TW200540159A - Novel thio-containing hydroxy-6-phenylphenanthridines - Google Patents

Description

200540159 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種新穎之含硫羥基-6-苯基菲啶衍生 物，其用於醫藥界中製造醫藥組合物。 【先前技術】 國際專利申請案WO 99/571 18與WO 02/05616中說明6-苯 基菲啶作為PDE4抑制劑。 國際專利申請案WO 99/05112中說明經取代之6-烷基菲 啶作為支氣管療法。 歐洲專利申請案EP 0490823中說明二氫異喳啉衍生物適 用於治療氣喘。 國際專利申請案WO 973 5854中說明6-位置經取代之菲啶 作為支氣管療法。 國際專利申請案WO 9905 113中說明6-苯基菲啶作為支氣 管療法。 國際專利申請案WO 0042020中說明6-苯基菲啶作為支氣 管療法。 【發明内容】 現已發現新穎之含硫2-或3-羥基-6-苯基菲啶（其更詳細 說明於下文中）不同於過去已知化合物之處在於其未曾預 期且複雜之結構變化，且具有驚人及特別有利之性質。 因此本發明係有關式I化合物， 99650.doc 200540159 R4

其中

為輕基、1-4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基、3-7C-環烷 基甲氧基、2,2-二氟乙氧基、或完全或主要經氟取代 之i_4c-烷氧基， 為^基、1_4C·烷氧基、3_7C·環烷氧基、3-7C-環烷 基甲氧基、2,2-二氟乙氧基、或完全或主要經氟取代 之1_4<^烷氧基， 或其中 R1與R2共同為ye·伸烷二氧基， R3為氫或1-4C-烧基， R3 1為氫或i-4C_烧基， 根據本發明第一項具體實施例（具體實施例a)中， R4 為-0-R4卜其中 R41為氫、1—4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-2-4C -炫基、1-7C -院基幾基’或完全或主要經瓦取代 之1-4C·烷基，與 R5 為氫或1-4C·烷基， 99650.doc 200540159 或根據本發明之第二項具體實施例（具體實施例b)中， R4 為氫或1-4C·烷基，與 R5 為-0-R51，其中 R51為氳、1-4C·烷基、1-4C·烷氧基-1-4C-烷基、羥基_2_ 4C-烧基、1-7C-烧基幾基，或完全或主要經氟取代 之1-4C-烷基， R6 為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基， 根據本發明第一方面（方面1)中， ® R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 R8 為氫、1-4C-烷基、1_4C_烷氧基-2-4C-烷基或3-7C- 環烷基， R9 為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基， 或R8與R9與其所附接之氮原子共同形成雜環HeU，其中

Hetl可視需要經R81取代，且為3_至7_員飽和單環系雜環 基，其包含R8與R9所鍵結之氮原子，與可視需要另 _ 一個選自由氧、氮與硫所組成群中之雜原子，其中 R81為S4C·烧基， 、 或根據本發明第二方面（方面2)中， R7 為-A-N(R1〇)S(0)2-R11，其中 A 為一鍵結或1-4C-伸烷基， R10為氫或1-4C-烧基， • RU為烷基，或Rill-取代之笨基，其中 ， R1U為鹵素或1-4C-烷基， 或根據本發明第三方面（方面3)中， 99650.doc 200540159 R7 為-S(0)nR12，其中 η 為0、1或2， R12為1-4C-烷基， 及此等化合物之鹽類、Ν·氧化物與沁氧化物之鹽類。 1- 4C-烷基代表具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷 基。可述及之實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、丙基、異丙基，及較佳為乙基與甲基。 2- 4C-烷基代表具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷 基。可述及之實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、丙基、異丙基，及較佳為乙基。 1-7C-烷基代表具有個碳原子之直鏈或分支鏈烷 基。可述及之實例為庚基、異庚基（5_甲基己基）、己基、 異己基（4-甲基戊基）、新己基（3,3-二甲基丁基）、戊基、異 戊基（3-甲基丁基）、新戊基（2,2-二甲基丙基）、丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基或甲基。 3- 7C-環烷基代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基與 環庚基，其中以環丙基與環戊基較佳。 1-4C-伸烷基為具有1至4個碳原子之直鏈伸烷基。此時 可述及之實例為亞甲基（-CHr)、伸乙基（_CH2_CH2-)、三 亞甲基（-CH2-CH2-CH2-)與四亞甲基（-CH2-CH2-CH2-CH2-)。 1-4C·烷氧基代表亦包含氧原子之具有1至4個碳原子直 鏈或分支鏈烷基。可述及之實例為丁氧基、異丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基，較佳為乙氧 基與甲氧基。 99650.doc 200540159 3-7C-環烷氧基代表環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、 環己氧基與環庚氧基，其中以環丙氧基、環丁氧基與環戊 氧基較佳。 3-7C-環烷基甲氧基代表環丙基甲氧基、環丁基曱氧 基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基與環庚基甲氧基，其中 以環丙基甲氧基、環丁基甲氧基與環戊基甲氧基較佳。 完全或主要經氟取代之1-4C-烷氧基可述及例如：

2,2,3,3,3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2,2-三氟乙氧基， 特定言之1，1，2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲 氧基，較佳為二氟曱氧基。本文中此時"主要"一詞意指卜 4C-烷氧基中一半以上之氫原子被氟原子置換。 完全或主要經氟取代之1-4C-烷基可述及例如： 二’一一一-五氟丙基〜全氟乙基〜丨^^-三氟乙基’特定言 之1,1,2,2-四氣乙基、2,2,2_二氣乙基、三氟甲基，特定言 之二氟甲基。本文中此時”主要，，一詞意指烷基中一半 以上之氫原子被氟原子置換。 1-2C-伸烷二氧基代表例如：亞甲二氧基[_〇<Η2_〇_]與 伸乙二氧基[-0-CH2-CH2-0-]。 1-4C-烷氧基4-4(:-烷基代表經如上述i_4c•烷氧基之一 取代之如上述κ炫基之一。可述及之實例：甲：基甲 基、甲氧基乙基與異丙氧基乙基，特定言之2•甲氧基乙基 與2 -異丙氧基乙基。 1-4C-烷氧基-2-40烷基代表經如上述·烷氧其之一 取代之2-4C-烧基。可述及之實例為甲氧其 ~甲虱基乙基、乙氧基 99650.doc -10- 200540159 乙基與異丙氧基乙基，特定言之2-甲氧基乙基、2-乙氧基 乙基與2-異丙氧基乙基。 1-7C-烧基羰基代表另包含羰基之如上述i_7C-烷基之 一。可述及之實例為乙醯基、丙醯基、丁醯基與己醯基。 經基-2-4C-烷基代表經羥基取代之2_4C-烷基。可述及之 實例為2_羥基乙基與3-羥基丙基。 本發明定義中之鹵素為溴、氣或氟。 當A之定義為”鍵結”時，則部份基團-N(R1〇)S(〇)2-R11 係直接附接苯基。

Hetl可視需要經R81取代，且為3-至、員飽和單環系雜 環基，其包含R8與R9所鍵結之氮原子，與可視需要另一 個選自由氧、氮與硫所組成群中之雜原子。

Hetl可包括（但不限於：吖呒基、吖咀基、吡咯啶基、六 氫0比咬基、高碳六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、呤唑啶 基、異唠唑啶基、嘧唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、咪 唑啶基、六氫吼畊基或高碳六氫。比畊基。 根據本發明之Het 1可述及之其他實例為（但不限於）：如 上述所例舉Hetl基團之R81·取代之衍生物，尤指例如：環 氮原子經R81取代之Hetl基團’如，例如：4-N-(R81)-六氮 井基或4-N-(R81)-高碳六氫咐^井基。 可述及之合適Het 1基團為例如（但不限於）：σ比洛咬_丄_ 基、嗎啉-4-基或4-N-(R81)-六氫吡畊基，或六氫吡啶 習此相關技藝之人士已知，含氮原子之化合物可形成n_ 99650.doc -11- 200540159 氧化物特疋言之，亞胺態氮，尤指雜環或雜芳香系亞胺 悲虱，或吡啶-型氮（ = N_)原子，可經斗氧化形成含基團 ()之N-氣化物。因此，在苯基菲唆主幹之位置$包含 亞胺態氮原子，及可視需要(依取代基之定義而定)另包含 一個或多個適合呈N_氧化物型態卜N+(〇>)之氮原子之根 據本發明化合物可能形成（依適合形成安定N-氧化物之氮 原子數而定）單氧化物、雙氧化物或多_n-氧化物， 或其混合物。 因此本發明所採用術語N-氧化物一詞包括所有可能，且 特定言之所有安定之队氧化物型，如：單·N•氧化物、雙· N·氧化物或多氧化物’或其依任何混合比例形成之混 合物。 式I化合物之可能鹽類（依取代基而定）為所有酸加成鹽或 所有與驗形成之鹽類。可特別述及藥學上常用之無機與有 機酸類與鹼類之醫藥上可耐受之鹽類。另一方面，彼等合 鲁豸者為與酸類形成之水不可溶及特定言之，水可溶之酸加 成鹽類，如，例如：鹽酸、氮漠酸、碟酸、硝酸、硫酸、 乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯曱酸、2_⑷羥基苯甲醯基） 苯甲酸、丁酸、續基水楊酸、馬來酸、月桂酸、類果酸、 富馬酸、玻轴酸、草酸、酒石酸、雙經蔡酸、硬脂酸、甲 苯κ酉夂f石兴酉文或3-赵基·2_萘酸，亦可使用該等酸類製備 等莫耳定量比例或不同莫耳比例之鹽類，端賴其係一驗價 或多鹼價酸及所需之鹽類而定。 另方面肖驗形成之鹽類亦適用。與驗形成之鹽類實 99650.doc -12- 200540159 例可述及驗金屬（鐘、鈉、鉀）或鈣、鋁、鎂、鈦、銨、甲 基葡糖胺或胍鏘鹽類，其中用於製備鹽類之此等鹼類亦可 呈等莫耳定量比例或不同莫耳比例。 可先製得醫藥上無法耐受之鹽類，例如··成為根據本發 明化合物工業規模製法中之加工產物，然後再依習此相關 技藝之人士已知之方法轉化成醫藥上可财受之鹽類。 習此相關技藝之人士已知，當單離出根據本發明化合物 與其鹽類’例如：結晶型時，可包含不同量之溶劑。因此 本發明亦包括式I化合物之所有溶合物，及特定言之式以匕 合物之所有水合物，及式〗化合物之鹽類之所有溶合物， 及特定言之所有水合物。 式I化合物之取代基116與117可附接在菲啶環系上6_苯基 環所鍵結位置之相對鄰位、間位、或對位，因此其附接點 呈間位或對位。—項具體實施财，料氫或f基，基團 R7係附接在菲咬4系上6_苯基環所鍵結位置之相對間位或 對位。特定具體實施例中，R6為氫，基團R7附接在間位 或對位。 更值得述及之式I化合物為彼等其中 R1 為氣某、3 # 乳 3-5C-%烷氧基、3·5(：-環烷基甲氧 基2,2· 一氟乙氧基，或完全或主要經氟取代之 烷氧基， R2 為1-2C-烧氧基、3 ςp a β社 乳 烷虱基、3-5c_環烷基甲氧 基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代之 UC-烧氧基， 99650.doc 200540159 R3為氫， R31為氫， 根據本發明第一項具體實施例（具體實施例a)中， R4 為-0-R41，其中 R41為氫或1-7C-烷基羰基， R5 為氯， 或根據本發明第二項具體實施例（具體實施例b)中， R4 為氫，與 R5 為-0-R51，其中 R51為氫或1_7C_烷基羰基， R6 為氮， 根據本發明第一方面（方面i)， R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 R8為氫、、卜❿燒氧基_24c-烧基d 環烷基， R9為氫、1-4C-烷基或1_4C-烷氧基_2-4C_烷基， 或R8與R9與其所附接之氮原子共同形成雜環_，其中 祕可視需要經R81取代，且為3_至7員飽和單環系雜環 基，其包含R8與R9所鍵結之氮原子，與可視需要另 一個選自由氧、氮與硫所組成群中之雜原子，其中 R81為1-4C_烷基， 八 或根據根本發明第二方面（方面2)， R7 為-A-N(R1〇)S(〇)2-Rli，其中 A 為一鍵結或1-4C-伸烷基， 99650.doc -14 - 200540159 R10為氫或1-4C-烧基， R11 為1-4C-烷基，或R111·取代之笨基，其中 R111為鹵素或1-4C·烷基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為 _S(0)nR12，其中 n 為0、1或2， R12為1-4C-烧基， 及此等化合物之鹽類、Ν-氧化物與Ν·氧化物之鹽類。 ® 另一種值得述及之式I化合物為彼等其中 R1為UC-烷氧基、3-5C-環烷氧基、3-5C-環烷基甲氧 基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代之 UC-烷氧基， R2為le<2C-烷氧基、3_5C-環烷氧基、3-5C-環烷基甲氧 基、2,2 -一氟乙氧基’或完全或主要經氟取代之 UC-烷氧基， R3為氫， R31為氫， 根據本發明第一項具體實施例（具體實施例a)中， R4 為-0-R41，其中 R41為氫或1-7C-烷基羰基， R5為氫， * 或根據本發明第二項具體實施例（具體實施例b)中， . R4為氫，與 R5 為-0-R51，其中 99650.doc -15- 200540159 R51為氫或1-7C-烧基羰基， R6 為氫或1-4C-烷基， 根據本發明第一方面（方面1)， R7 為-S(〇)2N(R8)R9，其中 為氣、1-4C-烧基、1_4C-烧氧基_2_4C_烷基或3_7C> 環烷基， R9為氫、1-4C-烧基或1-4C-烧氧基_2_化{基， 或㈣R9與其所附接之氮原子共同形成雜環二，立中 制為3_至7_員飽和單環系雜環基，其包㈣物所鍵 結之氮原子，與可視需要另—個選自由氧、氮、 N(R81)與硫所組成群中之雜原子，其中 R81為1-4C-烧基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為-A-N(R10)S(O)2-Rll，其中 A 為一鍵結或1-4C_伸燒基， R10為氫或1-4C-烷基， RU為1-4C-烷基，或Rill-取代之苯基，其中 R111為鹵素或1-4C-烷基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為-S(0)nR12，其中 n 為0、1或2， R12為1-4C-烷基， 及此等化合物之鹽類、Ν_氧化物與^^•氧化物之鹽類。 特別值得述及之式I化合物為彼等其中 99650.doc -16 - 200540159 R1為1_2C-烷氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經 氟取代之1-2C·烷氧基， R2為1-2C-烷氧基、2,2_二氟乙氧基，或完全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為1_4C_烷基羰基或特定言之在根據本發明各具體實 施例中，為氫， R5 為氫， R6 為氫， 根據本發明第一方面（方面丨）， R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 R8為1-4C-烧基、1-4C·烧氧基n烧基或3U裒烷 基， R9為氫、基或氧m院基， 或以㈣與其所附接之氮原子共同形成雜環制，其中 Hetl為嗎琳基、硫嗎琳基"比洛咬基、4_n_(r8i)_六氮啦 p井基、4-N-(R8 1)•高碳六氫σ比呼基，其中 R81 為i_4C-烷基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為-A-N(R1〇)S(0)2-R11，其中 A 為一鍵結或1-4C-伸烧基， R10為氫或1_4C-烷基， 99650.doc •17- 200540159 R11為1-4C_炫基’或Rlu•取代之苯基，其中 R111為鹵素或1_4C-烧基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為 _S(0)nRl2，其中 η 為0或2， R12為1-4C-烷基， 及此等化合物之鹽類、Ν-氧化物與冰氧化物之鹽類。 另一種特別值得述及之式I化合物為彼等其中 R1為1_2C·烷氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， R2為1烧氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， R3 為氫， R31為氫， R4 為_0-R41，其中 R41為1-4C-烷基羰基或特定言之在根據本發明各具體實 施例中為氫， R5 為氮， R6 為氫或甲基， 根據本發明第一方面（方面U， R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 R8 為MC-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或3-7C-環烷 基， R9 為氫、1-4C-烷基或1-4C·烷氧基-2-4C-烷基， 99650.doc -18- 200540159 或r^R9與其所附接之氮原子共同形成雜環制，其中 Hetl為嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基、4· N-(R81)·六氫吼_基，或4_n_(R81)_高碳六氮〇比味 基，其中 R81 為1_4C-烷基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為-A-N(R10)S(O)2_Rl 1，其中 A 為一鍵結或1-4C-伸烷基， • R10為氫或1-4C·烷基， R11為1-4C·烷基，或R111·取代之笨基，其中 R111為鹵素或1-4C-烷基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為-S(0)nR12，其中 η 為0、1或2， R12 為1-4C·烷基， 及此等化合物之鹽類、Ν-氧化物與沐氧化物之鹽類。 更特別值得述及之式I化合物為彼等其中 R1 為1-2C·烷氧基、2,2_二 氟乙氧基， 或完全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， R2 為1-2C·烷氧基、2,2-二 氟乙氧基， 或完全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， R3 為氣》 R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 99650.doc -19- 200540159 R41 為氫， R5 為氮， R6 為氫， 根據本發明第一方面（方面1)， R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 R8 為1-4C-烷基、1-4C_烷氧基乙基或3-5C-環烷基， R9 為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-乙基， 或R8與R9與其所附接之氮原子共同形成雜環Heti，其中 Hetl為嗎啉基、σ比咯啶基或4-N_(R81)_六氫吡畊基，其中 R81為1-4C-烧基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為-A-N(R1〇)S(0)2-R11，其中 A 為一鍵結或1-2C_伸烷基， R10為氫或i_4C-烧基， R11為1-4C·烧基，或Rl 11-取代之苯基，其中 R111為氟或1-4C-烷基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為 _S(0)nR12，其中 n 為〇或2， R12為i-4C-烧基， 及此等化合物之鹽類、Ν_氧化物與义氧化物之鹽類。 亦特別值得述及之式I化合物為彼等其中 為UC_烧氧基、2,2 -二顧r备盆 氣G氧基’或元全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， 99650.doc -20- 200540159 R2為UC-烷氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經 氟取代之1_2C-烷氧基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為乙醯基或特定言之為氫， R5 為氫， R6 為氫或甲基， 根據本發明第一方面（方面1)， R7 為 _S(0)2N(R8)R9，其中 R8為卜40^烷基、1-4C-烷氧基·乙基或3-5C-環烷基， R9 為氫、1-4C-烧基或1-4C-烷氧基-乙基， 或R8與R9與其所附接之氮原子共同形成雜環Hetl，其中 Hetl為嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或4_沁化81)_六氫 °比畊基，其中 R8!為1-4C-烧基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為-A-N(R10)S(O)2-Rll，其中 A 為一鍵結或1-2C-伸烷基， R1〇為氫或1-4C-烧基， RU為iWC-烷基，或R111-取代之苯基，其中 R1U為氟、氣或1-4C·烷基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為-S(0)nR12，其中 99650.doc -21- 200540159 η 為0、1或2， R12為l_4C-烷基， 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與冰氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之式I化合物為彼等其中 R1 為甲氧基或乙氧基， R2為甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基，或二氟甲氧 基， R3 為氬， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氮， R6 為氫， 根據本發明第一方面（方面1)， R7 為 _S(0)2N(R8)R9，其中 R8為甲基、乙基、丙基、2_甲氧基_乙基或環丙基， R9 為鐵i、甲基、乙基、丙基或2-甲氧美_乙某， 或R8與R9與其所附接之氮原子共同形成雜環Heti，其中 Hetl為嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或4_n_(r8i)_六氫 啦畊基，其中 R81為甲基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為-A-N(R10)S(O)2-Rll，其中 A 為一鍵結或亞甲基， 99650.doc -22- 200540159 R10為氫或甲基， RU 為Rill-取代之苯基，其中 Rill為氟、氣或甲基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為-S(0)nR 12，其中 η 為0、1或2， R12 為1-4C·烧基，如，例如：甲義， Α此等化合物之鹽類、Ν-氧化物與氧化物之鹽類。 亦特別值付述及之式I化合物之具體實施例包括彼等式^ 化合物中 R1 為甲氧基， R2為乙氧基、2,2·二氟乙氧基，或二象甲氧基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氮， R6 為氩， 根據本發明第一方面（方面1)， R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 R8為曱基、乙基、丙基、2_甲氧基·乙基或環丙基、 R9為氫、甲基、乙基、丙基或2 -甲氧基-乙基， • 或118與汉9與其所附接之氮原子共同形成雜環1^11，其中

