TW200530213A

TW200530213A - Novel heterocycles as IGF-1R inhibitors

Info

Publication number: TW200530213A
Application number: TW094105813A
Authority: TW
Inventors: Jan Gunzinger; Kurt Leander
Original assignee: Analytecon Sa
Priority date: 2004-03-12
Filing date: 2005-02-25
Publication date: 2005-09-16
Also published as: CN1922147A; US7875631B2; EP1732898A1; IL177307A; NO20063794L; DK1732898T3; CA2555745A1; ATE384700T1; AR049323A1; SI1732898T1; WO2005087743A1; IL177307A0; ZA200607198B; DE602004011578D1; PT1732898E; AU2004317166A1; CA2555745C; EA200601687A1; DE602004011578T2; BRPI0418462A

Description

200530213 九、發明說明：【考务明戶斤屬^^冬好々員j 發明領域本發明關於新穎的化合物，其等能下降調控或抑制類胰島 5 素生長因子d受體（IGF-1R)的表現或功能。本發明亦關於下降調控或抑制IGF-1R的表現或功能之方法，用以預防及/或治療癌症與其他異常細胞生長，以及代謝性與血管增生失調症，該受

體之失控的表現係被發現於其中。 C φΐτ 3 10 發明背景 15 類胰島素生長因子-1受體（IGF-1R)係出現於人體的58種穿膜（trans-membrane)酪胺酸激酶受體之一者[Review: Structure and function of the Type 1 insulin-like growth factor receptor. Τ·Ε· Adams e，a/. Cell. Mol. Life Sci. 57 (2000) 1050-1093]。基因證據與對於缺乏IGF-1受體的細胞之研究已展示其係最佳生長所需，但不是生長的絕對條件[Baserga d a/· Biochini. Biophys· Acta 1332 (1997) 105-126]。在活體外與活體内，IGF-1 受體之表現保護細胞免於凋亡（apoptosis)且似乎是轉型的表現型之建立與維持所需要者。[Baserga以〇/. Biochim· Biophys· Acta 1332 (1997) 105-126]。些許活體外與活體内的研究已展示抑制IGF-1R的表現或功能逆轉了轉型的表現型且抑制腫瘤細胞生長。使用於這些研究之技術包括：中和性抗體[Kalebic d α/. Cancer Res. 54(1994) 5531-5534]、反義寡核苷酸[Resnicoffw α/. Cancer Res. 54(1994) 221 8-2222]、負性優勢的（dominant 20 200530213 negative)受體[D’Ambrosio w a/. Cancer Res. 56 (1996) 4013-4020]、三螺旋形成性的寡核苷酸[11丨111^1^1311(1以〇/.?1*〇(：· Natl. Acad· Sci. 94(1997) 5854-5859]、反義mRNA [Nakamura d a/. Cancer Res. 60(2000) 760-765]以及使用一雙股RNA之RNA 5 干擾（V.M. Macaulay a/· WO-A-03/100059) 〇使用反義寡核苷酸來抑制IGF-1受體於角質細胞中的表現已被呈現會逆轉牛皮癬病灶之表皮過度增生[C.J. Wraight d α/.

Nat Biotechnol. 18(2000) 521-526] 〇 IGF-1受體之下降調控可能會有效益作用於疾病，諸如， 10 糖尿病視網膜病變[L.K. Shawver et al. DDT 2(1997) 50-63]以及動脈硬化與血管再狹窄[A. Bayes-Genis W a/. Circ Res. 86(2000) 125-130]。 IGF-1受體系統被視為一吸引人的目標，用以預防及/或治療依賴IGF-1受體過度表現而增生之疾病[l. Long W 〇/. Cancel· 15 Research 55(1995) 1006-1009, R. Baserga TIBTECH 14(1996) 150-152; R. Baserga et al. Endocrine 7 (August 1997) 99-102; V.M. Macaulay et aL Annals of Oncogene 20 (2001) 4029-4040] ° 先前技術一系列的物質，稱為酪胺酸磷酸化抑制劑（tyrph〇stins)，已 20被宣稱能下降調控或抑制該IGF-1受體的表現[M. Parrizas以‘ Endocrinology 138 (1997) 1427-1433； G. Blum e/ 虹

Biochemistry 39(200) 15705-15712; G. Blum ,/ 〇L J. Biol. Chem. 278(2003) 40442-40454]。該酪胺酸磷酸化抑制劑的缺點為其等在細胞糸統中係低活性的且其等與騰島素受體交互反應。 200530213 已展示[L. Kanter-Lewensohn et al Mol. Cell Endocrinology 165(2000) 131-137]泰莫西芬在高濃度具有下降調控或抑制IGF-1R β次單元之酪胺酸磷酸化的能力，藉此阻斷下游的訊息傳遞。美國專利第6337338 Β1中，數個異芳基-芳基尿素物質被描述為IGF-1受體的拮抗劑。MCF-7與MCF-10細胞株之細胞生長抑制研究中，該等物質展現低的活性。

10 15

20 專利公開案WO 02/102804 Α1中展示鬼臼毒素 (podophyllotoxin)、去氧鬼臼毒素(deoxypodopliyllotoxin)、鬼臼苦素(picropodophyllin)、去氧鬼臼苦素（deoxypicropodophyllin) 係IGF-1受體之選擇性且有效的抑制劑。去氧鬼臼苦素先前已被顯示在經種植有淋巴系白血病L1210的小鼠之死亡延遲作用優於去氧鬼臼毒素。然而，沒有機制作用被提出。專利公開案WO 02/102805 A1中亦顯示乙醯鬼臼毒素 (acetylpodophyllotoxin)、表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)、鬼臼毒素酮（podophyllotoxon)以及4’-去曱基鬼臼毒素 (4’-demethylpodophyllotoxi]i)係有能力的IGF-1R石粦酸化之抑制劑0 專利公開案WO 03/048133 A1中數個嘧啶衍生物已被描述作為IGF-1受體的調節劑。本發明目標在提供具有改良的IGF-1R受體下降調控活性之化合物。【發明内容】發明摘要 7 200530213 本發明目的係藉由下列式⑴化合物達成：

R2表示氫、Me、Et、CHO、CN、OH、OMe、COR9、 COOR9、CONHR9或CSNHR9，藉此R9指（CrC4)烧基； R5表示氫、（CKC4)烷基、OH、（CrC4)烷氧基、OCF3、三氟曱基或鹵素； R6表示Me、（CKC4)烷氧基、0CF3、SMe或Set ; η係1或2 ;

25 R3’及R5’各自獨立為OH、Me、Et、〇Me、〇CF3、三 Ιι曱基或ii素； ϋ表示N或CR2,，藉此r2，指氫、（CrC4)烷基、（CrC4) 烧氧基、三氣曱基或鹵素； V表示N或CR4,，藉此R4,相氫、（Crc6成氧基、（c】_c6) 烧基、OH、三說曱基或鹵素； W表示N或CR6’，藉此心，指氫、（CrC4)烷基、（C】_C4) 烷氧基、三氟曱基或il素； 200530213 以及其藥學上可接受的鹽類，此處可施用的（見下述）。化合物(I)的較佳具體例係引用自申請專利範圍附屬項。該化合物(I)的最佳實例係申請專利範圍第〗3項者。本發明的其他目的係使用化合物（1)作為一醫藥，較佳地用於預防或治療疾病，該等疾病中IGIM受體的表現或功能之下降调控或抑制係被認為有益的，以及含有化合物⑴的藥學組成物。發明的詳細描述式⑴化合物含有一個四氫異喳啉基團（n==1)或一個四氫苯并氛雜基團（n=2)。上述化合物⑴較佳地R2係Me、OH、CN、CHO、c〇r9咬 C00R9; R2的特佳實例係Me (甲基）、CHO (甲ai基）、C0Me (乙醯基）及CN (氰基）。 15

