽較佳可含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸 根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬 酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯 甲酸根或對曱苯磺酸根，同時作為抗衡離子較佳為氯離 子、溴離子 '碘離子、硫酸根、曱烷磺酸根或對甲苯磺酸 根。在所有鹽中，尤佳為氯化物、溴化物、碘化物及曱烧 績酸鹽。 其他較佳抗膽鹼能藥係選自式AC-1之鹽：

AC_1， 其中X表示具有單個負電荷之陰離子，較佳為選自以下各 離子之陰離子··氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硫酸 根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸 根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二 酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根，較佳為具有單個負電荷 之陰離子，尤佳為選自以下各離子之陰離子：說離子、氯 離子、漠離子、曱烷磺酸根及對甲苯磺酸根，尤佳為漠離 子，視情況呈其外消旋體、對映異構體或水合物形式。尤 其重要的為彼等含有式AC-1_烯之對映異構體之醫藥組 合0 118203.doc -69- 200804360

其中χ·可具有上述含義。其他較佳抗膽鹼能藥係選自式 AC_2之鹽：

其中R表示甲基或乙基且其中1_可具有上述含義。在一替 代實施例中，式AC-2之化合物亦可以游離鹼AC-2-鹼之形 式存在，

其他特定化合物為： -甲溴托品醇2,2-二苯基丙酸酯； -曱溴茛菪品鹼2,2-二苯基丙酸酯； 曱 >臭良君品驗2 -氣-2,2 -二笨基乙酸S旨， -曱溴托品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯； -曱溴托品醇3,3’，4,4’-四氟二苯羥乙酸酯； 118203.doc -70- 200804360 -甲溴茛菪品鹼3,3|，4,4’-四氟二苯羥乙酸酯； -曱溴托品醇4,4’-二氟二苯羥乙酸酯； -甲溴茛菪品鹼4,4’-二氟二苯羥乙酸酯； -甲溴托品醇3,3’-二氟二苯羥乙酸酯； -甲溴茛菪品鹼3,3’-二氟二苯羥乙酸酯； -曱溴托品醇9-羥基-苐-9-甲酸酯； -甲溴托品醇9-氟-苐-9-甲酸酯； -甲溴茛菪品鹼9-羥基-苐-9-甲酸酯； 甲 >臭笑宏品驗9-氣-苐-9 -甲酸S旨； -甲溴托品醇9-曱基-苐-9-曱酸酯； -曱溴茛菪品鹼9-曱基-苐-9-曱酸酯； -甲溴環丙基托品鹼二苯羥乙酸酯； -甲溴環丙基托品鹼2,2-二苯基丙酸酯； -甲 >臭壞丙基托品驗9 -經基-二苯幷旅喃-9 -甲酸醋； -曱溴環丙基托品鹼9-曱基-苐-9-曱酸酯； -甲溴環丙基托品鹼9-曱基_二苯幷哌喃-9-甲酸酯； -甲溴環丙基托品鹼9-羥基-苐-9-甲酸酯； -甲溴環丙基托品鹼4,4’-二氟二苯羥乙酸甲酯； -曱溴托品醇9-羥基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯； -甲溴茛菪品鹼9-羥基-二苯幷哌喃-9-甲酸酯； -甲溴托品醇9-甲基-二苯幷哌喃-9-曱酸酯； 曱 >臭良君品驗9 -曱基-二苯幷略喃-9 -曱酸自旨； -曱溴托品醇9-乙基-二苯幷哌喃-9-曱酸酯； -曱溴托品醇9-二氟甲基-二苯并哌喃-9-甲酸酯； 118203.doc -71- 200804360 -甲溴茛菪品鹼9-羥基甲基_二苯幷哌喃_9_甲酸酯。 在本發明之範轉内，上述化合物亦可用作鹽，其中鹽甲 基-X代替曱基溴使用，其中X可具有上文給予X-之含義。 作為皮質類固醇，較佳使用選自以下各物之化合物：潑 尼松龍（prednisolone)、潑尼松（prednis〇ne)、丙酸鹽布替 可特（butixocort propi〇nate)、氟尼縮松（flunis〇Hde)、倍氯 米松（beclomethasone)、曲安西龍（triamcin〇1〇ne)、布地縮 松（budesonide)、氟替卡松（fluticas〇ne)、莫米松 (mometasone)、環索奈德（cicles〇nide)、羅氟奈德 (rofleponide)、地塞米松（dexarnethasone)、倍他米松 (betamethasone)、地夫可特（defiazacort)、RpR-1〇6541、 NS-126、ST-26及 -(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基）氧基羥基甲 基-3-側氧基-雄固- i，4-二烯_17_硫代碳酸氟甲基酯 -(S)-6,9-二氟-11-羥基-16_曱基_3“則氧基_17-丙醯基氧基_ 雄固-1，4-二烯-17-硫代碳酸（2-侧氧基-四氫_呋喃_3S_基）酯 -埃替無諾一氣乙酸醋（etiprednol-dichloroacetate) 視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式及 視情況呈其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物形式。 任何提及類固醇包括提及可存在之任何其鹽或衍生物、水 合物或溶劑合物。類固醇之可能鹽及衍生物之實例可為： 諸如納鹽或鉀鹽之鹼金屬鹽、磺基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異 煙鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氳鹽、棕櫚酸鹽、特 戊酸鹽或糠酸鹽。 118203.doc -72- 200804360 可使用之PDE4抑制劑較佳為選自以下各物之化合物： 恩丙茶驗（enprofyllin)、茶驗（theophyllin)、羅氟司特 (roflumilast)、阿裏氟洛（ariHo)((西洛司特（cilomilast))、 托菲司特（tofimilast)、普馬芬群（pumafentrin)、里拉司特 (lirimilast)、阿羅茶驗（arofyllin)、阿替嗅余（atizoram)、 D«4418 - Bay-198004 > BY343 > CP-325.366 - D-4396(Sch-35 1591) > AWD-12-281(GW-842470) > NCS-613 - CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、 Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、 Z-15370及 -N-(3,5-二氯小側氧基比σ定_4_基）二氟甲氧基環丙 基甲氧基苯甲醯胺 -(-)P-[(4aR*，l(^S*)-9-乙氧基-1，2,3,4,4&，1〇1)-六氫-8-甲氧 基-2-甲基苯幷[s][l，6]喑啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲醯胺 -(R)-(+)_l_(4-溴苄基）_4-[(3_環戊基氧基）_4_甲氧基苯 基]-2-吡咯啶酮 _ 3-(環戊基氧基-4-甲氧基苯基Η_(4_Ν·_[Ν_2·氰基_s_甲 基-異硫脲基]节基）_ 2 _ u比π各咬酉同

