TW200540175A - Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation - Google Patents

Description

200540175 (1) 九、發明說明 ί胃13月所屬之技術領域】 本發明主張於2004年六月4日提出 申請案第60/5 76899號之優先權益，其揭 參考。 【先前技術】 ^ 近來，恩替卡韋（entecavir) ，[1S- 胺基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基）-2 6H-嘌呤-6-酮單水合物，已被用來作爲治彳 感染的藥物。 恩替卡韋及其用來作爲抗病毒劑之用 等人之美國專利第5,206,244號。恩替卡 述於 Bisachi 等人之 WO 9 8/09964 號，2 W02004/0523 1 0 及 U S 2 0 0 4 0 1 9 2 9 1 2。前述 φ申請案之揭示全部倂此以爲參考。

Colonno等人於WO 0 1 /6422 1號描述 卡韋之組成物，其係以每日投藥爲基礎來 毒感染及/或共感染。 在此涵括本發明技術背景之討論以解 。不過，如此並非同意在此所提出之任何 項申請專利範圍在優先權日時的先前技藝 【發明內容】 之美國專利臨時 示全部倂此以爲 (1α，3α，4β ) ]-2--亞甲基環戊基]-寮Β型肝炎病毒 途係述於Zahler 韋之改良製法則 泛Pendri等人之 各件專利或專利 含有低劑量恩替 治療B型肝炎病 釋本發明之內容 參考資料係任一 -5- 200540175 (2) ’本發明係關於多種恩 合物之單水合物，其具 如後附申請專利範圍所列舉地 替卡韋之製法。恩替卡韋爲式I化 有如下結構式；

1(恩替卡韋)

【實施方式】 縮寫 中使用如下縮寫且具有 爲了參考之容易性，此申請案 如下意義；

Ac〇H AC2°

AP

Bn • BnBr bht

CHP

CSA

〇CM ddq

(-)-DIPT dmf 醋酸 醋酸酐 HPLC面積百分S 苯甲基 溴化苯甲基 2,6-二-第三丁基 枯烯化過氧氫， 過氧氫 (1R )-(-)-樟 二氯甲烷 2,3-二氯-5,6-二 D-酒石酸二異丙 N，N-二甲基甲醯 -4-甲基苯酚 或α，α·二甲基苯甲基 i腦磺酸 氰基-1,4-苯醌 酯 胺 200540175 (3) DMSO 二甲基亞楓或甲基亞颯 E t 0 A c 醋酸乙酯 FMS A 氟甲烷磺酸 KHMDS 六甲基二矽氮化鉀或雙（三甲基矽烷 基）胺化鉀 . KOtBu 第三丁氧基化鉀 MCPB A 間位-氯過苯甲酸 • MSA 甲烷磺酸 NMP 1 -甲基-2 -吡咯啶酮 PMB 對位-甲氧苯甲基 PMBC1 對位-甲氧苯甲基氯 PPTS 4-甲苯磺酸吡錠 PTS A 對位-甲苯磺酸 RAP 相對面積百分率 TB AF 氟化四丁基銨 • TBAHS 硫酸氫四丁基銨 TBHP 第三丁基化過氧氫 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 TFMS A 三氟甲烷磺酸 Ti ( OiPr) 4 異丙氧基化鈦 TIOF 原甲酸三異丙酯 定義 200540175 (4) 基於本申請案之目的並包括後附之申請專利範圍，如 下術語應具有如下所述之個別意義。應瞭解地當用一'般性 術ΰ吾如酸、、莉化劑等指稱時，熟悉此技術之人士可依 照如下所述定義之說明，以及從如下專利說明書中所列舉 之額外試劑中，或者從此技術領域之參考文獻所見到之試 劑中選擇出適當的反應劑。 ”酐” 一般係指可與水或溶劑反應而形成酸之化合物， φ 例如其可包括羧酸酐且結構式爲R-C ( =0 ) -0-C ( =0 ) ，其中R及R’係選自如下定義之烷基或芳基基團，更佳地 其中R及R1係選自甲基及乙基。 ’’酸”係指任何含有氫且溶解在水或溶劑中會產生氫陽 離子之化合物，以及路易斯酸，其包括但不限於酸如鹽酸 、硫酸、磷酸、醋酸、三鹵醋酸（如TFA )、溴化氫、馬 來酸、磺酸類如甲苯磺酸及樟腦磺酸、丙酸類如（R )-氯 丙酸、酞酸類如N-[(R) -1-(1-萘基）乙基]酞酸、酒石 φ酸類如L-酒石酸及二苯甲基-L-酒石酸、乳酸類、樟腦酸 類、天冬胺酸類、香茅酸類、BC13、BBr3等等。所以，此 等術語包括弱酸如乙醇酸及硫化氫；強酸類如甲烷磺酸、 三氟醋酸等。 除非另有特別地說明，否則術語”烷基”在此使用時係 包括了具有1到1 2個碳原子之線性或分支烷基，較佳地 爲1到8個碳原子之線性或分支烷基，且更佳地爲1到4 個碳原子之線性或分支烷基。術語烷基包括了任意地具有 至多達4個（較佳地0到2個）取代基之烷基，該等取代 -8- 200540175 (5) 基係選自如下列舉之非千擾性取代基之群組。術語低級烷 基係指具有1到4個碳原子之烷基。當在烷基或其它基團 中使用下標字時，該等下標字係指該基團所含碳原子之數 目。例如，術語烷基’’係指具有1到4個碳原子之 烷基，其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基及第三丁基。除非另有特別說明，否則合倂在其它基團 中之烷基亦可爲線性或分支的。當術語烷基係與另一個基 團接合在一起且當作字頭使用時如烷芳基，此意指如上定 義之烷基係以二價基團之形式（即呈伸烷基）與另一個指 名的基團形成鍵結。所以，烷芳基係包括了苯甲基等。 在此使用時”烷氧基”包括了透過一個氧原子來鍵結如 上定義之烷基，即·0-烷基。”烷氧基”係指-0-Κ4 烷氧基。 ’’鹼金屬鹽類’’係指與鹼金屬形成的鹽類，較佳地爲鈉 鹽、鋰鹽或鉀鹽。 ”烯丙基”係指-CH2-CH = CH2之基團，以及任意地具有 一或多個（較佳地0到1個）如下定義之非干擾性取代基 之此等烯丙基。 ”抗氧化劑π係指一種可有效減慢或抑制氧化反應率之 化學性化合物或複合物。舉例地抗氧化劑可包括但不限於 冷-胡蘿蔔素、Zr02、芳香族胺類、苯酚類、醌類包括 BHT、檸檬酸、抗壞血酸、維生素E、苯甲酸、磷酸等等 〇 ’’芳基’’包括了環的部份具有6到1 2個碳原子之單環 -9- 200540175

或雙環芳香族基團如苯基及萘基，以及雜芳基如 之單環，7到1 1員之雙環或1 0到1 5員之三環芳 統，其爲含有至少一個雜原子及至少一個碳原子 例地單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、 、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻口 喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧ϋ 嗪基、三嗪基等等。舉例地雙環雜環基包括吲哚3 噻唑基、苯并二噁茂基、benzoxaxolyl、苯并噻巧 啉基、四氫異喹啉基及異喹啉基等等。術語”芳基 意地具有至多達4個（較佳地0到2個）非干擾1: 之芳基。 在此使用時”鹼”包括了氫氧化物或烷氧化物、 或者在水或溶劑中可接受質子之化合物如胺類及真 。所以，舉例地鹼包括但不限於鹼金屬氫氧化物及 物（即MOR，其中Μ爲鹼金屬如鉀、鋰或鈉，且 •或如上定義之烷基，更佳地其中R爲直鏈或分支的 基，所以其可包括但不限於氫氧化鉀、第三丁基氧 第三戊基氧化鉀、氫氧化鈉、第三丁基氧化鈉、氫 等）；其它的氫氧化物如氫氧化鎂（Mg ( ΟΗ ) 2 ) 化鈣（C a ( Ο Η ) 2 )、氫氧化鋇（B a ( Ο Η ) 2 )； 氫化物（即ΜΗ，其中Μ定義如上，所以包括但不 化鈉 '氫化鉀及氫化鋰）；烷基化二矽氮化物如六 矽氮化鉀及六甲基二矽氮化鋰；碳酸鹽如碳酸鉀 )、碳酸鈉（Na2C03 )、碳酸氫鉀（KHC03 )及碳 到7員 I族環系 1環。舉 咪唑基 控基、呋 巨基、幢 ^、苯并 卜基、喹 "包括任 取代基 氫化物 ;衍生物 :院氧化 R爲氫 C 1 · 5 院 ,化鉀、 ,氧化鋰 或氫氧 鹼金屬 :限於氫 甲基二 (K2C〇3 酸氫鈉 -10- 200540175 (7) (NaHC03 )，烷基銨氫氧化物如氫氧化四丁基銨（TBAH )等等。水溶性鹼包括金屬氫氧化物，如第1族或第2族 金屬如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣等之氫氧化物（即水溶性氫氧 化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等），烷基銨氫氧化物，及水 溶性碳酸鹽。非水溶性鹼類包括但不限於胺類及其衍生物 如三烷基胺（如Et3N，二異丙基乙基胺等），及芳香族胺 (如Ph-NH2，PhN ( Me ) Η等）：鹼金屬烷氧化物；鹼金 φ 屬氫化物；烷基化二矽氮化物；及非水溶性碳酸鹽。 除非另有說明，否則”苯甲基”包括基團-CH2-苯基， 以及在該苯甲基之甲基或苯基部份任意地含有非干擾性取 代基之基團。 ”苯甲基鹵化物”係指在苯甲基之烷基部份具有一個鹵 素取代基之苯甲基，即Ph-CH2-X，其中該X爲鹵素且Ph 係指如下文所述之苯環。 ’’苯甲氧基”係指-0-苯甲基，其中該苯甲基基團係如 φ同剛剛所述。 ”非對映立體選擇性環氧化”係指優先形成非對映立體 環氧化物之反應。所以，該”非對映立體選擇性環氧化”包 括了夏普黎思（Sharpless )環氧化，其中烯丙基醇之環氧 化會優先地形成一個對映異構物。不過，在此使用時，術 語”非對映立體選擇性環氧化”亦更廣泛地包括非對映立體 化合物之環氧化，或者是其它非外消旋化合物之環氧化。 術語’’非對映立體選擇性環氧化”還意圖包括如Β ο n i n i a n d Rig hi 於 ’’A Critical Outlook and Comparison of -11 - 200540175 (8)

