SA98190402B1 - تركيب متعدد الشكل البللوري لمضاد مستقبل التاكيكين - Google Patents

Abstract

(3-(5-oxo-1H,4H-1.2,4- triazolo)methylmorpholine فيما يختص بالثبات الحراري الديناميكي والصلاحية للتضمين في تركيبات وصيغ صيدلية. ، شكلينI الملخص: يتعلق هذا الإختراع الحالي بصورة متعددة الأشكال polymorphic form وجديدة من مركب ٢-(R)-1)-(R)-(٥،٣-مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-٣-(S)-(٤-فلورو) فنيل-٤-(٣-(5- أوكسو-1H،H4-1،2،4-ترايازولو) ميثيل مورفولين2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-l,2,4-triazolo)methylmorpholineوالذي هو عبارة عن مضاد لمستقبل التاكيكينين tachykinin receptor antagonist ومفيد لمعالجة أو منع أمراض الجهاز العصبي المركزي، أمراض الإلتهابات، الوجع أو الصداع النصفي (الشقيقة)، الربو والقئ. الصورة المتعددة الشكل الحالية لها مميزات عن الأخرى المعروفة من ٢-(R)-(١-(R)-(٥،٣-مكرر (ثلاثي فلورو-ميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-٣-(S)-(٤- فلورو) فنيل-٤-(٣-(٥- أوكسو-1H،-٤،٢،١4H- ترايازولو) ميثيل مورفولين2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoro-methyl)--4-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl

Description

Y

‏تركيب متعدد الشكل البللوري لمضاد مستقبل التاكيكينين‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ ‏من المركب:‎ polymorphic form ‏يتعلق هذا الإختراع بتركيب جديد متعدد الشكل البللوري‎ ‏مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-3-(8)-(4- فلورو)‎ -*؛3©(-)ع(-١(-)ع(-7‎ ‏فنيل-؛-(7-(©- أوكسو-]40701-411:11- ترايازولو) ميثيل مورفولين.‎ ٠ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-ox0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine. ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بصياغات دوائية متضمنة على هذا التركيب الجديد متعدد الشكل‎ ‏من المركب كمحتوى نشط وإستخدام المركب وصياغاته في علاج إضطرابات معينة.‎ ‎٠‏ يكون التركيب الجديد متعدد الشكل البللوري موضوع الإختراع هو مضاد لمستقبل التاكيكينين ‎tachykinin receptor antagonist‏ المفيد في علاج أو منع إضطرابات الجهاز العصبي المركزي؛ أمراض الإلتهاب؛ الآلام أو ألم نصف الرأسء الربوء والقئ. ‏يكون لهذا التركيب المتعدد الشكل البللوري فوائد عن التركيبات المعروفة الأخرى من ؟- (©0-(1-(08-(©؛*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-3-(8)-(©- فلورو) فنيل- ‎٠‏ ؛-(©-(- ‎YO) AHH Sf‏ — ترايازولو) ميثيل- مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-ox0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl-morpholine‏ ‎Led‏ يختص الثبات الحراري الديناميكي وملاءمته ليتضمن في الصياغات الدوائية. الوصف العام للإختر اع ‏7 تكون مستقبلات الببتيد العصبي ‎neuropeptide receptors‏ للمادة 2[ (الكينين العصبي-1؛ ‎(NK-1‏ منتشرة بشكل واسع في الجهاز العصبي للثدييات (خاصة المخ والنخاع الشوكي العقدي)؛ الجهاز الدوري والأنسجة المحيطية (خاصة الأثنى عشر والمعى الصائم) وتكون متضمنة في تنظيم عدد من العمليات البيولوجية المتحولة. تشتمل تلك العمليات على الإدراك الحسي لحاسة الشم؛

v ‏البصر؛ السمع والألم؛ السيطرة على الحركة؛ التحرك المعدي؛ توسع الأوعية؛ التلعب؛ والتبول.‎ ‏للببتيد التي تخص عائلة التاكيكينين‎ Wid) ‏طبيعية‎ ("SP ‏تكون المادة © (يشار إليها هنا أيضا‎ ‏من الببتيدات» وتسمى الأخيرة كذلك بسبب التأثير الفوري النابض على النسيج‎ tachykinin ‏بتتابع محافظ طرفي-‎ tachykinins ‏العضلي الناعم خارج الأوعية. تتميز التاكيكينينات‎ tachykinins ‏تشتمل التاكيكينينات‎ SP ‏بالإضافة إلى‎ .Phe-X-Gly-Leu-Met-NH, ‏للكربوكسيل‎ © .B neurokinin ‏وكينين عصبي‎ A neurokinin ‏المعروفة الخاصة بالثدييات على كينين عصبي‎ (NK-2 (NK-1 ‏مثل‎ B ‏وكينين عصبي‎ A ‏كينين عصبي‎ SP ‏تصمم الأسماء الحالية لمستقبلات‎ ‏و016-3؛ على التوالي.‎ ‏عصبي نشط- صيدليا حيث ينتج في الثدييات ويعمل‎ peptide ‏عبارة عن ببتيد‎ P ‏تكون المادة‎ ‏قادرة على‎ 7 sald) ‏كموسع للأوعية؛ مخمد؛ تنشيط التلعب وينتج زيادة النفاذية الشعرية. تكون‎ ٠ ‏إنتاج كل من التسكين (بطلان الألم) وفرط التألم في الحيوانات؛ إعتمادا على إستجابة الحيوان‎ ‏للجرعة والألم.‎ ‏حديثا تمت مراجعة فوائد مضادات مستقبل التاكيكينين في الألم؛ الصداع؛ خاصة ألم نصف‎ ‏مرض ألزهايمر؛ التصلب المضاعف (للأوعية والأعصاب؛ تلطيف إنقطاع المورفين؛ تغير‎ cul JY ‏أوعية القلب الأوديماء مثل الأوديما التي تحدث بسبب الإصابة الحرارية؛ أمراض الإلتهاب المزمن‎ ve ‏إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ النشاط الزائد للشعب/ الربو وأمراض الجهاز التنفسي الأخرى‎ (Jie ‏المتضمنة على إلتهاب الأنف الإستهدافي؛ أمراض إلتهاب المصران الذي يشتمل على إلتهاب‎ ‏إلتهاب الجسم الزجاجي التكاثري» مرض‎ (ual ‏إصابة‎ «Chrohn ‏القولون التقرحي ومرض‎ ‏المشتمل على إلتهاب المثانة وفرط عكس دفع‎ Atal ‏الأمعاء المتزامن القابل للتهيج وخلل وظيفة‎

Adv. ‏ذات فائدة في الإضطرابات‎ tachykinin ‏مضادات مستقبل التاكيكينين‎ of ‏وقد أقترح أيضا‎ ‏التالية: التخمد؛. إضطرابات الإكتئاب» مرض إنسداد المسالك الهوائية المزمن؛ إضطرابات فرط‎ ‏أمراض‎ (Reynauld ‏ومرض‎ Angina Jie ‏الإحساس مثل سموم البذرة؛ أمراض تشنج الأوعية‎ ‏تصلب الجلد وإزدياد الحمضيات في الدم بسبب داء الشريطيات؛ سوء‎ Jie ‏الألياف والكولاجين‎ ‏خلل الكتف/ اليد المتزامن؛ إضطرابات الإدمان مثل التسمم‎ Jie ‏التغذية السمبثاوي المنعكس‎ Yo ‏الكحولي؛ إضطرابات الضغط المتعلق بالبدن؛ تعلل الأعصاب؛ وجع الأعصاب؛ الإضطراب‎ ‏المتعلق بتحسين المناعة أو الإنقطاع (الكبت) مثل مرض الإحمرار القرصي المتعلق بالجسم كله؛‎

¢

أمراض مثل إلتهاب الملتحمة (الرمد)؛ إلتهاب الملتحمة الربيعي؛ ومثيلاتهم؛ والأمراض الجلدية ‎Ji‏ إلتهاب الجلد التماسي؛ فرط الإحساس بإلتهاب الجلد؛ مرض الشري (إستكباب الجلد)؛ وإلتهاب

الجلد الإكزيمي الآخر. أجريت محاولات لتقديم مقاومات لمستقبلات ‎Pala)‏ وببتيدات تاكيكينين أخرى لكي نعالج ‎٠‏ أكثر فعالية الوعكات والأمراض المختلفة المذكورة بأعلى. بصفة خاصة؛ كشف تطبيق ‎PCT‏ في البراءة الدولية رقم 98[ £84 ‎ovo‏ تطبيق ‎EPO‏ رقم 4 07734؛ وتطبيق ‎PCT‏ في البراءة الدولية رقم 167979/95 عن مركبات مورفولين ‎morpholine‏ وثيومورفولين ‎thiomorpholine‏ محددة مثل مقاومات المادة ‎P‏ بصفة خاصة؛ المركب 7-(8)-(1-(©08-(0:3- مكرر (ثلاثفي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوؤكسي)-7-(5)-(4 - فلورو) فنيل-؛-(7-(*- أوكسو-]111:-

‎٠‏ 714117؛- ترايازولو) ميثيل مورفولين

‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-

‎(5-ox0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine

‏كشف عنه كمركب العنوان لمثال ‎Vo‏ للتطبيق ‎PCT‏ في البراءة الدولية رقم 40[ ‎ATIVA‏ تم تعريف هذا المركب على أنه تركيب متعدد الشكل البللوري بإسم "التركيب ‎IL‏

‎١‏ تكون التركيبات المورفولوجية للمركبات الصيدلية متضمنة في تحسين الجرعة الملائمة للتركيب بسبب أنه إذا كان التركيب المورفولوجي ليس ثابتا أثناء الدراسات الإكلينيكية ودراسة الثبات؛ الجرعة المضبوطة المستخدمة أو المقاسة قد لا تكون ‎ALG‏ للمقارنة من جرعة واحدة لأخرى. بمجرد أن ينتج المركب الصيدلي للإستخدام؛ فإنه من المهم أن ندرك التركيب المورفولوجي لكل تركيب جرعة لكي نضمن أن عملية الإنتاج تستخدم نفس التركيب ونفس الكمية

‏»من العقار في كل جرعة؛ كذلك إنه من المحتم أن نضمن وجود إما التركيب المورفولوجي المفرد أو بعض الإتحادات المعروفة للتركيبات المورفولوجية. بالإضافة لذلك؛ قد تظهر بعض التركيبات المورفولوجية بثبات حراري ديناميكي محسن وقد يكون أكثر ملاءمة من التركيبات المورفولوجية الأخرى للتضمين في الصياغات الدوائية. كما هو مستخدم هناء يكون التركيب متعدد الشكل البللوري للمركب الكيميائي هو الكيان الكيميائي نفسه؛ لكن في ترتيب متبلر مختلف.

‎Yo

شرح مختصر للرسومات شكل رقم ‎١‏ عبارة عن نمط حيود لمسحوق بواسطة أشعة إكس للتركيب 1 هو ‎-١(-)8(-7‏ ‏(©-(©©*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-3-(8)-(©- فلورو) ‎FY Em‏ )0— أوكسو-407:1-411:117؛- ترايازولو) ميثيل مورفولين. هه ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-ox0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine.‏ شكل رقم ‎١‏ عبارة عن نمط حيود لمسحوق بواسطة أشعة إكس للتركيب ]1 هو 7-(ع)-(١-‏ (08-(©©*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-3-(8)-(©- فلورو) فنيل- 4 ‎=F)‏ ‎EY 4H Ho uS 5 -(‏ = ترايازولو) ميثيل مورفولين. ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- ٠‏ ‎(5-ox0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine.‏ ‏يتعلق الإختراع الحالي بتركيب جديد متعدد الشكل البللوري للمركب 7-(08)-(1-(08-(5207- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)--7-(8)-(4- فلورو) فنيل- 4 ‎=F)‏ )70 ‎vo‏ أوكسو-]701-411:11؛- ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-0x0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine‏ وعملية تحضير هذا التركيب متعدد الشكل البللوري. المركب 7-(08-(1-(08-(7؛*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)- -(5)- ‎ ¥.‏ (4؛- فلورو) فنيل-؛ -(7-(*©- أوكسو-40701-411.111 - ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-0x0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine‏ ‏له الشكل البنائي:

+ و ‎Hs, 2‏ ‎CF‏ ; ‎O_O‏ ‏رص ‎C‏ ‎F‏ — ‎ml hn‏ ‎T‏ ‏ويكون مضاد لمستقبل التاكيكينين المفيد في علاج أمراض الإلتهاب؛ الألم أو ألم نصف الرأسء الربو والقئ. وهذا التركيب الخاص متعدد الشكل البللوري (يشار إليه هنا ب “التركيب ‎(TT‏ له خواص فائقة ‎٠‏ عن التركيبات البللورية الأخرى للمركب الذي يكون أكثر ثباتا من الناحية الديناميكية الحرارية عن التركيبات المورفولوجية الأخرى ويكون أكثر ملاءمة لتضمين الصياغات الدوائية. يتعلق الإختراع الحالي أيضا بعملية لتحضير التركيب 1 من مركب 7-(8)-(1-(8)-(5:3- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيتوكسي)-7-(8)-(4- فلورو) ‎=o) T= f=‏ أوكسو-40701-411111- ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- ٠‏ ‎(5-ox0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine‏ الذي يشتمل على: التركيب ‎IT‏ المتعادل من 7-(08-(1-(08-(؛0- مكرر (ثلاثي فلورو- ميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(5)-(؛ - فلورو) فنيل-؛ -("-(©- ‎EY) AHA H- 5S gl‏ — ترايازولو) ميثيل ‎No‏ مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoro-methyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-‏ ‎(3-(5-0x0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine‏ ‏في مذيب يتم إختياره من: الإيثانول ‎—Y ethanol‏ بروبانول ‎2-propanol‏ أسيتونيتريل ‎cacetonitrile‏ وأسيتات الأيزوبروبيل ‎isopropyl acetate‏

لا يتعلق الإختراع الحالي أيضا بعملية لتحضير التركيب ‎I‏ من ؟-زع)-(١-(ع)-(5:32-‏ مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(8)-(4 - فلورو) فنيل-؛-(7-(0- أوكسو-411111-٠70©؛‏ - ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-oxo-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine °‏ حيث يشتمل على: تسخين عينة من ‎-50(-08(-١(-08(-7‏ مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-؟- (5)-(؛- فلورو) فنيل-؛-(7-(©- أوكسو-1-411.111٠4070-‏ ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine ١‏ لمركب مورفولوجي إختياري حتى درجة حرارة تتراوح من 0 ؟*مئوية حتى ١77”مئوية؛‏ وبعد ذلك إعادة العينة لدرجة الحرارة المحيطة. بصفة خاصة؛ يمكن أن يتم تسخين 7-(8)-(1-(08-(0*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- _فنيل)- إيثوكسي)-7-(8)-(؟- فلورو) فنيل-؛-(7-(©- ‎EY) AHA He suf‏ = ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-0x0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine‏ ‏في خلية مسعر مسح تفاضلي داخل حوض مفتوح تحت جو نيتروجين ‎nitrogen‏ وقد يتم تسخين © | 7-ل(08-(1-(5)-(”؛*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(5)-(4 - فلورو) فنيل -؛ -(7-(*©- ‎4H HA 5uS ff‏ )£0 - ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(irifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-ox0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine‏ ‏حتى درجة حرارة حوالي 6١”70-7؟مئوية؛‏ وبعد ذلك يتم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة. ‎ve‏ والأفضل أن يكون التركيب المورفولوجي لمركب البداية ‎=O) (RY) (RY‏ مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوؤكسي)-7-(8)-(4 - فلورو) ‎=O) 1) =i‏ ‎£¢Y) -4H 1H 5u8‏ = ترايازولو) ميثيل مورفولين

A

2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-0x0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine عبارة عن التركيب ‎AL‏ ‏بالإضافة لذلك؛ يتعلق الإختراع الحالي بعملية بديلة تكون مفيدة بصفة خاصة لتحضير التركيب © 1 وهو 7-(8)-(1-(8-(”؛*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-؟-(5)-()- فلورو) فنيل-؛ -(7-(*- أوكسو-]4701-41111- ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-0x0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine‏ ‏بمدى أكبر ويتضمن: ‎٠‏ تعليق 7-(08-(1-(08-(؛5- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(5)-() - فلورو) فنيل-4 -(7-(*©- ‎EY OV AH H- suS of‏ = ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-ox0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine‏ ‏للمركب المورفولوجي الإختياري في محلول من الميثانول/ الماء؛ ويتم تفضيل هذا المحلول بنسبة ‎VY ٠‏ (حجم/ حجم)؛ إضافة بللورات بدء التبلسور للتركيب ‎I‏ من 7-(8)-(1-(080-(5*07- مكرر (ثلاشي فلو روميثيبل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(5)-(4 - فلورو) ‎t= uid‏ —)¥=)0— أوكسو-4701-411.111 - ترايازولو) ميثيل مورفولين؛ ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-ox0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine; Ye‏ تقليب الخليط الناتج عند حوالي صفر حتى ‎١‏ *"مئوية لمدة كافية لكي تنتج تكوين التركيب 1 من 7-(08-(1-(08)-(؛*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(8)-(؟- فلورو) فنيل-؛ -(7-(©- أوكسو-407071-411:11 = ترايازولو) ميثيل مورفولين؛ ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-ox0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine; Yo‏ ا q ‏الناتج من 7-(08-(1-(08-(7؛5- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)-‎ T ‏وتجميع التركيب‎ ‏إيثوكسي)-7-(5)-(؟ - فلورو) فنيل-؛-(7-(*©- أوكسو-0701-411:111؛- ترايازولو) ميثيل‎ ‏مورفولين.‎ ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- ‎(5-ox0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine. ° ‏وبشكل مشابه؛ يتعلق الإختراع الحالي أيضا بعملية لتحضير مركب متجانس مورفولوجيا ؟-‎ ‏(©6-(1-(8)-(©؛*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(8)-(4- فلورو) فنيل-‎ ‏؛-(7-(©- أوكسو-411:111-٠70 - ترايازولو) ميثيل مورفولين؛‎ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-oxo0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine, Ve ‏الذي يتضمن أي من العمليات السابقة.‎ -١(-0(-7 ‏إن المركب الخاص بهذا الإختراع؛ هو تركيب جديد متعدد الشكل البللوري من‎ -©(- ‏فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(8)-(؟- فلورو) فنيل-؛‎ I) ‏(©©-(©؛*- مكرر‎ ‏أوكسو-407071-411:111 - ترايازولو) ميثيل مورفولين؛‎ -( 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- ‏مد‎ ‎(5-ox0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine, ‏يكون مضاد لمستقبل التاكيكينين المفيد في علاج أمراض الإلتهاب؛ الألم أو ألم نصف الرأس؛‎ ‏الربو والقئ. تبعا لذلك؛ يتعلق الإختراع الحالي أيضا بصياغات دوائية تتضمن هذا التركيب متعدد‎ ‏الشكل البللوري كمحتوى نشط؛ ويتعلق أيضا بإستخدام هذا التركيب المتعدد الشكل البللوري‎ ‏والصياغات الدوائية له في علاج العديد من الإضطرابات.‎ © ‏ويكون التركيب 1 من 7-(8)-(1-(8-(03*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)-‎ ‏إيثوكسي)-7-(5)-( - فلورو) فئيل-؛ -(*-(*- أوكسو-40701-411:111؛- ترايازولو) ميثيل‎ ‏مورفولين‎ ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- ‎(5-0x0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine Yo ‏عبارة عن تركيب لا مائي وغير- مسترطب (ممتص الرطوبة من الهواء) ويبدي درجة عالية من‎ ‏الثبات الحراري كصلب نقي وفي محلول كحولي مائي.‎

٠١ ‏ويكون التركيب ]1 عبارة عن مادة متبلرة لا مائية تتسصهر عند 54*؟"مئوية الذي يتم‎ -023(-08(-1(-)8(-7 ‏الحصول عليه مباشرة من إعادة التبلر في التخليق الكيميائي ل‎ =O) f= ‏مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(8)-(4- فلورو)‎ ‏ترايازولو) ميثيل- مورفولين.‎ — EY) 4H H- 50S 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- ‏ه‎ ‎(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methyl-morpholine. ‎(XRPD) ‏حيود المسحوق بأشعة إكس‎ ‏تستخدم دراسات حيود المسحوق بأشعة إكس بشكل واسع لكي تبين الأشكال البنائية الجزيئية؛‎ ‏درجة التبلر وتعدد الأشكال. تم تسجيل أنماط حيود المسحوق بأشعة إكس بإستخدام طريقة فيلبس‎ ‏وكاشضف‎ (CuK) ‏(إشعاع‎ kw ¥ ‏المزود بمولد أشعة إكس‎ 77١ ADP ‏المقياس حيود مسحوق‎ ٠ ‏ثيتا) مع الحفاظ على العينة عند‎ Y) ‏تم عمل القياسات من * حتى 5؛"‎ .1181 (Ti) ‏الوميض‎ ‏والشكل رقم ؟.‎ ١ ‏درجة حرارة الغرفة المحيطة ويتم تقديمها في الشكل رقم‎ ‏يتميز التركيب 1 من 7-(8)-(1-(08-(3:*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)-‎ ‏يثوكسي)-7-(58)-(؟- فلورو) فنيل-؛-(©-(*- أوكسو-40701-417117- ترايازولو) ميثيل‎ ‏ل‎ No 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine

AY ALTA OY ‏بنمط حيود المسحوق بأشعة إكس بمفتاح الإنعكاسات عند حوالي:‎ ‏ثيتا).‎ Y) *7 ‏وخر‎ YEA YET ‏لمكا نك تراك‎ OY ‏التركيب ]1 من 7-(8)-(1-(08-(03*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)-‎ ly © ‏إيثوكسي)-7-(8)-(؟ - فلورو) فنيل-؛ -(7-(*©- أوكسو-40701-4130117- ترايازولو) ميثيسل‎ ‏مورفولين‎ ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- ‎(5-ox0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine ‎AVY AVY OLY AY ‏بنمط حيود المسحوق بأشعة إكس بمفتاح الإنعكاسات عند حوالي:‎ Yo (ud Y) OY EAS YY, A YY A ‏الراك‎ YT YY YA yy ig

١١ 1 ‏تلك أن كل من العينيتين تظهر أشكال متبلرة. يبدي كل من التركيب‎ XRPD ‏أثبتت نماذج‎ ‏والتركيب ]1 قمم شديدة مميزة المادة المتبلرة.‎ [DSC] ‏خلية مسح المسعر التفاضلي‎ ‏مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)-‎ -*0(-8(-١(-)8(-7 ‏مسح المسعر التفاضلي للتركيب 1 من‎ ‏إيثوكسي)-7-(8)-(؛ - فلورو) فنيل-؛-(3-(*- أوكسو-0701-4110117؛- ترايازولو)‎ —( ٠ ‏ميثيل مورفولين‎ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethox y)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-0xo0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine ‏والتركيب ]1 7-(08-(1-(08-(7؛*- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فئيل)- إيثوكسي)-؟-(5)-‎ ‏فلورو) فنيل-؛ -(“”-(*©- أوكسو-4701-411.111- ترايازولو) ميثيل مورفولين‎ -4( ٠ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-oxo0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine ‏لم يظهر أي إختلافات هامة في السلوك الحراري لهم. إن كلتا الحالتين تنتجان جرامات حرارية‎ ‏ذات حرارة داخلية مفردة للإنصهار عند نفس درجة الحرارة.‎ -0:7(-)(-١1(-)8ع(-؟ ‏بصفة خاصة؛ يظهر منحنى مسح المسعر التفاضلي للتركيب 1 من‎ Vo ‏مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(8)-(4- فلورو) فنيل-؛-(©-(5-‎ ‏ترايازولو) ميثيل مورفولين‎ - ؛70٠-411:111-وسكوأ‎ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-oxo0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine ‏وإستكمل قياس حرارة البداية‎ A500, A ‏حرارة داخلية مفردة للإنصهار مع حرارة الذروة‎ Ye ‏[/ع. يظهر منحنى مسح المسعر‎ ٠٠١ ‏15“مئوية؛ والمحتوى الحراري في وحدة الكتلة‎ 4,7 ‏التفاضلي للتركيب ]1 من 7-(8)-(1-(08)-(©3؛©- مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-‎ ‏*-(8)-(؛- فلورو) فنيل-؛ -(7-(©- أوكسو-701-411:111؛ - ترايازولو) ميثيل مورفولين‎ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-0xo-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine Yo ‏أيضا حرارة داخلية مفردة الإنصهار مع حرارة الذروة 755,76"مثوية؛ وإستكمل قياس حرارة‎ ‏1/ع.‎ ٠١١ ‏البداية 4,4 72*مئوية؛ والمحتوى الحراري في وحدة الكتلة‎

VY

11017 ‏النووي المغناطيسي‎ oi ‏والتركيب ]1 يدل على عدم‎ T ‏طيف الرنين النووي المغناطيسي للبروتون والكربون للتركيب‎ .1 ‏التغير الكيمياتي في المركب في التحويل من التركيب 1 إلى التركيب‎

Ay ‏ماء عند صفر*مئوية‎ methanol ‏تم تحديد ذوبانية التركيب 1 في ؟/١ (حجم/ حجم) ميثانول‎ ° ‏(حجم/ حجم) ميثانول‎ VY ‏مجم/ ملليلتر. تم تحديد ذوبانية التركيب ]1 في‎ ١١ + ١.4 ‏لتكون‎ ‏التي‎ ٠,4 ‏مجم/ ملليلتر. تكون نسبة الذوبانية‎ ١,7 + ١,9 ‏ماء عند صفر"مئوية لتكون‎ [methanol 1 ‏تدل على أن التركيب 1 يكون هو التركيب متعدد الشكل البللوري الأكثر ثباتا. يكون التركيب‎ ‏جزئ جرامي.‎ [Keal ١,7 ‏أكثر ثباتا عن التركيب ]1 ب‎ ‏ضغط البخار‎ ٠ ‏كان ضغط البخار للتركيب 1 والتركيب ]1 عند درجات الحرارة المرتفعة متشابها عند إختباره‎

Kundsen ‏بواسطة تقنية الإنسكاب 'لكنودسين"‎ ‏تحليل مضاد التاكيكينين‎ -5232(-)8(-1(-8(-7 ‏يكون مركب هذا الإختراع؛ التركيب 1 متعدد الشكل البللوري من‎ ‏مكرر (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)- إيثوكسي)-7-(8)-( - فلورو) فنيل-4-(3-(ه-‎ vo ‏أوكسو-40701-411.111 - ترايازولو) ميثيل مورفولين؛‎ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-0x0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine, ‏علاج الإضطرابات‎ dA ‏مفيدا لمقاومة التاكيكينين. بصفة خاصة المادة 2 والكينين العصبي‎ ‏المعوية المعدية؛ أمراض الجهاز العصبي المركزي؛ أمراض الإلتهاب؛ الألام أو ألم نصف الرأس؛‎ - © ‏بحاجة لهذا العلاج. يوضح هذا النشاط بالتحليل التالي:‎ od ‏الربو؛ والقئ في‎

COS ‏عصر (طرد بالضغط) للمستقبل في‎ )( ‏تم‎ «COS ‏العابرة في‎ (NKIR) ١-يبصعلا ‏لعصر المستعمرات البشرية التي بها الكينين‎ ‏البشري داخل الناقل الحيوي المعصور 000149 الذي يشتق من‎ NKIR ‏ل‎ cDNA ‏إستعمار‎ ‏المقاوم (نيكليوتيد 1917 حتى‎ ampicillin ‏بإدخال جين الأمبيسيلين‎ (INVITROGEN) 000148 ٠

DNA ‏ميكروجرام من‎ ٠١ ‏يتم نقل‎ .Sac IT ‏داخل موقع‎ (BLUESCRIPT SK+ ‏من‎ 64 ‏في 800 ميكرولتر من الحاجز‎ electroporation ‏بواسطة‎ COS ‏مليون خلية‎ ٠١ ‏البلادزمي داخل‎

VY

‏مللي جزيئشي‎ ٠,7 (CaCly ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠,7 (NaCl ‏مللي جزيئي جرامي‎ V Yo) Jill ٠١ 101:70, ‏مللي جزيئي جرامي‎ ١7 ‏مللي جزيئي جرامي ب1601100؛‎ ¥, 8 (MgCl ‏جرامي‎ ‎(Vif ‏هيدروجيني‎ of HEPES ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠١ glucose ‏جزيئي جرامي جلوكوز‎ (le ‏تم‎ .(IBI, New Haven, Conn.) 181 GENEZAPPER ‏بإستخدام‎ uF 40. ‏فولت و‎ 7٠١ ‏عند‎ ‎٠٠١ glutamine ‏جنيني؛ ؟ مللي جزيئي جرامي جلوتامين‎ dae ‏مصل‎ 7٠١ ‏تحضين الخلايا في‎ © (GIBCO, DMEM ‏و 790 ميديا‎ cpenicillin-streptomycin ‏ن[آ/ ملليلتر بنسيلين- ستربتوميسين‎ ‏عند 7١7"مئوية لمدة ثلاثة أيام قبل تحليل الإرتباط.‎ CO, /© ‏في‎ Grand Island, N.Y.)