-4-二氟甲氧基-苯 2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基 基）環己-1-酮 二氟甲氧基苯基）環 順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基_‘二一 己-卜醇] 118203.doc -73 - 200804360 -(R)-(+)-乙基[4-(3-環戊基氧基_4-甲氧基苯基）吼咯啶_2_ 亞基]乙酸酯 _ (SM-)-乙基[4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）σ比咯啶_2-亞基]乙酸酯 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基）_9/^吡唑幷[3.4- c] -152,4-三唾幷[4.3-a]°比口定 -9-環戊基_5,6_二氫_7_乙基_3_(|三丁基）_9i^吡唑幷[3·4-〇]-1，2,4_三唑幷[4.3 4]吡啶 視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式及 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/ 或水合物形式。根據本發明，倍他米美類藥之酸加成鹽較 佳係選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷 酉义IL鹽、甲烧石黃酸氫鹽、確酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙 酸氫鹽 '檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草 酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氳鹽。 所使用之LTD4拮抗劑較佳為選自以下各物之化合物： 孟魯司特（montelukast)、普魯司特（praniukast)、紮魯司特 (zafirlukast)、MCC_847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 及 、 -^(((^0-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯基）苯基）_3-(2-(2- 每·基-2-丙基）苯基）硫基）-甲基環丙烧-乙酸 -l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩幷[3,2_b] 口比啶-5-基）-(Ε)-乙烯基）苯基）-3-(2-(1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-丙基）硫 基）曱基）環丙烧-乙酸 118203.doc -74- 200804360 _ [2.(4-第三丁基_2_㈣基）_5_苯幷咬喃基]氧基 苯基]-乙酸， 視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式及 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/ 或水合物形式。根據本發明，倍他米美類藥之酸加成鹽較 佳係選自：鹽酸鹽、氫演酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷 酸氫鹽、甲院續酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁稀二酸氯鹽、乙 酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草 酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。視 情況可能能夠形成LTD4拮抗劑之鹽或衍生物意謂（例如）： 諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、磺基苯甲酸 鹽、磷酸鹽、異煙鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫 鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 可使用之EGFR抑制劑較佳為選自以下各物之化合物： 西妥昔單抗（cetuximab)、搓杜滋美（trastuzumab)、ABX_ EGF、Mab ICR-62及 -4-[(3-氯_4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎琳-4-基）-1-側氧基_2-丁烯-1-基;胺基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N_二乙基胺基）-1_側 氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}_7_環丙基甲氧基_喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）則 氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑啉 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉基）-1-側氧 基-2-丁烯—1-基]-胺基}-7-環戊基氧基-喹唑啉 118203.doc -75- 200804360 _ 4-[(3-氯-4- l -苯基）胺基]-6-{[4_((r)-6-甲基-2_側氧基 _ 嗎啉-4-基）-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基甲氧 基-喧嗤琳 -4-[(3-氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基_ 嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜四氫呋 喃-3 -基）氧基]奎嗤琳 ν 4-[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2_甲氧基甲基冬侧 