Hetl為嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或4_n_(r8i>六氫 99650.doc -23· 200540159 °比p井基，其中 R8 1為甲基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為-A-N(R1〇)S(〇)2-R11，其中 A 為一鍵結或亞甲基， R10為氮或甲基， R11 為R111-取代之苯基，其中 Rill為氟、氣或甲基， 如，例如·· 4-(riii)_苯基，例如··‘曱基苯基或4_氟苯 基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為-S(0)nR12，其中 η 為0、1或2， R12為1-4C-烷基，如 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與沁氧化物之鹽類。

亦特別值得述及之式I化合物為彼等其中 R1 為曱氧基或乙氧基， R2為曱氧基、乙氧基、2,2-二氟乙M A斗、 軋乙虱基，或二氟甲肩 基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氣’ 99650.doc -24- 200540159 R6 為氫， R7 為-S(0)nR12，其中 η 為0或1， R12為曱基， 及此等化合物之鹽類、Ν氧化物與Ν-氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之式1化合物為彼等其中 R1 為甲氧基， 、 R2為甲氧基、乙氧基、2,2--备，产#

—鼠乙氧基，或二氟甲氧 基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7 鍵結在菲啶環系中6-苯基環鍵結位置之相對間位或 對位上，為-S(0)nR12，其中 η 為0、1或2， R12 為1-4C-烷基，如，例如：甲基， 及此等化合物之鹽類、Ν-氧化物與Ν-氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之式I化合物具體實施例為彼等式I化 合物中 R1 為甲氧基， R2 為甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基，或二氣甲氧 99650.doc -25- 200540159 基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7 鍵結在菲啶環系中6-苯基環鍵結位置之相對對位 • 上，為-S(0)nR12，其中 η 為0， R12 為甲基， 及此等化合物之鹽類、Ν-氧化物與Ν-氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之式I化合物具體實施例為彼等式I化 合物中 R1 為甲氧基， R2 為甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基，或二氟甲氧 • 其 基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氫， . R6 為氫， R7 鍵結在菲啶環系中6-苯基環鍵結位置之相對對位 99650.doc -26- 200540159 上’為_S(0)nR12，其中 η 為1， R12 為甲基， 及此等化合物之鹽類、Ν·氧化物與冰氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之式丨化合物具體實施例為彼等 合物中

R1 R2 為甲氧基， 為甲氧基、乙氧基、2,2_二氟乙氧基，或二氟甲氧 R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為氣， R5 為氣， R6 為氫， R7

鍵結在-m系中6-笨基環鍵結位置 上，為-S(0)nR12，其中 之相對對位 η 為2， R12為甲基， 及::等化合物之鹽類、N_氧化物修氧化物之鹽類。 ，別值得注意之根據本發明化合 發明彳h人1 ^ 系有關彼等包括在； 毛月化合物定義中之下列一 之化合物。 負'了犯時，多項具體實施、 根據本發明化合物 W具體實靶例包括彼等式I化1 99650.doc -27- 200540159 物’其中R1與R2分別獨立為K2C•烷氧基、以二氟乙氧 基’：完全或主要經敗取代之1-2C-烷氧基。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化:物’其中RmR2分別獨立為卜^_烧氧基、二氣 乙氧基或元全或主要經氟取代之^…-烷氧基，尺3與尺31 '一者均為氫。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 1化_合物，其中R1與R2分別獨立為H烧氧基、2,2-二氟 乙氧基或70全或主要經氟取代之i-sc-烷氧基，與R3、 R3 1與R6均為氫。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物/其中R1與R2中之一為甲氧基，另一者為甲氧 土乙氧基、一氟甲氧基或2,2-二氟乙氧基，與们與^^ —者均為氣。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物，其中Ri為乙氧基或特定言之，甲氧基，R2為甲 氧基或特定言之’乙氧基、二氟甲氧基或2,2_二氟乙氧 基，R3與R31二者均為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物，其中R1為甲氧基，汉2為甲氧基、乙氧基、二氟 甲氧基或2,2-二氟乙氧基，R3與R31二者均為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施=包括彼等式 【化合物’其中R1為甲氧基，與R2為乙氧基、三氣甲氧基 或2,2·二氟乙氧基，R3與ιοί二者均為氫。 99650.doc •28- 200540159 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物，其中旧與…中之一為2,2•二氟乙氧基，另一者 不同於二氟乙氧基，R3與R31二者均為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物，其中旧為乙氧基或特定言之甲氧基，&2為2,2_ 二I乙氧基，R3與R31二者均為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物’其中R1為甲氧基，尺2為2,2_二氟乙氧基，们與 R3 1二者均為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 1化〇物，其中R1為甲氧基，R2為乙氧基，R3與R31二者 均為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 1化〇物，其中R1為甲氧基，R2為二氟甲氧基，R3與！131 一者均為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化s物，其中R5或特定言之R4為基團（卜化·烷基羰基）七_ 如，例如·乙醯氧基，或羥基，所有其他取代基均如上 述任何化合物中之定義。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物’其中R5或特定言之R4為羥基。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物，其中R6為氫或甲基。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等根 99650.doc -29- 200540159 據方面1之式I化合物。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等根 據方面2之式I化合物。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等根 據方面3之式I化合物。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等根 據本發明方面3之式I化合物，其中汉7為_8⑼^R12，其中 R12為1_4C_烷基，如，例如：甲基，及 ,η為0或1。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等根 據本發月方面3之式I化合物，其中汉7為_8(〇)。_尺12，其中 R12為1-4C-燒基，如，例如：甲基，及 η 為1 〇 根據本發明較佳具體實施例為具體實施例a。 本發月化合物之另一項較佳具體實施例包括根據具體實 φ 施例&之化合物，其中&5與以1二者均為氫，其中R1與R2 分^獨立為1_2C_烷氧基、2,2_二氟乙氧基，或完全或主要 、&氣取代之丨_2(：·燒氧基，與R3，R31與R6均為氫。 本發明化合物之另一項較佳具體實施例包括根據具體實 2例a之化合物，其中R5為氫，其中ri為甲氧基，R2為乙 氧基一氟甲氧基或2,2-二氟乙氧基，们與尺^二者均為 氫。 本發明化合物之另一項較佳具體實施例包括根據具體實 施例&之化合物，其中R5與R41二者均為氫，其中R1為甲 99650.doc •30· 200540159 氧基R2為乙氧基、二氟甲氧基或2,2-二氟乙氧基，R3與 R3 1 一者均為氫。 更值得注意之合適之根據本發明化合物包括彼等式I化 合物’其中R5或特定言之，R4為羥基。 所例舉根據本發明化合物可包括（但不限於）··選自彼等 由下列所例舉最終化合物所述及化合物所組成群中之化合 物，特定言之彼等根據具體實施例a之式I實例，其中R3、 R3 1 R41與r5均為氫，其對映異構物、及其鹽類、氧 化物’及此等化合物與對映異構物之义氧化物之鹽類。 杈佳者，本發明特別值得注意之方面為附錄之"生物分 析法中表A所列出之根據本發明化合物，及特定言之其對 映異構物，特定言之彼等如式la*****之化合物，及此等 化合物與對映異構物之鹽類。 式I化合物為至少在位置牦與1〇b上具有對掌性中心之 掌性化合物，且依R3、R31、R4與R5之定義而定，可在仅 置1、2、3與4另出現對掌性中心。 立 R3^

99650.doc -31- 200540159 本發明包括所有純型之立體異構物及其依任何混合比例 形成之混合物。較佳為式I化合物中，位置4a與1 Ob之氫原 子互呈順式位置。純順式對映異構物與其依任何混合比例 形成之混合物（包括消旋物）為本文中更佳者。 本文中特別佳者為彼等式1化合物以位置4a與10b之組態 示於式（I*): R4

若例如：式I*化合物中，R3、R31與R5之定義為氫，R4 之定義為_〇R41時，則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則， 4a位置組態為R，及10b位置組態為R。 根據具體實施例a之較佳式I化合物為彼等在位置2、4a 與10b上具有與式la**與la***與la****相同組態之化合物：

99650.doc -32- 200540159 若例如：式la**化合物中，R3、R；31與R5之定義為氣 時，則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，2位置組態為 S，4a位置組態為R，及l〇b位置組態為R。 若例如：式la* * *化合物中，R3、R3 1與R5之定義為氫 時，則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，2位置組態為 R，4a位置組態為S，及10b位置組態為S。 若例如：式la****化合物中，R3、RJ1與R5之定義為氫 時’則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，2位置組態為 S，4a位置組態為S，及10b位置組態為S。 根據具體實施例a之更特別佳式I化合物為彼等在位置 2、4a與l〇b上具有與式la***"相同組態之化合物： 9R41

若例如：式la*****化合物中，R3、R3 1與R5之定義為 氫時’則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，2位置組態為 R，4a位置組態為R，及i〇b位置組態為r。 根據具體實施例b之較佳式I化合物為彼等在位置3、4a 與l〇b上具有與式ib**與lb***與lb****相同組態之化合物： 99650.doc -33- 200540159

若例如：式lb**化合物中，R3、R31與R5之定義為氫 時，則根據Cahn、Ingold與Prelog之規貝ij，3位置組態為 R，4a位置組態為R，及10b位置組態為R。

若例如：式lb***化合物中，R3、R31與R5之定義為氫 時，則根據Cahn、Ingold與Prelog之規貝j，3位置組態為 S，4a位置組態為S，及10b位置組態為S。 若例如：式lb****化合物中，R3、R31與R5之定義為氫 時，則根據Cahn、Ingold與Prelog之規貝丨J，3位置組態為 R，4a位置組態為S，及10b位置組態為S。 根據具體實施例b之更特別佳式I化合物為彼等在位置 3、4a與10b上具有與式lb*****相同組態之化合物： R4

若例如：式lb*****化合物中，R3、R31與R5之定義為 99650.doc -34- 200540159 氫時，則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，3位置組態為 s，4a位置組態為R，及10b位置組態為R。 根據本發明具體實施例a與b之定義中，特別強調式 化合物。 對映異構物可依本身已知方式分離（例如：製備及分離 適當之非對映異構性化合物）。較佳者，對映異構物分離 法係以具有游離胺基之起始化合物進行，如：式IVa起始 化合物，其中Rl、R2、R3、R31、R41與R5如上述定義， 或如下文中定義之Vllb。

