TW200804324A

TW200804324A - 4-oxy-n-[1,3,4]-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals

Info

Publication number: TW200804324A
Application number: TW095135653A
Authority: TW
Inventors: Stefanie Keil; Karl Schoenafinger; Hans Matter; Matthias Urmann; Maike Glien; Wolfgang Wendler; Hans-Ludwig Schaefer; Eugen Falk
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2005-10-06
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2008-01-16
Also published as: IL190460A0; AU2006299085A1; JP2009510144A; ZA200801988B; US7910612B2; WO2007039171A1; US20090012131A1; AR056121A1; CN101277940A; MA29810B1; CA2624726A1; RU2008113210A; NO20081682L; KR20080053931A; EP1937658A1

Description

200804324 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有ppars及PPARy激動劑活性之 4-氧基-N-[l，3,4>噻二唑-2-基_笨磺醯胺類及其生理上可接受鹽類和生理功能衍生物。【先前技術】

合物已知為含碗酸化酿胺酸辨識區域分子之調節劑。作為葡萄糖激酶活化劑之醯基羰基衍生物係描述於w〇 2〇〇4/〇〇2481中。【發明内容】本發明之目的係提供治療上可用於脂質及/或碳水化合物代謝調節之化合物，因此適合用於預防及/或治療例如第2型糖尿病及動脈硬化及其各種後遺症等疾病。本發明另一項目的係治療髓鞘脫失及其他中樞和周邊神經系統神經退化性之病症。已發現一系列調節PPA受體活性之化合物。該等化合物特別適合用於活化ppARa、ppAR§及ppAR丫，然而相對的活化作用係依照特定化合物而定。本發明化合物係如式I所述：