Enantioselective Oxidation Methodologies of Olefins . Tetrahedron, Vo 1. 5 8 ( 2 002 )，pp· 4 9 8 1 - 5 02 1 (其全部倂此 以爲參考）所述之烯烴之對映選擇性氧化。 ”鹵化物’•或’’鹵素’’在此係指氟、氯、溴或碘。 ’’鹵化之甲烷磺酸”係指以1、2或3個鹵素取代之甲 烷磺酸，例如單氟甲烷磺酸、二氟甲烷磺酸、三氟甲烷磺 酸，單氯甲烷磺酸、二氯甲烷磺酸、三氯甲烷磺酸、單溴 φ 甲烷磺酸、二溴甲烷磺酸、三溴甲烷磺酸、單碘甲烷磺酸 及二碘甲烷磺酸。 ”氫化物反應劑”係指可遞送H·離子之反應劑。舉例地 氫化物反應劑包括但不限於氫化鋁鋰（L i A 1H4 )，硼氫化 鈉（NaBH4) 、Red-Al®(氫化雙[2 -甲氧乙氧基鋁]鈉）、 硼氫化鋅、氫化二異丁基鋁、硼氫化鈉-氯化鈽、三乙基 硼氫化鋰、氫化9 · B B N鋰、9 - B B N吡啶、硼烷-硫化物錯 合物、5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙烷-l，3,2-氧氮硼烷（科雷 φ (Corey ) 試劑）、氫化三第三丁氧基鋁鋰、氰硼氫化鈉 、硼氫化三第二丁基酯鋰（L-selectride®)、氯化二異丁 基鋁、硼烷-四氫呋喃錯合物等等。 ’’氫過氧化物’’係指含有氫過氧基團Η02·之化合物或錯 合物，如式Rp〇〇H之化合物，其中RP可爲氫（如過氧化 氫H2〇2 )’或烷基、或經取代之烷基、芳基、烷芳基、 經取代之芳基、或經取代之烷芳基或其它基團（包括但不 限於其中苯甲基之甲基被任意地取代之化合物）。所以氫 過氧化物包括α ’ α-二甲基苯甲基化過氧氫、第三丁基 -12- 200540175 (9) 化過氧氫等等。 ”羥基保護基’’係指熟悉此技術之人士習知適合用來保 護在此所述之烷基或環系統中之-〇H取代基之基團，其可 在熟悉此技術之人士習知的脫保護條件下被去除掉，例如 Greene and Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis ，最後一版中所述，其倂此以爲參考。羥基保護基之例示 用非限制性實例包括醚保護基（如苯甲醚、矽烷醚如第三 0 丁基二甲基矽烷醚）、酯類（如苯甲酸酯、醋酸酯）及縮 醛（如Μ Ο P )。 在此使用時，”酒石酸之同掌徵性二酯”包括了酒石酸 二乙酯及酒石酸二異丙酯等酒石酸烷基酯之個別非對映異 構物。 ’’金屬觸媒’’係指包含金屬元素且可有效地當作觸媒之 化合物及錯合物，其包含但不限於過渡金屬觸媒。金屬觸 媒可包括但不限於異丙氧化鈦（IV )、鈀鹽如鈀（0 )觸 鲁媒如肆（三苯基膦）鈀、triflate銅（I )、醋酸铑（II ) 、Rh6 ( CO) 16 等等。 ’’非干擾性取代基”係指鍵結在本文所示之化合物或錯 合物上之取代基，不論是對該特定化合物或錯合物之官能 性或所欲達成之目的而言此等取代基皆不會使得該化合物 或錯合物無法發揮功用，且可與在此詳述之反應順序相容 。此等取代基可由熟悉此技術之人士視特定的反應步驟及 谷人達到之功能選用。例示用之非限定實例包括但不限於例 如院基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 -13- 200540175 (10) -OR、-SR、-C ( =0 ) R、-C02R、芳基、烷芳基、c3.7 環 烷基、-NRR’2、-NRC ( =0 ) R，、-SO ( q ) R”、-NRSO ( q ) R·， 、-SO ( q ) R”、-C ( =0 ) NRR’等等；且烷基可有！到4個 (較佳地1到2個）取代基，該取代基可爲鹵素、氰基、 硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR、-SR、-C(=0) R 、-C02R、芳基、烷芳基、（：3.7環烷基、-NRR'2、 -NR-C ( =0 ) R，、- S Ο ( q ) RM > -NRSO ( q ) R”、-SO ( q ) R丨丨 φ 、-C(=0)NRR，等等，其中R及R，可爲氫、烷基、苯甲 基或芳基，定義如上；R”爲烷基、苯甲基或芳基，定義如 上，且q爲1、2或3。 ”原甲酸酯衍生物”意指可有效地從連位二醇基團製備 二噁烷類或從例如位於5,6-二胺基嘧啶上之連位二胺類製 備咪唑環之反應劑。其非限制性實例包括三乙基原甲酸酯 、三甲基原甲酸酯、三異丙基原甲酸酯、醋酸二乙氧基甲 酯及二異丙氧基甲基醋酸鹽。 φ ”氧化劑”或’’氧化源’’係指此領域習知、任何可有效地 把分子內的官能基從較低的氧化態轉變成較高氧化態之化 合物或錯合物。例如，氧化劑可包括但不限於m - C P B A、 過氧化氫、Ac 0 OH於A cO Η、過氧單硫酸鉀、過碘酸鈉、 過碳酸鈉、過錳酸鉀、氧化釕等。氧化劑可於存在一或多 個添加劑如KF、KHC03、NEt3、AcONa等等下使用。熟 悉此技術領域者將瞭解添加劑可視所用之特定氧化劑及反 應條件選用。 在此使用時’’過酸”包括但不限於單過氧酞酸鎂（ -14 - 200540175 (11) MPPA )、過苯甲酸類及過醋酸。 ，，過氧水合物，，係指含有分子性過氧化氫之結晶加合物 ，例如碳酸鈉過氧水合物（商業上係以過碳酸鈉’即 Na2C03 · 1 ·5Η2 02爲人習知），脲過氧水合物 (CO ( ΝΗ2 ) 2 * Η2〇2 )、三聚鎮胺之過氧水合物（ C3H6N6 · H202 )、焦磷酸鈉過氧水合物（Na4P2〇7 · 2H202 )、硫酸鈉過氧水合物水合物（2Na2S04 · H2〇2 · 2H20 ) φ 、碳酸鉀過氧水合物類、碳酸铷過氧水合物類或碳酸絶過 氧水合物（後三者具有通式M2C〇3 · 3Η202 )。 ’，苯基”包括任意地以至多達4個（較佳地〇到2個） 如上定義之非干擾性取代基取代之苯環。當術語苯基係連 接在另一個術語後方當作接尾詞使用時如烷苯基或烷氧苯 基，此意指該苯基係透過另一個特別指名之二價基團來連 接的。所以烷苯基包括苯甲基、苯乙基等等。 ’’保護基”可包括但不限於前文所述之基團，如Greene and Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，最後 一版中所述，其倂此以爲參考。 ’’還原劑’’係指此技術領域所習知、任何可把分子中之 一個官能基團從某個氧化態降到更低氧化態之化合物或錯 合物。例示用之還原劑包括但不限於N a B Η 4、L A Η、硼氫 化鋰、氫化二異丁基鋁、氫化雙（2-甲氧基乙氧基鋁）鈉 等等。術語”還原劑n將包括如上列舉之氫化物反應劑。 ’’強非-親核性鹼”係指無法作爲親核劑之非水溶性鹼， 如雙三甲基矽烷基胺化鋰、鈉或鉀，二異丙基胺化鋰，氫 -15- 200540175 (12) 化鉀、鋰或鈉。 二；Γ及胺_係指二級院胺，如三乙胺、N，N -二甲基乙 基胺、二異丙基乙胺（哈尼格氏（Hunig，s )鹼）或丁撐 二胺（TMEDA)，或者含氮雜環如吡啶。 ”二甲基矽烷化劑”係指可有效地把醇製成三甲基矽烷 醚之反應劑。其非限制性實例包括氯三甲基矽烷、三氟甲 烷磺酸三甲基矽烷酯等等。 ，此外’應瞭解地於在此所述之製法及申請專利範圍中 ’代名詞"一種”當用在描述一種反應劑如” 一種驗”、"一種 金屬觸媒” 一種氫過氧化物’，等等時，其係意指”至少一 個”且所以適當地包括個別的反應劑以及反應劑混合物。 因此，舉例來說，若反應步驟涉及”一種鹼”的使用，例如 ”一種選自氫氧化鉀、第三丁氧基鉀、第三戊氧基鉀、氫 氧化鈉、第三丁氧基鈉、氫氧化鋰之鹼”之使用，則其包 括使用氫氧化鉀當作鹼，或者在適當時係使用氫氧化鉀與 •供選擇之群組中的一或多種其它鹼之混合物當作鹼。熟悉 此技術領域者可從既定的反應步驟及條件及所欲達到的結 果進行適當的選擇。 製法 化合物恩替卡韋及其中間體可用如下反應圖式描述之 例示過程製備。此等反應之例示用反應劑及步驟係顯示於 下文或如上所述。起始材料可根據 W02 004/0523 1 0及 U S 2 0 0 4 0 1 9 2 9 1 2號所述輕易地製備。溶劑、溫度、壓力、 -16- 200540175 (13) 具有所需基團之起始材料及其它反應條件可由熟悉此技術 之人士輕易地選取出來。 式I化合物（恩替卡韋）可根據第1圖從式1 a之醇 來製得。於式1 a之醇中，Ra爲烯丙基、苯基或以一、二 或三個C】-C 4烷基或C ! · C 4烷氧基取代之苯基，較佳地Ra 爲苯基；且各個Rb分別爲烷基，較佳地Rb爲甲基 。除非另有說明，否則在這整份專利說明書中Ra及Rb的 φ 定義是相同的。式1 a化合物之初級醇基團係於存在鹼及 任意地存在觸媒（如 TBAHS )於有機溶劑如甲苯中用 PMB-鹵化物（如PMB-C1 )處理以PMB保護，而生成式 1 b化合物。該式1 b化合物可經由質子脫矽烷化被轉變成 式1 c化合物。該質子脫矽烷化步驟係透過與三氟化硼-醋 酸錯合物，或布朗司泰德（Bronsted )酸如 TFA、MSA、 FMSA或四氟硼酸於惰性溶劑如DCM中反應來完成。另外 ，質子脫矽烷化可用鹼（如氫氧化物像是氫氧化鈉或氫氧 鲁化鉀，烷氧化物像是KOtBu )或強酸（如TFA )，於極性 質子惰性溶劑如DMF、DMS0或NMP中反應來生成式lc 化合物。式1 c化合物可使用氧化劑如過氧化氫於存在KF 及KHC03下進一步地氧化來生成式Id之醇。此外，也可 使用其它的方法來把矽烷基轉形成羥基，參考例如 Fleming, I. ( Chemtracts-Organic Chemistry 1996，9，1-64 )及 Jones，G. R. e t a 1. (Tetrahedron，1996，52，7 5 9 9-7662 )，兩者皆倂此以爲參考。 式Id之醇可於存在鹼如KHMDS或NaH，及有機溶劑 -17- 200540175 (14) 如甲苯下使用苯甲基鹵如Β η B r保護而生成式I e之苯甲基 醚。於式1 e化合物中之p M B 團可使用d D Q於有機溶 劑如C Η2 C 12於存在水下去除掉而生成式；[f化合物^ 而後該式1 f化合物可非對映立體選擇性地環氧化。 例如’該環氧化可使用酒石酸之同掌徵性二酯、氫過氧化 物及金屬觸媒如過渡金屬觸媒來完成，而生成式1 g之環 戊烷環氧化物。於一具體例中，該同掌徵性二酯爲酒石酸 φ (-)-二異丙酯[(·) -DIPT]，該氫過氧化物爲TBHP或 CHP，且該金屬觸媒爲異丙氧化鈦（IV )。較佳地，反應 係在惰性溶劑如D C Μ或甲苯中進行。 式1 g之環氧化物接著可被偶合到式1 h之嘌呤化合物 之鹼金屬鹽（如鋰鹽）（其中Y爲Cl、Br、I或BnO)於 二極性質子惰性溶劑DMF中生成式1 i化合物。該式1 h 化合物可根據 Igietal 於 EP 543095 ( 1993)，及 Lolliet a I.，於 J · Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 41 φ (3)，243-252 (1998)所述之方法製備。較佳地該式