對映異構物分離法為例如：由式IVa* VIIb消旋性化合 物與光學活性酸，較佳為與㈣形成鹽，然後解析該鹽， 由鹽中釋出所需化合物。此時可述及之光學活性幾酸實例 為^桃^酒石酸、二苯甲酿基酒石酸、樟腦酸、 奎寧酸、麵胺酸、焦麩胺酸、蘋果酸、樟腦續酸、3-演樟 腦：酸、α•甲氧基苯基乙酸、”氧基三氣甲基苯基 苯基丙酸之對映異構型。或者，純對映異構性起 二ΐ可利用不對稱合成法製備。純對映異構性起始化 &物及純對映異構性式1化合物亦可於對掌性分離管柱上 99650.doc -35- 200540159 進行層析分離法製得，·使用對掌性辅劑衍化後，分離非對 映異構物及排除對掌性辅助基團；或自合適溶劑中（分段） 結晶。 根據本發明化合物製法為例如：下列反應圖及根據下列 明確反應步驟，或特定言之依例如：下列實例，或類似習 此相關技藝之人士已知之製法或合成法製備。 根據具體實施例a或b之式I化合物，其中R1、R2、R3、 R31 R4、R5、R6與R7如上述定義（亦即分別指式以或叫匕 合物）可依下文說明之方法製得。 根據具體實施例a之式Ia化合物可依下列反應圖丨之說明 製備。 反應圖1所示合成途徑之第一反應步驟中，式Va化合物 中R1、R2、R3、R31、R41與R5如上述具體實施例&之 疋義，其中R41不為氫，其製法係在相應之式VIa化合物中 引進不為氫之基團R41。該引進基團之反應係依本身習知 之醚化或酯化反應進行，或依例如··下列實例之說明進 行0 99650.doc -36- 200540159 反應圖1 :

OH ORdi OR41

反應圖1所示合成途徑之下一個反應步驟中，式Va化合 物之硝基（其中Rl、R2、R3、R31、R41與R5如上述具體實 施例a之定義，其中R41不為氫）還原成相應式IVa化合物之 胺基。該還原反應係依習此相關技藝人士已知之方式進 行，例如：說明於J· Org· Chem· 1962, 27, 4426或說明於下 列實例之方法。更詳細言之，該還原反應之進行方式可為 例如：催化性氫化反應，例如：於阮來鎳或貴金屬觸媒之 存在下，如：鈀/活性碳，於合適溶劑，如，甲醇或乙醇 中，於室溫下，於常壓或加壓下進行。可視需要添加催化 量之酸，如，例如：鹽酸至溶劑中。然而，較佳者，該還 原反應係使用產生氫之混合物，例如：金屬，如：鋅、 鋅-銅偶合物或鐵與有機酸，如，乙酸或礦物酸，如：鹽 99650.doc -37- 200540159 酸之混合物。更佳者，該還原反應係使用鋅-銅偶合物， 於有機或無機酸之存在下進行。此等鋅-銅偶合物可依習 此相關技藝人士已知之方式製得。 式IVa化合物（其中Ri、R2、r3、R31、R4mR5如上述 具體實施例a之定義，其中R41不為氫，且對催化性氫化反 應敏感）之製法係由相應之式Va化合物依習此相關技藝人 士已知之方式，選擇性還原硝基，例如··於金屬觸媒，例 如··鈀或較佳者，於阮來鎳之存在下，在低碳數醇類作為 /合劑下，使用例如：甲酸銨，或較佳者，使用阱水合物作 為氫供體進行氫轉移反應。 式Ila化合物（其中R1、R2 ' r3、R31、R41、R5、以與 R7如上述具體實施例&之定義，其中R41不為氫）之製法可 由相應之式IVa化合物與相應之式m化合物（其中χ代表合 適之脫離基，較佳為氣原子）反應。 或者，式Ila化合物之製法亦可由相應之式IVa化合物與 相應之式III化合物（其中X為羥基），與習此相關技藝人士 已知之醯胺鏈結試劑反應。習此相關技藝人士已知之醯胺 鏈結試劑實例可述及例如：碳化二亞胺（例如：二環己基 碳化二亞胺或較佳者，1-乙基_3_(3·二甲基胺基丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽）、偶氮二羧酸衍生物（例如：偶氮二羧酸二 乙酯）、糖醛鏘鹽類[例如：〇_(苯并三唑_丨·基）-N，N，N，，N，_ 四曱基糖醛鑕四氟硼酸鹽或〇-(苯并三唑_1基l·N，N，N，，N，-四甲基-糖醛鏘-六氟磷酸鹽]與N，N，-羰基二咪唑。本發明 範圍中，較佳醯胺鏈結試劑為糖醛鑕鹽類，及特定言之碳 99650.doc -38- 200540159 化二亞胺類，較佳者，卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽。 式III化合物為已知者或可依已知方式製得者。 式1a化合物（其中 Rl、R2、R3、R31、R41、R5、R6與 R7如上述具體實施例a之定義，其中R41不為氫）可由相應 之式Ila化合物進行環縮合反應製得。 該環縮合反應係依習此相關技藝人士已知之方式進行或 依例如：下列實例之說明，根據Bisehler-Napieralski(例 如：說明於 J· Chem· Soc·，1956, 4280-4282)之方法，於合 適縮合劑，如，例如：聚磷酸、五氣化磷、五氧化磷或磷 醯氣之存在下，於合適惰性溶劑中，例如：於氣化烴， 如··氣仿，或於環狀烴，如：甲苯或二曱苯，或另一種惰 性溶劑，如：乙酸異丙酯或乙腈中，或不另使用溶劑下， 使用過量縮合劑，於降溫或於室溫下或於加溫下或於所使 用溶劑或縮合劑之沸點下進行。若必要時，該環縮合反應 可於一種或多種合適之路易士酸之存在下進行，如，例 如··合適之金屬鹵化物（例如··氣化物）或磺酸鹽（例如：三 m酸鹽），包括稀土金屬鹽類，>，例如：無水三氯 化鋁、三溴化鋁、氣化鋅、三氟化硼乙醚合物、四氣化鈦 或特定言之四氣化錫，等等。 下列反應圖2出示式via化合物（其中幻、R2、R3、r31 與R5如上述具體實施例0之定義）之製法，其係由相應之 式Vila化合物經由還原羰基之反應製得。適合上述還原反 應之還原劑可包括例如：金屬氫化物化合物，如，例如： 99650.doc -39- 200540159 二異丙基鋁氫化物、甲硼烷、氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼 化鈉、氰基氫硼化鈉、氫硼化鋅、三-第二丁基氫硼化 鉀、二-第二丁基氩硼化鈉、三-第二丁基氫硼化鋰、卜異 松坎燒基·9.硼雙環，料。該還㈣之較佳實 例為氰基氫硼化鈉、β_異松坎烷基硼雙環[3·31]壬烷與 三-第二丁基氫硼化鉀。如上述還原劑之最佳實例為卜異 松坎烷基-9-硼雙環[m]壬烷與三_第二丁基氫硼化鉀， 此二者均可以立體選擇性方式製備式Via化合物。此時之 立體選擇性’’意指所優先製得之彼等式Via化合物中位置工 與3之氫原子位在環己烷環所界定平面之相反兩側。 反應圖2 :

CHO (Xa)

2

R3.CH=C(OSi(CH3)3)-C(R5)=CH-R31 (Villa) R3、 Λ ^R5 R3、 OH Λ ^R5 R2rr 、R31 R2YV [φΐ 、R31 no2 (Vila) no2 (Via) 式Vila化合物，其中Ri、R2、R3、R31與R5如上述具體 實施例a中之定義，係已知者或可由式IXa化合物（其中R1 與R2如上述定義）與式VIHa化合物（其中R3、R3mR5如上 述具體實施例a之定義）反應製得。該環加成反應係依習此 相關技藝之人士已知之方法，根據Dieis-Alder反應製得， 其說明於例如：J· Amer· Chem· Soc· 1957，79，6559 或 J. 99650.doc -40- 200540159

Org· Chem· 1952, 17, 581或說明於下列實例。 式Via或Va化合物（其中苯基環與硝基互呈反式）可依習 此相關技藝之人士已知之方法轉化成相應之順式化合物， 其說明於例如·· J· Amer· Chem. Soc· 1957, 79, 6559或說明 於下列實例。 式Villa與IXa化合物為已知者或可依已知方式製得者。 式IXa化合物可例如：依習此相關技藝之人士已知之方 法，由相應之式Xa化合物製備，其說明於例如·· j.

Soc. 1951，2524 或 J· 〇rg· Chem· 1944, 9, 17〇 或說明於下列 實例。 式Xa化合物（其中R1與R2如上述具體實施例&之定義）係 已知者或可依習此相關技藝人士已知方式製得者，其說明 於例如：Ber· Dtsch· Chem. Ges. 1925，58 203 根據具體實施例b之式ib化合物（其中R1、R2、R3、 ⑶、R4與R51如上述具體實施例b之定義，其中⑹不為 氫）可依下列反應圖3所示及說明製備。 99650.doc -41 - 200540159

反應圖3中第一反應步驟，式Vlllb化合物（其中R1、 R2、R3、R31與R4如上述具體實施例b之定義）之硝基經還 原產生相應之式Vllb化合物。該還原反應係依習此相關技 藝人士已知之方式進行，例如：說明於了.〇1^.(1：1^111· 1962, 27, 4426或說明於下列實例。更明確言之，還原反應 為例如：由式Vlllb化合物與產生氫之混合物，如，較佳 99650.doc -42- 200540159 者’含金屬鋅之溫和酸性介質’如：乙酸，於低碳數醇 類，如：甲醇或乙醇中，於室溫下或加溫下，或較佳者， 於溶劑混合物之彿點下反應。或者，該還原反應可依習此 相關技藝人士已知之方式選擇性還原硝基，例如：於金屬 觸媒之存在下’例如：鈀或較佳為使用阮來鎳，於合適溶 劑中，較佳為低碳數醇類’使關如：甲㈣或較佳為使 用畔水合物作為氫供體，進行氫轉移反應。 式vnb化合物製法可例如：依下列實例之說明，與式ιπ 中R6與R7如上述定義’ X代表合適脫離基，較佳為氣原子 之化合物反應，產生相應之式VIb化合物。 或者’式VIb化合物（其中R1、R2、R3、R31、R4R^ R7如上述具體實施例b之定義）之製法亦可例如：由相應之 式Vllb化合物與相應之式m化合物（其中χ為羥基）採用習 此相關技藝人士已知之醯胺鏈結試劑反應。習此相關技藝 人士已知之醯胺鏈結試劑實例可述及例如：碳化二亞胺類 (例如·二環己基碳化二亞胺或較佳者，丨_乙基二甲 基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽）、偶氮二羧酸衍生物（例 如：偶氮二羧酸二乙酯）、糖醛鏘鹽類[例如·· 〇_(苯并三 口坐-1-基）-N，N，N’，Nf -四甲基糖駿鑕四氟删酸鹽或〇_(苯并二 唑-1基）-N，N，N’，N’-四甲基·糖醛鏘-六氟磷酸鹽]與N，N，·羰 基二味峻。本發明範圍内之較佳醯胺鏈結試劑為糖醛鏘鹽 類’及特疋έ之碳化^一亞胺類’較佳者，1-乙基-甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽。 式VIb化合物之下一個步驟為經環氧化反應轉化成相應 99650.doc -43- 200540159 之式Vb化合物，其製法說明於 蓺. 、下列實例或係依習此相關技 藝人士已知之方式進行，例如： 如如用合適之環氧化法或合 適之環氧化試劑，如，例如：過酴 、 心酉文類（例如：間氣過苯甲 酸）或有機或無機過酸類（例如··二 -发 一 τ & 一玉衣氣乙燒、過氧 化氫或過硫酸鹽）。 所得之式Vb化合物可採用相關技藝已知之方法還原成相 應之式IVb化合物。更明確言之’該還原反應可採用例 如：下列實例說明之方法’以氫硼化鈉為還原劑進行。或 者，該還原反應亦可使用例如：氫化鋰鋁或包含責金屬， 如：二氧化鉑或鈀與合適氫供體之還原性混合物進行。藉 助於各彼等還原反應法，式Vb化合物大部份可依位置選擇 性與非對映異構性選擇性方法轉化成式IVb化合物，其中 位置1之羥基與位置3之醢胺基位在環己烷環所界定平面之 同側。 習此相關技藝之人士亦已知可反轉最好與羥基及氫原子 所鍵結之對掌性碳原子之絕對組態。因此，可視需要反轉 式IVb化合物位置1上碳原子組態。式Ivb化合物位置1組態 之該反轉法可依習此相關技藝之人士已知之方法進行，例 如：以合適脫離基衍化位置1後，根據SN2機轉，以合適之 親核物，於親核性取代反應中置換該脫離基。或者，式 IVb化合物位置1組態之該轉化反應亦可例如：依下列實例 之說明，根據下列反應圖4說明之連續明確二步驟法進 行。更詳細言之，反應圖4所示方法第一步驟中，所例舉 之式IVb*化合物（其中ri、R2、R6與R7如具體實施例b之 99650.doc -44- 200540159 定義，R3、R31與R4為氫，位置1呈r組態）可經氧化反應 轉化成相應之式IXb化合物。該氧化反應同樣可於本身已 知之條件下，採用例如：氣醌、常壓氧、二氧化錳或較佳 者，氧化鉻作為氧化劑進行。然後於第二步驟中，式IXb 化合物製法係採用相關技藝已知之還原酮基之反應，較佳 為使用金屬氫化物或更明確言之，金屬氫硼化物，如，例 如：氫硼化鈉，轉化成相應之式IVb**化合物，其中位置i 轉呈S組態，因此位置1中碳原子組態已轉化為該式IVb*化 合物之組態。 反應圖4 :

如上述反應圖3所示合成法中下一個反應步驟中，式lvb 化合物經由引進基團R51(其中R51不為氫）而轉化成相應之 式lib化合物。該引進反應係依本身習知方法進行（例如： 利用烷化或醯化反應）或依例如：下列實例說明之方法進 行。 形成式 lb 中 Rl、R2、R3、R3 1、R4、R5 1、R6與 R7如上 述具體實施例b之定義，其中R5 1不為氫之化合物之環化反 應可例如：依例如：下列實例說明之方法或其類似方法進 行，或如上述根據具體實施例a之化合物之製法進行。 99650.doc -45- 200540159 式Vlllb中R1、R2、R3、R31與R4如上述具體實施例b之 定義之化合物係已知者或可例如··依反應圖5所示製得， 其係由式IXa中R1與R2如上述定義之化合物與式Xb中R3、 R31與R4如上述具體實施例b之定義之化合物反應。 反應圖5 :

CHO (Xa) R2 丫1 R1工^ (IXa) R3-CH=C(R4)-CH=CH-R31 (Xb)

此時係根據例如：說明於J. Amer. Chem. Soc. 1957，79, 6559或J. Org. Chem. 1952，17，581或說明於下列實例之 Diels-Alder反應，依習此相關技藝之人士已知之方法進行 環加成反應。 式Vlllb中苯基環與硝基互呈反式之化合物可依如：習 此相關技藝之人士已知之方法轉化成相應之順式化合物， 例如：其說明於J. Amer. Chem. Soc· 1957, 79, 6559或說明 於下列實例。 式Xb化合物為已知者或可依已知方式製得者。 或者，式 lib 中 Rl、R2、R3、R31、R4、R51、R6 與 R7 如上述具體實施例b之定義，其中R51不為氫之化合物（特 定言之式lib中Rl、R2、R51、R6與R7如上述具體實施例b 99650.doc •46- 200540159 之定義，其中R51不為氫，R3、R31與R4均為氫之化人物） 亦可依反應圖6與例如：下列實例說明之方法製得。 反應圖6所示途徑第一反應步驟中，式VlIb化合物之胺 基可採用相關技藝已知之保護基PG1保護，如，例如··第 三丁氧基羰基。受保護之化合物再進行氫硼酸化反靡，經 過兩步驟得到式Xlb化合物。該氫硼酸化反應說明於下列 實例中’採用適當（氫）删酸化劑，如，例如·· 9bn、異 松坎貌基甲獨烷，等等，或特定言之，甲硼烷-四氫吱喃 # (H3B_THF)，宜在周溫下進行。所得化合物再類似上述方 式，在式Xlb化合物中引進基團R51，其中R51不為氫。 反應圖6合成途徑所示之下一個反應步驟中，由式xib化 合物脫除保護基PG1，與式πΐ化合物進行醯胺化反應，轉 化成相應之式lib化合物。該反應係依本身習知之方式或說 明於本發明說明書中或下列實例之方法進行。 若必要時，經由該氫硼酸化反應所得產物，或宜為其經 R51-取代之衍生物可採用習此相關技藝之人士已知 — 法，如，例如··層析分離技術，與所產生之立體-與/或位 置異構性副產物分離。 99650.doc -47- 200540159 反應圖6 :

