TW200536814A

TW200536814A - Chemical process and new crystalline form

Info

Publication number: TW200536814A
Application number: TW094110351A
Authority: TW
Inventors: Darren Michael Caine; Ian Leonard Paternoster; Peter David Penberthy Shapland
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2004-04-02
Filing date: 2005-03-31
Publication date: 2005-11-16
Also published as: KR20070000508A; PE20060678A1; CA2561400A1; NO20064884L; AU2005227733A1; JP2007530652A; BRPI0509382A; MA28558B1; US20100063157A1; IL178064A0; US7846973B2; EP1730104A1; AR052301A1; WO2005095328A1

Description

200536814 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於結晶鹽型式之召2腎上腺素能激動劑之製備作用。本發明特別關於以下定義之化合物⑴結晶鹽之製備作用。本發明更特別關於以下定義之化合物（Ia)單氫氯酸結晶鹽之製備方法。本發明也關於化合物（Ia)單氫氣酸鹽之新穎結晶型式（多晶型體）。【先前技術】 /5 2腎上腺素能受體激動劑經認知為治療肺部疾病之有效藥物，如氣喘病及慢性阻塞性肺部疾病（包括慢性支氣管炎及肺氣腫)。沒2腎上腺素能受體激動劑也認知為有用於: 療早產，並潛在地有用於治療神經性異常及心臟異常。國際專利申請案wo 01/42193及對應之美國專利第 6,576,793號特別揭示新穎式⑴化合物：

(I) 其中VC及“C的立體化學性可以特別為⑻及⑻。更特別以式（la)代表該化合物： 100676.doc 200536814 nu

可將化合物（la)以化學名稱N-{2-[4-((R)-2-羥基-2-苯乙基胺基）苯基]乙基卜(R)-2-羥基-2-(3 -甲醯胺基-4-羥苯基）乙胺、N-[3-[(lR)-l-羥基-2-[[2-[4-[((2R)-2-羥基-2-苯乙基）胺基]苯基]乙基]胺基]乙基-6-羥苯基]-甲醯胺及（_r)_3 -甲醯胺基-4-羥基-(α ·[[[對-(N-((2R)-羥基苯乙基）)·胺基苯乙基]胺基]甲基苄醇多方面說明。在CAS格式中，將化合物（Ia) 稱為： N-[2-羥基-5-[(lR)-l_羥基 _2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]•甲醯胺。 WO 01/42 193及美國專利第6,576,793號揭示化合物（Ia) 作為有效的/3 2腎上腺素能受體激動劑。冒〇 01/42193及美國專利第6,576,793號說明成為立體異構物混合物之化合物（la)的製備作用，即其中在^的立體化學性係（RS)及在"C的立體化學性係（RS)，其係根據以下的反應流程：流程1

-NH—Bn B——N Η 100676.doc 200536814

OH Bn

100676.doc 200536814 其中Bn代表苄基保護基。美國專利申請案第10/627,555號及對應之國際發表申請案WO 04/0114 16說明化合物（la)二氫氯酸結晶鹽及該鹽之製備方法。在該申請案中，根據以下的反應流程2製備化合物（la): 流程2

1) NaHMDS THF，DMPU

2) HCI 3) NaOH

OH

4

OH

Nal DMSO 以〇3 加熱

5

TREAT HF THF 100676.doc 200536814

OH

在流程2所使用的縮寫具有以下的意義：

NaHMDS ：六曱基二矽氮烷鈉 THF : 四氫17夫喃 # DMPU : 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)嘧啶酮 TBDMSC1 : 特丁基二甲基矽烷氯 DMF : 二甲基甲醯胺 DMSO :二甲胩 TREAT HF ：三乙胺三氟化氫在流程2中的化合物編號係依照WO 04/011416,但是應理解在流程2中的化合物1相當於本文的化合物（la)。根據WO 04/011416,化合物1之二氫氯酸鹽的製備係藉由 • 將化合物1溶解在極性溶劑中，形成第一個溶液，並加入氫氯酸，形成第二個溶液，以結晶法自其獲得二氫氯酸鹽。 WO 2004/106279(主張來自美國專利申請序案第 60/4 73,423號的優先權）說明义{2-[4-((1〇-2-羥基-2-苯乙基 4 胺基）苯基]乙基} - (R) - 2·經基- 2- (3 -甲酸胺基-4-控苯基）乙胺單氫氯酸鹽的結晶型式。 • WO 2004/106279特別說明以下製備化合物1之單氫氯酸結晶鹽之方法： 100676.doc -10- 200536814 i) 將介於約0.9至約i莫耳當量之間的水性氫氣酸加入溶解在極性溶劑中（如異丙醇或水）的活性化合物1中； ii) 將pH介於約5至約6之間的無機氣化物水溶液以過量莫耳量加入溶解在極性水溶性溶劑中的活性化合物丨中。適合的氣化物離子來源係氯化錄及適合的極性溶劑係異丙醇。例如，以化合物丨溶解在異丙醇中，加入水性氣化銨及允許溶液在室溫下放置隔夜，可以形成單HC1結晶鹽。可將結晶產物以過濾分離及乾燥。 iii) 來自對應之二氫氯酸鹽的水泥漿，以水加入化合物i 之二HC1鹽可以形成該泥漿。 iv) 將具有以每莫耳化合物丨計介於丨至2當量氣之間的化合物1之氫氯酸鹽再結晶。【發明内容】吾等目前發現用於製備化合物（1)單氫氯酸鹽之改進方法’特別係化合物（la)單氫氯酸鹽，最佳係化合物（Ia)單氫氣酸結晶鹽。從上述應理解式⑴化合物包括兩個不對稱中心，即在式 ⑴中以C及C指定的碳原子。本文說明的式⑴化合物包括或貝貝純型式或在C及c兩者以任何比例摻合的及 #映異構物兩者a因此’在k及“c的立體化學性可為⑽) 及（RS)、（R)及（R)、⑻及⑻、⑻及（r)或⑻及（s)。應將以下說明的化合物⑴解讀成特別包括化合物㈣，除非有其它另外的指定。【實施方式】 100676.doc 200536814 因此，在第一個觀點中，本發明提供用於製備化合物⑴ 單氫氯酸鹽之方法（A)，該方法包含步驟·· Aa)將保護型式之化合物（1)或化合物以下分別係化合物（II)及化合物（Ila)): OP2

(其中P1代表羥基保護基，而P2及P3各自獨立代表氫或羥基保護基）與弱酸接觸，完成選擇性質子化作用；

Ab)將（a)之產物與氣化物離子來源接觸，完成陰離子交換；

Ac)將（b)之產物去保護，移除pi及在必要時移除^及 P3 ；

Ad)將化合物⑴或（Ia)分離成單氫氣酸鹽；及視情況 Ae)將化合物（I)或（la)結晶或再結晶。抑在較佳的具體實施例中，本發明提供用於製備化合物㈣單氫氯酸鹽之該方法，特別用於製備化合物（u)單氫氯酸結晶鹽。可使用本技藝熟知的原理自廣泛已知的保護基範圍中選 100676.doc 1Λ 200536814 某二 …3。經基保護基pl的實例包括芳烧【:：：，节基。當P2及p3的任-或兩者代表保護基時， ί土可為在不會同時移以的條件下可選擇被移除的基。因此，每一個p2及p3可為例如石夕燒基，例如，三炫基石夕炫基’如特丁基二甲基⑦絲。在本發明的—個具體實施例中，P1代表㈣基’兩者代表氫。不論是否使用保護基及若使用㈣賴基的選㈣在技藝人士請教來考的範圍内及可以達成而無需不當的實驗達成。〆那些熟諳本技藝者應理解，化合物⑴及（⑷包括兩個驗性，原子及因此具有在兩者形成鹽的潛在性。為了直接獲得單氫氣西夂鹽’即以化合物⑴)或(IIa)與氫氯酸反應，故必須小〜控制反應’以達成正確的化學計算法及避免形成例如二氫氣酸鹽。吾等發現以弱酸（如醋酸）所完成的初質子化作用只引起一個氮原子（更具鹼性的氮原子）的選擇性質子化作用及接著以陰離子交換形成以化學計算精確的單氫氣酸鹽。本發明的方法也具有不使用強酸可以製備氫氣酸鹽的優點。希望避免使用強酸，因為其可能造成母體化合物的去甲醯化作用。在本發明的步驟（Aa)中，可將化合物（π)或（IIa)與弱酸接觸。可在有機溶劑中方便完成該步驟，例如，酮，如2_丁酮（曱乙酮）或二乙酮，或與水不互溶之醇，如^戊醇。可以使用的弱酸包括例如醋酸、2_甲氧基苯曱酸或4-甲氧基苯甲酉义，以醋酸較佳。弱酸可以例如具有以4乃為範圍之pKa。 100676.doc -13- 200536814 可在稍微上升的溫度下方便完成該步驟，例如，在從約25 C至約50°C為範圍之溫度。可以不分離來自步驟（Aa)之產物方便完成步驟（Ab)。因此，例如可將來自步驟（Aa)所獲得的溶液與使用例如水性氯化鈉的氣化物離子來源接觸。可在從約25t至約5〇它為範圍之溫度下方便完成該步驟。可在該階段使用慣用的方法刀離中間產物，提供化合物（H)或⑴勾之單氫氯酸鹽。可以獲得結晶型式的該產物。若必要時，可以標準方法加速結晶作用，如以攪拌、冷卻、劃刮或接種。可以慣用的方法完成根據步驟（Ac)的（π)或（na)之去保護作用。因此，當P2及p3的其中之_或兩者代表魏基時，則可以例如使用在有機溶劑中（如甲醇）及視情況在與進一步的溶劑（如二乙酮、甲乙酮或醋酸正丁酯）之摻合物中的氟化铯移除，或以在溶劑中（如四氫吱喃）的三乙胺三氣化物移除可將保羞基p例如以使用鈀或鉑觸媒（例如的氫化作用移除，其方便在有機溶劑中移除，如N_甲基環σ比洛啶酉同0 舟可將根據本發明所製備的化合物⑴或（Ia)單氫氯酸鹽以 !貝用的方式分離。最好以水性有機溶液的沉殿作用可以獲得〆化〇物（la)單氫氯酸鹽之結晶型式。在特殊的具體實施例中，可自含有N-甲基環料相與異丙醇（以Η較佳）之此合物的有機溶液獲得（Ia)單氫氯酸結晶鹽，其係、藉由將該溶液加熱至從約60。(：至約80t為範圍之溫度，加入水及接著將所得水溶液與進一步的異丙醇接觸。在加入進一步的 100676.doc -14- 200536814 ’使溫度冷卻’初期係以從約饥至約坑為摩巳圍及接著以從約0°C至約10°c為範圍。、x化5物懸浮或溶解在適合的溶劑中（例如，工業用甲 =匕酒知4甲醇）或在與水的摻合物中可以完成化合物⑽ :風㈣鹽之再結晶作用。若必要時，可將所得懸浮液或溶液加熱至例如從約6 〇 t至約8 〇 A m ㈣用的方式開始結晶作用，例如，以冷卻及/或接種。