200804324 其中 R1為(C1-C6)烷基、（C0-C6)伸烷基-(C3-C6)環烷基、 (C0-C6)伸烷基-0-(Cl-C6)烷基、（C0-C6)伸烷基 -CKC3-C6)環烷基、（C0-C6)伸烷基-(C6-C14)芳基、（CO-C6)伸烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基、伸烧基、芳基及環烧基為未取代或經F、Cl、Br、 (C1-C6)烷基、CKCl-CS)烷基、CF3、OCF3、CN、 CCKC1-C6)烷基、COO_(Cl-C6)烷基、CON((CO-C6) 伸烷基-H)((C0-C6)伸烷基-Η)、S(0)m(Cl-C6)烷基單、雙或三取代； R2、R3獨立的為Η、鹵素、（C1-C6)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-Η、SCH3、CN，其中烷基及伸烧基為未取代或經F單、雙或三取代； R4、R5、R6、R7 獨立的為 Η、（C1_C6)烷基、（C0-C4) 伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0_C6)伸烷基_(C6-C14) 芳基、（C0-C6)伸烧基-(C5-C15)雜芳基、（c〇-C6) 伸烧基-(C3-C15)雜環烷基、（c〇-C6)伸烧基 -(C3-C15)雜環烯基，其中烷基、環烷基、芳基: 雜環烷基、雜環烯基及雜芳基為未取代或經f、 Cl、Br、CF3、（C1-C4)烷基及（C0_C4)_ 伸烷基 -CKC0-C4)伸烷基-η單、雙或三取代； m 為 0、1，· A 為(C6-C14)芳基、（C5_C15)雜芳基； B 為(C6-C14)芳基、（C3_C12)環烧基、（C5 ci5)雜芳基； 200804324 Z 為一個鍵、〇或 Α環及6環共同形成一個稠合(C5-C15)雜環或(C8-C14) 芳香環系；及 Ζ 從缺； R8、R9獨立的為η、鹵素、（C1-C6)烷基、（C0-C4)伸烧基-CHC0-C4)伸烷基-Η、SCF3、SF5、S(0)2CF3、〇-(C6_C14)芳基、（C6-C14)芳基、N02，其中烷基和伸烧基為未取代或經F單、雙或三取代，而其中方基為未取代或經F、Cl、Br、CF3、（C1-C4) 垸基及(C0-C4：H申烷基-〇-(C0-C4)伸烷基-Η單、雙或三取代； Ρ 為0、1、2、3; q 為 ο、1、2 ; 所有立體異構物形式、對掌異構物及任何比例之混合物’及其生理上可接受鹽類和互變異構物形式。本發明另一實施例為I化合物其中一或多個取代基具有下列意義： R1 為(C1-C6)烧基、（C0-C6)伸烷基_0_(C1_C6)烧基、 (C0-C6)伸烷基-(C6_C14)芳基，其中烷基、伸烷基及芳基為未取代或經F單、雙或三取代； R2、R3獨立的為Η、鹵素、（C1-C6)烧基、（C0-C4)伸烧基-O_(C0_C4)伸烷基_Η，其中烷基及伸烷基為未取代或經F單、雙或三取代； R4 R5、R6、R7其中一個取代基為Η、（C1_C6)烧基、 (C〇-C2)伸烷基_(C3_C6)環烷基、（C0-C2)伸烷基 ^υ〇8〇4324 、(C6-C10)芳基、（C0_C2)伸烷基-(C5_cl〇)雜芳基、 (C0-C2)伸烷基_(C3_C10)雜環烷基、（c〇_C2)伸烷基、(C3-C10)雜環烯基，其中烧基、環烧基、芳基、雜環烧基、雜環烯基及雜芳基為未取代或經F、 CI、CF3、（C1-C4)烷基及(C0-C4)-伸烷基_〇-(C0-C4) 伸烷基-Η單、雙或三取代；而Rd 、R5、R6、R7之其他三個取代基為η ; m 為 0、1 ; $ 4(C6-C10)芳基、（C5_C10)雜芳基；為（C6-C10)芳基、（C6-C8)環烷基、（C5-C10)雜芳基； ^ 為一個鍵或〇; β共同形成一個稠合(C8-C10)雜環且 2從缺； R8 為 H、（C1-C6)烷基； R9 為 Η、（C1-C6)烷基、（C0-C4)伸烷基-CKC0-C4)伸燒基-Η、0-(C6-C10)芳基，其中烷基及伸烷基為未取代或經F單、雙或三取代； Ρ 為 0、1、2 ; q 為 0、1 〇本發明另一實施例為I化合物其中 R1為(C1-C6)烧基、苯基、（C3-C6)環烷基。本發明另一實施例為I化合物其中 R1為異丙基。本發明另一實施例為I化合物其中 -9- 200804324 R2、R3 為 Η。本發明另一實施例為I化合物其中 R4、R5、R6、R7 為 Η。本發明另一實施例為I化合物其中 m 為Ο 〇本發明另一實施例為I化合物其中 A 為$ σ坐、σ塞唾、苯基、1，2,4-崎二唾。本發明另一實施例為I化合物其中 B 為苯基、環己基。本發明另一實施例為I化合物其中 Z 為一個鍵。本發明另一實施例為I化合物其中 A和B共同形成一個苯并呋喃環及 Z 從缺。本發明另一實施例為I化合物其中 R8為Η、（C1-C4)烷基及 ρ 為0或1。本發明另一實施例為I化合物其中 R9為Η、CF3、0-(Cl-C4)烷基、苯氧基及 q 為1 〇本發明另一實施例為下列化合物： N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-4·[4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯磺醯胺 N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-4-[4-甲基-2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯磺醯胺 200804324 N-O異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-苯石黃醯胺 Ν·(5-異丙基-[1，3,4]嗟二唾-2-基)_4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲基氧基]-苯石黃酿胺 Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)_4-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲基氧基]-苯石黃醯胺 4_[4- 丁基-2-(4-二氟甲基·苯基）_嗟嗤_5_基甲氧基]善〇異丙基-[I，3,4]噻二唑_2·基)_苯磺醯胺 N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）_4-[5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噚唑-4-基甲氧基]-苯磺醯胺 ‘(2-環己基-噚唑-4-基甲氧基)-N_(5_異丙基-[^，糾噻 —唾-2-基)-苯續酸胺 Ν·(5_異丙基-[1，3,4]噻二唑-2_基）-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2,4]崎二唑_3_基甲氧基]•苯磺醯胺 Ν_(5_異丙基_[1，3,4]噻二唑-2_基）-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-崎唑-4-基曱氧基]-苯磺醯胺 4-(2-聯苯-4-基-5-甲基-崎唾-4-基甲氧基)-N-(5-異丙基 _[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯磺醯胺 N_(5_異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-(5-曱氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯磺醯胺 N_(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基）_4_[2_(4_甲氧基-苯基)-呤唑-4-基甲氧基]-苯磺醯胺 4-[5-乙基-2-(3-三氟曱基-苯基）_畤唑-4-基甲氧基]-1^-(5-異丙基-[1，3,4]嗟二峻-2-基)-苯石黃酿胺 N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4_[5_甲基冬(4-三氟 -11 - 200804324 甲氧基-苯基)号唑_4_基甲氧基]-苯石黃醯胺 N_(5-異丙基^4]噻二唑基）-4_[5_異丙基_2_(4三氟曱基苯基)-噚唾-4-基甲氧基]-苯磺醯胺 4-[5-乙基1(2-三氟曱基_苯基）_噚唑_4_基甲氧基]善(5_異丙基_[1，3,4]噻二唑冬基)_苯磺醯胺 4- {2-[5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）_噻唑基]_乙氧基}县(5_三氟甲基_[u，4]噻二唑冬基)_苯磺醯胺 N-(5·異丙基-[I，3,4]嗟二唑冬基甲基_冰_三氟曱基苯基)-噚唑-4-基]-乙氧基}-苯磺醯胺。面之本發明亦包括所有本文所述之本發明較佳方組合。如用於本文之術語烷基，應了解廣義上而言係指可為直線即直鏈或支鏈之飽和烴殘基。若無另外定義曰則烷基係具有1至8個碳原子，” _(C1_C8)-烷基，，為^有卜2、3、4、5、6、7或8碳原子之烷基殘基，其實甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，及所有此以基之正異構物、異丙基、異丁基、甲義丁基、異戊基、新戊基、2,2-二曱基丁基、2-甲基戊基、 3-甲基戊基、異己基、第二丁基、第三丁基或第三戊^。術語“-(C0-C8)-燒基，，為含有碳原子之烴殘基，其中術語“_C0_烷基”為一共價鍵。3戶| 有這些陳述亦適用術語伸烷基。如用於本文之術語烯基，應了解廣義上而言係户具有1至4個雙鍵且可為直線即直鏈或支鏈之烴殘基。' = 無另外定義，則烯基係具有2至8個碳原子。“_(C2_cf -12- 200804324 烯2為㊁有2、3、4、5、ό、7或8碳原子之烯基殘基，其實例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基卜烯丙基）、2_ 丁烯基、3-丁烯基、2-曱基_2_丁烯基、3_甲基_2_丁烯基、 5己烯基或1，3_戊二烯基。所有這些陳述亦適用術語伸烯基。如用於本文之術語炔基，應了解廣義上而言係指具有1至4個卷鍵且可為直線即直鏈或支鏈之烴殘基。若然另外定義，則炔基係具有2至8個碳原子。“-(C2-C8)- 炔基為含有2、3、4、5、6、7或8竣原子之块基殘基，其實例有’例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基) 或2-丁炔基。所有這些陳述亦適用術語亞烷基。所有這些陳述亦適用在烧基為另一個殘基之取代基時’例如在烷基氧基殘基、烷基氧基羰基殘基或芳基烧基殘基上。若無另外定義，則烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基及伸炔基為未取代或獨立的經下列另一適合的基團單、雙或三取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、N02、 CN、COOH、C0-0-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 CO-CKC1-C4)烷基、CO-0-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、C0-0-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(CO-C4)伸烷基-(C6-CIO)芳基、CO-N((CO_C4)伸烷基-H)-(C0_C4)伸烷基-H、 CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4) -13 - 200804324 伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 (C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、CKC0-C6)-烷基、0-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、0-(C0-C4)伸烷基-(C3-C12)環烷基、CKC0_C4)伸烷基-(C3-C 15)雜環、O-CO-O-(C0-C4) 伸烷基-(C6-CIO)芳基、〇-CO-0-(Cl-C4)烷基、 O-CO-CKC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C 15)雜環、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-CI3)環烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C6-CIO)芳基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 S0-(C1-C4)烷基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-CI3)環烷基、SCHCO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SCKCO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、S02-(C1-C4)烷基、S02-(C0-C4) 伸烷基-(C3-CI3)環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 _(C6_c 10)芳基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、 SO2-N((C0-C4)伸烷基 _H)-(C0-C4)伸烷基.(C3-C13)環烷基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0_C4)伸烧基 -(C3-C15)雜環，其中芳基環或雜環為未取代或經ρ、 Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇气基、（C1-C6)-烷基、N((C0_C4)_伸烷基伸烷基-H單、雙或三取代；N((C0-C4)-伸烷基_HMc〇_c4)_ 伸垸基-Η、N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烧基 -H)_(CI_C6)環烷基、N((C0-C4)伸烷基·Η)-((：〇τ4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基-HHC0_C4)伸烷基 -14- 200804324 _(C3_C15)雜環、N((CO-C4)伸烷基-H)-CO_(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) 烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C 13)環烷基、n((C0-C4)伸烷基-H)-CCKC0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-O_(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((CO-C4)伸烷基 -H)-CO-〇-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-〇-(CO-C4)伸烷基-(C3-C 13)環烷基、N((C0_C4) 伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)-伸烧基-H)-(C0-C4)烧基、N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0_C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、n((C0-C4)伸烷基-H)_CON((CO-C4)-伸燒基-H)-(C0-C4)伸烷基_(C3_C15)雜環，其中芳基環或雜環為未取代或經F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、 CN、OCF3、〇_(Cl-C6)-烷基、（C1_C6)_烧基、N((C0-C4)-伸燒基 _H)-(C0_C4)-伸烧基-η、S02-CH3、COOH、 C00-(C1-C6)_烷基、SF5、CONH2單、雙或三取代。術語環烧基，應了解係指於單環、雙環、稠合環、橋聯環或螺環上含有從3至13個碳原子之飽和烴環。 (〇3_(：13)-環烧基為含有3、4、5、6、7、8、91〇11、 =或13個環碳原子之環烷基殘基，其實例有如環丙基、 =丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、 %癸基、環十一基或環十二基。術語環烷基亦包括其中 -15- 200804324 ，何上述之魏基與苯_合之雙環基，例如氮節及 1 ’ 2 ’ 3，4-四氫萘。術語環稀基，應了解係指於單環、雙環、稠合環錢聯環上含有從3至8個料子之不飽和烴環，其中了、二或三個雙鍵不位於環烷基中，而使其生成芳香糸不飽和壞烯基之實例有環戊烯基或環己烯基，其可、、、二由任何;5反原子鍵結。術語環稀基亦包括其中任何上述之環烯基與苯環稠合之雙環基，例如1，2-二氫萘、1，4-二氫萘及1H-茚。若無另外定義，則烷基環烷基或環烯基為未取代或獨立的經另一個適合的基團單、雙或三取代，例如 F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO-0-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、C0-0-(CI-C4)烷基、 CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C 13)環烷基、CO-CHCO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環、CO-N((CO-C4)伸烷基 -H)-(C1-C6)伸烷基-H、CON((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6) 環烷基、CON((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C6-C12)-芳基、（CO-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、 (C3-C6)烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（CO-C4) 伸烷基-(C6-CIO)芳基、（CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、 CKCO-C6)-烷基、（CO-C4)伸烷基-〇-(CO-C4)烷基、 (CO-C4)伸烷基-CHCO-C4)伸烷基-(C3-CI3)環烷基、 (CO-C4)伸烷基-0-(C0-C4)伸烷基-(C6-C1 0)芳基、 (CO-C4)伸烷基-0-(C0-C4)伸烷基-(C3-C 15)雜環、 0-C0-0-(C0_C4)伸烷基-(C6-CIO)芳基、 -16- 200804324 0-C0-0-(Cl_C4)烷基、OCO-CKCO-C4)伸烷基 •(C3-C13)環烷基、0-CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環、0_CO-N((CO_C4)伸烷基-HHCO-C4)伸烷基 •(C6-C10)芳基、〇_CO-N((CO-C4)伸烷基-HHCO-CM伸烷基·Η、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基· (C3-CI3)環烷基、〇-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環，S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)伸垸基-(C3-C13)環烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、S0-(C1-C4)烷基、SCKCO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO-(CO-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15) 雒環、S02-(CI-C4)烷基、SO2_(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 每燒基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 S〇2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO2-N((C0-C4)伸燒基-HHCO-CA伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-Η、SO2-N((C0-C4)伸烷基 ’-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、s〇2-N((C0-C4) 伸燒基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基環或雜環為未取代或經F、Cl、Br、〇H、CF3、N02、CN、〇CF3、〇_(cl_C6)_烷基、（C1_C6)烷基、N((c〇—C4)伸境基-HMco-CM)-伸烷基-H單、雙或三取代；N((C0_C4)_ 伸燒基-H)-(C0_C4)_伸烷基$、N((CO-C4)伸烷基 H>(C0-C4)伸烧基-H)-(C1_C6)環烧基、n((C0-C4)伸烷基屯HC0-C4)伸烧基_(C6-C12>芳基、N((C0-C4)伸烷基’-(C0-C4)伸烧基-(C3_C 15)雜環、n((CO-C4)伸烷 -17- 200804324 *_H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6_C12)-芳基、N((C0-C4) 伸烧基-H)-CO-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-CI3)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C 15)雜環、N((CO-C4) 伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12>·芳基， N((C0-C4)伸烷基-H)-CO*CKCO-C4)烷基，N((C0-C4) 伸烷基-H)-C(M>(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C 15) 雜環、N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)·伸烷基 -H)_(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((CO-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-HHCO-CM烷基、N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基或雜環為未取代或經F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、 CN、OCF3、0-(CI_C6)-烷基、（C1_C6)_烷基、N((C0_C4)_ 伸烧基-H)_(C0-C4)-伸烷基-Η，S02_CH3、COOH、 COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單、雙或三取代。術語”芳基’’應了解係指單或雙環中含有從6至14個碳原子之芳香烴環。（C6_C14)_#基環之實例有苯基、奈基例如1-萘基及2-萘基、聯苯例如2_聯苯、聯苯基及4-聯苯、蒽基或苐基。聯苯環、萘基環及，特別是苯基環為芳基環之另一實施例。術語雜環，應了解係指於單環或雙環、稠合環、橋聯壞或螺環中含有從3至15個碳原子之飽和（雜環烷 -18 - 200804324 基）、部分飽和（雜環烯基)或不飽和(雜芳基)烴環，其中有1至5個碳原子經例如氮、氧或硫之雜原子置換，其中另外的雜原子可為氧化物，例如N=0、S=0、S02。雜環之實例有吖啶基、氮吲哚（1H-吡咯并吡啶基）、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸基、氮呼基、吖哩基、吖呒基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氬苯并呋喃基、苯并嗟^夫喃基、本并σ塞吩基、苯并崎唾基、苯并σ塞唾基、苯并二唑基、苯并四唑基、苯并異噚唑基、苯并異噻唑基、咔唑基基、4aH^卡唾基、味琳基、说基、咬烯基、哮啉基、十氫喹啉基、4，5-二氫畤唑啉基、二噚唑基、二^井基、1 ’ 3-二氧六環基、1，3-二氧雜環戊烯基、3，3_ 二氧Π，3,4]噚噻畊基、6H-1，5，2-二噻併基、二氯咬喃并[2,3-b]-四氳呋喃基、呋喃基、呋咕基、咪唑咬$基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、 \ ^朵基H朵基、異苯并吱喃基、異咬基、異^坐基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基基(苯并咪唑基）、異嗟唑基、異隹峻唆基、異噻唑琳基、異噚唑基、異喝唑啉基、異十坐啶基、2_異咩唑啉基、酮哌畊^、嗎：基、萘啶、八氫異喹啉基、啐二唑基、u，3_噚二唑美、 U，4-崎二唾基、二唾基、二唑基、&_ 氧雜噻呼基(thiepanyl)、1，2-氧硫雜環戊烧基、i 4_今氮啐、1，“号氮呼基、仏令井基、u_十井基、…等啡 f、崎錢基、料似、W基、氧雜環T院基、氧雜％戊烧基(0X0canyl)、啡咬基、啡咬琳基、啡畊基、㈣呼、吩料基、吩啊基、_基基、料基、旅 -19- 200804324 啶基、喋啶基、嘌呤基、ϋ辰喃基、吼畊基、σ比唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并崎唑基、吡啶并咪嗤基、吼咬并嗟峻基、Π比唆基、吼σ定基、嘧咬基、吼咯 σ疋基、吼洛酮基、σ比略琳基、2Η-吼洛基、π比咯基、口奎唑啉基、喹啉基、4Η-喹畊基、喹喏啉基、崐啶基、四氫呋喃、四氫異喹啉基、四喹啉氫基、四氫呋喃基、四氮口底喃基、四氮吼ϋ疋基、四氯U塞吩基、四σ井基、四0坐基、 6Η-1，2,5_噻二唑基、1，2,3-喧二唑基、ι，2,4-噻二唑基、 1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻蒽基、L2-噻畊基、 1，3-嗟u井基、1，4-嗟u井基、ι，3-嗟唾基、嗟嗤基、嗟0坐σ定基、噻唑啉基、噻吩基、噻呕基基、噻吩并噻唑基、噻吩并崎唑基、噻吩并咪唑基、噻嗎啉基、噻酚基、噻吩基、噻哌喃基、1，2,3-三畊基、l，2,4-三畊基、1，3,5-三畊基、1，2,3-三唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基及咕噸基。雜環為未取代或經適合的基團單、雙或三取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CCMHCO-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、CO-CKC1-C4)烷基、CO-CHCO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、C(M>(COC4)伸烷基 -(C3-C15)雜環、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)伸烷基-H、CON((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)環烷基、 CON((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C6-C12)·芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C3-C6)烷基、 (C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、CKC0-C6)-烷基、 -20- 200804324 (CO-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)烷基、（CO-C4)伸烷基 -O-(C0-C4)伸烷基_(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基 -0-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（CO-C4)伸烷基 -0-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、〇-CO-0-(CO-C4)伸烧基-(C6-C10)芳基、0-C0-0-(Cl-C4)烧基、 OC(M>(COC4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 0-C0-0-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、O-CON((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(CO-C4)伸烷基-H、 O-CO-N((C0-C4)伸烷基·Η)-(€：0·^4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、0-C0-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、S-(CI-C4)烷基、S-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO-(Cl-C4)烷基、 SCKCO-C4)伸烷基-(C3_C13)環烷基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、S02-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、S02-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環、SO2_N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4) 伸烷基_H>(C0-C4)伸烷基-Η、SO2_N((C0-C4)伸烷基 -H)_(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、S02-N((C0_C4)伸烷基-Η)-(ς：〇{4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基環或雜環為未取代或經F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、〇-(C1_C6)_烷基、（C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-伸 -21 - 200804324 烧基-H)-(C0-C4)_伸烧基_11單、雙或三取代；N((c〇-C4)-伸烧基-H)-(C0-C4)-伸燒基-Η、N((CO-C4)伸烧基 -H)-(C0_C4)伸烧基_HHC1-C6)環烧基、n((C0-C4)伸烧基-H)-(C0_C4)伸烧基-(C6-C12)-芳基、n((C0-C4)伸烧基-H)-(C0-C4)伸烧基-(C3-C15)雜環、n((CO-C4)伸烧基 -H)-CO-(CO-C4)伸烧基-(C6_C12)-芳基、n((C0-C4)伸烧基-H)-CO-(CO-C4)烧基、N((C0-C4)伸烧基 -H)-CO_(CO-C4)伸烷基-(C3_C13)環烷基、n((C0-C4)伸烧基-H)-CO-(CO-C4)伸烧基-(C3_C15)雜環、N((CO-C4) 伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、 N((C0-C4)伸烧基-H)-CO-O_(C0-C4)烧基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO_O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C 15) 雜環、N((CO-C4)伸烷基·Η)<Ο-Ν((€：0-€4)-伸烷基 -HHCO-CM伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-H)_(C0-C4)烷基、N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO_N((CO-C4)-伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)-伸烷基-Η>(ΟΧ4)伸烷基-(C3-C15)雜環，其中芳基或雜環為未取代或經F、Cl、Br、I、OH、CF3、Ν02、 CN、OCF3、0-(CI-C6)-烧基、（C1-C6)-烧基、N((C0-C4)-伸烷基 _H)-(C0-C4)-伸烷基 _H，S02-CH3、COOH、 COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單、雙或三取代。術語’’R5及R6共於與其相鍵結之氮原子(Y = n(R6)) 可形成一（C3-C9)-雜環，其例如可另含1至3個雜原子，， -22- 200804324 生自例如。比咯啶、嗎啉、噻嗎啉、哌啶、哌畊、 ^ ^瓜異十朵、旅嗍、十旦、昱吲 ::嗎琳 2i:=ttr[2.㈣高”、高;:化== 酮、、γ ，虱仙)]，4二氮呼-5_· 噻唑啶1卜化：、嘆唑啶、噻唑啶1-氧化物、三哇二 3二 Γ 4侧 ΐ雜=，ΓΓ ，4_二氮雜雙環[4.3.G]壬烧、2_ = -5-祕雙環[⑵]庚烧、2_氧雜錢雜雙環Μ ^ 庚π雜雙環[4 4 〇]癸烧、4,5,6,7_四氯㈣、4,5,6,7_四氫_1H令坐[4,5斗_、4,5,6,7’_四] 土 1H疋并[4,3_c]n比咬、3,8_二氮雜-雙環[η」]辛元乂氫比^各并[3,4_c]e比咯、2,5-二氮雜雙環[2 2 2]辛燒、4-螺-[3.甲基_2“比嘻嗣)]+定、认二氮雜-螺 [5射-烧、2,7_二氮雜螺[44]壬烧、3,9·二氮雜-螺⑽ 十一烷、2,8-二氮雜-螺[4 5]十二烧、2,7_二氮雜-螺5] 壬烷、2,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷、2,7_二氮雜_螺[45] 十二烷、1-氧雜-4,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷、氧雜_4、 8-—鼠雜-螺[5.5]十一烧。術語"氧·殘基”或，，=〇”係指例如羰基(_c( 硝基(-N=0)之殘基。〆鹵素為氟、氯、溴或蛾。存在式I化合物中之光學活性碳原子可各自獨立的具有R構型或S構形。式I化合物可以純的對掌異構物戋純的非對映異構物之形式，或對掌異構物及/或非對映 -23- 200804324 異構物混合物之形式，例如外消旋形式存在。本發明係關於純的對掌異構物和對掌異構物之混合物，以及純的非對映異構物及非對映異構物之混合物。本發明包含二種或二種以之上式I立體異構物之混合物且立包含所有比例之立體異構物之混合物。若式！化合物可以E異構物或Z異構物（或，順式異構物或反式異構物诗在時，本發明係關於純的E異才冓物和純的z異構物以及—所有比例之混合物。本發明亦包括式〗化合物之所有互變異構物形式。包括E/Z異構物脂非對映異構物可分離成個別的異構物，例如以層析法分離。外賴物可藉㈣知之方法分離成二種對掌異構物，例如由對掌相層析法，或解 ^例如將付到的非對映異構物鹽類以光學活性酸或驗 :晶。式I之立體化學-致之化合物亦可應用立體化學 -致之起始物質或使用立體選擇性反應來製得。對㈤ϋ合物亦可以其外消旋物、外消旋混合物、純構2、非對映異構物轉對映異構物之混合物之異構物之形林在。本發㈣合物包括 == 所有此等異構物及互變異構物形式。若無 =二某些實例這些異構物形式可藉由習知之醫筚水中溶解度比原始或驗性化合物大，所以必須適合作為醫藥應用。這些鹽類物之適合的醫藥上可又接c離子。本發明化合 \ @文加成鹽為無機酸例如鹽 -24、 200804324 酸、氫溴酸、填酸、偏鱗酸、頌酸及硫酸之鹽類，以及有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、擰檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、甘醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸及酒石酸之鹽類。醫藥上可接受之鹼鹽為銨鹽、鹼金屬鹽類（例如鈉及鉀鹽）、鹼土金屬鹽類（例如鎂及鈣鹽）及胺丁三醇(2-胺基-2-羥基甲基丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺之鹽類。帶有醫藥上不可接受陰離子之鹽類，例如三氟乙酸鹽同樣屬於本發明之範圍，其可用作製備或純化醫藥上可接受鹽類之中間物及/或用於非治療上，例如體外應用。本文所用之術語”生理功能衍生物”係指任何本發明式I化合物生理上可耐受衍生物，例如酯，其投予哺乳動物（例如人類）後能形成（直接或間接化人其活性代謝物。 σ 生理功能衍生物亦包括本發明化合物之前藥，如 Η· Okada等人，Chem. Pharm· Bull· 1994，4? , 57-61 中所描述。該等前藥在活體中可代謝成本發明化合物。這些前藥本身可為活化或不活化。 ° 本發明化合物亦可以各種同質異形物之形式存在，例如非晶及晶體同質異形物形式。本發明化=^勿子所有同質異形物形式係屬於本發明範圍且為本發明^ —態樣0 Χ 下文所有所指的”式I化合物”係指上述之式〗化人 -25- 200804324 物及其鹽類、溶劑合物及本文所述之生理功能衍生物。用途本發明進一步係關於式I化合物及其作為PPAr配體之醫藥組合物。本發明之PPAR配體係適合作為ppar 活性調節劑。過氧化體增生物活化受體(PPAR)為可藉由配體活化及屬於核激素受體之轉錄因子。有三種PPAR異構體，PPARa、PPARy及ΡΡΑΙΙδ(與ΡΡΑΓφ相同），其係由不同的基因編碼（過氧化體增生物活化受體(PPAR):結構、活化機制及衍生功能：Motojima K·，Cell Struct Funct.， 1993, 18(5)，267-77)。在人類中，ΡΡΑΙΙγ存在有三種變體，ppARyi、γ2、及了3，其為選擇性使用促進子及不接合之結果。不同的PPARs具有不同組織分布及調節不同的生理功能。PPAR在大量基因調節作用之各種方面扮演一個關鍵角色，基因之產物係直接或間接決定性的涉及脂質和碳水化合物代謝。因此，例如ppARa受體在肝臟之脂肪酸代謝或脂蛋白代謝上扮演一個重要角色，而ρΡΑΚγ 係決定性的涉入例如調節脂肪細胞分化。此外，然而 PPAR亦涉入許多其他生理過程之調節作用，包括該等非直接與碳水化合物或脂質代謝相關聯之調節作用。不同PPAR之活性可藉由各種脂肪酸、脂肪酸衍生物及合成化合物做不同程度的調節。就有關功能、生理效用及生理學之觀點，請參照：Berger， J·等人，Annu.Rev·

Med·，2002, 53, 409-435 ; Wilson，τ 等人，j· Med. 200804324

Chem·，2000, 43 (4)，527-550 ; Kliewer，S·等人，Recent Prog Horm Res·，2001，56, 239-63 ; Moller，D.E· and Berger，J.P·，lnt J Obes Relat Metab Disord·，2003, 27 Suppl 3, 17-21 ; Ram，V.J·，Drugs Today，2003, 39(8)， 609-32) 〇在三種PPAR-異構體中PPAR5之生理功能長久以來仍是個謎。PPAR5首要可能的藥理角色為調節膽固醇恆定。已顯示，具些許選擇性的ΡΡΑΙΙδ配體L-165041 會提高糖尿病動物模型之血漿膽固醇(Berger J.等人，J· Biol· Chem·，1999, 274, 6718-6725 ; Leibowitz M.D·等人，FEBS Left” 2000, 473(3)，333-336)。在肥胖、具胰島素抗性之獼猴中，強力及選擇性的PPAR5配體 GW501516提升了 HDL-膽固醇，降低了 LDL-膽固醇、三酸甘油酯及胰島素之量（Oliver，W·等人，Proc· Natl· Acad· Sci·，2001，98, 5306-5311)。雙重PPAR3/PPARot激動劑Υ Μ _ 1663 8明顯的降低獼猴及食蟹猴之血漿脂質 (Goto, S·等人，Br· J. Pharm·，1996, 118, 174-178)且在對健康的志願者進行二星期之臨床試驗中作用亦相同 (Shimokawa，T·等人，Drug Dev· Res·，1996，38, 86-92)。最近的刊物中顯示ρρΑΙΙδ為治療血脂異常、胰島素抗性、第2型糖尿病、動脈硬化及X徵候群之重要的標的（Wang，Y-X·等人，Cell, 2003, 113, 159-170 ; Luquet，S·等人，FASEB J·，2003, 17, 209-226 ; Tanaka， Τ·等人，PNAS，2003，100，15924-15929 ; Hoist，D· 等人，BioChem· Biophys· Acta，2003, 1633, 43_50 ; -27- 200804324