Ig之環戊烷環氧化物之偶合係用2-胺基-6-苯甲基氧基嘌 呤之鋰鹽進行。式li化合物（其中Y爲苯甲基氧基）可 用溶劑如醋酸乙酯及己烷進行結晶純化。 式1 i化合物之連位二醇基團可被轉變成烯基團。於 ~具體例中，該式1 i化合物可用原甲酸酯衍生物如原甲 酸三甲酯於存在催化份量之酸如TFA或PTSA，或者酸觸 媒如P P T S下處理。把所產生之二噁茂烷混合物（較佳地 爲粗製混合物）與醋酸酐及任意地醋酸混合物一起加熱以 -18- 200540175 (15) 生成式1 j之亞甲基化合物。另一選擇地’此 在抗氧化劑如B H τ下進行。 式1 k化合物可透過水解從式lj化合物製 體例中當式Ik中的Y爲OBn時，該6-0-苯年 及在醋酸酐處理步驟期間由於嘌呤之2-胺基基 形成之突出2-乙醯胺基團）可藉著把式lj ft 性礦物酸如2N HC1 —起加熱水解而生成式]k φ 合物。於另一具體例中當式lk中的Y爲Cl、 該6-鹵素基團可用水溶性鹼（如氫氧化物水溶 最後，式1 k化合物中剩下的苯甲基醚保護基 酸如 BCI3、BBi*3 等，或者 Bronsted 酸如 MSA 於存在惰性溶劑如D C Μ下處理來除去而生成 :反應可於存 ί得。於一具 1基氧基（以 丨團乙醯化所 :合物與水溶 之亞甲基化 Br或I時， :液）水解。 可用路易斯 、TFMSA 等 式I化合物

-19- 200540175 (16) 第·

式I化合物之另一種合成係述於第2圖及第3圖。於 第2圖，式1 C化合物可用矽烷化劑RaSi ( Rb ) 2-鹵化物 (其中該矽烷化劑較佳地爲苯基甲基氯矽烷）於存在鹼如 咪唑下處理來轉變成式2a化合物。式2a化合物中PMB -20« 200540175 (17) 基團之脫保護可使用DDQ於有機溶劑如CH2Cl2於存在水 下進行以生成式2b之烯丙醇，其可如第1圖所述般地經

由環氧化轉變成式2c化合物。於存在鹼金屬鹼（如Li Ο Η )及於二極性質子惰性溶劑如DMF中偶合式2c化合物與 式1 h化合物（其中Y定義如上）以生成式2 d化合物，接 著可透過脫矽烷化把式2d化合物轉變成式2e化合物，該 矽烷化可用鹼如KOtBu於極性質子惰性溶劑如DMSO中 完成。 第2圖

偶合

OBn OPMB 脫保護

如第3圖所示，式I化合物亦可從式3 a化合物開始 製備，該式3a化合物即爲WO 200 4/052310中之式78A及 73化合物。式3b化合物可如第1圖所示般經由質子脫矽 烷化從式3 a化合物製備。該式3 b化合物亦可用原甲酸酯 衍生物如原甲酸三甲酯，於存在催化份量之酸如TFA或 -21 - 200540175 (18) P T S A，或者酸觸媒如P P T S下處理來轉變成式3 c化 與式3 d化合物之混合物。如下烯烴化步驟係把所產 式3 c及3 d化合物之混合物用式Rd - c ( =： 〇 ) - 〇 _ (C(-0)-R (其中R爲C1-C4院基，較佳地爲甲 ，及任意地式Rd-C ( =0 ) -OH之酸（其中爲Cl-基’較佳地爲甲基），及較佳地於存在抗氧化劑如 下處理以生成式3 e化合物。除非另有說明，否則在 φ 份專利說明書中Rd的定義是相同的。式3 e化合物用 性礦物酸如6H HC1於有機溶劑如MeOH之水解可提 3 f化合物。使用第1圖所示之方法後續氧化式3 f化 以生成式I化合物（恩替卡韋）（當式3f中的Re爲 );或者形成式3g化合物（當式3f中的Re爲0Bn ’其可再使用第1圖所示方法除去OBn保護基而轉變 I化合物（恩替卡韋）。 t合物 生之 基） C4烷 BHT 這整 水溶 供式 合物 Η時 時） 成式

-22- 200540175

(19) 第3圖

類似地，式I化合物可根據第4圖由4a化合物（其 中X爲Cl、Br或I (碘代））製備。該式4a化合物即爲 示於WO 2004/05 23 1 0中之式78B及73化合物。從式4a 化合物轉形成式4f化合物之轉形作用係與第3圖所示方 法類似。式4g化合物可使用第1圖所示方法透過氧化式 化ώ物製得。把式4 g化合物用水溶性鹼水解處理可生 -23· 200540175 (20) 成式I化合物（恩替卡韋）（當式4g中的Re爲Η時）； 或者形成式4 h化合物（當式4 g中的Re爲Β η時），其可 再使用第1圖所示方法除去苯甲基而轉變成式I化合物（ 恩替卡韋）。 第4圖

-24- 200540175 (21)

第5圖

第5圖係描述從式3b化合物合成恩替卡韋的另合成 法。式5 a化合物可採用第1圖之氧化方法從式3 b化合物 製得。式5d化合物可從式5a化合物透過如上所述之原甲 酸醋及嫌烴化步驟製得。把式5 d化合物用水溶性礦物酸 如6M HC1於有機溶劑如MeOH中水解可生成式I化合物 (恩替卡韋）（當式5d中的爲H時）；或者形成式5e -25- 200540175 (22) 化合物（當式5d的Re爲Bn時），其可再使用 之脫保護步驟轉變成式I化合物（恩替卡韋）。 類似地’式I化合物可根據第6圖從4 b化 中X爲CM、Βι，或I (碘代））製備。從該式4b 形成式6d化合物之轉形作用係與第5圖所示方 式6 d化合物用水溶性礦物酸如6 Μ H C1於有 M e Ο Η水解處理可生成式6 e化合物。把式6 e化 φ 溶性鹼處理可生成式I化合物（恩替卡韋當 的1^爲Η時）·’或者形成式5e化合物（當式6 爲Bn時），其可再使用第1圖所不方法除 變成式I化合物。 如上所述 合物（其 化合物轉 法類似。 機溶劑如 合物用水 式 6 e 中 e中的Rc 甲基而轉

-26- 200540175

-27- 200540175 (24) 第7圖

Rb~Sr—OH H2

1.酸 2!水溶性鹼 OH (V^OH H2NYNrNA~\ 7b 7c 氧化 I (恩替卡韋)

第7圖進一步地描述從式7a化合物合成式I化合物 之過程，該式 7a化合物係根據 pendri等人之 W0 20 04/05 2 3 1 0號報導之步驟製備。把式7a化合物先用至少 一種選自如下群組之酸處理；（i )鹵化之甲烷磺酸；及 (i i )任意地甲烷磺酸；較佳地該酸爲酸之混合物如三氟 甲烷磺酸/甲烷磺酸之混合物或單氟甲烷磺酸/甲烷磺酸之 混合物；接著再用至少一種水溶性鹼（如LiOH、NaOH、 KOH等）處理以生成主產物式7b化合物（典型地產率爲 約8 5 %到約9 5 % )。亦可產生式7 c化合物（式7 b化合物 之二聚體）且其佔總產率之約5%到約15% (例如9.5%到 1 4.5 % ) 〇 當只使用鹵化之甲烷磺酸時，其份量爲小於約2 0莫 耳當量，以1莫耳當量之式7a化合物爲基礎。舉例來說 ，該鹵化之甲烷磺酸份量可爲小於約1 0莫耳當量（例如6 當量之單氟甲烷磺酸），以1莫耳當量之式7a化合物爲 基礎。當使用酸之混合物如甲烷磺酸/三氟甲烷磺酸之混 合物時，該甲烷磺酸之份量可爲少於約1 0莫耳當量且該 -28- 200540175 (25) 三氟甲烷磺酸之份量可爲少於約〗0莫耳當量，以1莫耳 當量之式7a化合物爲基礎。舉例來說，所用之甲院礦酸 之份量可爲少於約7莫耳當量（如約1到7當量，或約 】· 5到約6 · 7當量，或約2當量）且該三氟甲烷磺酸之份 量可爲少於約5莫耳當量（如約1到約5當量，或約2 · 5 到約3 · 5當量），以1莫耳當量之式7a化合物爲基礎。 氧化式7 b化合物或式7 b及7 c化合物之混合物可生 • 成式1化合物。該氧化步驟可使用至少一種氧化劑如過氧 水合物來達成。過氧水合物係含有分子性過氧化氫之結晶 加合物，例如碳酸鈉過氧水合物（商業上係以過碳酸鈉， 即 Na2C03.1.5H202爲人習知），脲過氧水合物（CO( NH2 ) 2 · H202 )、三聚氰胺之過氧水合物（C3H6N6 · H2〇2 )、焦磷酸鈉過氧水合物（Na4P2 07 · 2H2 02 )、硫酸 鈉過氧水合物水合物（2Na2S04 · H2〇2 · 2H20 )、碳酸鉀 過氧水合物類、碳酸鉚過氧水合物類或碳酸鉋過氧水合物 鲁（後三者具有通式M2C03.3H202)。此一氧化步驟之較 佳過氧水合物爲碳酸鈉過氧水合物。 -29 - 200540175 (26)

另一選擇地，式7a化合物可用選自如下群組之至少 一種酸處理；（i )鹵化之甲烷磺酸；及（π )任意地甲烷 磺酸’其意義如同前文所討論般；接著用至少一種非水溶 性鹼處理（該非水溶性鹼爲例如NReRfRg，其中Re、Rf及 以分別爲氫、纟7C基、環院基、芳基，或者該Rg及Rf共同 與其所鍵結之N任意地形成雜環），以生成主產物之式 7 c化合物（典型地爲約8 0 %到約9 5 %產率）。例示用的驗 •包括二級胺如二乙基胺，N，N -二甲基乙基胺，二異丙基乙 基胺（哈尼格氏鹼）或丁撐二胺（TMEDA)，或者含氮雜 環如毗D定。所形成之式8 a化合物產率最高可達2 0 % (例 如，5 °/〇、1 〇 %或1 5 % )。進一步地，氧化式7 c化合物或 者式7c及8a化合物之混合物可生成式：化合物。該氧化 步驟可如前文所述般地使用至少一種氧化劑如過氧水合物 (如碳酸鈉過氧水合物）來進行。 用以下實施例進一步地顯示本發明，但在任何情形下 該等實施例皆不應用來限制本發明之範圍。 -30- 200540175 (27) 實施例1 化合物1 b ’之製備：