氧基-嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基 曱氧基-啥吐淋 -4-[(3 -氯-4-氧-苯基）胺基]_6-[2-((S)-6-曱基-2-側氧基_嗎 琳-4-基）-乙氧基]-7 -曱氧基-啥嗤琳 -4-[(3-氯_4_氟苯基）胺基]-6-({4-[仏(2-甲氧基-乙基）->^曱 基-胺基]-1-側氧基-2 -丁浠- l-基}胺基）-7-環丙基曱氧基_ -4-[(3 -氯-4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(>^，>1-二甲基胺基）-1-侧 氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7 -環戊基氧基-喧唾琳 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-曱氧基-乙 基）-胺基）-1-侧氧基_2_ 丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基曱氧 基-啥峻琳 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_({4-[N-(2-曱氧基-乙基 乙基•胺基]-1-側氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基曱氧 基-啥峻琳 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基;|-6_({4_[Ν_(2-甲氧基-乙基>N-甲基-胺基]-1-側氧基-2 -丁烯- l- 基}胺基）-7-環丙基曱氧 118203.doc -76- 200804360 基-啥唾琳 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基卜6_({4_[n_(四氫哌喃_4_基 曱基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯_1_基}胺基）-7-環丙基甲氧 基-喧唾琳 -4-[(3-氯_4-氟苯基）胺基]-6_{[4-(N，N-二曱基胺基）小侧 氧基-2- 丁烯-1-基]胺基卜7-((R)_四氫呋喃-3-基氧基）-喹 β σ坐淋 -4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二曱基胺基）-1-侧 氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_7_((s)_四氫吱喃-3-基氧基）_喹 嗤淋 -4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]_6-({4-[]^-(2-甲氧基-乙基）->^甲 基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基）-7-環戊基氧基-喹 -4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺 基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環戊基氧基-啥嗤琳 ^ - 4-[(3-氯氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）-1_側 氧基-2-丁烯_1_基]胺基}_7_[(R)_(四氫呋喃-2_基）甲氧 基]-啥唾琳 • _ 4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）-1·側 ，氧基-2- 丁烯_ι_基]胺基卜7-[(s)_(四氫呋喃_2_基）甲氧 基]-啥嗤琳 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基卜6,7_雙_(2_曱氧基—乙氧基）_喹 嗤淋 _ 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_7_[3、（嗎啉-4-基）_丙基氧基 118203.doc -77- 200804360 [(乙烯基-羰基）胺基]—喹唑啉 _ 4-[(Κ〇-(1-苯基-乙基）胺基]_6-(4-羥基-苯基）-7H-吼咯幷 [2,3-d]哺咬 -3-氰基_4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺 基）-1_側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉 -‘{[3-氣-4-(3-氟-苄基氧基）_苯基]胺基}-6_(5-{[(2_甲烷 石黃醯基-乙基）胺基]甲基呋喃_2_基）喹唑啉 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-((R)-6·甲基_2_側氧基_ 嗎啉-4-基）-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎啉_4_基側氧基_2_ 丁烯-1-基]-胺基卜7-[(四氫呋喃-2-基）曱氧基]-喹唑啉 - 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]冬Q4-[N，N_雙-(2_曱氧基一乙 基）-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7-[(四氫呋喃_2_ 基）甲氧基]-啥唾琳 -4_[(3_乙炔基-苯基）胺基]_6_{[4-(5·5_二甲基侧氧基_嗎 啉-4-基）-1-侧氧基-2-丁烯-1-基]胺基}_喹唑琳 -4·[(3-氯-4-氟_苯基）胺基]-6_[2-(2·2_二甲基側氧基_嗎 啉-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 - 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_[2_(2·2_二甲基侧氧基_嗎 啉-4-基）-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃_2-基）甲氧基卜喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_7_[2兴2·2—二甲基側氧基-嗎 啉-4-基）-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃_2_基）甲氧基]_喹唑啉 -‘[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6—{2_[4_(2-侧氧基_嗎啉_‘基）_ 旅°疋-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基奎唾琳， 118203.doc -78- 200804360 -4-[(3-氯_4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁基氧基羰基）-哌 啶-4-基氧基]-7_甲氧基_喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺基]_6-(反冬胺基-環己-1-基氧 基）-7-甲氧基_喹唑琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺基-環 己-1-基氧基）-7-曱氧基-啥吐琳 -4_[(3-氯-4-1 _苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基）-7-甲氧 基-啥°坐琳 f -4-[(3-氯+氟—苯基）胺基]_6_(1_甲基-哌啶|基氧基）-7-甲氧基喹唑啉 -4-[(3 -氯-4-氟·苯基）胺基]_6-{1-[(嗎淋-4-基）魏基]-旅 咬-4-基氧基}_7_甲氧基_喹唑啉 -‘[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_{1-[(甲氧基甲基）羰基]_哌 咬-4-基氧基}_7_甲氧基_喹唑啉 -心[(3-氯-4_氟-苯基）胺基]_6_(哌啶_3-基氧基）_7_曱氧基- - 4-[(3-氯I氟-苯基）胺基]-6-[1_(2_乙醯基胺基-乙基）_哌 °定-4-基氧基]-7-甲氧基•喹唑啉 -4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]_6_(四氫派喃-4-基氧基）-7 -乙氧 基-喧唾琳 -4-[(3-氣-4_氟-苯基）胺基]_6_((s)_四氫呋喃-3-基氧基）—7一 經基-啥嗅琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-啥嗤琳 118203.doc -79- 200804360 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-{反-4-[(二甲基胺基）磺醯基 胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基•喹唑琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{反_4-[(嗎啉_4_基）羰基胺 基]-環己-1-基氧基}_7_甲氧基-喹唾琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{反-4-[(嗎啉-4_基）磺醯基胺 基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基•喧n坐琳 _ 4-[(3-氯-4-氟_苯基）胺基]_6-(四氫哌喃基氧基）-7-(2_ 乙基胺基-乙氧基）-啥σ坐琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃_4-基氧基）-7-(2_ 曱烧石頁酿基胺基-乙氧基）-啥U坐琳 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣-4-氟_苯基）胺基]-6-(1-胺基羰基甲基·哌啶-4_基 氧基）-7 -曱氧基-啥唾琳 - 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫哌喃-4-基） 羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）-7_甲氧基_啥。坐琳 -4-[(3-氯-4-氟_苯基）胺基；順-4-{N-[(嗎啉-4-基）羰 基]-N-甲基-胺基卜環己-1 —基氧基）-7_甲氧基_啥。坐啉 - 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）磺醯 基]-N-曱基-胺基卜環己-1-基氧基）-7_甲氧基_喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環 己-1-基氧基）-7 -曱氧基-啥哇琳 、 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1_甲烷磺醯基-哌啶基氧 基）-7-乙氧基-喹唑啉 118203-doc -80- 200804360 -4-[(3-氯-4-氟_苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶基氧 基）_7_(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑啉 -4_[(3ϋ氟-苯基）胺基Mu#·曱氧基-乙醯基）_哌 啶-4-基氧基；甲氧基_乙氧基 >喹唑啉 -4-[(3-氯_4-就-苯基）胺基]-6-(順_4_乙醯基胺基_環己小其 氧基）-7-甲氧基-啥σ坐琳 _ 4-[(3-乙炔基_苯基）胺基卜卜以·（第三丁基氧基羰基）_哌 啶-4-基氧基μ7_甲氧基_喹唑啉 -4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]-6_(四氫哌喃_4_基氧基卜7_曱氧 基-σ奎嗤琳 -4-[(3-氯_4_氟-苯基）胺基]冬（順_4-{Ν_[(哌咬小基）羰 基]_Ν-甲基-胺基卜環己基氧基曱氧基^奎唑琳 • 4-[(3-氯_4_氟_苯基）胺基]_6_(順-4-{Ν-[(4-甲基-旅嗪小 基）幾基]-Ν-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）j_甲氧基·啥唑琳 -‘[(3-氯-4_氟·苯基）胺基]-6-{順-4_[(嗎啉-4-基）羰基胺 基l·環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-側氧基σ比洛σ定-基）乙基]-旅°定-4 -基氧基}-7 -甲氧基-嗤tr坐琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌 ϋ定-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基）-υ查tr坐琳 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基乙醯基-哌啶-4_基氧基）_7_ 甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-旅啶冬基氧基）-7-甲 氧基-啥嗤琳 118203.doc -81 - 200804360 -4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]-6-(l_甲烷磺醯基_哌啶-4_基氧 基甲氧基-啥嗤琳 -4-[(3-氣_4_氟_苯基）胺基]_6-(1·甲基」底淀_4_基氧 