Dressel，U·等人， Mol· Endocrin·，2003，17, 2477-2493 ; Lee，C.H·等人，Science, 2003，302, 453-457) 〇除了其作為脂質-、葡萄糖-及膽固醇-代謝調節劑之作用外，PPAR5已知在胚胎發育、植入及骨骼形成上扮演一個角色(Lim，H. and Dey，S.K.，Trends Endocrinol Metab·，2000, 11(4)，137-42 ; Ding，Ν·Ζ·等人，Mol Reprod Dev” 2003, 66(3)，218-24 ; Mano, Η·等人，J Biol Chem·，2000, 275(11)，8126-32)。許多的刊物證實PPARS係觸發角質細胞之增生作用及分化作用’指出了其在皮膚病症及創傷愈合之角色 (Di-Poi，N·等人，j steroid Biochem Mol Biol·，2003, 85(2-5)，257-65 ; Tan，n.S·等人，Am J Clin Dermatol·， 2003, 4(8)，523-30 ; Wahli，W·，Swiss Med Wkly·，2002, 132(7-8)，83-91) 〇 PPAR5似乎顯著的表現在CNS上；然而，其在該處之許多功能仍未發現。然而其最重要的係發現PPAR3 表現在嚷齒動物的寡突細胞，CNS主要脂質產生細胞(J·

Granneman，望 j τ . …… 〜寺人，J· Neurosci. Res·，1998, 51， 563"^73) °再者’在老鼠的培養中亦發現PPAR5選擇性 1 m的增加寡突細胞髓鞘基因表現及體勒二 ♦物(LSalUja 等人，Glia, 2001，33, 194-204)。因此， PPAK5^>fb劑可用於治療㈣脫失及㈣形成不良疾病過氧化體增生物活化受體δ激動劑於治療MS及其他聽稍脫失疾病之用途可如W02GG5/()97_中所述。 -28- 200804324 趙勒脫失症狀之表現為賴、覆蓋許多神經纖維之 ^曰貝和蛋白質多重敏密層脫失。這些緻密層在中柩神經系統(CNS)巾係以养突細胞提供，在周邊神經系統(pNS) 中係以許日王氏細胞（Schwann ceU)提供。在患有髓鞘脫失症狀之病思，髓鞘脫失為不可逆轉的；其通常伴隨或接續軸突退化，及常常伴隨或接續細胞退化。髓鞘脫失可能因神經元損傷或髓鞘本身損傷所產生-無論是因異常的免疫反應、局部受傷、缺血、代謝異常、毒物或因病毋感 ^(Prineas及McDonald，Demyelinating Diseases·

In Greenfield’s Neuropathology，6.sup.th ed. (Edward

Arnold · New York，1997) 813-811，Beers and Berkow， eds.5 The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station^ N.J. i Merck Research

Laboratories，1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483) 〇中樞性髓鞘脫失（CNS之髓鞠脫失）發生於數種症狀中’通常為不確定病因’其已知為主要的髓鞠脫失疾病。在這些當中，最普遍的為多發性硬化症(MS)。其他主要的髓鞘脫失疾病包括腎上腺白質退化症 (ALD)、腎上腺聽質神經病變、AIDS·空泡性脊髓病、 HTLV-相關脊髓病、萊伯氏(Leber’s)遺傳性視神經萎縮、漸進性多發局部白質腦病（PML)、亞急性硬化性全腦炎、格林-巴利（Guillian-Barre)症候群及熱帶痙攣性下肢無力。此外，有某些急性的症狀在CNS中可能發生髓鞘脫失，例如急性散播性腦脊髋炎(ADEM)及急性病毒性腦炎。再者，急性橫斷性脊髓炎，其中因不明原因之 -29- 200804324 急性脊髓横斷影響了一或多段相連的胸段之灰質及白質，亦可產生髓鞘脫失。又，髓鞘形成膠質細胞損傷之病症包括脊髓傷害、神經病變及神經傷害。本發明係關於適合用於調節PPAR活性，特別是 ΡΡΑΪΙδ及PPARa活性之式I化合物。依照調節的性質，式I化合物適合用於治療、控制及預防下文所述之適應症及許多其他其相關的醫藥應用（參見，例如Berger，J.，等人，Annu· Rev· Med” 2002, 53, 409-435 ; Wilson，T· 等人，J· Med· Chem·，2000, 43(4)，527-550 ; Kliewer，S· 等人，Recent Prog Norm Res” 2001，56，239-63 ; Fruchart，JLC·專人，2001，Pharmacological Research， 44(5)，345-52，Kersten，S·等人，Nature，2000，405, 421-424 ; Torra，Ι·Ρ·等人，curr Opin Lipidol，2001，12, 245-254) 〇此類之化合物特別適合用於治療及/或預防： 1·-脂肪酸代謝病症及葡萄糖利用失調 -涉及胰島素抗性之病症。 2·糖尿病’特別是第2型糖尿病，包括預防與其相關之後遺症。就此方面而論，特別是 -局jk糖 -改善騰島素抗性改善匍萄糖耐受力 -保護胰臟細胞 -預防大血管及微血管病症 •30- 200804324 因素之病症高餐後三酸甘油脂濃度 -高灰漿三酸甘油脂濃度、 -低HDL膽固醇濃度 •低ApoA脂蛋白濃度 -高LDL膽固醇濃度 -低密度LDL膽固醇微粒 -南Apo脂蛋白濃度 4·與代謝症狀有關之各種其他症狀，例如： -肥胖症(過重），包括躺幹肥胖 _血栓、高凝狀態及促血栓凝結狀態（動脈及神經) -焉血壓 -心臟衰竭，例如（但非限於）續發性心肌梗塞、高血壓性心臟病或心肌症 5·與炎性反應有關之病症或症狀： -動脈硬化，例如（但非限於)冠狀動脈硬化包括角絞痛或心肌梗塞、中風 •血管再狹窄或再阻塞 -慢性發炎性腸道疾病，例如克隆氏症及潰瘍性結腸炎 _氣喘 -紅斑性狼瘡(LE)或炎性風濕病症，例如類風濕性關節炎 -其他炎性症狀 -31 - 200804324 6.細胞週期或細胞分化過程之病症： -脂肪細胞腫瘤 -脂肪瘤癌’例如脂肪肉瘤 -實體腫瘤及惡性腫瘤，例如（但不限於)腸胃道癌、肝癌、膽道癌及胰臟癌、内分泌腫瘤、肺癌、腎臟癌及尿道癌、陰道癌、前列腺癌等 -急性及慢性骨髓增生性病症及血癌 -血管新生 7·中樞及周邊神經系統之髓鞘脫失及其他神經退化病症，包括 -阿茲海默症 -多發性硬化症 -帕金森氏症 -腎上腺白質退化症(ALD) -腎上腺髓鞘神經病變 -AIDS-空泡性脊髓病 -HTLV-相關脊髓病 -萊伯氏(Leber’s)遺傳性視神經萎縮 -漸進性多發局部白質腦病（PML) -亞急性硬化性全腦炎 -格林-巴利（Guillian-Barre)症候群 -熱帶痙攣性下肢無力 -急性散播性腦脊髓炎(ADEM) -急性病毒性腦炎 -急性橫斷性脊髓炎 -32- 200804324 -脊髓及腦創傷 -腓骨肌萎縮症（Charcot-Marie-Tooth disease) 8. 皮膚病症及/或傷口癔:合病症： -紅斑性鱗狀皮膚病，例如牛皮癣 -尋常痤瘡 -由PPAR調節之其他皮膚病症及皮膚症狀 -濕疹及神經性濕疹 -皮膚炎，例如脂溢性皮膚炎或光感性皮膚炎 -角膜炎及角化病，如脂溢性皮炎角化病、老年性角化病、光化性角化病、光引起角化症、毛囊角化病 -蟹足腫及蟹足腫預防 -疣，包括濕疣或尖頭濕疣 -人類乳突病毒(HPV)感染，例如性乳突瘤病毒、病毒性疲例如傳染性軟疢、白斑 -流行性皮膚病，例如扁平苔癖 -皮膚癌，例如基底細胞癌、黑色素瘤或皮膚T細胞淋巴瘤 -局部化良性上皮腫瘤，例如角皮病、表皮痣、 -凍瘡 -傷口癒合 9. 其他病症 -高jk壓 -胰臟炎 -X症候群 -多囊性卵巢症候群(PCOS) -33- 200804324 -氣喘 -骨性關節炎 -紅斑性狼瘡(LE)或發炎性風濕性病症，例如性關節炎 -血管炎 -消耗症（惡質病） -痛風 -缺血/再灌注症候群 -急性呼吸窘迫症候群(ARDS) 調配物達到所欲生理效用所需之式〗化合物之量係依因素，例如所選的特定化合物、所欲用途、給藥多病患之臨床症狀而定。每日劑量一般係在每天及每八及體重從0.001 mg至100 mg(典型的係從〇〇1 mg至斤之範圍内，例如O.M〇mg/kg/天。靜脈給劑可在，從O.OOlmg至l.〇mg/kg之範圍内，其可以每公斤鐘10 ng至100 ng之輸液適當的給藥。適合此等目=刀輸注溶液每毫升可含有，例如從〇1 mg至1〇 mg，典^ 的係彳< 1 mg至10 mg。單一劑量可含有，例如從1 至l〇g之活性成份。因此，注射安瓶可含有，例如從工 mg至1〇〇 mg，而可以口服給藥之單一劑量調配物，例如膠囊或錠劑，可含有例如從〇·〇5至1〇〇〇mg，典型的係從0·5至600 mg。就上述症狀之治療，可使用式j化口物本身，但其最好係以帶有可接受載劑之醫藥組合物 -34- 200804324 之形式。載劑，當然必須在與組合物其他成份相容觀念 :為可接受的’且對病患的健康為無害的。載劑可為固悲或液態或一者，且較佳的係與化合物調配成單一劑量，例如錠劑，其可含有從〇.05%至95%重量比之活性成份。同樣的可存在其他醫藥活性物質（包括式j化合物）。本發明之醫藥組合物可藉由其中一種已知的方法來產生，其基本上係將成份與藥理上可接錢劑及/或賦形劑混合所組成。雖然最適合的給藥模式係依照各別個體所欲治療之症狀本身及嚴重度m依各情況所狀心化合物之性質而但是本發明之醫藥組合物為適合口服、直腸、局部、經口（例如舌下）及非經腸(例如皮下、肌肉内、皮膚、真皮内或靜脈)給藥之組合物。包膜調配物及包膜慢性職調配物亦屬於本發明之範圍。較佳係給予抗酸及抗胃酸調配物。適合的抗胃酸膜衣包括纖維素夂郝苯—甲1文及甲基㊅稀酸及甲基丙烯酸甲醋之陰離子聚合物。適口口服給樂之醫藥製備物可為分開單位之形二二°為，展·、袋制、可吸式錠劑或各含有定義量式匕口之紅劑，為散劑或顆粒、為溶於水性或非水溶，液體之溶液或懸浮液；或為水包油或純水乳液。這二^物可如所提的，藉由任何包括將活性成份及載 :。、二？或夕種頜外的成份組成)接觸之適合的醫藥方法來1備^合物―般藉由將活性成份與液體及/或、、田私狀固體載劑均勻或均質混合來產生，之後視需要將 -35 - 200804324 =物，形。因此’例如錠劑可藉由將化合物之散體或顆 =制4適合’與-或多種額外成份打壓鱗模來產生。可藉由將自由流體形式之化合物，例域體或顆 ^若適當與結著劑、滑動劑、惰性稀釋劑及/或一種（戋多種）介面活性劑/分散劑以適合的機器壓成錠劑來產生。模制錠可藉由將散體形式及以惰性液體稀釋劑濕化之化合物以適合的機器鑄模來產生。 … 適合經口（舌下）給藥之醫藥組合物包括含有式j化合物及調味劑（通常為蔗糖及阿拉伯膠或角又菜膠)之可吸式錠劑及包含化合物於惰性基底（例如明膠及甘油戋嚴糖和阿拉伯膠）之粒劑。適合非經腸給藥之醫藥組合物，較佳的係包括式工化合物之無囷水性製備物，其較佳係與預期接受者之血液等張。雖然亦可以皮下、肌肉内或真皮注射來給藥，這些製備物較佳的係以靜脈給藥。這些製備物較佳的可藉由將化合物與水混合並使產生的溶液為無菌及與血液等張來產生。本發明之可注射組合物一般係含有從 0.1至5%重量比之活性化合物。適合直腸給藥之醫藥組合物較佳的係為單一劑量栓劑之形式。這些可藉由將式I化合物與一或多種習用固體載劑，例如可可脂混合並將生成的混合物塑形來產生。適合局部用於皮膚之醫藥組合物較佳的係為軟膏、乳霜、乳液、糊漿、喷霧、氣霧或油形式。可使用的載劑有石臘、羊毛脂、乙二醇、醇類及二或多種這此 -36- 200804324 物質之組合物。活性成份一般係以從〇1至重量比之組合物存在，例如0.5至2%。亦可用皮膚滲透給藥。適合皮膚滲透用途之醫藥組合物可為適合長期與病患表皮緊密接觸之單一藥布形式。此㈣布適當的係含魏於水溶液之活性成份，若適合其可經缓衡、溶解及/或分散於黏性聚合物中。適合的活性成份濃度係約i%至35%，較佳為3%至15〇/〇。活性成份亦可藉由如Pharmaceutical Resean;h，以6^ 318 (1986)中所述之電轉運或離子電滲來釋放。式I化合物在代謝病症上係以較佳效應崩解。其有利的係影響脂質及糖代謝，特別是，豆降酿之量且適合用於預防或治療第„型二病了二t硬化及其衍生的後遺症。與其他醫藥品組合之組合本發明之醫藥組合物可單獨或與_或多種另外的藥理活性物質組合給藥。特而言之，本發^明化合物可與具有類似樂理作用之活性成份組合給藥。例如，其可與對代谢失调或其常見相關病症具有有利效用之活性成份組合給藥。此等醫藥品之實例有 1·降血糖及抗糖尿病之醫藥品 2·治療血脂異常之活性成份， 3·抗動脈硬化之醫藥品， 4. 減肥藥劑 5·抗發炎活性成份 -37- 200804324 6 ·治療惡性腫瘤之活性成份 7· 抗血栓活性成份 8·治療高血壓之活性成份 9·治療心臟衰竭之活性成份及 1 〇 ·治療及或預防糖尿病所引起或與糖尿病有關之發症之活性成份 11♦治療神經退化疾病之活性成份 12·治療中樞神經系統病症之活性成份 13·治療樂物、尼古丁及酒精成癮之活性成份 14.止痛劑其可與式I之本發明化合物組合作為協同增進、、舌性。活性成份組合之給藥可藉由分開的將活性成ς投予病患或以組合產物之形式（其中數種活性成份係存^於一種醫藥製備物中）來進行。、特別適合用於組合製備物之其他活性成份有：在R〇teUSte2006,第12章中所提到之所有抗糖尿病劑；於Rote Liste 2006,第1章中所提到之所有痩身劑/胃口抑制劑；Rote Liste 2006，第58章中所提到之所有降脂劑。其可與本發明之式I化合物組合特別是作為協同增進活性。該活性化合物組合可藉由分開的將活性化合物投予病患或以組合製備物之形式（其中數種活性成份係存在於一種醫藥製備物中）來給藥。大部分下列之活性化合物係揭示於USP Dictionary of US AN and