所述及特徵化之相同的結晶型式（以下的型式υ，並也獲得 ^穎結晶型式（在本文稱為型式2)之化合物（ia)單氫氣酸結晶鹽。吾等進—步發現型式2晶體係比型式1晶體在熱力學上更穩定的晶體。在初』的貝驗中，吾等發現不僅獲得如WO 2106279 、而且，吾等發現可將化合物（Ia)單氫氣酸鹽之型式丨與型式2之混合物轉化成實質純的型式2晶體，其係藉由泥漿化 (例女將型式1與型式2晶體之混合物懸浮在溶劑中，如工業用水性甲基化酒精或甲醇）及在從約10°C至約50°c為範圍之溫度下以延長的時間（例如，高達1〇天）攪拌，或藉由涉及以飢度循環再結晶的方法。可以使用這些方法提供型式2 物質之晶種。因此，在方法A的特殊具體實施例中，以（Ia)單氫氯酸鹽 ,懸洋液進行重複的加熱及冷卻循環，可以完成所獲得的單氫氯I鹽之再結晶作用。可在從約5〇。〇至約6〇c>c為範圍之1度下完成加熱及在從約15°c至25°c為範圍完成冷卻。在每一加熱及/或冷卻期之後，可將溶液或懸浮液熟化。可 100676.doc -15- 200536814 將加熱及冷卻步驟重複循環數次，例如，循環2_5次。可以使用如以下所述之差示掃描量熱法分析、χ_射線粉末繞射法及/或紅外線光譜法區分（la)單氫氣酸結晶鹽之型 ‘ 式1及型式2。頃發現（la)單氫氯酸結晶鹽型式2比型式i在熱 - 力學上更穩定。本發明因此也提供以差示掃描量熱法追蹤為特徵之（^) 單氫氯酸結晶鹽型式（型式2)(即N-{2-[4-((R)-2-經基-2-苯 • 乙基胺基）本基]乙基卜（R)-2-經基- 2-(3-甲醯胺基_4-經苯基）乙胺單氫氯酸結晶鹽），該追蹤顯示在約125它以下沒有可辨別的吸熱特性存在，在介於約13〇°c至約1 8〇°c之間有二或多個小的吸熱事件及在約229°C開始有明顯的吸熱流動。例如，該小的吸熱事件可以發生在約l33t及約i5rc ; 此外，更小的吸熱事件可以發生在約17〇。〇。 (la)單氫氣酸結晶鹽型式2也可以紅外線光譜法為特徵。因此’在使用配備perkinElmer Universal ATR(衰減全反射）鲁取樣附件的PerkinElmer Spectrum One FT-IR光譜儀記錄在 4000至650公分1之波長範圍内的紅外線吸收光譜。（Ia)單氫氯酸結晶鹽型式 2在約 663、698、747、764、788、809、827、 875 、 969 、 995 、 1024 、 1056 、 1081 、 1101 、 1212 、 1294 、 1371、1440、1520、1543、1596、1659、3371 及 3552 公分-1 乂得到具有明顯的吸收帶的紅外線吸收光譜。、在進一步的具體實施例中，本發明提供實質純型式之（la) 單氯氯酸結晶鹽型式2。如本文所使用的”實質純”術語代表其中超過50重量％係型式2之（la)單氫氯酸結晶鹽，適合以 100676.doc -16- 200536814 至少75重罝％係型式2，例如，至少8〇重量％，以至少以% 較適合，以至少90%較佳。以控制㈣單氫氯酸鹽之結晶或再結晶作用可以獲得實質純型式之（la)單氫氯酸結晶鹽型式2，例如，在本發明方法的步驟（e)中。通常希望以如上述之溫度循環完成結晶作用。口此在進一步的觀點中，本發明也提供獲得（h)單氫氯酸結晶鹽型式2(如本文之定義）之方法（B)，其包含：、

Ba)形成在水性有機溶劑中（例如，水性醇，如水性甲醇或

工業用水性甲基化酒精）的N_{2_[4_((R)_2_羥基_2_苯L 基胺基）苯基]乙基卜(R)_2_羥基-2-(3_甲醯胺基·心羥苯基）乙胺單氫氯酸鹽之混合物，其係藉由將該單氣氣酸鹽與該溶劑接觸及在從約60t至約7〇。〇之範圍内加熱，例如，約6 5 °C ;

Bb)將該混合物的溫度調整至從約5；r(：至約58。〇之範圍内，例如，約55°C ; ·

Be)將該混合物以型式2晶體接種；

Bd)將該混合物冷卻至從約15它至約乃它之範圍内；

Be)將該混合物加熱至從約47。〇至約52它之範圍内，例如，約 50°C ; ’

Bf)重複步驟Bd)及Be)，獲得希望的型式2。在上述方法的步驟Ba)中，在一經加熱時形成在有機㈣中的溶液。若必要時或有要求時’可使該溶液在該階段澄清，例如，以過濾移除雜質。 100676.doc -17- 200536814 在步驟Be)中，可以如上述所製備的結晶物質完成接種。在接種之後，形成懸浮液。在每一加熱/冷卻期之後，可將 ^ 混合物熟化。熟化期可從約〇·25小時至約3.00小時。可將加熱及冷卻步驟Bd)及Be)重複循環數次，例如，循環2_5次。因此，例如可將（la)單氫氯酸鹽之溶液或懸浮液初期加熱至約60°C至約70°C為範圍之溫度，例如，65±2t，冷卻至“ °CS60°C為範圍之溫度，例如，55±2。〇，接種，經約3〇分 φ 鐘熟化，接著經約2小時期間冷卻至約20°C。在後續的循環中，可將溶液或懸浮液加熱至約5(rc及冷卻至約1〇t。可以例如以上述的方法A或如W〇 04/011416所述之方法製備N-{2-[4-((R)-2-羥基-2-苯乙基胺基）苯基]乙基卜(r)_2- 羥基-2-(3-甲醯胺基_4-羥苯基）乙胺單氫氯酸鹽作為製備型式2的原料。可自對應之式（III)化合物獲得其中p2及p3兩者代表氫之式（II)或（Ila)化合物：

其中P1及P3係如以化合物（11)之定義及P2,係羥基保護基。P2可以選自本技藝已知的羥基保護基，例如，秒烧基，如特丁基二甲基矽烷基。應理解應選擇使得P2jp3可在也不移除P1的條件下移除的pi、P2,及P3。 100676.doc -18- 200536814 田P代表特丁基—甲基;^烧基時，則可以方便在有機溶劑中（如曱醇）及視情況在與進一步的溶劑（如二乙酮、甲乙，酮或醋酸正丁酯）之摻合物中使用氟化鉋移除。 . t然在|求獲得化合物（Ia)時，則希望在該階段及以下所 - ㉛之階段中使用適當的對掌性中間物。因此，應該將結構 (III)、（IV)及（V)解釋成描述各個對掌性型式與其混合物。以化合物（IV):

(其中Hal係鹵基離基，例如，溴基，而p2,係如以式（ΙΠ) 之定義）與化合物（V):

