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TW200534879A - Coated tablet formulation and method - Google Patents

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TW200534879A
TW200534879A TW094108464A TW94108464A TW200534879A TW 200534879 A TW200534879 A TW 200534879A TW 094108464 A TW094108464 A TW 094108464A TW 94108464 A TW94108464 A TW 94108464A TW 200534879 A TW200534879 A TW 200534879A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
coating
coated
weight
patent application
item
Prior art date
Application number
TW094108464A
Other languages
English (en)
Inventor
Divyakant S Desai
Dan-Ping Li
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of TW200534879A publication Critical patent/TW200534879A/zh

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Description

200534879 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本申請案申請2 0 0 4年3月2 5日提出的美國臨時申請案 6 0/5 5 6 3 3 1號及2005年2月1日提出的60/648 8 72號之優先權 ，其整份揭示倂於本文供參考。 本發明係關於一種加衣的錠劑調合物，其包括一個包 覆藥劑例如PPAR a / r刺激劑之錠核，以及此加衣的錠 劑調合物之製法。 【先前技術】 具有下列結構之PPAR a / 7雙重刺激劑
(通常稱爲貝利格利泰（Peliglitazar))揭示在美國專利 6 4 1 4 0 0 2號，可以降低葡萄糖及脂肪量，且因此可用於治 療第11型糖尿病及脂質代謝障礙症，此化合物經發現如下 所示經由下列反應進行驗催化1分解及酸催化1分解° -4- 200534879 (2) 化合物A之鹼催化分解
對-羥基茴香醚 化合物A之酸催化分解
A 苄醇
+
甘胺酸胺基甲酸酯
爲了避免鹼催化分解，經建議將檸檬酸加入含PPAR a / r雙重刺激劑之膠囊調合物’但是’發現添加棒橡酸 無法完全避免形成鹼催化的分解物，而且，也有酸催化的 分解物，即使在2 5 °c / 6 0 %相對溼度之一般儲存情形下，分 200534879 (3) 解的程度也無法接受，只能經由冷藏膠囊來防止膠囊調合 物之分解物形成。 爲了防止與膠囊調合物相關的分解問題，將錠劑調合 成乾或溼的粒化調合物，沒有添加任何pH調節劑例如檸檬 酸，發現乾或溼的粒化調合物顯現優於膠囊調合物之安定 性，且溼的粒化錠劑顯示優於乾的粒化錠劑之安定性，即 使沒有檸檬酸，乾的粒化錠劑持續顯現存在酸催化的分解 物，溼的粒化錠劑在30°C /60%相對溼度顯現滿意的安定性 ，但是在4(TC /75%相對溼度（開放）及50 °C情形之加速情形 下，功效損失伴隨著大幅增加分解程度。 據此，看出明顯需求安定的醫藥調合物，其進行鹼催 化分解及酸催化分解。 具有下列結構之PPAR a / r雙重刺激劑姆瑞格利泰 (muraglitazar)