CHO ‏(ب) العصر المستقر في‎ ‏للحصول على عصر لخط خلية مستقرة داخل مستعمرة بشرية 00618 تم عمل مستعمرة‎

DNA ‏ميكروجرام من‎ ٠١ ‏تم نقل‎ (INVITROGEN) pRecCMV ‏داخل ناقل‎ cDNA ‏تحتية‎ ٠ ‏ملليلتر من الحاجز الناقل الملحق‎ 80٠0 ‏في‎ etectroporation ‏بواسطة‎ CHO WA ‏البلازمي داخل‎ ‏"آن بإستخدام‎ dee gi Fee ‏مجم/ ملللقر عند‎ 1750 Herring DNA ‏بحيوان منوي‎ ‏مصل عجل‎ 71٠[ CHO ‏تم تحضين الخلايا المنقولة في ميديا‎ (IBD) 1581 GENEZAPPER ‏مللي جزيشي‎ ¥ «pennicilin-streptomycin ‏ملليلتر بنسيلين- ستربتوميسين‎ [U ٠٠١ ‏جنيني؛‎ ‎hypoxanthine-thymidine ‏هيبوكسانقفين- ثيميدين‎ 500/١ (glutamine ‏جرامي جلوتامين‎ Vo ile ‏لا مجم/‎ «(JRH BIOSCIENCES, Lenexa, Kans.) IMDM ‏ميديا‎ 710 (ATCC) ‏عند 450 حتى تظهر المستعمرات. تم فصل كل مستعمرة‎ CO, 725 ‏في‎ [(GIBCO) 8 ‏البشري للتطبيقات المتتابعة‎ NKIR ‏وتترك لتتناسل. تم إختيار خلية المستعمرة مع العدد الأكثر من‎ ‏مثل المسح المخبري للعقار.‎

CHO ‏أو‎ COS ‏(جا): تحليل البروتوكول بإستخدام‎ ©

CHO ‏أر‎ COS ‏البشري المعصور في كل من خلايا‎ NKIR ‏يتوقف تحليل إرتباط‎ ‏مشع‎ alas ‏كليجائد‎ (Mass. (Boston «DU PONT ‏من‎ 751 - SP) '271- P ‏على إستخدام المادة‎ ‏البشري. تم تفكك‎ NKIR ‏حيث تتنافس مع المادة © غير المعلمة أو أي ليجاند آخر للإرتباط مع‎ ‏بواسطة المحلول غير- الإنزيمي‎ CHO ‏أو‎ COS ‏مزارع الخلية أحادية الطبقة ل‎ ‏ويعاد تعليقها في حجم مناسب من حاجز الإرتباط‎ (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, N.J.) ٠ ‏مللي جزيئي جرامي‎ © V0 ‏أس هيدروجيني‎ Tris ‏مللي جزيئي جرامي مكرر ثلاثي‎ or) ٠٠١6 bacitracin ‏مجم/ ملليلتر باكتراسين‎ 004 (NaCl ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠٠١ MnCl,

١

مجم/ ملليلتر ليوببتين ‎١,7 deupeptin‏ مجم/ ملليلتر ‎0,0٠ BSA‏ مللي جزيئشي جرامي فوسفوراميدون ‎٠٠١ Da (phosphoramidon‏ ميكرولتر من الخلية المعلقة سوف تسبب حوالي ‎٠‏ تمه من إرتباط ‎ones) LSP‏ حتى ‎٠00006‏ خلية تقريبا). في تحليل الإرتباط؛ تم إضافة ‎٠00‏ ميكرولتر من الخلايا إلى أنبوبة محتوية على ‎ily Sia 7١0‏ من 1,0 حتى ‎Y,0‏ ‎aslo‏ جرامي من ‎Yo gPISP‏ ميكرولتر من المادة 0 غير المعلمة أو أي مركب مختبر آخر. تم تحضين الأنابيب عند ؛*مئوية أو عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة مع الرج المستمر بهدوء. تم فصل الخلايا المشعة المرتبطة من المشعة غير المرتبطة بواسطة مرشح ‎(BRANDEL, Gaithersburg, Md.) C/GF‏ التي سبق- بللها ب 70,1 بولي إيثيلين إيمين ‎.polyethylenimine‏ تم غسل المرشح ب ؟ ملليلتر من حاجز الغسيل )00 ميكروجزيئي جرامي ‎٠‏ مكرر ثلاثي ‎Tris‏ أس هيدروجيني ‎V0‏ © مللي جزيئي جرامي ‎You MnCl‏ مللي ‎=a‏

جرامي ‎(NaCl‏ ثلاث مرات وتم تحديد الإشعاع بواسطة ‎dae‏ جاما. قد يتم ‎Lay‏ قياس نشاط الفوسفوليباز ‎C phospholipase‏ بواسطة ‎NKIR‏ في خلايا ‎CHO‏ المعصورة ل ‎NKIR‏ البشري بتحديد تراكم أحادي فوسفات الأنوسيتول ‎inositol monophosphate‏ التي تكون منتج متحلل من و10. يتم عمل تحبيب لخلايا ‎CHO‏ في ‎-١١ ١‏ وعاء لحوض عند ‎You ovr‏ خلية لكل وعاء.بعد التحضين في ميديا ‎CHO‏ لمدة £ ‎call‏ تم تحميل الخلايا مع ‎uCi +,» Yo‏ ملليلتر من 311- ميوأنوسيتول ‎*H-myoinositol‏ بالتحضين طوال الليل. يتم إستبعاد الإشعاع خارج الخلايا بالغسيل بمحلول ملحي حاجز للفوسفات ‎.phosphate‏ تتم إضافة ‎LICH‏ إلى الوعاء بتركيز نهائي ‎١١‏ مللي جزيئي جرامي مع أو بدون المركب المختبر؛ ويستمر التحضين عند ١”"*مئوية‏ لمدة ‎١١5‏ دقيقة. تتم إضافة ‎sala)‏ © إلى الوعاء بتركيسز نهائي ‎١,9 ©‏ مللي جزيئي جرامي لكي تنشط ‎NKIR‏ البشري. بعد ‎To‏ دقيقة من التحضين عند ‎Gg ALTY‏ يتم إستبعاد الميديا وتتم إضافة ‎١,١ HCL‏ عياري. يتم عمل موجات صوتية لكل وعاء عند ؛*مثوية وتستخلص ب ‎[CHCl‏ ميثانول ‎.)٠:٠١( methanol‏ يستعمل الطور المائي ‎١‏ ملليلتقر ‎Dowex AG 1X8‏ عمود تبادل أيوني. يتم ‎Jue‏ العمود بحمض فورميك ‎٠١ formic acid‏ عياري متبوعا بفورمات أمونيوم ‎Yo ammonium formate‏ »,+ جزيئي جرامي حمض فورميك ‎١١ formic acid ve‏ عياري. يتم شطف أحادي فوسفات الأتوسؤيتول ‎inositol monophosphate‏ بفورمات أمونيوم ‎١7 ammonium formate‏ جزيئي جرامي حمض فورميك ‎٠,١ formic acid‏

عياري وحسبت بعداد بيتا.

١ ‏قد يحدد نشاط المركب الحالي أيضا بواسطة التحليل المكشوف بواسطة:‎

Lei, et al., British J. Pharmacol., 105, 261-262 (1992). ‏يكون مركب الإختراع الحالي ذو قيمة في علاج عدد كبير من الظروف الإكلينيكية التي تتميز‎ .7 ‏بوجود زيادة من التاكيكينين» بصفة خاصة نشاط المادة‎ ° لذلك؛ مثلا؛ الزيادة في نشاط التاكيكينين» وبخاصة المادة ‎«(Substance P) P‏ يتورط في مختلف إضطرابات الجهاز العصبي المركزي. هذه الإضطرابات تشمل إضطرابات مزاجية؛ ‎Jie‏ ‏الإكتئاب أو بالتحديد الإضطرابات ‎AY)‏ كالإضطراب الإكتثابي العارض؛ أو المتكرر أو الإضطراب الديسايميك؛ أو الإضطراب ثنائي القطبية ‎Jie‏ الإضطراب ذو القطبين 1 والإضطراب ذو القطبين ‎TT‏ والإضطراب السيكلو ‎dled‏ إضطراب القلق مثل الهلع المصحوب أو غير ‎٠‏ المصحوب بالخوف من الأماكن المفتوحة والأجروفوبيا غير مصحوبة بتاريخ مرضي لإضطرابات هلعية؛ رهاب خاصة؛ ‎Jie‏ رهاب خاص بالحيوانات؛ رهاب من المجتمع؛ إضطراب الوسواس ‎(ged‏ إضطرابات الضغط والتي ‎Jedi‏ الإضطراب الضغطي بعد الصدمة؛ والإضطرابات الضغطية الحادة؛ وإضطرابات القلق العام؛ الفصام؛ والإضطرابات الذهنية الأخرى»؛ مثال ذلك؛ الإضطرابات الفصامية؛ الإضطرابات التوهمية؛ الإضطرابات الذهنية القصيرة؛ الإضطرابات ‎ve‏ الذهنية المشتركة والإضطرابات الذهنية المصاحبة بأوهام أو هلاوس؛ هذيان؛ خرف؛ وفقد ذاكرة؛ والإضطرابات المعرفية الأخرى؛ أو إضطرابات التلف العصبي؛ ‎Jota‏ مرض الشيخوخة (ألزهايمر)؛ الخرف الشيخوخي؛ خرف ألزهايمر؛ خرف الأوعية الدموية؛ وأنواع الخرف الأخرى؛ ‎Jie‏ الخرف الناتج عن مرض ققد المناعة المكتسبة ‎(Ha)‏ صدمة الرأس؛ الشلل الرعاش؛ ‎(a‏ هونتينجتون ‎(Huntington)‏ مرض بيك ‎(Pick)‏ مرض جروتزفيلد ‎(Greutzfeldt)‏ ‏© جاكوب ‎(Jakob)‏ أو متعدد الأسباب؛ الشلل الرعاش والإضطرابات الحركية الخارج هرمية الأخرى كالإضطرابات الحركية الناتجة عن تناول الأدوية ‎Jie‏ الشلل الرعاش الناتج عن مضادات الذهان؛ المتلازمة الخبيثة لمضادات ‎(dl‏ خلل التوتر الحاد ‎pall‏ عن مضادات ‎(il‏ ‏الأكاثيزيا ‎(Akathisia)‏ الحادة الناتجة عن مضادات ‎(ad‏ عصر الحركة الاجل الناتج عن مضادات الذهان والرعاش الناتج عن الأدوية؛ الإضطرابات الناتجة عن إستخدام المواد مثل ‎vo‏ إستخدام الكحول الأمفيتامين (أو المواد شبيهة الأمفيتامين)؛ الكافيين؛ الحشيش؛ الكوكايين؛ المواد المهلوسة؛ الدافعات بالإستنشاق أو الأيروسول النيكوتين؛ الأفيون؛ مشتقات الفئنيل جليسيدين ‎cphenylglycidine‏ المهدئات»؛ المنومات؛ مضادات القلق؛ الإضطرابات المرتبطة بالمواد وتشمل ‎IRR‏

V1 ‏التعود والتعاطي باسراف؛ التسمم؛ سحب المادة؛ الخرف التسممي؛ الخرف لسحب المادة؛ الخرف‎ ‏الثابت؛ الإضطرابات الذهنية؛ الإضطرابات المزاجية؛ إضطرابات القلق؛ العجز الجنسيء؛‎

ALS & M.S Jie ‏وإضطرابات النوم؛ الصرع؛ متلازمة داون؛ الأمرا بسبب تلف غلاف العصب‎ ‏إلتهاب الأعصاب الطرفية؛ مثل إلتهاب‎ Jie ‏وأمراض أخرى. الإضطرابات العصبية المرضية‎ ‏الأعصاب الطرفية الناتج عن مرض السكرء أو العلاج الكيميائي وألم العصب الناتج بعد الإصابة‎ ٠ ‏بفيروس هربس؛ وألم العصب الخامس وأنواع آلام العصب الأخرى والإضطرابات الدماغية‎ ‏الوعائية نتيجة تلف الأوعية الدماغية الحاد أو المزمن مثالا لذلك الاحتشاء الدماغي» نزيف تحت‎ ‏يدخل أو يتسبب في‎ P ‏الغشاء العنكبوتي والإرتشاح الدماغي. نشاط التاكيكينين وبالأخص المادة‎ ‏الإحساس بالألم.‎ ‎Ve‏ مركب الإختراع الحالي يمكن أن يتم إستخدامه في منع أو علاج الأمراض والحالات التي يسود فيها الألم شاملا الأنسجة الرخوية والتلف الطرفي مثل الصدمة الحادة؛ إلتهاب العظم المفصلي؛ إلتهاب الروماتويد المفصلي؛ الألم العضلي الهيكلي وبخاصة بعد الصدمات؛ الألم النخاعي؛ متلازمة الألم العضلي اللفافي؛ الصداع؛ ألم شق العجان؛ والحروقء الألم العميق والألم الحشوي؛ ‎Jia‏ الألم القلبي؛ والألم العضليء ألم العين؛ ألم الوجه والفم مثل ألم الأسنان. آلام البطنء ‎١‏ آلام أمراض النساء ‎Jia‏ عسر الطمث وآلام الولادة؛ الألم المصاحب لتلف العصب وجذر العصب كالألم المصاحب لإضطرابات الأعصاب الطرفية؛ مثالا لذلك ‎Bia)‏ العصبي؛ قلع الشبكة العصبية العضدية؛ ‎ill‏ أمراض الأعصاب الطرفية؛ عدة الوجه المؤلمة؛ آلام الوجه اللانموذجية؛ تلف جذر العصب؛ إلتهاب الغشاء العنكبوتي؛ الألم المصاحب للسرطان وغالبا يشار إليه بالألم السرطاني؛ آلام الجهاز العصبي المركزي؛ كآلم تلف النخاع الشوكي أو تلف جزع المخ؛ آلم أسفل ‎٠‏ الظهر؛ عرق النساء إلتهاب الفقار الرثياني النقرسء وألم الندبة. مضادات التاكيكينين وبخاصة المادة © يمكن كذلك إستخدامها في علاج أمراض الجهاز التنفسي خاصة المصاحبة بزيادة إفراز المخاط» كمرض إنسداد القنوات الهوائية المزمن؛ الإلتهماب القصبي الرئوي؛ الإلتهاب القصبي المزمن؛ الإلتهاب الحوصلي المتليف؛ والربو؛ متلازمة ضيق التنفس ‎GUSH‏ والضيق القصبي؛ الأمراض الإلتهابية مثل مرض إلتهاب الأمعاء؛ الصدفية؛ ‎ve‏ الإلتهاب الليفي؛ إلتهاب عظم مفصلي؛ إلتهاب مفصلي (روماتويد رثياني)؛ الحكة؛ حروق الشمس؛ الحساسيات: كالأكزيما وحساسية الأنف؛ إضطرابات فرط الحساسية كالتسمم. الأمراض البصرية كإلتهاب الملتحمة؛ الرمد الربيعي؛ والحالات البصرية المماثلة المصحوبة بتكاثر الخلايا ‎Jie‏ مرض

لاا تكاثر الجسم الزجاجي والشبكية. الإضطرابات الجلدية ‎Jie‏ إلتهاب الجلد التماسي؛ إلتهاب الجلد التأيني؛ الأرتكارياء والإلتهابات الجلدية الأكزيمية الأخرى. مضادات التاكيكينين بخاصة ‎P sala)‏ ‎(Say‏ أيضا أن تستخدم في علاج الأورام وتشمل أورام الثدي؛ أورام العقد العصبية وسرطانات الخلية الصغيرة ‎Jie‏ سرطان الخلية الصغيرة ‎du gh‏ مضادات التاكيكينين وبخاصة المادة 7 يمكن أيضا أن يتم إستخدامهم في علاج إضطرابات الجهاز الجوفمعويء ‎Jie‏ إلتهاب المعدة؛ قرحة المعدة والأثنى عشر؛ سرطان المعدة؛ ورم المعدة الليمفاوي؛ الإضطرابات المصاحبة للتحكم العصبي بالأحشاء؛ إلتهاب القولون ‎cpa i‏ مرض كرون ‎(Crohn)‏ متلازمة القولون العصبي؛ والقئ شاملا القئ الحاد؛ القئ ‎alia)‏ أو المستبق كالقئ الناتج عن العلاج الكيميائي؛ الإشعاع؛ السموم؛ العدوى الفيروسية أو البكتيرية؛ الحملء» إضطرابات الدهاليز السمعية مثل داء الحركة؛ الدوانء ‎dally.‏ مرض مينير ‎(Meniere)‏ الجراحة؛ الصداع النصفي؛ إختلافات الضغط داخل الدماغ؛ مرض الإرتجاع المعدي المريئي؛ عسر الهضم؛ الإفراط في الأكل أو ‎cca pall‏ حموضة المعدة؛ إرتجاع الماء؛ حرق فم المعدة ‎Jie‏ حرق فم المعدة العارض؛ المائي أو الناتج عن تناول الوجبة وعسر الهضم. مضادات التاكيكينين وبخاصة المادة ‎P‏ يمكن أيضا أن تستخدم في علاج حالات مختلفة أخرى ‎١‏ والتي تشمل الضغط المتصل بالإضطرابات الجسمية؛ حثل رد الفعل السمبثاوي مثل متلازمة الكتف واليد؛ التفاعلات المناعية العكسية ‎Jie‏ طرد الأنسجة المزروعة والإضطرابات المتصلة بزيادة أو نقص المناعة ‎Jie‏ الذآب الحمامي؛ إرتشاح البلازما خارج الأوعية الناتج من العلاج بالسيتوكينز. إضطرابات وظائف المثانة؛ مثل إلتهاب ‎Ala‏ وسلس البول؛ الأمراض التليفية؛ والأمراض الكولاجينية مثل السيكلودرما وإيزينوفيليا الفاشيولا. إضطرابات سريان الدم المسببة ‎Ye‏ بأمراض إتساع الأوعية أو تقلص الأوعية ‎Jie‏ الذبحة الصدرية؛ الصداع النتصفي؛ مرض رينود والإحساس بالألم المصحوب مع أي من الحالات القائمة خاصة إنتقال الآلم في حالات الصداع النصفي. يكون مركب الإختراع الحالي له قيمة أيضا في علاج خليط من الحالات السابقة وبالأخص علاج الآلم والغثيان والقئ بعد العمليات الجراحية. ‎Yo‏ يختص مركب الإختراع الحالي أيضا في علاج القئ؛ شاملا القئ الحاد؛ القئ المتأخر؛ القئ المستبق مثل القئ الناتج عن العلاج الكيميائي؛ الإشعاع؛ السموم؛ الحمل؛ إضطراب الدهاليز السمعية الداء الحركي؛ الجراحة؛ الصداع النصفي؛ وإختلافات الضغط داخل الدماخ. الأكثر

YA

‏تخصيصا لمركب الإختراع؛ هو إستخدامه في علاج القئ الناتج عن إستخدام مضادات السرطان؛‎ ‏شاملا الأدوية التي تستعمل بصفة روتينية في علاج السرطان بالعلاج الكيميائي.‎ ‏إن أمثلة لهذا العلاج الكيميائي تتضمن عوامل ألكيلية؛ مثل نيتروجين مستارد‎ alkyl sulphonates ‏الكيل سلفونات‎ (ethyleneimine ‏إيثيلين إيمين‎ nitrogen 05 cisplatin ‏نيتروزو يوريا 010050117688 سيسبلاتين‎ Jie ‏والمركبات الأخرى التي لها فعل ألكلة‎ 0 ‏مسضادات البيورين‎ folic acid ‏حمض الفوليك‎ Jie ‏مضادات الهدم‎ tdacarbazine ‏وداكاربازين‎ ‎vinca alkaloids ‏ألكالويد‎ Lid ‏مثبطات الإنقسام مثل‎ ¢pyrimidine ‏البيبريميدين‎ purine ‏والمضادات الحيوية المضادة للسرطان.‎ ¢podophyllotoxin ‏ومشتقات بودوفيلوتوكسين‎ ‏توصف أمثلة خاصة للعلاج الكيميائي بواسطة:‎

D.J. Stewart in "Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances", Ye

Eds. J. Kucharczyk, et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Fla., USA (1991), ‏العلاج الكيميائي الأكثر إستخداما يشمل سيسبلاتين‎ VAN ‏وبالأخص صفحة‎ ١7-١١97 ‏صفحات‎ ‏ميكلوريثامين‎ cdactinomyein ‏داكتينوميسين‎ (DTIC) dacarbazine ‏دكاربازين‎ «cisplatin «streptozocin ‏ستربتوزوسين‎ «(nitrogen mustard ‏(نيتروجين موستارد‎ mechlorethamine ‏لوميوستين‎ «(BCNU) carmustine ‏كارموسستين‎ cyclophosphamide ‏سيكلوفوسفاميد‎ ٠ ‏دونوروبيسين‎ cadriamycin ‏أدرياميسين‎ cdoxorubicin ‏دوكسوروبيسين‎ «(CCNU) lomustine «cytarabine ‏سيتارابين‎ «mitomycin ‏ميتوميسين‎ «procarbazine ‏بروكاربازين‎ «daunorubicin «5-fluorouracil ‏فلورو يوراسيل‎ —© (methotrexate ‏ميثوتركسات‎ etoposide ‏إيتوبوسيد‎ ‏وكلورامبيوسيل‎ bleomycin ‏بليوميسين‎ cvincristine ‏فينكريستين‎ «vinblastine ‏فينبلاستين‎ ‎:chlorambucil ٠ [R.J. Gralla, et al., Cancer Treatment Reports, 68(1), 163-172 (1984)]. ‏يمكن أيضا أن يستخدم مركب الإختراع الحالي في علاج القئ الناتج عن الإشضعاع شاملا‎ ‏العلاج الإشعاعي كالذي يستخدم في علاج السرطان؛ أو الداء الإشعاعي؛ وعلاج الغثيان والقئ بعد‎ ‏العمليات الجراحية.‎ ‏ولعلاج الظروف المختلفة يمكن أن نستخدم مركب الإختراع الحالي في إقتران مع عامل آخر‎ Yo ‏نشط صيدليا. إنه من الملائم أن يتواجد مركب الإختراع الحالي سويا مع عامل علاجي آخر مثل‎

ا تحضير متحد متواقت أو منفصل أو إستخدام متتابع لتخفيف القئ. قد تكون تلك التحضيرات المتحدة؛ على سبيل المثال؛ على هيئة حشوة (لفافة) مزدوجة. هناك جانب آخر للإختراع الحالي يتضمن المركب الخاص بالإختراع الحالي في إتحاد مع مضاد و5-111؛ مثل الأوندانسترون ‎condansetron‏ جرانيسترون ‎cgranisetron‏ تروبيسترون ‎df tropisetron ٠‏ زاتيسترون ‎czatisetron‏ أو أدوية أخرى مضادة ‎op ill‏ على سبيل المثالء الدكساميثازون ‎dexamethasone‏ أو مضاد الدوبامين ‎Je dopamine‏ ميتوكلوبراميد 56 0. بالإضافة لذلك؛ قد يتم إعطاء مركب الإختراع الحالي كدواء في إتحاد مع سترويد قشري ‎corticosteroid‏ مضاد للإلتهاب؛ ‎Jia‏ الدكساميثازون ‎.dexamethasone‏ علاوة على ذلك؛ قد يتم إعطاء مركب الإختراع الحالي كدواء في إتحاد مع عامل علاجي كيميائي مثل ‎٠‏ عامل ألكيلية؛ مضاد للأيض» مثبط خياطي الإنقسام أو مضاد حيوي سام للخلايا السرطانية؛ كما هو موصوف مسبقا. بوجه عام؛ سوف تكون تركيبات الجرعة المتاحة حاليا مناسبة للعوامل العلاجية المعروفة للإستخدام في تلك الإتحادات. عند الإختبار في نموذج فيريت ل ‎Cisplatin‏ - المستحث للقئ الموصوف بواسطة: ‎F.D.

Tattersall et al., in Eur.