較佳地R5係氫、Me、0Me或鹵素；且較佳地1係〇]^6或〇et。特佳地&係氫或〇Me以及化係〇Me。該最佳的心與心的取代基型為R5=氫及R6=〇Me。式⑴中在1，2,3,4-四氫異喳啉或2,3,4,5·四氫苯并氮雜基團之1-位置的取代基可以是一苯基取代基（ 2〇 V—CR4’； W==CR6’）、一 ‘ 吡啶基取代基（u=CR2，； V=N; W=CR6’）、—L吡口定基取代基（V=CR4，；！>N; W=CR6,或u=Cr2,; W=N)、一嘧啶基取代基（U，W=N;V=CR4，）、一4-嘧啶基取代基（V，U=CR2，； W=N或U=N; W= CR6，），或一三吖嗉基取代基（1)、V、W=N)。 200530213 月’J述1 -位置的取代基之較佳的取代型係r 3，、R 5，=各自獨立為氯 '漠、Me或0Me。一個更佳的具體例中心，與心，係相同的。另-較佳的具體例中其等係皆為氯、皆為漠、皆為說或皆為〇施’另-較佳的具體例中r3，係氯或漠m歲。最佳 5地m，皆為氣或漢。當該取代基係苯，麻2,與心，較佳係虱。尺4則較佳係氫、氣、演、驗或0廳。苯作為】取代基之三個最佳的取代基型係a)R3,、V、R5，=〇Me ; b)R3，=氣，v、心，=鳴；以及抓，=氫’化’與心皆為氣或皆為漢。由於苯基的轉動自由，b)中的V與V之定義係可互換的。 10 純使用於式⑴的取代基定義之(Q_c4m基或(Cl-c狀氧基之院基殘基，可以是支化的、非支化的或環化的且可含有雙或三鍵。其係諸如：甲基、乙基、n•丙基、。丁基、異两基、第-丁基 '第二_丁基、環丙基、環丁基、乙稀基、丙·2_稀基或丙-3-稀基、丁小烯基、丁稀基、丁 _3_稀基或丙炔基。較 15佳地其係曱基、乙基或異丙基；特佳地其係曱基。該（C1-C4)烷基或（Q-C0烷氧基之烷基殘基，可以是支化的'非支化的或環化的且可含有雙或三鍵。非支化的坑基之實例係甲基、乙基、η-丙基、η-丁基、n_戍基及n_己基。支化的烷基之實例係異丙基、第二丁基、第三丁基、（】，]二乙基）甲基、 2〇 (1-丙基小曱基）甲基、（1-異丙基小曱基）曱基' (u•二曱基小乙基）曱基、（Ι-t-丁基）曱基、（1-丙基乙基）曱基、（丨，^二乙基 +曱基）曱基以及（]-t-丁基小曱基）曱基。環化的烷基之實例係 %丙基、環丁基、環戍基、環己基或(2.或3_曱基)環戊基。不飽和的烷基之實例係乙烯基、丙-2-烯基、丁 _；μ烯基、丁烯基、 10 200530213 丁-3-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、戊 -1，3-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-2,4-二烯基或丙炔基。本申請案内容中該”鹵素”用語意指氟、氯或溴。本申請案内容中該’’IGF-1受體”用語涵蓋人類IGF-1受體、 5 其已知之胺基酸序列[參見，如，Τ· E. Adams d a/· Cellular and Molecular Life Science 2000, 57, p. 1050- 1093]，亦涵蓋其他 IGF-1R，一般地如哺乳類之IGF-R。

10 15

20 該式（I)化合物的藥學上可接受的鹽類係具有藥學上可接受的酸之酸添加鹽類，此係可能於當R2係氫、Me或Et;及/或U、 V與W之至少一者係氮。藥學上可接受的酸之實例係氫氯酸、氫溴酸、甲烷磺酸、醋酸、丙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、反丁烯二酸、乳酸、硝酸、磷酸、琥珀酸。本發明的化合物⑴可使用下述方法來製備，有關於流程la 與1 b。較佳地本發明的化合物（I)係經由亞胺（II)來合成，亞胺（II) 係3,4-二氫異喳啉（n=l)或4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜（n=2)。該亞胺（II)之後可藉由還原反應被轉換成本發明之二級胺化合物 ⑴，當R2=氫。作為該還原劑，於曱醇中的硼氫化鈉或其他還原劑可被使用，諸如：DIBAL、B2H6、LiAlH4或使用一催化劑之催化性氫化反應，該催化劑可為對掌性且適於還原亞胺，但不會影響該化合物（I，氫）的其他部份。該化合物⑴當R2=Me或Et且該1-取代基係苯基，其製備可藉由（II)與一對應的鹵烷112?(之烷化反應，此處X係一離去基，諸如：溴離子、碘離子、曱基磺酸根、曱苯磺酸根或三氟甲基磺酸根，來形成一中間亞胺鹽（ΠΙ)(流程]a)。此烷化反應較佳 1] 200530213 地係在室溫至回流溫度間進行，在一非質子溶劑中，諸如：丙酮、DMF、CH3CN、DMSO或1，2·二曱氧基乙烷。該亞胺鹽（III) 接著在相似於上述亞氨(II)本身的還原反應之條件下被還原，以形成本發明的化合物（I)當R2=Me或Et。該化合物⑴當112=]\^或Et，個別地，且該1-取代基不是苯基（即，U、V與W之至少一者係氮），其製備可藉由（I)，當r2= 氫，與XCOOEt或XCOMe之醯化反應，個別地，此處X係一離

去基，諸如：氯離子（在XCOMe中X也可以是乙酸基），來形成化合物（I)當R2=Me或Et，個別地，其隨後被例如：LiAlH4或 10 B2H6還原，以形成化合物（I)當R2=Me或Et，個別地（流程lb )。對於所有的化合物(I)，當R2=曱基，該標準艾氏-克洛反應 (Eschweiler-Clarke reaction)也可被使用，以直接地自對應的二級胺化合物（I)具有R2=H來形成這些衍生物（流程la或lb)。所有的化合物（I)，當RfCOR9、COOR9或氰基，可被製備 15 自上述二級胺化合物(I)具有R2=H，藉由與一適當醯鹵R9c〇X， 20 (特別是對於R9=Me，醋酸酐也可被使用），鹵甲酸_r9〇c〇x 或ίι化氣（X-氣或〉臭）之S&化反應，錯由使用一合適的輔助驗如：NET3或ρ比咬以及，任擇的，一催化劑如：4-二甲基胺处。定 (流程la或lb)。該反應溫度可自室溫至該溶劑的沸點溫度，該溶劑可以是醚，諸如：THF或1,2-二曱氧基乙烷；ch3CN ; N-曱基吡咯烷酮或CHsC】2。若鹵化氰被使用，無水碳酸鉀可被使用來中和該被形成的鹵化氰。乙稀化反應（R2=C〇Me )較佳地係進行於純醋酸酐中，意即，無溶劑或催化劑，以促進乙醯衍生物之分離。 12 200530213 所有化合物（I)當Rf甲醯基，可被製備自上述二級胺化合物⑴具有R2=氫，藉由使用曱酸於回流的曱笨中（流程la及 lb ) 〇所有化合物（I)當R2=CONHR9或CSNHR9可被製備自二級 5 胺化合物（I)具有r2=氫，處於標準條件下藉由將此與異氰酸酯〇cnr9或異硫氰酸酯scnhr9在室溫下反應於惰性溶劑中，諸如：醚、DMF或乙腈（流程la及lb)。

該亞胺（II)本身可被製備自一適當的經取代的苯基乙胺 (phenetylamine) (VIII)或3-苯基丙胺(IX)(流程ib)，藉由將其 10 等各自與一適當經取代的醯氯(X)反應，例如，在標準史登-布門（Schotten-Baumarm)條件下，其產生醯胺（IV)。此醯胺（IV)之後可與脫水劑在脫水的條件下被環化成該亞胺（II),該脫水劑係如：氯化鋅或POCl3(Bischler-Napieralski型）或P2〇5(Picte1>Gam 型）。 15 該胺（VI11)或（IX)可藉由習知技藝製備自適當經取代的苯曱醛(V)。關於該程序（V)至（VI)至（VIII)係參考，如Kohno da/·,

Bu】]· Chem. Soc· Jpn·，1990，63(4)，1252-1254。苯基乙胺 20 (phenetylamine) (VIII)甚至是商業上可獲得的，如3_曱氧苯基乙胺的例子，其被使用於實例3 1-38之間（見下述）。依據關於對應的4-曱氧基衍生物製程之建議(DiBiase，S A.以j. 〇rg·

Chem· 44(1979) 4640-4649)，該程序（V)至（VI)係容易地達成。化合物（VII)此後藉由催化性氫化反應被還原成胺（ιχ)。流程2 之適當經取代的苯曱醛（V)係商業上可獲得的或文獻上已知者。 13 2⑻530213 流程la

(II), η »1,2 B；

(D.R^CONHRg^CSNHRg

MeX 或 EtX/ 鯰

Rc

14 200530213 流程lb

(l>,R2= Me 或 Et 15 (I) 200530213 流程2

16 200530213 已知可用於合成某些較佳的化合物（I)之苯曱醛（V)的某些實例係如下：

苯曱醛(V) CAS reg. No. 3-曱氧基苯曱醛 591-31-1 2-氟-3-曱氧基苯曱醛 103438-88-6 2-氯-3-甲氧基苯曱醛 54881-49-1 2-溴-3-甲氧基苯曱醛 10401-18-0 2-羥-3-曱氧基苯曱醛 148-53-8 3-乙氧基苯曱醛 22924-15-8 2-氯-3-乙氧基苯甲醛 99586-82-0 3-乙氧基-2-羥基苯曱醛 492-88-6 2-氯-3-甲基苯甲醛 61563-28-8 2-溴-3-甲基苯曱醛 109179-31-9 3-異丙氧基苯曱醛 7592-33-5 2-羥-3-丙氧基苯曱醛 222031-84-7 3-丁氧基-2-羥基苯曱醛 91849-57-9 2-羥基-3-異丁氧基苯甲醛 222031-85-8 2-羥基-3-異丙氧基苯甲醛 222031-87-0 3-曱基苯曱醛 620-23-5 2-羥基-3-曱基苯曱醛 824-42-0 2,3-二甲氧基苯曱醛 86-51-1 2,3-二乙氧基苯曱醛 24454-82-8 2-乙氧基-3-曱氧基苯甲醛 66799-97-1 3-乙氧基-2-曱氧基苯甲醛 75792-34-6 3-異丙氧基-2-甲氧基苯曱醛 218903-24-3 2-曱氧基-3-曱基苯曱醛 67639-61-6 2-乙氧基-3-曱基苯甲醛 532965-62-1 3-曱氧基-2-曱基笨曱醛 56724-03-9 3-羥基-2-乙基苯曱醛 532966-36-2 3-曱氧基-2-丙基苯曱醛 97582-12-2 2-異丙基-3-曱氧基苯甲醛 93351-17-8 2-丁基-3-曱氧基苯曱醛 151038-64-1 2-(1,1-二曱基乙基）-3-曱氧基苯曱醛 151038-66-3 3-(三氟曱氧基）苯曱醛 52771-21-8 3-羥基-2-甲氧基苯甲醛 66495-88-3 3-羥基-2-乙氧基苯曱醛 182067-51-2 3-羥基-2-丙氧基苯曱醛 508202-83-3 3-(曱基硫）苯曱醛 73771-35-4 3-(乙基硫）笨曱醛 87425-00-1 17 200530213 3->臭-2-鼠笨甲駿 149947-15-9 2-氟-3-羥基笨曱醛 103438-86-4 2-氣-3-¾基笨曱龄 56962-10-8 关d-烴基笨甲醛 196081-71-7 3-羥基笨曱醛 100-83-4 3:羥基 90111-15-2 3-羥基-2-丙基笨曱醛 532966-42-0 3-經基-2-異丙基苯曱酿 532966-46-2 2-丁基-3-羥基苯曱醛 532966-42-0 2-(1，1-二甲基乙基)·3_羥基笨甲醛 532966-46-4 3-羥基-2-(1-曱基丙基）苯曱醛 532966-44-2 2-羥基-3-三氟曱氧基苯曱醛 497959-31-6 2-羥基-3-(甲基硫）苯曱醛 67868-82-0 3-苯曱氧基-2-經基苯甲酸 86734-59-0