(V) 或其鹽，例如，氫氯酸鹽（其中Ρ3係如以式（ΙΠ)之定義）反應，可以獲得化合物（III)。可在驗的存在下（如碳酸鉀）及在溶劑中（如ν，ν_二甲基乙醯胺或Ν-甲基環吡咯啶酮）方便完成（IV)與的反應。可將化合物（IV)與（V)在溶劑中（如队义二甲基乙醯胺或二曱胩）偶合，其係藉由加入碳酸鉀及氫氧化鈉或碘化鈉及 100676.doc -19- 200536814 形成化合物（III)，加熱至約90°C至約140°C為範圍之溫度可以不分離而進一步反應。合，可以獲得化以2-(4-胺基苯基）乙胺與苯乙烯氧化物偶合物（V): NH2(CH2)2

nh2

應理解應使用化合物（V)正確的對掌型式製備化合物 (⑷。可在上述反應中使用（R)_苯乙婦氧化物製備該化合物。可將視情況以鹽提供的胺先與具有ρΚ&值大於約丨8的介於約1至約1.2當量之間的鹼反應，以便於使4_胺基實質去質子化。將（R)·苯乙烯氧化物加入胺反應之產物中。有用的鹼性化合物包括雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（另一選擇為已知的六甲基二矽氮烷鈉（NaHMDS))、二異丙基醯胺鈉及正丁基鋰。以在包括極性質子惰性溶劑之溶劑系統中進行反應較佺，如1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111)嘧啶酮（〇]^?1；)。額外的質子惰性極性溶劑的實例包括二甲胩、甲基環吡咯唆酮、N，N-二甲基乙醯胺、四甲基乙撐二胺及六甲基磷酸醯女在水性卒取之後，以加入水性氫氯酸或水性氫漠酸可將偶合反應之產物自溶劑（如異丙醇）結晶成鹽，例如，氫氯酸鹽或氫溴酸鹽。結晶步驟有效分開希望的產物與在反應期間所形成的副產物。可將氫氯酸鹽再溶解在10N水性氫氧 100676.doc -20- 200536814 化納中，提供2-[4-((R)-2-羥基-2-苯乙基胺基）苯基]乙胺（化合物（V))。但是，可於下一個步驟直接使用氫溴酸鹽。在上述用於合成化合物（V)的步驟中，以（s)_苯乙烯氧化物取代（R)-苯乙烯氧化物可以製備對應之（s)立體異構物 2-[4-((S)-2-羥基苯乙基胺基）苯基]乙胺。可以本技藝已知的方法製備式（IV)化合物。因此，例如，如美國專利第6,268,533 B1號及R·亥特（Hett)等人於0rganic

Process Research and Development，1998, 2, 96-99所述，或使用類似於洪（Hong)等人於 Tetrahedron Ltt. 1994，35，663 1 或類似於美國專利第5，495，054號所述的那些步驟可以製備其2中P2係氫之式（IV)化合物。以標準的方法可以引入保護基 p，例如，以加入特丁基二甲基矽烷氯（TBDMS_C1)及溶解在適合的溶劑中，如二氯甲烷。在進一步的觀點中，本發明提供預防或治療在哺乳類（如人類）中需要/9 2腎上腺素能激動劑之臨床症狀的方法，其包含以醫療有效量之（Ia)單氫氯酸結晶鹽型式2投藥。本發明特別提供這種預防或治療與可逆式氣道阻塞有關連的疾病之方法，如乳喘病、慢性阻塞性肺部疾病（c〇pD)、呼吸道感染或上呼吸道疾病。在可替換法中，其也提供用於醫學醫療法的（la)單氫氯酸結晶鹽型式2 ’特別用於預防或治療在哺乳類（如人類）中需要/S2腎上腺素能激動劑之臨床症狀。特別提供預防或治療 ^可逆式乱道阻基有關連的疾病之單氫氣酸結晶鹽型工、彡氣而/病It性阻塞性肺部疾病(⑶叩)、呼吸道感 100676.doc 21 200536814 染或上呼吸道疾病。 a本發：也提供(Ia)單氫氣酸結晶鹽型式2製造藥劑之用述’ 5亥樂劑用於預防或治療需要心腎上腺素能激動劑之臨 2狀’例如’用於與可逆式氣道阻塞有關連的疾病，如氣喘病、慢性阻塞性肺部疾病(c〇pD)、呼吸道感染或上呼吸道疾病。達成醫療效應所需要的（Ia)單氫氯酸結晶鹽型式2的量當 ^將Ik杈藥途徑、在治療的病患及欲治療之特殊異常或疾病而改變。可將本發明的化合物以從0.0005毫克至i毫克之劑量吸入投藥，以0·001毫克至0.1毫克較佳，例如，0.005 毫克至〇·〇5毫克。成人的劑量範圍通常係以每天計從〇〇〇〇5 毫克至〇·1毫克，並以每天計0·001毫克至0 05毫克較佳以 0.005毫克至〇·〇5毫克最佳。雖然有可能以單獨投予（1&)單氫氯酸結晶鹽型式2，但是以成為醫藥調配物呈現較佳。因此，本發明進一步提供含有（Ia)單氫氯酸結晶鹽型式2 及在醫藥上可接受之載體或賦形劑與可視情況一或多種其它醫療成份的醫藥調配物。以下的，，活性成份”術語代表（la)單氳氣酸結晶鹽型式2。調配物包括那些適合於口服、非經腸（包括經皮下、皮膚内、肌肉内、靜脈内和關節内）、吸入（包括可以各種型式的計量加壓氣霧劑、霧化器或灌入器方式所產生的細粒粉劑或霧劑）、直腸及局部（包括皮膚、頰内、舌下和眼内）投藥的調配物，雖然最適合的途徑可依據例如接受者的症狀及 100676.doc -22- 200536814 異常而定。可將調配物方便以單位劑型呈現，並可以藥學技藝熟知的任何方法製備。所有的方法包括使活性成份與構成一或多種附屬成份的載體達成締結的步驟。通常以均勻且直接使活性成份與液態載體或細碎的固態載體或兩者達成缔結，並接著若必要時使產物成為希望的調配物形狀，以製備調配物。可將以吸入局部輸予肺的乾散劑組合物例如以供吸入器或灌入器使用的例如白明膠囊和藥匣，或例如壓疊的銘箱泡殼呈現。散劑摻合調配物通常包括供吸入的本發明化合物與適合的散劑基底（載體/稀釋劑/賦形劑物質）(如單_、二_ 或多_糖類，例如，乳糖或澱粉）之散劑混合物。以使用乳糖較佳。散劑掺合調配物也可以包括三元試劑，如糖酯（例如，纖維二糖八醋酸酯）或硬脂酸酯（如硬脂酸鎂或硬脂酸躬）。每一種膠囊或藥匣通常可以包括可視情況與另一種醫療活性成份結合的介於20微克-1 〇毫克之間的活性成份。另一選擇係可以沒有賦形劑的本發明化合物呈現。調配物的包裝可以適合於單位劑量或多重劑量輸送，在多重劑量輸送的例子中，可以預計量調配物（例如，於準納器中，參考GB 2242134、美國專利第 6,632,666 號、第 5,86〇,419號、第 5,873,360號和第5,59〇,645號，或於吸納器中，參考gb 2178965、2129691 和 2169265、美國專利第 4,778,〇54號、第 4,811，731號、第5,035,237號，將揭示内容藉此併入本文以供參考）或在使用時計量調配物（例如，於乾粉吸入器中，參 100676.doc -23- 200536814 考EP 69715，或於美國專利第6,321，747號所述之裝置中，將揭示内容藉此併人本文以供參考）。單位劑量袈置的實例係奴轉吸入器（參考GB 2〇64336及美國專利第4，乃3,656 號，將揭示内容藉此併入本文以供參考)。準納器吸入裝置包3以具有數個沿著其長度間隔的凹陷處的底層薄片所形成的拉伸細條及氣密封式封蓋薄片，但是以可剝離方式密封，以限疋數個容器的界限，每一個容器内具有可吸入調配物，其包括較佳係與乳糖結合的式⑴或㈣化合物。較佳地係使、”田條具有充份纏繞成捲物的可撓性。封蓋薄片及底層薄片U具有先則終端部位較佳，彼此不密封及將至少其中-個先前終端部位建構成黏附於捲繞裝置。也較佳地係 "於底層與封蓋薄片之間的氣密封口延伸於彼等的整個寬度。較佳地係可將封蓋薄片以縱向從該底層薄片的前終端自底層薄片剝離。若有要求時，則另一選擇係可將調配物與一或多種其它醫療劑一起呈現在吸入裝置中，其中各個醫療劑可同時投藥’但是以分開貯存（或以整體或以分開部份貯存三重組合物)，例如’在分開的醫藥調配物中，例如，如2003年1月22曰提出申請以w〇〇3/〇61743發表的 PCT/EP03/00598所述（例如，如其申請專利範圍所述，例如，申請專利範圍第叫，將其併人本文以供參考。可將以吸入局部輸予肺的噴霧組合物例如調配成水溶液或懸浮液或使用適合的液仆施、仓兔丨A _ 夜化推進劑自加壓包輸送的氣霧劑，如計量之劑量吸入p。滴人 ^ 適合於吸入的氣霧劑組合物可為或懸浮液或溶液’並通常包括可視情況與另一個醫療活 100676.doc •24- 200536814 進劑結合的式(ί)_ 鏈氣/或3氧之就基氟碳或其混合物，特別係加氫氟基 ”二列如氯基二說甲烷、三氯基氟甲烷、二氯基四亂元，尤其係mi四氟乙烷、〗〗〗2 3 3 ^ ^ ^ ，，，，3,3,3·七氟基正 =:Γ合物。也可以使用二氧化碳或其它適合的氣體太蛸。軋霧劑組合物可以不含賦形劑或可視情況包括本技藝熟知的額外的調配㈣劑，如界面活性劑（例如， :由酸或印磷脂)及共溶劑(例如，乙醇)。通常將域調配物保留在以閥（例如’計量閥）封閉及安裝成具備吹口之制動器的儲罐（例如，銘健罐）。希望以吸入投藥的藥劑具有控制之粒徑。適宜吸入支氣管系統的粒徑經常係米，以2_5微米較佳。當吸入達到小氣道時，則具有大於約職米尺寸的粒子通常太大。為了達成這些粒徑，故可以慣用的方式(例如，以微粒化作用）使因此生產的活性成份粒子尺寸縮減。可將希望的部份以空氣分級或過篩方式分開。以結晶粒子較佳。當使用賦形劑時’如乳糖’則賦形劑的粒徑通常比在本發明範圍内的吸入藥劑更大。當賦形劑係乳糖時，則典型係以研磨的礼糖呈現’其中不超過85%之乳糖粒子具有隊％微米之 ⑽D及不小於15%之粒子具有小於15微米找娜。可以具有加入如增稍劑、調整ρΗ之緩衝鹽或酸或驗、渗透性調整劑或抗氧化劑之類的試劑之水性或非水性媒劑調配鼻内噴霧劑。可以具有加入如酸或驗、緩衝鹽、渗透性調整劑或抗微 100676.doc -25-