或者，根據方面2之式I化合物（如下所示式Γ化合物）（其 中A為一鍵結）可依反應圖Γ所示及下文中說明，以式ΙΙΓ中 Rl、R2、R3、R31、R4、R5與R6如上述定義，其中R4與 R5不為羥基之起始化合物，經由還原式ΙΙΓ化合物之硝 基，形成相應之式ΙΓ化合物。該還原反應可依習此相關技 藝之人士已知之方法或例如：下列實例之方法進行，例 如：於合適金屬觸媒之存在下，或特定言之，使用合適之 還原劑，如，例如：二氣化錫進行氫化反應。 式ΙΓ化合物與其製法亦可自WO 2004/019944或WO 2004/019945中已知，其揭示内容已以引用之方式併入本 文中。 下一個步驟中，由式ΙΓ化合物與式R11-S(0)2-X磺酸衍 99650.doc -48- 200540159 生物（其中χ為合適之脫離基，例如· > J如·虱原子）反應，產生 相應之橫醯基胺基化合物。可視需尊 a 聲由該續醯基胺基化八 物使用合適之驗與合適之院化劑R1(KY(其中γ為合適脫離 基），於㈣反射或於㈣反應巾進机缝（錢 護基後，添加R10_Y)。 ’、 反應圖Γ :

弋化σ物了類似反應圖1至5與如上述明確說明，& 類似下列r例說明之方法製得。 確兒月或 可視需要亦可依習此相關技藝人士已知之方式轉化式工 化合物形成另一種式ϊ化合物。更明確言之，例如：由式】 化合物，其中 a) R41或R5 1為氫時，可由酯化反應得到相應之酯化合 物； b) R41或R5 1為氫時，可由醚化反應得到相應之醚化合 99650.doc -49- 200540159 物； c) R41或R51為醯基，如，例如··乙酿基時，可由去醋反 應（例如：皂化反應）得到相應之羥基化合物，· d) R10為氫時，可由醚化反應得到相應之…醚化合物； e) R7為伽時，可由硫原子之單_或雙氧化反應得到相 應之亞硬或硬。 a)、b)、c)、d)與e)所述之方法宜類似習此相關技藝之人 士已知之方法進行或例如··依下列實例說明之方法進行。 , 可視#要轉化式I化合物形成其鹽類，或可視需要轉化 式I化合物之鹽類形成游離化合物。 此外，式I化合物可視需要，例如：藉助於過氧化氫， 於甲醇中或藉助於間氣過氧苯甲酸，於二氯甲烧中，轉化 成其N-氧化物。習此相關技藝之人士可依據其專業經驗， 熟悉N-氧化反應所應採用之必要反應條件。 此外’習此相關技藝之人士已知，若起始或中間化合物 中有許多反應性中心時，可能有必要使用保護基暫時封阻 ® —個或多個反應性中心，以便在所需之反應中心上進行專 一性反應。有關已證實之許多種保護基使用法之詳細說明 可參見例如·· T· Greene與P· Wuts著之"有機合成法之保護 基（Protective Groups in Organic Synthesis”（John Wiley &

Sons，Inc· 1999，第 3 版）或 P. Kocienski 之’’保護基 (Protecting Groups)(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group”（Thieme Medical Publishers，2000)。 根據本發明物質係依本身已知方式單離及純化，例如： 99650.doc -50- 200540159 減壓蒸館排除溶劑，所得殘質自合適溶劑中再結晶或進行 習知之純化法如，例如：於合適之擔體材料上進行管柱層 析法。 鹽類製法係由游離化合物溶於合適溶劑（例如：酮類， 如：丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮，醚類，如：乙 鱗、四氫吱口南或二吟烧、氣化烴類，如：二氣甲烧或氣 仿，或低分子量之脂系醇類，如：乙醇或異丙醇），其中 含有所需酸類或鹼類，或以後才添加所需酸類或鹼類。鹽 類可經過濾、再沉澱、使用不會溶解加成鹽之溶劑進行沉 殺或蒸發溶劑取得。所得鹽類可轉化成游離化合物，再經 鹼化或酸化轉化成鹽類。依此方式，可由醫藥上不可接受 之鹽類轉化成醫藥上可接受之鹽類。 本發明所述之轉化法可類似習此相關技藝之人士已知之 方法進行。 驾此相關技藝之人士已知可依據其專業知識，根據本發 明出示及說明之彼等合成途徑尋求其他可能合成式〗化合 物之途徑。所有此等其他可能合成途徑亦為本發明之一部 份。 雖然已詳細說明本發明，但本發明之範圍並不受限於彼 等所坑明之特性或具體實施例。習此相關技藝之人士咸了 解，所說明本發明可在不偏離附錄之申請專利範圍所界定 之本發明本質與範圍下，依據相關技藝已知之專業知識與 或特疋a之’依據本發明之揭示内容（例如··明白說明、 曰不或固有之揭示内容），進行修飾、類似、變異、衍 99650.doc -51- 200540159 化、同理應用及操用所說明之本發明。 二列實例係制本發明’並未加以限制。同樣地，未詳 細說S月其製法之其他式1化合物亦可類似習此相關技藝之 人士習用之製備技術製備。 下列實例中說明之化合物及其鹽類、N_氧化物_•氧化 物之鹽類為本發明之較佳方面。 實例中，m.p.代表溶，點，以小時，為分鐘，為薄