J. pharmacol., (1993) 250, R5-R6,‏ ‎١‏ ولقد وجد المركب الخاص بالإختراع الحالي لكي يلطف غثيان القئ والتقيؤ المستحث بواسطة السيزبلاتين ‎.cisplatin‏ ‏يكون مركب الإختراع الحالي مفيد أيضا بصفة خاصة في علاج الآلم أو مستقبلة الآلم ‎Ss‏ ‏الإلتهاب والأعراض المرتبطة ‎ley‏ على سبيل المثال؛ الإعتلال العصبي؛ مثل داء السكري والإعتلال العصبي المستحث بالعلاج الكيميائي؛ العلاج الأمامي وألم العصب الآخرء؛ الربوء ‎ye‏ الإلتهاب العظمي ‎(lata)‏ إلتهاب المفاصل الروماتويدي والصداع المتضمن ألم نصف الرأسء التوتر الصداعي الحاد أو المتزامن؛ الصداع؛ ألم الصدغي الفكي السفلي؛ وألم الجيب الفكي. يقدم الإختراع الحالي أيضا مركب الإختراع الحالي للإستخدام في العلاج. وفقا لجانب آخر أو بديل؛ يقدم الإختراع الحالي مركب خاص بالإختراع الحالي للإستخدام في تصنيع دواء لعلاج أو منع الأمراض الفسيولوجية المرتبطة بالزيادة في التاكيكينين». خاصة المادة ‎Po Yo‏

Y. ‏يقدم الإختراع الحالي أيضا طريقة لعلاج أو منع الإضطرابات الفسيولوجية المرتبطة بالزيادة‎ ‏وتتضمن هذه الطريقة إعطاء مريض في حاجة لدواء كمية‎ P ‏في التاكيكينين» خاصة المادة‎ ‏مختزلة للتاكيكينين لمركب الإختراع الحالي أو تركيب متضمن على مركب الإختراع الحالي.‎ ‏لعلاج الظروف المعينة فإنه من المطلوب أن نستخدم مركب وفقا للإختراع الحالي في إقتران‎ ‏لعلاج أمراض التنفس مثل الربو؛ وقد يستخدم‎ (JO ‏نشط صيدليا. على سبيل‎ AT ‏مع عامل‎ © ‏المركب الخاص بالإختراع الحالي في إقتران مع موسع للشعب الهوائية؛ مثل مضاد مستقبل‎ ‏قد يتم إعطاء‎ NK-2 ‏ألدرينرجي-2] ©ن02-20606:8 أو مضاد التاكيكينين الذي يعمل كمستقبل‎ ‏مركب الإختراع الحالي وموسع الشعب إلى مريض في وقت واحدء؛ أو بتتابع أو في إتحاد. لعلاج‎ ‏التي تتطلب تضاد كل من الكينين العصبي-١ والكينين العصبي-7؛ متضمنة الأمراض‎ Cig al ‏المصاحبة بالتضييق الشعبي و/أو تسرب البلازما في المسالك الهوائية؛ مثل الربوء إلتهاب الشعب‎ ٠ ‏المزمن؛ أمراض المسالك الهوائية؛ أو تليف البنكرياس الحوصلي؛ وقد يستخدم مركب الإختراع‎ ‏الحالي في إقتران مع مضاد التاكيكينين الذي يعمل كمستقبلات الكينين العصبي-7؛ أو مع مضاد‎ ‏مستقبل التاكيكينين الذي يعمل كمستقبلات كل من الكينين العصبي-١ والكينين العصبي-7.‎

Jie leukotriene ‏بطريقة مشابهة؛ قد يستخدم مركب الإختراع الحالي مع مضادات ليكوترين‎ ‏مركب مختار من المركبات الموصوفة في طلبات براءات الإختراع أرقام‎ Jia Dy ‏مضاد ليكوترين‎ ve

OXY YY ‏وفي طلبات براءة الإختراع الأمريكية أرقام 485453497 و4‎ ١10 ‏و4114‎ 80/1 ‏يكون هذا الإتحاد مفيدا بصفة خاصة في علاج أمراض التنفس مثل الربوء إلتهاب الشعب المزمن‎ ‏والسعال (الكحة).‎ ‏يقدم الإختراع الحالي طريقة لعلاج أمراض التنفس. مثل الربوء؛ وتتضمن هذه‎ (IN ‏وفقا‎ ‏الطريقة على إعطاء مريض في حاجة للعلاج كمية فعالة من مركب الإختراع الحالي وكمية فعالة‎ ve ‏من موسع الشعب الهوائية. يقدم الإختراع الحالي أيضا تركيب متضمن على مركب الإختراع‎ ‏وحامل مقبول صيدلانيا.‎ Ad sell ‏الحالي» موسع للشعب‎ ‏قد يستخدم مركب الإختراع الحالي في إقتران‎ oul J ‏إنه من المناسب لعلاج أو منع ألم نصف‎ ‏أو مضادات‎ ergotamines ‏مع عوامل أخرى مضادة لألم نصف الرأس؛ مثل الإرجوتامين‎ ‏أو الريزاتريبتان 11280101880. بشكل متشابه؛ لعلاج‎ sumatriptan ‏:5-111؛ خاصة السوماتريبتان‎ Ye ‏ميثيل-0-‎ -N ‏فرط التألم السلوكي؛ قد يستخدم مركب الإختراع الحالي في إققران مع مضاد‎ ‏لعلاج أو منع‎ .dizocilpine ‏الديزوسلبين‎ Jie (NMDA) N-methyl-D-aspartate ‏أسبارتات‎

ص

ظروف الإلتهاب في المسالك البولية السفلية؛ خاصة إلتهاب المثانة؛ وقد يستخدم مركب الإختراع الحالي في إقتران مع عامل مضاد للإلتهاب ‎Jie‏ مضاد مستقبل البراديكينين ‎bradykinin‏ يقدم الإختراع الحالي ‎Lind‏ تركيب متضمن على مركب الإختراع ‎lal‏ موسع للشعب الهوائية؛

وحامل مقبول صيدليا. إنه من المناسب أن نعالج أو نمنع الألم أو مستقبلة الألم» قد يستخدم مركب الإختراع في إقتران مع مدكنات للألم أخرى؛ مثل الأسيتامينوفين ‎acetaminophen‏ (باراسيتامول ‎«(paracetamol‏ الأسبرين ‎NSAIDs 4 aspirin‏ أخرى ‎oy‏ بصفة خاصة؛ مسكنات الألم أوبيود ‎opioid‏ خاصة المورفين ‎.morphine‏ تشتمل العوامل الخاصة المضادة للإلتهاب على ديكلوفيناك ‎«diclofenac‏ أبوبروفين ‎ibuprofen‏ أندوميئاسين ‎indomethacin‏ كتوبروفين ‎«ketoprofen‏ ‎٠‏ نابروكسين ‎naproxen‏ بيروكسيكام ‎piroxicam‏ وسولينداك ‎sulindac‏ مسكنات الألم أوبيود 4 المناسبة للإستخدام في إقتران مع مركب الإختراع الحالي تشتمل على المورفين ‎morphine‏ الكودايين ‎codeine‏ ثنائي هيدروكودايين ‎cdihydrocodeine‏ ثنائي أسئيل مورفين ‎«diacetylmorphine‏ هيدر وكودون ‎hydrocodone‏ هيدر ومورفون ‎hydromorphone‏ ‏ليفورفانول ‎levorphanol‏ أوكسي مورفون ‎coxymorphone‏ أفينانتيل ‎cafenantil‏ بوبرنورفين ‎buprenorphine ve‏ بوتورفانول ‎butorphanol‏ فينثانيل ‎«fentanyl‏ سوفنتائيل ‎«sufentanyl‏ ‏ميبريدين ‎«meperidine‏ ميفادون ‎cmethadone‏ نسالبوفين ‎«nalbuphine‏ بروبوكسي فين ‎propoxyphene‏ وبنتازوسين ‎¢pentazocine‏ أو ملح مقبول صيدليا منهم. تشتمل الأملاح المفضلة لمسكنات الألم أوبيود ‎opioid‏ تلك على كبريتات المورفين ‎«morphine sulphate‏ هيدروكلوريد المورفين ‎cmorphine hydrochloride‏ ترترات المورفين ‎«morphine tartrate‏ ‎٠‏ فوسفات الكودايين ‎phosphate‏ 0006106؛ كبريتات الكودايين ‎«codeine sulphate‏ ثنائي ترترات ثنائي هيدروكودايين ‎bitartrate‏ 0113700000©106؛ هيدروكلوريد ثنائي أستيل مورفين ‎AD «diacetylmorphine hydrochloride‏ ترترات هيدروكودون ‎<hydrocodone bitartrate‏ ‎5lS 5 3‏ )2 هيدرومورفون ‎chydromorphone hydrochloride‏ ترترات ليفورفانول ‎<levorphanol tartrate‏ هيدروكلوريد أوكسي مورفون ‎«oxymorphone hydrochloride‏ ‎vo‏ هيدر وكلوريد أفنانتيسل ‎Ai jun cafenantil hydrochloride‏ بيوبريبنورفين ‎buprenorphine hydrochloride‏ ترترات بيوتورفانول ‎butorphanol tartrate‏ سترات فنتانيل ‎fentanyl citrate‏ هيدر وكلوريد ميبريدين ‎«meperidine hydrochloride‏

YY

‏هيدر وكلوريد نابوفين‎ «methadone hydrochloride ‏هيدروكلوريد ميشضسادون‎ «propoxyphene hydrochloride ‏هيدروكلوريد بروبوكسي فين‎ malbuphine hydrochloride ‏أحادي هيدرات)‎ )٠:١( ‏نابسيلات بروبوكسي فين (7- نافثالين حمض سلفونيك‎ «propoxyphene napsylate (2-naphthalenesulphonic acid (1:1) monohydrate) .pentazocine hydrochloride ‏وهيدروكلوريد بنتازوسين‎ 0 كذلك؛ في جانب آخر للإختراع الحالي؛ يقدم تركيب صيدلي متضمن على مركب الإختراع الحالي ومسكن ‎(aD‏ سويا مع ‎Jala‏ واحد على الأقل مقبول صيدليا أو سواغ. وفي جانب إضافي أو بديل للإختراع الحالي؛ يقدم منتج متضمن على مركب الإختراع الحالي ومسكن ‎AU‏ كتحضير متحد ‎clas‏ أو منفصل أو بتتابع في علاج أو منع الآلام أو مستقبلة الألم. ‎٠‏ من المناسب لعلاج أو منع الإخماد و/أو القلق قد يستخدم مركب الإختراع الحالي في إتحاد مع عامل مضاد للإخماد أو عامل مضاد للقلق. تشتمل الفصائل المناسبة للعوامل المضادة للإخماد للإستخدام في الإختراع الحالي على: مثبطات نوربينفرين ريوبتاك ‎norepinephrine reuptake‏ تشتمل سيروتونين ‎serotonin‏ مختارة على: مثبطات نوربينفرين ريوبتاك ‎«norepinephrine reuptake‏ مثبطات مختارة للسيروتونين ريوبتاك ‎serotonin reuptake‏ مثبطات أحادي أمين الأوكسيداز ‎monoamine oxidase ٠‏ القابل للإنعكاس؛ مثبطات سيروتونين ‎serotonin‏ ونورأدرينالين ريوبتاك ‎noradrenaline reuptake‏ عامل مضاد مطلق للكورتيكوتروبين ‎«(CRF) corticotropin‏ مضادات ألفا- مستقبل الأدرينالين ومضاد الإخماد النموذجية. وهناك فصيلة أخرى للعامل المضاد للإخماد للإستخدام في الإختراع الحالي عبارة عن مضادات الإخماد نورأدرنيري ‎noradrenergic‏ ‏وسيروتونيرجي ‎Jie (ala serotonergic‏ الميرتازابين ©20171828010. تشتمل الأمثلة الملائمة ‏© المثبطات نوربينفرين ريوبتاك ‎norepinephrine reuptake‏ على الأميتريبديلين ‎camitripdyline‏ ‏كلوميبرامين ‎«clomipramine‏ دوكسبين ‎cdoxepine‏ إيميبارامين ‎«imipramine‏ تراي مبرامين ‎ctrimipramine‏ أموكسابين ‎camoxapine‏ دسيبرامين ‎(desipramine‏ المابروتيلين ‎cmaprotiline‏ ‏نورتريابتيلين ‎nortriptyline‏ ربوكستين ‎reboxetine‏ وبروتريبتايلين ‎protriptyline‏ وأملاح مقبولة ‎Wana‏ منهم. تشتمل الأمثلة المناسبة مثبطات مختارة لسيروتونين ريوبتاك ‎serotonin reuptake‏ ‎vo‏ على فلوكستين ‎(fluoxetine‏ فلوفوكسامين ‎fluvoxamine‏ باروكستين ‎paroxetine‏ وسيرترالين ‎sertaline‏ وأملاح مقبولة صيدليا منهم. تشتمل الأمثلة المناسبة لمثبطات أحادي أمين أوكسيداز ‎monoamine oxidase‏ على الأيزوكاربوكسازيد 1 فينيبلزين ‎«phenelzine‏

تراينلسبرومين ‎tranylcypromine‏ وسيليجيلين ‎cselegiline‏ وأملاح مقبولة صيدليا منهم. تتضمن مثبطات عكسية مناسبة لأحادي أمين أوكسيداز ‎:monoamine oxidase‏ موكلوبميد ‎cmoclobemide‏ وأملاح مقبولة ‎Wana‏ منهم. تتضمن الأمثلة المناسبة لسيروتونين ‎serotonin‏ ‏ونورأدرينالين ريوبتاك ‎noradrenaline reuptake‏ على الفنلافاكسين ‎«venlafaxine‏ وأملاح

© مقبولة صيدليا منهم. تشتمل الأمثلة المناسبة لمضادات عامل إطلاق كورتكوتروبين ‎corticotropin‏ ‎(CRF)‏ على تلك المركبات الموصوفة في براءات الإختراع الدولية الخاصة أرقام 1147/44 6ت ‎TIT [aE‏ 14/ ةلا و44//ا77١.‏ تشتمل الأمثلة المناسبة لمضادات الإخماد النموذجية على البيوبروبيون ‎cbupropion‏ الليثيوم ‎clithium‏ النيفازودون 01612200006 سيبوترامين ‎¢sibutramine‏ ترازودون ‎trazodone‏ وفيلوكسازين عصتعة*7110 وأملاح مقبولة

‎٠‏ صيدليا منهم. تتشمل مضادات الإخماد الأخرى للإستخدام في الإختراع الحالي على أدينوزولام ‎cadinozolam‏ الابروكلات ‎calaproclate‏ أمينبتين ‎camineptine‏ إتحاد ‎colin >a)‏ ‎/amitryptyline‏ كلورديازبوكسيد ‎cchlordiazepoxide‏ أتيبامزول ‎atipamezole‏ أزاميانسرين ‎«azamianserin‏ بازنيابرين ‎bazinaprine‏ فيفيور الين ‎fefuraline‏ بيفميلان ‎<bifemelane‏ ‏بينودالين ‎<binodaline‏ بيبنامول ‎<bipenamol‏ بروفارومين ‎cbrofaromine‏ بيوبروبيون

‎cbupropion ٠‏ كاروكسازون ‎ccaroxazone‏ سير يكلامين ‎ccericlamine‏ سيانوبرامين ‎ccianopramine‏ سيموكساتون ‎ccimoxatone‏ سيتالويرام ‎«citalopram‏ كليمبرول ‎<clemeprol‏ ‏كلوفوكسامين ‎«clovoxamine‏ دازبينيل ‎cdasepinil‏ ديسائول ‎edeanol‏ ديمكسيبتيلين ‎«demexiptiline‏ ديبنزبين ‎«dibenzepin‏ دوثيبين 10م0001؛ دروكسيدوبا 00*10008؛ إنفكسين ‎cenefexine‏ سيتازولام 56122018000؛ إتوبريدون ‎cetoperidone‏ فيموكستين ‎(femoxetine‏ فنجابين

‎cfengabine |‏ فزولامين ‎«fezolamine‏ فلوتراسين ©©1100:26» أدازوكسان ‎didazoxan‏ أندالبين ‎cindalpine‏ أندلوكسازين ‎«indeloxazine‏ أبريتدول 101100016 ليفوبروتيلين ‎«Jlevoprotiline‏ ‏ليتوكستين ‎clitoxetine‏ لوفبرامين 1060731701026 ميديفوكسامين ‎emedifoxamine‏ ميتابرامين ‎cmetralindole Jail) jie 161202016‏ ميانسرين ‎cmianserin‏ ميلناسبيبر ان ‎«milnacipran‏ ‏مينابرين ‎«minaprine‏ ميرتازابين ‎«mirtazapine‏ مونترلين ‎«montirelin‏ نبراسيثام ‎cnebracetam‏ ‎Yo‏ نيفوبام ‎nefopam‏ نيالاميسد ‎nialamide‏ نوميفينسين ‎cnomifensine‏ نورفلوكستين ‎norfluoxetine‏ أوروتيرلين ‎corotirelin‏ أوكسافلوزان ‎coxaflozane‏ بينازبام ‎«pinazepam‏ ‎«pirindole J said‏ بيزوتيلين 01201106 ريتاسرين ‎critaserin‏ روليبرام ‎crolipram‏

سيركلوريمين 560107©00106»؛ ستيبتيلين ‎csetiptiline‏ سيبوترامين ‎«sibutramine‏ سولبوتيامين 501001108» سولبريد 6ل9010110؛ تينيلوكسازين ‎cteniloxazine‏ ثوزالينون ‎«thozalinone‏ ‏ثيموليبرين ‎thymoliberin‏ تيانبتين 180601106»؛ تيفلوكاربين ‎ctiflucarbine‏ توفتاسين ‎ctofenacin‏ توفيسوبام ‎ctofisopam‏ تولوكساتون ‎ctoloxatone‏ توموكسستين ‎«tomoxetine‏ ‏فرالبريد ‎cveralipride‏ فيكوالين ‎cviqualine‏ زيمليدين ‎zimelidine‏ وزومتابين ‎«zometapine‏ ‏وأملاح مقبولة صيدليا منهم؛ ‎«Hypericum perforatum «St.

John's wort herb‏ أو مستخلصات منهم. تشتمل العوامل المفضلة المضادة للإخماد على مثبطات مختارة لسيروتونين ريوبتاك ‎cserotonin reuptake‏ بصفة ‎(dials‏ الفليوكستين ‎fluoxetine‏ الفليوفوكسامين

‎«fluvoxamine‏ الباروكستين ‎cparoxetine‏ والسيرترالين ‎«sertraline‏ وأملاح مقبولة صيدليا منهم.

‎Ve‏ الفصائل المناسبة للعوامل المضادة للقلق للإستخدام في الإختراع الحالي تشتمل على بنزوديازبين ‎benzodiazepines‏ ومضادات 4 ‎5-HT‏ أو المضادات؛ خاصة مضادات جزيئية -5

‏م 11]؛ ومضادات عامل إطلاق كورتيكوتروبين ‎(CRF) corticotropin‏ بالإضافة لبنزوديازبين ‎benzodiazepines‏ هناك فصائل أخرى مناسبة للعوامل المضادة للقلق مثل نونبنزوديازبين ‎Jie non benzodiazepine sedative-hypnotic‏ الزولبيديم ‎¢zolpidem‏ عقارات تثبيت المزاج ‎vo‏ مثل الكلوبازام ‎clobazam‏ الجابابنتين ‎¢gabapentin‏ اللاموتريجين ‎lamotrigine‏ لوركليزول ‎cloreclezole‏ أوكسكاربامازبين ‎stiripentol J sity yi coxcarbamazepine‏ وفيجاباترين ‎¢vigabatrin‏ وباربيتوات ‎.barbituates‏ تشتمل البنزوديازبين ‎benzodiazepines‏ المناسبة للإستخدام في الإختراع الحالي على ألبرازولام ‎calprazolam‏ كلوردايزبوك سيد ‎cchlordizepoxide‏ كلونازبام ‎«clonazepam‏ كلورازبات ‎«chlorazepate‏ ديازبام ‎«diazepam‏ ‎٠‏ هالازيام ‎chalazepam‏ لورزبام ‎Jdorezepam‏ أوكسازبام ‎OXazepam‏ وبرازبام ‎«prazepam‏ ‏وأملاح مقبولة صيدليا منهم. تشتمل الأمثلة المناسبة لمضادات .م,5-117 أو مضادات للإستخدام في الإختراع الحالي ‎(Je‏ بصفة خاصة؛ المضادات الجزئية م,5-111 بيوسبرون ‎cbuspirone‏ ‏فلسينوكسان ‎cflesinoxan‏ جيبرون ©860100؛ أبسابيرون ‎ipsapirone‏ وبيندولول ‎«pindolol‏ ‏وأملاح مقبولة صيدليا منهم. تشتمل الأمثلة المناسبة لمضادات عامل إطلاق كورتيكوتروبين

‎(CRF) corticotropin Yo‏ على تلك المركبات الموصوفة في طلبات براءات الإختراع الدولية أرقام نرتتك تالت ‎OFT [AE‏ 1317/14 و77/94١.‏ هناك فصيلة أخرى للعامل المضاد للقلق للإستخدام في الإختراع الحالي عبارة عن مركبات ذات نشاط مسكريني منبه

Yo ‏بالكولين. تشتمل المركبات المناسبة في هذه الفصيلة على مضادات مستقبل مسكريني منبه بالكولين‎

CVT ‏تلك المركبات الموصوفة في طلبات براءات الإختراع الأوربية أرقام‎ Ji ‏وهناك فصيلة أخرى للعامل المضاد‎ ١711/95 ‏والبراءة الدولية رقم‎ ١727307 ١و‎ ١7564 ‏للقلق المستخدم في الإختراع الحالي وهي المركبات التي تعمل كقنوات أيون. تشتمل المركبات‎ lamotrigine ‏لاموتريجين‎ «carbamazepine ‏على كاربامازبين‎ dua dl ‏الملائمة في هذه‎ © وفالبروات ‎valproate‏ وأملاح مقبولة صيدليا منهم. كذلك؛ في جانب ‎aT‏ للإختراع الحالي؛ يتوفر تركيب صيدلي متضمن على مركب الإختراع الحالي ومضاد للإخماد أو عامل مضاد للقلق؛ سويا كحامل واحد على الأقل مقبول صيدليا أو سواغ. ‎Ve‏ العوامل المضادة للشواش النفسي المناسبة للإستخدام في إتحاد مع مركب الإختراع الحالي تشتمل على فينوثيازين ‎phenothiazine‏ ثيوكسانثين ‎thioxanthene‏ ثنائي بنزازبين داثري مغاير ‎dibenzazepine‏ 016160070116 بيوتيروفينون ‎cbutyrophenone‏ ثنائي فنيل بوتيل بيبريدين ‎diphenylbutylpiperidine‏ وفصائل الإندولون ‎indolone‏ لعامل مضاد للشواش النفسي. تشتمل الأملة المناسبة للفينوثيازين ‎phenothiazine‏ على كلوربرومازين ‎«chlorpromazine‏ ‎Vo‏ ميزوريدازين ‎cmesoridazine‏ ثيوريدازين ‎«thioridazine‏ أسيتوفينازين ‎«acetophenazine‏ ‏فلوفنازين ‎fluphenazine‏ بيرفنازين ‎perphenazine‏ وثلاثي فلوبرازين ‎-trifluoperazine‏ تشتمل الأمثلة المناسبة للثيوكسانثين ‎thioxanthenes‏ على كلوربروثيكسين ‎chlorprothixene‏ وثيوثيكسين ‎.thiothixene‏ الأمثلة المناسبة ديبنزازبين ‎dibenzazepines‏ تشتمل على الكلوزابين ‎clozapine‏ ‏والأولانزابين ©01802810. هناك مثال للبيوتيروفينون ‎butyrophenone‏ وهو الهالوبيريدول ‎haloperidol ¥.‏ مثال ثنائي فنيل بوتيل بيبريدين ‎diphenylbutylpiperidine‏ هو البيموزيد 1006. مثال الإندولون ‎indolone‏ عبارة عن الموليندولون ‎.molindolone‏ تتضمن ‎Jal sal)‏ المضادة للتشوش النفسي الأخرى على لوكسابين ‎ddoxapine‏ سلبيريد ‎sulpiride‏ وريسبريدون ‎risperidone‏ من المناسب أن تكون العوامل المضادة للتشوش النفسي عند إستخدامها في إتحاد مع مركب الإختراع الحالي قد تكون في شكل ملح مقبول صيدلياء على سبيل المثال؛ ‎٠‏ كلوروبرومازين هيدر وكلوريد ‎«chlorpromazine hydrochloride‏ بيسيلات ميزوريدازين ‎besylate‏ 01650112082106 هيدر وكلوريد ثيوريدازين ‎«thioridazine hydrochloride‏ ‎lull‏ أسيتوفينازين ‎cacetophenazine maleate‏ هيدر وكلوريد فلوفينازين

A! flurphenazine enathate ‏إناشنضسات فلورففنازين‎ «fluphenazine hydrochloride ‏وكلوريد 3 فلوبرازين‎ 0m fluphenazine decanoate ‏ديكانوات فلوففازين‎ «thiothixene hydrochloride ‏هيدر وكلوريد ثيوتيكسين‎ ctrifluoperazine hydrochloride loxapine succinate ‏سكسينات لوكسابين‎ chaloperidol decanoate ‏ديكانوات هالوبيريدول‎ «perphenazine ‏تكون بيرفينازين‎ .molindone hydrochloride ‏وهيدروكلوريد موليندون‎ © ‏هالوبريدول‎ olanzapine ‏أولانزابين‎ «clozapine ‏كلوزابين‎ «chlorprothixene ‏كلوربروثيكسين‎ ‏شائعة الإستخدام في شكل غير‎ risperidone ‏وريسبيريدون‎ pimozide ‏بيموزيد‎ haloperidol ‏ملحي.‎ ‏هناك فصائل أخرى للعامل المضاد للتشوش النفسي للإستخدام في إتحاد مع مركب الإختراع‎ ‏خاصة مضادات مستقبل الدوبامين‎ dopamine ‏الحالي تشتمل على مضادات مستقبل الدوبامين‎ ٠ ‏هو‎ D3 ‏يكون مثال مضاد مستقبل الدوبامين‎ ml ‏و104؛ ومضادات مستقبل المسكرين‎ D3 «D2 ‏مقال‎ .PNU-101387 ‏هو‎ D4 ‏المركب /0111-99194. يكون مثال مضاد مستقبل الدوبامين‎ .xanomeline ‏مضاد مستقبل المسكرين هو إكسانوميلين‎ ‏هناك فصيلة أخرى للعامل المضاد للتشوش النفسي للإستخدام في إتحاد مع مركب الإختراع‎ ‏وفانانسرين‎ MDL100907 ‏الحالي عبارة عن مضادات مستقبل .م5-1112؛ تشتمل الأمثلة على‎ ve ‏80805©0؟. تستخدم أيضا في إتحاد مع مركب الإختراع الحالي مضادات السيروتونين دوبامين‎ ‏التي تتحد مع م5-1117 ونشاط مضاد لمستقبل الدوبامين؛ تشتمل‎ (SDAS) serotonin dopamine .ziperasidone ‏وزيبراسيدون‎ olanzapine ‏الأمثلة على أولانزابين‎ ‏للإختراع الحالي؛ يقدم تركيب صيدلي متضمن على مركب الإختراع‎ AT ‏كذلك؛ في جانب‎ ‏الحالي وعامل مضاد للتشوش النفسي؛ سويا مع حامل واحد على الأقل مقبول صيدليا أو سواغ.‎ ve ‏قد يتم إعطاء مركب الإختراع الحالي وعامل آخر نشط صيدليا إلى مريض معاء في وقت‎

Salle Mall ‏على التوالي أو في إتحاد. إنه لمن المناسب أن تستخدم إتحاد من الإختراع‎ candy ‏الخاص بالإختراع الحالي وعامل آخر نشط صيدليا قد يكون في نفس الحامل المقبول صيدليا‎ ‏ويعطى كدواء متواقت. قد تكون في شكل حوامل صيدلية منفصلة مثل أشكال الجرعات التقليدية‎ ‏هنا أيضا‎ "combination ‏التي تؤخذ في وقت واحد. تشير عبارة "إتحاد‎ ad) ‏المعطاة عن طريق‎ Yo ‏إلى الحالة التي تعطى فيها المركبات في شكل جرعات منفصلة وتعطى كدواء متتابع.‎