200536814 生物劑之類的試劑之水性媒劑調配以霧化吸入之溶液。可將其以過濾或在加壓蚤中加熱的方式消毒，或以無菌產物呈現。較佳的單位劑型調配物係那些包括如以上引證的有效劑量之活性成份或其適當部份的調配物。應瞭解除了以上特別說明的成份之外，本發明的調配物可以包括在關於討論的調配物型式之技藝中慣用的其它試劑，例如，那些適合於口服投藥的試劑可以包括調味劑。可以使用根據本發明的化合物及醫藥調配物與或包括一或多種例如選自抗發炎劑、抗膽鹼能劑（特別係Μι、Μ" 受體拮抗劑）、纟它的心腎上腺素能受體激動劑、抗感染劑（例如，抗體、抗病毒劑）或抗組胺的其它醫療劑組合。在進一步的觀點中，本發明因此提供含有單氫氣酸結晶鹽型式2與-或多種例如選自抗發炎劑（例如，皮質類固醇或NSAID)、抗膽驗能劑、其它的心·腎上腺素能受體激動劑、抗感染劑(例如，抗體或抗病毒劑)或抗組胺的其它醫療活性劑-起的結合物。以含有（Ia)單氫氯酸結晶_ 型式2與纟質類固醇及/或抗膽驗能劑及/或咖]抑^二起的結合物較佳。較佳的結合物係那些含有一或多種I: 醫療劑的結合物。〃 $ 熟諳本技藝者清楚在適當時可以使用鹽型式（例如鹼金屬或胺鹽，或成為酸加成鹽）或前體藥物型式，或酉曰（例如，低奴烷基酯）或成為溶劑化物（例如，水合^ 、為它醫療成份（類），使醫療成份達到完善的活性及^安= 100676.doc -26- 200536814 及/或物理特徵（例如，溶解度）。也清楚在適當時可以使用旋光純型式之醫療成份。適合的抗發炎劑包括皮質類固醇。較佳的皮質類固醇包括氟替卡松（fluticasone)丙酸鹽、6α，9α -二氟基- Iiy9-經基 -16 α -甲基-pa _[(4_甲基_1，3_噻唑-5-羰基）氧基]-3-氧基雄田-1，4 -二稀-17 /5 -硫代竣酸S -氣基甲酉旨及，9(〇;-二氟基-17 a -[(2-呋喃羰基）氧基]-11/3 -羥基_i6a -甲基-3-氧基雄田-1，4 - 一炸-17硫代竣酸S -氣基甲酉旨，以66ϋ，9ύ!-二氟基-17 a -[(2-呋喃羰基）氧基]-11/3 -羥基_ΐ6α -甲基-3-氧基雄留-1，4-二烯-17/5-硫代羧酸S-氟基甲酯更佳。適合的抗發炎劑包括非類固醇抗發炎藥物（NSAID，s)。適合的NSAID，s包括色甘酸鈉、尼多酸鈉（ned〇cr〇mil sodium)、磷酸二g旨酶（PDE)抑制劑（例如，茶鹼、pDE4抑制液或混合的PDE3/PDE4抑制劑）、白三烯素拮抗劑、白三烯素合成抑制劑（例如，蒙替陸卡斯特（m〇ntelukast))、iN〇s 抑制劑、胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、石_2整合素拮抗劑和腺苷受體激動劑或拮抗劑（例如，腺苷2a激動劑）、細胞激素拮抗劑（例如，化學激素拮抗劑，如CCR3拮抗劑）或細胞激素合成抑制劑或5_脂肪氧合酶抑制劑。在本發明的該觀點中，有用的PDE4-特異性抑制劑可以係已知用於抑制PDE4酵素或發現當為ρ〇Ε4抑制劑及只為 PDE4抑制劑的任何化合㉟，不是抑制pED家族的其它成員 (如PDE3及PDE5與PDE4)的化合物。、有興趣的化合物包括順式_4·氰基_4_(3·環戍氧基冰^氧 100676.doc -27- 200536814 基苯基）％己烷-羧酸、2_羧甲氧基_4_氰基_4_(3_環丙基曱氧基-4-一氟甲氧基苯基）環己_丨_酮及順式-[4_氰基_4_(3_環丙基甲氧基_4-二氟曱氧基苯基）環己_1_醇]。有興趣的其它化合物係順式-4-氰基-4-[3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基]環己烷-1-羧酸（也為已知的西洛密拉斯特（cil〇milast))及其鹽、酯、前體藥物或物理型式，其說明於1996年9月〇3曰頒佈之美國專利第5,552,438號，將該專利及其揭示之化合物全部併入本文以供參考。更多有興趣的化合物揭示於發表之國際專利申請案w〇 04/024728(葛蘭素集團有限公司（Glax〇 Gr〇up Ltd))、 PCT/EP2003/014867(葛蘭素集團有限公司）及pCT/2〇〇4 /0〇5494(葛蘭素集團有限公司）。適合的抗膽鹼能劑係那些在蠅蕈鹼受體當作拮抗劑的化合物，特別係那些係]\^或Mg受體之拮抗劑、或M2/M3 受體之雙拮抗劑或Mi/M2/M3受體之pan-拮抗劑的化合物。經由吸入投藥的化合物實例包括伊並托平（ipratr〇pium)(例如，成為溴化物，CAS 22254-24-6，以定喘樂（Atr〇vent)為名稱銷售）、氧托平（oxitropium)(例如，成為溴化物，cas 30286-75-0)及泰歐托平（ti〇tr〇pium)(例如，成為溴化物， CAS 136310-93-5，以適喘樂（Spiriva)為名稱銷售）。適合的抗組胺（也稱為H1-受體拮抗劑）包括任何一或多種已知會抑制Η1 -受體的多數拮抗劑，並具有人類使用安全性。第一代拮抗劑包括乙醇胺、乙撐二胺及烷基胺之衍生物，如二苯胺明（diphenylhydramine)、雷拉（pyrilamine)、 100676.doc -28- 200536814 克雷滿 >丁（clemastine)、氯芬尼拉明（chlorpheniramine)。第一代拮抗劑（其非鎮靜劑）包括樂雷塔定（loratidine)、地樂雷支合疋（desloratidine)、特芬定（terfenadine)、阿斯特咪口坐 (astemizole)、阿伐斯汀（acrivastjne)、阿扎拉斯汀 (azelastine)、左希提瑞立（iev〇cetirizine)、菲索特芬那定 (fexofenadine)及希提瑞立（cetirizine)。在進一步的觀點中，本發明因此提供含有（Ia)單氫氯酸結晶鹽型式2與PDE4抑制劑一起的結合物。較佳地係本發明提供含有式（la)化合物或其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理機能衍生物與如以上所述較佳的pDE4抑制劑（例如，順式-4-氰基-4-[3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基]環己烷羧酸）一起的結合物。在進-步的觀點中，本發明因此提供含有（Ia)翠氯氯酸結晶鹽型式2與皮質類固醇一起的結合物。較佳地係本發明提供含有（la)單氫氯酸結晶鹽型式2與如以上所述較佳的皮質類固醇（例如，氟替卡松丙酸鹽、“，…二敦基…㈣基甲基·17α_[(4·甲基#噻唑·5,基)氧基]氧基雄田-Μ_二烯_17点-硫代叛酸8_氟基甲I旨及Q，9a_二氟基-^.吱。南幾基）氧基]七石,基甲基_3_氧基雄：-丨，:二.17y5·硫㈣酸s_氟基甲醋)一起的結合物。 -二ΤΙ觀點中，本發明因此提供含有(㈨單氫氯酸曰曰-枝、抗膽鹼能劑一起的結合物。較佳地明提供含有（Ia)單氫氯酸結 ” x ήΛ ,, ±Α 皿i式2與如以上所述較佳的抗膽驗能劑（例如，伊並托平、氧托平或泰歐托平）2 100676.doc -29- 200536814 的結合物。在進-步的觀點中，本發明因此提供含有（Ia)單氣氯酸結 : 晶鹽型式2與抗組胺-起的結合物。較佳地係本發明提供含 . 有（Ia)單氫氯酸結晶鹽型式2與如以上所述較佳的抗組胺一起的結合物。在進-步的觀點中，本發明因此提供含有（Ia)單氯氯酸結晶鹽型式2與PDE4抑制劑及皮質類固醇一起的結合物。較 • 佳地係本發明提供含有（Ia)單氫氯酸結晶鹽型式2與如以上所述較佳的抗組胺及較佳的皮質類固醇一起的結合物。在進-步的觀點中，本發明因此提供含有㈣單氯氣酸结晶鹽型式2與抗膽鹼能劑及PDE_4抑制劑一起的結合物。較佳地係本發明提供含有（Ia)單氫氣酸結晶鹽型式2與如以上所述較佳的P D E 4抑制劑及較佳的抗膽鹼能劑一起的結人物。 ° 可將上述所提及之結合物方便以醫藥調配物形式呈現使 _ ^，並因此含有如定義之結合物與在生理學上可接受之稀釋劑或載體一起的結合物之醫藥調配物代表本發明^ 一步的觀點。可將這些結合物的各個化合物或依序投藥，或在分開或結合的醫藥調配物中同時投藥。那些熟諳本技藝者可_ ^ 、理解已知的醫療劑之適當劑量。 ' 為了更瞭解本發明，故以例證方式提供以下的實例。分析方法在D8 Advance型（序號R0E 2357)2Bruker χ_射線粉末缺 100676.doc -30- 200536814 射儀上進行圖1所示之XRPD分析。以〇·〇丨45。2- 0步幅從2 至40 2- 0及在每一步以1秒收集時間進行該方法。 • 在使用X’Celerator伯測器的PW3040/60型（序號DY1 850) 之PANalytical X’Pert Pro粉末繞射儀上進行實例3的乂_射線 • 粉末繞射（XRPD)分析（展示於圖2)。擷取條件：輻射：CuKa，產生器電壓：40仟伏，產生器電流·· 45毫安培，開始角度： 3.0 2 0，步幅〇·〇ΐ7°2 0，每一步的時間：92〇5秒。使用0.5 φ 耄米外徑玻璃毛細管準備樣品。將特徵性XRPD角度及d-間距記錄在表1中。在使用配備PerkinElmer Universal ATR(衰減全反射）取樣附件的PerkinElmer Spectrum One FT-IR 光譜儀記錄在 4000 至650公分_】之波長範圍内的紅外線吸收光譜