SiMe2Ph f«Me2Ph

Q^0Bn ~、一〇PMB ό^0Βη 一〇Η la， 把式1 a ’化合物（6 · 0 2 g，1 7 · 1 m m ο 1，1 · 0 0當量）溶 解於甲苯（6·70毫升）中。加入PMB-C1(對位甲氧苯甲 基氯）（7.00毫升，51.2 mmol，3.00當量），接著加入 TBAHS (硫酸氫四丁 基銨）（ 0.5 77 g，1.71 mmol， 0.0100當量）及50%NaOH(6.70毫升）。反應於室溫下 攪拌4小時。將反應混合物與水（2 3毫升）及甲苯（5 0 毫升）合倂且讓諸相分離。有機層再次用水（23毫升）清 洗且讓諸相分離。合倂水層且用甲苯（5 0毫升）萃取，合 倂有機層且用旋轉式蒸發濃縮。粗產物之管柱層析係使用 120公克矽石管柱且移動相梯度爲2-15%醋酸乙酯於己烷 來進行。合倂所需餾份且濃縮以生成式lb’化合物（6.17 g )呈黃色油且有76%產率。 】H NMR ( 3 60 MHz, CDC13 ) 67.54- 7.52 ( m, 2H )， 7.35-7.22(m，9H)，6.92-6.87( m，3H)，5.71 (s，1H)， 4.49-4.3 5 ( m，4H)，4.06-4.04 ( m，2H)，3.84 ( s，3H)， 3.41-3.37 ( m, 1H) , 3.30-3.28 (m，lH)，2.92 (s，1H)， 2.57-2.56 (m，1H) , 2.33-2.31 (m，1H)，1.64-1.59 (m， 1 H )，0.27 ( s，6H ) ; 13C NMR ( 90 MHz，CDC13 ) δΐ 59.5, 142.8， 139.0， 138.9， 134.3， 131.0， 129.8， 129.7， 129.3, -31 - 200540175 (28) 1 2 9.0, 1 2 8.7, 1 2 8.7, 1 2 8.2, 1 2 8.K 114.2, 114.1 73.4，72·1, 68.1，55.7，48·4· 33.8，25.6，-4.2，-4. (浸漬）=4 7 3 ( Μ + Η+) ； HRMS m/e C3〇H3 7 0 3 Si )計算値；4 7 3.2 5 1 2，實測値；473.2 5 0 1。 實施例2 化合物1 c ’之製備： |iMe2Ph 0^〇ΒΠ ΟΡΜΒ 把式 1 b ’ 化合物（6 · 1 7 g，1 3 · 1 m m ο 1，1 . 0 〇 當 解於DMSO (62毫升），加入第三丁氧基鉀（5· 44.0 mmol，3.37當量）形成黏稠漿液。將反應於 攪拌隔夜直到用HPLC無法偵測到起始物質爲止。 混合物轉移到分液漏斗上且加入醋酸乙酯（1 24毫 水（124毫升）。讓諸相分離且水層用醋酸乙酯< 毫升）萃取兩次。合倂有機層且濃縮到只剩下殘餘 用120公克矽石管柱及移動相梯度爲10-50%醋酸 己烷之管柱層析來純化。合倂所需餾份且濃縮以 Id化合物（3.50 g)呈黃色油且有65%產率。 ]H NMR ( 360 MHz，CDC13) δ7·25-7·15 (m， 7.1 0 ( d, J = 8.6 Hz，2H )，6.75 ( d，J = 8.6 Hz，2H ) (s，1H)，4.40 ( q，J=11.9 Hz，2H)，4.26 ( q，J = 1 2H)，3.85(s，2H)，3.72-3.70( m，lH)，3.68( s: 3.42 ( bs，1H)，3.15-3.10 ( m，1H)，2.93 ( s， • 77.6, ； MS (M + H +

SiMe2OH C^〇Bn

量）溶 〇〇 g， 室溫下 將反應 升）及 ：2x124 物，使 乙酯於 生成式 5H )， ，5.63 1.3 Hz， ，3H), 1 Η )， -32- 200540175 (29) 2 · 3 6 - 2.3 3 ( m , 1 Η )，2 · 0 9 - 2.0 5 ( m，1 Η )，1 · 2 1 ( q，J = 9.3 Ηζ· 1H) · 0.00(s，3H)，-0.05(s· 3H) ； 13C NMR ( 90 MHz，CDC13) δ160·4， 142·0· 138.7， 11.9, 131.5， 130.6, 129.7，129.2，129·1，114.9，76·1· 74.8, 73·0· 68.5，56.5, 49.5. 34.^2.2, 0.0, -1.6 > MS (浸漬）=413( Μ +Η ) ;HRMS m/e C24H3 3 04 Si ( M + H+)計算値；4 1 3.2 1 4 8， 實測値 413.2163。

實施例3

QH

Q^0Bn ~\-OPMB 化合物1 d之製備：

|iMe2OH Q^OBn ^—〇pm lc， 把式1C’化合物（1.00 g，2·42 mmol，1·00當量）溶 解於甲醇（2 5 0毫升）中且加熱到6 5 °C。把碳酸氫鈉（ 0.726 g，7.26 mmol，3.00當量）溶解於水（3.4毫升）中 且加到反應中。把氟化鉀（0.281 g，4.84 mmol，2.00當 量）溶解於水（〇 · 8毫升）中且加到反應中。以3 〇分鐘的 時間把30重量％過氧化氫溶液（ 0.840毫升，7.26 mmol， 3 · 0 0當量）分數份加入。把反應置於6 8 °C下攪拌4 · 5小時 ，此時用Η P L C已無法偵測到起始物質。讓反應冷卻到；[〇 °C。把NaHS03 ( 1.10 g)溶解於（2毫升）且加到反應混 合物中，該反應混合物已先升溫至室溫且不停地攪拌直到 使用過氧化物試紙片測試已無法測到過氧化物爲止。讓混 合物通過已先用醋酸乙酯（2 X 2 5毫升）清洗過之塞里塑料 -33- 200540175 (30) 墊。有機層用水（20毫升）及10%食鹽水（10毫升）清 洗。將有機層用硫酸鈉脫水及濃縮。粗製黃色油狀（ 0.8 6 0克，定量的產量）1 d化合物可未經純化直接用在下 一個反應。

NMR ( 3 60 MHz, C D C 13 ) δ 7.2 9 - 7.2 0 ( ηι， 5H ). 7.15(d. J = 8.7Hz92H)，6.79 ( d5 J = 8.9Hz? 2H )，5.59 ( s, 1 H ) 9 4.41 (q，J = 12.1Hz，2H ) 5 4.32 ( q? J=11.4Hz? 2H )，3.89 ( s，2H)，3.73 ( s，3H)，3·63 ( dd, J = 9_l， 4.6Hz，1H) , 3.30 (t，J = 8.8Hz，1H)，2.79-2.77 (m，1H) ，2.69 ( dd，J = 22.8，10.8Hz，1H) ，2.22 ( dd，J=19.2, 4.3Hz, 1 H )，2.05 ( bs，1H ) ； 13C NMR ( 90 MHz,CDC13 )δ159·6，139.5，138.9，1 3 0.7,1 29.8，128.8，128.1，128.0, 127.5，1 14·2，77.6，73.7，72.2，71 ·5，67.9，55.7，55.2，40.2 ;MS (浸漬）=3 5 5 ( M + H+) ； HRMS m/e C22H2704 ( M + H+)計算値；3 55.1 909，實測値 3 5 5.1 9 1 7。

實施例4 化合物1 e之製備：

〇^ΟΒη

^OPMB 把式Id化合物（0.880 g，2.50 mmol，1.00當量）溶 解於甲苯（4.4毫升）且冷卻到6°C。逐滴加入KHMDS ( 雙（三甲基矽烷基）胺化鉀）於甲苯（0.75 Μ，6.70毫升 ’ 5 ·00 mmol，2.00當量）之溶液且接著加入溴化苯甲基（ -34- 200540175 (31) 0 · 3 3 0毫升，2.7 5 m m ο 1，1 · 1 〇當量）。讓反應回溫至室溫 。然後把反應冷卻至1 〇 °C並每隔兩小時加入KHMDS ( 2 · 0 0毫升）共三次直到反應似乎停滯下來。把反應攪拌隔 夜，冷卻至 1 〇 °C ，並加入額外的甲苯（4 · 4毫升）， KHMDS ( 2.00毫升）及BnBr ( 0.03 00毫升）。讓反應再 攪拌4 2小時，此時還剩下3.6 R A P之化合物1 d。反應用 1 M HCI驟冷直到明顯地pH爲7爲止。把反應混合物用甲 | 苯（2 0毫升）及水（1 0毫升）轉移到分液漏斗。讓諸相 分離且水相用甲苯（20毫升）回復萃取。合倂有機層且濃 縮到剩下殘餘物爲止。粗製物質的管柱層析係用1 20公克 矽石管柱及移動相梯度爲1-75%醋酸乙酯於己烷來進行。 把所需餾份合倂且濃縮以生成式le化合物（ 0.600 g)呈 黃色油且這兩個步驟有5 5 %產率。 ]H NMR ( 360 MHz? CDC13 ) 67.24-7.1 5 ( m? 10H)， 7.13 ( d，J = 8.7Hz, 2H )，6.75 ( d，J = 8.6Hz，2H )，5.60 ( • s，1H )，4.43 ( s，2H )，4.37 ( q，J = 6.7Hz，2H )，4.33-4.24(m，2H)，4.12-4.09(m，1H)，3.93 (s，2H)，3.69 (s，3H ) ，3.48 ( dd，J = 9 · 5，4.5 H z，1 H ) ，3 · 3 0 ( d d， J = 9.5，6·7Ηζ，1H)，2.93 ( s，1H)，2.60 ( dd，J=17.2, 10.6Hz，1H )，2.30 ( d，J = 17.0，1H ) ； 13C NMR ( 90 MHz，CDC13 ) δΐ 59.5，1 40.0, 1 3 9.2, 1 3 8.9, 1 3 0.9, 1 29.8, 128.7，128.7，128.1，128.0，127·9，128.7，127.5，114.1， 82.4，73.5，72.0，71.1，70.2，68.0，55.7，53.2，38.5 ; MS ( 浸漬）=445 ( M + H+) ； HRMS m/e C29H33〇4 ( M + H+ ) -35- 200540175 (32) 計算値；4 4 5 · 2 3 7 9，實測値 4 4 5.2 3 8 9。 實施例5 化合物1 f之製備： OBn OBn

le Q^OBn

If 把式le化合物（0.500 g，1.13 mmol，1·00當量）溶 ® 解於CH2C12(11.7毫升）中且加入水（0.93毫升）。把 反應混合物冷卻至2°C且加入DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌）（0.3 8 3 g，1.69 mmol，1.50 當量）。溶液變成 黑色。混合物於0-2 °C下攪拌攪拌2小時，此時用HP LC 檢測仍剩下1 . 3 RAP之起始物質。加入5 %碳酸氫鈉水溶液 (1 〇毫升），接著加入水（1 〇毫升）。讓諸相分離開來 。水層用CH2C12萃取三次（3x25毫升）。合倂之有機相 用水（20毫升）清洗且濃縮到剩下殘餘物。粗製物質的管 ®柱層析係用120公克矽石管柱及移動相梯度爲10-100%醋 酸乙酯於己烷來進行。把所需餾份合倂且濃縮以生成式1 f 化合物（0.250 g)呈黃色油且有69%產率。 ]H NMR ( 3 60 MHz，C D C13 ) δ 7.3 7 - 7.2 5 ( m，1 OH ), 5.62 (s，1H)，4.53 (s，2H)，4.22(q，J=11.8Hz，2H)， 4.14 ( s，2H) ，4.02-3.97 ( m， 1H) ， 3.61 ( dd，J = 9.0, 5.0Hz，1 H )，3.46 ( dd，J二 16.8，8 · 4 H z，1 H )，3 · 0 6 ( s，1 H ),2.64 ( dd，J=16.8，7.0Hz，1H )，2.45 ( bs，1H )，2.37 (dd，J=1 7.1，1.9Hz，1H ) ; 13 C N M R ( 9 0 Μ H z，C D C 13 ) -36- 200540175 (33) δ143·6，138.8，137.9，128.9，128.8，128.3· 128.3，128.1， 128.0，1 26. Κ 82.3，73·9, 7 1.6, 71.4，61.5，52.9，3 8.0; MS (浸漬）=3 2 5 ( Μ + Η+ ) ； Η RMS m/e C 2 1 Η 2 5 Ο 3 ( Μ + Η + )計算値；3 25.1 804，實測値 3 2 5.1 8 0 8。 實施例6