也揭示在美國專利64 1 4002號。 【發明內容】 [發明之簡要說明] 根據本發明是提供一種加衣的錠劑’其可包括令其進 行鹼催化分解及/或酸催化分解之藥劑’但是在30°C及60% 200534879 (4) 相對溼度之正常儲存情形下是異常地安定。 本發明之加衣的錠劑包括一個錠核及至少一個包覆層 包覆在錠核上面，該包覆層是由藥劑及至少一種包覆聚合 物形成，該藥劑較宜是涵蓋或揭示在美國專利64 1 4002號 之化合物，包括PPAR a / r雙重刺激劑
(也稱爲化合物Α或貝利格利泰） 及P P A R α / 7雙重刺激劑
(也稱爲化合物Β或姆瑞格利泰）。 在一個較佳的具體實施例中，本發明之加衣的錠劑將 包括a)—或多種大體積劑或塡充劑、視需要選用的一或多 種黏著劑、視需要選用的一或多種分解劑及視需要選用的 一或多種錠劑潤滑劑、及視需要選用的一或多種藥劑形成 -7- 200534879 (5) 之銳核，及b)至少一個包覆層，其包括一或多種藥劑及包 V 覆聚合物，其較宜是羥基丙基甲基纖維素基質的聚合物， 該包覆層較宜是經由噴霧包覆在錠核上而施加至錠核。 該錠核可以沒有藥劑或可包含可以與包覆層中的藥劑 結合使用之任何藥劑，在包覆層中的藥劑也可以在錠核中 使用，雖然此不是較佳。 在本發明之一個更佳的具體實施例中，第二個包覆層 φ 將覆蓋在最初包覆層（含藥劑）上且功能作爲保護層，.除了 不含藥劑以外，第二個包覆層之組成較宜類似於最初包覆 層，但是，第二個包覆層也可以由其他包覆聚合物形成。 該包覆層較宜經由噴霧包覆技術施加。 與使用傳統乾式粒化或溼式粒化技術生產的傳統錠劑 比較，經發現本發明之加衣的錠劑有優越的化學安定性， 與使用傳統錠劑製造方法有五至六個單元操作比較，噴霧 包覆方法只牽涉一個與藥劑有關的單元操作，當藥劑需要 φ 特別處理時此點特別重要且因此全部單元操作必須在阻遏 環境進行，而且，較少的單元操作將減少循環時間，當使 用需要特別處理的藥劑時，即使是當使用傳統方法生產含 此藥劑之錠劑時，必須包覆此錠劑以保護照護者接觸此藥 劑，藥劑也必須包覆使避免藥劑在溼氣存在時之光解退化 ^ 或水解。 經由使用其他藥劑錠劑作爲錠核（而不是安慰劑錠核） 並將含有問題的藥劑與包覆聚合物之噴霧包覆層施加至其 他藥劑錠劑，噴霧包覆方法也將可以加速製備有問題的藥 200534879 (6) 劑與另一種藥劑之組合調合物。 本發明之加衣的錠劑可以使用盤式包覆機或流體床包 覆機。 此外，根據本發明，提供一種方法用於製備本發明之 加衣的錠劑，該方法之步驟包括提供一個錠核並使用至少 一種包覆層調合物包覆此銳核，並乾燥此包覆的錠劑而形 成本發明之加衣的錠劑，該包覆層調合物包括一種藥劑及 p 至少一種包覆聚合物及包覆溶劑。 在本發明方法之一個較佳具體實施例中，該包覆層調 合物是以包覆聚合物之懸浮液施加。 第二個包覆層是以懸浮液施加在乾燥的第一個包覆層 上面，第二個包覆層不需要含藥劑（雖然如果需要時也可 以），且可以在不同於第一個包覆層之成份形成。 在製備本發明之加衣的錠劑時，是製備藥劑及包覆聚 合物在水中的包覆懸浮液，可以使用的其他包覆溶劑包括 φ 乙醇、甲醇及異丙醇，較宜是水，錠核（其較宜不含藥劑 ，藥劑是存在包覆層）是用藥劑與包覆聚合物之上述懸浮 液包覆，將如此包覆的錠劑乾燥而生產本發明之加衣的錠 劑。 當本發明之加衣的錠劑是包括一個外部保護層時，如 同最初包覆懸浮液之情形但是沒有藥劑製備包覆懸浮液， 然後如同最初包覆之說明，將包覆懸浮液包覆在先前包覆 的錠劑上，在上面形成保護性包覆層。 本發明之加衣的錠劑可以在哺乳動物例如人、狗及貓 -9- 200534879 (7) 治療第Π型糖尿病及脂質代謝障礙症。 [發明之詳細說明] 在本發明之加衣的錠劑使用的錠核將包括傳統的藥劑 賦形劑使形成藥學上可接受的固體錠核及視.需要選用的藥 劑，該錠核之形式可以是小片、珠、小珠或九粒，上述全 部總稱爲錠核。 本發明之加衣的錠劑將含藥劑，較宜是美國專利 6,4 1 4,002號揭示之？？八11^/7雙重刺激劑例如化.合物八及 化合物Β，其量是在從約0.1 %至約70%重量之範圍內，且 較宜從約0.25%至約25%完成錠劑之重量，或從約0.1至約 200毫克，較宜從約0」至約50毫克，更宜從約〇·1至約25毫 克。 