International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001 中。 -38- 200804324 抗糖尿病劑包括胰島素及胰島素衍生物，例如 Lantus⑧（参見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 W02005005477 (Novo Nordisk)中所述之化合物、速效胰島素（参見US 6,221，633)、可吸入胰島素例如 Exubera⑧或口服胰島素例如 IN-105 (Nobex)或 Oral_IynTM (Generex Biotechnology)、GLP-1 衍生物例如依森泰德（Exenatide)、拉里路泰（Liraglutide)或揭示於 Novo Nordisk NS 之 WO 98/08871 或 W02005027978、 Zealand 之 WO 01/04156 或於 Beaufour_lpsen 之 WO 00/34331、乙酸普蘭林肽(pramlintide acetate)(Symlin ; Amylin Pharmaceuticals)以及口服有效用之低血糖活性成份。活性化合物較佳的包括磺醯尿素，雙胍類，美格替奈類，崎二噚唾咬二酮，嗟唑唆二酮，匍萄糖苦酶抑制劑，肝糖磷酸酶抑制劑，升糖素拮抗劑，葡萄糖激酶活化劑，果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑，葡萄糖轉運體4(GLUT4)調節劑，麵胺酸：果糖-6-構酸醯胺基轉移酶(GFAT)抑制劑， -39- 200804324 GLP-激動劑，鉀通道開放劑，例如揭示於Nov〇 N〇rdisk八/8之界〇 97/26265及WO 99/03861 中之化合物，二肽酿肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，胰島素敏化劑， ^糖質新生及/或肝糖分解刺激有關之肝酵素抑制劑，葡萄糖吸收、葡萄糖運送及葡萄糖再吸收之調節劑， 11 β-HSD 1抑制劑，蛋白質酪胺酸磷酸酶IB(PTPIB)抑制劑，納/葡萄糖共轉運體1或2(SGLT1，SGLT2)調節劑，改變脂質代謝之化合物，例如抗高脂血活性成份及降脂血活性成份，降低食物攝入或食物吸收之化合物，增加產熱效應之化合物， PPAR及RXR調節劑及作用在β細胞之ATP-依賴鉀通道之活性成份。在本發明一實施例中，式I化合物係與HMGCoA還原酶抑制劑，例如辛伐他汀（simvastatin)、說伐他汀 (fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin、羅蘇伐他汀(r0Suvastatin)或 L-659699組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與膽固醇吸收抑制劑’例如依澤替米貝（ezetimibe)、替奎安 (tiqueside)、帕馬皆(pamaqueside)、FM-VP4 (植物留醇 200804324 /菜油甾醇抗壞血酸磷酯；Forbes Medi-Tech， W02005042692) 、 MD-0727(Microbia Inc.， W02005021497)或與 W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) > W02005062824 (Merck & Co.) 或W02005061451 及W02005061452 (AstraZeneca AB) 中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與ΡΡΑΙΙγ激動劑，例如羅格列酮（rosiglitazone)、°比格列酮 (pioglitazone)、JTT-501、GI 262570、R483 或CS-011 (瑞格列酮（rivoglitazone))組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與PPARa激動劑，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY-674、 KRP-101 或 DRF-10945 組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與混合的 PPARa/γ激動劑，例如莫格列塔(muraglitazar)、替格列塔（tesaglitazar)、那格列塔（naveglitazar)、LY-510929、 ONO-5129、E-3030或如WOOO/64888、WOOO/64876、 W003/020269、W02004075891、W02004076402、 W02004075815 > W02004076447 > W02004076428 ^ W02004076401、W02004076426、W02004076427、 W02006018118、W02006018115 及 W02006018116 中所描述的或J.P· Berger等人， TRENDS於 Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005 中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與PPAR5激動 1 1200804324 劑，例如 GW_501516 或如 W02005097762 、 W02005097786、W02005097763 及 W02006029699 中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與莫格他唑 (metaglidasen)或與MBX-2044或其他部分ppARy激動劑/拮抗劑組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與纖維酸類，例如非諾貝特（fenofibrate)、氯貝丁醋（clofibrate)或笨扎貝特(bezafibrate)組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與MTP抑制劑，例如印波他匹（implitapide)、BMS-201038、R-103757 或W02005085226中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與CETP抑制劑，例如妥西措匹（torcetrapib)或JTT-705組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與膽酸吸收抑制劑（參見，例如 US 6,245,744、US 6,221，897 或 WOOO/61568)，例如HMR 1741 或DE 1〇 2005 033099.1 及DE 10 2005 033100.9中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式1化合物係與聚合性膽酸吸收劑，例如膽苯烯胺（cholestyramine)或考來維崙 (colesevelam)組合給藥。在本發明一實施例中，式1化合物係與LDL受體誘發劑（參見US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586 或W02005097738中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與 -42- 200804324

OmaC〇r®(〇)-3脂肪酸；高濃縮二碳五烯酸及二十二碳六少布酸之乙S旨）組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與ACAT抑制劑，例如阿瓦辛貝（avasimi⑽組合給藥。在本發明一實施例中，式1化合物係與抗氧化劑，例如OPCM4117、普羅布考(probucol)、生育醇、抗壞血酸、β-胡蘿蔔素或石西組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與維生素，例如維生素Β6或維生素Β12組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與脂蛋白分解酶調節劑，例如伊伯立平（ibrolipim)(NCM886)組合給藥0 在本發明一實施例中，式I化合物係與ATP_擰檬酸裂解酶，例如SB-204990組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與鮫鯊烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494或如W〇2〇〇5〇77907中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與脂蛋白（a) 拮抗劑’例如拮卡賓（gemcabene)(CI、l〇27)組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與HM74A受體激動劑，例如於驗酸組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與脂肪酶抑制劑，例如奥利司他（orlistat)或西替司他 (cetilistatKATLJG])組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與胰島素組合 -43- 200804324 給藥。在本發明一實施例中，式i化合物係與磺醯尿素，例如曱苯磺丁脲（tolbutamide)、格列本脲 (glibenclamide)、格列比唤（glipizide)或格列美脲 (glimepiride)組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與雙胍，例如美弗明（metformin)組合給藥。在本發明另一實施例中，式I化合物係與美格替奈，例如瑞格列奈(repaglinide)或那格列奈(nateglinide) 組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與嗟唑咬二酿I ，例如曲格列酮（troglitazone)、環格列酮 (ciglitazone)、吼格列嗣（pioglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)或Dr· Reddy’s研究基金之WO 97/41097 中所述之化合物，特別是5-[[4-[(3,4·二氫_3_甲基_4_氧 -2-喹唑啉-甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與心葡萄糖苷酶抑制劑’例如米格列醇（miglitol)或阿卡波糖 (acarbose)組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與作用在β細胞之ΑΤΡ-依賴鉀通道之活性成份，例如曱苯續丁脲 (tolbutamide)、格列苯脲（giibendamide)、格列 π比嘻 (glipizide)、格列美脲（glimepiride)或瑞格列奈 (repaglinide)組合給藥。 -44- 200804324 在本發明一實施例中，式I化合物係與一種以上之上述化合物組合給藥，例如與橫St尿素及美弗明、石黃隨尿素及阿卡波糖、瑞格列奈及美弗明、胰島素及石黃酸尿素、胰島素及美弗明、胰島素及曲格列酮、胰島素及洛伐他汀等組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與肝醣磷酸酶抑制劑，例如PSN-357或fr_258900或 W02003084922 - W02004007455 - W02005073229-31 或W02005067932中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與升糖素受體拮抗劑，例如A-770077、NNC_25-2504或如 W02004100875或W02005065680中之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與葡萄糖激酶活化劑’例如 RO-4389620 、 LY-2121260 (W02004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或例

如 Prosidion於 W02004072031、W02004072066、WO 05103021或WO 06016178中所述之化合物、Roche於 W0 00058293、WO 00183465、W0 00183478、WO 00185706、W0 00185707、W0 01044216、GB 02385328、W0 02008209、W0 02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438 ' US 04067939 或 WO 04052869 中所述之化合物、Novo Nordisk於EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481 ' WO 05049019、WO 05066145或WO 05123132 中所述之 -45- 200804324 化合物、MercklBanyu於WO 03080585、WO03097824、 WO 040810(Π、WO 05063738或WO 05090332中所述之化合物、Eli Lilly於WO 04063194中所述之化合物或 Astra Zeneca於 WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360 或W0 05121110中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與糖質新生作用抑制劑，例如FR-225654組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與果糖-1，6-二石粦酸酶(FBPase)抑制劑，例如CS-917組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與葡萄糖轉運體4(GLUT4)調節劑，例如KST-48 (D.-O· Lee等人： Arzneim，Forsch. Drug Res· 54 (12)，835 (2004))組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與楚胺酸··果糖-6-鱗酸醯胺基轉移酶（GFAT)抑制劑、如 W02004101528中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與二肽醯肽酶 IV (DPP-IV)抑制劑，例如偉達格汀 (vildagliptin)(LAF-237)、西他格、;丁（sitagliptin) (]^1^_〇431)、沙克格汀（8&乂3§1丨0^11)((8]^8-477118)、 GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、 TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X 或如 -46- 200804324 W02003074500、W02003106456、W0200450658、 W02005058901、W02005012312、W02005/012308、 PCT/EP2005/007821 、 PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004 、 PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874·2 或 DE 10 2005 012873.4中所述組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與ll-β-羥類固醇去氫酶-l(llp-HSDl)抑制劑，例如BVT-2733或例如 W0200190090-94、WO200343999、W02004112782、 W0200344000、W00200344009、W02004112779、 W02004113310、W02004103980、WO2004112784、 W02003065983、W02003104207、W02003104208、 W02004106294、W02004011410、W02004033427、 W02004041264、W02004037251、W02004056744、 W02004065351、W02004089367、W02004089380、 W02004089470-71、W02004089896、W02005016877 或W02005097759中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與蛋白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP1 B)抑制劑，例如，如 W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295 、 PCT/EP2005/005311 、 PCT/EP2005/005321 、 PCT/EP2005/007151 、 PCT/EP2005/或DE 10 2004 060542.4 中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與鈉/葡萄糖共 -47- 200804324 轉運體1或2 (SGLTl， SGLT2)調節劑，例如 KGA-2727 、T-1095 及 SGL-0010 或例如於 W02004007517、W0200452903、W0200452902、 W02005121161、W02005085237、JP2004359630 中所述或A· L. Handlon於Expert Opin· Ther· Patents (2005) 15(11)、1531-1540中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與激素敏感脂肪酶（HSL)抑制劑，例如於WOO 1/17981、 WOOl/66531、W02004035550、W02005073199 或 WO03/05184247所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與乙醯-CoA羧化酶(ACC)，例如於W0199946262、WO200372197、 W02003072197或W02005044814中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)抑制劑，例如於W02004074288中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與肝糖合成酶激酶-3p(GSK-3p)抑制劑，例如於 US2005222220、 W02004046117、W02005085230、W02005111018、 W02003078403、W02004022544、W02003106410、 W02005058908、US2005038023、W02005009997、 US2005026984、W02005000836、W02004106343、 EP1460075、W02004014910、W02003076442、 W02005087727或W02004046117中所述之化合物組 -48- 200804324 合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與蛋白質激酶Cp(PKCp)抑制劑，例如路伯投寧(ruboxistaurin) 組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與内皮素-A 受體拮抗劑，例如阿瑞西坦（avosentan)(SPP-301)組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與”I-kappaB 激酶”抑制劑（IKK抑制劑），例如於 W02001000610、W02001030774、W02004022553 或W02005097129中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與糖皮質激素受體調節劑，例如W02005090336中所述之化合物組合給藥。在本發明另一實施例中，式I化合物係與CART調節劑（參見"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa，A·等人：Hormone and Metabolic Research (2001)，33(9)，554-558); NPY拮抗劑，例如{4-[(4-胺基喹唑啉-2-基胺基）甲基] 環己基曱基}萘-1-磺醯胺鹽酸鹽（CGP 71683A); 胜肽YY 3_36 (PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682 (PYY3-36經由Cys34與人類血清白蛋白相結合）、 CJC-1643(在活體内與血清白蛋白結合之PYY3-36之衍生物）或W02005080424中所述之化合物； -49- 200804324 大麻驗（cannabinoid)受體1拮抗劑，例如利莫那班 (rimonabant)、SR147778 或例如於EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、W02005080345、 W02005080328、W02005080343、W02005075450、 W02005080357、W0200170700、W02003026647-48、 W0200302776、W02003040107、W02003007887、 W02003027069、US6，509，367、WO200132663、 W02003086288、W02003087037、W02004048317、 W02004058145、W02003084930、W02003084943、 W02004058744、W02004013120、W02004029204、 W02004035566 > W02004058249 > W02004058255 > W02004058727、W02004069838、US20040214837、 US20040214855、US20040214856、W02004096209、 W02004096763、W02004096794、W02005000809、 W02004099157、US20040266845、W02004110453、 W02004108728、W02004000817、W02005000820、 US20050009870、W0200500974、W02004111033-34、 W0200411038-39、W02005016286、W02005007111、 W02005007628、US20050054679、W02005027837、 W02005028456 > W02005063761-62 - W02005061509 或W02005077897中所述之化合物； MC4激動劑（例如[2-(3a-苯甲基-2,甲基-3·氧基 -2,3,3a，4,6,7-六氫-口比嗤并[4,3-c] 口比咬-5-基）-1 -(4-氣苯基）-2-氧乙基]-1-胺基-1，2,3,4-四氫·萘-2-曱醯胺；（WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、 -50- 200804324 MB243 、RY764 、CHIR-785 、PT-141 或於 W02005060985、W02005009950、W02004087159、 W02004078717、W02004078716、W02004024720、 US20050124652、W02005051391、W02004112793、 WOUS20050222014 、 US20050176728 、 US20050164914 、 US20050124636 、 US20050130988 、 US20040167201、W02004005324、W02004037797、 W02005042516、W02005040109、W02005030797、 US20040224901、W0200501921、W0200509184、 W02005000339 > ΕΡ1460069 > W02005047253 > W02005047251、ΕΡ1538159、W02004072076、 W02004072077 或 W02006024390 中所述之化合物；食慾素(orexin)受體拮抗劑（例如1 -(2-曱基苯并噚唑-6-基)-3-[1，5]萘啶4-基尿素鹽酸鹽（SB-334867-A)或例如於 W0200196302、WO200185693、W02004085403 或 W02005075458中所述之化合物）；組胺酸H3受體激動劑（例如3-環己基-1-(4,4-二甲基 -1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-丙_ 1 -酮草酸鹽 (WO 00/63208)或於W0200064884、W02005082893 中所述之化合物）；CRF拮抗劑（例如[2-甲基-9-(2,4,6-三曱基苯基）-9Η-1，3,9-三氮雜苐-4-基]二丙基胺（WO 00/66585))； CRF BP拮抗劑（例如優可汀(urocortin)); 優可汀(urocortin)激動劑； β3激動劑(例如1-(4-氯-3-甲績醯基甲基苯基)-2-[2-(2 ’ -51 - 200804324 3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧）乙基胺基]乙醇鹽酸鹽（WO 01/83451))； MSH(促黑激素）激動劑； MCH(黑色素聚集激素）受體拮抗劑（例如NBI-845、 A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-7 卜 GW-803430 或於 WO2003/15769、W02005085200、 W02005019240、W02004011438、W02004012648、 W02003015769、W02004072025、W02005070898、 W02005070925、W02006018280、W02006018279、 W02004039780、W02003033476、W02002006245、 W02002002744、W02003004027或FR2868780 中所述之化合物）； CCK-A激動劑（例如{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧基苯基)-5-(2-環己基乙基)-噻唑-2-基胺曱醯基]-5,7-二曱基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽（WO 99/15525)、 SR-146131(WO 0244150)或 SSR-125180); 血清素再吸收抑制劑（例如右芬氟拉明 (dexfenfluramine))；混合血清素-及擬正交感神經素之化合物（例如WO 00/71549)； 5-HT受體激動劑，例如1-(3-乙基苯并吱喃-7-基)旅σ井草酸鹽(WO 01/09111); 5-HT2C受體激動劑（例如APD-356、BVT-933或於 W0200077010、W020077001-02、W02005019180、 W02003064423、W0200242304 或 W02005082859 中 -52- 200804324 所述之化合物）； 5-HT6受體拮抗劑，例如於W02005058858中所述之化合物；鈴虫詹肽(bombesin)受體激動劑(BRS-3激動劑）；甘丙肽(galanin)受體拮抗劑；生長激素（例如人類生長激素或AOD-9604);生長激素釋放化合物(6-苯曱基氧基-1-(2-二異丙基胺基-乙基胺甲醯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (WO 01/85695))；生長激素促分泌素受體拮抗劑（飢餓素（ghrelin)拮抗劑）例如A-778193或於W02005030734中所述之化合物；TRH激動劑（參見例如EP 0 462 884); 去偶合蛋白2或3調節劑；瘦體素（leptin)激動劑（參見例如Lee，Daniel W·; Leinung、Matthew C. ; Rozhayskaya-Arena、Marina ; Grasso - Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9)，873_881); DA激動劑（演麥角隱亭（bromocriptine)或多普辛 (Doprexin))；脂肪酶/澱粉酶抑制劑（例如於WO 00/40569中所述之化合物）；二醯基甘油酯0_醯基轉移酶(DGATs)抑制劑，例如於 US2004/0224997、W02004094618、W0200058491、 W02005044250、W02005072740、JP2005206492 或 -53- 200804324 W02005013907中所述之化合物；脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑，例如C75或於 W02004005277中所述之化合物；胃泌酸調節素(oxyntomodulin); 油酸雌酮或曱狀腺素受體激動劑，例如KB-2115或於 WO20058279、WO200172692、WO200194293、 W02003084915、W02004018421 或 W02005092316 中所述之化合物組合給藥。在本發明一實施例中，另外的活性成份為瘦體素；參見例如 ’’Perspectives in the therapeutic use of leptin’’，Salvador, Javier ; Gomez_Ambrosi，Javier ； Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)，2(10)，1615-1622。在本發明一實施例中，該另外的活性成份為右旋安非他命(dexamphetamine)或安非他命(amphetamine)。在本發明一實施例中，該另外的活性成份為氟苯丙胺(fenfluramine)或右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)。在本發明另一實施例中，該另外的活性成份為諾美婷（sibutramine)。在本發明一實施例中，該另外的活性成份為嗎咪口坐(mazindol)或苯丁胺(phentermine)。在一實施例中，式I化合物係與膨鬆劑，較佳的為不溶性的膨鬆劑，組合給藥（參見，例如角豆 (carob)/Caromax⑧（Zunft H J ;等人，Carob pulp -54- 200804324 preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)， 230-6)。Caromax為含有角豆之產品，係得自Nutrinova， Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH ， Industriepark H0chst，65926 Frankfurt/Main)。與 Caromax⑧之組合可在一個製備物中或將式I化合物及 Caromax®分開給藥。就此而論Caromax®亦可以食用產品的方式，例如烘焙產品或穆茲利（muesli)條來頭予。在本發明一實施例中，式I化合物係與PDE(磷酸二酯酶）抑制劑，例如如 W02003/077949 或 W02005012485中所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與NAR-1(菸驗酸受體）激動劑，例如如WO2004094429中所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與CB2(大麻驗受體）激動劑，例如如US2005/143448中所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與組胺酸1 激動劑，例如如W02005101979中所述之化合物’組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與丁氨苯丙酮(bupropion)，例如如W02006017504中所述，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與阿片拮抗 -55- 200804324 劑，例如如 W02005107806 或 W02004094429 中所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與中性肽鏈内切酶抑制劑，例如如 W0200202513 、 W02002/06492、W02002040008、W02002040022 或 W02002047670中所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與NPY抑制劑（神經胜肽Y)，例如如W02002047670中所述之化合物之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與鈉/氫交換抑制劑，例如如W02003092694中所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與糖皮質激素受體調節劑，例如如W02005090336中所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與菸鹼酸受體激動劑，例如如W02004094429中所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與NRI(新腎上腺素再吸收抑制劑），例如如W02002053140中所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與ΜΟΑ(Ε-β-甲氧基丙稀酸酯），例如色格林阿（segeline)或例如如 W02002053140中所述之化合物，組合給藥。在本發明一實施例中，式I化合物係與抗血栓活 -56 - 200804324 性成份，例如氣0比格雷（clopidrogel)組合給藥。應了解，各種本發明化合物與一或多種上述化合物、視需要一或多種另外的藥理活性物質之適合的組合，應包括在本發明之範圍内。上文提及之某些開發編號之化學式係如下所示： -57- 200804324