ل يقدم الشكل الجانبي الصيدلي لمركب الإختراع الحالي الفرصة لإستخدامه في علم الأدوية عند جرعات منخفضة لتقليل خطورة الآثار الجانبية غير المطلوبة. قد يعطى مركب هذا الإختراع لمرضى (حيوانات وبشر) في حاجة لهذا العلاج بجرعات ستعطي كفاءة دوائية قصوى. إنه من المناسب أن الجرعة المطلوبة للإستخدام في أي إستعمال 0 خاص سوف تتغير من مريض ‎AY‏ ليس فقط مع المركب الخاص أو التركيب المختارء لكن أيضا مع طريقة الإعطاء؛ طبيعة الظروف المراد علاجهاء عمر وظروف المريض؛ الطب المتزامن أو الوجبات الخاصة التي تتبع بواسطة المريض؛ وعوامل أخرى معروفة لذوي الخبرة في هذا ‎coll)‏ مع كون الجرعة المناسبة أساسيا بمعرفة الطبيب المختص. في علاج الظروف المصاحبة بزيادة ‎(SSE‏ مستوى الجرعة المناسبة سيكون عامة حوالي ‎58010٠‏ حتى 50 مجم لكل كجم من وزن جسم المريض ‎Leg‏ الذي قد يعطى كجرعة واحدة أو جرعات متعددة. الأفضل؛ سوف يكون مستوى الجرعة حوالي ‎١501‏ حتى ‎YO‏ مجم/ كجم يوميا؛ الأكثر تفضيلا حوالي ‎١06‏ حتى ‎٠١‏ مجم/ كجم يوميا. على سبيل المثال في علاج الظروف المتضمنة للنقل العصبي للإحساس بالألم؛ يكون مستوى الجرعة الملائمة حوالي 5001© حتى ‎Yo‏ ‏مجم/ كجم يومياء الأفضل حوالي ‎١006‏ حتى ‎٠١‏ مجم/ كجم يومياء وخاصة حوالي 01 حتى ‎١‏ © مجم/ كجم يوميا. قد يعطى المركب ببنظام مرة حتى ؛ مرات يوميا؛ الأفضل مرة واحدة أو مرتين يوميا. في علاج القئ يكون مستوى الجرعة المناسب حوالي 05001 حتى ‎٠١‏ مجم/ كجم يومياء الأفضل حوالي ‎١005‏ حتى © مجم/ ‎aS‏ يومياء وخاصة حوالي ‎١01‏ حتى ‎١‏ مجم/ كجم يوميا. قد يعطى المركب بنظام من ‎١‏ حتى ؛ مرات يومياء الأفضل مرة أو مرتين يوميا. في علاج أو منع مرض الجهاز العصبي المركزي؛ يكون مستوى الجرعة المناسب حوالي ‎re)‏ ‏© ا حتى ‎٠١‏ مجم/ كجم ‎lhe‏ الأفضل حوالي ‎١006‏ حتى © مجم/ كجم يومياء وخاصة حوالي 6 حتى ‎١‏ مجم/ كجم يوميا. قد يعطى المركب بنظام ‎١‏ حتى ؛ مرات يومياء الأفضل مرة واحدة أو مرتين يوميا. من المناسب أن كمية مركب الإختراع الحالي المطلوبة للإستخدام في أي علاج سوف تتغير ليس فقط مع المركبات الخاصة أو التركيب المختار لكن أيضا مع طريقة الإعطاء؛ طبيعة ‎ve‏ الظروف المراد علاجهاء وعمر وظروف ‎com pall‏ وبمعرفة الطبيب المختص. قد تستخدم التركيبات الصيدلية الخاصة بهذا الإختراع في شكل تحضير ‎(Jana‏ على سبيل ‎(JU‏ في شكل صلب؛ شبه صلب أو شكل سائل؛ حيث تحتوي على واحد أو أكثر من مركب

YA

الإختراع الحالي؛ كمحتوى نشط؛ في مزيج مع حامل عضوي أو غير عضوي أو سواغ مناسب للإستعمال الداخلي أو الخارجي أو طريق غير معوي. قد يكون المحتوى النشط مركب؛ على سبيل ‎(Jal‏ مع حوامل مقبولة صيدلياء غير سامة للأقراص؛ الكريات؛ الكبسولات؛ اللبوسات؛ المحاليل؛ السواغات؛ المعلقات؛ وأي شكل مناسب آخر للإستخدام. إن الحوامل التي قد تستخدم مثل الماء؛ 0 الجلوكوز ‎glucose‏ اللاكتوز ‎clacose‏ صمغ أكاسيا ‎(gum acacia‏ الجيلاتين ‎cgelatin‏ المنيتول ‎cmannitol‏ عجينة النشا ‎estarch paste‏ ثالث سيليكات الماغنسيوم ‎«magnesium trisilicate‏ التالك ‎Li tale‏ الذرة ‎ccorn starch‏ الكيراتين ‎keratin‏ السيليكا الغروية ‎«colloidal silica‏ نشا البطاطا ‎starch‏ 001210 اليوريا ‎urea‏ وحوامل أخرى مناسبة للإستخدام في تصنيع التحضيرات؛ في شكل صلب؛ شبه صلب؛ أو شكل ‎(Jil‏ وبالإضافة لذلك قد تستخدم عوامل مساعدة؛ مثبتة؛ ‎٠‏ عوامل للسمك وعوامل تلوين وعطور. يكون المركب النشط المستهدف متضمن في التركيب الصيدلي بكمية كافية لإنتاج التأثير المرغوب لطريقة أو ظروف المرض. لتحضير التركيبات الصلبة مثل الأقراص» يتم خلط المحتوى النشط مع حامل صيدلي؛ ‎Jie‏ ‏محتويات الأقراص التقليدية ‎Jie‏ نشا الذرة ‎«corn starch‏ اللاكتوز ‎clactose‏ السكروز ‎csucrose‏ ‏السوربيتول ‎sorbitol‏ التالك ‎tale‏ حمض الستياريك ‎acid‏ 59462:16» ستيرات الماغنسيوم ‎stearate Ye‏ 0881010ع08؛ فوسفات ثنائي الكالسيوم ‎dicalcium phosphate‏ أو الأصماغ ومخففات صيدلية أخرى؛ مثل الماء؛ لتكوين تركيب صياغة مسبقة التجهيز صلبة محتوية على خليط متجانس لمركب الإختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدليا منهم غير سام. بالإشارة لتلك التركيبات المسبق صياغتها كمركبات متجانسة؛ فذلك يعني أن المحتوى النشط ينتثر خلال التركيب كذلك قد يقسم التركيب إلى أشكال جرعة موحدة فعالة مثل الأقراص؛ كريات وكبسولات. بعد ذلك يتم تقسيم © - التركيب الصلب المسبق صياغته إلى أشكال جرعة موحدة من النوع الموصوف ‎Jel‏ المحتوي على من ‎١١‏ حتى حوالي ‎90٠0‏ مجم من المحتوى النشط للإختراع الحالي. يمكن أن تغطى الأقراص أو الكريات للتركيب الجديد أو تتركب لتعطي شكل جرعة ذات فوائد لتأثير قوي. على سبيل المثال؛ قد يشتمل القرص أو الحبيبة على مكون جرعة داخلية ومكون جرعة خارجية؛ وتكون الخارجية في شكل غطاء حول التكوين. يمكن فصل المكونين الإثنين بطبقة داخلية التي © تعمل على مقاومة التحلل في المعدة وتسمح للمكون الداخلي بالمرور داخل الإثنى عشر أو تقلل تحرره. قد تستخدم مواد متنوعة لتلك الطبقات الداخلية أو الأغطية؛ مثلا لمواد التي تتضمن عدد

Yq

من الأحماض متعددة الشكل البللوري ومخاليط من أحماض متعددة الشكل البللوري مع مواد أخرى

.cellulose acetate ‏وأسيتات السيليولوز‎ cetyl alcohol ‏كحول السيتيل‎ shellac ‏الشيلاك‎ Jie ‏قد تدمج الأشكال السائلة في التركيبات الجديدة موضوع الإختراع الحالي للإعطاء كدواء عن‎ ‏طريق الفم أو عن طريق الحقن وتشمل المحاليل المائية؛ الأشربة ذات الطعم المناسب: المعلقات‎ ‏زيت بذرة القطن؛ زيت السمسم؛ زيت جوز‎ Jie ‏المائية أو الزيتية؛ والمستحلبات مع زيوت مقبولة‎ ‏الهند أو زيت الفول السوداني؛ أو مع عامل تثبيت أو عامل إستخلاص للإستخدام داخل الأوردة؛‎ ‏بالإضافة للأكسير والحوامل الصيدلية المشابهة. تشتمل العوامل المشتتة أو المعلقة‎ ctragacanth ‏المناسبة للمعلقات المائية على الأصماغ المختلفة والطبيعية مثل الصمغ العربي‎ ‏صوديوم كربوكسي ميثيل سليلوز‎ «dextran ‏الأكاسيا 8668018؛ الألجنات 218108)8؛ الدكستران‎

‎«sodium carboxymethylcellulose ٠‏ ميثيل سليلوز ‎cmethylcellulose‏ بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ أو جيلاتين ‎.gelatin‏

‏تشتمل تركيبات الإستنشاق أو النفخ على المحاليل والمعلقات في مذيبات مائية أو عضوية مقبولة صيدلياء أو مخاليط منهم؛ ومساحيق. قد تحتوي التركيبات السائلة أو الصلبة على سواغات مناسبة مقبولة صيدليا كما ذكرت بأعلى. الأفضل أن تعطى التركيبات عن طريق الفم أو عن

‎١‏ طريق التنفس بالأنف للتأثير الموضعي أو التخليقي. قد تكون التركيبات في شكل مرذة والأفضل في مذيبات معقمة مقبولة صيدليا بإستخدام غازات خاملة. قد تتنفس محاليل المرذات مباشرة من جهاز المرذ أو قد يتصل جهاز المرذ بماسك على الوجه؛ تثنى أو آلة تنفس بالضغط موجبة وسيطة. قد تعطى ‎(dita)‏ المعلقات أو تركيبات المساحيق؛ الأفضل عن طريق الفم أو ‎(GY‏ ‏من أجهزة تعطى الصياغة بطريقة مناسبة.

‎٠‏ لعلاج الظروف الإكلينيكية والأمراض المذكورة بأعلى؛ يعطى المركب موضوع الإختراع عن طريق الفم؛ موضعيا؛ عن طريق غير معوي؛ بواسطة الرش بالإستنشاق أو عن طريق المستقيم في صياغات جرعة موحدة محتوية على حوامل مقبولة صيدليا تقليدية غير سامة؛ مساعدات وحوامل. تشتمل عبارة معوي المستخدمة هنا على الحقن عن طريق ‎call‏ عن طريق داخل الأوردة؛ داخل العضلات؛ الحقن في القص أو تقنيات التشرب.

‎Yo‏ طرق تحضير التركيبات الشكل البللوري موضوع هذا الإختراع تكون موضحة بالأمثلة التالية. تعطى الأمثلة التالية لغفرض شرح الإختراع الحالي ولا تكون محددة لهدف وروح هذا الإخترا ع

Ye ١ ‏مثال‎ ‎JS ‏(5)-(؛- فلورو فنيل) جليسين عن طريق تخليق‎ (S)-(4-fluorophenyl)glycine ‏خطوة (أ): “-(؛- فلورو فنيل) أستيل-؛-(5)- بنزيل-7- أوكسازوليدينون‎ 3-(4-Fluorophenyl)acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinone ° ‏مجفف في فرن؛ مزود بحاجز (غشاء فاصل)؛ مدخل‎ (@lel Tedd GY ‏في قارورة سعة‎ ‏للنيتروجين؛ ترمومتر وقضيب مغناطيسي للتقليب؛ تم تدفق النيتروجين وتم تعبئة الدورق بمحلول‎ ‏من إثيبر‎ Alle ٠٠١ ‏مللي جزئ جرامي) من حمض ؛- فلورو فنيل أستيك في‎ TT) ‏جم‎ 4 ‏مللي جزئ جرامي)‎ tr) Alle 0,0 ‏غير مائي. تم تبريد المحلول حتى -٠٠”مثوية وعولج ب‎ ‏جزئ جرامي) من ثلاثي ميثيل أستيل‎ lle TO) ‏من ثلاثي إيثيل أمين متبوعا ب 4,90 ملليلتر‎ ٠ ‏عند -١٠"مئوية لمدة 50 دقيقة؛‎ lil) ‏كلوريد. تم تكوين راسب أبيض في الحال. تم تقليب الخليط‎

Ag PVA ‏بعد ذلك تم تبريده حتى‎ ‏ملليلترء مجففة في فرن؛ مزودة بحاجز وقضيب‎ YOu ‏في قارورة ذات قاع دائري سعتها‎ ‏مللي جزئ‎ Yo) ‏جم‎ 5,9١ ‏مغناطيسي للتقليب؛ تم تدفق النيتروجين وتم تعبئة القارورة بمحلول‎ ‏ملليلتر من رباعي هيدروفيران جاف.‎ ٠ ‏جرامي) من 4-(5)- بنزيل-7- أوكسازوليدينون في‎ ١

VAAN ‏دقائق؛ بعد ذلك تم إضافة‎ ٠١ ‏تم تقليب المحلول في حمام جاف من الثلج/ الأسيتون لمدة‎ ‏دقائق؛‎ ٠١ ‏جزيئي جرامي من محلول بوتيل ليثيوم العادي في الهكسان. بعد‎ ٠,١ ‏ببطء من‎ iL ‏تم إضافة محلول أوكسازوليدينون الليثي؛ عن طريق كانيولة؛ إلى خليط في قارورة ذات © أعناق.‎ ‏التبريد من الخليط الناتج وتم زيادة درجة الحرارة حتى صفرتمئوية. تم إخماد‎ ples ‏تم إستبعاد‎ ١ ‏ملليلتر من محلول كلوريد الأمونيوم المائي المشبع؛ ونقل إلى قارورة سعتها‎ ٠٠١ ‏التفاعل ب‎ ‏لترء وتم إزالة الإثير ورباعي هيدروفيران في الفراغ. تم تقسيم الخليط المركز بين 700 ملليلتر‎

Yoo ‏الطبقة العضوية ب‎ Jue ‏من كلوريد الميثيلين 5 00 ملليلتر من الماء وتم فصل الطبقات. تم‎ ‏ملليلتر من محلول مائي مشبع‎ Yoo ‏ملليلتر من محلول مائي لحمض الهيدروكلوريك “ عياري؛‎ ‏من بيكربونات الصوديوم؛ وجفف عبر كبريتات الماغنسيوم وركز في الفراغ. بالوميض‎ ‏الكروماتوجرافي على 400 جم من هلام السيليكا بإستخدام ؟:7 حجم/ حجم من الهكسان/ الإثير‎ ve ‏هكسان/ إثير‎ ٠:٠١ ‏كمخفف أعطى 8,50 جم من زيت يتصلب ببطء عند البقاء. إعادة التبلور من‎ ١" ١64

١

A PTE ‏نقطة الإنصهار‎ cand ‏من مركب العنوان كصلب‎ (ZAT) ‏أعطت 7,84 جم‎ (Fhe (M-ArCH,CO+H) 77 (7) + + «<M+H) 7١ m/Z (FAB) ‏طيف الكتلة‎ "H-NMR (400MHz, CDCls): 8 2.76(dd,1H,J=13.2,9.2), 3.26(dd,J=13.2,3.2), 4.16- 4.34(m,4H), 4.65-4.70(m,1H), 7.02-7.33(m,9H). ‏الموجود:‎ 1,00 GF ‏و ¢19 كل دار إل 49 ؛‎ :C1gH|6FNO; ‏التحليل: المحسوب لأجل‎ ٠

SLA GF 14 ‏تل كارف إل‎ NAAT C ‏خطوة (ب): 7-((5)- أزيدو-(؛ - فوروفنيل)) أستيل-؛-(5)- بنزيل-7- أوكسازوليدينون‎ 3-((S)-Azido-(4-fluorophenyl))acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinone ‏لتر ذات ؟ أعناق؛ مجففة في فرن؛ مزودة بحاجزء؛ مدخل للنيتروجين»‎ ١ ‏في قارورة سعة‎

TA ‏ترمومتر؛ وقضيب مغناطيسي للتقليب؛ تم تدفق الهيدروجين وتم تعبئة القارورة بمحلول من‎ ٠ ‏جزيئي جرامي في التولوين‎ ١ ‏ملليلتر من محلول مكرر ثنائي (ثلاثي ميثيل سيليل) أميد بوتاسيوم‎ alle You ‏ملليلتر من رباعي هيدروفيران وتم تبريده حتى -78*مئوية. في قارورة سعة‎ Ao ‏ذات قاع دائري؛ مجففة في 8( مزودة بحاجز وقضيب مغناطيسي للتقليب تم تدفق الهيدروجين‎ ‏فلوروفنيل) أسئيل-‎ =) =F ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YY) ‏جم‎ 7,٠١ ‏القارورة بمحلول‎ Ad ‏وتم‎ ‏محلول‎ ali ‏بنزيل-7- أوكسازوليدينون في £0 ملليلتر من رباعي هيدروفيران. تم‎ -)58(-4 ١ ‏دقائق؛ بعد ذلك تم نقله عن‎ ٠١ ‏جاف من الثلج/ الأسيتون لمدة‎ plea ‏أسيل الأوكسازوليدينون في‎ ‏طريق كانيولة؛ إلى محلول مكرر ثنائي (ثلاثي ميثيل سيليل) أميد البوتاسيوم بمعدل يحتفظ عنده‎ ١١ ‏بالحرارة الداخلية للخليط أقل من -١7*مئوية. تم شطف قارورة أسيل الأوكسازوليدينون ب‎ ‏ملليلتر من رباعي هيدروفيران وتم إضافة المشطوف؛ عن طريق كانيولة؛ إلى خليط التفاعل وتم‎ ‏ملليلتر ذات قاع‎ You ‏دقيقة. في قارورة سعة‎ Te ‏تقليب الخليط الناتج عند -7/8*مئوية لمدة‎ © ‏دائري؛ مزودة بحاجز وقضيب مغناطيسي للتقليب تم تدفق النيتروجين وتم تعبئة القارورة بمحلول‎ £0 ‏ثلاثي أيزوبروبيل فنيل سلفونيل أزيد في‎ =f ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YO) ‏جم‎ ٠4 ‏من الثلج/ الأسيتون لمدة‎ Gila ‏ملليلتر من رباعي هيدروفيران. تم تقليب محلول الأزيد في حمام‎ ‏دقائق؛ بعد ذلك تم نقله عن طريق كانيولة؛ إلى خليط التفاعل بمعدل يحتفظ بالحرارة الداخلية‎ ٠ (ab ‏ملليلتر من حمض أستيك‎ ١ ‏اللخليط أقل من -<١7*مئوية. بعد دقيقتين؛ تم إخماد التفاعل ب‎ vo ‏ساعة. تم تقسيم خليط‎ VA ‏تم إبعاد حمام التبريد وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر من أسيتات الإيثيل و00 ملليلقر من محلول مائي مشبع‎ "٠0٠ ‏التفاعل المخمد بين‎

ب بيكربونات الصوديوم ‎٠‏ 75. تم فصل الطبقة العضوية؛ جففت عبر كبريتات الماغنسيوم»؛ وركسزت في الفراغ. بالوميض الكروماتوجرافي على ‎5٠0٠0‏ جم من هلام السيليكا بإستخدام 1:7 حجم/ حجم من الهكسان/ كلوريد الميثيلين كمنقى ليعطي 0,80 جم (7797) من مركب العنوان كزيت. طيف ‎TR‏ (نقي سم ): ‎٠١6‏ اخلاك ‎AVY‏ ‎2.86(dd,1H,J=13.2,9.6), 3.40(dd,1H,J=13.2,3.2), °‏ ة ‎"H-NMR (400MHz, CDCl):‏ ‎4.09-4.19(m,2H), 4.62-4.68(m, 1H), 6.14(s, 1H), 7.07-7.47(m,9H).‏ التحليل: المحسوب لأجل ‎«C :CsH sFN4O3‏ نمل كل ‎¢£,YY‏ آل ‎(F ¢Y0,AY‏ ره الموجود: 0 14,49 1ل 14ر4 لآل ‎ONE Fao Ae‏ خطوة (ج): (50)- أزيدو-(؟- فلوروفنيل) حمض أستيك ‎(Sr)-Azido-(4-fluorophenyl)acetic acid ١‏ تم تقليب محلول من 5,560 جم ‎10,Y)‏ مللي جزئ جرامي) من 7-((5)- أزيدو-(؛- فلوروفنيل)) أستيل-؛ -(5)- بنزيل-7- أوكسازوليدينون في ‎٠٠١0‏ ملليلتر من 1:7 حجم/ حجم رباعي هيدروفيران/ ماء في حمام ثلج لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم إضافة 1,748 جم ‎Yu)‏ مللي جزئ جرامي) من أحادي هيدرات هيدروكسيد الليثيوم كجزء واحد وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ ‎١‏ دقيقة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎٠٠١‏ ملليلتر من كلوريد الميثيلين و١٠٠‏ ملليلتر من محلول ‎te‏ ‏مشبع لبيكربونات الصوديوم 775 وتم فصل الطبقات. تم ‎Jue‏ الطبقة المائية بواسطة ‎٠٠١١7‏ ‏ملليلتر من كلوريد الميثيلين وتم تحميضها إلى أس هيدروجيني ¥ بواسطة محلول مائي ¥ عياري من حمض الهيدروكلوريك. تم إستخلاص الخليط الناتج ب ‎٠٠١77١‏ ملليلتر من أسيتات الإيثيل؛ تم إتحاد المواد المستخلصة؛ غسلت ب ‎٠٠‏ مليلتر من محلول ‎Sle‏ مشبع بكلوريد الصوديوم؛ جففت ‎Ye‏ عبر كبريتات الماغنسيوم؛ وركزت في الفراغ لتعطي ‎7,٠١‏ جم (7977) من مركب العنوان كزيت الذي تم إستخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. طيف ‎TR‏ (نقي» سم ‎AVYE 7111١ p(T‏ ‎"H-NMR (400MHz, CDCl): 8 5.06(s,1H), 7.08-7.45(m,4H), 8.75(br s,1H).‏ خطوة (د): (5)-(؛- فلوروفنيل) جليسين ‎(S)-(4-Fluorophenyl) glycine‏ ‎Yo‏ تم تقليب خليط من 7,90 جم ‎١١,8(‏ مللي جزئ جرامي) من (5)- أزيدو-(؟؛ - فلوروفنيل) حمض أستيك؛ ‎You‏ مجم من ‎7٠١‏ بلاديوم على حفاز الكربون و١٠٠١‏ ملليلتر ؟:1 حجم/ حجم ماء/ حمض أستيك تحت جو من الهيدروجين لمدة ‎VA‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال yy ‏لتر تقريبا من 1:7 حجم/‎ ١ ‏وتم شطف القارورة وعجينة الرشيح جيدا بواسطة‎ celite ‏السيليت‎ ‏ملليلتر من الحجم. تم‎ ٠٠ ‏حجم ماء/ حمض أستيك. تم تركيز الراشح في الفراغ حتى حوالي‎ ‏حجم/‎ 1:١ ‏ملليلتر من التولوين وركز الخليط لبعطي صلب. تم تعليق الصلب في‎ ٠٠0 ddl) ‏من مركب العنوان.‎ )7٠٠0( ‏جم‎ ٠,595 ‏رشح وجفف ليعطي‎ Of ‏حجم ميثانول/‎ "H-NMR (400MHz, D,0+NaOD): 5 3.97(s,1H), 6.77(app t,2H,J=8.8), 7.01(app t, ° 2H,7=5.6). ‏عن طريق إعادة المحلول‎ ‏خطوة (أ): ؛- فلوروفنيل أستيل كلوريد‎ 4-Fluorophenylacetyl chloride ١و ‏أستيك‎ Jud ‏جزئ جرامي) من ؛- حمض فلورو‎ AVE) ‏جم‎ ١560 ‏تم معالجة محلول‎ ٠١ ٠١ ‏ملليلتر من التولوين عند 60؟*مثوية بواسطة‎ ٠٠0 ‏ثنائي ميثيل فورماميد في‎ -NN ‏ملليلتر من‎ ‏؟*مئوية. تم إضافة 11,7 ملليلتر إضافية من كلوريد‎ ٠ ‏ملليلتر من كلوريد الثيونيل وسخن حتى‎ ‏ساعة. بعد الإضافة؛ تم تسخين المحلول عند ٠**مئوية لمدة ساعة‎ ١,# ‏الثيونيل نقطة نقطة خلال‎ lle ),0) ‏واحدة؛ تم إستبعاد المذيب في الفراغ وتم تقطير الزيت المترسب عند ضغط مختزل‎ ‏7*مئوية.‎ TA = ‏جم (784,5) من مركب العنوان؛ نقطة الغليان‎ ١5٠,4 aad ‏زثبق)‎ ve ‏برومو-7-(؟- فلورو) فنيل أسيتات‎ -١ ‏خطوة (ب"): ميثيل‎

Methyl 2-bromo-2-(4-fluoro)phenylacetate ‏جزئ جرامي) من ؛- فلورو فنيل أستيل كلوريد‎ SAVY) ‏جم‎ ١50,4 ‏تم إشعاع خليط من‎ © ‏بمصباح كوارتز لمدة‎ L500 — £0 ‏جزئ جرامي) من البرومين عند‎ Vir) ‏جم‎ VEO ‏ساعات. تم إضافة خليط التفاعل نقطة نقطة إلى 500 ملليلتر من الميثانول وتم تقليب المحلول لمدة‎ © ‏ساعة. تم إزالة المذيب في الفراغ وتم تقطير الزيت المترسب عند ضغط مختزل )1,0 ملليلتر‎

Aggie) Yeo = ‏جم (797) من مركب العنوان؛ نقطة الغليان‎ ١98,5 ‏لتعطي‎ (35) ‏خطوة (ج): ميثيل (د)-(؛- فلوروفنيل) جليسين‎

Methyl (1)-(4-fluorophenyl)glycine ‏جم (1 جزئ جرامي) من ميثيل ؟7- برومو-7-(؛- فلورو)‎ YEY ‏تم معالجة محلول من‎ Yo

Yo ‏جم (01© جزئ جرامي) من كلوريد بنزيل ثلاثي إيثيل أمونيوم في‎ VL YA ‏فنيل أسيتات‎ ‏جم )00 )0 جزئ جرامي) من أزيد الصوديوم وتم تقليب الخليط‎ LA ‏ملليلتر من الميثانول مع‎

لمدة ‎٠١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط التفاعل؛ تم تخفيف الرشيح ب ‎Ov‏ ‏ملليلتر من الميثانول وتم هدرجته في وجود ‎٠١.6‏ جم من ‎7٠١‏ 0/0 عند ‎5٠‏ رطل لكل بوصة مربعة لمدة ساعة واحدة. تم ترشيح المحلول وأزيل المذيب في الفراغ. تم تقسيم الراسب بين ‎7٠١‏ ‏محلول كربونات صوديوم مائي وأسيتات الإيثيل. تم غسل الطور العضوي بالماء؛ محلول مائي 0 مشبع من كلوريد الصوديوم؛ جفف عبر كبريتات الماغنسيوم وركز في الفراغ ليعطي 9,8 جم من

مركب العنوان كزيت.