在本發明之加衣的錠劑使用的錠核較宜含 a) 至少一種大體積劑或塡充劑； b) 較宜但視需要選用的至少一種黏著劑； Ο較宜但視需要選用的至少一種分解劑； d) 較宜但視需要選用的至少一種潤滑劑；及 e) 視需要選用的至少一種藥劑； 其中 a) 大體積劑或塡充劑之存在量範圍是從約1至約9 5 %重 量，較宜從約1 0至約8 5 %重量； b) 黏著劑視需要存在的量範圍是從約0至約2 0 %重量， 較宜從約1至約1 0 %重量； -10 - 200534879 (8) Ο分解劑視需要存在的量範圍是從約0至約20%重量， 較宜從約0.25至約15%重量； d) 潤滑劑視需要存在的量範圍是從約0至約5 %重量， 較宜從約0.2至約2%重量； e) 視需要選用的藥劑是決定於藥劑之本質及/或 Physician’s Desk Reference之揭示以醫療量存在。 較宜大體積劑是微晶狀纖維素及/或乳糖單水合物； • 分解劑是洛卡美鈉（croscarmellose sodium);且潤滑劑是 硬脂酸鎂。 存在於本發明之加衣的錠劑之錠核可以經由多種方法 及賦形劑之添加順序製備，這些調合物之用途不限於特定 給藥形式或生產方法，錠核可以經由溼式粒化、乾式粒化 、直接混合或任何其他藥學上可接受的方法生產。 根據本發明，提供一種較佳的方法用於製備在本發明 之加衣的錠劑使用的錠核，其步驟包括混合一或多種賦形 φ 劑例如大體積劑、分解劑及潤滑劑，並將混合物壓製成錠 劑，較宜將潤滑劑添加至混合物使促進錠劑壓製。 大體積劑或塡充劑在本發明錠劑組成物中的存在量是 從約1至約95%重量之範圍內，且較宜從約10至約85%組成 物重量，合適在本文使用的大體積劑或塡充劑之實例包括 但不限於纖維素衍生物例如微晶狀纖維素或木纖維素、乳 糖、蔗糖、澱粉、預凝膠化的澱粉、葡萄糖、甘露醇、果 糖、木糖醇、山梨糖醇、玉米澱粉、改良的玉米澱粉、無 機鹽類例如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、糊精/ - 11 - 200534879 (9) 葡聚糖黏合劑、麥芽糊精可壓縮的糖類及其他已知的大體 * 積劑或塡充劑，及/或其二或多種之混合物，較宜是微晶 狀纖維素。 黏著劑視需要存在於本發明醫藥組成物中的量是從約 0至約2 0 %重量之範圍內，較宜從約i至約丨〇 %組成物重量 ’合適在本文使用的黏著劑之實例包括但不限於羥丙基纖 維素、玉米澱粉、預凝膠化的澱粉、改良的玉米澱粉、聚 φ 乙烯基吼咯酮（PVP)(分子量範圍從約5,000至約1，000,000 ，較宜約40,000)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、乳糖、阿 拉伯膠、乙基纖維素、醋酸纖維素、以及蠟黏著劑例如巴 西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯或微晶狀蠟，以及其他傳 統的黏著劑及/或其二或多種之混合物，較宜是羥丙基纖 維素。 分解劑視需要存在於本發明醫藥組成物中的量是從約 0至約20%重量之範圍內，較宜從約0.25至約15%組成物重 φ 量，合適在本文使用的分解劑之實例包括但不限於洛卡美 鈉（croscarmellose sodium)、洛普東（crospovi done)、殿粉 、馬鈴薯澱粉、預凝膠化的澱粉、玉米澱粉、澱粉羥基乙 酸鈉，微晶狀纖維素、低取代的羥丙基纖維素、或其他已 知的分解劑，較宜是洛卡美鈉。 ~ 潤滑劑視需要存在於本發明醫藥組成物中的量是從約 0.1至約5%重量之範圍內，較宜從約〇.2至約2%組成物重量 ，合適在本文使用的錠劑化潤滑劑之實例包括但不限於硬 脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、硬脂 -12 - 200534879 (10) 酸、棕櫚酸、富馬酸硬脂酯鈉或氫化的植物油及脂肪，^ * 其他已知的錠劑化潤滑劑，及/或其二或多種之混合物， 較宜是硬脂酸鎂。 包覆層調合物（也稱爲第一個包覆層）可以根據本文先 前的說明製備且可含藥劑、包覆層聚合物例如經丙基甲基 纖維素、聚醋酸乙醯酯、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙 儲酸聚合物或羥丙基纖維素，較宜是羥丙基甲基纖維素或 _ 聚乙烯醇，包覆層也可含成形劑例如三醋精、酞酸二乙酯 、癸二酸三丁酯或聚乙二醇，較宜是三醋精；及抗黏著劑 或助流劑例如滑石或不透明劑例如二氧化鈦、煙薰矽石或 硬脂酸鎂，較宜是二氧化鈦。 