5

10 2-(CrC4)烷基-3-(C】-C4)烷氧基苯曱醛（即，具有R5=(C】-C4) 烧基’ R6=-(C]-C4)烷氧基）以及2-(CVC4)烷基-3-三氟曱氧基- 苯曱酸（即，具有R5=(CrC4)烷基，R6==〇CF3)，個別地，可被合成自2-(CrC4)烷基-3-羥-苯甲醛與對應的（c】-c4)烷基溴化物及三氟曱基蛾化物之威立森(Williamson)_化反應，個別地。 2-(C】-C4)坑乳基-3-(C]-C4)烧氧基苯曱酸（即，具有 R5=(CrC4)院氧基，R6=-(C〗-C4)烷氧基）以及2-(C]-C4)烧氧基·3-二氟曱氧基-笨曱酸（即，具有R5=(CrC4)统氧基，r6=〇cf3 )，個別地’可被合成自2-(CrC4)：)：充氧基-3-經-苯甲酿與對應的 (c〗<4)烷基溴化物及三氟曱基碘化物之威立森（Wiiliams〇】】）醚化反應，個別地。任擇地，所有這些化合物係可得自弘苯曱氧基-2-羥基苯曱醛之醚化反應，接著去苯基化與該3_羥基的醚化。 15 2_(C〗-C4)烷基-3-曱基硫-苯曱醛（即，具)尸基，R〇--SMe )以及2-(C「C4)：)5l基-3-乙基疏'笨曱盤（即，具有 18 200530213 R5=(CVC4)烷基，R6=SEt)，個別地，可被合成自2-(CrC4)烷基 -3 -漠-苯甲酸二乙縮S签，藉由其之格林納試劑（Grignard reagent) 與二曱基硫化物或二乙基硫化物反應，個別地，（關於相似的反應，Euerby et aL, Synthetic Communications 11 (1981), 5 849-851 )。

2-(C]-C4)烧氧基-3-曱基硫-苯曱酸（即，具有R5=(C] -C4) 烷氧基，R6=-SMe )以及2-(C】-C4)烷氧基-3-乙基硫-苯甲醛（即，具有R5=(CrC4)烷氧基，R6=SEt)，個別地，可被合成自2-(CrC4) 烧氧基-3-臭-苯曱酸二乙縮酸，藉由其之格林納試劑（Grignard 10 reagent)與二曱基硫化物或二乙基硫化物反應，個別地，（關於相似的反應，見M. Euerby et al.，Synthetic Commimications 11 (1981)，849-851 )。取得這些起始物質的另一個途徑係藉由2-羥基-3-(曱基硫）苯曱醛或2-羥基-3-乙基硫-苯甲醛之醚化反應（A. Makoto d α/· ΒυΙΙ. Chem. Soc. Jpn. 51 (1978) 2435-2436)。 15 該適合的用於合成醯胺（IV)之經取代的醯氯（X)係苯曱醯氯，當U=CR2’，V=CR4’及W二CR65 ;且係已知者或可在標準條件下被合成自對應的苯曱酸與亞硫醯氯或草酸醯氣者。已知可用於合成某些較佳的化合物（I)之苯曱醯氣（X)與苯曱酸的某些實例係如下：苯甲醯氯 CAS No. 3,5-二氟苯曱醯氯 129714-97-2 3,5-二氣苯曱醯氣 2905-62-6 3.二溴苯甲醯氣 23950-59-6 3,5-二乙基苯曱醯氯 57664-62-7 3,5-二曱氧基苯曱醯氯 17213-57-9 3.5-二曱基笨曱醯氯 6613-44-] 3,5-二（三氟曱基）笨曱醯氯 785-56-8 3-溴-5-氯苯曱醯氯 21900-27-6 19 200530213

3-氯-5-曱基苯曱醯氯 21900-22-1 3-甲氧基-5-曱基苯曱醯氯 96227 專 6 3-溴-5-曱氧基苯曱醯氯 157893-14-6 3-氯-5-曱氧基苯曱醯氯 89106-53-6 3-氟-5-(三氟甲基）苯曱醯氣 171243-30 - 4 3,4>三曱氧基苯曱醯氯 4521-61-3 3,4,5-三氟苯曱醯氯 177787-26-7 3,4,5-三氯苯甲醯氯 42221-50-1 3,4,5-三曱基苯曱醯氯 57498-46-1 4-溴-3,5-二曱氧基笨曱醯氯 56518-43-5 4-氣-3,5-二曱氧基苯曱醯氯 56518-47-9 3,5-二曱氧基-4-曱基苯曱醯氣 34523-76-7 3,5-二溴-4-甲氧基苯甲醯氯 4073-36-3 3,5-二氯-4-曱氧基苯曱醯氯 29568-76-1 3,5-二氯-4-曱基笨曱醯氯 113485-46-4 3,5-二甲基-4-曱氧基苯曱醯氣 21668-34-8 3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯氯 501701-43-5 3,5-二氟-4-曱基苯曱醯氯 103877-74-3 3-溴-4,5-二曱氧基苯曱醯氯 70574-46-8 3,4-二氯-5-二曱氧基苯曱醯氣 63001-38-7 3,5-二乙基-4-甲氧基苯曱醯氯 59931-54-3 3,5-二溴-4-氟苯曱醯氯 402-85-7 2,3,5-三曱氧基苯曱醯氯 119098-79-2 5-溴-2,3-二曱氧基苯曱醯氯 107188-91-0 3,5-二氯-4-異丙氧基苯曱醯氯 41490-23-7 苯曱酸 Cas No. 3-氣-4,5-二曱氧基苯曱酸 20624-87-7 3,5-二曱氧基-4-異丙氧基苯曱酸 52009-58-2 3,5-二羥基-4-甲氧基苯曱酸 4319-02-2 3,4-二羥基-5-甲氧基苯曱酸 3934-84-7 3-氯-4-羥基-5-曱氧基苯曱酸 62936-23-6 3,5-二曱氧基-4-羥基苯曱酸 329320-56-1 3,5-二氯-4-羥基苯曱酸 112290-09-2 3-溴-5-氣4-羥基苯曱酸 118276-15-6 3-溴-4-羥基-5-曱氧基苯曱酸 6324-52-3 3-氯-4-羥-5-曱基苯曱酸 35458-34-5 適當的經取代的苯曱酸係已知者或可容易地藉由使用熟 20 200530213 習本技藝人士所知的標準程序來合成。熟習本技藝人士將可認知到’在本發明的製程中之起始反應物或中間化合物的某些官能基，如：羥基，可能需要被保護基來保護。因此，該化合物 (I)的製備可涉及一或多個保護基之添加或移除。該等官能基之 5 保護及去保護作用係描述於’’Protective Groups in Organic Chemistry”，J. W· F· McOmie 編輯，Plenuni press (1973)以及”Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，T.W.