基）-7(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉 _ 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4_ 基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3_氯-4-1-苯基）胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己+基氧 基）-7 -甲氧基-喧唾琳 -4-[(3-氯-4_氟-苯基）胺基]-6-{順_4-[N_(2-甲氧基一乙醯 基）-Ν-曱基-胺基]-環己-1-基氧基}_7_曱氧基·啥嗤琳 -4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(旅咬-4-基氧基）_7_甲氧基_ -4-[(3-乙快基-苯基）胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基）_哌 啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑淋 -4-[(3-乙炔基_本基）胺基]-6-{1-[(嗎琳基）魏基卜略 °定-4-基氧基}-7_曱氧基-喧唾淋 -4_[(3·氯-4-氣-苯基）胺基]-6-{ 1_[(順_2,6-二甲基嗎琳_4_ 基）被基]-旅°定-4 -基氧基}-7-甲氧基坐琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4_基）羰 基]-旅°定-4 -基氧基}-7_甲氧基-啥α垒琳 _ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(8,8)-(2-氧雜-5_氮雜_雙 環[2,2，1]庚-5-基）Μ基]-痕咬-4-基氧基} —7_曱氧基_啥吃琳 -4~[(3-氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基甲氧基乙 基-胺基）隸基]-旅唆-4-基氧基}-7-甲氧基坐琳 118203.doc -82 - 200804360 -4_[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]-6_(1_乙基_旅啶基氧基）-7- 曱氧基-喧哇琳 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]冬{1_[(2-甲氧基乙基）魏基]-哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4_[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(3_甲氧基丙基_胺基羰 基]-略唆-4 -基乳基} - 7 -甲乳基-喧。坐4木 -4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[順-4-(Ν-甲烷石黃醯基-Ν-甲 基-fe基）-¼己-1-基氧基]-7-甲氧基-12奎σ坐琳 -4_[(3_氯-4_ U基）胺基]-6_[順-4-(Ν-乙醯基-Ν-曱基-胺 基）-環己-1-基氧基]-7 -甲氧基-啥。坐琳 -4-[(3-氯-4-1-苯基）胺基]冬（反-4-曱基胺基-環己_1_基氧 基）-7 -曱氧基-啥唆琳 β 4-[(3 -氣-4_l -苯基）胺基]-6-[反-4-(N-甲烧磺醯基甲 基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唾琳 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(反-4-二甲基胺基-環己4_基 氧基）-7-甲氧基-啥。坐琳 4 [(3 -氣-4-鼠-本基）胺基]_6_(反-4-{N_[(嗎琳_4·基）罗炭 基]N-曱基-月女基）-¼己-1-基氧基）-7 -甲氧基-啥唆琳 4 [(3 -氯-4_鼠-本基）胺基]_6-[2-(2·2-二甲基_6_側氧基-嗎 啉-4-基）-乙氧基;|_7_[〇(四氫呋喃基）甲氧基喹唑啉 _ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基甲烷磺醯基_哌啶基氧 基）-7-甲氧基-啥吐琳 _ 4-[(3-氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-(丨_氰基_旅咬—4_基氧基 甲氧基-喹唑啉 118203.doc -83 - 200804360 視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式及 視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/ 或水合物形式。根據本發明，倍他米美類藥之較佳酸加成 鹽係選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷 酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙 酸氫鹽、擰檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草 酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對曱苯磺酸氫鹽。 所使用之多巴胺促效劑較佳為選自以下各物之化合物： 漠、隱亭（bromocriptin)、卡麥角林（cabergoline)、α-二氳麥 角隱亭（alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙脲（lisuride)、 培高利特（pergolide)、普拉克索（pramipexol)、羅克叫丨口朵 (roxindol)、羅匹尼羅（r〇pinir〇l)、他利克索（talipexol)、特 麥角脲（tergurid)及維贊（viozan)，視情況呈其外消旋體、 對映異構體或非對映異構體形式及視情況呈其藥理學上可 接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。