化合物2a’之製備 上丨〆OH | f1 <(2τ^〇Βη ^Ν^ΟΡΜΒ 1c. 2a1 把式lc’化合物（2.00 g，4·80 mmol，1 ·〇〇當量）溶 解於DMF(74毫升）中且加入咪唑（1.97 g，29.0 mmol， 6 · 00當量）。把混合物冷卻到0-5 °C，接著逐滴加入Ph ( CH3) 2SiCl( 3.40 毫升，20.2 mmol，4.20 當量）且把溫度 維持在0-5 °C。反應混合物於25 °C下攪拌42小時。將反 φ應混合物用水（50毫升）及乙醚（50毫升）稀釋。讓諸 相分離且水相用乙醚（50毫升）回復萃取。合倂之有機相 且用 rotavap濃縮生成淺黃色油，用管柱層析（0-75%EtOAc於己烷）純化而生成1.95公克之式2a’化合物 呈淺黃色油（A P = 9 3 · 7 °/〇 )。 1H NMR ( 3 60 MHz, CD2C12 ) δ7.19 ( d9 2Η ) ? 6.98-6·91 ( m，8Η )，6·86 ( d，2Η )，6·52 ( d，2Η )，5·32 ( s， 1Η) ,4.04( s, 2H )，4·02 ( q, 2H) ,3.67( q? 2H ) , 3.42 (s，3H)，3.08-3.03 (m，2H)，2.99( s，1H) ，2.57( s， -37- 200540175 (34) 1H)，2.14-2.12 ( m，1H)，1.90-1.87 ( ηι，1H) , 0.99-0.96 (m,2H) , -0.04(s, 6H) , -0.29(s, 6H) ； 13 C N M R ( 9 〇 Μ H z; C D 2 C 12 ) δ165·5，148.5，145.7，】44.6，138.8，135.3· 13 5.2，134·8, 134.2，133.6，13 3.2，119.5，79.2，78.8，77.6, 73.4，60.5，38.2，37.5，33.5，28· 5，19.3，5.9，3.9。 實施例7

化合物2b’之製備

〇-甲一 Ph Ο^ΟΒη ^Ν^〇Η 把式2a’化合物（4.8 g)溶解於CH2C12 ( lio毫升） 及水（8 · 9毫升）且把溶液冷卻至0 - 5 °C。把D D Q ( 3 0 · 3 g ，1 · 5 0當量）整份加入。反應混合物變成藍色溶液。將反 應置於0-5 °C下攪拌直到用HPLC檢測似乎已完成反應爲 鲁止，此過程典型地需要約2小時。將黃色懸浮液之反應混 合物用5%碳酸氫鈉（80毫升）及水（90毫升）稀釋。讓 諸相分離。水相用CH2C12 ( 2x50毫升）萃取。合倂之有 機層用水（5 0毫升）清洗且揮發到剩下殘餘物，把殘餘物 加到矽凝膠管柱（1 50 g )，用1 0%EtOAc於己烷洗脫以生 成式2b’化合物呈無色油（2.6 g，69%產率，96·8 %AP )。 實施例8 化合物2c’之製備： -38- 200540175 (35)

^ii-^0~Si~Ph

f I Q^HBn 2b· 在乾燥容器中加入4A°分子篩（13.0 g)及甲苯（13 毫升），讓漿液在N2下冷卻到-35至-40 °C。於-35至-40 °C下加入（-)-DIPT(0.40 g，0.28當量）於甲苯（2毫 升）之溶液。讓該漿液在-35至- 40t下攪拌30分鐘。把 g 異丙氧化鈦（IV) ( 0·43毫升，0.24當量）加到該酒石酸 鹽溶液中且於-35至-40 °C下攬拌30分鐘。然後在保持溫 度-3 5至-40t下以5分鐘的時間加入式2b’（ 2.6 g，1.0 當量）於1 3毫升甲苯之溶液。將產生之棕色漿液於-3 5 至-40 °C下攪拌1-1.5小時。於-35至-4(TC下以1〇分鐘的 時間把第三丁基化過氧氫（5.5M於癸烷，2.2號升，2.0 當量）加到反應混合物中。讓反應於-35至-4 (TC下攪拌直 到以HPLC檢測過氧化反應似乎已完成爲止，此步驟典型 φ地需要3 -5個小時。反應完成以後，加入以氯化鈉飽和之 30%NaOH ( 0.9毫升）溶液來驟冷鈦-酒石酸鹽觸媒且水解 (-)-DIPT。把溫度維持在10-30 °C下以10分鐘的時間加 入亞硫酸氫鈉（1 · 4 g )於水（3 · 2毫升）之溶液，把混合 物攪拌1 -3小時直到使用過氧化物試紙片測試不再發現有 過氧化物存在爲止。加入塞里塑料（3.2 g )並過濾反應混 合物。濾餅用甲苯（2x20毫升）清洗。濾液用5 %碳酸氫 鈉（2 0毫升）及1 0 %氯化鈉（2 0毫升）清洗。讓所得溶 液揮發以生成式2 e’化合物呈黃色油（2.1 g，78%產率， -39- 200540175 (36) 8 9 % A P )。 】H NMR ( 3 6 0 MHz, CD2C12) 57.25-7.21 (m, 2H) ? 7.04-6.98 (m，8H)，5.32 (s, 1H)，4.13 (s，2H) , 3.83 (q, 2H)，3.18-3.04( m5 2H)，2.59(s，1H)，2.20-2.16 (rn，1H)，1.95-1.91 (m，1H) ； 0.95-0.92 (m?2H),- 0.01 ( s, 6H) ， -0.25 ( s， 6H) ; 13 C NMR ( 90

MHz，CD2C12) δ151·8，145.7，144.4，138.8，135.2，134.2, 133.7，133.5，132.2，79.8，78.9，66.2，53.8，38.1，37.5, 3 3.7, 2 8.5，19.3，5.8，3·8。 實施例9 化合物2 d'之製備：

在式2c’化合物（2.1 g)及式lh’化合物（1.30 g， 1.15當量）之混合物中加入氫氧化鋰（0.10 g，0.87當量 )。所得溶液於90 °C下加熱直到用HP LC檢測反應似乎已 完成爲止，此步驟典型地需要4小時。讓反應冷卻到室溫 且用EtOAc ( 30毫升）及水（30毫升）稀釋。力口入1M HC1 ( 2.4毫升）來把pH値從12.0調整成5.1。然後用 EtOAc ( 2x35毫升）萃取反應混合物。合倂之有機相用食 鹽水（2 X 3 0毫升）清洗且揮發到剩下殘餘物。粗製油用 管柱層析純化且用20到50%EtOAc於己烷來洗脫而生成 -40- 200540175 (37)

式 2d’化合物呈白色固體（0.74 g，23.8%產率，96.9% AP )° ]H NMR ( 3 60 MHz, C D C13 ) 57.55-7.50 (m, 4H) ?

7.36-7.22 (ni，1 1 H ) , 5.5 79q? 2H )，4.90 ( s, 2H )，4.41 (s, 2H )，4.40-4.36 ( m5 1 H )，3.55 ( dd, 2H )，3.3 8 ( dd, 2H) , 2.70 (q, 1H) 9 2.38-2.36 (m? 1H) ? 2.14-2.10 (m，1H)，1.52-1.48 (m，1H)，0.36(s，3H)，0.35(s， 1 H )，0· 1 2 ( s，3H )，0. 1 1 ( s，3H ) ； I3C NMR ( 90 MHz，CDC13) δ161·4，158.1，154.0，139.5，137.3，136.2, 1 3 2.9 1 29.5，128.5，128” 127.9，127.8，1 1 6.0, 82.3, 73.5, 69.3, 6 8.3，65.1，62.7，48.4，27.1，23.7，07，0.6，-1.2，-1.2 HRMS m/e C 3 6 Η 4 5 N 5 O 5 S i 2 ( M + H + ) 計算値 684.3038，實測値 684.3031 ° 實施例1 〇 化合物2e’之製備：

OBn 2e* 條件（1 );把式 2d’化合物（20 mg，0.029 mmol， 1 ·〇當量）溶解在THF ( 0.200毫升）且冷卻到（TC。加入 氟化四 丁基銨（TBAF) ( 0.030 毫升，0.029 mmol，1.0 Μ 於 THF，1 .0當量）且讓反應回溫至室溫。在2小時後反 應似乎停滯下來，接著將反應冷卻到〇 t且加入額外的 -41 - 200540175 T B A F ( 0 · 0 3 0 毫升，0 · 0 2 9 m m ο 1，1 · 0 Μ 於 T H F，1 . 〇 當量 )。如此重覆三次直到獲得9 5 %轉化率爲止。將材料轉移 到移液管管柱中且用25 %醋酸乙酯於己烷到〗00%醋酸乙 酯，及1 0 - 3 0 %甲醇於醋酸乙酯之梯度來洗脫。在式2 d之 產物中掺雜有其二聚體。 條件（2 );使用CSA於CH2C12及CH3OH來重覆反 應，在式2e’之產物中含有3%之式2e’化合物之二聚體。 | 條件（3 );使用ION NaOH於THF之鹼性條件來重 覆反應，在產物2e’中只含有0.62%之二聚體，但反應滯 留在91%之轉化率。於純化以後，產物可用71 AP分離出 來。 條件（4 ):使用第三丁氧化鉀（22 mg，0.18 mmol ，8.0當量）及DMSO(0.15毫升）來重覆反應且於進行 反應1小時後就沒有起始物了。加入水（0.4毫升）及約 1 m g種籽且讓反應混合物冷卻到〇 °C並攪拌3 0分鐘。把 φ漿液過濾，用水（2毫升）清洗且於40 °C下乾燥以生成式 2 e ’化合物呈橘色固體且有5 8 %產率。 實施例1 1 製備化合物2 e ’之另一種方法；

把式 3a’化合物（揭示於 PCT專利申請案第 -42- 200540175 (39) PCT/US 03 /3 95 5 4號及美國專利申請案第 1 〇號中’爲式 7 8 A ) ( 1 0 · 0 g，1 6 · 4 m m ο 1，1 · 0 0 當量）溶細方；D M S 0 ( 1 〇〇毫升）中以生成淺棕色溶液，使用冰浴將其冷卻到1 3 °C。加入第三丁氧化鉀（14.4 g，131 mmol，8·00當量） 以生成淺棕色的黏稠漿液，讓漿液回溫至室溫°於、胃小時 後用HP LC測量仍有0」RAP之起始物質。把反應混合物 分數份於1 3 -1 5 °C下加入水中。用6 Μ H C 1把P H値調整成 I 8.2，過濾漿液並用水（2x100毫升）清洗。將材料置於 4 0 °C下乾燥6 0個小時。試圖進行數次小尺度純化。最好 的結果係把淺棕色固體（3.90 g)混於醋酸乙酯（20毫升 )中製成漿液，過濾且用醋酸乙酯（2x20毫升）清洗濾 餅。把不同批次合倂在一起以後，將式2e·化合物（6.48 g 總重）分離出來，其呈灰白色固體且雜質分佈爲91.6-96.0 AP ( 72 % 產率）。 1H NMR ( 3 60 MHz，CDC13 ) δ 7 · 5 0 ( s，1 Η )，7 · 3 2 ( • d，J = 8.2Hz，2H )，7.2 卜7.07 ( m，8H )，5.39 ( q，2H )， 4·93 (s，1H)，4.39(m，1H)，4.28(q，2H)，3·41 (dd， j = 9.3，5.7Hz，1H)，3.33-3.31 (m，1H)，3.18 (q, 2H)， 2.43 -2.40 ( m，1H )，2.3 3 -2.2 8 ( m，1H ) ; 2.17-2.11 ( m，1H)，1.37-1.31 (m，1H)，0.00(s，3H)，〇.〇〇(s，3H );】3C NMR ( 90 MHz,CDC13 ) 3162.9，159.0，139.8, 138.4，137.1，129.8，1 29.7, 1 29.7，129.5，129.3，129.3, Π6.9，84·1，74.9，71.5，69.9，65.5，63.1，49.9，28.9，27.0, -〇·〇，-1.2; HRMS m/e C28H36N5 05 Si ( M + H+ )計算値 -43 - 200540175 (40) ；550.2486 ，實測値 550.2477 ; mp=1632 〇 實施例]2 化合物3Γ之製備：