在 400MHz Bruck DPX400 分光計上於 300K 擷取 1H NMR 光4 °將樣品溶解在CDC13或dmso-d6中及以ppm記錄相對於在0 ppm之TMS訊號的化學漂移。 # 以Perkin Elmer儀器Pyris 1型獲得實例i(iv)的差示掃描虽熱法分析。將樣品稱重裝入5 〇微米鋁盤中，將鋁蓋放在樣品頂端上及以黃銅棒壓縮。將鋁罩放在鋁盤頂端上及使用萬力拉引機密封。以空鋁盤、鋁蓋及鋁罩當作參考。使樣品在30 °C下達到平衡及以每分鐘10 °C加熱至溫度300 t c。使用銦、錫及錯標準品校正儀器。

\ 將貝例3之產物的DSC追縱展示在圖3中及使用TA

Instrument Ql〇〇〇量熱計獲得Dsc追蹤。將樣品稱重裝入鋁盤中，將盤蓋放在頂端上及稍微捲縮，不要密封鋁盤。使 100676.doc -31 - 200536814 用1〇t/分鐘之加熱速度進行實驗。縮寫 TBDMS-C1:特丁基二甲基石夕校氯 DCM :二氯甲烷 DMA : N，N-二甲基乙醯胺 MEK : 2-丁酮（甲乙酮） NMP · N-甲基環π比洛σ定酮 ΙΡΑ :異丙醇 IMS ·广業用甲基化酒精(在以下的實例中，題之組合物係乙醇96%及甲醇4%)。參考實例（根據職00伽6279製備（Ia)單氮氣酸結晶鹽） a)2-[M(R)·2,基m基絲）苯基]乙胺⑺之合成作用將1〇公克（74毫莫耳）2_(4•胺基苯基）乙胺及15毫升^-二曱基·3,4,5,6-四氫-2(1H)濟咬_(DMpu)加入1〇〇〇毫升3•頸燒瓶中。反應燒瓶配備架空授拌器、125毫升加料漏斗及溫度計。將反應燒瓶以氮沖洗及放入冷水浴中。以83毫升（Μ 毫莫耳M.OM在四氫吱喃中的雙（三甲基石夕院基）醯胺納溶液裝入加料漏斗中。經30分鐘逐滴加入劇烈授拌的雙(三甲基矽烷基）醯胺鈉溶液。移除加料漏斗及以橡膠隔片代替。以注射器經1G分鐘逐滴加人（R)_苯乙婦氧化物（8>4毫升，㈣莫耳）。控制加入速度，使温度維持在35t以下。在丨小時之後，以1滴加入88毫升水中止反應。將反應混合物轉移至分液漏斗，以56毫升醋酸異丙酯稀釋及以料毫升飽和水 100676.doc • 32 - 200536814 性氯化鈉清洗。將有機層以84毫升水與84亳升飽和水性氯化鈉之混合物及最後以84毫升飽和水性氣化鈉清洗兩次。 , 將有機層在真空下濃縮。將殘餘物自異丙醇（每份55毫升）再/辰^兩-人，接著再〉谷解在異丙醇（2 3 5毫升）中及以授拌加 - 熱至70°C。經2分鐘加入濃縮氫氣酸（13.2毫升，160毫莫耳）。允許混合物冷卻至室溫及攪拌14小時。以過濾分離沉澱產物，並以異丙醇及醋酸異丙酯清洗。將產物在真空下 φ 經3小時乾烯，接著溶解在5 6毫升水中及轉移至分液漏斗中。加入醋酸異丙酯（56毫升）及10N水性氫氧化鈉（19毫升，190毫莫耳）。搖動分液漏斗及將相分開。將有機層經石Μ酸納乾燥及濃縮，供應成為橘棕色油之產物（2)( 1 1公克， 44毫莫耳，59%)。m/z:[M+H+]計算為 c16h2gN2〇 257·2 ;實測值257.2。 b)2-溴基-(R)^-特丁基二甲基矽烷氧基―丨—^-甲醯胺基 -4-苄氧基苯基）乙烷（4)之合成作用 # 將（R)-2-溴基-1-(3_甲醯胺基_4-苄氧基苯基）乙醇（中間物 3)(9.9公克，28毫莫耳）溶解在36毫升二甲基甲醯胺中。加入味嗤（2.3公克，34毫莫耳）及特丁基二甲基石夕烧氯（4.7公克，3 1 4莫耳）。將溶液在氮氣下攪拌72小時。加入額外的味峻（0.39公克，5·7毫莫耳）及特丁基二甲基矽烷氯⑺·“公 4 克，4.3毫莫耳），並將反應再攪拌2〇小時。將反應以醋酸異：丙酯（53毫升）與己烷（27毫升）之混合物稀釋，並轉移至分液漏斗。將有機層以水（27毫升）與飽和水性氯化鈉（27毫升）之混合物及接著最後以飽和水性氯化鈉（27毫升）清洗兩】00676.doc -33- 200536814 一人。將有機層經硫酸鈉乾燥。加入矽膠（23.6公克）及己烧（27 笔升）’並將懸浮液攪拌1 〇分鐘。以過濾移除固體及將過濾物在真空下濃縮。將殘餘物自己烷（45毫升）結晶，供應成為白色固體之8.85公克中間物4(19毫莫耳，68%)。m/z:[M+H+] 计异為 C22H30NO3SiBr 464.1，466.1 ;實測值 464.2, 466.4。 c) N-{2-[4-((R)-2-羥基-2-苯乙基胺基）苯基]乙基卜(R)_2- 特丁基二甲基矽烷氧基_2_(3-曱醯胺基_4-苄氧基苯基）乙胺 (5)之合成作用將中間物4(5.0公克，11毫莫耳）、中間物2(3.5公克，14 宅莫耳）與二曱胩（10毫升）合併在1〇〇毫升圓底燒瓶中及攪拌’形成均勻的溶液。加入碳酸鉀（6〇公克，43毫莫耳）及八化鈉（1 · 7公克’ 11宅莫耳）’並將反應混合物加熱至14 〇 C。將反應混合物在14 〇 ◦下維持1 〇分鐘，接著冷卻至室溫，並以水（24毫升）及醋酸異丙酯（28毫升）稀釋。將反應攪拌，直到所有的固體溶解為止，並接著轉移至分液漏斗。將有機層以水（1 7毫升），接著以醋酸鹽緩衝液（在水中的5 體積/體積％之醋酸、12重量/體積％之醋酸鈉三水合物，18 毫升），接著以碳酸氫鈉溶液（在水中的5重量/體積％，17毫升）及接著以飽和水性氯化鈉（1 7毫升）清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥及濃縮，供應成為棕色膠狀固體之中間物5(7.〇公克，11毫莫耳，>99%)。m/z:[M+H+]計算為 C38H49N3〇4Si 640.4 ;實測值 640.6。 d) N-{2-[4-((R)-2-羥基-2-苯乙基胺基）苯基]乙基卜(r)_2_ 羥基·2-(3-甲醯胺基-4-节氧基苯基）乙胺（6)之合成作用 100676.doc -34- 200536814 將:广.2公克’ 毫莫耳)溶解在四中，並加入三乙胺三敦化氯(1·4毫升 (= 攪拌20小時。以加入水（76毫今）將命液 m古4… （.6笔升）及接者加入从0N氫氧化納