خطوة (د'): ميثيل ‎£)=(S)‏ = فلوروفنيل) جليسينات ‎Methyl (S)-(4-fluorophenyl)glycinate‏ تم خلط محلول من 88,4 جم من ميثيل (+)-؛- فلورو فنيل جليسينات في ‎٠١١‏ ملليلتر من ‎١:7 ٠‏ حجم/ حجم إيثانول/ ‎elo‏ مع محلول ‎YAT‏ جم ‎VIA)‏ 5+ جزئ جرامي) من 00-00 ثنائي بنزويل حمض ترتريك ‎YA) ((#)-DBT)‏ جم؛ 0.0794 جزئ جرامي) في ‎٠١١‏ ملليلقر من 1:7 حجم/ حجم إيثانول: ماء وتم السماح للمحلول الناتج بالبقاء عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة أسيتات الإيثيل ‎YY)‏ ملليلتر) بعد إتمام التبلر وتم تبريد الخليط الناتج حتى ‎OY em‏ ورشح ليعطي 77,4 جم من ميثيل (5)-(؛- فلوروفنيل) جليسينات؛ ملح ‎(+)-DBT‏ (إنانتيومرية ‎ae‏ زائدة < 297,7). تم تركيز السوائل الأم في الفراغ وتم معايرة القاعدة الحرة بتقسيمها بين أسيتات ‎JAY‏ ومحلول مائي من كربونات الصوديوم. وتم خلط محلول القاعدة الحرة؛ التي حصلنا ‎dete‏ ‏في ‎٠١١‏ ملليلتر من ‎1١:7‏ حجم/ حجم إيثانول/ ماء مع محلول 78:56 جم ‎V8)‏ 0+ جزئ جرامي) من 00-()- ثنائي بنزويل حمض ترتريك ‎aa YAR) (()-DBT)‏ 0794© جزئ جرامي) في ‎٠‏ ملليلتر من ‎٠:7‏ حجم/ حجم إيثانول: ‎ele‏ وتم السماح للمحلول الناتج بالبقاء عند درجة حرارة © الغرفة. تم إضافة أسيتات ‎YY) JAY)‏ ملليلتر) بعد إكتمال التبلر وتم تبريد الخليط الناتج إلى -٠*مئوية‏ ورشح ليعطي 7؛ جم من ميثيل ‎~€)=(R)‏ فلوروفنيل) جليسينات؛ ملح ‎(-)-DBT‏ ‏(إنانتيومرية زائدة = 7975,8). ‎sale)‏ إستخدام السوائل الأم وإضافة ‎hel (+)-DBT‏ محصول ثاني من ‎Vat‏ جم (8)-(؛- فلوروفنيل) جليسينات؛ ملح ‎(+)-DBT‏ (إنانتيومرية زائدة = 73,8( تم إتحاد المحصولين الإثنين من (5)- أمينو إستر ‎YA)‏ جم) في ‎lille ٠٠١‏ من ‎٠:9‏ ‎Yo‏ حجم/ حجم إيثانول/ ‎cele‏ سخن لمدة 0 دقيقة وبرد حتى درجة حرارة الغرفة. إضافة أسيتات الإيثيل؛ التبريدء والترشيح أعطى 71,7 جم من (5)-(؟- فلوروفنيل) جليسينات»؛ ملح ‎(+)-DBT‏ (إنانتيومرية زائدة >7294). تم تحديد الزيادات الإنانتيومرية بواسطة ‎HPLC‏ كيرال vo ‏ملليلتر/ دقيقة‎ ٠,59 ‏في ,11010 مائي؛ أس هيدروجيني ؛‎ MeOH Ze Crownpak CR(+)) ‏جم (5)-(©- فلوروفنيل) جليسينات» ملح‎ 1V,0 ‏نانومتر). تم تسحين خليط من‎ ٠٠١ ؛ةيونم"٠‎ ‏عند الإرتداد لمدة‎ (ile TY) ‏ملليلتر من ,© عياري حمض هيدروكلوريك‎ TY 5 (+)-DBT ‏ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في الفراغ وتم إذابة الراسب في £0 ملليلتر من الماء. تم غسل‎ 0 ‏المحلول المائي ب 077" ملليلتر من أسيتات الإيثيل وتم فصل الطبقات. تسم ضبط الأس‎ ٠ ‏الهيدروجيني للطبقة المائية حتى 7 بإستخدام هيدروكسيد الأمونيوم وتم ترشيح الصلب المترسب‎

LAAN = ‏جم من مركب العنوان (إنانتيومرية زائدة‎ ١7,4 ‏ليعطي‎ ‏مثال ؟‎ ‏"-(5)-(؟ - فلوروفنيل)-؛ - بنزيل-؟- مورفولينون‎ 3-(S)-(4-Fluorophenyl)-4-benzyl-2-morpholinone ٠١ ‏فلوروفنيل) جليسين‎ = £)~(S) ‏بنزيل‎ N :)( ‏خطوة‎ ‎N-Benzyl (S)-(4-fluorophenyl)glycine ‏فلوروفنيل)- جليسين‎ —£)=(S) ‏جم )11,00 مللي جزئ جرامي) من‎ VAY ‏تم معالجة محلول‎ ‏ملليلقر من محلول‎ ١١١١ ‏مللي جزئ جرامي) من البنزالاهيد في‎ ١١١١( ‏ملليلتر‎ ١7و‎ ١65 ‏عياري و١١ ملليلتر من الميثانول عند صفر*مئوية بواسطة‎ ١ ‏هيدروكسيد الصوديوم المائي‎ ‏مجم )£8 مللي جزئ جرامي) من بوروهيدريد الصوديوم. تم إبعاد حمام التبريد وتم تقليب الخليط‎

VAY) ‏الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 70 دقيقة. تم إضافة أجزاء ثانية من البنزالدهيد‎ ‏مللي جزئ جرامي)) وبوروهيدريد الصوديوم 110 مجم )£8 مللي جزئ‎ ١١١٠( ‏ملليلتر؛‎ ‎٠٠١ ‏جرامي) إلى خليط التفاعل وإستمر التقليب لمدة 1,0 ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل بين‎ ‏ملليلتر من الإثير و٠ ملليلتر من الماء وتم فصل الطبقات. تم فصل الطبقة المائية ورشحت لكي‎ ye ‏تزيل كمية صغيرة من المادة غير الذائبة. تم تحميض الرشيح حتى أس هيدروجيني © مع محلول‎ ‏من حمض الهيدروكلوريك؛ ؟ عياري وتم ترشيح الصلب المترسب؛ شطف جيدا بالماء؛ بعد‎ (Sle ‏جم من مركب العنوان.‎ 1,80 aad ‏ذلك شطف بالإثير؛ وجفف‎ "H-NMR (400MHz, D,0+NaOD): 6 3.33) ‏قم‎ ¢,2H,J=8.4), 3.85(s,1H), 6.79-7.16 (m,4H). Yo ‏خطوة (ب): 7-(5)-(؛ - فلوروفنيل)-؟- بنزيل-7- مورفولينون‎ 3-(S)-(4-fluorophenyl)-4-benzyl-2-morpholinone

تم تقليب خليط من ‎٠,19‏ جم (7,5 مللي جزئ جرامي) من ‎-N‏ بنزيل ‎—£)=(S)‏ فلوروفنيل) جليسين» 7,90 ملليلتر ‎YY,0)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎NN‏ ثنائي أيزوبروبيل- إيثيل أمين؛ ملليلتر ‎VO)‏ مللي جزئ جرامي) من ١؛؟-‏ ثنائي بروموإيثان £05 ملليلتر من ‎NN‏ ‏ميثيل فورماميد عند ١٠٠”مئوية‏ لمدة ‎7١‏ ساعة (حدث ذوبان لكل المواد الصلبة عند التدفئة). تم ‎٠‏ تبريد خليط التفاعل وركز في الفراغ. تم تقسيم الراسب بين ‎You‏ مليلتر من الإثير و١٠٠‏ مليلتر من محلول سلفات هيدروجين البوتاسيوم ‎٠6‏ عياري وتم فصل الطبقات. تم غسل الطبقة العضوية ب ‎٠٠١‏ ملليلتر من محلول مائي مشبع من بيكربونات صوديوم؛ ‎١5١77‏ ملليلتر من ‎celal)‏ جففت عبر كبريتات الماغنسيوم؛ وركزت في الفراغ. تم عمل وميض كروماتوجرافي على ‎١765‏ جم من هلام السيليكا بإستخدام 1:7 حجم/ حجم هكسان/ إثير للمنقى أعطى 1,58 جم ‎(AVE)‏ من مركب ‎٠‏ - العنوان كزيت. ‎"H-NMR (400MHz, CDCls): § 2.65(dt,1H,J=3.2,12.8), 3.00(dt,1H,J=12.8,2.8),‏ ‎3.16(d,1H,J=13.6), 3.76(d,1H,J=13.6), 4.24(s,1H), 4.37(dt,1H,J=13.2,3.2), 4.54‏ ‎(dt,1H,J=2.8,13.2), 7.07-7.56(m,9H).‏ ‎Je‏

‎—0F)-(R)-Y ve‏ مكرر ثنائي (ثلاثي فلورو ميثيل) بنزويل أوكسي)-7-(5)-(؟- فلورو) فنيل-

‏؛- بنزيل مورفولين ‎2-(R)-(3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyloxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-benzyl‏ ‎morpholine‏ ‏تم تبريد محلول 7,17 جم ‎٠١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎—€)~(R)~Y‏ فلورو)- فنيل-؛- ‎Ys‏ بنزيل-؟- مورفولينون في 50 ملليلتر من رباعي هيدروفيران جاف ‎da‏ -78ا*مئوية. تم معالجة المحلول المبرد ب ‎١#‏ ملليلتر من ‎١‏ جزيئي جرامي ‎(L-Selectride®‏ محلول في رباعي هيدروفيران» مع الحفاظ على حرارة التفاعل الداخلية أقل من -<١7*مئوية.‏ تم تقليب المحلول الناتج لمدة £0 دقيقة وتم شحن التفاعل ب ‎7,١0‏ ملليلتر ‎Yo)‏ مللي جزئ جرامي) من 5*0- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) بنزويل كلوريد. تم تقليب بارد للخليط الأصفر الناتج لمدة ‎٠0‏ دقيقة وتم ‎vo‏ إخماد التفاعل ب ‎lle ٠٠‏ من محلول مائي مشبع من بيكربونات الصوديوم. تم تقسيم الخليط المخمد بين ‎Yee‏ ملليلتر من الإثير و١*‏ ملليلتر من الماء وتم فصل الطبقات. تم تجفيف الطبقة العضوية عبر كبريتات الماغنسيوم. تم إستخلاص الطبقة المائية ب 0806© ‎ALL‏ من الإثير؛ تم

‏646 ا vv ‏تجفيف المواد المستخلصة وإتحدت مع الطبقة العضوية الأصلية. تم تركيز المواد العضوية المتحدة‎ ‏حجم/ حجم‎ TITY ‏جم من هلام السيليكا بإستخدام‎ ١5١0 ‏في الفراغ. الوميض الكروماتوجرافي على‎ .)787 ‏هكسان/ إثير كمنقى أعطى مركب العنوان كصلب (إنتاجية‎ .)1٠٠( YY )17١ (M+H) ‏4ه‎ m/Z (FAB) ‏طيف الكئلة‎ 'H NMR (CDCls, 400MHz, ppm): 6 2.50(dt,J=3.2,12.0,1H), 2.96(app d,J=12.0,1H), ٠ 2.98(d,J=13.6,1H), 3.74-3.78(m, 1H), 3.81(d,J=2.8,1H), 3.94(d,J=13.6,1H), 4.19(dt,

J=2.0,12.0), 6.20(d,J=2.8,1H), 6.99(t,]=8.4,2H), 7.27-7.38(m,5H), 7.52-7.56(m,2H), 8.09(s,1H), 8.46(s,2H). £ ‏مثال‎ ‏ثنائي ميثيل تيتانوسين‎ ٠

Dimethyl titanocene ٠٠ ‏مللي جزئ جرامي) من ثنائي كلوريد التيتانوسين في‎ ٠١( ‏تم معالجة محلول 7,49 جم‎ ١,6 ‏من محلول ميثيل ليثيوم‎ bile ١7,© ‏ملليلتر من الإثير في الظلام عند صفر"مئوية بواسطة‎ ‏تم تقليب الخليط الناتج‎ Asie ‏جزيئي جرامي في الإثير والحفاظ على الحرارة الداخلية تحت‎ ‏جم من‎ YO ‏دقيقة وتم إخماد التفاعل بإضافة‎ Yo ‏أصفر/ برتقالي عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏ملليلتر من الماء وتم‎ You ‏من الإثير‎ lille ٠٠ ‏الثلج ببطء. تم تخفيف خليط التفاعل المخمد ب‎ hail ‏فصل الطبقات. تم تخفيف الطبقة العضوية عبر كبريتات الماغنسيوم وركزت في الفراغ‎ ‏من مركب العنوان كصلب حساس للضوء. يجب تخزين ثنائي ميثيل التيتانوسين‎ (ZA) ‏جم‎ 7 ‏كمحلول في التولوين عند صفرمئوية لمدة أسبوعين على الأقل بدون تحلل كيميائي ظاهر.‎ '"H NMR (CDCls, 200MHz, ppm): 6 -0.15(s,6H), 6.06(s,10H). Ye © ‏مثال‎ ‏مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إثينيل أوكسي)-7-(5)-(؛- فلورو)‎ -©؛”(-١(-)8(-"‎ ‏فنيل-؛ - بنزيل مورفولين‎ 2-(R)-(1-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluoro)-phenyl-4- benzyl morpholine Yo ‏تم تقليب محلول 4,5 مللي جزئ جرامي من 1-(08-(©:*- مكرر ثثشائي (ثلاثي‎

VY) ‏فلوروميثيل)- بنزويل أوكسي)-7-(5)-(؛- فلورو) فنيل-؛ - بنزيل مورفولين و*,7 جم‎

YA

‏حجم/ حجم رباعي‎ 1:١ ‏ملليلتر من‎ YO ‏جزئ جرامي) من ثنائي ميثيل تيتانوسين في‎ lle ‏ساعة. تم تبريد خليط التفاعل وركز‎ VT ‏هيدروفيران/ تولوين في حمام زيت عند 0١8*مئوية لمدة‎ ‏حجم/ حجم‎ VF ‏جم من هلام سليكا بإستخدام‎ ١٠١ ‏في الفراغ والوميض الكروماتوجرافي على‎ (7 ‏هكسان/ كلوريد الميثيلين كمنقى أعطى مركب العنوان كصلب (إنتاجية‎ .)1٠٠( 7٠٠١ (lye (M+H) 16 m/Z (FAB) ‏طيف الكتلة‎ © 'H NMR (CDCls, 400MHz, ppm): 8 2.42(dt,J=3.6,12.0), 2.90(app d,J=12.0,1H), 2.91(d,J=13.6,1H), 3.62-3.66(m, 1H), 3.72(d,J=2.6), 3.94(d,J=13.6,1H), 4.09(dt,

J=2.4,12.0,1H), 4.75(d,J=3.2,1H), 4.82(d,J=3.2,1H), 5.32(d,J=2.6,1H), 7.09(t,J= 8.8,2H), 7.24-7.33(m,5H), 7.58-7.62(m,2H), 7.80(s,1H), 7.90(s,2H). + ‏مثال‎ - ‏(ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-7-(8)-(؛- فلورو)‎ JB a ‏7-(ع)-(1-(8)-(©»-‎ ‏فنيل مورفولين و7-(8)-(1-(8)-(5- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل) إيثوكسي)-؟-‎ ‏(5)-(؟؛- فلورو) فنيل مورفولين‎ 2-(R)-1-(S)-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl morpholine and 2-(S)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4- Vo fluoro)phenyl morpholine ‏جم )00 مللي جزئ جرامي) من 7-(8)-(١-(؛*- مكرر ثنائي‎ VAY ‏تم تقليب خليط من‎

Aves ‏(ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إثينيل أوكسي)-7-(5)-(؛- فلورو) فنيل-؛ - بنزيل مورفولين‎ ‏مجم من 75 روديوم على حفاز الألومينا في £0 ملليلتر من الإيثانول المطلق تحت جو من‎ ‏ساعة. تم ترشيح الحفاز على وسادة من السيليت 061166؛ تم شطف قارورة‎ YE ‏الهيدروجين لمدة‎ _- © ‏التفاعل وعجينة الرشيح ب 700 ملليلتر من أسيتات الإيثيل. تم تركيز الرشيح في الفراغ وتم ضخ‎ ‏مم زئبقي؛ حرارة الغرفة) حتى الجفاف.‎ ١( ‏الراسب تحت فراغ عالي‎ 7٠١ ‏ملليلتر من الأيزوبروبانول؛ تم إضافة 8060 مجم من‎ ٠ ‏تم إعادة ذوبان الراسب في‎ ‏بلاديوم على حفاز الكربون وتم تقليب الخليط الناتج تحت جو من الهيدروجين لمدة ؛ 7 ساعة. تم‎ ‏ملليلتر‎ 7٠00 ‏ترشيح الحفاز على وسادة من السيليت؛ تم شطف قارورة التفاعل وعجينة الرشيح ب‎ Ye ‏من أسيتات الإيثيل. تم تركيز الرشيح في الفراغ. بالوميض الكروماتوجرافي على 0 © جم من هلام‎ ‏حجم/ حجم هكسان/ إثير؛ بعد ذلك 7:3 حجم/ حجم إثير/ هكسان كمنقى‎ ٠:7 ‏السيليكا بإستخدام‎

Ya ‏(ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-‎ AD ‏مجم من 7-(08-(1-(8)-(3©؛5- مكرر‎ TAY ‏أعطى‎ ‏7-(5)-(؛- فلورو) فنيل مورفولين و7717 مجم من 7-(08-(1-(08-(5:3- مكرر ثتائي‎ ‏(ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل) إيثتوكسي-7-(5)-(؟ - فلورو) فنيل مورفولين كل في صورة زيت‎ ‏(الإنتاج الكلي 778). بالنسبة ل 7-(08-(1-(8)-(©*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل)‎ ‏إيثوكسي)-7-(8)-(؟- فلورو) فنيل مورفولين:‎ ٠ (XY) ٠١ (ne (MHH) YA m/Z (FAB) ‏طيف الكتلة‎ 'H NMR (CDCl, 400MHz, ppm): 6 1.47(d,J=6.8,3H), 1.87(br s,1H), 3.03(dd,]=2.8, 12.8), 3.17(dt,J=4.0,12.4,1H), 3.43-3.47(m,1H), 3.80(dt,J=3.2,11.6), 4.10(d,J=2.2, 1H), 4.70(q,J=6.8,1H), 4.87(d,J=2.2,1H), 6.99-7.03(m,2H), 7.23-7.27(m,2H), 7.63 (m,2H), 7.63(s,2H), 7.66(s, 1H). ٠١ ‏بالنسبة ل 7-(8)-(1-(08-(؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل) إيثوكسي)-؟-‎ ‏(5)-(؟ - فلورو) فنيل مورفولين:‎ (ZY) YAS (Ave (MHH) £¥A m/Z (FAB) ‏طيف الكتلة‎ '"H NMR (CDCls, 400MHz, ppm): 6 1.16(d,J=6.8), 1.80(br s,1H), 3.13(dd,J=3.2, 12.4), 3.23(dt,J=3.6,12.4), 3.63(dd,J=2.4,11.2), 4.01(d,J]=2.4,1H), 4.13(dt,J=3.2, Vo 12.0), 4.42(d,J=2.4,1H), 4.19(q,]=6.8,1H), 7.04-7.09(m,2H), 7.27-7.40(m,41), 7.73(s, 1H). ١ ‏مثال‎ ‏مكرر_ثائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(؛- فلورو)‎ -*؛©(-)8(-١(-)ع(-"‎ ‏فنيل-؛-(”-(*- أوكسو-٠70؛- ترايازول) ميثيل مورفولين‎ © 2-(R)-(1-(R)-(3.5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)-phenyl-4-(3- (5-0x0-1,2.4-triazolo)methylmorpholine ‏ميثيل كربوكسي-7- كلورو أسيتاميدرازون‎ -N ‏خطوة (أ):‎

N-Methylcarboxy-2-chloroacetamidrazone ‏ملليلتر‎ Yo ‏مللي جزئ جرامي) من كلوروأسيتونيتريل في‎ TY) ‏تم تبريد محلول من © جم‎ Yo ‏جم )1,4 مللي جزئ جرامي) من‎ ١2٠0١5 ‏من الميثانول الجاف حتى صفر”مئوية وتم معالجته ب‎ ‏ميثوكسيد الصوديوم. تم إزالة حمام- الثلج وتم السماح بتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎

ARR}

‎٠‏ دقيقة. بعد ذلك تم إضافة ‎٠١١‏ ملليلتر )1,9 مللي جزئ جرامي) من حمض الأستيك إلى التفاعل وبعد ذلك 5,8 جم )18,9 مللي جزئ جرامي) من ميثيل هيدرازين كربوكسيلات. بعد التقليب لمدة ‎Te‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز المعلق في ‎gl ill‏ ووضع على خط عالي طوال ‎V0 aad (Jl‏ جم (7948 من مسحوق أصفر؛ تم إستخدام جزء منه في الخطوة ‎oo‏ (ج) بأسفل. خطوة (ب): "-(0-(1-(0-(”؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-؟-(5)- (؛- فلورو) فنيل-؛ -(7-(1- ميثيل كربوكسي- أسيتاميدرازونو) مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(2-‏ ‎(N-methylcarboxy-acetamidrazono)morpholine‏ ‎٠‏ تم تقليب محلول 946 مجم ‎TF)‏ مللي جزئ جرامي) من (7-(08-(1-(08-(0*03- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-7-(8)-(© - فلورو) فنيل مورفولين؛ 7؛؟ مجم ‎Y,V)‏ ‏مللي جزئ جرامي) من ‎-N‏ ميثيل كربوكسي-7- كلورو- أسيتامدرازون؛ ‎«VA‏ ملليلتر )0,£ ‎(Ale‏ جزئ جرامي) من ‎NN‏ ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين في ‎١7‏ ملليلتر من الأسيتونيتريل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تركيز التفاعل في الفراغ وتم تقسيم الراسب بين © ‎vo‏ مليلتر من كلوريد الميثيلين ‎You‏ ملليلتر من الماء. تم فصل الطبقة العضوية؛ جففت عبر كبريتات الماغنسيوم وركزت في الفراغ. بالوميض الكروماتوجرافي على ‎5٠‏ جم من هلام السيليكا بإستخدام ‎١1:1: ٠‏ كلوريد ميثيلين/ ميثانول/ هيدروكسيد أمونيوم كمنقى أعطى ‎VOY‏ جم )+79( من مركب العنوان كرغوة. خطوة (ج): 7-(ع0-(1-(8-(©؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-٠-‏ »| (5)-(؟؛- فلورو) فنيل-؛ -(”-(*- أوكسو-٠١7ء؟-‏ ترايازول) ميثيل- مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)-phenyl-4-(3-‏ ‎(5-0x0-1,2,4-triazoloymethyl-morpholine‏ ‏تم تسخين محلول ‎٠,١٠‏ جم ‎VA)‏ مللي جزئ جرامي) من (7-(8)-(1-(08-(5:07- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(4- فلورو) فنيل-؛ ‎N)=Y)‏ ميثيل- ‎Ye‏ كربوكسي أسيتاميدرازونو) مورفولين؛ في ‎١١‏ ملليلتر من الزيلين عند الإرتداد لمدة ساعتين. تم تبريد التفاعل وركز في الفراغ. بالوميض الكروماتوجرافي على ‎65٠‏ جم من هلام السيليكا ا

بإستخدام ‎١1:11:8٠‏ كلوريد ميثيلين/ ميثانول/ هيدروكسيد أمونيوم كمنقى أعطى مركب العنوان كصلب (إنتاجية ‎(V4‏ ‏طيف الكتلة ‎(ZN) YYY (4) oo (MAH) ٠ m/Z (FAB)‏ ‎'H NMR (CDCl3+CD;0D, 400MHz, ppm): 8 1.48(d,J=6.8,3H), 2.52(app t,J=10.4,‏ ‎1H), 2.85-2.88(m,2H), 3.47(d,J=2.8,1H), 3.63(d,J=14.4,1H), 3.70(dd,]=2.0,11.6, °‏ ‎1H), 4.24(app t,J=10.8,1H), 4.35(d,J=2.8,1H), 4.91(q,J=6.8,1H), 7.07(aap t,J=8.4‏ ‎Hz,2H), 7.15(s,2H), 7.37-7.40(m,2H), 7.65(s,1H).‏ التحليل: المحسوب لأجل ‎«C :CosHy FiN4O;3‏ 01,18 تل تتا ‎8A ON‏ 0 ا ‎XEAA GF‏ الموجرد؛: 0 ‎H0),VE‏ 44 لل اذى نكتل كما ‎Ve‏ مثال ‎A‏ ‏ثنائي ميثيل تيتانوسين ‎Dimethyl titanocene‏ إلى عجينة مقلبة جيدا من ثنائي كلوريد التيتانوسين ‎(CPITICL)‏ (9؛ 7 جم؛ ‎١‏ جزئ جرامي) في التولوين ‎Y,V0)‏ لتر) وصلد بالتبريد المفاجئ حتى ‎Asie‏ (الحرارة الداخلية) تم إضافة ‎eo‏ كلوريد ميثيل ماغنسيوم ‎You) (CH3MECD)‏ ملليلتر؛ ؟ جزيئي جرامي في رباعي هيدروفيران؛ جزئ جرامي) خلال ساعة واحدة؛ مع الحفاظ على الحرارة تحت *“"مئوية. تترك العجينة البرتقالي الناتجة عند صفر-**مئوية لمدة ساعة واحدة؛ أو حتى يذوب اللون البنفسجي غير الذائب ‎.CP,TiCl,‏ أخذ ‎NMR‏ لتضمين إكتمال التفاعل (أنظر أسفل)؛ تم إخماد التفاعل داخل محلول كلوريد أمونيوم مائي 79 (700 ملليلتر)؛ أحتفظ به عند صفر حتى **مئوية. تم فصل الطبقات © وتم غسل الطور العضوي بالماء البارد ‎0VOXY)‏ ملليلتر) ومحلول ملح ‎ove)‏ ملليلر)؛ ثم تم تجفيفه مع 1182507 ‎٠. (p> 77١(‏ تم تبخير الطبقة العضوية المترشحة حتى ‎١,#‏ كجم ‎hit a)‏ بالحرارة الداخلية ©7*مئوية أو أقل). أوضح تحليل الوزن 7 بواسطة 112074 أن المحلول يحتوي على ‎VAY‏ جم من المنتج ‎AA)‏ 717,8 من وزن المحلول في التولوين/ رباعي هيدروفيران). بشكل نموذجي؛ كانت المادة أكثر من 790 نقاوة؛ مع بقايا فقط من مادة البداية ‎٠‏ وأحادي الميثيل الوسيط. قد تم أيضا تركيز المحلول حتى ‎١‏ كجم؛ معطيا 718 من وزن المحلول في التولوين؛ للسماح بتحليل أسهل. على أي ‎(dls‏ فإن وجود كمية صغيرة من رباعي هيدروفيران