第二個包'覆層之組成可以類似於第一個包覆層，雖然 其較宜不含藥劑，且至少不是存在於第一個包覆層中的藥 劑。 形成第.一個包覆層是包括量範圍從約10至約95%，較 φ 宜從約3 0至約8 8 %包覆層重量之包覆聚合物，及量範圍是 從約5至約9 0 %，較宜從約1 4至約7 0 %包覆層重量之藥劑， 量範圍是從約5至約30%，較宜從約8至約9%包覆層重量之 視需要選用的成形劑，及量範圍是從約20至約40%，較宜 從約30至約35%包覆層重量之不透明劑，及0.1至3%，較宜 從0.5至2 %之視需要選用的染劑例如紅、黃或紅及黃氧化 鐵組合物。 根據本發明之較佳包衣的錠劑調合物陳述於下文。 -13- 200534879 (11) 材料 可能範圍 較佳範圍 錠核 錠核重量％/毫克 重量％/毫克 (對於200毫克錠核） (對於200毫克錠核） 大體積劑 2至95%/4至190毫克 10至85%/20至170毫克 乳糖 〇至95%/0至190毫克 20至75%/40至150毫克 微晶狀纖維素 0至95%/0至190毫克 20至75%/40至150毫克 分解劑 0至20%/0至40毫克 0.25 至 15°/〇/0.5 至 30 毫克 洛卡美鈉 1至20%/0.5至40毫克 2至10%/4至20毫克 潤滑劑 0.1至4%/0至8毫克 0.2至2%/0.4至4毫克 硬脂酸鎂 0.1至4%/0.2至8毫克 0.2至2%/0.4至4毫克 第一個包覆膜 包覆膜之重量％/毫克(不管 包覆膜之重量％/毫克(不管 銳核之重量） 銳核之重量） 藥劑 PPARa/r雙重刺激劑 5至90%/0·1至200毫克 14至67%/0.2至50毫克 包覆聚合物及視需要選用的 10至95%/15至190毫克 30至88%/3至100毫克 成形劑、助流劑及染料 第二個包覆膜 第二個包覆膜之重量％/毫克 第二個包覆膜之重量％/毫 克 包覆聚合物，及視需要選用 100%/1至25毫克 100%/1至15毫克 的助流劑及染料 下列實例代表本發明之較佳具體實施例 -14- 200534879 (12) 【實施方式】 實例 實例1 含P P A R a / r雙重刺激劑化合物A (貝利格利泰）之〇 · 5 毫克、1毫克、2晕克、4毫克、8毫克及1〇毫克包衣的鏡劑 製備如下。 表1 用於膜包覆的錠核之組成 成份 含量，毫克/錠劑 (在錠劑中的重量/重量％) 乳糖單水合物，NF 9 9 (49.5%) 微晶狀纖維素，NF 9 0 (45.0%) 洛卡美鈉，NF 10 (5.0%) 硬脂酸鎂，NF 1 (0.5%) 總計 2 00 ( 1 00.0%) # 在合適的混合器中摻混乳糖單水合物、微晶狀纖維素 及洛卡美鈉，然後使用T u r b u 1 a或合適的混合器經由摻混硬 脂酸鎂而潤滑化，使用傳統的錠劑壓製法，將潤滑後的摻 混物壓製成200毫克或合適重量的錠核。 -15 - 200534879 (13) 表2 0·5、1、2、4、8及10毫克之PPAR α / T雙重刺激劑膜包
覆的錠劑之膜包覆懸浮液之組成物及膜重量 強度 0.5毫克 1毫克 2毫克 4毫克 8毫克 10毫克 成份 含量，毫克/鍵劑(在懸浮液中的重量/重量％) 第一個膜包覆層 PPAR α/7'雙重刺激劑 貝利格利泰-化合物A 0.5 (1.5%) 1.0 (1.5%) 2.0 (2.6%) 4.0 (4.0%) 8 (5.6%) 10 (6.06%) 羥丙基甲基纖維素 3.0 6.0 5.0 5.0 5 5 (9.0%) (9.0%) (6.5%) (5.0%) (3.5%) (3.03%) 水* 30 60 70 91 130 150 (8.95%) (89.5%) (90.9%) (91.0%) (90.9%) (90.9%) 第一個膜包覆層後錠劑 增加的重量 3.5 7.0 7.0 9.0 13.0 15.0 第二個膜包覆層 Opadry® 橙 5(10.0%) 水* 45 (90.0%) 第二個膜包覆層後錠劑 增加的重量 5.0 此只是用於加工且在膜包覆製程期間去除。 根據下文製備用於具有表2所列的組成物之第一個包 覆膜之懸浮液。 使用機械攪拌器，將PPAR a / r雙重刺激劑與 -16- 200534879 (14)