Greene and R G· M. Wuts，Wiley-Interscience (1991) o

本發明中合適用於芳族羥基的保護基係，例如，苯曱基或異丙基。該苯甲基與異丙基之移除係容易藉由催化性氫化反應 (催化劑Pd/碳）與BC13之處理來達成，個別地。該適當的經取代之醯氯（X)，當U=CR2’，V=N及W=CR6’，可在標準條件下被合成自適當的經取代的異菸酸與亞硫醯氯。該適當的經取代之醯氯（X)，當U=N，V=CR4’及W=CR6’ ’ 15 可在標準條件下被合成自經2-羧酸取代的吡啶。該適當的經取

代之醯氣（X)，當ϋ=Ν，V=CR4,及 W=CR6,，或當U= CR2’， V=CR4,及W=N，可在標準條件下被合成自適當的經2-叛酸取代的吡啶。該適當的經取代之醯氯（X)，當U=CR2’，V，W=N ’可在標準條件下被合成自適當的經4-羧酸取代的嘧咬。該適當的 20經取代之醯氣（X)，當U5 W=N及V=CR4’，可在標準條件下被合成自適當的經2-羧酸取代的嘧啶。該適當的經取代之酿氣 (X)，當U，V，W=N，可在標準條件下被合成自適當的經羧酸取代的三吖嗉。某些適合用於產生含氮的醯氯(X)之起始物質係下述已知 21 200530213 化合物：醯氯(文y -—— CAS No. 定-2-碳醯氯 509101-33-1 扭一》始物質 CAS No. —炭酸 5398-44-7 啶羰酸 15855-06-84 4,6-一氯-2-ρ比。定幾酸 88912-25-8 4，t 一啶羰酸 90764-84-4 2,6-一氯-4-n密。定幾酸 16492-28-7 4,6· — 吖嗉-2-羧胺 583630-76-6 4_，6:,—曱基-1，3,5二吖嗉-2-乙基羧酸 829-73-2 4,6-二曱氧基-1，3,5-二吖嗉-2羧醛 98141-06-1 該等醯胺、乙基酯與醛類轉化成其對應的羧酸衍生物之轉

化作用係熟習本項技藝人士已知的反應。本發明的化合物含有一對掌中心且因此可存在不同的鏡 5 像異構物（enantiomer)形式。雖然特定的較佳化合物⑴係鏡像異構上純的，但是本發明的範疇係意欲涵蓋兩種鏡像異構物本身，以及其等之任何比率的混合物，如消旋性混合物。

本發明的化合物（I)可被獲取為其等之鏡像異構上純的形式’藉由其等的添加鹽與對掌性酸之結晶反應[參見如：D. L. Minor e/ a/. J· Med. Chem. 37 (1994) 4317-4328; US 專利 4349472]，或任擇地，可使用商業上可取得的對掌性相之製備型HPLC來分離。取得本發明產物的純鏡像異構物之其他途徑係使用不對稱合成[M. J. Munchhof a/· J·〇rg· Chein. 60(1995) 7086-7087; R. P. Polniaszek et al. Tetrahedron Letters 28 (1987) 4511-45.14]，藉由該中間亞胺（II)或亞胺離子鹽（III)之不對稱性轉移氫化作用[N· Uematsu a/· J. Am. Chem. Soc. ] 1 8 (1996) 4916-4917; G. Meuzelaar ei al Eiir. J. Org. Chem. 1999, 15 200530213 2315-2321]，或藉由其等對掌性非對映的（diastereometric)衍生物之解析，如熟習本項技藝者已知者。

10 該等式⑴化合物以及其等藥學上可接受的鹽類，當可施用時，可以一藥學組成物的形式被投予，其中其等係與一藥學上可接受的佐劑、豨釋劑或載劑聯合，用以預防或治療任何疾病，熟習技藝者認為於該等疾病中IGF-1受體之抑制作用係有利的。本發明亦提供一種藥學組成物，其包含一式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽（如前述定義者），與一藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑聯合。關於該等適當的賦形劑、稀釋劑及佐劑，可參考描述此等之標準文獻，如：’’Comprehensive Medicinal Chemistry”，Pergamon Press 1990 Vol. 5之25.2章，以及’’Lexikon der Hifsstoffe fur Pharmazie， Kosmetik und angrenzende

Gebiete”，by Η·Ρ· Fiedler，Editio Cantor，2002 (德文）。本發明的實例中之式（I)化合物於完整細胞系統中具有 I5 IC50範圍自8微克/ml至150塵克/ml。由於該活性的大差異，本發明的藥學組成物較佳地將包含自0.001至50%重量之化合

化合物（I)的每日劑量將必須依據該受治療的宿主、特定的投予途徑以及受治療的病況之嚴重度與類型而定。因此該最佳 2〇劑量可由該治療任何特定病患之施行者來決定。本發明的藥學組成物，當欲用於局部投予時可被配製成乳霜、膠、溶液、軟X、懸浮液或敷膏等等；用於吸入投予時可被配製成，例如，噴霧或乾燥粉末；用於口服投予時可被配製成，例如，鍵劑、膠囊、膠、糖敷1浮液、溶液、粉末或顆 23 200530213 粒’用灰直腸或陰道投予時可被配製成，例％，检劑；或用於非腸胃道的注射（包括靜脈内、皮下、肌肉内、血管内或注入）為然菌的溶液、懸浮液或乳劑。

本發明的化合物被發現會下降調控或抑制人類IGIMR受月I的表現或功肖b，而不抑制結構上非常相關的胰島素受體。其寺被發現會促使惡性細胞之壯以及藉由阻斷細胞於有絲分裂的前期而干擾細胞分裂。該化合物⑴係有用於igf]r表現不受調控的疾病之預防與治療’該等疾病包括：細胞增生疾病 (如：癌症）、動脈硬化、血管再狹窄、發炎疾病（如：牛皮 1〇癬）、自體免疫疾病（如：類風濕性關節炎）以及移植排斥。 IGF-1R丈體表現未受調控或過度表現的癌症且可藉由本發明該化合物（I)來預防及/或治療之實例包括，但不受限於，乳癌、剷列腺癌、結腸癌、肺癌、腦癌、胰臟癌以及黑色素癌、多發性骨髓瘤、淋巴癌以及白血病。在，，生物性資料，，的段落中描述 15某些用以評估癌細胞對本發明化合物⑴的敏感性以及該IGF-1 受體之存在。可运擇地泫化合物（I)可被與傳統治療組合用以對抗細胞 &生疾病’ 4傳統治療堵如·放射線及/或一或多種化學治療劑’諸如：放線菌素（Actin⑽ycin)、六甲嘧胺（Ahretamine)、 20平陽黴素（Ble_ycin)、白消安（Busulphan)、卡西他賓 (Capecitabine)、卡鉑（Carboplatin)、卡莫司汀（Carmustine)、苯丁酸氮芥（Chlorambucil)、順舶（Cisplatin)、克拉屈賓 (Cladribine)、可山沛斯（Crisamaspase)、環磷硫胺 (Cyclophosphainide)、阿糖胞苷（Cytarabine)、達卡巴 24 200530213 (Dacarbazine)、柔紅黴素（Daunorubicin)、杜紅黴素 (Doxorubicin)、表紅黴素（Epirubicin)、依托泊苷（Etoposide)、氟達拉賓（Fludarabine)、氟尿嘴咬（Fluorouracil)、健擇 (Gemcitabine)、伊達比星（Idarubicin)、異環磷醯胺（Ifosfamide)、 5 依替康（Irinotecan)、洛莫斯汀(Lomustine)、美法侖(Melphalan)、巯嘌呤（Mercaptopurine)、曱胺喋呤（Methotrexate)、絲裂黴素 (Mitomycin)、米托(Mitoxantrone)、奥沙利鉑（Oxaliplati)、噴司

10

他汀（Pentostatin)、丙卡巴（Procarbazine)、鏈佐星 (Streptozocin)、紫杉醇（Taxol)、替莫唑胺（Temozolomide)、塞替派（Thiotepa)、硫烏糞嘌呤/硫氫烏糞嘌呤 (Tioguanine/Thioguanine) ^ 托替康（Topotecan)、蘇消安 (Treosulfan)、長春鹼（Vinblastine)、長春新鹼（Vincristine)、長春地辛（Vindesine)或長春諾平(Vinorelbine)。當一化學治療劑被與該式（I)化合物組合使用時，此可以一含有這兩種藥劑之醫藥形式被使用，用於同時投予，或其等可被以各自含有一種藥劑之分開的劑型之形式來使用，以及在該後者該個別的劑型可被，例如，依序地使用，意即一具有該化合物（I)的劑型，隨後一含有該化學治療劑的劑型（反之亦然）。該兩種分開的劑型之具體例可被認知且被提供於一套組之形 20 式。其等除了用於治療醫藥，該化合物（I)以及其等藥學上可接受的鹽類也有用於作為活體外與活體内測試系統之發展與標準化的藥學工具，該測試系統係用於評估在實驗動物中細胞週期活性的抑制劑作用，該等實驗動物諸如：貓、狗、兔子、猴 25 200530213

10 15

20 子、大鼠以及小鼠，以用於尋找新穎治療劑之部份。I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明描述於此等實施例中的產物已滿足氫核磁共振光譜及/或質譜數據。熔點未經校正。實施例中所描述的物質係消旋性的，除非標記有㈠，此指出左旋的鏡像異構物。實施例1至30 :消旋性化合物（I)之合成隨後的一般性合成程序係被使用於實施例1至30中： 1. 醯胺之製造（流程2，IV): 適當的胺（VIII或I，0.1 mol)係被添加至氫氧化鈉水性溶液(200 ml，2M)與二氯曱烷(200 ml)中。為了激烈地攪拌含有該胺的混合物，該溶解於二氯曱烷(200 ml)之適當的醯氯(X，0.1 mo】）係在室溫下於30分鐘期間被加入。添加完之後，該混合物被進一步攪拌60分鐘。該二氯曱烷相被分開，以氫氯酸(200 ml， 2M)來清洗，經乾燥（硫酸鈉）且濃縮至乾燥。該等存留下的醯胺（IV)係不須進一步純化而適合的作為一用於製造亞胺的起始材料。所有經產生的醯胺被獲得為結晶狀態的，係可被在曱醇中再結晶。 2. 亞胺之製造（流程2，II): 該適合的醯胺（IV，0.05-0.1 mol)、曱苯(200 ml)及氧氯化磷 (80 ml)之混合物被迴流].5-24小時。該反應之進程係由TLC (矽膠/乙酸乙酯或曱醇）追踪。該反應混合物係被濃縮至乾燥以及被分配(partitioned)於乙酸乙酯（500 m】）與水性氫氧化鈉（400 m】， 2M)之間。該經形成的亞胺（]1)藉由以氫氯酸（ 3x200 m]，2M) 26 200530213 來萃取該有機相而被轉移到一水相中，其被鹼化（pH 1 M2) 以及經二氯曱烷萃取。該有機相被乾燥及濃縮至乾燥以產生該亞胺。若所需的，大部份亞胺（II)可藉由自二乙醚或乙醇中結晶化作用或其對應的氫氯化物自乙醇中之結晶化作用而被純化。 5 3.藉由亞胺的還原作用之二級胺化合物⑴之製造（流程la 及 lb):