根據本 發明，倍他米美類藥之較佳酸加成鹽係選自：鹽酸鹽、氳 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺酸氫 鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫 鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 可使用之H1抗組胺劑較佳為選自以下各物之化合物：依 匹斯、汀（epinastine)、西替利嗓（cetirizine)、氮卓斯；；；丁 (azelastine)、非索非那定（fexofenadine)、左卡巴斯汀 (levocabastine)、氣雷他定（loratadine)、咪唑斯汀 118203.doc -84- 200804360 (mizolastine)、酮替紛（ketotifen)、依美斯汀 (emedastine)、二曱茚定（dimetindene)、氯馬斯、汀 (clemastine)、 巴米品（bamipine)、 右氯苯那敏 (cexchlorpheniramine)、苯那敏（pheniramine)、多西拉敏 (doxylamine)、氣苯沙明（chlorophenoxamine)、茶苯海明 (dimenhydrinate)、苯海拉明（diphenhydramine)、異丙噃 (promethazine)、依巴斯汀（ebastine)、地氯雷他汀 (desloratidine)及美克洛嗪（meci〇zine)，視情況呈其外消旋 體、對映異構體或非對映異構體形式及視情況呈其藥理學 上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。根 據本發明，倍他米美類藥之較佳酸加成鹽係選自：鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、曱烷磺 酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氳鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸 氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸 氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氳鹽。 所使用之PAF拮抗劑較佳為選自以下各物之化合物： -4♦氯苯基）冬甲基w心嗎啉基）1丙酮小基]_611_嗟 吩幷”f]-[l，2,4]三唑幷二氮呼 6-(2-氯苯基）-8,9-二 二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基）羰

[4,3-a][l，4]二氮呼，

水合物形式。根據本發明， 陵受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或 明’倍他米美類藥之較佳酸加成鹽 118203.doc -85 - 200804360 係選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫峨酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸 氫鹽、甲烧石黃酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸 氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸 氫鹽、丁二酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽。 調配物

用於投與式1之化合物之合適調配物包括（例如）錠劑、 膠囊、栓劑、溶液、散劑等。醫藥學活性化合物之含量總 體而言應在組合物之〇·〇5重量°/。至90重量％、較佳〇· 1重量 %至50重量％之範圍内。合適錠劑可（例如）藉由將活性物 質與已知賦形劑混合而獲得，該等賦形劑例如：諸如礙酸 妈、鱗酸#5或乳糖之惰性稀釋劑，諸如玉米殿粉或褐藻酸 之崩解劑，諸如殿粉或明膠之結合劑，諸如硬脂酸鎂或滑 石之潤滑劑及/或諸如羧甲基纖維素 '鄰苯二甲酸乙酸纖 維素或聚乙酸乙烯酯之用於延遲釋放之藥劑。錠劑亦可包 含數層。 膠、阿拉伯膠（gum arabic)、滑石、二氧化欽或糖之通常 用於錠劑包衣之物質包覆類似於錠劑所製造之核心來擎 備。為達成延遲之釋放纽止不相容性，心亦可由若干、 層組成。類似地’鍵劑包衣可由若干層組成以達成延遲之 釋放’此情形可能使用上述用於錠劑之賦形劑。 絲據本發明之活性物質或其組合之糖漿另外可含有甜 精、環績酸鹽、甘油或糖;及增味劑，例如 曰闌素或柑橘提取物之調味劑。其亦可含有諸如竣甲 118203.doc -86- 200804360 基纖維素鈉之懸浮佐劑或择 之縮合產物之潤濕劑或諸:::其啫如脂肪醇與氧化乙烯 溶液係以常見方式製備，例 “之咖 基苯甲酸鹽之防腐劑或諸如乙+加專張劑、諸如對窥 J飞啫如乙二胺四乙酸之鹼金 定劑，視情況使用乳化劑及 "^ i 總十丨， 次刀政劑，同時若水用作稀 釋刎，則例如視情況有機 、—d J用作增溶劑或溶解助劑且 浴液可轉移至注射小瓶或安瓶或輸液瓶中。 含有根據本發明之式1之化合物之膠囊可（例如）藉由將 活性物質與諸如乳糖或山半糖 字 壯 木糖％之惰性載劑混合且將其封 裝於明膠膠囊中而製備。 合適栓劑可（例如）藉由與出於此目的提供之諸如中性脂 肪或聚乙二醇或其衍生物之載劑混合而製造。 、广吏用之賦形劑包括(例如)水；醫藥學上可接受之有機 溶劑，諸如石犧（例如，石油销分）、植物油（例如，落花生 油或芝麻油)、單或多官能醇(例如，乙醇或甘油),·載劑， 諸如天然礦物散劑（例如，高嶺土、黏土、滑石 '白垄^)、 合成礦物散劑（例#，高度分散之石夕酸及石夕酸鹽）、糖（例 如，蔗糖、乳糖及葡萄糖）；乳化劑（例如，木質素、亞硫 酸廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙婦吼㈣酉同）及潤滑劑 (例如，硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。 為口服使用，除特定載劑外，錠劑可明顯地含有諸如檸 棣酸鈉、碳酸鈣及磷酸氫鈣之添加劑以及各種其他物質， 諸如殿粉，較佳為馬鈴薯澱粉、明膠及其類似物。諸如硬 月曰酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑亦可用於擊造鍵 H8203.doc -87- 200804360 劑。在水性懸浮液之情況下，除上述賦形劑外，活性物質 可與各種增味劑或著色劑組合。 在式1化口物u用S治'療呼吸疾病中，根據本發明尤 佳使用可經吸入投與之製劑或醫藥調配物。可吸入之製劑 包括可吸入之散劑、含推進劑之計量氣霧劑或不含推進劑 之可吸入溶液。在本發明之範壽内’術語不含推進劑之可 吸入冷液亦包括濃縮物或無菌即用型可吸入溶液。 根據本發明之尤佳呈結晶形式使用之式〗之化合物較佳 用=製備吸人散劑。根據本發明可使用之可吸人散劑可含 有單獨或與合適生理學上可接受之賦形劑混合之式1之結 晶化合物。 右活性物質與生理學上可接受之賦形劑混合存在，則下 列生理學上可接受之賦形劑可用於製備根 可吸入散劑：單畴(例如，…或阿拉：： (arablnose))、二聽（例如，乳糖、嚴糖、麥芽糖）、寡及多 醣（例如，右旋糖苷）、多元醇（例如，山梨糖醇、甘露醇、 木糖私）鹽（例如’氯化納、碳㈣）或該等賦形劑之混人 物。