Opadr〆橙（其爲羥丙基甲基纖維素）及水混合，使所得的混 * 合物通過均勻器而降低藥劑粒子大小並形成含藥劑之均勻 懸浮液。 或者是，該懸浮液也可製備如下，將PPAR a / r雙 重刺激劑添加至水中並通過均勻器而降低藥劑粒子大小， 然後使用機械攪拌器或均勻器與Opadry橙混合。 使用上述懸浮液將第一個包覆膜施加至錠核周圍，直 φ 到得到表2所示的第一個包覆之標的重量。 第一個包覆膜乾燥後，將具有表2所列的組成份之第 二個包覆膜調合物之懸浮液施加至包覆膜的錠劑直到額外 得到約5毫克/錠劑之重量。 評估加衣的錠劑之安定性是經由包裝錠劑（1毫克效力） 於具有棉花捲、乾燥劑、熱誘發封之HDPE瓶並在不同情 形下將瓶子儲存六個月，也就是在5°C ;在3〇 °C /60%相對 溼度（RH);在 40°C /75% RH 及在 40°C /7 5% RH 開口，錠劑 φ 也暴露在40 °C /75 % RH之開口皮特里盤中。 與使用傳統溼式粒化生產的在錠劑中有類似的組成物 包覆藥劑但不是在其包覆之錠劑比較，經發現本發明之加 衣的錠劑有優越的安定性。 對於1毫克錠劑之結果列在下列表中。 •17- 200534879 (15) 表3 本發明1毫克效力噴霧加衣的錠劑及1毫克溼式粒化錠劑之 六個月安定性數據 調合物 儲存情形 PPAR α/r雙 重刺激劑化合物 鹼催化的分解劑 酸催化的分解劑 總數， % I.I 最初的％ 4-甲氧 基酚 分解劑 化合物A’ 甘胺酸胺 基甲酸酯 苄醇 實例之噴 霧加衣的 錠劑 5°C 100 1.1 30〇C/60%RH 100 1.5 40〇C/75%RH 99 0.10 0.15 1.4 40〇C/75% RH 開口 99 0.10 0.46 - - 2.4 溼式粒化 錠劑 5°C 103 0.5 30〇C/60%RH 102 0.16 0.24 1.0 40〇C/75%RH 98 0.61 1.42 2.7 40〇C/75% RH 開口 86 0.75 5.31 0.06 0.06 8.4 理論上，在包覆聚合物中，高藥劑對賦形劑比例導致 本發明加衣的錠劑（1毫克藥劑在1 〇毫克包覆聚合物中）之安 定性超越傳統的錠劑（1毫克藥劑在200毫克錠劑中）。 貝利格利泰錠劑之批次參數及結果是列在下列表中。 -18- 200534879 (16) 表4 貝利格利泰膜加衣的錠劑之包覆參數及批次結果 強度 0.5毫克 1毫克 2毫克 4毫克 8毫克 10毫克 批號 56678-168 56678-143 56777-106 56777-106 56678-164 56678-049 批次大小，公斤 14 14 14 14 17 0.6 盤速，rpm 18 20 17 17 18 25 懸浮液流速，毫克 /毫升 20 20 20 30 35 5.5 噴嘴大小，毫米 0.42 0.42 0.42 0.42 0.42 1 霧化壓力，psi 39 39 39 45 45 11 包覆時間(第一個 膜），小時 3.0 4.5 4.5 5 5.25 2.2 錠劑功效，％標示 102 102 106 104 97 100.5 (毫克） (0.51) (1.02) (2.12) (4.16) (7.76) (10.05) RSD 1.8% 2.8% 2.5% 2.7% 2.2% 1.5%
實例2 含有PPAR a / r雙重刺激劑化合物B (姆瑞格利泰）包 覆在表面之1毫克及8毫克膜加衣的錠劑製備如下。 具有下列組成份的用於膜包覆之錠核製備如下。 -19- 200534879 (17) 表5 用於膜包覆的錠核之組成份 成份 含量，毫克/錠劑 (% w/w於錠劑中） 用在1毫克錠劑 用在8毫克錠劑 乳糖單水合物，N F 1 09 (54.5 %) 9 9 (49.5 %) 微晶纖維素，NF 8 0 (4 0%) 9 0 (4 5.0%) 洛卡美鈉，NF 10 (5%) 10 (5.0%) 硬脂酸鎂，NF 1 (0.5%) 1 (0.5%) 總計 200 ( 1 0 0%) 2 0 0 ( 1 00.0%) 在合適的混合器中摻混乳糖單水合物、微晶狀纖維素 及洛卡美鈉，然後使用Turbula或合適的混合器經由摻混硬 脂酸鎂而潤滑化’使用傳統的錠劑壓製法，將潤滑後的摻 混物壓製成200毫克或合適重量的錠核。