£Y ‏يزيد ثبات المركب. تم تخزين المادة تحت النيتروجين في قنينة مقششة لحفظ السوائل محكمة‎ ‏الغطاء عند صفر"مئوية.‎ 'H NMR ‏:وايتتن)ن1يم‎ & 6.05(s,10H), -0.05(s,6H), ‏ة :لمتتت )انتوم‎ 6.22(s,10H), 0.80(s,3H). Cp, TiCly: 8 6.56(s,10H). ‏نا‎ NMR Cp,Ti(CHs),: ‏ة‎ 113.20(Cpy), 45.77 ((CHs),). Cp,TiCICHs: ‏ة‎ 115.86(Cpy), 50.37(CHs). Cp, TiCl: 8 120.18. ° ١ ‏مثال‎ ‏؛- فلورو-0-[(فنيل ميثيل) أمينو] بنزين حمض أستيك‎ 4-Fluoro-a-[(phenylmethyl)amino]benzeneacetic acid ‏كجم؛ 97,4 جزئ جرامي) إلى محلول من صوديوم ميتا‎ V) ‏تم إضافة ؛- فلوروبنزالدهيد‎ ‏لتر) وشطف في الميثانول (© لتر). تم‎ on) ‏كجم؛ 0.7 جزئ جرامي) في الماء‎ ov) ‏بيسلفيت‎ ٠ ‏لتر). تم تقليب‎ FY) ‏كجم؛ 7,7ا© جزئ جرامي) وشطف بالماء‎ VAT) ‏إضافة سيانيد الصوديوم‎ ‏دقيقة قبل التبريد حتى “"مئوية. تم إضافة محلول بنزيل أمين‎ ١١ ‏لمدة‎ Bio ‏الدفعات عند‎ ‏وتم‎ sil ‏لتر). تم تدفئة الدفعات حتى ؛‎ ١١( ‏جزئ جرامي) في الميثانول‎ OTE ‏كجم؛‎ 1,0 f) ‏لتر) وتم إستخلاص الدفعات بواسطة أسيتات‎ YY) ‏تقليبها لمدة ساعتين. تم إضافة الماء‎ ‏لتر) متبوعا بكلوريد صوديوم‎ ٠١77( ‏غسل الطبقة العضوية بالماء‎ (LAY) ‏الأيزوبروبيل‎ ١ ‏لتر)؛ ثم تم تبخيره تحت ضغط مختزل ليعطي مركب نيتريل. تم إذابة الدفعات‎ ٠١( ‏مائي مشبع‎ ‏في ثنائي ميثيل سلفوكسيد )00 لتر). تم إضافة كربونات البوتاسيوم (/71,؟ كجم؛ 73,7 جزئ‎ ‏جرامي) وشطفت مع ثنائي ميثيل سلفوكسيد (+ لتر). تم إضافة محلول بيروكسيد الهيدروجين في‎ ‏لترء 4,7 جزئ جرامي) وتم تقليب الدفعات عند درجة حرارة الغرفة طوال‎ EY JF) ‏الماء‎ ‏لتر) وبردت حتى ٠*مئوية. تم ترشيح الدفعات وتم غسل‎ VY) ‏الليل. تم تخفيف الدفعات بالماء‎ ye ‏لتر). تم تجفيف مركب الأميد الناتج على الراشح؛ ثم تتحول العجينة في‎ *١( ‏عجينة الرشيح بالماء‎ ‏كجم؛‎ T,YV) ‏لتر). تم إضافة محلول من كريات هيدروكسيد الصوديوم‎ YA) ‏كحول ميثيلي صناعي‎ ‏لتر).‎ ١( ‏لتر) إلى الدفعات وشطفت بكحول ميثيلي صناعي‎ ١١( ‏8ه جزئ جرامي) في الماء‎ ‏تم تقطير الدفعات حتى حجم‎ del 3,5 ‏بعد التسخين حتى الإرتداد (80*مئوية) لمدة‎ ‏لتر) وأستخلصت‎ ٠٠١( ‏منخفض؛ إزالة الكحول الميثيلي الصناعي. تم تخفيف الدفعات بالماء‎ Yo ‏فصل الطبقات وتم تحميض الطبقة المائية حتى أس‎ (AY) ‏بأسيتات الأيزوبروبيل‎ ‏هيدروجيني 170 مع حمض هيدروكلوريك مركز. تم ترشيح الصلب المترسب وغسل بالماء‎ iy ‏إنتاجية من ؛-‎ AE) ‏كجم‎ ١7,9 ‏لتر)؛ ثم جمع وجفف تحت الفراغ ليعطي‎ ٠١7( ‏فلوروبنزالدهيد) من ؛ - فلورو- [(فنيل ميثيل) أمينو] بنزين حمض أستيك.‎ ٠١ ‏مثال‎ ‏؛- فلورو-0-[(فنيل ميثيل) أمينو] بنزين حمض أستيك ميثيل إستر هيدروكلوريد‎ 4-Fluoro-a-[(phenylmethyl)amino]benzeneacetic acid methyl ester hydrochloride °

EV.) ‏كجم؛‎ VY, Y) ‏فلورو-0-[(فنيل ميثيل) أمينو] بنزين حمض أستيك‎ =f) ‏تم عمل عجينة‎ ‏جزئ جرامي) في الميثانول (77 لتر)؛ ثم تم إمرار غاز كلوريد الهيدروجين عبر الخليط. تم تقليب‎ ‏لتر بواسطة التقطير.‎ YoY. ‏العجينة الناتجة عند 459-708 *مئوية لمدة ؟ ساعات؛ ثم ركزت حتى‎ ‏لتر) وتم تحبيب الدفعة ب ؛- فلورو-0-[(فنيل ميثيل) أمينو]‎ Yo) ‏تم إضافة ميثيل-- بوتيل إثير‎ ‏بنزين حمض أستيك ميثيل إستر هيدروكلوريد. عند تطوير غرفة التحبيب؛ تم إضافة ميثيل-1-‎ ٠ ‏تترك العجينة لمدة ساعة واحدة؛ ثم رشحت. تم غسل عجينة الرشيح مع‎ (AY) ‏بوتيل إثير‎ ١7,7 ‏لتر)؛ ثم جففت تحت الفراغ عند ٠7*مئوية لتعطي‎ A ‏ميثيل-+- بوتيل إثير: ميثانول (2:4©5؛‎ ‏كجم (7/84 إنتاجية) من ؛- فلورو-»-[(فنيل ميثيل) أمينو]- بنزين حمض أستيك ميثيل إستر‎ ‏هيدروكلوريد.‎ ‎١١ ‏مثل‎ x ‏أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل إستر‎ -a o.-Amino-4-fluorobenzeneacetic acid methyl ester ‏تم إضافة 4 - فلورو-0-[(فنيل ميثيل) أمينو] بنزين حمض أستيك ميثيل إستر هيدروكلوريد‎ ‏كجم) في‎ 1,71( 7٠١ ‏جزئ جرامي) إلى عجينة من البلاديوم على الكربون‎ THE aS YL) ‏الأيزوبروبانول )00 لتر). تم إضافة فورمات الأمونيوم )© كجم؛ 9,4" جزئ جرامي) وتم‎ ve ‏تم ترشيح الدفعة خلال‎ HPLC ‏*"مئوية. تم مراقبة تقدم التفاعل بواسطة‎ ٠ ‏تسخين الدفعة حتى‎ ‏لتر). تم تبخير الرشيح حتى‎ Yo) ‏عجينة الرشيح بالأيزوبروبانول‎ Jue ‏وتم‎ 11700 50001 ‏لتر). تم إذابة الراسب في أسيتات الأيزوبروبيل‎ on) ‏حجم قليل وتدفق مع أسيتات الأيزوبروبيل‎ ‏وغسل ب 720 فوسفات بوتاسيوم مائي )£0 لتر)؛ متبوعا بكلوريد صوديوم مائي مشبع‎ (AT) ‏إنتاجية) من 0- أمينو-؛-‎ JAY) ‏لتر). تم تبخير المحلول تحت الفراغ ليعطي 5,74 كجم‎ ٠١( ve ‏فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل إستر رايسمي.‎

ظروف ‎HPLC‏ = العمود: ‎YO (Zorbax Rx-C8‏ سم 7 5,1 مم؛ حرارة العمود: ‎Agate‏ ‏طور متحرك: أستيونيتريل: 750,1 حمض فوسفوريك مائي (0:70 7 حجم/ حجم)؛ معدل التدفق: ‎١‏ ملليلتر/ دقيقة؛ الكشف: أشعة فوق بنفسجية عند ‎YY‏ نانومتر؛ أوقات بقاء تقريبية: ©- أمينو- 4 فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل إستر: 7,7 دقيقة؛ 4 - فلورو-0-[(فنيل ميثيل) أمينو]- بنزين ‎٠‏ حمض أستيك ميثيل إستر 1,6 دقيقة. إذا تبقى €— فلورو-»-[(فنيل ميثيل) أمينو] بنزين حمض ‎ali‏ ميثيل إستر غير متفاعل (>77) بعد ساعة واحدة؛ قد يحدث تعبئة ثانية ل ‎7٠١‏ بلاديوم على الكربون ‎Yor)‏ جم) المعجونة في الأيزوبروبانول (7 لتر)؛ متبوعا بفورمات الأمونيوم )1 كجم). مع إستمرار التسخين حتى يكتمل التفاعل. مثال ‎١١‏ ‎٠‏ (58)-0- أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك ‎(S)-a-Amino-4-fluorobenzeneacetic acid‏ تم ترشيح محلول من ‎con‏ أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل إستر رايسمي (37,” كجم؛ ‎YAY‏ جزئ جرامي) في 797 إيثانول )0 لتر) ثم تم إضافة الماء (00© ملليلتر) إليه. بعد ذلك تم إضافة محلول من ثنائي-0- بنزويل-1- حمض ترتريك ‎٠,77 (DBT)‏ كجم؛ ,7" جزئ ‎٠‏ جرامي) في الماء: الإيثانول ‎Ve)‏ 7,87 لتر). تم تبريد الخليط المتبلر حتى ‎Asie‏ وترك لمدة ساعة. تم تجميع المنتج ‎ad All‏ غسل بالماء: الإيثانول (7:1؛ ‎١,١‏ لتر)ء جفف بالهواء؛ ثم جفف تحت الفراغ عند ٠**مئوية‏ ليعطي 1,51 كجم من 0- أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل إسترء ملح ‎790,A) DBT‏ إنانتيومرية زائدة). تم إستبعاد المذيب )1,7 لتر) من المواد السائلة بواسطة التبخير تحت ضغط مختزل. تم إضافة ‎ye‏ البنزالدهيد ‎YY)‏ ملليلتر) وتم تقليب المحلول وسخن حتى ‎٠‏ **مئوية لمدة ؛ ساعات. تم ترشيح المحلول وتم غسل المواد الصلبة بالماء: الإيثانول (١:97؛ ‎١٠١77‏ ملليلتر) (أظهر ‎HPLC‏ كيرال الرشيح المحتوي على »- أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل إستر رايسمي). تم إضافة محلول من ثنائي-0- بنزويل-(1- حمض ترتريك )£79 ‎oa‏ 1,77 جزئ جرامي) في ماء: إيثانول ‎Vay)‏ 60 ملليلتر) إلى الرشيح؛ الذي تم تبريده حتى **مئوية وترك لمدة 1,0 ساعة. تم تجميع ‎vo‏ الناتج بالترشيح؛ غسل بالماء: الإيثانول (7:1؛ 1,177 لتر)؛ جفف بالهواء؛ ثم جفف تحت الفراغ عند ٠*"مثئوية‏ ليعطي ‎٠١6‏ كجم من 0- أمينو-؛ - فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل ‎ind‏ ملح ‎DBT‏ (250,4 إنانتيومرية زائدة). كان الناتج المتحد من ‎cor‏ أمينو-؛ - فلورو بنزين حمض

$0 أستيك ميثيل إسترء؛ ملح ‎DBT‏ 7,17 كجم )790 إنانتيومرية زائدة). تم تقسيم 0 أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل إستر المعاد حله؛ ملح ‎DBT‏ بين ميثيل-- بوتيل إثير )0 لتر) وحمض هيدروكلوريك 0,0 جزيئي جرامي (7, لتر). تم غسل الطور المائي بميثيل+- بوتيل الإثير (© لتر)؛ ثم رشح. ° تم تقسيم 00 أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل إستر؛ ملح ‎DBT‏ (7894 جم؛ ‎Z40<‏ إنانتيومرية زائدة) بين حمض هيدروكلوريك 0,0 جزيئي جرامي ‎LY)‏ لتر) وميثيل-- بوتيل إثير الثاني المستخلص من أعلى. تم إعادة إستخلاص الطور المائي بميثيل-»- بوتيل إثير )0 ‎(A‏ ورشح. تم إتحاد الرشيحات المائية وركزت بواسطة التقطير البطئ للمذيب. تم تبريد الدفعات وتركت عند ©*مئوية لمدة ساعتين. تم تجميع المنتج بواسطة الترشيح وجفف بالهواء لمدة ‎٠١‏ ‎٠‏ - دقيقة لكي يعطي 000,£ كجم من (5)-0- أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك؛ ملح هيدروكلوريد ‎Z9AY)‏ إنانتيومرية زائدة). إعادة التبلر من حمض الهيدروكلوريك 0,0 جزيئي جرامي (* لتر) أعطى (5)-0- أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك؛ ملح هيدروكلوريد كعجينة مبللة (7,78 كجمء 799,8 إنانتيومرية زائدة). تم تسخين هذه العجينة المبللة في خليط من الماء ‎١١(‏ لتر) وحمض هيدروكلوريك مركز ‎YVO)‏ ملليلتر). تم إضافة أمونيا مائية مركزة ‎١,7(‏ لتر) ‎٠‏ وماء )£ لتر)؛ ثم تم تبريد الدفعات حتى ١٠**مثوية؛‏ وتركت طوال ‎Jl‏ تم تجميع المنتج بالترشيح؛ غسل بالماء (77؛ لتر)؛ جفف بالهواء؛ ثم ‎chin‏ تحت الفراغ عند ٠**مئوية‏ لمدة ؛؟ ساعة ليعطي 1,06 كجم من (5)-0- أمينو-؛- فلورو بنزين- حمض أستيك كقاعدة حرة (>7299,7 إنانتيومرية زائدة؛ ‎TEA‏ إنتاجية من »- أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل إستر رايسمي). ‎Ye‏ ظروف ‎HPLC‏ كيرال: العمود : ‎١٠ «Crownpak CR(H)‏ سم ‎X‏ 0,£ مسم؛ حرارة العمود: ٠*متوية؛‏ طور متحرك: أس هيدروجيني ¥ حمض بيركلوريك مائي: ميثانول )0:90 حجم/ حجم)؛ معدل التدفق: ‎١‏ ملليلتر/ دقيقة؛ الكشف: أشعة فوق بنفسجية عند ‎77١0‏ نانومتر؛ أوقات إستبقاء تقريبية: (0-0- أمينو-؛ - فلورو بنزين حمض أستيك: 7,9 دقيقة؛ (5)-0- أمينو-؛ - فلورو بنزين حمض أستيك: 0,71 دقيقة؛ (0-08- أمينو-؛ - فلورو بنزين حمض أستيك ميثيل ‎Ye‏ إستر: ,لا دقيقة؛ (5)-0- أمينو-؛- فلورو بنتزين حمض أستيك ‎ie‏ إستر: ‎VE‏ دقيقة. مثل 18 (5)-؛ — فلورو-0-[(فنيل ميثيل) أمينو] بنزين أسيتات ملح صوديوم

£1 ‎(S)-4-Fluoro-a-[(phenylmethyl)amino]benzeneacetate sodium salt‏ تم ترشيح محلول من (5)-0- أمينو-؛- فلورو بنزين حمض أستيك ‎١(‏ كجم؛ ‎5,91١‏ جزئ جرامي) في هيدروكسيد صوديوم مائي ‎١(‏ جزيئي جرامي؛ ‎0,1١‏ لتر) وأضيف للبلاديوم على الكربون ‎YO) 7٠١‏ جم). تم إضافة محلول من البنزالدهيد (5451 ‎AAY aa‏ جزئ جرامي) وتم ‎٠‏ تقليب الدفعات تحت الهيدروجين )00 رطل لكل بوصة مربعة) لمدة ؛ ساعات. تم ترشيح الدفعات وتم تبخير الرشيح ليترسب تحت الفراغ؛ ثم تدفق مع الإيثانول (7”7 لتر). تم عمل عجينة للراسب في الإيثانول المغلي ‎٠5(‏ لتر)؛ ثم برد حتى ١٠”مئوية.‏ تم ترشيح العجينة وتم غسل عجينة الراشح بالإيثانول البارد ‎XY)‏ 0 04 ملليلتر)؛ ثم جففت تحت الفراغ عند ‎A000‏ ليعطي ‎VAY‏ ‏كجم (747 إنتاجية) من (8)-؛- فلورو-0-[(فنيل ميثيل) أمينو] بنزين أسيتات ملح الصوديوم. - مثال ‎١‏ ‎—2)-V—(S)‏ فلوروفنيل)-4 -(فنيل ميثيل)-7- مورفولينو هيدروكلوريد ‎(S)-3-(4-Fluorophenyl)-4-(phenylmethyl)-2-morpholinone hydrochloride‏ تم إضافة (5)-؛- فلورو-»0-[[(فنيل ميثيل)- أمينو] بنزين أسيتات ملح صوديوم ‎AO)‏ جم؛ 7 جزئ جرامي) إلى ٠؛7-‏ ثنائي بروموإيثان (85,؛ كجم؛ 76,8 جزئ جرامي) وثتائي ‎0s‏ أيزوبروبيل إيثيل أمين )£9 ‎YO con‏ جزئ جرامي) في ثنائي ميثيل فورماميد (7,؟١‏ لتر). تم تسخين الدفعات عند 450*مئوية لمدة © ساعات؛ ثم ركز بواسطة التقطير تحت الفراغ لكي نزيل ثنائي ميثيل فورماميد. تم تقسيم الراسب بين أسيتات الإيثيل (3,7 ‎(PU‏ وماء (7, لقر). تم إستخلاص الطبقة المائية بجزء ثاني من أسيتات الإيثيل (7 لتر). تم تجفيف المحلول عبر سلفات الصوديوم؛ ثم رشح خلال وسادة من السيليكا )1,71 كجم). تم شطف وسادة السيليكا بأسيتات الإيثيل ‎(AA)‏ وتم تبخير الرشيح تحت الفراغ. تم إذابة الراسب الناتج في خليط من الأيزوبروبانول ‎٠*(‏ لتر) وأسيتات الإيثيل (©٠؛‏ ملليلتر)؛ ثم رشح. تم إضافة محلول من غاز كلوريد الهيدروجين في أسيتات ‎JAN)‏ (7,46 جزيئي جرامي؛ ‎(LA), VE‏ وتترك العجينة في حمام ثلج لمدة ساعة واحدة. تم ترشيح العجينة وتم غسل عجينة الرشيح بواسطة ‎١:١‏ أيزوبروبانول: أسيتات الإيثيل ‎٠٠١(‏ ملليلتر)؛ متبوعا بميثيل- بوتيل إثير )+ ‎Te‏ ملليلتر) تم تجفيف الصلب تحت الفراغ ‎VE Jad Yo‏ جم (7977 إنتاجية؛ 798 إنانتيومرية زائدة) من (5)-7-(؟- فلوروفنيل)- ؛ -(فنيل ميثيل)-7- ‎id gd) ge‏ هيدروكلوريد.

tv ‏كيرال: العمود: كيرال (00- ثنائي نيترو- بنزويل فنيل- جليسين (متكافئ) طور‎ HPLC ‏ظروف‎ ‎1:99) Jala ‏مم؛ حرارة العمود: 705*مثوية؛ طور متحرك؛ هكسان:‎ 5,7 X ‏سم‎ YO ‏عادي؛‎ ‏نانومترء أوقات‎ 77١ ‏ملليلتر/ دقيقة: الكشف: أشعة فوق بنفسجية عند‎ ١ ‏حجم/ حجم) معدل التدفق:‎ ‏دقيقة؛ (5)-3؟-‎ ١١ ‏إستبقاء تقريبية: (6)-7-(4 - فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل)-7- مورفولينون:‎ ‏دقيقة.‎ ١١7 ‏فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل)-7- مورفولينون:‎ -4( ٠ ٠١ ‏مثال‎

التحول إلى رايسمي/ ذوبان 7-(؛- فلوروفنيل)-؛ - فنيل ميثيل-7- مورفولينون ‎Racemisation/Resolution of 3-(4-Fluorophenyl)-4-phenylmethyl-2-morpholinone‏ إلى محلول من 7 )£— فلوروفنيل)-؛- فنيل ميثيل-7- مورفولينون (مثلا ‎-N‏ بنزيل-؛- ‎٠‏ فلوروفنيل-1٠0؛-‏ أوكسازين-7- ون) ‎٠١(‏ جم) في أسيتات الأيزوبروبيل ‎٠١١(‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة تم إضافة محلول من (-)-7- بروموكمفور-»4- حمض سلفونيك ‎(()-3BCS)‏ ‎VY)‏ جم) في الأسيتونيتريل ‎YE)‏ ملليلتر). بدأ التبلر بعد “-؟ دقائق. تم تقليب العجينة لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة حمض ثلاثي فلوروأستيك ‎V)‏ ملليلتر) وقلب الخليط عند 8مئوية لمدة © أيام. تم تبريد الخليط حتى صفر-*"مئوية؛ وترك لمدة ساعة واحدة وتم تجميع ‎ae‏ الصلب؛ ‎Jue‏ بأسيتات الأيزوبروبيل وجفف تحت الفراغ عند 60؛*مئوية؛ ليعطي ‎N‏ بنزيل-3؟- (5)-(؛- فلوروفنيل)-٠0؛؟-‏ أوكسازين-؟- ون ملح 3808-ل): الإنتاجية 17,74 جم؛ إنانتيومرية زائدة 7977 ‎(S)‏ أيزومر. تم تحديد تركيب الكيرال للسوائل المتبقية كل 774 (ع)؛ ‎71١‏ (5). تم تقليب السوائل عند ‎Asie‏ لمدة ؟ أيام؛ ثم بردت حتى صفر-*"مئوية. تم تجميع الصلب؛ غسل بأسيتات الأيزوبروبيل وجفف في الفراغ ليعطي دفعة أخرى من ‎N‏ بنزيل-3؟- ‎ v‏ (5)-(؟- فلوروفنيل)-٠0؛-‏ أوكسازين-"- ون ملح 3305-(): الإنتاجية ‎١,84‏ جمء إنانتيومرية زائدة 79487 ‎(S)‏ أيزومر. تم تحديد تركيب الكيرال للسوائل المتبقية كك 7164 ‎(R)‏ 777 (8). تم تقطير السوائل بالشفط وتم إذابة الراسب في أسيتات الأيزوبروبيل )+ ¥ ملليلتر) المحتوي على حمض ثلاثي فلوروأستيك ‎١(‏ مليلتر) وقلب عند 16*مئوية لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تبريد الخليط حتى صفر-*"مئوية لمدة ساعة واحدة وجمع الصلب؛ غسل بأسيتات الأيزوبروبيل وجفف في الفراغ ‎vo‏ ليعطي دفعة أخرى من 17- بنزيل-7-(5)-(؟- فلوروفنيل)-01؛- أوكسازين-7- ون ملح 5-(): إنتاجية 7,7 ‎cpa‏ إنانتيومرية زائدة 799,7 ‎(S)‏ أيزومر. الوزن الكلي ملح ‎LAY can ٠ :)--5‏ إنتاجية. تم إحتجاز عينة )0,+ جم) من ملح 3308-() وتحول

£A ٠٠١( ‏الباقي إلى القاعدة الحرة. تم تقسيم الملح بين أسيتات الأيزوبروبيل )00 ملليلتر) والماء‎ ‏أمونيا (© ملليلتر). تم فصل الطبقات وأستخلصت الحالة‎ AA ‏ملليلتر) المحتوي على محلول‎

Yo) ‏ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المتحدة بالماء‎ YO) ‏المائية بأسيتات الأيزوبروبيل‎ ‏ملليلتر). تم تركيز الطور العضوي ليترسب وتدفق مع أسيتات الأيزوبروبيل ليعطي 3-(5)-(؛-‎ ‏بنزيل-7-(5)-(4- فلوروفنيل)-01؛-‎ -N Ola) ‏فلوروفنيل)-؛- فنيل ميثيل-7- مورفولينون‎ © 797,4 ‏إنانتيومرية زائدة‎ JAF ‏جم؛ الإستخلاص‎ AY ‏أوكسازين-7- ون) كقاعدة حرة: الإنتاجية‎ ‏أيزومر.‎ )5( تم تحضير دفعة أخرى من ‎-N‏ بنزيل-7-(5)-(؟- فلوروفنيل)-01؛- أوكسازين-7- ون ملح ‎(-)-3BCS‏ فعليا وفقا للطريقة التالية ماعدا أنه يتم إستخدام الكميات وظروف التفاعل التالية: ‎٠‏ 27 بنزيل-7-(؟- فلوروفنيل)-٠0؛-‏ أوكسازين-"- ون (رايسميات) (57,؛ جم)؛ ‎(-)-3BCS‏ ‏في الأسيتونيتريل ‎V,A0)‏ جزيئي جرامي؛ 9,4 ملليلتر)؛ حمض ثلاثي فلوروأستيك ‎7,١(‏ ملليلتر)؛ وأسيتات الأيزوبروبيل )00 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند ‎Ayia‏ لمدة ‎١‏ أيام وبعد ذلك برد حتى صفر-**مئوية وترك لمدة ساعة واحدة. تم تجميع ‎-N‏ بنزيل-7-(5)-(4- فلوروفنيل)- 0؛- أوكسازين-7- ون ملح 38305-() وغسل بأسيتات الأيزوبروبيل ‎Yo)‏ ملليلتر). الإنتاجية ‎eo‏ 5,400 جم (740)؛ إنانتيومرية زائدة 744,7 ‎(S)‏ أيزومر. تم تحديد تركيب الكيرال للسوائل .)( 71١ «(R) LAA ‏المتبقية ك‎ 1١ ‏مال‎ (هات-28)-©”؛*- مكرر ثائي (ثلاثي فلوروميثيل) بنزين حمض أستيك )6 — فلوروفنيل)-؛- (فنيل ميثيل)-7- مورفولينيل إستر ‎(2R-cis)-3,5-bis(Trifluoromethyl)benzeneacetic acid 3-(4-fluorophenyl)-4- ١‏ ‎(phenylmethyl)-2-morpholinyl ester‏ تم معالجة معلق مقلب من (5)-7-(؛- فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل)-؟- هيدروكلوريد مورفولينون (7,70 كجم؛ 7,15 جزئ جرامي) في أسيتات الإيثيل ‎YY)‏ لتر) مع بيكربونات صوديوم مائي ‎YY) 7٠١‏ لتر). تم غسل المحلول العضوي الناتج فعليا مع ‎7٠١‏ بيكربونات ‎Yo‏ صوديوم مائي ‎١١(‏ لتر) وماء ‎١١77(‏ لتر)؛ ثم جفف طوال الليل بواسطة مناخل جزيئية ؛ أنجستروم ‎١(‏ لتر). تم تبخير المحلول؛ ثم تدفق مع رباعي هيدروفيران ‎TRY)‏ لتر) لكي نزيل بقايا أسيتات الإيثيل. تم إذابة القاعدة الحرة الناتجة ل (5)-7-(؟- فلوروفنيل)-؛-(فنيل ميثيل)-؟-