較佳使用單糖或二醣，同時較佳使用乳糖或葡萄糖； 尤其⑼非排他性地）呈其水合物形式。出於本發明之目 的’乳糖為尤佳賦形劑，同時最尤佳為乳糖單水合物。 在根據本發明之可吸人散劑之範劑i最大平 均拉控至多為250叫，較佳在1〇叫與15〇 _之間，最佳 在15陴與8〇 _之間。在—些情況下，將平均粒捏為^ 至9 μπι之更細賦形劑部分添加至上述賦形劑中似乎可能為 118203.doc -88- 200804360 適當的。該等更細賦形劑亦選自上文所列之可能賦形劑之 群。最後’為製備根據本發明之可吸入散劑，將平均粒徑 車乂佳為0·5 ^^至10 μηι、更佳為1 μιη至5 μπι之微粉粒活性 物貝添加至賦形劑混合物中。先前技術已知藉由研磨及微 米刀化且最後將該等成分混合在一起製造根據本發明之可吸 入散劑之方法。 根據本發明之可吸入散劑可使用先前技術已知之吸入器 投與。 根據本發明之含氣體推進劑之吸入氣霧劑可含有溶解之 氣體推進劑或呈分散形式之氣體推進劑。先前技術已知可 用於製備吸入氣霧劑之推進劑氣體。合適推進劑氣體係選 自烴類，諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷；及鹵代烴，諸如 甲烷、乙烷、丙烷'丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化衍生 物上述推進劑氣體可單獨或混合使用。尤佳推進劑氣體 為選自TG134a及TG227及其混合物之鹵化烷烴衍生物。 推進劑驅動之吸入氣霧劑亦可含有其他成份，諸如輔溶 劑、穩定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH調節 劑。此項技術中已知所有該等成分。 上述推進劑驅動之吸入氣霧劑可使用此項技術已知之吸 入器（MDI =定劑量吸入器）投與。 根據本發明之化合物之劑量自然地高度依賴於投與方法 及正待治療之疾病。當經吸入投與時，該式之化合物之特 徵在於即使在微克範圍之劑量下，亦具有高效力。該式之 化合物在微克範圍以上亦可有效使用。則，例如劑量可在 118203.doc -89- 200804360 毫克範圍内。 在另一悲樣中，本發明亦係關於特徵在於含有式i之化 合物之上述酉藥調配物，尤佳係關於經吸入投與之上述醫 藥調配物。 調配物之下列實例說明本發明，而不限制本發明之範 疇 • 醫藥調配物之實例 A) 錠劑 每錠劑 活性物質 100 mg 乳糠 140 mg 玉米；殿粉 240 mg 聚乙烯ϋ比略唆酉同 15 mg 硬脂酸鎮 5 mg 500 mg 將細粒活性物質、乳糖及部分玉米澱粉混合在一起。將 該混合物過篩，隨後用聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液潤 濕、捏合、濕式造粒且乾燥。將該等顆粒、剩餘玉米殿粉 及硬脂酸鎂過篩且混合在—&。將混合物壓縮產生合適形 狀及大小的錠劑。 B) 錠劑 每疑劑 活性物質 80 mg 玉米澱粉 190 mg 乳糖 5 5 mg 118203.doc -90- 200804360 微晶纖維素 35 mg 聚乙烯吡咯啶酮 15 mg 羧甲基澱粉鈉 23 mg 硬脂酸鎂 2 mg 400 mg 將細粒活性物質、部分玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及 聚乙稀°比洛咬酮混合在一起，將該混合物過篩且與剩餘玉 米澱粉及水一起形成顆粒，將該顆粒乾燥且過篩。添加繞 甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂且混合且將混合物壓縮形成合適大 小的錠劑。 每包衣錠劑 5 mg 41.5 mg 30 mg C) 包衣錠劑 活性物質 玉米澱粉 乳糖 聚乙烯吡咯啶酮 硬脂酸鎖 0.5 mg 80 mg 將活性物質、玉米澱粉 '乳糖及聚乙烯吡咯啶酮完全混 合且用水〉閏濕。將潤濕物質穿過篩目大小為1 mm之篩網， 在約45°C下乾燥且隨後將顆粒穿過同一篩網。已混入硬脂 酸鎂之後，將具有6 mm直徑之凸錠劑核心於一錠劑製造機 中壓縮。將因此產生之錠劑核心以已知之方式用大體上由 糖及滑石組成之覆盍層包覆。將成品包衣錠劑用蠟拋光。 118203.doc -91 - 200804360 D)膠囊 每膠囊 活性物質 50 mg 玉米殿粉 268.5 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 320 mg 將物質及玉米澱粉混合且用水潤濕。將濕物質過篩且乾 燥。將乾燥顆粒過篩 且與硬脂酸鎂混合。將成品混合物封 裝入1號硬明膠膠囊中。 E) 安瓿溶液 活性物質 50 mg 氯化鋼 50 mg 注射用水 5 ml 將活性物質在其自 身pH值下或視情況在pH值為5.5至6.5 下溶解於水中且添加氯化鈉以使其等張。將所獲得之溶液 過濾以不含熱原質且將濾液在無菌條件下轉移至安瓿中， 隨後將該等安瓿殺菌且藉由熔融密封。該等安瓿含有5 mg、25 mg及5 0 mg活性物質。 F) 栓劑 活性物質 50 mg 固體脂肪 1650 me; 1700 mg 將硬脂肪熔融。在40°C下，將經研磨之活性物質均勻分 散其中。將其冷卻至38°C且傾入略冷凍之栓劑模具中。 G) 口服懸浮液 118203.doc -92- 200804360 活性物質 50 mg 姜里基乙基纖維素 50 mg 山梨酸 5 mg 山梨糖醇（70%) 600 mg 甘油 200 mg 調味劑 15 mg 水補足 5 ml π汾獨不加

於其中。决丄 土、列、、斤矛、隹攪拌下溶解 :一山梨糖醇溶液及甘油之後，將製劑冷卻至周 二在周圍溫度下’添加山梨酸、調味劑及物質。將 懸-液在檀拌下抽空以除去任何空氣。 118203.doc -93 -

Claims (1)

1. 200804360 十、申請專利範圍： 1· 一種式1之對映異構純化合物··

   其中 η 表示1、2、3或4 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; B 表示式CR3R4-0之雙鍵基團； Rl 表示Η、Cw烷基、（：2·6烯基、c2_6炔基、c3-6環烷 基、Cu鹵烷基、O-Cu鹵烷基、鹵素、0H、 CN、N〇2、O-Cu 烷基、COOH 或 COO-Cw 烧 基ί R2 表示Η ' Cw烷基、Cb4伸烷基-c6_1()芳基或Ci-4伸 燒基-C3_6環烧基’較佳η或Cw烧基； R3 表示Η或Cw烷基； R4 表示Η或Cu烧基； Ym~ 表示具有m個負電荷之陰離子，較佳具有m個負 電荷之陰離子選自下列··氯離子、溴離子、碘離 子、硫酸根、磷酸根、曱烧磺酸根、硝酸根、順 丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水 楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸 118203.doc 200804360 2.