(Rivoglitazone)

OH K-111 -58- 200804324 ο LY-674

KRP-101

59- 200804324

-60 200804324

FR-225654

-61 - 200804324

Cl 〇, H—Cl BVT-2733

-62- 200804324

63- 200804324

ΚΒ-2115 【實施方式】化合物活性之試驗係如下：以細胞PpARa分析測定PPAR激動劑之EC50值原理使用穩定轉染之HEK細胞株(HEK二人類胚腎細胞) 其在本處係指PPARa報導細胞株，以激動劑方式分析物質結合及活化人類PPARa之效力。其含有二個基因要素’螢光素酶報導元素(p3M-GAL4-Luc-Zeo)及依照 PPARa配體介導螢光素酶報導元素表現之PPARa融合蛋白（GR-GAL4-人類PPARa-LBD)。穩定及持續表現的融合蛋白GR-GAL4-人類PPARa-LBD，於PPARa報導細胞之細胞核經由GAL4蛋白質部分與穩定整合於細胞株的基因體中之螢光素酶報導元素之GAL4 DNA結合體(binding motif)5"-上游區結合。若在此分析中使用脂肪酸依賴之胎牛血清(cs-FCS)，在缺乏pPARa配體下螢光素酶報導元素僅有較弱的表現。PPARa配體結合及活化PPARa融合蛋白並因而刺激了螢光素酶報導基因之表現。所形成的螢光素酶可以化學發光之方法 -64- 200804324 經由適當的物質來偵測。 PPARa報導細胞株之建構分二階段製備PPARa報導細胞株。首先，建構螢光素酶報導元素並穩定的轉染至HEK細胞。就此目的，將酵母菌轉錄因子GAL4(登錄#AF264724)之五個結合位置選殖於68 bp-長之最小的MMTV啟動子之5，-上游區（登錄# V01175)。該最小的MMTV啟動子區域含有一 CCAAT盒及TATA元素以便RNA聚合酶II能有效的進行轉錄。GAL4-MMTV結構之選殖及排序係以類似Sambrook J.等人之描述來進行（Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)。然後將完整的北美螢火蟲基因（登錄# M15077)選殖於 GAL4-MMTV元素之3f-下游區。排序後，由五個GAL4 結合區域、MMTV啟動子及螢光素酶基因所組成之螢光素酶報導元素再選殖至賦予勻黴素(zeocin)抗性之質體，而得到質體p5M-GAL4-Luc-Zeo。根據Ausube卜 RM.等人之聲明（Current protocols in molecular biology， Vol· 1-3, John Wiley & Sons，Inc·，1995)，將此載體轉染至HEK細胞。然後使用含有勻黴素(zeocin)之培養基 (0.5 mg/ml)選擇具非常低螢光素酶基因基本表現之適合穩定的細胞殖株。第二個步驟，將PPARa融合蛋白（GR-GAL4-人類 PPARa-LBD)導入所述穩定的細胞殖株中。就此目的而言，起初將編碼糖皮質受體之N-端76胺基酸(登錄# -65- 200804324 PO4150)與酵母菌轉錄因子GAL4(登錄# P04386)之、編碼胺基酸M47的cDNA區域相連。將人類ppARa受體（胺基酸S167-Y468 ;登錄#S74349)之配體結合區之 cDNA選殖於此GR-GAL4結構之3’·端。以此法製傷之融合結構(GR-GAL4-人類PPARa-LBD)選殖至質體 pcDNA3 (Invitrogen)以便於巨細胞病毒啟動子能持續表現於其中。此質體係以核酸限制内切酶線性化並穩定的轉染至前述的含螢光素酶報導元素之細胞殖株中。將含有螢光素酶報導元素及持續表現PPARa融合蛋白（GR-GAL4-人類PPARa-LBD)之完成的PPARa報導細胞株以勻黴素（zeocin)(0.5 mg/ml)及G418 (0.5 mg/ml)之選擇性來分離。分析程序以3-天分析測定PPARaa激動劑之活性，係如下述：第1天

將PPARa受體細胞株培養於混有下列添加物之 DMEM(# 41965-039，Invitrogen)中至佔滿 80%密度： 10% cs-FCS (胎牛血清；#SH-30068.03, Hyclone)、0.5 mg/ml 勻黴素(zeocin)(#R250-01，Invitrogen)、0·5 mg/ml G418 (#10131-027, Invitrogen)、1%青黴素鏈黴素溶液 (#15140-122, Invitrogen)及 2 mM L-麩胺酸(#25030-024, Invitrogen)。培養係置於標準的培養瓶（# 353112, Becton Dickinson)於37°C的細胞培養箱中，在5% C02 的存在下進行。將該佔80%密度之細胞以15 ml的PBS -66- 200804324 (#14190-094, Invitrogen)清洗一次，以 3 ml 的酪胺酸溶液(#25300-054, Invitrogen)於 37°C 處理 2 分鐘，於 5 ml 所述的DMEM中處理並以細胞計數器計數。稀釋成 500.000細胞/ml後，將96孔、透明底之微量滴定盤 (#3610, Coming Costar)的每個孔槽植入35，000細胞。將該測定盤於37QC及5% C02的細胞培養箱中培養24 小時。第2天將所欲試驗PPARa激動劑溶於濃度1〇 mM之 DMSO中。將該儲存溶液置於混有5% cs-FCS (#SH-30068.03, Hyclone)、2 mM L-麩胺酸(#25030-024, Invitrogen)及前述抗生素（勻黴素、G418、青黴素及鏈徽素)之 DMEM (#41965-039, Invitrogen)中稀釋。試驗物質以11種從10 μΜ至100 pM之不同濃度範圍進行試驗。較強效的化合物係以從1 μΜ至10 pM 或介於100 nM及1 pM之濃度範圍進行試驗。將第一天接種的PPARa報導細胞株培養基完全吸除，並將稀釋於培養基之試驗物質立刻加到細胞中。物質之稀釋及添加係以機器人(Beckman FX)來進行。 96孔微量滴定盤中稀釋於培養基之試驗物質其最終體積為每孔1〇〇μ1。分析中DMSO濃度係低於0.1 %體積 /體積以避免溶劑之細胞毒性效應。將每個測定盤裝入同樣以11種不同濃度稀釋之標準的PPARa激動劑，以驗證各個別的測定盤中分析作 -67- 200804324 用。將該分析盤於37〇C及5% C02的培養箱中培養24 小時0 第3天將以試驗化合物處理之ppARa受體細胞從培養箱中移出，並將培養基吸出。吸取⑽…的玢匕以G10試劑（購自Promega)至96孔微量滴定盤之每個孔槽中，裂解細胞。於室溫下黑暗中培養10分鐘後，以光度計 (Trilux ’購自Wallac)測量微量滴定盤。微量滴定盤每孔之測定時間為1秒。評估將由光度片付來之原始數據轉成微軟Excei槽案。使用製造商（IDBS)指定之XL.Fit圖計算ppar激動劑之劑量-效用繪圖及EC50值。本申請書中所述之實例1至19之ppaRcx激動劑，經測量其PPARaEC50值係在從1〇〇 nM至>10 μΜ範圍内。本發明之式I化合物活化了 PPARa受體。以細胞ppARd分析測定ppar激動劑之EC50值原理使用穩定轉染之HEK細胞株(HEK二人類胚腎細胞），其在本處係指PPAR3報導細胞株，以激動劑方式分析物貝結合及活化人類PPAR3之效力。類似PPARa 中所述之分析，ΡΡΑΪΙδ報導細胞株亦含有二個基因要 -68- 200804324 素，螢光素酶報導元素（p3M-GAL4-Luc-Zeo)及依照 ΡΡΑΪΙδ配體介導螢光素酶報導元素表現之ppars融合蛋白（GR-GAL4-人類ΡΡΑΪΙδ-LBD)。穩定及持續表現的融合蛋白GR-GAL4-人類PPAR3-LBD，於PPAR5報導細胞之細胞核經由GAL4蛋白質部分與穩定整合於細胞株基因體中之螢光素酶報導元素之GAL4 DNA結合體5’-上游區結合。若在此分析中使用脂肪酸依賴之胎牛血清(cs-FCS)，在缺乏PPAR5配體下，螢光素酶報導元素僅有非常小的表現。PPAR5配體結合及活化 ΡΡΑΙΙδ融合蛋白並因而刺激了螢光素酶報導基因之表現。所形成的螢光素酶可以化學發光之方法經由適當的物質來彳貞測。 PP AR5報導細胞株之建構穩定的PPAR5報導細胞株係以螢光素酶報導元素穩定轉染之穩定的ΗΕΚ-細胞殖株為基礎所產生。此步驟已於’’PPARa報導細胞株之建構”章節中描述。第二個步驟，將ΡΡΑΙΙδ融合蛋白（GR-GAL4-人類 PPAR5-LBD)穩定導入此細胞殖株中。就此目的而言，將編碼糖皮質受體之N-端76胺基酸(登錄# P〇415〇) 與酵母囷轉錄因子GAL4(登錄# P04386)之編碼胺基酸1-147的cDNA區域相連。將人類ppars受體（胺基酸S139-Y441 ;登錄# L07592)之配體結合區之cDNA 選殖於此GR-GAL4結構之3’-端。以此法製備之融合結構（GR-GAL4-人類PPAR5-LBD)選殖至質體 -69- 200804324 pcDNA3(Invitrogen)以便於巨細胞病毒啟動子能持縯表現。此質體係以核酸限制内切酶線性化並穩定的轉染至前述的含螢光素酶報導元素之細胞殖株中。將含有螢光素酶報導元素及持續表現ΡΡΑΙΙδ融合蛋白 (GR_GAL4_人類PPAR3-LBD)之生成的PPAR5報導細胞株以勻黴素(zeocin)(0.5 mg/ml)及 G418 (0.5 mg/ml) 之選擇性來分離。分析程序及評估除了使用ΡΡΑΙΙδ報導細胞株及特定的PPAR5激動劑為標準控制試驗功效外，以完全類似PPARa報導細胞株中所述之製程，以3-天分析測定PPAR5激動劑之活性。本申請書中所述之實例1至19之PPAR5激動_，經測量其PPARaEC50值係在從200 ηΜ至>1〇 μΙνί|^ 内。本發明之式I化合物活化了 PPAR3受體。以細胞ΡΡΑΪΙγ分析測定PpAR激動劑之eC5〇值原理應用過渡性轉染系統測定PPAr激動劑之細 ΡΡΑΙΙγ活性。該系統係以使用螢光素酶^導 (pGL3basic-5xGAL4-TK)及 PPARY 矣 M 貝體 1 不1 現質讲 (pcDNA3-GAL4-人類 PPARyLBD)為基礎。蔣一扭、瑕過渡性轉染至人類胚腎細胞(HEK細胞）。然後有蛋白GAL4-人類ΡΡΑΚγ[Βϋ與報導質體之gal嘁合 4結合 200804324 位置結合之細胞表現出。在ρρΑΚγ-活化配體的存在下’經活化的融合蛋白GAL4-人類PPARyLBD引發了螢光素酶報導基因之表現，其可在添加螢光素酶物質後’以化學發光訊號的形式被偵測出。與穩定轉染 PPARa報導細胞株不同，在細胞PPARy分析中，二種組份（螢光素酶報導質體及ΡΡΑΙΙγ表現質體)係過渡性轉染至ΗΕΚ細胞，因為穩定及永久的ρρΑΪΙγ融合蛋白之表現係具細胞毒性。質體之建構螢光素酶報導質體pGL3basic-5xGAL4-TK係以 Promega之pGL3basic為主。該報導質體係藉由選殖酵母菌轉錄因子GAL4之五個結合位置(每個結合位置帶有 5”-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3”序列）及 160 bp-長之胸腺嘧啶激酶啟動子區域（基因銀行登錄# 八卩〇27128)5’-上游區至0〇1^3633丨(：上所製備。胸腺嘴。定激酶啟動子之3’ -下游區為完整的北美螢火蟲之螢光素酶基因（基因銀行登錄# M15077)，其為所用的質體 pGL3basic 之組成份。報導質體 pGL3basic-5xGAL4-TK 之選殖及排序係以類似Sambrook J.等人之描述來進行 (Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989) 〇 ΡΡΑΓΙγ 表現質體 pcDNA3-GAL4-人類 PPARyLBD 之製備係藉由先將編碼酵母菌轉錄因子GAL4之胺基酸1-147的cDNA(基因銀行#P04386)選殖至巨細胞病 -71 - 200804324 毒啟動子之質體pcDNA3(購自Invitrogen)3丨-下游區。隨後，將人類ΡΡΑΙΙγ受體(胺基酸1152-Y475 ;登錄# gl480099)配體結合區域(LBD)之cDNA選殖至GAL4 DNA結合區之3’-下游區。ΡΡΑΙΙγ表現質體 pcDNA3-GAL4-人類PPARyLBD之選殖及排序亦以類似 Sambrook J·等人之描述來進行(Molecular cloning， Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)。除了螢光素酶報導質體pGL3basic-5xGAL4-TK及ΡΡΑΓΙγ表現質體 pcDNA3-GAL4-人類 PPARyLBD 夕卜，細胞 ΡΡΑΙΙγ 分析亦使用参照質體pRL-CMV(購自Promega)及購自 Stratagene公司之質體pBluescript SK(+)。在轉染至 HEK細胞前，使用Qiagen公司之質體製備套組來製備全部四種質體，以確保具有最小内毒素量之質體品質。分析程序 ΡΡΑΙΙγ激動劑之活性係以下述之4-天的分析來測定。在轉染前，將ΗΕΚ細胞培養於混合下列添加物之 DMEM(# 41965-039，Invitrogen)中：10% FCS (#16000-044，Invitrogen)、1% 青黴素-鏈黴素溶液 (#15140_122, Invitrogen)及 2 mM L-麩胺酸(#25030_024,