10 15

該適當的亞胺（II，0.01-0.05 mol)於曱醇（200 ml)之溶液在室溫下被以過量的硼氫化鈉處理直到沒有殘存的起始材料。該混合物被濃縮至乾燥以及被分配(partitioned)於水性氫氧化納 (300 ml，2M)與二氯曱烷(400 ml)之間。該有機相被分離，乾燥以及濃縮至乾燥而留下純二級胺。該胺化合物（I，R2=氫）可自二乙醚或乙醇中被結晶化，或其對應的氫氯化物自乙醇或乙醇 /二乙中被結晶化。 4· N-烷基化合物（流程la5 III及I ; R2=Me或Et)之製造·· 該適當的亞胺（II，0.005-0.01 mol)被溶解於丙酮（25-50 ml)中以及該經選擇的鹵烷MeX或EtX( 1.2當量）被添加。該混合物在室溫或迴流溫度下被攪拌卜24小時，取決於該鹵烷之本質。冷卻至室溫後，該經形成的亞胺鹽（III)被過濾以及乾燥。所獲得的亞胺鹽被如第3段落描述之亞胺的還原作用來處理。該化合物⑴，具有R2=Me或Et，自二乙醚或乙醇中被結晶化，或其對應的氫氯化物自乙醇或乙醇/二乙醚中被結晶化。 N-曱基化合物（I)也可由Eschweiler-Clarke反應被製造。適當的二級胺化合物（I，R2=氫，0.005-0.01 mol)、二曱氧基乙烷（]0 ml)、曱醛（37%於水中，5ml)以及曱酸（5ml)之混 20 200530213 合物被在80°C下加熱5小時。該反應混合物被濃縮至乾燥以及該N-曱基化合物（I)被如第3段落有關二級胺化合物（I)之描述來單離。 5

10 15

20 5· N-乙醯基化合物（流程lb，I ; R2=COMe)之製造：該適當的二級胺化合物（I，0.005-0.01 mol)被以醋酸酐 (150 ml)在室溫下處理24小時。該混合物被濃縮至乾燥而留下該N-乙醯基化合物（I)，其自甲醇中被結晶化（除了實施例6、8 及51的產物被獲取為膠狀，以及實施例43、44以及47的產物被單離為非晶質的固體）。 6· N-曱醯基化合物（I,流程la及lb)之製造：適當的二級胺化合物（I，0.005-0.01 mol)、曱酸（10當量）以及曱苯（100 ml)之混合物使用Dean-Stark管被加熱迴流18 小時。該反應混合物被濃縮至乾燥以及該殘留物被溶解於乙酸乙酯中。該有機相被於2M氫氯酸中清洗，經乾燥以及被濃縮至乾燥而留下該N-曱醯基化合物（I)。 7· N-醯基化合物（I，流程la及lb)之製造：適當的二級胺化合物（I，0.005-0.01 mol )、。比。定（25 ml ) 以及經選擇的醯氯R9C〇C1 (1.2當量）之混合物被在80°C下加熱2小時。該反應混合物係被濃縮至乾燥以及被分配(partitioned) 於乙酸乙酯與2M水性氫氧化鈉之間。該有機相被於2M氫氯酸中清洗，經乾燥以及被濃縮至乾燥而留下該N-醯基化合物（I)。 8· N-羧酸酯化合物（I，流程la及lb)之製造：適當的二級胺化合物（1，0.005-0.01 mo])、無水碳酸鉀（5 當量）、丙酮（]00 ml)以及該經選擇的氯曱酸酯R9〇C〇C1 (2 28 200530213 當量）之混合物被迴流24小時。該反應混合物係被濃縮至乾燥以及該殘留物被分配(partitioned)於氫氯酸（1〇〇 mi，2M)與二氯曱烷(300 ml)之間。該有機相被乾燥且被濃縮至乾燥，產生該N-羧酸酯化合物（I)。 9· N-羧酸醯胺化合物I以及N_硫代羧酸醯胺化合物（丨流程la及lb):

10

該適當的二級胺化合物（I，0.005-0.01 m0；1)被溶解在乙猜 (25 ml)中且被該經選擇的異氰酸酯〇CNR9或異硫氰酸酯 SCNHR9 (2當量）在室溫下處理24小時。該有機相被乾燥且被濃縮至乾燥以及該殘留物自曱醇中被結晶化，產生如題之化合物⑴。 1〇·Ν-氰基化合物（I，流程la&lb)之製造：適當的二級胺化合物（I，〇·〇〇5-〇·〇ι m〇i)、l52_二曱氧基乙烷（10 ml)、乾的碳酸鈉（5當量）以及鹵化氰，如溴化氰（2 當量），之混合物被在50°C下加熱3小時。該反應混合物被分配 (partitioned)於二氣曱烷(2〇〇 ml)與2M氫氯酸（l〇〇ml)之間。該有機相被乾燥且被濃縮至乾燥，留下該1氰基化合物（丨），其係自曱醇中被結晶化。藉由適當使用上述一般性合成步驟L10，如隨後第]表之 20消旋性化合物（I)被製備。該表中的熔點係未校正的。 29 200530213

>— >— j—* to 〇〇〇 UJ K) 實施例 1-(3,5-二曱氧基苯基）-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉-2-羧酸乙基醯胺 1-(3,5-二曱氧基苯基)-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-硫代羧酸乙基醯胺 1-(3,5-二氣苯基）-2-乙基-6-曱氧基-1，2,3,4-四鼠異17奎°林鼠氣化物 l-(3,5-二氯苯基）-2-甲基-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3,4,5-三曱氧基苯基)-2-甲基-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-曱醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-乙醯-6-曱基-1，2,3,4-四氫異喳啉 l-(3,4,5-三曱氧基苯基）-2-乙醯-5,6-二曱氧基-1,2,3,4-四氫異喳琳 1-(3,4,5-三甲氧基苯基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3,5-二氟苯基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1 -(2,6-二氯-4』比啶基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1 [3,5-二（三氟曱基）苯基]-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3,5-二曱基苯基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3,5-二曱氧基苯基)-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 l-(3,4,5-三曱氧基苯基)-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 l-(3,5-二溴苯基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉卜(3,5-二氯苯基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉化合物⑴ 白色固體! 白色固體 1 白色固體 |白色固體| 白色固體白色固體 |白色固體| 白色固體白色固體白色固體黏稠油狀白色固體黏稠油狀白色固體白色固體白色固體白色固體白色固體外觀曱醇甲醇乙醇/二乙醚二乙醚丙酮曱醇曱醇曱醇曱醇曱醇 1 1 曱醇扁 1 乙醇曱醇曱醇曱醇曱醇結晶溶劑 142-144〇C 149-151〇C 195-199〇C 112-115〇C 118-120〇C 94-95〇C 103-105〇C 176-178〇C 166-168〇C 138-140〇C 1 1 163-166〇C 1 1 120-122〇C 152-154〇C 165-169〇C 170-173〇C 134-137〇C m.p. 200530213

to Η-- Ο ro to CO to 〇\ NJ to μ LO r〇 to to ο ί—^ l-(3,4,5-三曱氧苯基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜 1-(3,4,5-三曱氧苯基）-2-曱基-7-曱氧基-2,3,4,5-四氫-1Η-2-苯并氮雜氫氣化物 1-(3,5-二氣苯基)-2-曱基-7-曱氧基-2,3,4,5-四氫-111-2-苯并氮雜 1-(3-氣-4-環戊氧基-5-曱氧基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異嗜琳 1-(3-氣-4-乙醯氧基-5-曱氧基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異嗜琳 l-(2,6-二氯-4-吡啶基)-2-曱醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3-氣-4-羥基-5-曱氧基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3-氣-4-異丙基-5-甲氧基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3-氣-4,5-二甲氧基苯基）-2-乙醯-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3,4,5-三曱氧基苯基)-2-氰基-6-乙氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(2,3-二曱氧基-5-溴苯基）-2-乙醯-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳1 啉 1-(3,5-二氣苯基）-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3,4,5-三甲氧基苯基）-2-乙醯-6-異丙基-1，2,3,4-四氫異喳啉 1-(3,5-二曱氧基苯基）-6-曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉-2-羧酸曱酯白色固體白色固體白色固體白色固體白色固體i ! 白色固體白色固體白色固體白色固體白色固體淡黃色非晶質固體白色固體白色固體白色固體二乙二乙二乙乙醇乙醇曱醇曱醇曱醇曱醇曱醇 1 1 二乙醚曱醇曱醇 127-129〇C 165-167〇C 121-123〇C 228-232〇C 205-215〇C 138-140〇C 189-191〇C 117-119〇C 173-175。。 137-139〇C 1 1 122-124〇C 109-111°C 87-89〇C 200530213 5