層層析法之滯留係數’ s.p.為熔結點，ef為實驗式，mw 為分子量’⑽為質譜，Μ為分子態離子，fnd·為實側值， calc.為計算值，其他縮寫則如習此相關技藝之人士已知之 一般定義。 根據立體化學之一般操作法，代號尺8與sr係用於指各 消旋物對掌性中^之明確組態。更心言《，例如：術語 ”（2118,4&118，1(^汉8)”代表包含一種組態為（211，物11，1〇1^)之 對映異構物與組態為（28,4&8，1(^8)之另一種對映異構物之 消旋物（消旋性混合物）。 【實施方式】 實例 最終化合物 以下文中述及或說明（化合物13至22)或可依習此相關技 藝之人士已知之方式或類似本文中實例說明之方式製備之 適當酯化合物作為起始物，根據實例丨丨之方法，製備化合 物1至10。 1· N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-經基-8,9-二甲氧基- 99650.doc -52- 200540159 l，2,3,4,4a，10b-六氩-菲啶-6-基）-苯基】-4，N-二甲基-苯磺醯胺 EF: C29 H32 N2 Os S MW: 520.65 MS: 521.2 (MH+) 2· 4-氟-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8,9-二甲氧基· l，2,3,4,4a，10b-六氩-菲啶-6-基）-苯基】-苯磺醯胺 EF: C27 H27 F N2 Os S MW: 510.59 MS: 511.2 (MH+) 3· N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8,9-二甲氧基· 1，2,3,4,48，101>-六氩-菲咬-6-基）-2-甲基-苯基】-4_甲基-苯確 醯胺 EF: C29 H32 N2 05 S MW: 520.65 MS: 521.3 (MH+) 4. N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8,9-二甲氧基-l，2,3,4,4a，10b-六氩-菲啶-6-基）-苯甲基]-4-甲基-苯磺醯胺 EF: C29 H32 N2 Os S MW: 520.65 MS: 521.3 (MH+) 5· ]\-{4-[(2118,43贝8，1(^1^)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-2-羥基-9 -甲氧基_1，2，3,4,4a，10b-六氩·菲咬-6-基】-苯基}•甲續酿胺 6· ]\-{4-[(21^，4&尺8，1(^1^)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-2-羥基-9-曱氧基-1，2,3,4,43，101)-六氩-菲咬_6-基]-苯基}-4-甲基-苯 磺醯胺 EF: C28 H28 F2 N2 Os S MW: 542.61 MS: 543.3 (MH+) 7·〜{4-[(2118,43118，1(^118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-2-羥基-9-甲氧基·1，2,3,4,4&，101}-六氩-菲咬_6-基]_苯基}-4_氣-苯確 醯胺 EF: C27 H25 F3 N2 〇5 S MW: 546.57 MS: 547.2 (MH+) 8·〜{4-[(2118，“118，1(^118)-8-(1，1-二氟_甲氧基）-2-羥基-9-甲氧基_1，2,3,4,4、101>-六氩-菲啶-6-基]_苯甲基}_4_甲基- 99650.doc -53- 200540159 苯磺醯胺 EF: C29 H30 F2 N2 〇5 S MW: 556.63 MS: 557.4 (MH+) 9· ]\_{4-[(21^，“118，1(^118)-9_(1，1_二氟-甲氧基）_2-羥基· 8-甲氧基-1，2,3,4,4^，101>-六氮_菲咬-6_基】-苯基}-4-甲基_苯 確酿胺 EF: C28 H28 F2 N2 Os S MW: 542.61 MS: 543.3 (MH+) 10·〜{4-[(2尺8,4化8，10卜尺8)-9-(1，1-二氟-甲氧基）-2_羥基-8-甲氧基-1，2,3,4,43，101)-六氮-菲咬-6-基】-苯甲基卜4_甲基-苯磺醯胺 EF: C29 H3〇 F2 N2 〇5 S MW: 556.63 MS: 557.4 (MH+) 11· N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8,9·二甲氧基- l，2,3,4,4a，10b-六氩-菲咬_6_基）-苯基卜甲基·苯確酿胺 取440毫克乙酸（2118,4&118，105118)-8,9_二甲氧基-6-[4-甲 苯-4-確醯基胺基]-苯基]-1，2,3,4,4&，1〇1}-六氫-菲嘴-2-基醋 (化合物12)與136毫克碳酸絶溶於2毫升二氣甲烧與μ毫升 甲醇中。攪拌溶液16小時。再加13 6毫克碳酸鏠，再擾拌 混合物24小時。然後排除溶劑，殘質經急驟層析法純化， 產生204¾克標題化合物。 以下文中述及或說明或可依習此相關技藝之人士已知之 方式或類似本文中實例說明之方式製備之適當化合物作為 起始物，可根據實例u之方法，製備其他未詳細說明但類 似化合物11之化合物。 12.乙酸（2RS，4aRS，10bRS)_8,9_ 二甲氧基 6 丨4 (曱苯 4 磺 醯基胺基）-苯基】-1，2,3,4，扑，101)_六氩_菲啶_2_基酯 99650.doc -54- 200540159 取1_4 17克五氣化磷懸浮於50毫升二氯甲烷中。添加含 963毫克A1之30毫升二氣甲院溶液及1〇毫升乙酸異丙酯。 反應混合物於50 C下授拌6小時後，於室溫下16小時。添 加含25毫升二氣甲烷與25毫升三乙基胺之混合物後，在激 烈攪拌下小心添加25毫升水。再以二氣甲烷萃取後，有機 層經硫酸鎂脫水，粗產物經急驟層析法純化，產生670毫 克標題化合物。 EF: C3〇 H32 N2 〇6 S MW: 548.66 MS: 549.3 (MH+) 以下文中述及或說明或可依習此相關技藝之人士已知之 方式或類似本文中實例說明之方式製備之適當化合物作為 起始物，可類似實例12之方法，製備下列化合物。若必要 時，可於催化量之路易士酸如，例如：四氣化錫之存在下 進行環化反應。 13.乙酸（21^，4纽尺8，1(^1^)-8,9-二甲氧基-6-{4-[甲基_(甲苯-4-磺醯基）-胺基】-苯基卜1，2,3,4,4»，101>-六氩_菲啶-2_基酯 EF: C3i H34 N2 〇6 S MW: 562.69 MS: 563.3 (MH+) 14·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(4·氟-苯磺醯基胺基）_ 苯 基】-8,9-二甲氧基_1，2,3,4,43，10卜_六氣-菲咬-2-基酶 EF: C29 H29 F N2 〇6 S MW: 552.63 MS: 553.3 (MH+) 15·乙酸（2118,4&118，1(^118)-8,9-二甲氧基-6-[3-甲基-4-(甲 苯-4-續酿基胺基）_苯基】_1，2,3,4,43，101)-六氩_罪咬_2-基8旨 EF: C3i H34 N2 〇6 S MW: 562.69 MS: 563.4 (MH+) 16·乙酸（2118,4纽118，1(^118)-8,9-二甲氧基-6-{4-[(甲苯-4-續 醯基胺基）-甲基]-苯基}-1，2,3,4,4&，101)-六氩_菲啶_2-基酯 99650.doc -55- 200540159 EF: C3i H34 N2 〇6 S MW: 562.69 MS: 563.4 (MH+) 17·乙酸（2118，打118，105118)-8-(1，1-二氟_甲氧基）-6_(4-甲磺 醯基胺基-苯基）-9-甲氧基-1，2,3,4,43，101>-六氩-菲啶_2-基酯 EF: C24 H26 F2 N2 〇6 S MW: 508.55 MS: 509.3 (MH+) 18·乙酸（2尺8,43118，105118)-8_(1，1-二氟-甲氧基）_9-甲氧基· 6_[4-(甲苯-4-磺醯基胺基）-苯基】_1，2,3,4,4纽，101>-六氩-菲 咬-2 -基醋 EF: C3〇 H30 ¥2 N2 〇6 S MW: 584.64 MS: 585.3 (MH+) 19·乙酸（21^，4&118，1(^118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-6-[4-(4-氟-苯磺醯基胺基）-苯基】-9-甲氧基-1，2,3,4,4&，101>-六氩-菲 咬-2 ·基醋 EF: C29 H27 F3 N2 〇6 S MW: 588.61 MS: 589.3 (MH+) 20·乙酸（2118,431^，1(^118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-9-甲氧基-6-{4-[(甲苯·4·磺醯基胺基）-甲基】-苯基}-l，2,3,4,4a，10b-六 氮-菲咬_2_基醋 EF: C3i H32 F2 N2 〇6 S MW: 598.67 MS:599.3 (MH+) 21·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)_9_(l，l_二氟-甲氧基）-8-甲氧基-6_[4-(甲苯-4_磺醯基胺基）-苯基】-1，2,3,4,48，101>-六氩-菲 咬_ 2 -基6旨 EF: C3〇 H30 F2 N2 〇6 S MW: 584.64 MS: 585.3 (MH+) 22·乙酸（21^，43只8，1(^118)_9-(1，1_二氟-甲氧基）-8-甲氧基-6·{4-[(甲苯-4_磺醯基胺基）-甲基卜苯基}_l，2,3,4,4a，10b-A 氮-菲咬-2-基醋 EF: C3i H32 F2 N2 〇6 S MW: 598.67 MS: 599.3 (MH+) 99650.doc -56- 200540159 以下文中述及或說明（化合物43至62)或可依習此相關技 藝之人士已知之方式或類似本文中實例說明之方式製備之 適當酯化合物作為起始物，可根據實例11之方法，製備化 合物23至42。 23. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8,9-二甲氧基- l，2,3,4,4a，10b-六氩-菲啶_6_基）_N，N-二丙基-苯磺釀胺 C27 H36 N2 〇5 s MW: 500.66 MS: 501.4 (MH+) 24· 4 ((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-經基-8·甲氧基_ 1，2,3,4,4纽，101>-六氩-菲啶_6-基）-]^，]\-二丙基-苯磺醯胺 c2g H38 N2 〇5 s MW: 514.69 MS: 515.4 (MH+) 25. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8·甲氧基-l，2,3,4,4a，10b-六氩-菲咬-6-基）-N-(2_甲氧基-乙基）_N-甲 基-苯磺醯胺 C26 H34 N2 〇6 s MW: 502.63 MS: 503.3 (MH+) 26· (2尺8，物118，1(^118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-9-甲氧基-6-[4-(吡咯啶-1_磺醯基）-苯基】-1，2,3,4,43，101>-六氩-菲啶-2-酵 C25 H28 F2 N2 〇5 s MW: 506.57 MS: 507.3 (MH+) 27· (2118,43118，105118)-8-(1，1-二氟_甲氧基）-9-甲氧基-6-[4-(六氩吡啶-1-磺醯基）-苯基】-1，2,3,4,43，101)_六氣-菲啶-2_醇 C26 H30 F2 N2 〇5 S· MW: 520.6 MS: 521.4 (MH+) 28· (2118,43118，1(^118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-9-甲氧基-6-[3-(吡咯啶·1_磺醯基）_苯基]-1，2,3,4,4&，101)-六氩-菲啶-2-醇 〇25 H28 F2 N2 〇5 s MW: 506.57 MS: 507.4 (MH+) 99650.doc -57- 200540159 29· 4-[(21^，軺118，10卜118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-2_羥基-9· 甲氧基-1，2,3,4,4纽，101)-六氩_菲啶-6-基】_]\，]^二丙基-苯磺 醯胺 C27 H34 F2 N2 〇5 s MW: 536.64 MS: 537.4 (MH+) 30· (2118,4^118，1(^118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-9-甲氧基-6-[4-(嗎琳_4-續酿基）_求基】-1，2,3,4,43，101>_六氣_菲咬-2-醇 c25 H28 F2 N2 〇6 s MW: 522.57 MS: 523.3 (MH+) 31· (21^，43尺8，1(^118)-8-(1，1-二氟_甲氧基）-9-甲氧基-6-[3-(嗎琳-4-確酿基）-苯基】-1，2,3,4,48，101>-六氩-菲咬_2-酵 C25 H28 F2 N2 〇6 S MW: 522.57 MS: 523.4 (MH+) 32· (2尺8,4&1^，1(^1^)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-9-甲氧基-6-[3_(六氩0比咬-1_確酿基）-苯基】-1，2,3,4,43，1〇13-六氩-菲咬-2-酵 C26 H30 F2 N2 〇5 s MW: 520.6 MS: 521.3 (MH+) 33· 3_[(2RS，4aRS,10bRS)-8-(l，l_二氟-甲氧基）_2_羥基9-甲氧基-l，2,3,4,4a，10b_六氫_菲啶-6-基】_N，N-二甲基_苯磺 醯胺 C23 H26 F2 N2 05 S MW: 480.53 MS: 481.3 (MH+) 34· N-環丙基-3-[(2118,4纽118，1(^118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）· 2-羥基-9-甲氧基-l，2,3,4,4a，10b-六氩_菲啶-6_基卜苯磺醯胺 C24 H26 F2 N2 〇5 s MW: 492.55 MS: 493.3 (MH+) 35· 3-[(2118,4纽118，1(^118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-2-羥基-9-甲氟基-1，2,3,4,4、101>-六氩-菲啶-6-基卜]^，]>^雙-(2-甲氧基-乙基）-苯磺醯胺 99650.doc -58- 200540159 C27 H34 F2 N2 O7 S MW: 568.64 MS: 569.3 (MH+) 36· (21^，43118，1(^118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-9-甲氧基-6-[3_(4•甲基·六氫吡畊-1-磺醯基）-苯基】_l，2,3,4,4a，10b-六氩-菲啶_2-醇 C26 H31 F2 N3 〇5 S MW: 535.61 MS: 536.3 (MH+) 37· (21^，43118，1(^118)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-8-甲氧基-6· [3_(4-甲基-六氩吡畊-1·磺醯基）-苯基】-1，2,3,4,43，10卜六氩-菲咬-2 -酵 C27 H33 F2 N3 05 S MW: 549.64 MS: 550.3 (MH+) 38· (2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氣^-乙氧基）·8甲氧基-6[4-(吡咯啶-1_磺醯基）_苯基]-1，2,3,4,43，101>-六氩-菲啶-2-醇 C26 H30 F2 N2 05 S MW: 520.6 MS: 521.3 (MH+) 39· (2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-甲磺醯基·苯基）-8,9-二甲氧基-1，2,3,4,4、101)_六氩_菲啶-2-酵 C22 H25 N 〇5 s MW: 415.51 MS: 416.3 (MH+) 40· (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基_6_(4_甲基硫烷 基·苯基）_1，2,3,4,4&，101)-六氩-菲啶_2-酵 C23 H27 N 〇3 S MW: 397.54 MS: 398.2 (MH+) 41· (2R，4aR，10bR)-9_乙氧基-8_甲氧基-6-(4-甲基硫烷基-苯基）-1，2,3,4,4&，101)-六氩-菲啶-2-醇 C23 H27 N 〇3 s MW: 397.54 MS: 398.3 (MH+) 42· (2118,43118，1(^118)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-8-甲氧基-6-(4_甲基硫烷基苯基）_1，2,3,4,4纽，101>-六氩_菲啶-2-醇 C23 H25 F2 N 03 S MW: 433.52 MS: 434.2 (MH+) 99650.doc -59- 200540159 以類似下文說明之方法製備之適當化合物作為起始物， 可根據實例12之環化反應或其類似方法，製備下列及其他 相關酯化合物。若必要時，可於催化量之路易士酸如，例 如：四氯化錫之存在下進行環化反應。 43·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-6-(4_二丙基胺磺醯基-苯基> 8,9-«一甲氣基- l，2,3,4,4a，10b-六氮·菲咬-2-基醋 〇29 H38 N2 〇6 S MW: 542.7 MS: 543.4 (MH+) 44·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-6_(4-二丙基胺磺醯基-苯基）-9-I 乙氧基_8_甲氧基-1，2,3,4,4纽，101)-六氩-菲啶-2_基酯 C3〇 H40 N2 〇6 s MW: 556.73 MS: 557.4 (MH+) 45·乙酸（21^，43只8，1(^118)-9-乙氧基-8-甲氧基_6_{4-[(2-甲 氧基乙基）-甲基-胺磺醯基]-苯基卜1，2,3,4,4&，101>_六氩-菲 咬_ 2 _基酿 C28 H36 N2 〇7 s MW: 544.67 MS: 545.3 (MH+) 46. 乙酸（2尺8,4^118，105118)-8_(1，1-二氟-甲氧基）_9-甲氧基-6-[4-(吡咯啶-1_磺醯基）-苯基】-l，2,3,4,4a，10b-六氩·菲啶-2- ®基酿 C27 H30 F2 N2 〇6 s MW: 548.61 MS: 549.3 (MH+) 47. 乙酸（2118,43118，10卜118)-8_(1，1-二氟-甲氧基）_9-甲氧基-6-[4-(六氩吡啶-1·磺醯基）_苯基】-1，2,3,4,43，101)_六氩-菲 咬-2 -基醋 48·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)_8-(l，l-二氟-甲氧基）_9-甲氧基-6-[3-(吡咯啶-l_磺醯基）-苯基]-l，2,3,4,4a，10b-六氩-菲啶-2-基酯 99650.doc • 60· 200540159 c27 H30 F2 N2 〇6 S MW: 548.61 MS: 549.3 (MH+) 49·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-8_(二氟-甲氧基）_6_(4-二丙基胺 磺醯基-苯基）-9-甲氧基-1，2,3,4,43，101)-六氩-菲啶-2-基酯 c29 H36 F2 N2 〇6 s MW: 578.68 MS: 579.3 (MH+) 50·乙酸（21^，私118，1(^118)-8_(1，1_二氟_甲氧基）_9_甲氧基_6-[4-(嗎啉_4·磺醯基）_苯基】_1，2,3,4,43，101>-六氩-菲啶-2-基酯 51 ·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-8-(l，l -二氣·甲氧基）-9-甲氧基- 6_ [3-(嗎啉-4-磧醯基）-苯基】-1，2,3,4,4»，101>-六氩_菲啶-2-基酯 C27 H3〇 F2 N2 〇7 s MW: 564.61 MS: 565.3 (MH+) 52·乙酸（2118,43118，1(^118)-8-(1，1-二氟_甲氧基）-9-甲氧基-6-[3-(六氩吡啶-1-磺醯基）_苯基】-l，2,3,4,4a，10b_六氩-菲 啶_2_基酯 53·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-8_(二氟-甲氧基）-6-(3-二甲基胺 磺醯基-苯基）-9·甲氧基-1，2,3,4,4^，101)-六氩-菲啶-2-基酯 C25 H28 F2 N2 〇6 s MW: 522.57 MS: 523.3 (MH+) 54·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-6_(3-環丙基胺磺醯基·苯基）-8-(1，1-二氣_甲氧基）-9_甲氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氣-菲咬_2-基酯 C26 H28 F2 N2 〇6 s MW: 534.58 MS: 535.5 (MH+) 55·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-6-{3-[雙 _(2-甲氧基-乙基）-胺磺 醯基]•苯基}_8-(二氟-甲氧基）_9_甲氧基_l，2,3,4,4a，10b-A 氮_菲咬-2-基醋 C29 H36 F2 N2 〇8 s MW: 610.68 MS: 611.3 (MH+) 56·乙酸（2118，軸118，1(^118)-8_(1，1-二氟-甲氧基）-9-甲氧基- 99650.doc -61 - 200540159 6-[3-(4•甲基-六氩啦畊-1_磺醯基）_苯基 氩_菲啶_2_基酯 C28 H33 F2 N3 〇6 S MW: 577.65 MS: 578.3 (MH+) 57·乙睃（2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氟·乙氧基）-8-甲氧基-6-[3-(4-甲基-六氩口比啡-1·確酿基）-苯基卜 氩-菲咬-2-基S| 58·乙酸（2尺8,4以8，1(^只8)-9-(2,2-二氟-乙氧基）_8_甲氧基· 6-[4-(tf比嘻咬·1_續酿基）_苯基】-l，2,3,4,4a，10b-六氩-菲咬- 2· 基酯 59·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-甲磺醯基-苯基）-8,9_二甲 氧基-1，2,3,4,48，101>-六氣-菲咬_2-基醋 C24 H27 N 〇6 S MW: 457.55 MS: 458.2 (MH+) 60·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基 硫烷基-苯基）-l，2,3,4,4a，10b·六氩-菲啶-2-基酯 C25 H29 N 〇4 S MW: 439.58 MS: 440.2 (MH+) 61·乙酸（2R，4aR，10bR)_9-乙氧基-8·甲氧基_6-(4-甲基硫烷 基-苯基）_1，2,3,4,4&，101>-六氩-菲啶_2_基酯 C25 H29 N 04 S MW: 439.58 MS: 440.3 (MH+) 62·乙酸（2尺8，“118，1(^118)_9-(2,2-二氟-乙氧基）-8-曱氧基- 6_(4_甲基硫烷基-苯基）-1，2,3,4,4、101>-六氩-菲啶-2-基酯 63.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基_8_甲氧基·6-(3甲基硫烷基-苯 基）_1，2,3,4,4、101)-六氫_菲啶-2-醇 標題化合物係類似實例41說明之合成途徑製得。 下列化合物可在合成途徑之適當階段，類似本文說明之 99650.doc -62- 200540159 方式，經由相關技藝已知之單-s-氧化法製得。 64. (2R，4aR，l〇bR)-9-乙氧基-8_甲氧基_6_(4_甲基亞磺醯基 苯基）-1，2,3,4,4^101}-六氩_菲啶_2-醇 65. (2R，4aR，10bR)-9-乙氧基·8·甲氧基_6_(3-甲基亞續醜基 苯基）-1，2,3,4,48，101>_六氩-菲咬-2_醇 起始化合物 Α1·乙酸（lRS，3RS，4RS)_4_{[l-(4-(甲苯-4_ 磺醯基胺基）苯 基）甲醯基】胺基}-3-(3,4_二甲氧基苯基）環己基醋 鲁 取874宅克4-(甲苯_4_續酿基胺基）_苯甲酸、575毫克 乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)與2 毫克4-二曱基胺基啦啶置入氮蒙氣下之燒瓶中。添加含 734毫克乙酸（lRS，3RS，4RS)-4-胺基_3_(3,4_二甲氧基笨基） 環己基酯（化合物B1)之2.5毫升二氣甲烷溶液，攪拌3小 時。添加3毫升水中止反應。分相後，有機層經飽和 NaHCOy溶液洗滌，水層再經二氣甲烷萃取。有機層經硫 酸鎮脫水後，殘質經層析法純化，產生1 · i 98克標題化合 物0 以下文中述及或類似下文說明之方法製得之適當胺基化 合物及適當之相關技藝上已知之苯甲酸衍生物作為起始 物，可根據實例A1之方法或其類似方法，製備其他未詳細 說明之起始化合物。 B1·乙酸（irs，3RS，4RS)-4·胺基-3_(3,4·二甲氧基苯基）環己 . 基酯 添加含10.37克乙酸（11^，31^，4118)-3-(3,4_二甲氧基苯 99650.doc -63- 200540159 基）-4-硝基環己基酯（化合物C1)之240毫升乙醇溶液至辞· 銅偶合物（由16.8克辞粉與920毫克乙酸銅（II)單水合物於乙 酸中製備）中，所得懸浮液回流，以26毫升乙酸、3·2毫升 水與26毫升乙醇處理。所得混合物再回流15分鐘。抽吸遽 出沉澱，排除溶劑。經矽膠層析法，使用石油醚/乙酸乙 酯/三乙基胺，比例2/7/1混合物純化，取相應之溶離份濃 縮，產生5.13克（理論值之55%)標題化合物之淺褐色油狀 物。 1^=〇.3 5(石油醚/乙酸乙酯/三乙基胺==2/7/1)。 由習此相關技藝之人士以類似本實例所揭示及說明之起 始化合物與合成途徑之適當起始化合物開始，依實例Β 1之 說明製得下列化合物Β2至Β5。 Β2.乙酸（lRS，3RS，4RS)-4-胺基_3-(3-乙氧基_4_甲氧基-苯 基）_環己基酯 以下文中說明之化合物C 2為起始物，類似實例b 1說明 之方法製得標題化合物。 EF: Ci7H25N〇4； MW: 307.39 MS: 308.0 (MH+) B2a·乙酸（lR，3R，4R)-4-胺基-3-(3 -乙氧基4甲氧基_苯基） 環己基酯 取24·0克（5 5.0毫莫耳）標題化合物之焦越胺酸鹽（彳匕合物 B2b)懸浮於150毫升水中，添加1〇〇毫升二氣曱烷後，添加 飽和KHCO3-溶液至氣體停止釋出為止。分相後，再萃取 水層，合併之有機層經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生16·9 99650.doc •64· 200540159 克無鹽之游離標題化合物。 分析級管柱層析法（CHIRALPAK AD-H 250 X 4.6 mm 5 μ No.ADH0C-DB030，溶離液··正己烷/iPr〇H=80/20 (ν/ν) + 0·1%二乙基胺）：滯留時間：6.54分鐘 B2b·乙酸（lR，3R，4R)-4-胺基乙氧基-4-甲氧基-苯基）-環己基酯L-焦麩胺睃鹽 溶液A ··取5 5 · 2克（18 0毫莫耳）消旋性乙酸 (lRS，3RS，4RS)-4-胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-環己 基酯（化合物B2)溶於540毫升乙酸異丙酯中。 溶液B :取18.6克（144毫莫耳）L-焦麩胺酸加熱溶於260毫 升異丙醇中後，小心添加290毫升乙酸異丙酯。 添加溶液B至溶液A中，靜置48小時。濾出固體，以少 量乙酸異丙酯洗滌，乾燥後，產生32.48克無色晶體，為 以標題化合物為主之97:3比例之對映異構物。