Invitrogen) 〇第1天首先，製備溶液A(除了 DMEM外另含有全部四種前述質體之轉染混合物）。使用下列量製成3 ml的溶液 -72- 200804324 A，供各個96孔微量滴定盤進行分析：2622 μΐ的無抗生素及無血清 DMEM(# 41965-039, Invitrogen)、1〇〇 μΐ 的參照質體pRL-CMV (1 ng/pl)、100 μΐ的螢光素酶報導質體 pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/pl)、100 μΐ 的 ΡΡΑΙΙγ 表現質體 pcDNA3-GAL4-人類 PPARyLBD (100 ng/μΐ)及 78 μΐ 的質體 pBluescript SK(+) (500 ng/μΐ)。然後將 1·9 ml 的 DMEM (# 41965-039, Invitrogen)與 100 μΐ的PolyFect轉染劑混合(購自Qiagen)，製備2 ml的溶液B供各個96孔微量滴定盤分析。隨後，將3 ml 的溶液A與2 ml的溶液B混合得到5 ml的溶液C，將其以多次吸排完全混合並於室溫下培養10分鐘。將以可容納175 cm2之細胞培養瓶培養至佔80%-密度之 HEK 細胞以 15 ml 的 PBS (#14190-094, Invitrogen)清洗一次並以 3 ml的胳胺酸溶液 (#25300-054，Invitrogen)於 37°C 處理 2 分鐘。然後將細胞置於 15 ml 混合有 10% FCS(# 16000-044, Invitrogen)、1% 青黴素-鏈黴素溶液（#15140-122, Invitrogen)及 2 mM L-麵胺酸(#25030-024，Invitrogen) 之 DMEM(# 41965-039，Invitrogen)中處理。將細胞懸浮液置於細胞計數器中計數後，將懸浮液稀釋成250， 000細胞/m卜將15 ml的該細胞懸浮液與5 ml的溶液 C混合供一微量滴盤使用。將200 μΐ的懸浮液接種至透明底96孔微量滴定盤(#3610, Corning Costar)之每個孔槽中。將測定盤置於37QC及5%C02的細胞培養箱中培養24小時。 -73- 200804324 第2天將所欲試驗PPAR激動劑溶於濃度1〇 mM之 DMSO中。將該儲存溶液置於混有2% Ultroser (#12039-012，Biosepra)、1% 青黴素-鏈黴素溶液 (#15140-122, Invitrogen)及 2 mM L-麵胺酸(#25030-024, Invitrogen)之 DMEM(# 41965-039，Invitrogen)之 DMEM (#41965-039, Invitrogen)中稀釋。試驗物質以總計11種從10 μΜ至1〇〇 pM之不同濃度範圍進行試驗。較·強效的化合物係以從1 μΜ至 10 pM之濃度範圍進行試驗。將第一天轉染及接種的 ΗΕΚ細胞培養基完全吸除，並將稀釋於培養基之試驗物質立刻加到細胞中。物質之稀釋及添加係以機器人 (Beckman FX)來進行。96孔微量滴定盤中稀釋於培養基之試驗物質其最終體積為每孔100μ1。將每個測定盤裝入同樣稀釋於11種不同濃度之標準PPARy激動劑，以驗證各個別的測定盤中分析作用。將該分析盤於 37°C及5% C02的培養箱中培養24小時。第4天將培養基吸出後，將50 μΐ的Dual-GIoTM試劑 (Dual-GIoTM Luciferase Assay System ; Promega)依照製造商的說明書加至每個孔槽中，以裂解細胞並提供細胞形成螢火蟲螢光素酶（北美螢火蟲)之物質。於室溫下黑暗中培養10分鐘後，以測量儀器（測量時間/每孔 1秒；Trilux，購自Wallac)測量螢火蟲螢光素酶介導之 -74· 200804324 化學發光作用。然後將50 μΐ的Dual-Glo Stop及Glo 試劑（Dual-GIoTM Luciferase Assay System ; Promega) 加到每個孔槽中以停止螢火蟲螢光素酶之活性並提供水母螢光素酶藉由參照質體pRL-CMV表現之物質。於室溫下黑暗中另再培養10分鐘後，以測量儀器再次測量油水母螢光素酶介導之化學發光作用1秒/每孔。將由光度計得來之原始數據轉成微軟Excel檔案。測定微量滴定盤中每孔、每次測量之螢火蟲/水母螢光素酶活性之比例。以製造商（IDBS)指定之xL.Fit 私式油比例計算PPAR激動劑之劑量_效用緣圖及 EC5〇值。本申請書中所述之實例1至19之PPARY激動劑，經測量其PPARjEC50值係在從1 ηΜ至>1〇 μΜ範圍内。本發明之式I化合物活化了 ΡΡΑΓΙγ受體。表1所給予之實例係作為說明本發明而非限制本發明。

表1 其中 R2、R3、R4、R5、R6、R7二Η及 ρ爿，及虛線係指連接點。 -75- 200804324 B環上的虛線係指經由z連結之A環至連接點。A環上左側虛線係指經由z連結至B環之連接點，而右侧虛線係指連結至-[C(R6R7)]m-之連接點。實例 R1 a m B A z R8 R9 1 -CH(CH3)2 1 0 〇" 鍵 4-CH3 4-CF3 2 -CH(CH3)2 1 0 Or 1 鍵 4-CH3 3-CF3 3 -CH(CH3)2 1 0 CO \ \ 從缺 Η 6-OCH3 4 -CH(CH3)2 1 0 …… 0 Η 4-CF3 5 -CH(CH3)2 1 0 o… …Qr- 〇 Η 2-OCH3 6 -CH(CH3)2 1 0 Or 冬鍵 4-(CH2 4-CF3 7 -CH(CH3)2 1 0 Or .冬〇 5-CH3 4-OPh 8 -CH(CH3)2 1 0 〇·· 义>、· 鍵 Η Η 9 -CH(CH3)2 0 0 Or· 0— N 鍵 - 4-OCH3 10 -CH(CH3)2 1 0 Or 〇 5-CH3 4-OCH3 11 -CH(CH3)2 1 0 Or 〇 5-CH3 4-Ph 12 -CH(CH3)2 1 0 〇Q… 從缺 Η 5-OCH3 13 -CH(CH3)2 1 0 Or 鍵 5- 4-OCH3 -76- 200804324 14 -CH(CH3)2 1 0 Or 鍵 5-CH 3-CF3 15 -CH(CH3)2 1 0 Or· 鍵 5-CH3 4-OCF3 16 -CH(CH3)2 1 0 O… 鍵 5-CH(C 4-CF3 17 -CH(CH3)2 1 0 Or 鍵 5 - CH2 2-CF3 18 -CF3 1 1 Or 鍵 5-CH3 4-CF3 19 -CH(CH3)2 1 1 鍵 5-CH3 4-CF3 某些所述的實例之效力係如下表所示：實例 PPAR5 PPARy PPARa 1 0.37 0.05 2，90 3 0.48 0.46 4，57 4 1.13 0.46 0.54 9 0.26 0.05 1.42 12 0.48 n.d. n.d. 13 0.65 1·97 1.20 14 0.67 0.001 0.19 製程本發明之式I化合物可如下列反應流程所述來製 -77- 200804324

製程A 此製程係用於合成通式A-8之化合物，其中A、B、 m、p、q、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及 R9 係如定義。

將通式A-l之磺酸的鈉鹽（其中R2及R3係如定義）以亞硫醯氯於極性非質子溶劑二曱基曱醯胺中回流下處理，得到通式A-3之苯磺醯氯。另一種選擇為，將通式A-2之乙酸苯酯（其中R2及R3係如定義）以氯磺酸處理，得到通式A-3之苯磺醯氯。將通式A-3之苯磺醯氯與通式A-4之[1，3,4]噻二唑-2-基胺（其中R1係如定義）於吼啶中以催化量之N，N-二甲基胺基他啶偶合，得到通式A-5之苯磺醯胺。將通式A-5化合物之磺醯胺基團的氫原子加保護，例如以2-(三曱基矽烷基）乙氧基-甲基 200804324 保護基(SEM)，藉由2-(三曱基矽烷基）乙氧基_曱基氯在驗(例如二異丙基乙基胺)及催化量之4-二甲基胺其^比^ 的存在下，於非極性溶液(如二氯曱烷）中處理，二到$ 式A-5之化合物。在以碳酸鈉於極性溶劑（例如曱醇）中處理後，移除〇-乙醯基，得到通式A-6之吩。將通式A-6之盼與通式BB之卣化物或甲石黃酸_ < 曱苯石黃酸鹽（其中FG = Oms、Ots或鹵化物，而a、B、 Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8 及 R9 係如定義），在驗的存在下（如石炭酸铯）於溶劑中（如二甲基甲驢胺）偶合，或與通式ABB之醇（其中FG二0H，而A、B、z、 m、p、q、R4，R5、R6、R7、R8 及 R9 係如定義）於 Mitsunobu反應條件下（例如三苯基膦、偶氮二敌酸二乙酯）於溶劑中（如二氯甲烷或四氫呋喃）偶合，得到通式 A-7之化合物。在極性溶劑（如四氫呋喃）中以四丁基氟化銨處理後，移除通式A-7化合物之保護基，得到通式A-8之化合物。根據製程A得到實例1-12。由此或由已知之製程得到其他化合物。製程B : 此製程係用於合成通式B-5之化合物，其中a、b、 m、p、q、Rl、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及 R9 係如定義。 -79- 200804324

將通式Β-l之酚（其中R2及R3係如定義）與通式 BB之鹵化物或甲磺酸鹽或曱苯磺酸鹽（其中FG = 〇1118、〇{8或鹵4匕物，而八、6、2、111、0、9、尺4、尺5、 R6、R7、R8及R9係如定義），在驗的存在下（如碳酸铯或氫化鈉）於極性非質子溶劑中（如二甲基曱醯胺）偶合，或與通式BB之醇（其中FG = OH，而A、fi、Z、m、 p、q、R4，R5、R6、R7、R8 及 R9 係如定義）於 Mitsunobu 反應條件下（例如三苯基膦、氮雜二幾:酸二乙醋）於溶劑中（如二氣甲烷或四氫呋喃）偶合，得到通式B-2之化合物。將通式B-2之化合物以氯續酸在非極性溶劑中（如二氯曱烷)處理，得到通式B-3之苯磺醯氯。將通式B-3 之苯磺醯氯與通式B-4之[1，3,4]噻二唑-2_基胺（其中R1 係如定義）於咐咬中以催化量之N，N-二曱基胺基°比口定偶合，得到通式B-5之磺醯胺。根據製程B得到實例13-19。由此或由已知之製程得到其他化合物。 -80- 200804324 製程BB : 此製程係用於合成通式BB-2之建構單元(building block)，其中 R4 及 R5 為 Η 而 R6、R7、A、B、m、p、 q、Z、R8及R9係如定義，及BB-3之建構單元，其中 R4及R5為H，FG為鹵化物、甲石黃酸鹽或曱苯石黃酸鹽，而 R6、R7、A、B、、m、p、q、Z、R8 及 R9 係如定義。

x = o烷基或 X = OH

將通式BB-1之羧酸酯或酸(其中R6、R7、R8、R9、 A、Z、m、p、q及B係如定義）以還原劑（如氳化鋰I呂）於及性溶劑（如四氫呋喃）中還原，得到通式BB-2之醇。將通式BB-2化合物之羥基以本項技術中已知之方法轉變成離去基(LG)(例如氯化物、曱苯磺酸鹽或甲磺酸鹽）。可由此或由已知之製程得到其他化合物。 -81 - 200804324 縮寫之列表： Ac 乙醯基 AIBN 2，2”-偶氮雙(2-曱基丙腈） Bn 苯曱基 BOC 第二丁基-氧基-幾基 iBu 異丁基 tBu 第三丁基 BuLi 正丁基鋰 Bz 苯曱醯基 Cy 環己基 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCI 直接化學游離(MS) DCM 二氯甲烷 DEAD 二偶氮二羧酸二乙酯 DMAP N，N-二甲基胺基°比咬 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲基亞石風 EE 乙酸乙酯 eq 當量 ESI 電子喷霧游離(MS) FG 離去基 GC 氣相層析 Hal 鹵素 HPLC 高效液相層析 -82- 200804324 LC-MS 液相層析與質譜偶合 LG 離去基 Me 曱基 MeCN 乙腈 MS 質譜 MS 4A 四埃分子篩 MsCI 甲磺醯氣 MW 微波 NBS N-溴琥珀醯亞胺 NMR 核磁共振 P 對 Pd/C 1巴石炭 iPr 異丙基 nPr 正丙基 Rf 遲滯因子(TLC) TBAF 四-N-丁基氣化錢 tert 第三 TFA 三氟乙酸 TH F 四氫呋喃te TLC 薄層層析 TOTU 〇-((乙氧基羰基)氰基伸甲基胺基)·Ν，Ν，Ν’，Ν’_四曱基四氟硼酸鹽其他的式i化合物可據此或以已知製程來製備。製備上述實例之實驗程序係如下所述： -83- 200804324 根據製程BB合成建構單位：「4-(4-三氟甲基-茉氣基V茉某1-甲醇

於2.0g市售的苯甲酸之180 ml四氫咬喃溶液中，於-2CTC分次加入269 mg氫化锂|g。將反應溫度維持在 -5QC及-20°C間。添加完成後移除冷卻浴並讓反應混合物回溫至室溫。將反應混合物於室溫下攪拌二小時。然後將反應混合物再次冷卻至-40°C並加入3 ml的水。移除冷卻浴並讓反應混合物回溫至室溫。將反應混合物於室溫下攪拌四小時。然後以MgS04乾燥反應混合物。真空移除溶劑並以快速層析法於矽膠上以溶離劑正庚烧：乙酸乙S旨二9 : 1二>2 ·· 1純化，得到6〇〇 mg[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-甲醇。 C14H11F302 (268.24)，Μ(正庚烷：乙酸乙酯·· 〇 = 0.41. 1-氦甲基-4-(4-三氟曱基i氧基V茉