(.¾升’ 8笔莫耳）中止反應。在3分鐘之後，將反岸以奸酸異丙則2〇毫升）稀釋及轉移至分液漏斗。搖動混合物將兩相混合物經由C鹽過濾'’移除未溶解固體。將過遽物送回分液漏斗及將相分開。將有機層以9毫升水與9毫升飽和水性氣化納之混合物及接著以15毫升飽和水性氯化鋼清洗。將有機層經硫酸納乾燥及濃縮，供應成為標色膠狀固體之產物6(4.2公克，8.〇毫莫耳，99%)。m/z:[M+H+]計算為 C32H35N304 526.3 ;實測值 526.4。 e)N-{2-[4_((R)-2-羥基-2-苯乙基胺基）苯基]乙基卜(r)_2_ 羥基-2-(3-甲醯胺基-4-羥苯基）乙胺（i)之合成作用將中間物6(2.5公克，4.8毫莫耳）溶解在8·〇毫升乙醇中及以活性木炭，Darc〇G-60(1.25公克）處理。將懸浮液在5〇〇c 下稅拌20分鐘及接著過濾，移除Darco。將1 〇% |巴/活性碳 (250毫克）加入過濾物中及將懸浮液放在巾巴爾（Parr)搖動器上。將反應在3 0 p s i氫氣下搖動1 0小時。將反應經由c鹽過遽及在真空下？辰縮’供應成為掠色膠狀固體之化合物1 (1.9 公克，4.3 毫莫耳，91%)。4 NMR (300 MHz，DSMO-d6) 5 2.40-2.68 (m，6H)，2.92-3.18 (m，2H)，4.35-4.45 (m，1H)， 4.60-4.69 (m，1H)，5.22-5.30 (m，1H)，6.82 (s，1H)，6.85 (s， 1H)，6.68-6.86 (m, 4H)，7.12-7.36 (m，5H)，7.95(d，1H， J=1.4Hz)，8.19 (s，1H)，9.49 (brs，1H)。m/z:[M+H+]計算為 100676.doc -35· 200536814 C25H29N3〇4 436.2 ;實測值436.4。 f)N-{2-[4-((R)-2-羥基苯乙基胺基）苯基]乙基卜（r)_2_ • 羥基-2_(3_甲醯胺基羥苯基）乙胺單氫氣酸鹽之結晶作用 ^ 在500毫升圓底燒瓶中，將化合物1(5.2公克，ιι·9毫莫耳） ’ 洛解在40 C下攪拌的187.9毫升異丙醇中。在1〇分鐘之内達成完全溶解。接著以包括1·〇ΝΗ(：1(11·3毫升，11·3毫莫耳，〇·95當量）及Η2〇(29·6毫升）之溶液裝入燒瓶中。將溶液攪拌 φ 及經數小時結晶出產物。在6小時之後，以過濾分離晶體，並以15毫升在異丙醇溶液中的15%冰冷的水及接著以。毫升異丙醇清洗。將晶體在室内真空下經12-16小時乾燥，供應白色結晶固體之化合物1單氫氣酸鹽（3·92公克，8.3毫莫耳，70%產量，以HPLC的98.89%純度）。0.2%之水含量。 ]H NMR (300 MHz，DSMO_d6): 5 (ppm) 10.13 (s，1Η)，9.62 O, 1H)，8.93 (br s，1H)，8.66 (br s，1H)，8.27(d，1H，J=l.92)， 8.13 (d，1H，J=1.65)，7.21-7.40 (m, 5H)，6.86-6.94 (m，4H)， φ 6.57 (d, 2H5 J=8.52)? 6.05 (d5 1H5 J=3.57)? 5.45-5.55 (m5 2H), 4.80 (m，1H)，4.70 (m，1H)，2.70-3.24 (m，8H)。元素分析（重量％)計算為 C25H29N304 · HC1:C，63.62; Η，6·41; Ν，8·90; Cl，7.51 ;實測值c，63.47; Η，6·54; Ν，8·81; Cl，7.78。實例1 , i)2-溴基-(R)-l-特丁基二甲基矽烷氧基-1-(3-曱醯胺基-4- - 苄氧基苯基）乙烷 % 將在DCM(37.5毫升）中的TBDMS-C1(40.1公克，0.26莫耳）之溶液經8分鐘加入在DCM(260毫升）中的咪唑（21.86公 100676.doc -36- 200536814 克，0·32莫耳）與（R)_2_漠基]_(3_甲醯胺基_心节氧基苯基）淳（4 a克，0·21莫耳）之泥漿中。將混合物攪拌22小寺將反應以水（19〇毫升）中止及將水層以DCM(37.5毫升）卒取。將合併的DCM層在大氣壓力下蒸館成體積約110毫升。在冷部時’發生自發性結晶作用。經20分鐘逐滴加入異:烧（75〇毫升）。將泥裝冷卻至代，並以過遽收集固體，接著以9:1體積/體積之異辛燒：DCM(3x75毫升情洗及&真空中乾燥，得到成為無色固體之標題化合物（89·65公克， 90%)。根據結構之 iHNMr (彻 MHz，CD(：1以&㈣：% (3H)s; 0.11 (3H)s; *0.12 (3H)s; *0.89 (9H)s; 0.90 (9H)s; 3.38 3.49 (2H)m; 4.78-4.87 (lH)m; *5.09 (2H)s; 5.10(2H)s; 6.96 (lH)d, J=8.6Hz; *7.06 (lH)d of dj=8.3? 2.0Hz; 7.11 (IH)d of d5 J=8.3Hz? 2.0Hz; 7.25-7.27 (lH)m; 7.36-7.45 (5H)m;*7.70 (lH)d5 J=11 .〇Hz;7.79 (lH)s;8.38 (lH)d? J=2.0