M.p.: 165-167〇C Β3·乙酸（lRS，3RS，4RS)-4-胺基 _3_[4-(l，l-二氟·甲氧基）_3-甲氧基-苯基]-環己基酯 以下文說明之化合物C3為起始物，類似實例b 1說明之 方法製得標題化合物。 EF: C16H2iF2N04； MW: 329.35 MS: 330.0 (MH+) Β4·乙酸（1RS，3RS，4RS)_4-胺基-二氟_ 甲氧基）-4· 曱氡基-苯基】-環己基酯 以下文說明之化合物C4為起始物，類似實例β 1說明之 99650.doc -65 - 200540159 方法製得標題化合物。 EF: Ci6H21F2N04; MW: 329.35 MS: 330.0 (MH+) Β5·乙酸（1RS，3RS，4RS)_4·胺基-3_[3_(2,2-二氟 _ 乙氧基 Μ· 甲氧基-苯基卜環己基酯 以下文說明之化合物C5為起始物，類似實例B1說明之 方法製得標題化合物。 B5a.乙酸（1R，3R，4R)_4_胺基_3_[3_(2,八二氟乙氧基）4_甲 _ 氧基-苯基】-環己基醋 標題化合物係由其焦麩胺酸鹽（化合物B5b)類似化合物 B2a說明之方法，使用碳酸氫鈉溶液製得。 B5b.乙酸（lR，3R，4R)-4-胺基-3-[3-(2,2-二氟-乙氧基）冬甲 氧基-苯基】-環己基酯L·焦麩胺酸鹽 取343毫克（1.00毫莫耳）乙酸（1RS，3RS，4RSM_胺基小[3-(2,2·二氟-乙氧基）-4-甲氧基-苯基]•環己基酯（化’合物B5)溶 於3毫升異丙醇中。添加含103毫克（〇·8〇毫莫耳）L_焦麵胺 _ 酸之2毫升異丙醇溶液。過濾與乾燥後，單離出ι62毫克焦 麵胺酸鹽’為以標題化合物為主之9 7:3比例之對映異構 物〇 66.乙酸（1811，3118,4118)_3-胺基_4-(3_乙氧基-4-甲氧基-苯 基）-環己基酯 取3.0克（7.36毫莫耳）乙酸（1811，3118,4118)-3-第三丁氧基 * 幾基胺基-4-(3 -乙氧基-4-曱氧基-苯基）-環己基醋（化合物 C6)溶於6毫升4 M HC1之二嘮烷溶液中，攪拌30分鐘。排 99650.doc -66- 200540159 除溶劑後，殘質溶於二氯甲烧中，小心添加2 5毫升飽和 NaHC03溶液。分相後，再萃取水層，合併之有機層脫水 "&2804)，排除溶劑，產生2.25克標題化合物。 EF: C17 H25 N 04; MW: 307.39 MS: 308.1 (MH+) 87.乙酸（1811，3贝8,4118)_3_胺基_4-(3,4-二甲氧基-苯基）-環 己基6旨 標題化合物可由化合物C7，類似化合物B6說明之方法 製得。 C1·乙酸（1118,3118,4118)-3_(3,4_二甲氧基苯基）-4_硝基環己 基S旨 取 10.18克（1118,3118,4118)-3_(3,4-二甲氧基苯基）-4-硝基 環己醇（化合物D1)溶於100毫升乙酸酐中，加熱溶液至 100°C 1-2小時。排除溶劑後，殘質經矽膠層析法，使用石 油_/乙酸乙S旨之2/1混合物純化。取相應之溶離份濃縮 後，產生10.37克（理論值之89%)標題化合物之油狀物。 Rf=0.32(石油醚/乙酸乙酯=2/1) C2·乙酸（lRS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基_4_甲氧基-苯基）-4-硝 基環己基酯 以下文說明之化合物D2為起始物，根據實例c 1說明之 方法製得標題化合物。 以下文說明之起始化合物為起始物，根據實例C1說明之 方法製得下列化合物·· C3·乙酸（1贝8,3尺8,4尺8)-3_[4-(1，1_二氟-甲氧基）_3_甲氧基- 99650.doc -67- 200540159 苯基】-4-硝基環己基酯 C4·乙酸（lRS，3RS，4RS)-3-[3_(l，l-二氟_甲氧基）-4_甲氧基 苯基】-4-硝基環己基酯 〇5.乙酸（11^，3尺8,4尺8)-3_(3_(2,2-二氟-乙氧基）-4-甲氧基_ 苯基】-4-硝基環己基酯 C6·乙酸（1SR，3RS，4RS)_3_第三丁氧基羰基胺基_4_(3_乙氧 基-4_甲氧基-苯基）_環己基醋 取22·64克（65毫莫耳）[(lRS，6RS)-6-(3-乙氧基_4•甲氧基· • 苯基）-環己烯基]-胺甲酸第三丁基酯（化合物D6)溶於18〇 毫升THF中，滴加50毫升BH3 (1 M THF溶液）(30分鐘）。攪 拌2小時後，混合物使用冰浴冷卻，添加含3〇毫升Η2〇2 (30%)與60毫升NaOH水溶液（3 Μ)之混合物。於室溫下授 拌混合物30分鐘。添加400毫升水與200毫升二氯曱烧。分 相後，再萃取水層，合併之有機層脫水（Na2S〇4)，排除溶 劑’粗產物（23.42克’為以標題化合物為主之上述兩種位 置異構物之約2:1混合物），其未再純化即直接使用。 _ 取如上述製得之粗產物溶於50毫升吡啶中。添加50毫克 4-二甲基胺基吡啶與60毫升乙酸酐，混合物於1〇0。〇下攪 拌90分鐘。排除溶劑與乙酸酐（飽和NaHC03溶液），採用層 析法純化，產生9.4克標題化合物之無色泡沫狀物。 EF: C22 H33 N 06; MW: 407.51 MS: 308.1 (MH+-Boc)，407.8 (MH+)，430.1 (MNa+) • C7·乙酸（1SR，3RS，4RS)_3_第三丁氧基羰基胺基冬(3,4·二 甲氧基-苯基）-環己基酯 99650.doc -68- 200540159 標題化合物係由化合物D7，類似化合物以之說明製 得。

Dl· (lilS’3KS’4KS)_3-(3,4·:甲氧基苯基）4蛾基環己醇 取10克（⑽’則…幻^:^-工曱氧基苯基卜心硝基環 己醇（化合物E1)溶於170毫升無水^·二甲氧基乙烷中。滴 加14.3笔升30%甲醇鈉之甲醇溶液。添加完畢後，繼續攪 拌10分鐘’添加包含85%磷酸與甲醇之混合物至pH 1。添 加飽和碳酸氫鉀溶液，中和所得懸浮液。混合物經水與二 氣甲烷稀釋，分離有機層，以二氯甲烷萃取。減壓排除溶 劑’產生標題化合物之淺黃色油狀物，會結晶。標題化合 物未再純化即直接用於下一個步驟。

Rf=0.29(石油醚/乙酸乙酯= i/i)

M.p.: 126-127°C D2· (1RS，3RS，4RS)_3_(3·乙氧基·4_甲氧基-苯基）-4-硝基環 己醇 由下文說明之化合物E2為起始物，根據實例D1說明之 方法製備標題化合物。 以下文說明之適當起始化合物為起始物，根據實例D1說 明之方法製備下列化合物： 〇3.(1只8,3&8,4尺8)-3-[4-(1，1-二氣-甲氧基）-3-甲氧基-苯 基]-4-硝基環己醇 D4· (1118,3118,4118)_3-[3_(1，1-二故-甲氧基）-4-甲氧基-苯 基]_4-硝#基環己醇 D5· (1118,3118,4118)-3-(3_(2,2-二氟__乙氧基）-4-甲氧基-苯 99650.doc -69- 200540159 基）-4·硝基環己酵 D6· [(lRS，6RS)-6-(3-乙氧基_4_甲氧基-苯基）·環己-3-烯 基】-胺甲睃第三丁基酯 以（lRS，6RS)-6-(3_乙氧基-4-曱氧基-苯基）_環己-3-烯基 胺（化合物E6)為起始物，類似化合物D7說法之方法製備標 題化合物。 EF: C20 H29 N 04; MW: 347.46. MS: 370.1 (MNa+)

D7· [(1RS，6RS)_6_(3,4_二甲氧基·苯基）_環己冬稀基卜胺甲 酸第三丁基酯 取15.18克（65.06宅莫耳）(±)·順式_6-(3,4-二甲氧基苯基）_ 環己-3-烯基胺（化合物E7)與14.21克（65.11毫莫耳译〇(：2〇於 一乳曱烧中擾掉2 · 5小時後’排除溶劑，殘質自乙酸乙醋/ 正庚烷中結晶，產生19.1克標題化合物。 EF: C19 H27 N 04; MW: 333.43 MS: 334.2 (MH+)

Ε1·(川8,3&8,48^_3-(3,4_二甲氧基苯基）|確基環己醇 於氮蒙氣下，取16.76克（3RS，4SR)_3-(3,4_二甲氧基苯 基）-4-硝基環己酮（化合物F1)溶於300毫升四令 里L天σ南中，溶 液冷卻至·781 ’滴加75毫升i MnT基氫爛化卸之 四氫呋喃溶液。再攪拌丨小時後，添加含3〇%過氧化氫溶 液與磷酸鹽緩衝液之混合物。繼續攪拌八 刀蠖，反應混合 物經400毫升乙酸乙酯稀釋，水層經乙 、 G θ曰卒取，取合 併之有機相濃縮，產生泡沫狀物，經^夕膠芦 乂曰何法，使用石 99650.doc -70- 200540159 油醚/乙酸乙酯之比例1/1混合物純化，產生10.18克（理論 值之60%)標題化合物。 EF: C14H19NO5； MW: 281.31 MS: 299.1 (MNH4+) R f= 0.2 9 (石油鍵/乙酸乙S旨=1 /1)

M.p.: 139-141°C Ε2· (lRS，3RS，4SR)-3_(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-4_硝基環 己醇 Φ 以下文說明之化合物F2為起始物，根據實例E1說明之方 法製備標題化合物。 以下文說明之適當起始化合物為起始物，根據實例;g 1說 明之方法製備下列化合物： E3· (lRS,3RS,4SR)-3-[4-(l，l-二氟-甲氧基）-3-甲氧基-苯 基】-4-碗基環己醇 E4· (1尺8,3尺8,48厌)_3-[3_(1，1-二氟_甲氧基）_4-甲氧基-苯 基】-4-頌基環己酵 ^ E5· (11^，3118,481〇-3-(3-(2,2_二氟_乙氧基）-4-甲氧基_苯 基）-4 -確基環己醇 E6· (lRS，6RS)-6_(3-乙氧基_4_甲氧基·苯基）_環己-3-烯基胺 以2-乙氧基_1_曱氧基-4_((1rS，6rs)-6_硝基-環己-3_烯 基）-苯（化合物F6)為起始物，類似化合物E7說明之方法製 •備標題化合物。 - E7· (土)_順式·6_(3,4-二甲氧基苯基）·環己-3-稀基胺 取40克（±)_順式·it二甲氧基兴2_硝基環己_4_烯基）苯 99650.doc -71- 200540159 (化合物F7)溶於400毫升乙醇中，添加4〇克辞粉。力熱 沸點後，滴加65毫升冰醋酸。然後過濾反應混合物與濃 縮。取殘質再溶於稀釋之鹽酸中，以甲苯萃敗。 ^ 不瑨使用 6 N氫氧化鈉溶液鹼化後，以甲苯萃取數次。合併驗性萃 取之有機相，使用硫酸鈉脫水，與濃縮。殘質經石夕膠声 析。得到11.5克標題化合物。 FI· (；3RS，4SR)_3-(3,4-二甲氧基苯基M_硝基環己_ 取90.0克3,4_二甲氧基-ω-硝基苯乙烯（化合物Gl)、⑽毫 升2-三曱基矽烷氧基-l，3-丁二烯與180毫升無水甲苯置於 高壓釜中，混合物於140°C下攪拌2天後，冷卻。添加1〇〇〇 毫升乙酸乙酯後，在攪拌下滴加300毫升2 N鹽酸溶液。分 相，水層經二氣甲烷萃取3次。合併之有機萃液經飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓排除溶劑，產生 1 5 0克粗產物標題化合物。經石夕膠層析法，使用1 /1石油鱗/ 乙酸乙酯為溶離液進一步純化，產生8 1 · 5克（理論值之 67%)純標題化合物。 EF: C14H17N05; MW: 279.30 MS: 279 (M+)，297.1 (MNH4+)

Rf=〇.47(石油醚/乙酸乙酯=1/1)

Μ·ρ·: 147-148°C F2· (3RS，4SR)-3-(3-乙氧基·4-甲氧基·苯基）-4-硝基環己酮 以下文說明之化合物G2為起始物，根據實例F1說明之 方法製備標題化合物。 以下文說明之適當起始化合物為起始物，根據實例F1說 99650.doc -72- 200540159 明之方法製備下列化合物： F3· (3RS，4SR)-3-[4-(l，l-二 確基環己酮 F4· (3RS，4SR)-3_[3-(l，i·二 硝基環己酮 F5. (3RS,4SR).3-(3-(2,2-ji 氟甲氧基）-3_甲氧基_笨基j 4 氣-甲氧基）-4-甲氧基-笨基】、4 氣·乙氧基）-4-甲氧基-苯基）_4 F6· 2-乙氧基_1ββ曱氧基4 ((1RS 6RS) 6硝基環己$ 基）-苯 _ ’ 以乙氧基-1_甲氧基-4-((lRS，6SR)-6-硝基_環己、3烯 基l·苯（化合物G6)為起始物，類似化合物F7說明之方法' 備標題化合物。 ^ F7· (土順式-1，2·二甲氧基_4-(2-硝基環己-4-烯基）笨 取10.0克（±)-反式_1，2-二曱氧基_4_(2-硝基環己_4•烯基） 苯（化合物G7)與20.0克氫氧化鉀溶於15〇毫升乙醇與35毫升 二甲基甲醯胺中。滴加含175毫升濃硫酸之6〇毫升乙醇溶 液’但需保持内溫不超過4〇c。攪拌丨小時後，添加混合物 至1升冰水中，抽吸濾出沉澱，以水洗，乾燥，粗產物自 乙醇中再、、口日日。付到8·6克標題化合物，m p· 82 5_840C。 G1· 3,4-二甲氧基_ω-確基苯乙烯 取207.0克3,4·二甲氧基苯甲醛、1〇〇〇克乙酸銨與125毫 升硝基曱烷於1 ·〇升冰醋酸中加熱至沸騰3_4小時。於冰浴 中冷部後，抽吸濾出沉澱，以冰醋酸及石油醚潤洗，乾 燥。Μ·ρ·: 140-141〇C。產量：179.0克。 99650.doc -73- 200540159 G2· 3_乙氧基-4-甲氧基·ω_硝基苯乙烯 以相關技藝已知之起始化合物為起始物，根據實例G1說 明之方法製備標題化合物。 以相關技藝已知化合物或可類似相關技藝已知方法製得 之化合物或根據相關技藝已知之方法（如，例如·· w〇 95/01338所說明或其類似方法）製得之化合物為起始化合 物，根據實例G1說明之方法製備標題化合物： G3· 4-(1，1·二氟-甲氧基）-3_甲氧基-{〇-硝基苯乙烯 G4· 3·(1，1-二氟-甲氧基）_心甲氧基·ω-硝基苯乙烯 G5· 3-(2,2-二氟-乙氧基_4)-甲氧基硝基苯乙烯 標題化合物係以3_(2,2-二氟-乙氧基）·4·甲氧基-苯甲醛 (化合物Η1)為起始物，根據實例G1製得。