   根 '草_ m根n續酸根、丙 石黃酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根； 表示1或2， 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物 或 >谷劑合物形式。 如睛求項1之式1之對映異構純化合物，其中 n 表示2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 〇 ; B 表示式CR3R4-〇之雙鍵基團； Ri 表不H、Cu烷基、C卜6鹵烷基、c3_6環烷基、_ 素、OH、CN、N〇2、O-Cu烧基、COOH或COO-C 烷基； < R〕 表示Η、Cw烷基、C3-6環烷基-甲基，尤其較佳 Η、甲基或環丙基曱基； 表示Η或甲基； 表示Η或甲基； 表示具有m個負電荷之陰離子，較佳具有m個負 電何之陰離子選自下列·氣離子、演離子、破離 子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順 丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、擰檬酸根、水 楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸 根、草酸根、丁二酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸 根及對甲笨石黃酸根； 表示1或2， 118203.doc 200804360 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物 或溶劑合物形式。 3 ·如請求項1或2之式1之對映異構純化合物，其中 η 表不2或3， X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; B 表示式CR3R4-0之雙鍵基團； R1 表示H、甲基、乙基、丙基、CF3、CH2F、 CH2CF3、氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、 COOH或 COOMe ; r2 表示Η、甲基、乙基或丙基； R3 表示Η或甲基； r4 表示Η或曱基； Υ 表示具有m個負電荷之陰離子，較佳具有m個負 電荷之陰離子選自下列：氯離子、溴離子、碘離 子、硫酸根、磷酸根、曱烷磺酸根、硝酸根、順 丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水 揚酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸 根' 草酸根、丁二酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸 根及對甲苯磺酸根； m 表示1或2， 視情況呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物 或溶劑合物形式。 4·如4求項1至3中任一項之式之對映異構純化合物， 其中 118203.doc 200804360 η 表示2或3 ; X 表示 CH2、CO、NR2、S 或 Ο ; B 表示式CH2-0之雙鍵基團； R1 表示Η、甲基、乙基、丙基、CF3、CH2F、 CH2CF3、氟、氣、溴、OH、甲氧基、乙氧基、 COOH或 COOMe ; R2 表示Η、甲基、乙基或丙基； Ym_ 表示具有m個負電荷之陰離子，較佳具有m個負 電荷之陰離子選自下列：氯離子、溴離子、碘離 子、硫酸根、磷酸根、曱烷橫酸根、硝酸根、順 丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水 揚酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸 根、草酸根、丁二酸根、乙烷二磺酸根、苯甲酸 根及對甲苯磺酸根； m 表示1或2， 視情況呈其互變異構體、互# ^ ^ i夂異構體之混合物、水合物 或溶劑合物形式。 5 ·如請求項1至3中任一 #丄 、巧1之對映異構純化合物， η X Β R1 表示2或3 表示NR2或〇 ·, 丙基、CF3、CH2F或 表示式CHp〇之雙鍵基團 表示Η、甲基、乙基、 ch2cf3 ; 118203.doc 200804360 表示Η、甲基、乙 表示具有m個負電荷之陰離子，較佳具有m個負 電荷之陰離子選自下列··氯離子、溴離子、碘離 子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順 丁烯二酸根、乙酸根、笨曱酸根、擰檬酸根、水 楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸 根、草酸根、丁二酸根、乙烷二磺酸根、苯曱酸 根及對甲苯磺酸根； m 表示1或2， 視情、况呈其互變異構體、互變異構體之混合物、水合物 或溶劑合物形式。 如明求項1至5中任一項之通式i之對映異構純化合物， 其特彳政在於其呈結晶形式存在，視情況呈其結晶互變異 構體、結晶水合物或結晶溶劑合物形式存在。 種、、、口日日二甲基_3_(2_側氧基（〇乂〇)_2,3_二氫-苯 幷咪唾-1-基）_丙基胺基]_卜經基_乙基}_6_經基屢苯幷 [1，4]噁嗪-3-酮順丁烯二酸酯。 如:求項7之結晶化合物，其特徵在於其在2训具有吸 熱最大值。 如明求項7或8之結晶化合物，其特徵在於其在㈣μ a 及4·75 A具有X射線反射。 10· —種結晶 —田 |， 唾-1-基)_丙基胺’一:A_ 乳基_2,3·二氫-苯幷咪 土 各'基-乙基X-羥基-4H-苯幷以41 % V、-3-闕酒石酸酯。 ’ Yr 6. 7· 8. 9. 118203.doc 200804360 11·如請求項10之結晶化合物，其特徵在於其在234^具有吸 熱最大值。 12·如請求項9或10之結晶化合物，其特徵在於其在d；=4.64入 及4·75 A具有X射線反射。 13· —種結晶8-{2-[1，1-二甲基-3-(2-側氧基_2,3_二氫_苯幷咪 唑-1-基）-丙基胺基卜1-羥基乙基卜6_羥基_4H_苯幷以，4] 。惡嗓-3 - 半乙烧二石黃酸自旨。 14·如明求項13之結晶化合物’其特徵在於其在2〇9。〇具有吸 熱最大值。 15.如請求項12或13之結晶化合物，其特徵在於其在d=4 M A及4.75 A具有X射線反射。 16·如請求項丨至15中任一項之式i之對映異構純化合物，其 作為醫樂組合物。 17. —種如請求項丨至15中任一項之式χ之對映異構純化合物 用於製備供治療呼吸疾病之醫藥組合物的用途。 18. —種醫藥調配物，其特徵在於其含有如請求項丨至^中 任一項之式1之化合物。 118203.doc