SiMe2〇H

SiMe2〇H 5ip0Bn —

:> 0H si OBn 2e·

將式2 e ·化合物（1 · 0 0 g，1 · 8 0 m m 〇 1，1 · 〇 〇當量）混 合在甲苯（6毫升）中製成漿液。加入TFA (三氟醋酸） (0.110 毫升，1.40 mmol，0.750 當量），接著加入 TIFO (三異丙基原甲酸酯）（1.22毫升，5·40 mmol，3.00當 量）。所製得之棕色溶液於室溫下攪拌1小時，此時用 HPLC檢測仍有0.54 AP之式2ef化合物。加入BHT(2,6- 二第三丁基-4-甲基苯酚）（i.〇〇g)，接著加入醋酸酐（ 2.00毫升）及醋酸（0.210毫升，3.60 mmol，2.00當量） 。把反應混合物加熱到1 1 6 °C且收集蒸飽液（4毫升）。 加入甲苯（2毫升）且讓反應繼續進行1 4個小時並冷卻到 室溫。把甲醇（6.0毫升）加到另一個個別的圓底燒瓶中 且冷卻到MC。把6M HC1(2.7毫升）加到甲醇中。逐 滴加入反應混合物接著用甲醇（2 · 〇毫升）沖洗反應燒瓶 。讓反應混合物回溫到2 5 t且然後加熱到6 8它。在5小 時後用HP LC已無法檢測到變化。讓反應冷卻目25且用 甲醇（2毫升）轉移到分液漏斗。反應混合物用庚烷（ 4 X 6笔，2 X 1 0笔升）總共清洗六次，其可把Β Η τ降低 -44- 200540175 (41) 到0·33 AP。把混合物用醋酸乙酯（2x20毫升）萃取兩次 以後，將合倂之有機層用硫酸鈉脫水且濃縮。粗製物質之 管柱層析係用】20公克矽石管柱及移動相爲4(M 〇〇%醋酸 乙酯於己烷，接著爲1 〇%甲醇於醋酸乙酯來進行。將所需 餾份合倂且濃縮以生成式3Γ化合物（0.160 g，20%產率 )，不過以LC-MS檢測發現有式3Γ化合物之二聚體存在 。將物質混護2 5 ; 7 5己烷；醋酸乙酯之混合物中再製成 φ 漿液且過濾而生成白色固體，以HPLC檢測僅發現到微量 二聚體。

】H NMR ( 3 60 MHz, CD3〇D) 57.80 ( s? 1H) , 7.34-7.27( m，5H)，5.31-5.27(m，1H)，5.30(s，1H)，5·〇2 (s，1 H )，4.57 ( s，2H )，3·78 ( dd，J = 9.3, 4·8Ηζ，2H )， 3.7 1 ( dd9 J = 9.3? 4.8Hz，1 H )，2.84 (s，1 H )，2.17-2.13 ( m，2H) ； 1.3 9- 1.3 7 ( m9 1H ) ? -0.00 ( s? 6H ) ； I3C NMR ( 90 MHz，CD3OD ) 6159.4， 155.2， 153.9， 153.1， • 139.6， 138.6， 129.5， 129.0， 128.8， 117.4， 112.1， 74.3, 7 3.6, 5 9.7，45.8, 34.9，28.3，-1.31 ; MS ( LC-MS ) =426 ( M + H+) ； HRMS m/e C21H28N5 03 Si ( M + H+ ) 計算値； 426.1 96 1 ，實測値 426.1 963 ； mp=193.3°C 。 實施例1 3 化合物5a’之製備： -45- 200540175

(42) SiMe2OH

把式 2 e f 化合物（2 · 0 0 g，3 · 6 4 ni m ο 1，1 . 0 0 當量）溶 解於甲醇中（50毫升）且加溫到65 t。把碳酸氫鉀（ 1.09 g，10·9 mmol，3.00當量）溶解在水（5.0毫升）中 且加到反應裡。把氟化鉀（0.423 g，7.28 mmol，2.00當 # 量）溶解在水（1 .2毫升）中且加到反應裡。以3 0分鐘的 時間把 3 0重量％之過氧化氫水溶液（1.2 0毫升，1 0.9 mmol，3.0 0當量）分數份加入。讓反應於6 81下攪拌3 小時，此時加入額外的過氧化氫（1.20毫升，10.9 mmol ，3.00當量）。4小後再次加入過氧化氫（0.600毫升， 5.45 mmol，1.5當量）。讓反應冷卻到25°C且用6M HC1 來把pH値調整成7。把NaHS03 ( 2.80 g )溶解於水（6 毫升）中且且於1 〇°C下加到反應混合物裡面，然後讓混合 ®物回溫至室溫並加以攪拌直到用過氧化物試紙片測試已無 法測到過氧化物爲止。將混合物濃縮以除去甲醇。加入水 (20毫升）及醋酸乙酯（100毫升）且讓諸相分離。水層 用醋酸乙酯（2x100毫升）萃取兩次且將合倂之有機層濃 縮。將所得固體與醋酸乙酯（20毫升）一起混合成漿液且 過濾。濾餅用醋酸乙酯（50毫升）及水（30毫升）清洗 。把濾餅置於40°C下乾燥而生成式5a’化合物呈白色固體 (1 .78公克，定量性產率）’其無需進一步純化即可用在 下一個反應。 -46 - 200540175 (43)

]Η NMR ( 3 6 0 MHz, DMSO-d6) 5 7.62 ( s, 1 H )， 7.27 ( d; J = 7Hz，2H )，7.18-7.02 (m. 8H)，6.33 (s, 2H )，5.26 ( t, J=12.7Hz，2H )，4.87 ( s, 1 H ) , 4.7 7-4.67 ( m, 2H )，4.59 ( d, J = 5.2Hz, 1 H )，4.28 (s，2H )，3.88 ( q，J = 5 ·9Ηζ，】H)，3.59-3.46 (ni，2H)，3.08-3.06 (m, 1H )? 2.81 ( dd，J=1 1 .5，4.9Hz，1 H )，2 · 6 4 ( q，8 · 9 H z，1 H )， 2.07 (q，J = 6.6 H z , 1 H )，1.66 (t，J = 1 1 . 6 H z , 1 H ) ； 13C

NMR ( 90 MHz，DMSO-d6 ) 6 1 6 0.5,1 5 9.5, 1 5 5.3, 1 40.1, 139.0，137.0，128.9，128.8，128.6，128.4，127.9，127.7, 114.1， 81.3, 72.4， 69.9， 68.9, 67.2， 62.5, 61.8， 56.3, 37.5 ;MS (浸漬）=492 ( M + H+) ； HRMS m/e C26H3〇N 5 0 5 ( M + H+ ) 計算値；492.2247，實測値 492.2262。 實施例1 4 化合物5e之製備：

將式5a’化合物（1.00 g，2.04 mmol，1.00當量）混 合在甲苯（6毫升）及CH2C12 (2毫升）中製成漿液。加 入 TFA (三氟醋酸）（0.120 毫升，1.50 mmol，0.750 當 量），接著加入TIFO (三異丙基原甲酸酯）（1.36毫升 ，6.12 mmol，3.00當量）。所製得之棕色溶液於室溫下 攪拌1小時，此時用HP LC檢測仍有0.22 AP之式5a’化合 -47- 200540175 (44) 物。加入BHT ( 2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚）（l.oo g) ’接著加入醋酸酐（2 · 0 0毫升）及醋酸（0 · 2 3 0毫升， 3.6 0 m m ο 1 ’ 2 · 0 0當量）。把反應混合物加熱到Π 6 °C且收 集蒸餾液（4毫升）。讓反應繼續進行1 4個小時並冷卻到 室溫。把甲醇（6.0毫升）加到另一個個別的圓底燒瓶中 且冷卻到1 4 °C。把6 Μ H C1 ( 2 · 7毫升）加到甲醇中。逐 滴加入反應混合物接著用甲醇（2.0毫升）沖洗反應燒瓶 φ 。讓反應混合物回溫到25°C且然後加熱到68°C。在5小 時後讓反應冷卻到2 5 °C且用甲醇（2毫升）轉移到分液漏 斗。反應混合物用90%醋酸乙酯於庚烷（2x3毫升）清洗 兩次，且濃縮到剩下殘餘物。加入甲醇（9毫升），接著 用4 N NaOH調整成8。立刻形成棕色漿液，且把漿液冷 卻到〇°C達30分鐘且過濾。濾餅用水（3x3毫升）及庚烷 類（2 X 1 0毫升）清洗。把粗製濾餅混於庚烷類/醋酸甲酯 (75 ; 25 )混合物中再製成漿液，並無法改善雜質含量。 φ來自母液經由前述結晶法製得之固體崩散了且將其置於矽 膠管柱且用50- 1 00%醋酸乙酯於己烷類，接著用10-30%醋 酸乙酯於甲醇之梯度來進行層析，而生成0.210 g式5e化 合物。用重製漿液中分離出來的固體再次層析而生成額外 的0.1 2 0 g式5 e化合物（4 4 %產率）。 *H NMR ( 3 60 MHz，CD3OD)87.56(s，1H)，7.27-7.18(m，5H)，5,44-5.39(m，1H)，5.14(s，1H)，4.70 (s，1H) , 4.48 ( q，2H)，4.3 0-4.2 8 ( m，1H)，3.62 ( d， J = 5.5Hz，2H ) ，2.69 ( s，1H ) ，2.31-2.24 ( m， 1H )； -48- 200540175 (45) 2.14-2.08 (m，iH) ; I3C NMR( 90 MHz，CD3OD) δ159.8· 15 5.6，153.8，152.2，140.0，138.8，129.9，129.3，129.2, 117.7，112.0，74·7，7 3.8, 73 1，5 7.4, 5 3.6, 4 1.3 ; MS (浸漬 )=3 6 8 ( M + H+) ； HRMS m/e C 丨 9 Η 2 3 N 5 0 3 ( M + H + )計 算値；3 68.1 72 3，實測値 3 68.1 722 ; mp= 134.31。 實施例1 5 化合物I (恩替卡韋）之製備：

0H qH

在冷卻到-20 °C之5e化合物（2.0 g，5.44 mmol)於 氯化甲烷（20毫升）之溶液中以約3 0分鐘的時間加入三 氯化硼之氯化甲烷溶液（1M溶液，22毫升，22 mmol， 4.04當量）。添加期間，將溫度維持在_!9t到-23°C之間 ® 。於_20°C下再攪拌3個小時以後，加入甲醇（14毫升） 來驟冷反應。繼續攪拌反應混合物直到HPLC顯示出不再 有硼烷酯爲止（約4小時）。加入MTBE ( 30毫升），讓 反應混合物於室溫下攪拌隔夜。把所得固體過濾，用 MTBE (約 5毫升）清洗，並於真空室溫下乾燥而生成 1.66 g恩替卡韋之鹽酸鹽。該鹽酸鹽（0.72 g，2.29 mmol )用約13毫升的水來吸收且加熱到約40°C。用2N NaOH 來把p Η値調整成約7。把所得之稀漿液加熱到8 0 - 8 5 °C且 用活性碳（0.12 g )處理。於回流30分鐘後，把該加熱混 -49- 200540175 合物用塞里塑料墊過濾。以3小時時間讓濾液冷卻製室溫 且於〇 t下進一步攪拌。將所得結晶過濾，用水洗且於真 空下乾燥以製得式I化合物（恩替卡韋）（0 · 3 2 g，來自 式5 e化合物之恩替卡韋之總產率爲4 4 % )。 實施例1 6 化合物7b’之製備：