M.p.: 164-165°C G6· 2_乙氧基-1·甲氧基-心((1rS，6Sr)_6-硝基-環己_3•稀 基）-苯 以3-乙氧基-4-甲氧基_ω_硝基苯乙烯（化合物G2)為起始 物，類似化合物G7說明之方法製備標題化合物。 G7· (士)-反式-1，2-二甲氧基_4-(2_硝基環己-4-烯基）苯 取50·0克3,4-二甲氧基…·硝基苯乙烯（化合物〇1)，與u 克（9.1毫莫耳）氫醌懸浮於200毫升無水甲苯中，於—7〇% 下，以55.0克（1.02莫耳）液態丨，弘丁二烯處理。混合物於 160〇C之高壓釜中攪拌6天後，冷卻。於旋轉蒸發器上排除 溶劑，抽吸濾出所得沉澱，於乙醇中再結晶。Μ·ριΐ3 5_ 115.5°C。 99650.doc -74- 200540159 HI· 3-(2,2-二氟-乙氧基）-4-甲氧基·苯甲搭 取10.04克異香草酸與15.5克碳酸鉀置於高壓釜中。添加 50毫升DMF與12.44克2-溴-1，1_二氟乙烷。密封高壓釜，於 60°C下加熱20小時。然後，濾出固體，以12〇毫升dmf洗 滌。蒸餾排除約120毫升溶劑，取殘質倒至2〇〇毫升冰/水 中，此時有產物沉澱。攪拌漿物30分鐘後，濾出產物與乾 燥，產生13.69克所需產物。 M.p.: 66-68°C 商業用途 根據本發明化合物具有適用之藥理性質，因此具有 上之利用價值。當作為選擇性環狀核苷酸磷酸二酯酶 (PDE)抑制劑（明確言之4型）時，其一方面為合適之支氣管 療法（用於治療因呼吸道擴張作用所引起及因其呼吸速率 或呼吸驅動力之作用提高所引起之呼吸道阻塞），及用於 排除因其血管擴張作用所引起之勃起障礙，但另一方面亦 特別用於治療病變，特定言之受調節劑，如，組織胺、 PAF(血小板-活化因子）、花生四烯酸衍生物，如、：白三烯 與前列腺素、細胞素、間白素、化學激動素、“_、々與 r-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF)或氧自由基與蛋白酶所調 節之發炎病變，例如：呼吸道（預防氣喘）、皮膚、腸部、 眼睛、⑽與關節之炎症。此時，根據本發明化合物之特 徵為低毒性、良好之腸吸收性(高生體可用率）、醫療範圍 廣及沒有顯著副作用。 Μ 基於其抑制咖之性質，根據本發明化合物可用於人類 99650.doc -75- 200540159 與獸醫學之醫療法，纟可用於例如··治療與預防下列疾 病·不同原因之急性與慢性（特定言之發炎及過敏原誘發） 呼吸道病變（支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管性氣 而肺氣腫、COPD),皮膚病（尤指增生性、炎性與過敏 性），如：乾癬（尋常性）、中毒性與過敏性接觸性濕疹、異 位性濕疹、皮脂漏性濕疹、丘疹性濕疹、曬傷、生殖器部 位搔癢、先天性脫髮、肥大性疤痕、盤狀紅斑性狼瘡、濾 /包f生與分佈性膿皮病、内因性與外因性痤瘡、酒糟鼻痤瘡 春’、八他增生性、炎性與過敏性皮膚病變；因過量釋出TNF 與白三烯所引起之病變，例如：關節炎型病變（類風濕關 節炎、類風濕脊椎炎、骨關節炎與其他關節炎病症）、免 疫系統病變（AIDS、多發性硬化）、移植物對抗宿主反應、 排斥同種移植物、各種休克（敗血性休克、内毒素休克、 格蘭陰性敗血症、中毒性休克症候群與ARDS(成人呼吸窘 迫症候群））與胃腸區之普遍性發炎（克隆氏症（Cr〇hn，s dlSeaSe)與潰瘍性結腸炎）；上呼吸道（咽喉、鼻）與相鄰區 域（副鼻竇、眼睛）因過敏性與/或慢性、免疫偽反應引起之 病變，如：過敏性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、過敏 性結膜炎與鼻息肉；及可利用PDE抑制劑治療之心臟病 變，如：心臟功能不足，或可利用PDE抑制劑之舒張組織 作用治療之病變，如，例如：勃起功能障礙或與腎結石有 關之腎及輸尿管絞痛。此外，本發明化合物適用於治療尿 朋症及與腦部代謝抑制作用有關之病症，如：腦部衰老、 老年癡呆（阿茲海默氏症）、與巴金森氏症有關之記憶力受 99650.doc -76- 200540159 損或多重梗塞性癡呆；及尹枢神經系統疾病，如：抑營症 或動脈硬化性癡呆；及加強認知力。此外，本發明化合物 亦適用於治療糖尿病、白血病與骨質疏鬆症。 本發明亦㈣-種治療罹患上述—種疾病之哺乳動物， 包括人類之方法。該方法之特徵為對該罹患疾病之哺乳動 物投與醫療活性量與醫藥有效量且可耐受量之一種或多種 根據本發明化合物。 本發明亦㈣以根據本發明化合物於治療與/或預防疾 病’尤指上述疾病上之用途。 、本發月亦有關以根據本發明化合物於製造用於治療與/ 或預防上述疾病之醫藥組合物上之用途。 本發明亦有關以根據本發明化合物於製造治療鱗酸二醋 酶所媒介病變，衫言之PDE4所媒介病變（如，例如：本 發明說明書所說明痞牯笙β 71 曰r兄彼4咸了解者或習此相關技藝之人士 已知者）之醫藥組合物上之用途 本發明亦有關以根據本發明化合物於製造具有PDE4抑 制活性之醫藥組合物上之用途。 本發月亦有Μ #用於治療與/或預防上述疾病之醫藥 組合物’其包含-種或多種根據本發明化合物。 本發明進-步有關-種組合物，其包含一種或多種根據 本發明化合物與醫鏟μ ^ > -柰上T接文之載劑。該組合物可用於醫 療，如，例如：治恭、益1、 療預防或減輕一種或多種如上述疾 病。 本發月更進一步有關根據本發明具有PDE，特定言之 99650.doc -77- 200540159 PDE4抑制活性之醫藥組合物。 此外，本發明係㈣-種製造物品，其包含包裝材料盘 包含在該包裝材料中之藥劑’其中該藥劑在醫療上可有效 擷抗4型環狀核普酸鱗酸二㈣（pDE4)之效力，顧 所媒介病變之症狀’且其中包裳材料包含一標籤或包裝插 頁，其中說明該藥劑適用於預防或治療PDE4k媒介病 變’且其中該藥劑包含-種或多種根據本發明式i化合 物。該包裝材料、標藏與包裝插頁可以平行或類似具有相 關用途之醫藥常用之-般標準包裝材料、標藏與包裝插 頁。 醫藥組合物可依本身已知方法及習此相關技藝之人士已 知方法製備。根據本發明化合物（=活性化合物）之醫藥組 口物可呈其本身形式使用，或較佳者，與合適之醫藥輔劑 與/或賦形劑組合使用，例如：形成錠劑、包衣錠劑、膠 囊、膜衣錠、塞劑、貼布（例如：TTS)、乳液、懸浮液、 凝膠或溶液，活性化合物含量宜在〇1與95%之間，且其中 藉由適當選擇輔劑與/或賦形劑，製備適合活性化合物與/ 或所需作用時間起點之醫藥投藥劑型（例如：緩釋劑型或 腸溶性劑型）。 習此相關技藝之人士可依據其專業知識選用適合所需醫 藥調配物之輔劑、職形劑、載劑、媒劑、稀釋劑或佐藥。 除了溶劑外，尚可使用凝膠形成劑、油膏基質與其他活性 化合物賦形劑，例如：抗氧化劑、勻散劑、乳化劑、防腐 劑、溶解劑、著色劑、複合劑或滲透加強劑。 99650.doc -78· 200540159 根據本發明醫藥組合物可依據相關技藝可採用之一般可 接受之任何投藥方式投藥。合適之投藥模式實例包括靜脈 内、口服、經鼻、非經腸式、局部、穿皮式與經直腸傳 送。以口服法較佳。 治療呼吸道病變時，根據本發明化合物最好亦可呈氣霧 劑形式，，至由吸入法投藥；該固態、液態或混合組成之氣 霧劑顆粒之較佳直徑為〇.5至1〇微米，宜為2至6微米。 氣霧劑生成法為例如：壓力驅動式喷射霧化器或超音波 霧化器，但宜採用推進劑驅動之定量氣霧劑或以不使用推 進劑之吸入性膠囊投與微粉化之活性化合物。 依所使用之吸藥器而定，投藥型式中除了活性化合物 外，尚包含所需之賦形劑，如，例如··推進劑（例如··用 於定量氣霧劑中之Fdgen)、界面活性物質、乳化劑、安定 劑、防腐劑、調味劑、填料（例如：用於粉劑吸藥器中之 乳糖）或若適當時，亦包含其他活性化合物。 供吸入用時，有許多種裝置可用於產生最適當顆粒大小 之軋霧劑及採用儘可能適合患者之吸入技術投藥。除了使 用接頭（間隔器、擴大器）與梨形容器（例如：Nebulator⑧、 Volumatic®)，與釋出喷液之自動裝置（Aut〇haler@)外，對 定置氣霧劑’特定言之粉劑吸藥器而言，有許多種工業級 溶液可以使用（例如：Diskhaler®、Rotadisk®、

Turbohaler®或歐洲專利申請案ep 〇 505 321說明之吸藥 器）’以達成最適當投與活性化合物之效果。 治療皮膚病時，根據本發明化合物，特定言之係呈適合 99650.doc -79- 200540159 局部投藥之醫藥組合物型式。製造醫藥組合物時，根據本 發明化合物(=活性化合物)最好與合適之醫藥輔劑混合， 進-步加：η ’產生合適之醫藥調配物。合適之醫藥調配物 為例如：粉劑、乳液、m浮液、喷液、油類'軟膏、脂肪 油膏、乳霜、糊劑、凝膠或溶液。 根據本發明醫藥組合物係依本身已知方法製備。活性化 合物係依PDE抑制劑之習知劑量投藥。因此治療皮膚病之 局部施用型式（如：軟膏）中之活性化合物濃度為例如： 0.1-99%。吸入式投藥之劑量一般為一天〇 〇1至3毫克之 間。供全身療法（口服或靜脈内投藥）之一般劑量為一天 0.003至3毫克/公斤之間。另一項具體實施例中，吸入式投 藥法之劑量為一天〇.1至3毫克之間，而全身療法（口服或靜 脈内投藥）之劑量則為一天0·03至3毫克/公斤之間。 生物分析法 已知第二信使者環狀AMP(cAMP)可抑制發炎與免疫感 欠態細胞。PDE4同功酶普遍表現在涉及引發及傳播發炎 疾病之細胞中（H Tenor與C Schudt之，，磷酸二酯酶抑制劑 (Phosphodiesterase Inhibitors)"，21-40，"免疫療法手冊 (The Handbook of Immunopharmacol〇gy)if, Academic Press, 1996)，且其抑制作用會提高細胞内cAMP濃度，因此抑制 細胞活化（JE Souness等人，Immunopharmacology 47: 127-162, 2000) 〇 PDE4抑制劑於多種不同動物模式之活體内消炎效力已 有說明（MM Teixeira，TiPS 18: 164-170，1997)。在細胞階 99650.doc -80- 200540159

段（活體外）探討PDE4抑制作用時，可測定許多種促炎反 應。其實例為測定嗜中性（C Schudt等人，Arch Pharmacol 344: 682-690，1991)或嗜酸性（A Hatzelmann 等人，Brit J Pharmacol 114: 821-831，1995)粒細胞所產生之過氧化物， 其可測定魯米諾（luminol)加強之化學發光性，或測定單核 細胞、巨噬細胞或樹突細胞中所合成之腫瘤壞死因子-a(Gantner等人，Brit J Pharmacol 121: 221-231，1997，與 Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386，1999)。此夕卜， PDE4抑制劑之免疫調節性效力可由抑制Τ'細胞反應如：細 胞素之合成或增生來證實（DM Essayan，Biochem Pharmacol 57: 965-973，1999)。抑制分泌上述促炎調節劑 之物質為彼等可抑制PDE4之物質。因此根據本發明化合 物抑制PDE4之作用即為壓抑發炎過程之中心指標。 抑制PDE4活性之測定法 PDE4B2 (GB no. M97515)為M. Conti教授（美國史丹福大 學）所贈與。其係由原始質體（pCMV5)經由PCR，使用引子 Rb9(5f-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3,)與 Rbl0(5’-AGAGGGGGATTATGTATCCAC_3’）擴增，選殖至 pCR-Bac 載體（Invitrogen，Groningen，NL)中 ° 重組桿病毒係利用同源性重組法，於SF9醌蟲細胞中製 備。取表現質體經Bac-N-Blue (Invitrogen，Groningen，NL) 或 Baculo-Gold DNA (Pharmingen，Hamburg)，採用標準製 程（Pharmingen，Hamburg)進行共同轉感染。採用溶菌斑分 析法選拔無W t病毒重組體病毒上澄液。然後，擴增3次， 99650.doc 200540159 製備高效價病毒上澄液。於無血清SF900培養基（英國Life Technologies，Paisley)中感染 2x 106個細胞/升，MOI(感染 倍數）在1與10之間，使PDE表現在SF21細胞中。細胞在 28°C下培養48 - 72小時後，於1000 g與4。(：下離心5-10分鐘 集結成塊。 取SF21醌蟲細胞再懸浮於冰冷（4°C)均質緩衝液（20 mM Tris，pH 8.2，含有下列添加物：140 mM NaCl、3.8 mM KC卜 1 mM EGTA、1 mM MgCl2、10 mM β-氫硫基乙醇、 2 mM苯甲脒、0.4 mM Pefablock、10 μΜ抗纖維蛋白溶酶 肽、10 μΜ胃蛋白酶抑制素A、5 μΜ胰蛋白酶抑制劑）中， 濃度約1〇7個細胞/毫升，然後利用超音波打散。均質液隨 後於lOOOxg下離心10分鐘，取上澄液保存在-80°C下，直 到下一次使用時為止（參見下文）。採用Bradford分析法 (BioRad，Munich)，使用BSA為標準物，測定蛋白質含 量。 於Amersham Biosciences公司所提供改良式SPA(閃爍近 似分析法）試驗法（其過程說明參見’’磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酵素分析法，代號TRKQ 7090”）中，於96-孔微滴定板 (MTP’s)中，以該化合物抑制PDE4B2活性。試驗體積為 100微升，且包含20 mM Tris緩衝液（pH 7.4)、0·1毫克 BSA(牛血清白蛋白）/毫升、5 mM Mg2+、0.5 μΜ cAMP(包 含約50,000 〇卩111[311]〇八1^?)、1微升各物質於〇]^80中之稀 釋液與足量重組體PDE(1000xg上澄液，參見上文），以確 保10-20% cAMP可於該實驗條件下轉化。分析法中最終 99650.doc -82- 200540159

DMSO濃度（1% V/V)不會實質影響所探討pDE之活性。於37 C下預培養5分鐘後，添加受質（cAMp)開始反應，分析法 中再培養15分鐘，然後，添加spA小珠（5〇微升）中止反 應。依據製造商之指示，SPA小珠先再懸浮於水中，但再 於水中稀釋1:3 (Wv);稀釋後之溶液亦包含3福ΐΒΜχ， 以確實完全中止PDE活性。待小珠沉降後（>3〇分鐘），即於 自商品取得之發光檢測裝置上分析Μτρ,”抑制舰活性 之化合物之相應1C5。係由漢度-效應曲、線，利用非線性迴歸 分析法決定。 、歸 根據本發明化合物所測定代表性抑制作用數值 A ’其中化合物編號相當於實例編號 表A PDE4活性之抑制作用 化合物 ]〇g IC50[莫耳/升] 示於下表 至 至至與 6丨‘ 内 圍 99650.doc -83-