10 15

20 實施例33-40 :鏡像異構上純的化合物（I)之合成實施例33 : (+1-(3,4,5-三曱氧基苯基）-2-氰-6-曱氧基 -1，2,3,4-四氫異喳啉 1. 3-甲氧基苯乙胺（25.0 g)被添加至氫氧化鈉水性溶液 ( 200 ml, 2M)以及二氣曱烷(200 ml)中。為了激烈地攪拌含有該胺的混合物，該溶解於二氯曱烷(200 ml)之3,4,5-三甲氧基苯曱醯氯(38.1 g)係在室溫下於30分鐘期間被加入。添加完之後，該混合物被進一步攪拌60分鐘。該二氯曱烷相被分開，以氫氯酸(200 ml, 2M)來清洗，經乾燥（硫酸鈉）且濃縮至乾燥。該等存留下的醯胺（57.2 g)係不須進一步純化而適合的作為一用於製造對應的亞胺之起始材料。一分析的樣品係獲自曱醇中結晶作用者，產生一白色固體，m.p. 115-117°C。 2. 來自步驟1的醯胺（52.0 g)、曱苯（300 ml)及氧氣化磷 (140 ml)之混合物被加熱迴流1.5小時。該反應混合物係被濃縮至乾燥以及被分配(partitioned)於乙酸乙酯（500 nil)與水性氫氧化鈉（400 ml，2M)之間。該經形成的亞胺係藉由以氫氯酸（3x300 ml, 2M )來萃取該有機相而被轉移到一水相中，其被驗化（pH 11-12)以及經二氯曱烷萃取。該有機相被乾燥及濃縮至乾燥以產生該亞胺（48.2 g )。一分析的樣品係獲自曱醇中結晶作用者，產生一白色固體，m.p. 141-143°C。 3·該依據步驟2所製造的亞胺（69.3 g)被溶解於曱醇（500 ml)與1，2-二曱氧基乙烷之混合物中，該溶液在室溫下被以硼氫化鈉處理直到沒有殘存的起始材料（TLC :矽膠/曱醇）。該混合物被濃縮至乾燥以及被分配（partitioned)於水性氫氧化納 32 200530213 (50〇1111，2]\4)與二氯曱烷(50〇1111)之間。該有機相被分離，乾燥以及濃縮至乾燥而留下該二級胺（6 7 · 8 g )。一分析的樣品係獲自乙酸乙酿中結晶作用者，產生一白色固體，m.p.丨18·12〇^。 5

10

4·該依據步驟3所製造的二級胺化合物（48·3 g)被溶解於熱乙醇（600 m])中，且該溶液被添加至溶有乙醯①-離胺酸 (25.0 g)的熱乙醇（2〇〇 ml )中。該混合物被置於室溫下％小時，之後被過濾。忒留下的晶體被乙醇（2〇〇 mi)清洗以及經乾燥後產生白色固體（60.0 g，1〇·90/0 ee)。乙醇（14〇〇 ml)中的第二次結晶作用（59.7 g)產生白色固體（39·2 g，37·9〇/〇 ee)。乙醇 (1150 ml)中的第三次結晶作用〇9〇g)產生白色固體（26〇 g，77.2% ee)。乙醇（900 nil)中的第四次結晶作用（25.7 g) 產生白色固體（21.6 g，99.9% ee)。該最後一次結晶作用的產物被分配(partitioned)於二氣曱烷(4〇〇 ml)與水性氫氧化鈉（4〇〇 m】，2M)之間。該有機相被分離，乾燥以及濃縮至乾燥而留下該㈠鏡像異構物（13.9 g)。乙醇中的結晶作用產生該純的㈠鏡像異構物（12.4 g ’ 100.0% ee )。該對應的氫氯化物，結晶自曱醇，被用於特性分析目的，m.p· 27〇-275 〇c(dec)，㈤/ 一46 8。 (c=0.051，DMF) 〇 5.該依據步驟4所製造的純鏡像異構物（〇 5〇g)、丨，2_二 20曱氧基乙坑(20 mI)、乾燥碳酸鈉（0.30 g)以及溴化氰（0 35 之混合物被加熱在50EC共3小時。該反應混合物被濃縮至乾燥以及被分配（partitioned)於二氣曱烷（200 mj)與氫氣酸（1〇〇…， 2M)之間。該有機相被乾燥以及濃縮至乾燥。該殘留物被自曱醇中結晶化而產生白色固體（〇 36 g )，m p. 132_]3Vc， 200530213 [a]D20 -93.2° (c-i.〇? CHC13) 〇實施例34 : 四氫異喳啉甲氧基苯基乙胺（18.1 g)被添加至氫氧化納水性溶 5液（200 mI，2M)以及二氯甲烧(2〇〇ml)中。為了激烈地授掉含有該胺的混合物，該溶解於二氯甲郎〇〇叫之3,5•二氯苯甲酿氯(25.0 g)係在室溫下於3〇分鐘期間被加入。添加完之後，該混口物被進纟攪拌6〇分鐘。該二氯曱院相被分開，以氮氯酸(⑽ ml，2M)來清洗，經乾燥（硫酸納）且濃縮至乾燥。該等存留下 10的醯胺(40.6 g)係不須進一步純化而適合的作為一用於製造對應的亞胺之起始材料。—分析的樣品係獲自甲醇中結晶作用者’產生一白色固體，m.p. 。

2·來自步驟1的醯胺（35.8 g)、曱苯(200 ml)及氧氯化磷 (80 ml)之混合物被加熱迴流6小時。該反應混合物係被濃縮至乾燥以及被分配(partitioned)於乙酸乙(5〇〇邮與水性氫氧化鈉（400 m]，2M)之間。該乙酸乙酯相被乾燥及濃縮至乾燥。該存留物自曱醇中被結晶化，產生該亞胺（24 〇 g)，mp. n(Mi3 °C。 3·該依據步驟2所製造的亞胺（18.2 g)被溶解於含有ι·〇5 2〇當量醋酸的曱醇（300 ml)中，且在室溫下被以過量氰硼氫鈉處理直到沒有殘存的起始材料（TLC :矽膠/乙酸乙酯）。該混合物被濃縮至乾燥以及被分配（partitioned)於水性氫氧化鈉（3〇〇 2M)與二氣曱烷(4〇〇 m])之間。該有機相被分離，乾燥以及濃縮至乾燥而留下該二級胺（17.7 g)。一分析的樣品係獲自乙 200530213 醇中結晶作用者，產生一白色固體，m.P· 122-124°C。 4·該依據步驟3所製造的二級胺化合物（46.0 g)被溶解於熱乙醇（800 mi)中，且該溶液被添加至溶有乙醯離胺酸 (25.84 g)的熱乙醇（ 650 ml)中。該混合物被置於室溫下隔夜，之後被過濾。該留下的晶體被乙醇（150 ml)清洗且之後被分配 (partitioned)於二氯甲烷(500 ml)與水性氫氧化鈉（4〇〇 ml，2M) 之間。該有機相被乾燥以及濃縮至乾燥，留下左旋鏡像異構物 (6·9 g ’ 99.3% ee )。自乙醇中的結晶作用產生純的（·)鏡像異構物（5.2 g)，m.p· 94-95°C，[a]D20 -24.8。（c=1.5, CHC13)。 10 15 20 5.該依據步驟4所製造的（-)鏡像異構物（16 g)被以醋酸酐在室溫下處襲小時。舰合物被濃·絲以及該殘留物被分配(pa油10ned)於二氯甲烧(2〇〇邮與氣氯酸（刚_ 2M) 之間。該有機相被乾燥以及濃縮至乾燥，留下白色非晶質固體之如題所示化合物，[a]D2。-154.9。（c=i.52, CHa3)。貫施例35 ·•㈠小(2,6-二氯I吡碇）：甲酿_6•甲氧基 -1，2,3,4-四氫異喧琳 1. 2,6-二氣異於驗酸(261 g)、亞硫酿氯⑽如)及1义二甲，基乙坑(70 之混合物被加熱迴流6小時。該過量的亞2 醯氣以及溶劑被蒸發留下氣酸。 3-甲氧基苯基乙胺⑽6g)被添加至氫氧化納水性溶液 (__2Μ)Μ二㈣。為了激烈地攪拌含有該胺的混合物，該溶解於]，2二甲氧基乙垸⑼叫之係在室溫下於3〇分鐘期間#4 χ ^ 乳酉欠一八/ 添加完之後，合物被進 “ 刀里。6玄—氣甲烧相被分開’經乾燥且濃縮至乾 35 200530213 燥。該等存留下的醯胺被自曱醇中結晶化，產生一白色固體 (31·6 g)，m.p. l〇5-108°C。 2.來自步驟1的醯胺(38.0 g)、曱苯(3〇〇 m】)及氧氯化磷 (80 ml)之混合物被加熱迴流5小時。該反應混合物係被濃縮至 5乾燥以及被分配(Partltioned)於乙酸乙酯（500 ml)與水性氫氧化鈉(400 ml，2M)之間。該經形成的亞胺係藉由以氯氯㉟（5χ3〇〇 mI，2M)來萃取該有機相而被轉移到一水相中，其被鹼化（ρΗ 11]2)以及經二氯甲烧萃取。财機相被乾燥及濃縮至乾燥以產生該粗質亞胺（27.3 g)。曱醇中的結晶作用產生亞胺（228 10 g)。一分析的樣品係獲自甲醇中再結晶作用者，產生一白色固體，m.p· 130-133〇C 〇 3·該氯化苯釕二元體（19 mg)，㈠_(1乂2分N•(蔡·〗·磺醯基)-1,2-二苯乙稀二胺（31 mg) [G j Meuzd· et al Em.· j· 〇巧