SiMe2Ph

1·酸 2.水溶性鹼

在配備有吊式攪拌器、溫度計、添加漏斗及氮氣入口 之1000毫升套層槽中裝入式7a’化合物（40 g) ，DCM( 180毫升）及sulfolane (20毫升），且將反應混合物冷卻 到1 0至1 5 °C。在把反應混合物之溫度維持在低於丨5 °C的 情況下逐滴地把M S A ( 1 4 · 4 8 g，2當量）加到槽中。進一 步地把反應混合物冷卻到約5到1 0 °C。在把反應混合物之 溫度維持在低於約l〇°C的情況下把TFMSA ( 22 ml，3.2 eq.)緩慢地加到反應槽中。讓反應混合物回溫至室溫且 攪拌隔夜。在用HPLC測定發現反應完成以後，將反應混 合物冷卻至〇-l〇°C且在把反應槽之溫度維持在低於15。〇 的情況下緩慢地加入2 N N a 0 Η ( 3 6 0 m 1 )。將所得紫液 加溫至室溫且任其攪拌約1 .5小時。加入甲苯（600 ml ) 且將混合物攪拌30分鐘。將豐饒的水溶液用甲苯（2x6〇〇 m 1 )清洗，用水稀釋（3 7 0 · 3 7 5 m 1 )且用冰醋酸驟冷至 200540175 (47) 8 0 - 8 5 t：來把溶液的pH値調整至6.8-7.2。在讓漿液於80-8 5 t：下保持約2小時且於室溫下保持約4小時後，使漿液 進一步地冷卻到0-1 且攪拌1 -1 .5小時。然後過濾漿液 ，用水（2x80 ml )及庚烷（2x80 ml )清洗且於真空55°C 下乾燥而生成2 3.2 6 g之式7b’化合物（產率84.6%)(可 能含有約5到約1 5%之式7c’化合物）。7(：’之LC/MS:停留 時間=5.95 分鐘；（M + H ) =65 3 ( HPLC 條件：溶劑 A: 5 % C Η 3 C N ， 95% 水， 10 mM NH4OAc ；溶劑 B:95°/〇CH3CN，5°/(^ic，1 OnM NH40Ac ;梯度時間：1 5 分鐘； 開始％B = 0f最終％B = 100 ;流動率 2.2毫升/分鐘；管柱 = Luna C 1 8 , 5 0 χ 4.6 mm ；波長=210 nM)。 實施例1 7 化合物I (恩替卡韋）之製備：

在配備有吊式攪拌器、冷凝器及溫度計之500毫升3 頸圓底燒瓶中加入化合物7b’（ 10 g )(可含有最多約 15%之化合物7c’）、碳酸鈉過氧水合物（14 g)及甲醇（

2 5 0 ml )。將所得混合物加熱至回流並攪拌直到用HP LC 測定發現反應已完成爲止。然後把反應混合物冷卻至室溫 ，用濾紙過濾形成濾餅，將濾餅用甲醇沖洗（5x50毫升 )。將濾液轉移到配備有溫度計及磁性攪拌器之500毫升 -51 - 200540175 (48) 容器中。加入硫代硫酸鈉水溶液（5 χ 5 0 m 1，0 · 4 Μ )並攪拌 直到殘餘的過氧化物已被驟冷爲止。在把溶液之溫度維持 在約5 5 °C的情況下用濾紙過濾所生成的混濁溶液，用溫水 (45 ml，於50°C到6 0t )沖洗濾餅。在把所得之澄清濾 液的溫度維持在7 0 - 7 5 °C的情況下於該澄清濾液中加入冰 醋酸，來把溶液之pH値調整成6到7。將所得混合物加 熱到90至95 約3 0分鐘，然後在攪拌下使其緩慢降至室 φ 溫。將所得漿液過濾收集處理且用冷水（2 χ 5 0毫升）清 洗，並於真空下乾燥以生成式I化合物（典型的產率：7 9 到8 5 % )。式I化合物可用碳處理來脫色且用甲醇、水或 其混合物再結晶來進一步地純化。 實施例1 8 化合物7c·及8a’之製備：

在配備有吊式攪拌器、溫度計、添加漏斗及氮氣出/ 入口之乾燥1公升4-頸套層反應槽中於攪拌下裝入式7a， 化合物（30 g，56.2 mmol)及DCM( 100毫升），且將反 應混合物冷卻到低於5 °C。在把反應槽之溫度維持在低於 1 5 °C 的情況下緩慢地把 MS A ( 36.2 g > 3 76.6 mmol , 6.7 當量）加到槽中。然後在把反應槽之溫度維持在5 t的情 況下經由添力□漏斗把 CF3S03H ( TFMSA，1 6.5 ml，1 82.7 -52- 200540175 (49) mmol，3·25 eq·)緩慢地加到反應槽中。讓反應混合物回 溫至室溫（21-2 5 ΐ：)且持續攪拌直到用HPLC測定發現反 應完成爲止。在把反應槽之溫度維持在低於1 5 t的情況下 緩慢地把三乙胺（87 ml，623.9 mmol )加到反應混合物中 。將所得混濁懸浮液於室溫下連續攪拌約5小時。將懸浮 液冷卻到1 0-1 5 °C且在把溫度維持在低於1 5 °C的情況把預 混水（2 4 0 m 1 )及 M e Ο Η ( 4 8 0 m 1 )加到懸浮液中。把所 φ 得漿液加熱到約28-30°C且攪拌約2-3小時。依需要用冰 醋酸或TEA把漿液的pH値調整成6 · 5到7.5。把所得混 合物加熱到約70°C約1小時，且除去蒸餾液。將MeOH ( 1 00 ml )加到反應槽中且於約80 °C下繼續蒸餾直到終體積 達到17-20 g/ml爲止。將所得漿液緩慢地冷卻到約20-25 °C且於17-22 °C下維持約4小時。將漿液過濾收集處理， 用 DCM ( 2x1 00 ml )、預混 MeOH ( 315 ml)及 DI 水 (135 ml) 、MeOH(900 ml)清洗，於 55 到 60°C 下之真 •空烘箱中乾燥而生成式7c’化合物（17.88 g，93.8%，可能 含有約1%到約20%之式 8a’化合物）。式 8a’化合物之 LC/MS··停留時間=20.1 分鐘；（M + H ) =971。HPLC 條件： 運行時間=3 6分鐘；流動率=1毫升/分鐘；管柱溫度=25 t ;管柱= Inertsil ODS-2，15〇χ4·6 mm，5μπι;波長= 254 nm ;溶劑A =水；溶劑B = CH3CN。 -53- 200540175 (50) _____ 梯度；時間（分鐘） % A %B 0 96 4 4 96 4 1 5 7 2 28 20 40 60 30 40 60 30.5 96 4 36 96 4

實施例1 9 化合物I (恩替卡韋）之製備：

在配備有機械攪拌裝置、冷凝器及溫度計之500毫升 3頸圓底燒瓶中於攪拌下裝入化合物7c’（ 15 g )(可含有 約1 %到約2 0 °/〇之式8 a ’化合物）、碳酸鈉過氧水合物（ 1 3.2 g )及甲醇（225 ml，1 5倍體積）。將所得混合物加 熱至回流並攪拌直到用Η P L C測定發現反應已完成爲止。 然後把反應混合物冷卻到2 0至2 5 °C，用濾紙過濾生成之 漿液並用甲醇沖洗（5 X 5 0毫升）。將濾液轉移到配備有 溫度gf及磁性攪拌器之5 0 0毫升圓底燒瓶中。加入硫代硫 -54- 200540175 (51) 酸鈉水溶液（5x75 ml, 0·4Μ )並攪拌直到殘餘的過氧化物 已被驟冷爲止◊在把燒瓶之溫度維持在約5 5 °C的情況下使 生成之漿液於減壓下濃縮直到終體積達到約〗3 5 ml爲止 。將生成的混合物加熱到7 0到7 5 °C而形成混濁溶液/漿液 ，且加入2N NaOH來把溶液之pH値調整到I 0至1 1。在 把混濁溶液/漿液之溫度維持在約5 5 °C的情況下將該溶液/ 漿液用濾紙過濾；，且用溫水（3 X 4 5 m 1，於5 0到6 0 °C )沖 鲁洗濾餅。於70到75 °C下用冰醋酸將澄清濾液之pH値調 整到6至7。把所得混合物加熱到90至951約30分鐘， 然後於攪拌下緩慢冷卻至室溫。將所得漿液過濾收集處理 且用2 X 5 0毫升冷水（5 -1 0 °C )清洗，於真空下乾燥而生 成式I化合物（典型的產率：75到80% )。式ί化合物可 用碳處理來脫色且用甲醇、水或其混合物再結晶來進一步 地純化。 應瞭解地本發明，應如後附申請專利範圍來界定，不 馨應只限於在此詳細列示之具體例。 -55-

Claims (1)

1. 200540175 (1) 十、申請專利範圍 1.一種式If化合物之製法， OBn Q^0Bn 其包含； (a )使式1 a化合物， Rb Rb、&—Ra

   0^〇ΒΠ ~^-ΟΗ (其中Ra爲烯丙基、苯基或以一、二或三個Ci-C*烷 基或烷氧基取代之苯基；且各個Rb分別爲C「C4烷 基） 與P MB-鹵化物於鹼存在下反應， 以生成式1 b化合物 Rb Rb^Si-Ra ό^0Βη ~^^ΟΡΜΒ (其中Ra及Rb定義如上）； (b ) 經由質子脫矽烷化把式1 b化合物轉變成式1 c 化合物

   (其中Rb定義如上）； (c ) 使式1 c化合物與氧化劑接觸以生成式1 d化合 -56- 200540175 (2) 物， OH 〇^0Βη ~^~ΟΡΜΒ (d ) 把式1 d化合物於鹼存在下用苯甲基鹵處理以 生成式1 e化合物 OBn Cr^〇Bn ~^—ΟΡΜΒ le 及 e ) 脫去式1 化合物中之PMB基團以生成式If 化合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中Ra爲苯基且各 個Rb爲甲基。 3 . —種式2 e化合物之製法，

   其中各個Rb分別爲烷基，且Y爲OBn、Cl、 Br 或 I ; 其包含； (a ) 使式1 c化合物 Rb Rb-^K〇H ^V^OPMB -57- 200540175 (3) (其中各個Rb定義如上） 與RaSi ( Rb ) 2-鹵化物（其中Ra爲烯丙基、苯基或 以一、二或三個Ci-Cj烷基或CrCq烷氧基取代之苯基； 且各個Rb定義如上）， 於鹼存在下反應， 以生成式2a化合物

   (其中Ra及各個Rb定義如上）； (b ) 脫去式2a化合物中之PMB基團以生成式2b 化合物

   OBn •OH (其中Ra及各個Rb定義如上）； (c ) 經由非對映選擇性環氧化作用把式2b化合物 轉變成式2c化合物 Rb ^ 丄-n-Qi-

   (其中Ra及各個Rb定義如上） (d ) 使式2c化合物與式lh化合物 -58- 200540175 (4) h2n

   H 1h (其中 Y 爲 〇 B η、C l、B1·或 I ) 於鹼金屬之鹼存在下反應， 以生成式2d化合物

   叫 Θ a Rb4r〇-S(-Ra

   (其中Ra、各個Rb及Y定義如上）•，及 (e ) 經由脫矽烷化把式2d化合物轉變成式2e化合

   (其中各個Rb&Y定義如上）。 4. 如申請專利範圍第3項之製法，其中Ra爲苯基；各 個Rb爲甲基且Y爲OBn。 5. —種式I化合物之製法，

   其包含； -59- 200540175 (5) (a ) 經由質子脫矽烷化把式3 a化合物轉變成式3 b 化合物，其中爲烯丙基、苯基或以一、二或三個C「C4 烷基或烷氧基取代之苯基；各個Rb分別爲CrCe烷 基；且Re爲Η或Bn，