Claims (1)

1. 200540159 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物， R4

   其中 R1 為羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基、3-7C·環 烷基甲氧基、2,2-二氟乙氧基、或完全或主要經氟 取代之1-4C-烷氧基， R2 為羥基、i_4C_烷氧基、3-7C-環烷氧基、3-7C·環 烷基甲氧基、2,2-二氟乙氧基、或完全或主要經氟 取代之1-4C·烷氧基， 或其中 R1與R2共同為uc·伸烷二氧基， R3 為氫或1-4C-烷基， R31為氫或i_4C-烧基， 根據本發明第一項具體實施例（具體實施例a)中， R4 為-0-R41，其中 R41為氫、1-4C-烷基、1-4C·烷氧基-1_4C_烷基、經基_ 2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基，或完全或主要經瓦取 99650.doc 200540159 代之1-4C-烷基，與 R5 為氫或1-4C-烷基， 或根據本發明之第二項具體實施例（具體實施例b)中， R4 為氫或1-4C-燒基，與 R5 為-0-R51，其中 R51為氫、1-4C-烷基、1-4C_烷氧基烷基、羥基_ 2-4C-烧基、1-7C-烧基羰基，或完全或主要經氟取 代之1-4C-烷基， R6 為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基， 根據本發明第一方面（方面1)中， R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 R8為氫、1-4C·烷基、i_4C_烷氧基-2-4C-烷基或3-7C· 環烷基， R9 為氫、1-4C·烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基， 或R8與R9與其所附接之氮原子共同形成雜環HeU，其中 Hetl可視需要經R81取代，且為夂至7_員飽和單環系雜 環基，其包含R8與R9所鍵結之氮原子，與可視需 要另一個選自由氧、氮與硫所組成群中之雜原 子，其中 R81為1-4C-烧基， 或根據本發明第二方面（方面2)中， R7 為-A-N(R1〇)S(0)2-R11，其中 A 為一鍵結或1-4C-伸烷基， Ri〇為氫或1-4C-烧基， 99650.doc 200540159 RU為1-4C-烷基，或R111-取代之苯基，其中 R111為鹵素或1-4C-烷基， 或根據本發明第三方面（方面3)中， R7 為-S(〇)nR12，其中 n 為〇、1或2， R12為1-4C-烷基， 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 2.如請求項1之式I化合物，其中 為1-2C-烷氧基、3_5C-環烷氧基、3_5C•環烷基曱 氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代之 iJC-烷氧基， R2為1-2C-烷氧基、3_5C_環烷氧基、3·5(：-環烷基甲 氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代之 K2C-烷氧基， R3 為氫， R31為氫， 根據本發明第一項具體實施例（具體實施例a)中， 為-0-R41，其中 R41為氫或1-7C-烧基羰基， R5為氫， 或根據本發明第二項具體實施例（具體實施例b)中， R4為氫，與 為-0-R5 1，其中 R51為氫或1-70烷基羰基， 99650.doc 200540159 R6 為氫或1-4C-烷基， 根據本發明第一方面（方面1)， R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 R8為氮、卜40^基、烧氧基I4C-烧基或3-7C- 環烷基， R9 為氳、i-AC-烷基或1-4C-烷氧基_2_4c_烧基， 或R8與R9與其所附接之氮原子共同形成雜環Heu，其中 Hetl為3_至7_員飽和單環系雜環基，其包含以與趵所 鍵結之氮原子，與可視需要另一個選自由氧、 氮、N(R81)與硫所組成群中之雜原子，其中 R81 為1-4C-烷基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為·Α·Ν(Ι110)3(Ο)2-ΙΠ1，其中 Α 為一鍵或1_4C-伸烷基， R10為氫或i_4C-烧基， R11為1-4C -烧基，或R111-取代之苯基，其中 R111為鹵素或1-4C-烷基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為-S(〇)nR12，其中 n 為〇、1或2， R12為1-4C·烷基， 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 3·如請求項1之式ί化合物，其中 R1 為idC-烷氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要 99650.doc 200540159 經氟取代之1-2C-烷氧基， R2 為UC-烷氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要 經氟取代之1-2C-烷氧基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為iwc-烷基羰基或氫， R5 為氫， R6 為氫或甲基， 根據本發明第一方面（方面1)， R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 R8 為MC-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或3_7C-環烷 基， R9 為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基， 或R8與R9與其所附接之氮原子共同形成雜環HeU ,其中 Het 1為嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基、4-N-(R81)-六氫η比畊基，或心N-(R81>高碳六氫11比啡 基，其中 R81為1_4C-烧基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為-a-n(rio)s(o)2-rii，其中 A 為一鍵或1-4C-伸烷基， Ri〇為氫或1-4C-烧基， R11為卜4^烷基，或取代之苯基，其中 99650.doc 200540159 R111為鹵素或1-4C_烷基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為-S(0)nR12，其中 η 為0、1或2， R12 為1-4C-烷基， 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與^氧化物之鹽類。 4·如請求項1之式I化合物，其中 R1 為1-2C-烷氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要 經氟取代之1-2C-烷氧基， R2 為1-2C-烷氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要 經氟取代之1-2C·烷氧基， R3 R31 R4 R41 R5 R6 為氣’ 為-0-R41，其中 為乙醯基或氫， 為氫， 為氫或甲基， 根據本發明第一方面（方面丨）， R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 R8 為卜4^烷基、1-4C-烷氧基-乙基或3-5C-環烷基， R9 為氫、1-4C·燒基或1-4C-烧氧基-乙基， 或R8與R9與其所附接之氮原子共同形成雜環Hetl，其中 Hetl為嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基或4-N^R81)·六 氫°比畊基，其中 99650.doc 200540159 R81為1-4C_烧基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為-A-N(R10)S(O)2-Rll，其中 A 為一鍵或1-2C-伸烷基， R10為氫或1-4C-烷基， R11為1-4C-烧基，或Ri 11·取代之苯基，其中 RU1為氟、氣或1-4C·烷基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為-S(0)nR12，其中 n 為0、1或2， R12 為1-4C-烷基， 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與^^氧化物之鹽類。 5·如請求項1之式j化合物，其中 R1 為甲氧基或乙氧基， R2為甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基，或二氟甲氧 基， R3 為氫， R31為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為氫， R5 為氫， R6 為氣， 根據本發明第一方面（方面丨）， R7 為-S(0)2N(R8)R9，其中 99650.doc 200540159 R8為甲基、乙基、丙基、2-甲氧基-乙基或環丙基、 R9 為氫、甲基、乙基、丙基或2-甲氧基-乙基， 或R8與R9與其所附接之氮原子共同形成雜環HeU，其中 Hetl為嗎琳基、u比洛淀基、六氫^比唆基*4_N_(R81)_六 氫°比畊基，其中 R81為曱基， 或根據本發明第二方面（方面2)， R7 為-A-N(R1〇)S(0)2-R11，其中 A 為一鍵或伸曱基， R10為氫或甲基， RU 為Rill-取代之苯基，其中 Rni為乱、氣或甲基， 或根據本發明第三方面（方面3)， R7 為-S(0)nR12，其中 η 為0、1或2， R12為1-4C·烷基，如，例如：甲基， 及此等化合物之鹽類、冰氧化物與斗氧化物之鹽類。 6.如請求項1之式I化合物，其中 R1 為甲氧基或乙氧基， R2為甲氧基、乙氧基、2,2_二氣乙氧基，或二氟甲氧 基， R3 為氫， R31為氫， R4 為-0-R41，其中 99650.doc 200540159 R41 為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7 為-S(0)nRi2，其中 η 為0或1， R12為甲基， 及此等化合物之鹽類、κ氧化物跡氧化物之键類。

   如上述請求項中任-項之式I化合物，其包含下列-項或 多項： R1 為甲氧基， R2為乙氧基、二氟〒氧基或2,2-二氟 R3與R31二者均為氫； 乙氧基，及 R4 R41 R5 R6 為-0-R41，其中 為乙醯基或氫，與 為氫； 為氫；及

   R7 為-S(0)nR12，其中 n 為0或1， R12為甲基； 及此等化合物之鹽類、沭氧化物與义氧化物。 8·如請求項丨之式〗化合物，其係選自下列： N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)_2_ 經基 η-二 1，2,3,4,4&，1〇15-六氫-菲啶_6_基） 氧基 酿胺 師本基KN·二甲基-苯續 99650.doc 200540159 4-氟-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2·經基-8,9-二甲氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲咬-6-基）_苯基]_苯續醯胺 N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-經基-8,9·二甲氧基-1，2,3,4,4丑，101>六氫-菲啶-6-基）_2-甲基_苯基]-4-甲基-苯 石黃醯胺 N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-經基-8,9-二甲氧基· 1，2,3,4,4冱，1013-六氫-菲咬-6-基）_苯甲基卜4-甲基-苯續醯 胺 N-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(l，l-二氟-甲氧基）·2-經基冬 甲氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲唆-6-基]-苯基}-甲績醯胺 ^{4-[(2化8,4汪&8，1(^尺8)-8-(1，1-二氟-甲氧基）_>2-經基-9- 甲氧基-1，2,3,4,48，101)_六氫-菲咬-6-基]_苯基}-4-甲基-苯 磺醯胺 N-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(l，l_二敦-甲氧基）_2_經基-9-甲氧基- l，2,3,4,4a，10b-六氫-菲啶-6·基]•苯基}_4-氟-苯績 醯胺 N-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(l，l-二氟-甲氧基）_2·羥基 _9-甲氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-6-基]_苯甲基}-4-甲基-苯磺酼胺 N-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(l，l-二氟-甲氧基）-2羥基-8-甲氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲唆-6-基]-苯基}-4-甲基-苯 續醯胺 斗{4-[(2化8,4&113，1(^以3)-9-(1，1-二氟-甲氧基）-2_羥基-8- 甲氧基-1，2,3,4,4冱，1015-六氣-菲咬-6-基]-苯甲基卜4_甲基- -10- 99650.doc 200540159 苯磺醯胺 N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8,9-二甲氧基_ 1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶-6-基）-苯基]-4_甲基-苯磺醯胺 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-經基·8,9-二甲氧基_ 1，2,3,4,4&，101)-六氫_菲啶_6_基）-队：^二丙基_苯磺醯胺 4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基冬經基j甲氧基_ 1，2,3,4,4&，101)-六氫_菲啶-6_基）-；^，>^二丙基_苯磺醯胺 4-((2RS，4aRS，10bRS)_9-乙氧基-2_ 經基 | 甲氧基 _ ® 1，2,3,4,4^101)-六氫-菲啶-6_基）-；^-(2-甲氧基_乙基）->^甲 基-苯磺醯胺 (2118,4&118，1(^1^)-8-(1，1_二氟_甲氧基）_9_甲氧基_6_[4_ 比咯啶-1-磺醯基）-苯基^^^^，丨叽-六氫-菲啶^-醇 (2118,4&118，1(^尺8)-8_(1，1-二氟_甲氧基）-9-甲氧基-6_[4_ (六氫吼咬-1_績醯基）_苯基卜^以^^六氫—菲啶么醇 (2118,4&118，1(^118)-8-(1，1-二氟-曱氧基）—9-甲氧基_6_[3_ (啦咯啶-1-磺醯基）-苯基卜^七乜“卟^六氫-菲啶^-醇 ® 4-[(21^，4&113，1(^118)-8-(1，1_二氟-甲氧基>2_羥基_9_甲 氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫_菲咬_6-基卜队>^二丙基_笨石黃 醯胺 (21^，4&尺8，1(^118)-8_(1，1-二氟-甲氧基卜9_甲氧基_6[4· (嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-1，2,3,4,4&，101^六氫-菲啶-2-醇 • (2118,4&1^，1(^尺8)-8-(1，1-二氟-甲氧基）_9-甲氧基_6_[3_ ， （嗎啉_4·磺醯基）_苯基1-12,3,4,4a，10b-六氫-菲啶-2-醇 (2118,4&118，1(^118)_8_(1，1-二氟_甲氧基）_9_曱氧基_6_[3_ -1U 99650.doc 200540159 (六鼠°比咬-1-石黃醯基）-苯基]_1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲11定- 2- 醇 3- [(2RS，4aRS，10bRS)-8-(l，l_二氟-甲氧基）-2-經基-9·甲氧 基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲咬-6-基]-；^，1<[-二甲基-苯石黃醯胺 N-環丙基-3-[(2RS，4aRS，l 0bRS)-8-(l，l-二氟-甲氧基）-2-羥基-9-甲氧基-l，2,3,4,4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯磺醯胺 3-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(l，l-二氟·甲氧基）-2-羥基-9-甲 氧基 _1，2,3,4,4&，101)-六氮-難唆-6-基]-1<[，1^-雙-(2-甲氧基-乙基）-苯績醢胺 (2118,4&118，1(^尺8)-8-(1，1-二氟_甲氧基）-9_甲氧基_6-[3-(4-甲基-六氫1?比1?井_1·石黃酿基）-苯基]-l，2,3,4,4a，10b-六氫-菲啶-2_醇 (2118,4&118，1(^1^)-9-(2,2-二氟-乙氧基）_8_甲氧基_6_[3· (4-甲基六氫吨畊_1_磺醯基）_苯基]-l，2,3,4,4a，10b-六氫· 菲啶-2-醇 (2118,4&118，1(^118)-9-(2,2_二氟-乙氧基）-8-甲氧基-6-[4· (吡咯啶-1·磺醯基）-苯基]-1，2,3,4,4&，101)-六氫_菲啶-2-醇 (2RS，4aRS，10bRS)-6_(3_ 甲磺醢基-苯基）_8,9_二甲氧基-l，2,3,4,4a，10b-六氫-菲啶-2-醇 (2RS，4aRS,10bRS)-9_乙氧基-8·甲氧基-6-(4-甲基硫烷基-苯基）_1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇 (2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-曱基硫烷基-苯 基）-1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶-2-醇 (2118,4&118，1(^118)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-8_甲氧基-6-(4- 99650.doc -12- 200540159 甲基硫烧基-苯基）-1，2,3,4,4、1〇1)-六氫-菲咬_2_醇 9 (2队4似，1〇1^)冬(2,2，二氟_乙氧基）|甲氧基_6(3 甲基硫烧基-苯基）-1，2,3,4,4&，1〇1>六氫_菲11定_2_醇 (2汉8,4似，1(^118)_9-(2,2-二氟_乙氧基），8_甲氧基_6(3 甲基亞石黃醯基-苯基 (2Κ，4π，1_·9_乙氧基|甲氧基_6♦甲基亞確酿基 苯基）-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲17定-2_醇

   及其對映異構物、鹽類、Ν_氧化物、與此 映異構物之Ν·氧化物之鹽類。 等化合物與對 其相對於位置4a與 9_如上述請求項中任一項之式j化合物 10b之組態如式I*所示：

   辫iN •軋化物之鹽類。 1〇.如上述請求項中任―項之式！化合物，其相對於位置 4a與10b之組態如式Ia**"*所示，或其相對於位置3 與10 b之組態如式I b *****所示： 99650.doc -13- 200540159 OR41

   11.12.

   13. 14. 15. 16. 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 如請求項1之式I化合物，其係用於治療疾病。 一種醫藥組合物，其包含一種或多種如請求項丨之式^匕 合物，與習知之醫藥賦形劑與/或媒劑。 一種以如請求項1之式I化合物於製造供治療呼吸病變之 醫藥組合物上之用途。 一種以如請求項丨之式ί化合物於製造供治療pde所中介 病變之醫藥組合物上之用途。 -種為患者治療疾病之方法，其包括對該患者投與醫療 有效量之如請求項1之式I化合物。 種為〜者/σ療呼吸道病變之方法，其包括對該患者投 與醫療有效量之如請求項i之式他合物。 99650.doc •14- 200540159 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   R4

   99650.doc