-20- 200534879 (18) 表6 PPAR α / r雙重刺激劑（姆瑞格利泰）膜加衣的錠劑1及8毫 克之膜包覆懸浮液之組成份及膜重量 強度 1毫克 8毫克 組成份 含量，毫克/錠劑(在懸浮液中的重量/重量％) 第一個膜包覆層 PPAR α/r雙重刺激劑化合物B 1.0 8 (姆瑞格利泰） (1.6%) (6.0%) Opadry®tl 6.0 5 (9.6%) (3.75%) 水* 55.5 120 (88.8%) (90.25%) 一個膜包覆層後銳劑增加的重量 7.0 13.0 赛二個膜包覆層 ppadry⑧橙 5 (10.0%) 丞* 45 (90.0%) 第二個膜包覆層後錠劑增加的重量 5.0 水只是用於加工且在膜包覆製程期間去除。 具有表5陳述的組成份用於第一個膜包覆層的懸浮液 製備如下。 使用機械混合機將PPAR α / 7雙重刺激劑與〇Padry® 橙（也就是羥丙基甲基纖維素）及水混合，將所得的混合物 通過均勻機而降低藥劑粒子大小並形成含藥劑之均勻懸浮 -21 - 200534879 (19) 液。 - 或者是，該懸浮液也可製備如下，將PPAR a f r雙 重刺激劑加入水中並通過均勻機而降低藥劑粒子大小，使 用機械混合機或均勻機混入Opadry橙。 使用上述懸浮液將第一個包覆膜施加至錠核周圍，直 到得到表6所示的第一個包覆之標的重量。 第一個包覆膜乾燥後，將具有表5所列的組成份之第 φ 二個包覆膜調合物之懸浮液施加至包覆膜的錠劑直到額外 得到約5毫克/錠劑之重量。 1及8毫克錠劑的批次參數及結果陳述於下表。 表7 包覆參數及批次結果 ______ 強度 1毫克 8毫克 批號 56678-139 53777-069 批次大小 17公斤 1 1公斤 盤速 15 rpm 2 0 rpm 懸浮液流速 2 5毫升/分鐘 30毫升/分鐘 噴嘴大小 0.7毫米 0.7 霧化壓力 44 psi (3 巴） 4 4 psi (3 巴） 包覆時間（小時） 3:2 5 5:15 均錠劑功效 1.008毫克 8.4毫克 RSD 4.6% 3.5% -22-

Claims (1)

  1. 200534879 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種加衣的錠劑，其包括一個錠核及至少一個包覆 層包覆在上面，該包覆層含藥劑及至少一種包覆聚合物調 合物。 2 ·根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其中令該 藥劑進行鹼催化分解及/或酸催化分解。 3 .根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其中該藥 劑是PPAR a / r雙重刺激劑。 4.根據申請專利範圍第3項之加衣的錠劑，其中該藥 劑是下列結構之貝利格利泰（Peliglitazar)
    5 .根據申請專利範圍第3項之加衣的錠劑’其中該藥 劑是下列結構之姆瑞格利泰（muraglitazar)
    6.根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其中該包 -23- 200534879 (2) 覆層是一種噴霧乾燥之包覆層。 7 ·根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其中該包 覆層是由含經丙基甲基纖維素基質的聚合物、聚乙_醇、 聚酉曰酸乙嫌Ss、乙基纖維素、甲基丙燃酸聚合物或羥丙基 纖維素之包覆聚合物調合物形成。 8 ·根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其中該包 覆層是由含羥丙基甲基纖維素基質的聚合物之包覆聚合物 ^|| 調合物形成。 