將5.37 g 1H-苯并三唑溶於10.9 ml亞硫醯氯。以二 -84- 200804324 氣甲烷稀釋溶液至總體積100 ml，得到1·5 Μ的亞硫醯氣及苯并三唑溶液。將600 mg [4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-曱醇溶於50 ml二氯甲烷中。加入1.86 ml之上述 1·5 Μ亞硫酿氣及苯并三唑溶液。將反應混合物於室溫下攪拌三小時。將沉澱經由Na2S〇4墊過濾。將濾液真空蒸發并以快速層析法於矽膠上以溶離劑正庚烷··乙酸乙酯=1.2=>1:1純化，得到61311^1-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯。 C14H10CIF3O (286.68)，Rf(正庚烧：乙酸乙醋二2 ·· 1) 二0.67 〇 ir虱甲基_4-(2_甲氧基-苯氧基苯

根據1-氯曱基-4-(4-三氟曱基-笨氧基)_苯中所述之方法，由市售之4-(2-曱氧基苯氧基）笨甲酸得到卜氯甲基-4-(2-甲氧基苯氧基)_苯。

3-亂甲基-6-甲氧基-苯并ϋ去吟

根據1-氯甲基-4-(4-三氟曱基-笨氧基)·笨中所述之方法，由市售之6-曱氧基_苯并吱喃_3，酸乙醋得到3_ -85- 200804324 氯甲基-6-甲氧基-苯并呋喃。 CI0H9CI02 (196.64)，Rf(正庚烷：乙酸乙酯=2 : 1)= 0.59 . 2-氣甲基-5-甲氣基笨并呋喃

根據1-氯甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯中所述之方法，由市售之5-曱氧基-苯并呋喃-2-羧酸得到2-氯曱基-5-曱乳基-苯弁σ夫喃。 C10H9CIO2 (196.64)，Rf(正庚烷：乙酸乙酯=1 : 1)= 0.74 . 5-氯甲基-4-甲基-2-(3-三氟甲基-笨基)-噻唑

根據1 -氣甲基-4-(4-二氣曱基-苯乳基)-苯中所述之方法，由市售之4-曱基_2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-羧酸得到5-氯曱基-4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑。 C12H9CIF3NS (291.72)，Rf(正庚烷：乙酸乙酯=2 : 1) =0.52 . 5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟曱基-笨基)-噻唑e -86- 3 200804324

根據1-氯曱基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述之方法，由市售之4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸得到5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑。 C12H9CIF3NS (291.72)，MS(ESI) : 292.0 (M+H+)， Rf(正庚烧：乙酸乙酯二2 ·· 1)=0.54. 根據製程A製備下列實例：實例1 N-(5-異丙基-Π丄41噻唑-2-基曱基-2-(4-三氟甲基 -本基）-口塞口坐_5睡基甲乳基V笨石黃酿胺 200804324 4-乙醯氣某-茉碏醢鈉鹽

將50·0 g對酚磺酸鈉鹽單水合物懸浮於180 ml三乙胺中。於此經攪拌的懸浮液中加入72·3 ml乙酸酐。反應溫度維持在60°C以下。將反應混合物於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物真空蒸發。將殘餘物與6〇〇ml 曱苯共蒸發二次。將殘餘物懸浮於600 ml的乙酸乙酯中並於80°C下攪拌。將沉澱物熱過濾並以乙酸乙酯清洗然後真空乾燥，得到42·9 g 4-乙醯氧基-苯磺酸鈉鹽之白色固體。 C8H705S.Na (238.20). 乙酸4-氯墙g盘基-笨醋

CI 將42·9 g 4-乙醯氧基-苯磺酸鈉鹽懸浮於135 ml亞硫醯氣中。然後加入0.5 ml二曱基曱醯胺。將反應混合物加熱回流一小時。將冷卻的反應混合物真空蒸發。將殘餘物以600 ml曱苯共蒸發二次。將殘餘物懸浮於5〇〇 ml 一氯曱烧中並於室溫下攪;拌三十分鐘。將懸浮液過濾並將濾液於真空下減少體積至五分之一。於此經授摔的溶液中逐滴加入400 ml正庚烷並有乙酸4_氯確醯基— 苯酯白色固體沉澱出。將該沉澱過濾並真空乾燥'，得到 40.4 g乙酸4-氯磺醯基-苯酯。 -88- 200804324 C8H7CI04S (234.66). Ύ:〆〇 ^

^^.RT

YH 將4.1 g乙酸4_氯磺醯基丨_苯酯加到經攪拌的2 5-異丙基·Π，3，_υ_基胺之35m卜㈣溶液中‘= 反應混合物於室溫下難至隔夜。真空下移H定並將殘餘物溶於200 ml二氣甲烧中並以⑼ml水清洗= MgS04乾燥有機層。然後真空移除溶劑並將生成餘物以快速層析法於發膠上以溶離劑正庚烧：乙酸乙二 =1 : 1=>1 : 3純化，得至".47 g乙酸4_(5_異丙基^3 4曰嘍唑-2-基胺磺醯基)_苯酯參雜有4〇%的副產物•異丙基-[1，3,4]。巷二唑_2_基)_乙醯胺。此物質使用時不需一步純化。 C13H15N304S2 (341·41)，MS(ESI) : 342·1 (M+H+)· _^酸4-『(5-县座基』，41嚓二唑_2_基>(2_三甲胺磺醯基-笨酯

將3·3 g乙酸4_(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基胺磺醯基)-苯醋溶於12 ml二氯甲烷中。加入2.69 mlN，N-二異 -89 - 200804324 丙基乙基胺、78 mg 4-二甲基胺基吡啶及2.丨g 2弋二基矽烷基）乙氧基甲基氣。將反應混合物於室溫下攪Z 一小時。真空移除溶劑並將殘餘物以快速層析法於^膠上以溶離劑正庚烷：乙酸乙酯: 1二>;1 : 3純化，得到 2.7 g乙酸4-[(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑-2-基)-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲基)-胺石黃醯基]-苯酯。 C19H29N305S2Si (471·67)，MS(ESI) : 472·2 (M+H+)，

Rf(正庚烧：乙酸乙酯=1 : 1)=0.47. 4-經基-N-(5-異丙基彳1丄41碟二4-2-某甲基矽烷基-乙氣某甲篡V苯諶醯咚

將2·7 g的4-[(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2_基)-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-胺磺醯基]-苯酯溶於135 ml曱醇中。加入溶於3 ml水之637 mg碳酸鈉並將反應混合物於室溫下攪拌十五分鐘。真空移除溶劑並將殘餘物溶於100 ml乙酸乙酯及以1〇〇 ml水清洗。以8〇㈤丨的乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以MgS04乾燥。真空移除溶劑得到2.4 g 4-羥基-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基> 苯磺醯胺。 C17H27N304S2Si(429.64)，Rf(正庚烷：乙酸乙酯二 1 : 1)=0.37. 200804324 Ν-(5·異丙基·Γ1，3,4~|ρ塞二嗅-2-某 V4-|"4-甲基-2-(4-三麗基-苯基)-p塞嗤-5-基甲氧某1-Ν-(2-三甲某石夕烧基-乙氣基甲基V笨磺醯胺

ο Cs2C03, DMF, RT

將360 mg的4-羥基-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-N-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_苯磺醯胺溶於2 ml二甲基甲醯胺中。加入527 mg碳酸鉋及236 mg之2 ml二甲基甲醯胺溶液。將反應混合物於室溫下攪拌二小時。然後真空移除溶劑並將殘餘物以快速層析法於矽膠上以溶離劑正庚烧··乙酸乙酯=4 : 1二>1 : 1純化，得到18〇 mg N-(5-異丙基_[1，3,4]噻二唑_2_基）-4-[4-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑-5_基甲氧基]_N_(2_ 二甲基矽烧基-乙氧基甲基）_苯石黃醯胺。 C29H35F3N4O4S3Si(684.90) ^ MS(ESI) ： 685-2 (M+H+)，Rf(正庚烷··乙酸乙酯二1 ·· 1)=0.48。 ϋζ(5-異丙皋噻二唑_2_其）_4_『4_甲某_2_(4_ 三狀甲基-苯基基甲氣基-茉碏醯胺

200804324 將 160 mg的Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-N-(2-三曱基碎燒基-乙氧基曱基)-苯石黃驢胺溶於3.8 ml四氮咬喃。加入977 mg四-N-丁基氟化銨並將反應混合物於室溫下攪拌二小時及於40QC攪拌二十分鐘。真空移除溶劑並將殘餘物以RP-HPLC純化，得到32 mg N-(5-異丙基-[1，3,4] 噻二唑-2-基)-4-[4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯磺醯胺之非晶固體。 C23H21F3N403S3 (554.64) ^ MS(ESI) ： 555.0 (M+H+). 實例2 N-(5-異丙基-「1么41噻二唑-2-某V4-「4-甲基-2-(3-三氤曱基-苯基嗔嗤-5-基曱氧基1-笨石簧醯胺

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基）-N-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-苯磺醯胺及5-氯甲基-4-曱基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑，得到N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-[4-曱基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯磺醯胺。 C23H21F3N403S3 (554.64)，MS(ESI) ： 555.1 (M+H+). -92- 200804324 實例3 異丙基：·丨1，3,4~|嗟二基甲氣某_苯并呋喊 -3-基甲氣某V苯石黃醯胺

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-Ν_(5-異丙基-[I，3,4]噻二唑基)|(2_三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-苯石黃醯胺及3-氯曱基甲氧基-苯并u夫喃’得到Ν-(5-異丙基-[1，3,4]嗟二唾-2-基)-4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-苯續醯胺。C21 H21 N305S2 (459.55)，MS(ESI) : 460.2 (M+H+). 實例4 N_-(5-異丙基-「1，3,41噻二唑-2-篡）-4-「4彳4-三氟甲某- 本氧基V笨甲基氧基Ί -笨石黃驢胺

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺及1-氯甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯，得到 N-(5-異丙基-[1，3,4]噻唑-2-基)-4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯曱基氧基l·苯磺醯胺。 C25H22F3N304S2 (549·59)，MS(ESI) ： 550.2 (M+H+). -93- 200804324 實例5 N二(5-異丙某-「1.3.41噻二唑-2-某V4-「4-(2-甲氫某- 蓋氡基)-苯甲基氣基1-苯磺醯胺

根據實例1中所述之方法，由4-羥基_N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-N-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺及1-氯甲基-4-(2-甲氧基-苯氧基）-苯，得到N-(5-異丙基_[1，3,4]噻二口坐-2-基:)-4-[4-(2_甲氧基-苯氧基)_苯甲基氧基l苯磺醯 C25H25N305S2 (511.62) > MS(ESI) ： 512.2 (M+H+). 實例6

異丙基-Π，3,4>窠二 •笨確g篮胺

根據實例1中所述之方 -[1，3,4]嗟二唾么基）|(2_ 苯磺醯胺及4-丁基_5、氯 1得到4-[4-丁基_2·(4_三氣基]-Ν_(5-異丙基屮，3 义之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 ·ΝΆ三甲基矽烷基_乙氧基曱基> 氯甲基·2-(4-三氟曱基-苯基塞唾 -三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基甲氧，4]噻二唑_2_基)-苯磺醯胺。 EP04007879 '94- 200804324 C26H27F3N403S3 (596·72)，MS(ESI) ： 597.2 (Μ+Η+). 實例7 N-(5-異丙基-「U，41噻二唑-2-基）-4-「5-甲基-2-(4-茉氣基-笨基）-口亏唾-4-基甲氧基笨石黃酿月安

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 -[1,3,4]噻二唑-2-基)-沁(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺及4-碘甲基-5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噚唑 2,得到 N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-[5-曱基-2-(4-苯乳基-苯基)-u亏唾-4-基甲氧基]-苯石黃酿胺。 C28H26N405S2 (562.67)，MS(ESI) ： 563.2 (M+H+). 實例8 4-(2-環己基-呤唑-4-基曱氣基)-N-(5-異丙基-「1，3,41噻二口坐_2画基笨石黃酿月安

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 -[1，3,4]噻唑-2-基)-N-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基)-苯磺醯胺及2-環己基-4-碘甲基-呤唑1 2，得到4-(2-環己基 -口寻唑-4-基曱氧基)-N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)- -95- 1 WO 2004075815 2 WO 2004075815 200804324 苯磺醯胺。 C21H26N404S2 (462·59)，MS(ESI) ： 463.1 (M+H+). 實例9 N-(5_異丙基-「l,3dl噻唑-2-某ν4-Γ5-(4-甲氣某-苯基Vfl么41碍二唑-3-基甲氧基-苯碏醯胺

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[I，3,4]噻二嗤4基）_N-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基)-苯磺醯胺及市售之3_氣曱基-5-(4-曱氧基-苯基)-[1，2,4]畤二峻，得到1(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑 •2-基）-4-[5-(4-甲氧基-笨基）-[H4]畤唑基甲氧基]-苯磺醯胺。 C21 H21 N505S2 (487.56) > MS(ESI) ： 488.2 (M+H+). 實例10 N-(5-異丙基二『―基）_4_「2j4_ 甲氣基_茉基)-5-甲基嗤-4^^^笨碏醯胺

-96- 200804324 •口等唑4，得到Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2_ 基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噚唑-4-基甲氧基]- 苯磺醯胺。 C23H24N405S2 (500.60)，MS(ESI) ： 501.1 (M+H+). 實例Π 4-(2-聯笨-4-基-5 -甲基^♦嗤-4-基曱氧基)-N-(5-異丙基 -『1口塞二口坐-2-基)_笨石蕾酿胳

根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-笨石黃S藍胺及2-聯苯-4-基-4-磁甲基-5-甲基-17夸α坐5 ’得到 4-(2-聯苯-4-基-5-甲基^等唑-4-基甲氧基)-N-(5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基）-苯磺醯胺。C28H26N404S2 (546.67)，MS(ESI) : 547·2 (M+H+). 實例12 N-(5-異丙基-「L3,41噻二唑-2-某V4J5-甲氣基-茉#呋喃-2-基甲氣基V笨磺醯胺

WO 2004076428、WO 2004076427、WO 2004076426、US 2004122069、WO 2003020269 us 2004122069, WO 2003020269 -97· 200804324 根據實例1中所述之方法，由4-羥基-N-(5-異丙基 _[ 1，3,4]嘆一^唾-2-基)-N-(2-二曱基砍烧基-乙乳基甲基)-苯磺醯胺及2-氣甲基-5-曱氧基-苯并呋喃，得到N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-(5-曱氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯續醯胺。 C21 H21 N305S2 (459·55)，MS(ESI) ： 460.1 (M+H+). 根據製程B製備下列實例B : 實例13 N_-(5-異丙基-「1么41嚓二唑-2-某V442彳4-甲氣基-茉基等唑-4-基曱氳某1_苯磺醯胺

實例13 2-(4-甲氧基-笨基)-4-笨氣

將373 mg酚溶於10 mi四氫呋喃。加入92 mg氫化鈉並將反應混合物於室溫下攪拌二十分鐘。於_1〇〇c加入1·0 g 4-蛾甲基-2-(4-甲氧基、苯基w嗤6。將反應混合 US 2004122069, WO 2003020269 -98- 200804324 物於室溫下攪拌六小時。將反應混合物倒在100 ml水上並以120ml的二氯曱烷萃份量取二次。以MgS〇4乾餘組合的有機層。然後真空移除溶劑，得到950 mg 2-(4-甲氧基-笨基>4-苯氧基曱基-α等唑。 C17H15N03 (281.31)，MS(ESI) ·· 282.2 (Μ+Η+). 1zJ2-(4-甲氨L^苯基)_啐嗤_4_基曱氧某ι_笨石蕾氧

將950 mg 2-(4-曱氧基-苯基)-4-苯氧基曱基-u寻唑溶於9 ml二氯甲烧。於-20°C逐滴加入〇·9〇 mi氯石黃酸。移除冷卻浴並將反應混合物於室溫下攪拌二小時。將反應混合物冷卻至（TC，然後加入20 ml冰水並以5〇 ml 一氣曱烧的份罝卒取五次。以水清洗組合的有機層，然後以MgS04乾燥。然後真空移除溶劑，得到58〇 mg 4-[2-(4-曱氧基-苯基)-畤唑-4-基甲氧基]_苯石黃醯氯。 C17H14CIN05S (379.82)，MS(ESI) : 380.1 (M+H+). N-(5 -異丙基-「1，3,41 °塞二哇-2-基）-4-「2-(4-甲氧基-苯基)j咢唑-4-基甲氫基1-苯確醯胺