Hz; 8.42 (lH)d，J=1.5Hz; *8.76 (lH)d，J=11.8Hz。 *而峰係由於約25M%之少量旋轉異構物。 Π)Ν-{2-[4-((R)-2-羥基-2-苯乙基胺基）苯基]乙基卜(r)_2_ 毯基-2-(3-甲醯胺基-4-苄氧基苯基）乙胺單氫氯酸鹽將2-[4-((R)-2-羥基-2-苯乙基胺基）苯基]乙胺（19·8公克， 6〇毫莫耳）溶解在水（80毫升）中。以攪拌加入醋酸異丙酯 (100¾升）。經8分鐘以攪拌加入32重量/體積％之氫氧化鈉水溶液。將有機層以水（100毫升）清洗，接著在大氣壓力下蒸餾成體積約70毫升。將DMA(50毫升）加入該溶液中，接著加入2_溴基气R)]· 100676.doc -37- 200536814 特丁基二甲基矽烷氧基-1-(3-甲醯胺基-4-苄氧基苯基）乙烷 (20公克，43毫莫耳）及碳酸鉀（7.44公克，54毫莫耳）。將混合物在90°C下（油浴溫度）加熱17小時，接著冷卻至50°C。加入水（150毫升）及將混合物進一步冷卻至室溫。加入 MEK( 150毫升）及將層分開。將有機層以17:40:340(體積/重量/體積）之醋酸：醋酸鈉：水（1〇〇毫升）及接著以29重量/體積％之氯化鈉水溶液（100毫升）清洗。將有機層以MEK(50毫升）稀釋及接著在大氣壓力下蒸餾至體積約150毫升。加入更多MEK(50毫升），接著加入在曱醇（1〇〇毫升）中的氟化鉋 (8·1公克’ 51·6毫莫耳）之溶液。將混合物在37°C下加熱7.5 小時’接著冷卻至30°C。將反應以44重量/體積❶/〇之碳酸鉀水溶液（100毫升）中止，並加入水（2〇毫升）。將有機層以29 重量/體積％之氯化鈉水溶液（1〇〇毫升）清洗，接著以醋酸 (3.7宅升’ 64.6毫莫耳）處理。將混合物以29重量/體積。/〇之氯化納水溶液（1〇〇毫升）及接著以6重量/體積％之氯化鈉水溶液（3x100毫升）清洗。將〉谷液以ΜΕΚ(1〇〇毫升）稀釋，接著蒸餾至體積約12〇毫升。加入MEK(80毫升）及將混合物以標題化合物接種+。將此σ物再蒸餾至體積約14〇毫升。加入更多mek(6〇毫升）及將此。物冷卻至室溫。以過濾收集固體，以毫升）硐洗及在真空中乾燥，得到成為無色固體之標題化合物 (18·64 Α 克 ’ 77%)。根據結構之1H NMR (400 ΜΗζ， DMSO d6) 5 (ppm):2i7〇.2.89 (2H)m; 2.95 (lH)m; 3.01-3.14 ()m，3.14 3.23 4.71 (iH)m; 4.81 (lH)m; *5.71 100676.doc •38- 200536814 (lH)s; 5.23 (1H)S； 5.46 (lH)d? J=4.4Hz; 5.50 (IH)m; 6.10 (lH)d? J = 3.2Hz; 6.59 (2H)d5 J = 8.3Hz; 6.94 (2H)d? J=8.3Hz; 7.03 (lH)d of d5 J = 8.6? 2.0Hz; 7.12 (lH)d5 J = 8.6Hz; 7.25 (lH)m; 7.30-7.36 (3H)m; 7.36-7.42 (4H)m; 7.50 (2H)d? J = 7.3Hz; 8.26 (lH)d5 J = 2.0Hz; 8.35 (lH)d5 J=1.7Hz; *8.54 (lH)d5 J=11.0HZ； 8.63 (2H) ^ res; *9.64 (lH)m; 9.67 (lH)s。 *高峰係由於約11·5Μ%之少量旋轉異構物。 +可以使用上述的方法獲得晶種。 iii)N-{2_[4-((R)-2_羥基I苯乙基胺基）苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲醯胺基-4-羥苯基）乙胺單氫氯酸鹽將在NMP(120毫升）中的Ν-{2_[4_((κ)-2•羥基_2_苯乙基胺基）苯基]乙基卜(R)-2·羥基-2-(3-曱醯胺基-4-苄氧基苯基）乙胺單氫氯酸鹽（4〇公克）與5%Pd/C觸媒（Englehard 167，以水成為50。/。濕度）(200毫克）之混合物在氫氣下及在22±2〇c下攪拌。將混合物過濾（Whatman GF/F濾器），以hplc(在220 奈米下偵測）分析時，反應混合物顯示<〇·5%(以面積計）之原料（實例lii之產物）。將濾塊以NMP與IPA(1:1)之混合物（8〇毫升）清洗。將合併的過溏物攪拌及加熱至69 ± 3 °C。加入水（1 〇毫升）。以維持溫度在69±3°C之速度加入IPA(100毫升）。加入接種晶體（0.8公克）。經15分鐘加入ipa(50毫升）。將所得混合物攪拌約0.75小時。接著經約2.5小時加入IPA(250毫升）。允許所得泥漿緩慢冷卻至20±3°C及在該溫度下授拌約 100676.doc -39- 200536814 1 6小時。將所得泥漿冷卻至3±3°C及在該溫度下攪拌4小時。將泥漿過濾，並將所收集的固體連續以IPA/水（10·· 1)(80毫升）及 IPA( 160毫升）清洗。將固體在真空下以約50°C乾燥，得到成為白色固體之標題化合物（29.7公克）。產量：88%，74重量/重量％ H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) (5 (ppm):2.73-2.89 (2H)m； 2.95 (lH)m; 3.01-3.14 (4H)m; 3.15-3.24 (lH)m; 4.72 (lH)m; 4.82 (lH)m; 5.46 (lH)d, J=4.7Hz; 5.48 (lH)m; 6.03 (lH)d J=3.4Hz; 6.59 (2H)d5 J=8.6Hz; 6.89 (lH)d? J=8.1Hz; 6.91-6.98 (3H)m; *7.01 (lH)d, J=8.6Hz; *7.14 (lH)s; 7.25 (lH)t，J=7.3Hz; 7.33 (2H)t，J=7.3，7.6Hz; 7.39 (2H)d， J = 7.6Hz; 8.13 (lH)d，J=1.5Hz; 8.29 (lH)d, J=1.7Hz; *8.53 (lH)d, J=ll.〇Hz; 8.57-9.08 (2H)寬 res; *9.36 (lH)d， J=11.0Hz; 9.60 (1H)S; *9.92 (1H)S; 10.10 (lH)s。 *高峰係由於約11M%之少量旋轉異構物。 1V)N-{2-[4-((R)-2-羥基苯乙基胺基）苯基]乙基卜(r)_2_ 搜基-2-(3-甲醯胺基羥苯基）乙胺單氫氯酸鹽之結晶作用將標題單氫氯酸鹽（5公克）懸浮在1〇〇毫升圓底燒瓶中的工業用水性甲基化酒精（IMS)(2:12IMS:水，72·5毫升）中。將此合物溫熱至78°C，得到澄清溶液。將其過濾，經由水性IMS(2:1之IMS··水，2.5毫升）清洗，並將液體再溫熱至78 c，使過濾期間所沉澱的固體再溶解。將溫度調整至65艺及以單氫氯酸鹽（1〇毫克）接種。將混合物在6〇_65^下維持2 100676.doc 200536814 小：、，並接著冷卻至20_25t及在該溫度下授拌μ小時。將懸斤液驟冷至0_5t及在該溫度下維持3小時。經由過濾收集產物，並以水性祕㈤之IMS:水，2χ75毫升）及接著、以 IMS(3X7.5毫升）清洗，得到成為白色固體之標題化合物，將其在50°C及真空下經隔夜乾燥。預期產量：80°/。，80重量/重量％。將该產物之xrpd圖案展示在圖丨中。該產物的差示掃描量熱法追蹤顯示在小於125t以下沒有可辨別的吸熱特性存在，在約133C>c、約151它及約 °c開始有小的吸熱事件。實例2 N-{2-[4-((R)-2-經基-2-苯乙基胺基）苯基]乙基}_叫2_經基-2-(3_甲醢胺基_4_$氧基苯基）乙胺單氫氣酸鹽的可替換之製備作用將2-溴基特丁基二甲基矽烷氧基-丨兴％曱醯胺基 -4-苄氧基苯基）乙烷（100公克，215毫莫耳）、2_[4_((11)_2_羥基-2-苯乙基胺基）苯基]乙胺雙氫溴酸鹽（99公克，237毫莫耳）及碳酸鉀（119公克，861毫莫耳）裝入反應器中。加入 NMP(500毫升），並將混合物在11(M15°C下加熱5小時，接著冷卻至50°C。加入水（900毫升），接著加入1-戊醇（5〇〇毫升）’並在將層分開時，將混合物進一步冷卻至室溫（3 5。〇)。將有機層以水（500毫升）及接著以2重量/體積％之氣化鈉水溶液（500毫升）清洗。將醋酸（20毫升，350毫莫耳）加入有機層中，接著加入在 100676.doc -41 - 200536814 甲醇（500¾升）中的氟化铯（39公克，257毫莫耳）之溶液。將混合物在55°C下加熱4小時。將反應以37重量/體積％之碳酸鉀水洛液（500毫升）中止，接著冷卻至3(Γ(： (35。〇)。將有機層以1〇重置/體積％之氯化鈉水溶液（500毫升）清洗，接著以酉曰fec(18.5毫升，324毫莫耳）處理。將混合物以1〇重量/體積 %之氯化鈉水溶液（2χ5〇〇毫升）清洗。將洛液以^戊醇（1公升）稀釋，以標題化合物（0.2公克）接種及經30分鐘熟化。將混合物在真空下稀釋至體積約1.4公升’並將混合物冷卻至室溫。以過濾收集固體，以丨·戊醇 (2x300耄升）及接著以醋酸乙酯（3〇〇毫升）清洗，並在真空中乾無’彳于到成為無色固體之標題化合物（86.09公克，71%)。根據結構之 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 (ppm):2.7〇.2.89 (2H)m; 2.95 (lH)m; 3.01-3.14 (4H)m; 3.14-3.23 (lH)m； 4.71 (lH)m; 4.81 (lH)m; *5.71 (lH)s; 5.23 (lH)s, 5.46 (lH)d? J=4.4Hz; 5.50 (lH)m; 6.10 (lH)d? J —3.2Hz; 6.59 (2H)d，J = 8.3Hz; 6.94 (2H)d，J=8.3Hz; 7.03 (1H)d 〇f d，卜8.6, 2.0Hz; 7.12 (lH)d，J=8.6Hz; 7.25 (lH)m; 7.30-7.36 (3H)m； 7.36-7.42 (4H)m; 7.50 (2H)d? J=7.3Hz; 8.26 (lH)d5 J-2.〇Hz; 8.35 (lH)d? J=1.7Hz; *8.54 (lH)d? J Π·〇Ηζ，8·63 (2H)寬 res; *9.64 (lH)m; 9.67 (lH)s。同聲係由於約Π.5Μ%之少量旋轉異構物。實例3 羥基_2_苯乙基胺基）苯基]乙基HR)_2_羥基-2-(3-甲醯胺基_4_羥苯基）乙胺單氫氯酸鹽之結晶作用 100676.doc -42- 200536814 將標題單氫氯酸鹽（30公克）懸浮以公升反應器中的水性甲醉（2:1之甲醇：水，6〇〇毫升）中。將混合物溫熱至6代，得到澄清溶液。將其㈣、，並將㈣再溫熱，使過渡期間所沉澱的固體再溶解。將溫度調整至⑽及以標題化合物+ (〇·6公克）接種。將混合物在贼下維持3〇分鐘，並接著經2 小時冷卻至2(TC。將懸浮液經丨小時加熱至5〇c>c及在5(rc下維持1小時。將混合物經2.5小時冷卻至2{Γ(： ^將懸浮液經上小時加熱至5(TC及在5(rc下維持！小日夺。將混合物經2·5小時冷卻至1G°C及在下維持8小時 '經由過隸集產物，並以水性甲知（2:1之甲醇：水，6〇毫升）及接著以甲醇（6〇毫升）清洗，得到成為白色固體之標題化合物，將其在4〇艺及真空下經隔夜乾燥。產量：76%。 IR(如上述所測量）在約 663、698、747、764、788、809、 827 、 875 、 969 、 995 、 1024 、 1056 、 1081 、 1101 、 1212 、 1294 1371 、 1440、 1520、 1543、 1596、 1659、 3371及3552 公分得到明顯的吸收帶。將產物之X-射線粉末繞射（XRPD)分析展示在圖2中。將特徵性XRPD角度及d-間距記錄在表1中。 +可以使用上述的方法獲得晶種。表1.特徵性XRPD高峰角度及d_間距 2 Θ (度)* d-間距(埃） 4·0 22.3 6.0 14.8 100676.doc -43- 200536814