£9

مورفولينون في رباعي هيدروفيران ‎١9(‏ لتر) وصلد بالتبريد المفاجئ حتى -75*مئوية. تم إضافة ‎L-Selectride‏ (ليثيوم ثلاثي-560- بوتيل بوروهيدريد؛ ‎٠,١76 eA LYE‏ جزيئي جرامي؛ ‎7,١١‏

جزئ جرامي) إلى الدفعة بينما يحتفظ بالحرارة أقل من -١7*مثوية.‏ تركت الدفعة لمدة 10 دقيقة؛

بعد ذلك تم إضافة ؛5- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) كلوريد بنزويل ‎Y,0V)‏ كجم؛ 1,715

© جزئ جرامي)؛ ويحتفظ بالحرارة عند أقل من -<٠7*مثوية.‏ تم تقدير التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تم إخماد التفاعل بحمض الأستيك ‎Yeo)‏ ملليلتر) في رباعي هيدروفيران ‎Ave)‏ ملليلتر)؛ وتم تدفئة

الدفعة حتى درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تم تركيز المحلول بالشفط وتم تخفيف الزيت

الناتج بالهكسان ‎TT)‏ لتر). تم ‎Jug‏ الدفعة فعليا بالماء ‎١7(‏ لتر)ء ‎7٠١‏ بيكربونات صوديوم مائي ‎oA A,0XY)‏ وماء ‎A0XY)‏ لتر). ثم جففت طوال الليل بإستخدام مناخل جزيئية ؛ أنجستروم ‎١(‏

—(2R-cis) ‏المحتوي على 7,44 كجم )770 إنتاجية) من‎ HPLC ‏لتر). تم تحليل الدفعة بواسطة‎ ٠ ‏مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) بنزين حمض أستيك 7-(4- فلوروفنيل)-؛4 -(فنيل‎ mo ‏ميثيل)-7- مورفولينيل إستر. تم إتحاد هذه الدفعة مع دفعة أخرى مع (2-019)-0:07- مكرر‎

ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) بنزين حمض أستيك *-(4؛- فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل)-؟- مورفولينيل إستر )00+ كجم تحليل في 7 لتر هكسان) الذي تم تحضيره قبل الدفعة الحالية. تم

‎١‏ ترشيح محاليل الدفعة المتحدة خلال خط ترشيح ‎٠١‏ ميكرومتر ثم خففت بالهكسان (9 لتر). تم معالجة خام (28-019)-7؛5- ‎Se‏ ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) بنزين حمض أستيك 3-(؛- فلوروفنيل)-؛ - (فنيل ميثيل)-7- مورفولينيل إستر (07, كجم ‎OVE (Jad‏ جزئ جرامي) بحمض الهيدروكلوريك في ثنائي إيثيل إثير )41 ‎١ A‏ جزيئي جرامي) معطيا راسب بلون أبيض من (28-019)-7ء*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) بنزين حمض أستيك ؟-(؛-

‎٠‏ فلوروفنيل)-؛-(فنيل ميثيل)-"- مورفولينيل إستر ملح هيدروكلوريد (تم تكوين ملح الهيدروكلوريد لكي نزيل ثلاثي-560- بوتيل بوران المترسب (من 1-561600108)). تم تجميع الصلب بالترشيح؛ غسل بالهكسان ‎AXY)‏ لتر) ثم جفف تحت النيتروجين. تم تكسير ملح الهيدروكلوريد من المنتج بواسطة ‎alee‏ كعجينة سائلة في خليط من التولوين ‎(mY)‏ و١٠79‏ بيكربونات صوديوم مائي ‎(LAY)‏ . تم غسل المحلول العضوي الناتج بيبكربونات صوديوم مائي

‎١( JVs Ye‏ لتر) وماء ‎VAXY)‏ لتر). تم تحليل محلول التولوين المحتوي على ؟ كجم من ‎Se —0F(2R-cis)‏ ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) بنزين حمض أستيك ‎=F‏ )= فلوروفنيل)-؛-

‏(فنيل ميثيل)-7- مورفولينيل إستر (7280 من المساحة مصححة بالتولوين). تم تخزين الدفعة

خلال مناخل جزيئية ء أنجستروم ‎١(‏ لتر). ظروف ‎:HPLC‏ العمود: ‎YO (Zorbax RX-C8‏ سم ‎tae £,1X%‏ طور متحرك: أسيتونيتريل: ‎Zo)‏ حمض فوسفوريك مائي ‎[ana (YOrVo)‏ حجم)؛ معدل التدفق: ‎١,©‏ ملليلتر/ دقيقة؛ الكشف: أشعة فوق بنفسجية عند ‎YY‏ نانومتر أوقات إستبقاء تقريبية: (5)-3-(4 - فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل)-7"- مورفولينون مختزل: ‎٠,6‏ دقيقة؛ (5)-3؟- ‎٠‏ )= فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل)-7- مورفولينون: “,© دقيقة؛ ‎—(2R-cis)‏ 0 مكرر ‎SLB‏ ‏(ثلاثي فلوروميثيل) بنزين حمض أستيك 7-(4 - فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل)-7- مورفولينيل إستر: 5,7 دقيقة. مثال 77

(هنه-28)-111-7-[©؛*- ‎Se‏ ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إثينيل] أوكسي]-؟-(؛-

‎٠‏ فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل) مورفولين تم تبخير محلول تولوين من (212-019)-7؛5- مكرر ‎SB‏ (ثلاثي فلوروميثيل) بنزين حمض أستيك “-(؟- فلوروفنيل)-؛-(فنيل ميثيل)-7- مورفولينيل إستر )1,1 كجم؛ 3,07 جزئ جرامي)؛ ثم نقى بالنيتروجين. تم إضافة رباعي هيدروفيران ‎٠,6(‏ لتر)؛ متبوعا بمحلول من ‎SB‏ ‏ميثيل تيتانوسين في التولوين ‎FAY)‏ من الوزن؛ ‎١,77‏ كجم من ‎(GIS‏ 4,71 جزئ جرامي) ‎٠‏ (محضر كما ذكر بأسفل). تم رش الدفعة بالنيتروجين لمدة ‎YO‏ دقيقة. ثم سخنت حتى 0٠8"مئوية.‏ تركت الدفعة في الظلام لمدة © ساعات عند 80*مئوية؛ ثم بردت حتى درجة الحرارة المحيطة وتركت طوال الليل. تم إذابة الدفعة مع الهبتان بالتقطير في الفراغ؛ الحفاظ على الحرارة تحت ٠*مثئوية ‎YY)‏ لتر هبتان أضيفت مع التقطير المرافق ‎١٠١‏ لتر) (تم إذابة خليط التفاعل مع الهبتان وعولج مع بيكربونات بيروكسيد حاجز لكي نرسب بقايا التيتانيوم). تم إضافة الماء ‎YY)‏ ‎(A Ye‏ بيكربونات الصوديوم (*كجم) ثم 770 بيروكسيد الهيدروجين )7,0( إلى الخليط المصلد (7*مئوية). تم تقليب الدفعة عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تم تقسيم الأطوار؛ مع زيادة من راسب التيتانيوم المتبقي في الطور المائي. تم إستخلاص الطور المائي مرة أخرى بالهبتان ‎٠١(‏ لتر)؛ وتم ترشيح الأطوار العضوية المتحدة؛ غسلت بالماء (77؛ لتر)؛ ثم ركزت. تم إعادة ‎la‏ المنتج الخام بواسطة الذوبان في الميثانول الساخن ‎١7(‏ لتر)؛ التبريد حتى درجة الحرارة ‎ve‏ المحيطة؛ تم إضافة الماء (1,8 لتر). تم عزل المادة بواسطة الترشيح عند صفر"مئوية. تم غسل عجينة الراشح بميثانول مائي ‎AY) 7٠١‏ صفر”مئوية)؛ ثم تم تجفيف الصلب عند درجة الحرارة

المحيطة تحت النيتروجين ‎١,49(‏ كجم من 744 وزن نقي (28-018)-7-[[1-[؛5- مكرر ثنائي

(ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إثينيل] أوكسي]-7-(؛- فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل) مورفولين). قد يتم تحضير كاشف ثاني ميثيل التيتانوسين كما يلي: تم إضافة ميثيل ليثيوم )+03 جم؛ 4 جزئ جرامي) في محلول من ثنائي إيثيل إثير ‎TTA)‏ وزن/ وزن» ‎١.5‏ كجم) إلى © مصلد (-<8*مثوية)؛ تقلب العجينة جيدا من ثنائي كلوريد التيتانوسين (7,75 كجم؛ 1,5 جزئ جرامي) في ميثيل-+- بوتيل إثير (4؟,١‏ لتر) بينما يحتفظ بالحرارة ‎JH‏ من **”مئوية. تترك العجينة الناتجة عند صفر-*"مئوية لمدة ساعة واحدة. تم إخماد التفاعل بإضافة الماء ‎A)‏ لتر) بينما يحتفظ بالحرارة بين صفر و“”*مئوية. تم ‎Jue‏ الطور العضوي بالماء البارد (؛*؟ لتر). بعد ذلك تم إذابة الطبقة العضوية مع التولوين بالتقطير مع الإضافة المتلازمة للتولوين ‎YE)‏ لتر) ويحتفظ ‎٠‏ بالحرارة عند 75*مئوية أو أقل. أظهر تحليل نسبة الوزن بواسطة ‎TH NMR‏ أن المحلول يحتوي على ‎١,75‏ كجم من ثنائي ميثيل تيتانوسين ‎TT)‏ إنتاجية؛ 74,35 من وزن المحلول في التولوين). تم تخزين المادة تحت النيتروجين عند صفرمئوية. تم متابعة تقدم التفاعل بواسطة

‎٠١ «CDCl 250MHz) 'H NMR‏ ثانية تأخير بين الذبذبات). ‎(ppm) 6.05(s,10H), -0.05(s,6H); Cp,TiMe;,: 0 6.22(s,10H), 0.80(s,3H);‏ 3 :021111 ‎Cp,TiCly: 8 6.56(s, 10H). yo‏ قد يتم تحضير كاشف ثنائي ميثيل تيتانوسين بشكل متبادل كما يلي: إلى عجينة مقلبة جيدا من ثنائي كلوريد التيتانوسين (2ا002110) )1 جم؛ ‎YE)‏ مللي جزئ جرامي) في التولوين ‎VY)‏ ‏ملليلتر) المصلد حتى -*"مثئوية تم إضافة كلوريد ميثيل ماغنسيوم نقطة نقطة ((011:1480) )14,4 جمء ‎١5,7‏ ملليلترء ؟ جزيئي جرامي رباعي هيدروفيران»؛ 57,6 مللي جزئ جرامي؛ رد ل لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ مع الحفاظ على الحرارة تحت **مئوية. تم تكوين عجينة لزجة كما ترسب كلوريد الماغنسيوم. تركت العجينة عند صفر حتى 0 ‎Bad‏ © دقيقة؛ أثناء هذا الوقت تم إذابة 00211012 الأحمر غير الذائب. تم عمل تحليل ‎NMR‏ على العينة المخمدة لنضمن إكتمال التفاعل. تم إخماد ‎١,7‏ ملليلتر من العينة داخل ‎١‏ ملليلتر من الماء و١‏ ملليلتر من ‎.CDCly‏ تم إستخدام طبقة الكلوروفورم مباشرة لتحليل 1118. يحتوي ثنائي ميثيل التيتانوسين على رنين عند أ ‎Yo‏ جزء في المليون مجموعة ‎(Cp)‏ و-7,١؛‏ جزء في المليون (مجموعة ‎(CH;‏ وأحتوى مركب أحادي الميثيل على رئين عند ‎Tn‏ + جزء في المليون مجال لأسفل؛ وأحتوى ثنائي كلوريد التيتانوسين على رئين عند 1,0 جزء في المليون. ثم تم إخماد التفاعل بإضافة محلول من ‎7٠١‏ ‎yy ig‏

هت

كلوريد أمونيوم مائي ‎Yo)‏ ملليلتر) خلال ‎٠١‏ دقائق؛ مع الحفاظ على الحرارة أقل من ١٠"مئوية.‏ تم فصل الطبقات وتم غسل الطور العضوي بالماء البارد ‎¥ox¥)‏ ملليلتر) ومحلول ملحي ‎Vo)‏ ‏ملليلتر)؛ ثم جففت مع 118:50 ‎٠١(‏ جم). تم تركيز الطبقة العضوية المرشحة تحت الفراغ حتى نصف الحجم تقريبا. كان الوزن الكلي للمحلول 7؛ جم؛ وأظهر تحليل ‎NMR‏ 711,7 من الوزن في ثنائي ميثيل تيتانوسين (4,8 جمء 797 إنتاجية). كان مستوى الرباعي هيدروفيران ‎AY‏ على ‎(la A‏ وجود كمية صغيرة من الرباعي هيدروفيران يزيد ثبات الكاشف. تم تخزين المادة تحت

النيتروجين عند صفر”مئوية. بشكل متبادل؛ قد يتم تحضير كاشف ثنائي ميثيل التيتانوسين كما يلي: إلى عجينة مقلبة جيدا من ثنائي كلوريد التيتانوسين ‎TE)‏ جم؛ ‎١‏ جزئ جرامي) في التولوين (7,75 لتر) المصلد حتسى ‎٠‏ <#"مثوية (حرارة داخلية) تم إضافة ‎Vou) MeMgCl‏ ملليلتر؛ “ جزيئي جرامي في رباعي هيدروفيران؛ 7,75" جزئ جرامي) خلال ساعة واحدة؛ مع الحفاظ على درجة الحرارة تحت 8**مئوية. تترك العجينة البرتقالي الناتجة عند صفر-#"مئوية لمدة ساعة واحدة؛ أو حتى يذوب 002110 البنفسجي غير الذائب. تم عمل ‎NMR‏ لضمان إكتمال التفاعل (أنظر أسفل)؛ ثم تم إخماد التفاعل داخل محلول من 77 كلوريد أمونيوم مائي ‎Vio)‏ ملليلتر)؛ مع الحفاظ عند مصسفر- ‎ve‏ ”"*مئوية. تم غسل الطور العضوي بالماء البارد ‎0YOXT)‏ ملليلتر) ومحلول ملحي ‎ove)‏ ملليلتر)؛ ثم جفف مع 118250 ‎77١(‏ جم). تم تبخير الطبقة العضوية المرشحة حتى 1,0 كجم ‎ae)‏ الحفاظ على الحرارة الداخلية 7*مئوية أو أقل). أظهر تحليل الوزن 7 بواسطة ‎TH NMR‏ أن المحلول يحتوي على ‎VAY‏ جم منتج )0 717,8 وزن المحلول في التولوين/ رباعي هيدروفيران). ‎JS‏ نموذجي؛ كانت المادة أكبر من 780 نقاوة؛» مع بقايا فقط من ‎sale‏ البداية وأحادي الميثيل ‎vs‏ الوسيط. قد يتم أيضا تركيز المحلول حتى ‎١‏ كجم؛ معطيا 718 وزن المحلول في التولوين» حيث يسمح بتحليل أسهل. على أي حال؛ فإن وجود كمية صغيرة من رباعي هيدروفيران تزيد من ثبات الكاشف. تم تخزين المادة تحث النيتروجين في ‎AL‏ مقششة لحفظ السوائل محكمة الغطاء عند

صفر*مئوية. ‎6.22(s,10H), 0‏ ة ‎6.05(s,10H), -0.05(s,6H). CP,TiCIMe:‏ ة ‎"H NMR Cp,TiMe,:‏ ‎(s,3H). Cp, TiCly: 8 6.56(s,10H). °C NMR Cp, TiMe: § 113.20(Cp2), 45.77(Mey). Yo‏ ‎Cp, TiCIMe: 8 115.86(Cp,), 50.37(Me). Cp, TiCl,: 6 120.18.‏ oy ‏مم؛ الطور المتحرك: أسيتونيتريل:‎ £1 X ‏سم‎ Yo (Zorbax RX-C8 ‏العمود:‎ :HPLC ‏ظروف‎ ‏(75:75؛ حجم/ حجم)؛ معدل التدفق: 1,0 ملليلتر/ دقيقة؛ الكشف:‎ le ‏حمض فوسفوريك‎ 70١ ‏نانومتر؛ أوقات إستبقاء تقريبية: (21-019)-7-[[1-[(7:*- مكرر‎ 77١ ‏أشعة فوق البنفسجية عند‎ ‏ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إثينيل] أوكسي]-7-(؛ - فلوروفنيل)-؟-(فنيل ميثيل) مورفولين:‎ ‏دقيقة؛ (218-018)-7؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)- بنزين حمض أستيك 3-(؛-‎ ١1,7 ٠ ‏دقيقة.‎ ١8,9 ‏فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل)-7- مورفولينيل إستر:‎ ‏مثال ا‎ ‏(9©-2)-1-111-7”؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إثينيل] أوكسي]-؟-(؛-‎ ‏فلوروفنيل)-؛ - فنيل ميثيل) مورفولين‎ (2R-cis)-2-[[1-[3.5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethenylJoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4- ٠١ (phenylmethyl)morpholine ‏تم تبخير محلول تولوين من (15ه-28)-؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)- بنزين حمض‎ ‏أستيك *-(4- فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل)-7- مورفولينيل إستر [مثل (4- بنزيل-؟-(8)-‎ 2 mE (Jig sl ‏مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) بنزويل أوكسي)-7-(5)-(4-‎ -*07( ‏لتر تم‎ ٠٠١ ‏أوكسازين] محلول محتوي على 7,599 كجم؛ 5,17 جزئ جرامي) داخل قارورة‎ ١٠ ‏لتر)؛ متبوعا بمحلول ثنائي‎ YO) ‏تنقية القارورة بالنيتروجين؛ ثم تم إضافة رباعي هيدروفيران‎ ‏كجم في الكاشف؛‎ EY ‏ميثيل تيتانوسين في التولوين/ رباعي هيدروفيران (717,5 من الوزن؛‎ ‏دقيقة؛ ثم سخن حتى‎ YO ‏جزئ جرامي). تم رش المحلول البرتقالي بالنيتروجين لمدة‎ ٠١7 ‏ترك التفاعل في الظلام لمدة ؛ ساعات عند 0٠#*مثوية؛ ثم يبرد حتى درجة الحرارة‎ .ةيوئم٠‎ ‏طوال‎ Asif + ‏المحيطة. تم إضافة ميثانول )1),1 لتر) وماء )01,4( وتم تسخين الخليط عند‎ © ‏وبترسيب بقايا التيتانيوم كصلب أخضر. بعد التبريد حتى درجة الحرارة المحيطة؛ تم إزالة‎ (Cl ‏الصلب بالترشيح؛ غسلت عجينة الراشح بالتولوين؛ وتم تبخير السوائل الأم الناتجة. تم إعادة تبلر‎ ‏لتر)؛ ويبرد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ثم يضاف‎ Te) ‏المنتج الخام بإذابته في ميثانول ساخن‎ ‏لتر) خلال ¥ ساعات. تم عزل المادة عن طريق الترشيح عند صفر*مئوية؛ تم غسل‎ TLE) ‏الماء‎ ‏(؟ لتر) عند صفر”مثوية؛ وتم تجفيف الصلب عند درجة‎ 7٠١ ‏عجينة الراشح بميثائول مائي‎ ve ‏الحرارة المحيطة تحث النيتروجين» تم عزل 00,¥ كجم من (28-618)-7-[[1-[:5- مكرر‎ ot

ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إثينيل] أوكسي]-7-(؛- فلوروفنيل)-؛- فنبل ميثيل) مورفولين

.)789(

مثال 8 ‎SW) Sa —0V]-V]-Y—[[2a(R*),3a]-2R]‏ (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثتوكسي]-؟-(؛- © فلوروفنيل) مورفولين 4- ميثيل بنزين سلفونات (ملح) ‎[2R-[2a(R*),3a]]-2-[1-[3,5-bis(Trifluoromethyl)phenyllethoxy]-3-(4-fluorophenyl)‏ ‎morpholine 4-methylbenzenesulfonate (salt)‏ تم خلط محلول من ‎—0e¥ | [FY =(2Rcis)‏ مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إثينيل] أوكسي]-7-(؛- فلوروفنيل)-؛-(فنيل ميثيل) مورفولين ‎٠١87(‏ جمء 794 نقاوة؛ 1,54 جزئ ‎٠‏ جرامي) في ‎١:١‏ أسيتات الإيثيل: إيثانول ‎(SEY)‏ مع ‎7٠‏ بلاديوم على الكربون )170 جم). تم معالجة العجينة الناتجة بالهيدروجين )£4 رطل لكل بوصة مربعة؛ ١15-7"مئوية)‏ لمدة ‎VY‏ ‏ساعة. تم تقدير التفاعل بصعود الهيدروجين 5 ‎HPLC‏ تم قلب الوعاء وتم إزالة الحفاز بالترشسيح. بعد غسل الحفاز بأسيتات الإيثيل: إيثانول ‎١:١‏ (1 لتر) متبوعا بأسيتات الإيثيل )¥ لتر)؛ وتم التركيز في الفراغ للأطوار العضوية المتحدة المحتوية على ‎—o [VY —[[2a(R*),32)-2R]‏ ‎See‏ ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-7-(؛ - فلوروفنيل) مورفولين. تم تحضير دفعة ثانية؛ بداية ب ‎٠١748‏ جم من (19ه-214)-7-[[1-[؛©- ‎Se‏ ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنبل] إثينيل] أوكسي]-7-(؛- فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ميثيل) مورفولين (1,97 جزئ جرامي). تم التركيز في الفراغ للخام الناتج [218-[2804*(,38]]-7-[1-1؛0- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-7-(؛- فلوروفنيل) مورفولين. إتحد مع الدفعة الأولى. تم تدفق الدفعات المتحدة من ‎Hav.‏ [218-[28)8*(,38]]-7-[71-1؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) ‎[dd‏ إيثوكسي]-؟- (؟- فلوروفنيل) مورفولين مع ميثيل-- بوتيل إثير (77؟ لتر) لكي نزيل أسيتات ‎Sa)‏ والإيثانول المترسب؛ ثم أذيب في ميثيل»- بوتيل إثير (* لتر). تم تحليل المحلول الذي يحتوي على ‎١348‏ ‏جم ‎Yor)‏ جزئ جرامي» 7280 إنتاج) من [28-[284)56*(,38]]-7-[0:31-1- مكرر ‎SB‏ ‏(ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-7-(؛- فلوروفنيل) مورفولين (كقاعدة حرة). بشكل متبادلء ‎Yo‏ تتم تقليب ‎٠١‏ جم من إثير الفينيل؛ ‎15٠0‏ ملليلتر من ميثيل-- بوتيل إثير ‎«((MTBE)‏ و8١‏ جم من 0 بلاديوم على الألومنيا تحت ضغط هيدروجين ٠؛‏ رطل لكل بوصة مربعة عند 460 *مئوية لمدة

00

‎١‏ ساعة. كان ناتج التحليل ‎JAY‏ مع نسبة الداياستريومرات 3:91. في نهاية زمن ‎dell‏ تم

‏إزالة الحفاز بالترشيح خلال ©501160710؛ ثم ركز الرشيح حتى ‎١5١0‏ ملليلتر. تم معالجة الدفعة الأولى بمحلول دافئ (0؟"مئوية) من بارا- تولوين حمض سلفونيك من أحادي هيدرات ‎OVO)‏ جمء 7,07 جزئ جرامي) في ‎tise‏ بوتيل إثير (7,7 لتر). ملح بارا- © تولوين حمض سلفونيك من [28-[2808*(,32]]-7-[1-[3؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) ‎[dd‏ إيثوكسي]-7-(؛- فلوروفنيل) مورفولين بدأ في التبلر أثناء الإضافة. تم تبريد الدفعة حتى درجة الحرارة المحيطة وتم إضافة الهكسان ‎YE)‏ لتر). تركت الدفعة لمدة ساعتين؛ ثم جمع المنتج بالترشيح. تم غسل الصلب بالهكسان: ميثيل-+- بوتيل إثير (577,؟ لتر) 1:4؛ ثم جفف تحت النيتروجين (17161 جم )1700 جم صحيحة النقاوة) من [28-[م28)05*(,3]]-1-[1-[0:3- ‎ys‏ مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-7-(؛ — فلوروفنيل) مورفولين ؛- ميثيل بنزين سلفونات (ملح)؛ 7494 من الوزن ناتج نقي ‎(AV‏ بشكل متبادل؛ إلى المحلول الثاني تم إضافة محلول من ‎١١‏ جم ‎p-TSOH‏ أحادي هيدرات في 14 ملليلتر 14131 عند © 7"مئوية خلال زمن ‎٠‏ دقيقة. تبلر ملح التوسيلات كعجينة سميكة. ثم تم إضافة ‎lille 7٠0‏ من الهكسان خلال ساعة واحدة؛ وتم تقليب العجينة لمدة ساعتين عند درجة الحرارة المحيطة. تم ترشيح العجينة؛ غسلت مع ‎٠١7 - ١‏ ملليلتر ‎:MTBE 5:١‏ هكسان؛ وجفف بمص الهواء ‎©٠,4 aad‏ جم من ملح التوسيلات (775 إنتاج) محتوي على 70.9 من الداياستريومر غير المطلوب. ظروف ‎HPLC‏ العمود: ‎Yo Zorbax 80-8‏ سم ‎X‏ 4,1 مم؛ طور متحرك: أسيتونيتريل: سلفونات صوديوم هبتان مائي 8 جزيئي جرامي؛ بوتاسيوم ثنائي هيدروجين فوسفات ‎١007‏ جزيثشي جرامي؛ تنائي صوديوم هيدروجين فوسفات 006059 جزيئي جرامي؛ ‎(YOrVo‏ حجم/ حجم)؛ معدل التدفق: ‎V,0‏ ‎vo‏ مليلتر/ دقيقة؛ الكشف: أشعة فوق بنفسجية عند 770 نانومتر؛ أوقات إستبقاء تقريبية: [214-[2804*(,38]]-7-[1-1؛©- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-؟-(؛- فلوروفنيل) مورفولين: 0,£ دقيقة؛ ‎-N‏ بنزيل [218-[2804*(,38]]-7-[5:31-1- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-7-(؟- فلوروفنيل) مورفولين: ‎Yo‏ دقيقة؛ ‎—Y—(2R-cis)‏ ‏[[1-[؛*- مكرر ‎AB‏ (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إثينيل] أوكسي]-7-(؟- فلوروفنيل)-؛ -(فنيل ‎vo‏ ميثيل) مورفولين: ‎Vo‏ دقيقة. ظروف 1710]: العمود: ‎YO Zorbax RX-C18‏ سم 4,17 مم؛ طور متحرك: أسيتونيتريل: سلفونات هبتان صوديوم مائي 0005 جزيئي جرامي؛ ‎٠,٠07‏ ‏جزيئي جرامي فوسفات بوتاسيوم ثنائي هيدروجين» ‎١00605‏ ثنائي صوديوم هيدروجين فوسفات