Chem.(1999) 23i5_2321]，三乙基胺（〇 5邮以及乙腈之混合物 15在80°Cll氣中被加熱且㈣}小時。冷卻至室溫後，該來自步驟2的亞胺(4.0g)溶解於乙腈（1〇mi)以及曱酸與三乙基胺（1〇叫 5:2)之共沸混合物被添加至該含有催化劑之混合物中。反應2〇小時後，等量的催化劑與共沸混合物被添加入該反應混合物中。全部反應時間47小時後，該反應混合物被分配(partiti〇ned) 20於水性氫氧化鈉（250 m]，2M)與乙酸乙酯之間。該有機相被乾燥且濃縮至乾燥。該存留物被純化，藉由矽膠層析（4〇_63 μΜ， 6x21 cm )使用乙酸乙酯作為沖提劑。該含有該二級胺的分離部份被濃縮至乾燥。該存留的胺係被於曱醇中的氣化氫（1·25 M， ]5 m 1)處理而被轉化成氫氣酸鹽。曱醇中的結晶作用產生該胺氫 36 200530213 氣酸鹽（0.72 g，99.8% ee)，m.p. 221-260Ϊ： (dec.)，[a]D20 -28.90 (c=0.72，DMF) 〇 4*來自步驟3的游離胺（0.6 g)、曱酸(2 ml)及曱苯（100 ml) 之混合物被加熱迴流18小時，使用Dean-Stark管。該反應混合物被濃縮至乾燥以及該存留物被溶解於乙酸乙酯（2〇〇 ml)中，被水性氫氧化鈉清洗（1〇〇 m]，2M)，被乾燥及濃縮至乾燥而留下固體甲S盘衍生物。曱醇中的結晶作用產生白色固體之如題所示

10 15

化合物（0·52 g5 100.0% ee)，[α]〇2〇—2131。（c=1〇5, cHCl3)。戶、化例36-40 :另外五種鏡像異構上純的化合物⑴之合成該等鏡像異構純的化合物34, 36及37係合成自實施例32,步驟4所描述之鏡像異構上純的二級胺，藉由利用如上概述之一般性合成步驟4-10。化合物38係合成自實施例31，步驟4所描述之鏡像異構上純的二級胺，藉由利用如上概述之一般性合成步驟6。化合物35藉由1-(3,5_二曱氧基苯基>6-曱氧基_3，‘二氫異喳啉之遇原作用被合成，依據實施例33,步驟3之不對稱轉氫化作用，隨後進行該形成的二級胺之氫氯酸鹽在乙醇中的結晶作用。該鏡像異構上純的二級胺藉由施加該一般性合成描述之步私6而被轉化成其甲醯衍生物。該等化合物34-38之性質係描述於以下第2表： 20 第2表

36~ Λ 7 ()l-(3,5-一氣本基）-2·曱酿-6-曱氧基-1彳2,3,4-四氫異喳啉 ΐ£ΐ〇1^206.7° (c=].〇K CHC10 ϋ非晶質固體 (+」-(3,5-二曱氧基笨基曱醯·6· 曱氣-1，2 · 〇 · 4·-四氮異。奎琳 CHC10 白色固體二乙醚 ---—-— 86-88cC 37 200530213

38 ㈠-1-(3,5-二氣苯基)-2-曱基-6-曱氧基-1，2,3,心四氫異噎啉 [a]D20 -138.3° (c-1.49, CHC13) 白色固體二乙醚 101-103 V 39 ㈠小(3,5-二氯苯基)-2-氰冬曱氧 -1，2,3,4-四氫異喳啉 [a]D20 -101.6° (c=0.74? CHC13) 黃色非晶質固體 40 (-)-l-(3,4,5-二曱氧基苯基）-2-乙醯 -6-曱氧-1，2,3,4-四氫異喳啉 [a]D20 -190.8° (c=1.02? CHC13) 白色固體曱醇 119-123 V 生物性數據

10

15 人類癌細胞株Jurkat、MCF-7及SK-MEL 28的細胞生長抑制作用之研究 MCF-7及SK-MEL28細胞（〜5000細胞/ΙΟΟμΙ)被移轉入96 井盤中，且與或不與測試化合物一起生長在37°C RPMI培養基 (Gibco)中48小時，該培養液被供應有10%胎牛血清且含有盤尼西林與鏈徽素（Gibco)。Jurket細胞依隨同樣的程序，除了細胞密度（〜5000細胞/ΙΟΟμΙ)與培養時間減少至24小時。培養時間結束後，該Jurkat及SK-MEL 28的細胞株的細胞生長抑制作用由 CellTiter 96 (Promega)測定，MCF-7以亞曱基藍測試。該等實施例之化合物在上述測試中，對於至少一細胞具有IC5〇自8微克 /ml至 150塵克/ml。細胞死亡-藉由凋亡

Jurkat及SK-MEL 28細胞被與實施例3之化合物（I) 一起培養6、24及48小時，之後凋亡的細胞百分率係以Anneix V染色來測定。該等結果係描述於下示第3表。 38 200530213 第3表

Jurkat SK-Mel-28 6小時 24小時 6小時 24小時 48小時載劑 8 9 12 8 9 化合物35 500 ng/m] 8 89 8 16 70 SuperFasL, 1000 ng/ml 48 84 8 22 27 表中描述之數字代表Anneix V陽性反應的細胞百分率。從上第3表的結果顯見實施例3的化合物引發測試細胞株之凋亡，但是比SuperFasL有較緩的動態。

10

與細胞分裂之交互作用有絲分裂指數係在SK-MEL 28細胞與載劑、實施例3之化合物（I)及語考達。坐（110(：0(1&2〇16)培養4小時後被測定[基本上如 C.L. Rieder α/.所述：Current Biology 10(2000) 1067-1070] 〇該等結果在下示第4表中。第4表 SK-MEL28有絲分裂指數載劑 1.7 化合物3, 300 ng/ml 5 諾考達唾（Nocodazole) 2.9 該等測試物質阻斷細胞於有絲分裂的前期階段。 15 SK-MEL 28中IGF-1R與胰島素受體（IR)之磷酸化的抑制作用 IGF-1R:不經化合物⑴處理之檢測。（基本上如M. Rubini以〇/. Exp. Ce]] Res· 230(]997) 284-292所述）〇 SK-MEL 28細胞（密度60000/cm2 ; ]00 mm直徑盤含有 200530213

10ml RPMI 1640)在37°C受飢餓24小時，以及此後在37〇c被以 IGF-1 ( 200 ng，Sigma)處理5分鐘。未受處理的細胞作為對照組。該等細胞被溶解且接受利用一種對IGF-1R特異性的抗體 (a-IR3, Oncogene Science)之免疫沉殿作用。免疫沉激物係由聚丙烯醯胺膠質電泳來分離以及轉移到硝化纖維膜上（Amershanl Bioscience)。該經免疫沉澱的IGF-1受體藉由使用一對抗該 IGF-1R 的 α 次單元之抗體（N-20: sc-712，Santa Cruz Biotech.)被定位於該硝化纖維膜上。該IGF-1受體之磷酸化的偵測進行係藉由將該硝化纖維膜與一種抗磷酪胺酸抗體培養(4G10，Upstate 10 Biotechnology Ltd·，UK)。為了顯現該抗IGF-1R兔多株抗體及抗磷酪胺酸小鼠單株抗體，該膜係被與接合有HRP之抗兔IgG及抗小鼠抗體培養，個別地，且藉由使用一增強的化學冷光(ELC) 積測系統(Pierce)來觀測。

IGF-1R :經化合物（I)處理之檢測。受飢餓的SK-MEL 28細胞（60000/cm2 ; 100 mm直徑盤含有10ml RPMI 1640)被以10微克的化合物3 1處理2小時。2小時的處理後，該等細胞被以200 ngIGF-l在37。(：刺激5分鐘，以及此後被如上述處理。 20 第5表· SK-MEL 28細胞中IGF-1R磷酸化的百分率化合物31 0 ng/ml 0 ng/ml 1000 ng/ml 1GF-1 0 ng/ml 20 ng/ml 20 ng/ml %磷酸化 0 100 10 IR :經或不經化合物⑴處理之檢測。

SK-MEL28細胞（密度60000/cm2)生長在含有】〇】nl RPMJ 40 200530213 的1640100 mm直徑盤中24小時，該培養液被供應有10%胎牛血清(FBS)。24小時後，被供應有l〇%FBS之新鮮培養液與或不與1微克/nil的化合物3 3 —起被加入。該等盤被培養在3 7 °C共2 小時，之後該等細胞被溶解且接受利用2微升的抗IR單株抗體 5 (18-44, ABCAM)與20微升洋菜膠接合的蛋白質G之免疫沉澱作

用。在4°C中4小時准許抗體-抗原複合物形成以及之後藉在4°C 離心5000 rpm 1分鐘被收集。經免疫沉殿的複合物由在8%聚丙烯醯胺膠質上電泳來分離以及電潰至一硝化纖維膜上 (Amersham Bioscience)。該免疫沉澱作用的效率由使用一對抗 10 該胰島素受體的β次單元之多株抗體（019，Santa Cruz Biotech) 來測定。該胰島素受體之磷酸化的偵測進行係藉由將該硝化纖維膜與一種抗碌胺酸抗體培養(4G10，Upstate Biotechnology Ltd·，UK)。為了顯現該抗IR兔多株抗體及抗磷酪胺酸小鼠單株抗體，該膜係被與接合有HRP之抗兔IgG及抗小鼠抗體培養，個 15 別地，且藉由使用一增強的化學冷光（ELC)偵測系統(Pierce)來觀測。在未受處理的細胞與受1微克/ml化合物33處理的細胞之間該胰島素受體的磷酸化沒有差異。 I：圖式簡單説明3 20 (無）【主要元件符號說明】 (無） 41