9 ·根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其中該包 覆層含羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦及三醋精。 1 0 ·根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其中該包 覆層含從約】4至約6 7重量％藥劑及從約3 0至約8 8重量。/〇包 覆聚合物。 1 1 ·根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其中該包 覆聚合物調合物是至少約5毫克配合2 0 0毫克錠核，且藥劑 φ 爲錠核之重量之是至少約0.1°/。或0.2毫克。 1 2 ·根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其另外包 括在該包覆層上的第二個包覆層。 1 3 ·根據申請專利範圍第1 2項之加衣的錠劑，其中該 第二個包覆層含羥丙基甲基纖維素基質的聚合物或聚醋酸 ' 乙烯酯、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸聚合物或經 丙基纖維素。 1 4 .根據申請專利範圍第1 3項之加衣的錠劑，其中該 第二個包覆層是由羥丙基甲基纖維素基質的聚合物形成。 -24- 200534879 (3) 1 5 ·根據申請專利範圍第1 2項之加衣的錠劑，其中該 ' 包覆層及第二個包覆層各表示實質上相同之羥丙基甲基纖 維素基質的聚合物。 1 6 ·根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其含從約 0.1至約70重量％藥劑（以最後的錠劑重量爲基準）。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 5項之加衣的錠劑，其中該 藥劑是下列結構之貝利格利泰
    1 8 .根據申請專利範圍第1 5項之加衣的錠劑，其中該 藥劑是下列結構之姆瑞格利泰
    1 9 ·根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其中該藥 劑之存在量是介於從約0. 1至約2 5毫克之範圍且包覆層聚 合物之存在量是介於從約1至約5 0毫克之範圍，且視需要 包括第二個包覆層包覆該包覆層，該第二個包覆層之存在 -25- 200534879 (4) 量是介於從約1至約50毫克之範圍。 20.根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其中該錠 核是含一或多種塡充劑、視需要選用的一或多種黏著劑、 及一或多種分解劑及一或多種錠劑潤滑劑。 2 1.根據申請專利範圍第17項之加衣的錠劑，其中該 錠核是含微晶纖維素、乳糖單水合物、洛卡美鈉 (croscarmellose)及硬脂酸鎂。 22.根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其具有下 列組成： ______ 錠核 錠核之重量％ 微晶纖維素 20至75重量％ 乳糖單水合物 2 0至7 5重量％ 洛卡美鈉 __ 2至1 0重量％ 硬脂酸鎂 _ 〇 . 2至2重量％ 第一個包覆層 __ , 藥劑 0.2至50毫克 羥丙基甲基纖維素或聚乙嫌 醇基質的包覆物質 20至1 80毫克 第一個包覆曆 羥丙基甲基纖維素或聚乙燦 醇基質的包覆物質_ __ 2至15毫克 其中該藥劑具有下列結構： -26 - 200534879