05 ‎E00)‏ حجم/ حجم)؛ معدل التدفق: ©, ملليلتر/ دقيقة؛ الكشف: أشعة فوق بنفسجية عند ‎77١‏ ‏نانومتر؛ أوقات بقاء تقريبية: [28-[2808*(,38]]-7-[51-1- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-7-(4- فلوروفنيل) مورفولين: 9 دقائق؛ داياستريومر من ‎~[[2a(R*),32]-2R]‏ ‎AW) Se -03[-١[-7‏ (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-7-(؛ - فلوروفنيل) مورفولين: ‎١١ ٠‏ دقيقة (إبيميري عند مجموعة الميثيل). مثال ‎٠١‏

[2808*,341-28]]-1-11-71-0ء*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-؟-

(؛- فلوروفنيل)-؛ - مورفولينيل] ميثيل]-٠؛7-‏ ثنائي هيدرو-311-٠70؟-‏ ترايازول-”- ون ‎[2R-[2a(R*),3a]]-5-[[2-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-‏ ‎fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1.2-dihydro-3H-1,2.4-triazol-3-one Ve‏ ثم إضافة مسحوق كربونات بوتاسيوم ‎TAY)‏ جم؛ 6,37 جزئ جرامي) إلى محلول من [215-[28)5*(,38]]-11-7-["؛©- مكرر ‎AS‏ (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-7-(14- فلوروفنيل) مورفولين ؛- ميثيل بنزين سلفونات (ملح) ‎Yo)‏ 1 جم؛ 7,056 جزئ ‎(lo‏ ‎-N‏ ميثيل كربوكسي-7- كلورو- أسيتاميدرازون ‎YYO)‏ جم؛ 7,776 جزئ جرامي)؛ ‎Ss‏ ‎١‏ - مثيل فورماميد ‎٠١(‏ لتر). تم الحفاظ على التفاعل بين ‎١١‏ و5 ؟"مثوية وترك لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تخفيف الدفعة مع ‎٠:١‏ هكسان: ميثيل+- بوتيل إثير ‎٠١(‏ لتر) 085 70 كلوريد أمونيوم مائي ‎VY)‏ ‏لتر). تم تقسم الأطوار وأعيد إستخلاص ‎shall‏ المائي مع ‎١:١‏ هكسان: ميثيل-©- بوتيل إثير ‎AXY)‏ ‏لتر)؛ متبوعا ب 7:1 هكسان: ميثيل-+- بوتيل إثير (8 لتر). تم غسل الأطوار العضوية المتحدة بالماء ‎١577(‏ لتر)؛ ثم ركزت في الفراغ. تم إذابة المادة الناتجة في الزيلين ‎Yo)‏ لتر) وسخنت © حتى الإرتداد ‎(R50) YY)‏ تم الحفاظ على المحلول عند الإرتداد لمدة ؟ ساعات؛ ثم برد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ حيث يتبلر [28-[28)8*(,38]]-0-[[7-[1-[03- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيتوكسي]-7-(؟؛ - فلوروفنيل)-؛ - مورفولينيل] ‎YO [fie‏ ثنائي هيدرو-0701-311؛- ترايازول-*7- ون. تترك الدفعة طوال الليل؛ ثم ترشح. تم غسل عجينة الراشح بالزيلين (7 لتر)؛ ثم الهكسان (777 لتر)؛ ثم جفف تحت الفراغ عند ‎Baal Agee‏ ‎vo‏ ثلاث أيام )147 جمء 767 إنتاجية من ‎mov] |= Y]]-o—[[2a(R*),32]-2R]‏ مكرر ثشائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل] إيثوكسي]-7-(4 - فلوروفنيل)-؛ - مورفولينيل] ‎YO de‏ ثنائي هيدرو-0701-311؛- ترايازول-7- ون» مثلا 7-(8)-(1-(8)-(7:*- مكرر ‎SB‏ (ثلاني

و

فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(؛ - فلورو) فنيل)-4 -(7-(5- أوكسو-107:01-411:111-

ترايازول) ميثيل مورفولين). بشكل متبادل؛ قد يتم تحضير منتج العنوان كما يلي من ملح الأمين 18011 (1,0 كجم؛ ‎١‏ جزئ جرامي)؛ ‎-N‏ ميثيل كربوكسيل-7- كلورو أسيتاميدرازون (16,3© جم ‎VOY‏ جزئ © جرامي)؛ ,12.00 ‎A)‏ 1,0 كجم؛ 0,¥ مكافئ)؛ ‎DMSO‏ )10,7 لتر). إلى معلق من ملح الأمين ومسحوق و1.700 في ‎(A V,A) DMSO‏ عند ١٠7*مئوية‏ يتم إضافة محلول من ‎-N‏ ميثيل كربوكسيل-7- كلورو أسيتاميدرازون في ‎DMSO‏ (7,8 لتر). يتم إضافة النصف الأول من المحلول بسرعة؛ (مع التبريد الطفيف بحمام ماء مثلج) ثم يتم إضافة النصف المتبقي خلال ساعة واحدة من الزمن. بعد الإضافة؛ تم إختبار التفاعل بواسطة ‎(LC‏ وتم إخماد التفاعل بالماء البارد ‎١٠١( ٠‏ لتر) ومحلول ميثيل©- بوتيل إثير ‎Fr) (MTBE)‏ لتر). يتم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلت بالماء؛ ‎NaHCO;‏ مشبع؛ محلول ملحي؛ وماء ‎٠١(‏ لتر/ لكل) على التوالي. يتم إستخلاص الطبقات المائية مرة أخرى بواسطة ‎MTBE‏ إضافية ‎V0)‏ لتر). يتم تركيز محلول 14131 المتحد إلى أن يصبح زيتيا. يتم إذابة المنتج الخام الناتج في الزيلين ‎Yo)‏ لتر) وثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين (©1,7 لتر) ويتم التسخين حتى الإرتداد (5"٠”مئوية‏ تقريبا) ويتم مراقبة التفاعل بواسطة ‎LC ve‏ يأخذ التفاعل من ؛ حتى 1 ساعات حتى يكتمل؛ ويتم تبريد محلول التفاعل أقل من درجة حرارة الغرفة طوال الليل ورشح ليعطي منتج العنوان (ما عدا ‎٠,37‏ كجم؛ 780 تقريباء درجة نقاوة نموذجية ‎(TAA,‏ يتم إذابة المنتج الخام الناتج في ميثانول ساخن ‎١3,3(‏ لتر)؛ أضيف فحم الكوك ‎١١‏ جم؛ ثم رشح وتم غسل فحم الكوك بالميثانول الساخن ‎TY)‏ لتر). يتم تبريد محلول الميثانول لأقل من درجة حرارة الغرفة؛ ثم يضاف الماء (7 لتر) نقطة نقطة. بعد التقليبب © عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ يتم ترشيح المعلق لكي يعزل المنتج المنقى (مثلا 7-(08)- (1-(8)-(؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(4 - فلورو) فنيل)- ؛-(7-(©- ‎—€¢Y OV 4H H- su sf‏ ترايازول) ميثيل مورفولين) كمركب متبلر أبيض (ما عدا ‎1,٠١‏ كجم؛ 7950 إستخلاص؛ نقاوة نموذجية 7/449,5). ظروف ‎(HPLC‏ العمود: ‎Yo (Zorbax RX-C8‏ سم 7 1,؛ ‎tas‏ طور متحرك: ‎(A)‏ أسيتونيتريل» ‎(B)‏ 701 حمض ‎Yo‏ فوسفوريك مائي؛ مكون خطي: 10:46 :8 حتى 70:70 ‎٠١ ABA‏ دقائق؛ معدل التدفق: ‎٠6‏ ملليلتر/ دقيقة؛ الكشف: أشعة فوق بنفسجية عند ١7؟‏ نانومتر؛ أوقات إستبقاء تقريبية: وسيط ألكالي: ‎o,V‏ دقيقة؛ [28-[28)8*(,38]]-0-[[7-[1-1؛©- ‎Ka‏ ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)

oA -5:70٠-311-ورديه ‏فنيل] إيثوكسي]-7-(4 - فلوروفنيل)-؛ - مورفولينيل] ميثيل]-٠70- ثنائي‎ ‏دقيقة. تم تعريف العينة المحضرة بواسطة هذه الطريقة فعليا كتركيب‎ AY ‏ترايازول-؟- ون:‎ ‏تتميز بنمط حيود لمسحوق بأشعة إكس مع إنعكاسات مفتاح عند حوالي:‎ LT ‏متعدد الشكل البللوري‎ ‏ثيتا).‎ Y) OT ‏ارت ترك الكت خرات خا وخر‎ A ‏ارتل ابتك الراك كنا‎ ١ ‏مثل‎ : ‏تحضير التركيب 1 من 7-(08-(1-(08-(؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل)‎ ‏إيثوكسي)-7-(5)-(؛- فلورو) فنيل-؛ -(“”-(©- أوكسو-]07:1-411:111؛- ترايازولو) ميثيل‎ ‏مورفولين‎ ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- ‎(5-0x0-1H,4H-1.2 4-triazolo)methylmorpholine Ve ‏تم تحضير التركيب 1 من 7-(08-(1-(08-(0*0- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)-‎ ‏إيثوكسي)-7-(5)-(؛ - فلورو) فنيل-؛ -(-(*- أوكسو-0701-411,111؛- ترايازولو)‎ (Jd

SB ‏كالدوامة للتركيب ]1 7-(8)-(1-(8)-(7؛*- مكرر‎ alll ‏ميثيل مورفولين بواسطة‎ =0)=¥) = ‏فلورو - ميثيل)- فنيل) إيثوؤكسي)-7-(5)-(؛ - فلورو) فنيل-4‎ IN) ‏أوكسو-]700-411,11©؟- ترايازولو) ميثيل مورفولين في أسيتات الأيزوبروبيل عند #©؟"مثوية؛‎ ١٠ ‏متبوعا بعزل الصلب الناتج بالترشيح.‎ ‏(ثلائي‎ AB ‏بشكل مشابه؛ تم تحضير التركيب 1 أيضا من 7-(08-(1-(8)-(5:3- مكرر‎ ‏فلوروميثيل)- فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(؛- فلورو) فنيل-؛-(7-(*©- أوكسو-50701-411111-‎ ‏7-(8)-(1-(ع)-(0:03-‎ TT ‏ترايازولو) ميثيل مورفولين بواسطة اللف كالدوامة للتركيب‎ -5(-7(- ‏مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(؛ - فلورو) فنيل-؛‎ Ye ‏مخاليط‎ colo ‏أوكسو-0707-411111؛- ترايازولو) ميثيل مورفولين في الإيثانول؛ = بروبانول؛‎ ‏ميثانول/ ماء أو أسيتونيتريل عند ©7"مئوية؛ متبوعا بعزل الصلب الناتج بواسطة الترشيح.‎

YY ‏مثل‎ ‏(ثلائي‎ SLE ‏تحضير بلورات محببة من التركيب 1 من 7-(08-(1-(08-(©3؛*- مكرر‎ -؛070٠-411111-وسكوأ‎ -*(-7(- ‏فلوروميثيل)- فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(؟؛-_فلورو) فنيل-؛‎ © ‏ترايازولو) ميثيل مورفولين‎ oq

2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- (5-oxo-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine ‏مكرر ثنائي (ثلاثي‎ eX) RT) RY ‏تم وضع عينة من التركيب ]1 من‎ ‏فلوروميثيل)- فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(؛ - فلورو) فنيل-؛ -(7-(*©- أوكسو-0701-411111-‎ ‏ترايازولو) ميثيل مورفولين في حوض الومنيوم صغير وتم وضعه في حوض غير مغلق في جهاز‎ © ‏ثم‎ ALY ‏تم تسخين العيئة من الحرارة المحيطة حتى‎ (DSC) ‏خلية سعرية لطيف الحيود‎ ‏تبرد مرة أخرى حتى درجة حرارة الغرفة. يكون الصلب الناتج مناسب للإستخدام كبللورات حبيبية‎ ‏في تحضير مدى كبير من التركيب 1 7-(8)-(1-(8)-(03*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)-‎ ‏فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(؛ - فلورو) فنيل-؛ -(7-(*- أوكسو-700-411,111؛- ترايازولو)‎

‎٠‏ .- ميثيل مورفولين.

‏مثال ‎YY‏ ‏تحضير التركيب 1 من 7-(08-(1-(08-(©؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل) إيثوكسي)-7-(58)-(؟ - فلورو) فنيل-؛ -(7-(©- أوكسو-1-411:111٠70؛-‏ ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3,5-Bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- Vo‏ ‎(5-ox0-1H,4H-1,2.4-triazolo)methylmorpholine‏ ‏تم تعبئة قارورة سعتها ‎YY‏ لتر بالتركيب ]1 من 7-(8)-(١-(8)-(3؛*-‏ مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل) إيثوكسي)-3-(5)-(؛- فلورو) فنيل-؛ -(7-(©- أوكسو -10701-4110111- ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎ER) (RS)‏ من الميشانول. تم تسخين الخليط حتى ‎ve‏ الإرتداد (5+"مئوية) وفي هذا الوقت تكون كل المواد الصلبة في المحلول. تم السماح للمحلول بالتبريد حتى ٠**مئوية‏ وتم تحبيبها مع ‎٠٠١‏ مجم تقريبا من التركيب 1 7-(8)-(1-(08-(0:7- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل) إيثوركسي)-7-(8)-( - فلورو) فنيل-4-(3-(5- ‎ETO 4H H- 508‏ ترايازولو) ميثيل مورفولين وسمح له بالتبريد ‎ta‏ 8؛*مئوية حتى تتكون وسادة من الحبوب. تم تبريد الخليط حتى "7*مثوية عندما يضاف ‎YA‏ لتر من الماء لمدة ‎Yo‏ ساعة واحدة من الزمن. يترك الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» ثم سخن حتى ٠اامئوية‏ لمدة ساعتين لضمان التحول الكامل لكل مادة التركيب 17 إلى التركيب 1. تم السماح للخليط بالتبريد طوال الليل؛ ثم يصلد حتى صفر"مئوية؛ ويترك عند صفر"مئوية لمدة ‎Ve‏ دقيقة؛ ثم

رشح عند -7”مئوية. تم تجفيف المادة المجمعة على وعاء المرشح مع النيتروجين طوال الليل

JAY ‏لينتج 089 جم‎ lila Lay مثال ‎Yt‏ ‏تحضير التركيب 1 من ‎=O F(R) )-(R)=Y‏ مكرر ثنائى (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل) (إيثوكسي)-7-(5)-(؟- فلورو) فنيل-؛ -(“”-(*- أوكسو-701-411:111؛- ترايازولو) ميثيل مورفولين ‎2-(R)-(1-(R)-(3.5-Bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-‏ ‎(5-ox0-1H.,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine‏ تم تعبئة وعاء تفاعل ب 7-(8)-(1-(08-(3؛*- مكرر ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل)- فنيل) ‎٠‏ إيثوكسي)-7-(5)-(؛- فلورو) فنيل-؛ -(7-(*©- أوكسو-]0701-411111؛- ترايازولو) ميثيل مورفولين (التركيب ‎VE,0) (IT‏ كجم) و98١١‏ لتر من الميثانول. تم تسخين الخليط حتى ‎Ayia ٠‏ حتى يتم إذابة كل المركب. تم إضافة فحم الكوك المنشط (6-60 ‎١,*( (Darco‏ كجم) عن طريق رأس إنسان كعجينة في 6“ كجم ميثانول وتم التدفق مع ؟ لتر إضافية من الميثانول. تم تسخين الدفعة حتى الإرتداد (77"مئوية) وتركت لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك تم تبريد الدفعة حتى ‎vo‏ ١٠"مثوية‏ ورشحت خلال مرشح وميضي 88 ‎MVE‏ بعد إعادة الدورة لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ولم يلحظ أي تكسير في الزجاج المرئي؛ كذلك تم إعادة نفخ الخط ‎sled)‏ إستخدامه إلى المفاعل. ثم تم ضخ الدفعة خلال المرشح الوميضي؛ ثم خلال مرشح مركب ‎٠١‏ ميكرون و556١‏ ميكرون؛ ونهائيا إلى وعاء الإستقبال. ينفخ خط التفاعل للأمام؛ ثم يضاف ‎٠٠‏ لتر من الميثانول إلى وعاء التفاعل الإبتدائي بإنفداع. يعاد تدوير التيار المندفع لمدة عشر دقائق؛ لتنظيف خط إعادة التدوير وللتسخين © فوق درجة الحرارة المحيطة. عندئذ ينقل للأمام من خلال المرشحات إلى وعاء الإستقبال. بعد ذلك تم تركيز الدفعة من ‎7٠١‏ لتر تقريبا حتى ‎١7١‏ لتر عن طريق التقطير الجوي. أظهرت العينة التركيز المطلوبء ‎faa AA‏ لتر ‎pas ١4,5‏ ولم يحدث فقد) تم تبريد الدفعة حتى ‎٠‏ *"مثوية وحببت مع ‎Tr‏ جم من التركيب 1 النقي من 7-(08-(1-(68-(00- مكرر ‎DN) AB‏ فلوروميثيل)- فنيل) إيثوكسي)-3-(8)-(- فلورو) فنيل-؛-(7-(*- ‎EY) AHH pS‏ ‎٠‏ ترايازولو) ميثيل مورفولين. يمكن الكشف عن وسادة الحبوب الخفيفة المتكونة؛ والبللورات عند 5؛“مئوية. تركت العجينة الرقيقة عند 6؟*مئوية لمدة ساعة؛ حتى أظهرت تغير قليل في الجانب الخارجي. تم السماح للعجينة الرقيقة بالتبريد حتى ©؟*مئوية طوال الليل؛ منتجا في عجينة مع

0 جم/ لتر من المركب ‎cial‏ أشارت فقط عينة العجينة المبللة إلى بللورات التركيب 1. ثم أضيف 87,3 كجم من الماء ‎FF)‏ حجم 7 من الميثانول) خلال “ ساعات عبر خط التعبئة تحت السطح. أشارات العينة ‎70,١‏ من الوزن 30. في المادة المنشطة للسطح؛ وكل البللورات ستكون تركيب ]. تم تبريد الدفعة حتى صفر*مئوية خلال ساعتين. بعد ذلك تم سقوط الدفعة إلى مرشح © مدى كبير بسقطة مفردة. تم إستخدام ‎Vo‏ كجم تقريبا من ‎MeOH ٠:7‏ ماء من العجينة المغسولة لغسل الوعاء؛ وما يزال إنتاج المنتج قائما (متاح ‎٠٠٠١-٠‏ جم). تم تعبئة ال 10 كجم المتبقية من العجينة إلى المرشح عن طريق فوهة رش. تم تجميع 717,8 كجم من السوائل الأم وتم غسلها (750,1 من الوزن 2( بعد ذلك تم تجفيف العجينة المبللة ‎(aa) £,A)‏ طوال الليل عند ٠*"مئوية‏ تحت 77,5" فراغ مع كسح ‎SCFM‏ 7,.. بعد ‎١١‏ ساعة أظهر تحليل ‎Lia TG‏ من ‎٠‏ الوزن فقد كان وزن عبوة الدفعة الكلية 17,487 كجم من مركب العنوان. مثل ‎Yo‏ ‏تركيبات دوائية نموذجية محتوية علي مركب الإختراع (أ): كبسولات مملوءة جافة محتوية على © مجم من المحتوى النشط لكل كبسولة المحتوى الكمية لكل كبسولة (مجم) ‎ve‏ المحتوى النشط ‎o‏ ‏لاكتوز ‎lactose‏ 4»"< ستيرات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ 1 الكبسولة (حجم رقم ‎Yeo )١‏ قد يتم تقليل المحتوى النشط إلى مسحوق رقم ‎٠١‏ وقد يتم إمرار اللاكتوز ‎lactose‏ وستيرات ‎٠‏ . الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ خلال ملابس رقم ‎٠١‏ في المسحوق. قد يتم خلط المحتويات المتحدة لمدة حوالي ‎٠١‏ دقائق وعبئت داخل كبسولة جيلاتين جافة رقم ‎.١‏ ‏(ب): القرص قد يحتوي القرص النموذجي على المحتوى النشط )0 مجم)؛ نشا مسبق جلتنته ‎AY) USP pregelatinized starch‏ مجم)؛ سليلوز دقيق ‎microcrystalline cellulose tall‏ ‎(ane AY) Yo‏ وستيارات الماغنسيوم ‎١( magnesium stearate‏ مجم). بينما تم وصف وشرح الإختراع بالرجوع للتجسيدات الخاصة هناء وسوف يلائم ذوي الخبرة في هذا الفن بعض الضبطء» ‎«ull‏ التعديلات؛ المستبدلات؛ أو الإضافات لخطوات التفاعل

TY

والبروتوكولات التي قد تستخدم بدون الخروج من روح وهدف هذا الإختراع. على سبيل المثال؛ الجرعات الفعالة أكثر من الجرعات الخاصة المعروفة من قبل قد تستعمل بعدد من التغييرات في إستجابة الثديي المراد علاجه لأي من مركب الإختراع المعطى يشبه ذلك؛ يلاحظ الإستجابة : العلاجية الخاصة قد تختلف وفقا ل وإعتمادا على المركب الخاص النشط المختار أو الذي يوجد 0 كحوامل دوائية؛ بالإضافة لنوع الصياغة وطريقة الإعطاء المستخدمة؛ والتغييرات المتوقعة أو الإختلافات في النتائج وفقا لأهداف التطبيق العملي الخاص بالإختراع الحالي ومن المعروف أن الإختراع سيحدد من عناصر الحماية التالية.

Claims (1)

1. yr ‏عناصر الحماية‎ ‏من المركب 7-ز(8)-(١-(8)-(:5- مكرر‎ polymorphic form ‏متعدد الأشكال‎ لكش-١‎ ١ -*(-1(- ‏ثنائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(4 - فلورو) فنيل-؛‎ Y ‏ترايازولو) ميثيل مورفولين‎ — YO) -4H1H- pS 1 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- £ (5-0x0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine ° AY ‏يتميز بأن نمط حيوط المسحوق بأشعة إكس بمفتاح الإنعكاسات عند حوالي:‎ 1 ‏ما ولب 7" 7 ثيتا) الذي يكون‎ YY, Tar), ت١‎ 19,8 WY, ‏ات‎ LT dey 77 ‏حرا جوهريا من شكل متعدد الأشسكال من المركب 7؟-(8)-(1١-(8)-(0:03- مكرر‎ A =) =F) =i ‏شائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوؤكسي)-7-(8)-(4- فلورو)‎ ٠ ‏ترايازولو) ميثيل مورفولين‎ -؛70٠-411111-وسكوأ‎ ٠ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- ١١ (5-ox0-1H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorpholine VY ALY ‏يتميز بأن نمط حيوط المسحوق بأشعة إكس بمفتاح الإنعكاسات عند حوالي: تر‎ Vr ‏ثيتا).‎ 7 OY ‏لمت ربكت ارلت مركت حاتت مب‎ YA YY AVY) Ve ‏مقبولة دوائيا‎ carrier ‏تحتوي على مادة حاملة‎ pharmaceutical composition ‏”-تركيبة دوائية‎ ١ ‏مكرر‎ =) =(R)=))~(R)-Y ‏من المركب‎ polymorphic form ‏وشكل متعدد الأشكال‎ Y =O) Ei ‏ثائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-7-(8)-(©- فلورو)‎ ٠» ‏ترايازولو) ميثيل مورفولين‎ - ؟70٠-411111-وسكوأ‎ t 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- ° (5-0x0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine 1 AY ‏إكس بمفتاح الإنعكاسات عند حوالي:‎ Aly ‏يتميز بأن نمط حيوط المسحوق‎ 7 ‏الذي يكون‎ (bs Y) OYE, AG YY, A ‏لقت نمت تراك ألر تت‎ AY, TAY aa doy A ‏حرا جوهريا من شسكل متعدد الأشضكال من المركب 7-(8)-(1-(08)-(0:7- مكرر‎ 4 =O) =F) Eid ‏ثائي (ثلاثي فلوروميثيل) فنيل) إيثوكسي)-7-(5)-(©- فلورو)‎ ٠ ‏أوكسو-701-41111؛- ترايازولو) ميثيل مورفولين‎ ١

   +1 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3- VY (5-0x0-1H,4H-1,2 4-triazolo)methylmorpholine Vy ALY ‏يتميز بأن نمط حيوط المسحوق بأشعة إكس بمفتاح الإنعكاسات عند حوالي: آرت‎ Ve ‏ثيتا).‎ 7 OY ‏ملكت متكت 4 كت مب‎ oY, تنبلا‎ OYA ‏كراخلت‎ YY) Yo ‎١‏ #-طريقة ‎method‏ لمعارضة تأثبر العنصر ‎P substance‏ عند مكان مستقبله أو لتثبيط مستقبلات ‎neurokinin-1 receptors ١-ىبصع (iS Y‏ فى كائن ثديي تشمل إعطاء الكائن الثديي الشكل ‏1 المتعدد الأشكال ‎polymorphic form‏ من عنصر الحماية ‎١‏ بكمية مؤثرة لمعارضة تأثير ‏العنصر 1 عند مكان مستقبله أو لتثبيط مستقبلات كينين عصبي-١ ‎neurokinin-1 receptors‏ ‏في الكائن الثديي. ‎١‏ ؛-طريقة ‎method‏ لعلاج أو منع التقيؤ ‎emesis‏ فى كائن ثديي بحاجة لذلك تشمل إعطاء الكائن

   ‎.١ ‏من عنصر الحماية‎ polymorphic form ‏الثديي كمية مؤثرة من الشكل المتعدد الأشكال‎ Y ‎١‏ ©-طريقة ‎method‏ لعلاج أو ‎aie‏ الإكتئاب ‎depression‏ فى آدمي بحاجة لذلك تشمل إعطاء

   ‎.١ ‏من عنصر الحماية‎ polymorphic form ‏الآدمي كمية مؤثرة من الشكل المتعدد الأشكال‎ Y ‎١‏ “-طريقة ‎method‏ لعلاج أو منع الحصر النفسى ‎anxiety‏ فى آدمي بحاجة لذلك 3 ‎Jad‏ إعطاء ‏الآدمي كمية مؤثرة من الشكل المتعدد الأشكال ‎polymorphic form‏ من عنصر الحماية ‎.١‏ ‎٠١‏ 7-طريقة ‎method‏ لعلاج أو ‎aie‏ الإضطراب العقلي ‎psychosis‏ آدمي بحاجة لذلك تشمل ‎Y‏ إعطاء الآدمي كمية مؤثرة من الشكل المتعدد الأشكال ‎polymorphic form‏ من عنصر

   ‎.١ ‏الحماية‎ 1 ‎١‏ “+-طريقة ‎method‏ لعلاج أو ‎aie‏ الشيزوفرنيا ‎schizophrenia‏ فى آدمي بحاجة لذلك تشمل ‏إعطاء الآدمي كمية مؤثرة من الشكل المتعدد الأشسكال ‎polymorphic form‏ من عنصر

   ‎.١ ‏الحماية‎ 1