Claims

200530213 十、申請專利範圍： 1. 一種下列通式（I)之化合物： 10

其中 R2表示氫、Me、Et、CHO、CN、OH、OMe、COR9、 C〇〇R9、C〇NHR9或CSNHR9，藉 i^Rdl(C】-C4)烧基； 20

25 R5表示氫、（CVC4)烧基、OH、（C]-C4)烧氧基、OCF3、三氟曱基或鹵素； R6表示Me、（CrC4)烷氧基、0CF3、SMe或Set ; η係1或2 ; RV及RV各自獨立為OH、Me、Et、OMe、〇CF3、三氟曱基或鹵素； ϋ表示N或CR2,，藉此r2，指氫、（CrC4)烷基、（C〗_C4) 烧氧基、三氟甲基或鹵素； V表示N或CR4,，藉此r4,指氫、（Crc6)烷氧基、（Crc6) 烷基、OH、三氟甲基或鹵素； W表示N或CIV，藉此r6,指氫、（CrC4)烷基、（CrC4) 烧氧基、三ll甲基或ii素； 42 200530213 以及其藥學上可接受的鹽類。 2. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中&表示Me、〇H、cN、 CHO、〇Me、COR9、C00R9。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2表示Me、CN、CH0 5 或 COMe 〇 4·如申印專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中化表示氮、Me、〇]VIe或 _ 素。 5·如申請專利範圍第！至4項中任一項之化合物，其中&表示 OMe 或〇Et 〇 1〇 6.如中請專利第丨至3項中任—項之化合物，其中&表示氯或Me，較佳地氫；以及&表示〇Me。 7·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中r3，與心，各自獨立地表示氣、漠、Me或OMe。 8·如申請專利範圍第〗至7項中任一項之化合物，其中&，與心， 15 係相同的；或R3,表示氯或溴以及115，表示OMe。 9·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R3，與化，皆表示氯或皆表示漠。 1〇·如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中11與~表示CH以及V表示CR4,。 20 U·如申請專利範圍第〗〇項之化合物，其中FU，表示氫、氣、溴、 Me 或 OMe 〇 ]2·如申請專利範圍第]〇項之化合物，其中R3,、R/與!^，皆表示〇Me ;或R/表示氣以及R々，與&，表*〇Me ;或尺^表示氕以及]^’與只5，皆表示氯或皆表示溴。 200530213 10 15

20 13·如申請專利範圍第1項之化合物，其係H3,5二氯苯基)-2-甲St6-曱氧基];2,3,‘四氫異喳啉、^⑶孓二氯苯基乙酉监冬曱氧基-]，253,心四氫異喳啉、Η3,5·二氯苯基)·2ϋ 曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、Η3,5-:溴苯基）-2•甲醯_6_甲氧基]，2,3,4-四氫異喳啉、卜(3,5_二溴苯基)·2_乙醯_6•曱氧基]，2,3,4-四氫異喳啉、^⑶孓二溴苯基）_2•氰·卜甲氧基 -1，2,3,4-四氫異喳啉、^3，^二曱氧基苯基)·2_甲醯_6_曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3,5_二曱氧基苯基）_2_乙醯_6•甲氧基-1，2,3,4·四氫異喳啉、1-(3,5-二曱氧基苯基)-2_氰曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、三甲氧基苯基>2·曱醯 -6-曱氧基-1，2,3,心四氫異喳啉、三甲氧基苯基）·2_ 乙曱氧基-ΐ，2,3,4-四氫異喳啉、1_(3,4,5_三甲氧基苯基)-2-氰-6-曱氧基]，2,354-四氫異嗜琳、卜(3'氣-4,5-二曱氧基苯基)_2·曱醯·6_曱氧基]，2,3,4,氫異嗜琳、1-(3务4,5-二甲氧基苯基)-2-乙酿-6-甲氧基-152,3,4_四氫異喳啉、]·(3· 氣-4,5-一曱氧基苯基)_2·氰_6·曱氧基_丨，2,3,4_四氫異喹啉、 1-(3,5-一氣苯基）-2-曱醯-6-乙氧基·ι,2,3,4-四氫異嗖啉、 1-(3,5-一氯苯基>2-乙醯-6-乙氧基四氫異喳啉、 1-(3,5-一氣笨基）-2-氰-6-乙氧基心四氫異嗖啉、 ]-(3,5-一溴苯基）-2-甲醯-6-乙氧基四氫異喳啉、 Κ(3,5-一溴苯基）-2-乙醯j乙氧基·;|，2,3,4·四氫異σ奎啉、 Κ(3,5-一溴苯基）-2-氰-6-乙氧基·】，2,3，心四氫異喳啉、 ]-(3,5-二曱氧基苯基）-2-曱醯▲乙氧基_]，2,3,心四氫異喳啉、1心，5-二曱氧基笨基）_2-乙醯·6·乙氧基·]，2·34_四氫異 44 200530213

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20 喳啉、1-(3,5-二曱氧基苯基）-2-氰-6-乙氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3,4,5-三曱氧基苯基）-2-曱醯-6-乙氧基-1，2,3,4-四氫異嗖啉、1-(3,4,5-三曱氧基苯基）-2-乙醯-6-乙氧基 -1，2,3,4-四氫異嗤啉、1-(3,4,5-三曱氧基苯基）-2-氰-6-乙氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3-氯-4,5-二曱氧基苯基)-2-曱醯 -6-乙氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3'氯-4,5-二曱氧基苯基）-2-乙醯-6-乙氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3-氯-4,5-二曱氧基苯基）-2-氰-6-乙氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、I-(3,5-二氯笨基)-2-曱醯-5,6-二曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3,5-二氯苯基）-2-乙醯-5,6-二曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3,5-二氣苯基）-2-氰-5,6-二曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3> 二溴苯基）-2-甲醯-5,6-二曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、 1-(3,5-二溴苯基）-2-乙醯-5,6-二曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳琳、1-(3,5-二>臭苯基）-2 -氣-5,6-二曱氧基-1，2,3,4-四氣異0奎啉、1-(3,5-二曱氧基苯基）-2-曱醯-5,6-二曱氧基-1，2,3,4-四氫異喧啉、1-(3,5-二曱氧基苯基）-2-乙醯-5,6-二曱氧基 -1,2,3,4-四氫異喳啉、1-(3,5-二曱氧基苯基）-2-氰-5,6-二甲氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3,4,5-三曱氧基苯基）-2-曱醯 -5,6-二曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3,4,5-三曱氧基苯基）-2-乙醯-5,6-二曱氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉、1-(3,4,5-三曱氧基苯基）-2-氰-5,6-二曱氧基-1又3,4-四氫異喳啉、1-(3-氯 -4,5-二曱氧基苯基)-2-曱醯-5,6-二曱氧基-],2,3,4-四氫異嗖啉、1-(3-氯-4·>二曱氧基苯基）-2-乙醯-5:6-二曱氧基 -],2,3·4-四氫異喳啉、〗-(3-氯-4.5-二曱氧基苯基>2-氰-5.6- 45 200530213 一甲氧基-1，2,3,4-四氫異喳啉或其藥學上可接受的鹽類。 14.如中請專利範圍第1至13項中任—項之化合物，其係(r)•或 (S)-鏡像異構物。 15·如申請專利範圍第山4項中任—項之化合物，其係使用作為一醫藥。

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20 ·—種使用Μ請專利範圍第1至14項中任_項之化合物作為製備—用於預防或治療—疾病之用途，該疾病中膨^受體的表現或功能之下降調控或抑制係有益的。 17·如申請專利第16項之料，其中該疾病係選自於細胞增生疾病如：癌症，動脈硬化、血管再狹窄、發炎疾病如：牛皮癬、自體免疫疾病如：類風濕性關節炎以及移植排斥。 18·—種治療或預防-疾病於需要該治療或預防之個體中的方法’该疾病中IGF-1受體的表現或功能之下降調控或抑制係有益的，包含投予該個體—有效於下降調控或抑制哪以體的表現或功能之量的如申請專利範圍第ijlm項中任一項之式（I)化合物。 19.如申請專利範圍第18項之方法，其中該疾病係選自於細胞增生疾病如：癌症，動脈硬化、血管再狹窄m病如：牛皮癬、自體免疫疾病如：類風濕性關節炎以及移植排斥。 !〇· 一種藥學組成物，其包含如申料利範㈣〗至】㈣中任一項之娜合物或其藥學上可接受的鹽類，以及一藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或载劑。 2】· -種物品’其含有如申請專利範圍第】心射任—項之式 0)化合物或其藥學上可接受的鹽類，以及—化學治療劑作 46 200530213 為一組合以用於间二门宁、为別或連續在一疾病療法中投予， 5亥疾病中IGF-1 φ雕Φ θ 1 , 又姐的表現或功能之下降調控或抑制係益的。 $ ’ -種使：如申請專利範圍第β14項中任—項之式⑴化合物或其樂學上可接受的鹽類作為—供用於活體外與活體内測試系統之發展與標準化的藥學工具之用途，該測試系統係用於評估在實驗動物中細胞週期活性的抑制劑作用。 47 200530213 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡早說明·

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(I)