8.0 10.0 12.0 16.0 16.8 17.0 17.4 17.7 18.1 18.3 19.0 19.3 19.5 19.8 20.3 20.6 21.0 21.4 21.9 22.6 23.9 24.1 24.4 11.1 8.9 7.4 5.5 5.3 5.2 5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.5 4.4 4.3 4.2 4.2 4.1 3.9 3.7 3.7 3.6 3.6 24.6 100676.doc -44- 200536814 24.7 3.6 25.1 3.5 25.4 3.5 25.7 3.5 26.2 3.4 26.4 3.4 26.8 3.3 28.2 3.2 29.9 3.0 以銅Κ α輻射【圖式簡單說明】圖1展示對應於實例l(iv)的型式2之N_{2-[4-((R)-2-羧基 -2-笨乙基胺基）笨基]乙基}_(r)_2_經基_2_(3 -甲醯胺基_4_經苯基）乙胺單氫氣酸結晶鹽（化合物（Ia)單氫氣酸鹽）之乂_射線粉末繞射圖案。圖2展示對應於實例3的型式2之n_{2_[4_((r)_2_羥基_2_ 苯乙基胺。基）苯基]乙基}傅2-羥基_2·(3·甲醯胺基_4-經苯基）乙胺單氫氣酸結晶鹽之χ_射線粉末繞射圖案。圖3展示對應於實例3的型式2之Ν_{2·[4侧_2_經基_2· 苯乙基胺基—）苯基]乙基}讲2_經基_2♦甲酿胺基冰經苯土 )〆*單氫氣&結晶鹽之DSC追蹤。在大於約⑵。c觀察 —系歹1H、的吸熱事件。以135.7°C (事件υ、149.3〇c (事:2) C (事件3)開始有吸熱現象。接著以227.2。(：開如大的吸熱現象。 100676.doc •45-

Claims

200536814 十、申請專利範圍： 1. 一種製備化合物（I)單氫氯酸鹽之方法， OH

其中C及C代表不對稱碳原子該方法包含步驟： a)將式（Π)化合物：

(其中P1代表羥基保護基，而p2及p3各自獨或羥基保護基）與弱酸接觸，完成選擇性質子化作用，· 立代表氫 b)將U)之產物與氣化物離子來源接觸換；完成陰離子交 Ο以去保護作用移除P1及在必要時移除P2及p3; :b S物（I)分離成單氫氯酸鹽，·及視情況 e)將化合物（1)結晶或再結晶。 2 ·如請求項]$ n 、又万去，其中式（I)化合物係化合物（Ia): 100676.doc 200536814 nu

(la) 以及式（II)化合物係化合物（Ila):

其中P1係如請求項1之定義。 3 ·如請求項1或2之方法，其中弱酸係醋酸。 4·如請求項1或2之方法，其中pi基代表苄基。 5·如凊求項1或2之方法，其中氣化物離子來源係氯化鈉。 6·如請求項1或2之方法，以其製備式（Ia)化合物之單氫氯酸結晶鹽。 7·如請求項6之方法，其中該方法之產物係以χ-射線粉末繞射圖案為特徵’其中高蜂位置實質上係根據圖}所示之圖案的高峰位置。種（la)單氫氯酸結晶鹽型式2，其係以差示掃描量熱法追％為特徵，其顯示在小於約125t以下沒有可辨別的吸熱特性存在。」求項8之（la)單氫氯酸結晶鹽型式2，纟係以差示掃描量熱法追蹤為特徵，其顯示在小於約125。。以下沒有 "辨別的吸熱特性存在及在約開始明顯的吸熱流 100676.doc 200536814 動。 1〇· 求項8或9之（la)單氫氣酸結晶鹽型式2,其係以差示，掃描里熱法追‘為特徵，其顯示在小於約1251以下沒 - 有可辨別的吸熱特性存在，在介於約130°C至約180°C之門有一或夕個小的吸熱事件及在約開始明顯的吸熱流動。 11. 如《月求項1 〇之（la)單氫氣酸結晶鹽型式2，其中該小的吸 • 熱事件發生在約133。〇、約isrc及約not。 12. -種具有實質純型式之（Ia)單氯氯酸結晶鹽型式2。 13. 種獲彳于具有貫質純型式之（la)單氫氣酸結晶鹽型式2 之方法，該方法包含： Ba)形成在水性有機溶劑中（例如，水性醇，如水性甲醇或工業用水性甲基化酒精）的n_(2_[4_((r)_2_羥基_2_ 笨乙基fe基）笨基]乙基卜(r)-2_羥基_2_(3_甲醯胺基羥苯基）乙胺單氫氯酸鹽之混合物，其係藉由將該 • 單氫氣酸鹽與該溶劑接觸及在從約601至約70°C之範圍内加熱； Bb)將該混合物的溫度調整至從約52它至約58艺之範圍内； Bc)將該混合物以型式2晶體接種，· ^ Bd)將該混合物冷卻至從約15<；〇：至約25t：之範圍内； ( Be)重複步驟Bb及Bd，獲得希望的型式2。 14· 一種供醫學醫療法使用的㈣單氫氯酸結晶鹽型式2。 K 一種（Ia)單氫氯酸結晶鹽型式2製造藥劑之用途，以該藥 100676.doc 200536814 劑預防或治療需要選擇性万2_腎上腺素能激動劑之臨床症狀。 16· —種醫藥調配物，其包含（Ia)單氫氣酸結晶鹽型式2及在醫藥上可接受之載體或賦形劑與視情況一或多種其它的醫療成份。 17· —種包含（1勾單氫氣酸結晶鹽型式2及一或多種其它的醫療成份之組合。 18·如請求項17之組合，其中其它的醫療成份係pDE4抑制劑或抗膽鹼能劑或皮質類固醇。 19.如請求項17或18中任何一項之組合，其包含（Ia)單氫氣酸結晶鹽型式2及6 α，9 α -二氟基-17 α -[(2-呋喃羰基）氧基]-11 /3 -羥基-16 α -甲基-3-氧基雄留-1，4_二烯-17卢-硫代羧酸S-氟基曱酯。 20·如請求項π或18中任何一項之組合，其包含（ia)單氫氯酸結晶鹽型式2及6α，9α -二氟基-11冷-輕基-16α ·甲基 -17 α -[(4-甲基-ΐ，3_噻唑-5-羰基）氧基]-3-氧基雄留-1，4-二烯-17沒-硫代羧酸s-氟基甲酯。 100676.doc