   Rb-|*rRa

   Rb_^r〇H

   其中各Rb及Re定義如上；

   (c ) 把式3 f化合物氧化成式I化合物（當式3 f中 的Re爲Η時）；或者氧化成式3 g化合物（當式3 f中的 RC爲Bn時），

   及 (d) 脫去式3g化合物（其中Re爲Bn)中之苯甲 基，以生成式I化合物。 6.如申請專利範圍第5項之製法，其中步驟（b )包 含； -60- 200540175 (6) 物與原 i ) 於存在催化份量之酸或酸觸媒 甲酸酯衍生物反應； 3b 化合 及 (i i ) 進一步地讓步驟（i )所_ Rd-C(=0) -0-C(=0) -Rd 之酐（其中 R ，及任意地式Rd-C(=0) OH之酸（其中 )，及再任意地於存在抗氧化劑下反應；

   合物。 用水溶性礦物酸水解步驟（n > ^ )所產生之化 7 .如申請專利範圍第6項之製法， 個Rb爲甲基；且1^爲甲基。 其中Ra爲苯基 各 8.—種式I化合物之製法， PH

   OH 其包含； (Ο 經由質子脫砂院化把式4a化合物轉變成式^ 化合物，其中Ra爲烯丙基、苯基或以一、二或三個Ci_C4 烷基或CrC4烷氧基取代之苯基；各個Rb分別爲Ci-C4jt完 基；Re爲Η或Bn ;且X爲Cl、Br或I，

   (b ) 進一步地把式4b化合物轉變成式4f化合物， -61 - 200540175

   其中各個Rb、Re及X定義如上； c ) 把式4f化合物氧化成式4g化合物 OH

   其中Re定義如上； (d ) 讓式4g化合物與水溶性鹼反應，以生成式I 化合物（當式4g中的Re爲Η時）；或生成式4h化合物 (當式4g化合物中的Re爲Bn時）， OH

   OBn 4h

   及 (e ) 脫去式4h化合物中之苯甲基以生成式I化合 物0 9.如申請轉利範圍第8項之製法，其中步驟（b )包 含； (i) 於存在催化份量之酸或酸觸媒下讓式4b化合 物與原甲酸酯衍生物反應； (ϋ ) 進一步地讓步驟（i )所產生的混合物與式 Rd-C(=0) -0-C(=0) -Rd 之酐（其中以爲 CKC4 烷基） -62- 200540175 (8) ，及任意地式Rd-C ( =0 ) OH之酸（其中Rd爲ϋ4烷基 )，及再任意地於存在抗氧化劑下反應；及 (iii ) 用水溶性礦物酸水解步驟（i i )所產生之化 合物。 1 0.如申請專利範圍第9項之製法，其中Ra爲苯基； 各個Rb爲甲基；且Rd爲甲基。 1 1 . 一種式I化合物之製法，

   OH

   其包含； (a) 把式3b化合物氧化成式5a化合物，其中各個 Rb分別爲烷基；且Re爲Η或Bn， Rb-Si-〇H 9h

   (b) 把式5a化合物轉變成式5d化合物， QH OH

   其中Re定義如上；且Rd爲烷基； (c ) 水解式5 d化合物以生成式I化合物（當式5 d 中的Re爲Η時）；或生成式5e化合物（當式5d中的Re -63- 200540175 爲Bn時），

   (d ) 脫去式5e化合物中之苯甲基以生成式I化合 物。 1 2 ·如申請轉利範圍第1 1項之製法，其中步驟（b ) 包含； (i) 於存在催化份量之酸或酸觸媒下讓式5a化合 物與原甲酸酯衍生物反應； (ii ) 進一步地讓步驟（i )所產生的混合物與式 Rd-C(=0) -0-C(=0) -Rd之酐（其中1^爲匚丨_c4院基） ，及任意地式Rd-C ( =0 ) OH之酸（其中Rd爲Ci_C4院基 )，及再任意地於存在抗氧化劑下反應；及

   合物。 13·如申請專利範圍第12項之製法，其中各個Rb爲甲 基；且Rd爲甲基。 1 4 · 一種式I化合物之製法，

   其包含； -64- 200540175 (a ) 把式4 b化合物氧化成式6 a化合物，其中各個 …爲C】-C4烷基；Re爲Η或Bll;且X爲（：卜Βι·或I;

   其中Re及X定義如上； (c ) 用水溶性鹼水解式6e化合物以生成式I化合 物（恩替卡韋）（當式6e中的Re爲η時）·，或生成式5e 化合物（當式6e中的R。爲Bn時），

   及 (d) 脫去式5e化合物中之苯甲基以生成式I化合 物。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之製法，其中步驟（b ) 包含； (i ) 於存在催化份量之酸或酸觸媒下讓式6 a化合 物與原甲酸酯衍生物反應； -65- 200540175 (11) (ii ) 進一步地讓步驟（i )所產生的混合物與式 Rd-C(=0) -0-C(=0) -Rd 之酐（其中 Rd 爲 Ci-C4 烷基） ，及任意地式Rd-C ( =0 ) OH之酸（其中Rd爲CrC#烷基 )，及再任意地於存在抗氧化劑下反應；及 (iii ) 用水溶性礦物酸來水解步驟（Π )所產生之 化合物。

   1 6.如申請專利範圍第1 5項之製法，其中各個Rb爲甲 基；且Rd爲甲基。

   17.—種選自如下群組之化合物，

   le 2a 2b ， ，

   -66- 200540175 (12) 其中 在以上各化合物中各個Ra係分別爲烯丙基 以 、一或一*個C 1 - C 4丨兀基或C 1 - C 4院氧基取代 在以上各化合物中各個Rb係分別爲Cl-C4烷基； 各化合物中各個Re係分別爲Η或Bn ; 在以上 中各個Y係分別爲OBn、Cl、Br或I。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之化合物，其中 φ 物中各個Ra係分別爲苯基；在各化合物中各個] 爲甲基；在各化合物中各個Re係分別爲Bll ; 物中各個Y係分別爲OBn、Cl或I。 19· 一種式7b化合物及式7c化合物之混合 其中各個Rb係分別爲Cl-C4烷基， 、苯基或 之苯基； 在以上 各化合物 在各化合 lb係分別 在各化合 物之製法

   其包含把式7 a化合物，

   CrC4 烷 :) (其中R/爲烯丙基、苯基或以一、二或三個 基或CrQ烷氧基取代之苯基；且各個Rb定義如 與選自如下群組之至少一種酸接觸； (i ) 鹵化之甲烷磺酸；及 (ϋ ) 任意地甲烷磺酸， -67- 200540175 (13) 接著用至少一種水溶性鹼來處理。 2 0 ·如申請專利範圍第I 9項之製法，其中存在該任意 地甲烷磺酸。 2 1 ·如申請專利範圍第1 9項之製法，其中該至少一種 酸爲三氟甲烷磺酸與甲烷磺酸之混合物。

   22 ·如申請專利範圍第1 9項之製法，其進一步地包含 把式7 b化合物或者式7 b化合物與式7 c化合物之混合物 用至少一種過氧水合物（peroxo hydrate)氧化以生成式 I 化合物，

   23·如申請專利範圍第22項之製法，其中該過氧水合 物爲碳酸鈉過氧水合物、脲過氧水合物、三聚氰胺之過氧 水合物、焦磷酸鈉過氧水合物、硫酸鈉過氧水合物水合物 •、碳酸鉀過氧水合物類、碳酸铷過氧水合物類或碳酸鉋過 氧水合物。 24.如申請專利範圍第22項之製法，其中該過氧水合 物爲碳酸鈉過氧水合物。 25·如申請專利範圔第24項之製法，其中Ra爲苯基； 且各個Rb爲甲基。 26·—種式7c化合物及任意地式8a化合物之製法，其 中各個Rb分別爲CrQ烷基， -68- 200540175

   (14)

   其包含使式7a化合物

   (其中R/爲條丙基、苯基或以一、二或三個Ci-CUh 基或Ci-C#烷氧基取代之苯基；且各個Rb定義如上） 與選自如下群組之至少一種酸接觸； (i ) 鹵化之甲烷磺酸；及 (ii ) 任意地甲烷磺酸， 接著用至少一種非水溶性鹼來處理。 27·如申請專利範圍第26項之製法，其中存在該任意 地甲烷磺酸且存在該任意地式8 a化合物。 2 8 ·如申請專利範圍第2 6項之製法，其中該至少一種 酸爲三氟甲烷磺酸與甲烷磺酸之混合物。 29·如申請專利範圍第26項之製法，其中該非水溶性 鹼爲NReRfRg，其中Re、Rf及Rg分別爲氫、烷基、環烷 基、芳基，或者該Rg及Rf共同與其所鍵結之N任意地形 成雜環。 30·如申請專利範圍第26項之製法，其中該非水溶性 鹼爲三級胺之鹼。 -69- 200540175 (15) 3 1 .如申請專利範圍第2 6項之製法，其中Ra爲苯基； 且各個Rb爲甲基。 3 2 .如申請專利範圍第2 7項之製法，其中Ra爲苯基； 且各個Rb爲甲基。 3 3 .如申請專利範圍第3 0項之製法，其中Ra爲苯基； 且各個Rb爲甲基。

   其中各個Rb分別爲Ci-Q烷基。 35. 如申請專利範圍第34項之化合物，其有超過約 8 0 %之純度。 36. —種化學組成物，其含有式7c化合物及任意地式 7b化合物，

   其中各個Rb分別爲C!_C4烷基，且當存在式7b化合 物時，式7c化合物對式7b化合物之比率係大於1 0 ; 90。 3 7.如申請專利範圍第3 6項之組成物，其中各個Rb爲 3 8 . —種式8 a化合物， -70- 200540175 (16)

   其中各個Rb分別爲C^-CU烷基。 3 9.如申請專利範圍第3 8項之化合物，其中各個Rb爲 M e 〇 40.—種化學組成物，其含有式7c化合物及8a化合物

   其中各個Rb分別爲CrQ烷基。 4 1 .如申請專利範圍第4 0項之組成物，其中各個Rb爲

   42.—種式I化合物之製法， OH

   其包含氧化式7c化合物，或者式7c化合物與式8a 化合物之混合物， -71 - 200540175 (17)

   其中各個Rb分別爲烷基。 43 .如申請專利範圍第42項之製法，其中該氧化係使 用至少一種過氧水合物達成的。 44.如申請專利範圍第42項之製法，其中各個Rb爲 Me 〇 4 5.如申請專利範圍第43項之製法，其中該過氧水合 物爲碳酸鈉過氧水合物、脲過氧水合物、三聚氰胺之過氧 水合物、焦磷酸鈉過氧水合物、硫酸鈉過氧水合物水合物 、碳酸鉀過氧水合物類、碳酸鉚過氧水合物類或碳酸鉋過 氧水合物。 4 6.如申請專利範圍第43項之製法，其中該過氧水合 φ物爲碳酸鈉過氧水合物。 47.如申請專利範圍第46項之製法，其中各個Rb爲 Me。 -72- 200540175 七 明 說 單 簡 號 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 代} } 定一二 匕日'^\ ^^\ 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式·

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