    /〇 23.根據申請專利範圍第22項之力丨 於1〇毫克效能之包覆層是含10毫克藥 質的包覆層，且對於1毫克效能之包覆 6毫克聚合物基質的包覆層。 2 4.—種加衣的錠劑，其含： a) —個錠核，其含一或多種賦形齊 或多種活性成份及視需要選用的一或多 b) 至少一個包覆在錠核上的加衣層 藥劑及至少一種包覆聚合物調合物；及 Ο視需要選用包覆在b)之包覆層」 該第二個包覆層含包覆聚合物調合物。 2 5 ·根據申請專利範圍第1項之加在 列組成： 丨衣的錠劑，其中對 劑及5毫克聚合物基 層是含1毫克藥劑及 :!1及視需要選用的一 種藥劑； 『，該層含至少一種 :的第二個包覆層， 〔的錠劑，其具有下 -27- 200534879 (6) 錠核 成份 含量，毫克/錠劑 (在錠劑中的重量/重量％) 乳糖單水合物，N F 9 9 (4 9.5 %) 微晶纖維素，NF 9 0 (4 5.0%) 洛卡美鈉，NF 10 (5.0%) 硬脂酸鎂，N F 1 (0.5%) 總計 2 0 0 ( 1 0 0.0%) 在合適的混合器中摻混乳糖單水合物、微晶狀纖維素 及洛卡美鈉，然後使用T u r b u 1 a或合適的混合器經由摻混硬 脂酸鎂而潤滑化，使用傳統的錠劑壓製法，將潤滑後的摻 混物壓製成200毫克或合適重量的錠核。
    -28- 200534879 (7) 0 · 5、1、2、4、8及1 0毫克之貝利格利泰膜包覆的錠劑之 膜包覆層之組成物及膜重量 __ 強度 0.5毫克 1毫克 2毫克 4毫克 8毫克 10毫克 成份 含量，毫克/錠劑(在懸浮液中的重量/重量％) 第一個膜包覆層 PPAR α/r雙重刺激劑 貝利格利泰-化合物A 0.5 (1.5%) 1.0 (1.5%) 2.0 (2.6%) 4.0 (4.0%) 8 (5.6%) 10 (6.06%) 3.0 (9.0%) 6.0 (9.0%) 5.0 (6.5%) 5.0 (5.0%) 5 (3.5%) 5 (3.03%) 羥丙基甲基纖維素 水* 30 (8.95%) 60 (89.5%) 70 (90.9%) 91 (91.0%) 130 (90.9%) 150 (90.9%) 第一個膜包覆層後錠劑 增加的重量 3.5 7.0 7.0 9.0 13.0 15.0 第二個膜包覆層 羥丙基甲基纖維素 5 (10.0%) 水* 45 (90.0%) 第二個膜包覆層後錠劑 增加的重量 5.0 *水只是用於加工且在膜包覆製程期間去除。 2 6 ·根據申請專利範圍第1項之加衣的錠劑，其具有下 列組成： -29- 200534879 (8) 錠核 成份 含量， 毫克/錠劑 (在錠劑中的重量/重量％) 用在1毫克錠劑 用在8毫克錠劑 乳糖單水合物，N F 1 09 (5 4.5 %) 9 9 (49.5 %) 微晶纖維素，N F 8 0 (4 0%) 9 0 (4 5.0%) 洛卡美鈉，NF 10 (5%) 10 (5.0%) 硬脂酸鎂，NF 1 (0.5%) 1 (0.5%) 總計 200 ( 1 0 0%) 2 00 ( 1 00.0%) 1及8毫克之姆瑞格利泰膜包覆的錠劑之膜包覆層組成份及 膜重量 、 強度 1毫克 8毫克 組成份 含量，毫克/錠劑(在懸浮液中的重量/重量％) 第一個膜包覆層 PPAR α/r雙重刺激劑 1.0(1.6%) 8(6.0%) 姆瑞格利泰-化合物A 羥丙基甲基纖維素 6.0 5 (9.6%) (3.75%) 水* 55.5(88.8%) 120(90.25%) 第一個膜包覆層後錠劑增加的重量 7.0 13.0 第二個膜包覆層 羥丙基甲基纖維素 5(10.0%) 水* 45 (90.0%) 第二個膜包覆層後錠劑增加的重量 5.0 -30- 200534879 Ο) *水只是用於加工且在膜包覆製程期間去除。 27·—種製備含錠核且在其上面至少包覆一個包覆層 之加衣的錠劑之方法，該包覆層含藥劑及至少一種包覆聚 合物’該方法包括將包覆層施加至一或多個錠核並將包覆 的錠劑乾燥。 2 8 ·根據申請專利範圍第2 7項之方法，其中該包覆層 是以包覆聚合物之懸浮液施加。 29.根據申請專利範圍第27項之方法，其步驟包括在 包覆層上施加第二個包覆層並將如此包覆的錠核乾燥。
    -31 - 200534879 七 明 說 單 簡 號 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表、、 代定一二 指 /l\ C. 無 無 八 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無
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