吡啶，DMAP Ν-Ν 實例13 將580 mg 4-[2-(4-甲氧基-苯基)^号唾基甲氧基]_ 苯磺醯氯加到經攪拌的275 mg 5-異丙基υ〆]噻二唑 -99- 200804324 -2-基胺之35 ml吡啶溶液中。加入18 mg 4_二甲基胺基吡啶。將反應混合物於室溫下攪拌至隔夜。真空移除吡啶並將殘餘物以15 ml甲笨共蒸發。以Rp-HpLC純化殘餘物，得到19 mg N-(5-異丙基—[^4]噻二唑一2_ 基）-4-[2-(4-甲氧基·苯基）“号唾_4_基甲氧基]_苯石黃酿胺。C22H22N405S2 (486.57)，MS(ESI): 487·1 (M+H+)· 實例14 4-『5-乙基-2-(3-二氣曱基-表甚）-崎峻_4-基曱氧基1-^^-(5_ 異丙基-『1，3,4>塞二嗤-2-基羞石黃g藍月安

根據實例13中所述之方法，由酚、5-異丙基-[1，3,4] 噻二唑-2-基胺及5-乙基-4-碘甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-口咢唑7，得到4-[5_乙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-口咢唑-4-基甲氧基]-N-(5-異丙基-[1，3,4]嗟二嗤-2-基)-苯石黃酿胺。 C24H23F3N404S2 (552.60) > MS(ESI) ： 553.2 (M+H+). 實例15 N-(5-異丙基-Π么41噻二唑-2-某甲基-2彳4-三氤甲氣基-苯基)-啐唑-4-基甲氣某1_茉碏醯胺

° N—Μ WO 200476427, WO 2004076426 -100- 200804324 根據實例13中所述之方法，由酚、5-異丙基-[1，3,4] 噻唑-2-基胺及4-碘甲基-5-甲基-2-(4-三氟曱氧基-苯基)-口咢唑8，得到N-(5-異丙基-[1，3,4]噻唑-2-基)-4-[5-曱基-2-(4-三氟曱氧基-苯基)-噚唾-4-基甲氧基]-苯磺醯胺。 C23H21F3N405S2 (554.57)，MS(ESI) ： 555.1 (M+H+). 實例16 N-(5-異丙基-ΙΊ么41噻二唑-2-基）-445-異丙某-2- (4-三亂甲基-笨基)-11亏°坐-4-基甲氧基1_笨石簧3蓝胺

根據實例13中所述之方法，由酚、5-異丙基-[1，3,4] ϋ塞二吐-2 -基胺及4-甲基-5-異丙基-2-(4-二氣甲基-苯基)-口号唑9，得到Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻唑-2-基)-4-[5-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噚唑-4-基曱氧基]-苯磺醯胺。 C25H25F3N404S2 (566.63)，MS(ESI) ： 567.2 (M+H+). 實例17 4-15·乙基-2-(2-三氟曱基-笨基V喵崦-4-基甲氣基異丙基-「1么41噻二唑-2-基茉碏醯胺 WO 200476428 WO 2004076426 -101 - 200804324

F 根據實例13中所述之方法，由酚、5_異丙基-[丨二糾噻二唑-2-基胺及5-乙基-4-碘甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-呤唑10，得到4-[5-乙基-2-(2-三氟曱基-苯基)__唑_4_ 基甲氧基]善(5-異丙基_[1，3,4]嗟二唾-2-基)-苯石黃酿胺。 C24H23F3N404S2 (552.60) > MS(ESI) ： 553.1 (M+H+). 實例18 4-{2-『5-甲基-2-(4-三氟甲某-茉基）-噻唑-4-某1-乙氳基}-N-(5-二說曱基-「l，3,41p塞二嗤-2-基)-笨石黃胺

5-甲基-4-(2-茉氳某-乙基V2-(4-三氟甲基-笨基)-噻唑

10 WO 2004076447, WO 2004076428 -102- 200804324 將4〇0 mg 2_[5_甲基冬(4_三氟甲基_苯基)_嗔唑I 基]-乙醇1、164 mg酚及438 mg三笨基膦溶於1〇 mi二氯甲烧。於此經冰冷卻過的反應混合物中加入291 mg 二偶氮二綾酸二乙酯。移除冷卻浴並將反應混合物於室溫下攪拌一小時。真空移除溶劑並將殘餘物以層析法於矽膠上以溶離劑正庚烷：乙酸乙酯=9: 1純化，得到306 mg 5-甲基冰(2-苯氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑。C19H16F3NOS (363.40)，MS(ESI):364.1 (M+H+)，

Rf(正庚烷：乙酸乙酯=2 : 1)=0.52. _4二{2-『5-曱基-2-(4-三氟甲基-笨基嗟峻-4-某1-乙氣基三氟甲基-「1.3,41噻二唑-2-基V茉碏醯脍

F 根據實例13中所述之方法，由5-甲基-4-(2-苯氧基-乙基）-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑及5_三氟甲基-[1，3,4] 噻二唑-2-基胺，得到4-{2-[5-甲基-2-(4_三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-N-(5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2- 基)-苯續酿胺。 C22H16F6N403S3 (594·58)，MS(ESI) ： 595.0 (M+H+). -103- 1 WO 2005051945, WO 2003059895, WO 2002100403, WO 2002092084, WO 2000008002, WO 9203425 200804324 實例19 N-(5-異丙基-Π，3,4Ί噻二唑-2-基）-4-{2-「5_ 甲基-2-ί4- 三氟曱基-笨基)_17亏唾-4-基1-乙氧基丨-笨石蕾驢胺

根據實例13及18中所述之方法，由酚、5-異丙基 -[1，3,4]噻二唑-2-基胺及2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噚唑-4-基]-乙醇π，得到Ν-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑 -2-基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噚唑-4-基]-乙氧基}-苯磺醯胺。 C24H23F3N404S2 (552.60)， MS(ESI) ： 553.1 (M+H+). WO 2005051945, WO 2003059895, WO 2002100403, WO 2002092084, WO 2000008002, WO 203425 -104-

Claims

200804324 十、申請專利範圍· 1. 一種式I化合物

其中 R1為(C1-C6)烷基、（C0-C6)伸烷基-(C3-C6)環烷基、 (C0-C6)伸烷基-〇-(Cl-C6)烷基、（C0-C6)伸烷基 -0-(C3-C6)環烷基、（C0-C6)伸烷基-(C6-C14)芳基、（C0-C6)伸烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基、伸烷基、芳基及環烷基為未取代或經F、Cl、Br、 (C1-C6)烷基、〇-(Cl-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、 CCKC1-C6)烷基、COCKC1-C6)烧基、 CON((CO-C6)伸烷基-H)((C0-C6)伸烷基-H)、 S(0)m(Cl-C6)烷基單、雙或三取代； R2、R3獨立的為Η、鹵素、（C1-C6)烷基、（C0-C4) 伸烷基-〇-(C0_C4)伸烷基_H、SCH3、CN，其中烧基及伸烧基為未取代或經F單、雙或三取代； R4、R5、R6、R7 獨立的為 Η、（C1_C6)烷基、（C0-C4) 伸烷基-(C3-C6)環烧基、（C0-C6)伸烧基-(C6-C14) 芳基、（C0-C6)伸烷基-(C5_C15)雜芳基、（c〇-C6) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（c〇-C6)伸烧基 -(C3-C15)雜環烯基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基及雜芳基為未取代或經F、 Cl、Br、CF3、（C1-C4)烧基及（αχ4)_ 伸烷基 -105- 200804324 -O-(C0-C4)伸烷基-Η單、雙或三取代； m 為 0、1 ; A 為(C6-C14)芳基、（C5-C15)雜芳基； B 為(C6-C14)芳基、（C3-C12)環燒基、（C5_C15)雜芳基， Z 為一個鍵、0或 A環及B環共同形成一個稠合（C5_C15)雜環或 (C8-C14)芳香環系；及 Z從缺； R8、R9獨立的為H、齒素、（C1<：6)烧基、（c〇_C4) 伸炫* 基 _O-(C0_C4)伸烧基、SCF3、SF5、 S(0)2CF3、〇-(C6-C14)芳基、（C6-C14)芳基、 N02，其中烧基和伸烧基為未取代或經ρ單、雙或三取代，而其中芳基為未取代或經F、CI、Br、 CF3、（C1-C4)烧基及（C0-C4)-伸垸基办(c〇-C4) 伸烧基-H單、雙或三取代； P 為〇、1、2、3 ; q 為〇、1、2 ; 其所有立體異構物形式、對掌異構物及任何比例之混合物，及其生理上可接受鹽類和互變異構物形式。 2.如申請專利範圍第1項所請求之式I化合物，其中 R1為(C1-C6)烧基、（C0_C6)伸烧基七_(C1-C6)烧基、 (C0-C6)伸烷基_(C6_C14)芳基，其中烷基、伸烷基及芳基為未取代或經F單、雙或三取代； R2、R3獨立的為Η、鹵素、（C1-C6)燒基、（C0-C4) -106- 200804324 伸烷基-O-(C0-C4)伸坑基_H，其中炫基及伸炫基為未取代或經F單、替或二敌七· R㈣、一個取似基、 (C0-C2)伸垸基_(C3_C6)環烧基、（c〇_C2)伸烧基 -(C6-C10)芳基、⑽_C2)伸烧基<C5_cl〇)雜芳基、（C0-C2)伸烧基-(C3-C10)雜環烧基、（c〇-C2) 伸烧基-(C3-C10)雜環烯基，其中燒基、環烧基、芳基、雜環烷基、雜環烯基及雜芳基為未取代或經 F、Cl、CF3、（C1-C4)烧基及(C0-C4)-伸烷基 -O-(C0-C4)伸烷基-H單、雙或三取代；而R4、R5、R6、R7之其他三個取代基為H ; m 為 Ο、1 ; Α 為(C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳基； B 為（C6-C10)芳基、（C6-C8)環烷基、（C5-C10)雜芳基； Z 為一個鍵或〇 ; A及B共同形成一個稠合(etc 10)雜環且 z 從缺； R8 為 Η、（C1-C6)烷基； R9 為 Η、（C1_C6)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4) 伸烧基-H、〇-(C6-C10)芳基，其中烷基及伸烷基為未取代或經F單、雙或三取代； P 為 0、1、2 ; q 為 0、1 〇 3·如申請專利範圍第1或2項中所請求之式I化合物，其中 -107- 200804324 R1為(C1-C6)烷基、苯基、（C3-C6)環烷基。 4. 如申請專利範圍第1或2項中所請求之式I化合物，其中 R1為異丙基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中所請求之式I化合物，其中 R2、R3 為 Η 〇 6. 如申請專利範圍第1至5項中所請求之式I化合物，其中 R4、R5、R6、R7為 Η。 7. 如申請專利範圍第1至6項中所請求之式I化合物，其中m 為0 〇 8. 如申請專利範圍第1至7項中所請求之式I化合物，其中A 為σ号嗤、σ塞唾、苯基、1，2,4-今二唾。 9. 如申請專利範圍第1至8項中所請求之式I化合物，其中Β 為苯基、環己基。 10. 如申請專利範圍第1至9項中所請求之式I化合物，其中Ζ 為一個鍵。 11. 如申請專利範圍第1至9項中所請求之式I化合物，其中A 和B共同形成一個苯并呋喃環及Z從缺。 12. 如申請專利範圍第1至10項中所請求之式I化合物，其中R8為Η、（C1-C4)烷基及p為0或1。 13. 如申請專利範圍第1至11項中所請求之式I化合物，其中R9為Η、CF3、0-(Cl-C4)烷基、苯氧基及q為1。 14. 一種醫藥，其包含一或多種如申請專利範圍第1至13項中所請求之式I化合物。 15. —種醫藥，其包含一或多種如申請專利範圍第1至13項中所請求之式I化合物及一或多種與對代謝失調或其常 -108- 200804324 見相關病症具有有利效用之活性物質。 W· —種醫藥，其包含一或多種如申請專利範圍第1至13項中所請求之式1化合物及一或多種抗糖尿病藥劑。 17· —種醫轎，其包含一或多種如申請專利範圍第1至13項中所請求之式I化合物及一或多種脂質調節劑。 18. —種如申請專利範圍第丨至13項之一或多項中所請求之式I化合物之用途，係用於治療及/或預防脂肪酸代謝病症及葡萄糖利用失調。 19. -種如申請專利範圍第g13項之—❹項中所請求之化合物之用途，係用於治療及/或預防涉及胰島素抗性之病症。請專利範圍第1至13項中-或多項所之式 =勿之用途’係用於治療及/或預防糖尿病，包括預防共其相關之後遺症。、 21.=1如人巾請專利範圍第1至13項之—或多項中所請求之 =合物之用途，係用於治療及/或預防血脂異常及其 A :種如中請專利範圍第β13項之式I化合物之用途，係用於治療及/ 之有關之症狀。 X霞賊谢症候群 23‘一種如申請專利範圍第丨至13項之— 式I化合物之用途，俜用於治療 ^夕項中所請求之、、’糸奴_脫失及其他神經退化病症。 &神 • ϋ如中請專利範圍第i至13項之—或多項式I化，物與至少一種另外的活性化合物組合之用^之 -109- 200804324 係用於治療脂肪酸代謝病症及葡萄糖利用失調。 25. —種如申請專利範圍第1至13項之一或多項中所請求之式I化合物與至少一種另外的活性化合物組合之用途，係用於治療涉及胰島素抗性之病症。 26. —種製備包含一或多種如申請專利範圍第1至13項之一或多項中所請求之式I化合物之醫藥之方法，其包括將活性化合物與醫藥上適合之載劑混合並將此混合物製成適合給藥之形式。 -110· 200804324 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：益八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

R7 R6 R3 200804324 發明專利說明書

(本說明書格式、順序及粗體字’請勿任意更動，※記號部分請勿填^ ※申請案號：丨令女tir多 ※申請曰期：κ \ 』

藥品之用途 C〇7P XIPC 分類： Μ黃胺類，製造彼等之方法及其作為醫 (2〇〇5.〇|^ 《2〇〇6·〇ιι (2〇〇6.〇ij
4-OXY-N-[l，3,4]_THIADIAZOL_2-YL-BENZENE SULFONAMIDES， PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS 一、申請人：（共1人）姓名或名稱中文/英文）賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS 代表人··（中文/英文）桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文）法國巴黎市法國大道174號 174? AVENUE DE FRANCE, F-75013 PARIS, FRANCE 國籍：（中文/英文）法國/FRANCE 三、發明人··（共8人）姓名··（中文/英文） 1 ·克埃爾 /KEIL，STEFANIE 2·史凱爾 /SCHOENAFINGER，KARL 3·麥特爾/MATTER，HANS 4·厄曼恩/URMANN，MATTHIAS j:\專利申請案\發明申請案\95\95464(9SADG)_發明申請書 200804324

發明專利說明書 (本說明書格式、順序及粗_字，請勿任意更動’※記號部分請勿填寫） ※

义（2υϋ6·〇1> υυ^.〇1) 〇〇6·〇ι) 申請案號：多 c^v>2% ^ coT T) ^ ※申請曰期：气Y q y/) 糸1?<：分類：况< ‘ 發明名稱：（中文文） 4-氧基-N-[l，3,4]-噻二唑-2-基-苯磺胺類，製造彼等之方法及其作為醫藥品之用途 _ 4-ΟΧΥ·Ν_[ 1，3,4]-TmADIAZOL-2-YL-BENZENE SULFONAMIDES， PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS 一、申請人：（共1人) 姓名或名稱：（中文/英文）賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS 代表人：（中文/英文）桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文）法國巴黎市法國大道174號
174, AVENUE DE FRANCE, F-75013 PARIS, FRANCE 國籍：（中文/英文）法國/FRANCE 三、發明人··（共8人）姓名：（中文/英文） 1 ·克埃爾 /KEIL，STEFANIE 2·史凱爾 /SCHOENAFINGER，KARL 3·麥特爾 /MATTER，HANS 4.厄曼恩/URMANN，MATTHIAS J:傳利申請案潑明申請案\95\95464阳八00)_發明申請書.doc