MXPA06010775A

MXPA06010775A - Formulaciones de tableta recubierta y metodo.

Info

Publication number: MXPA06010775A
Application number: MXPA06010775A
Authority: MX
Inventors: Divyakant Desai; Danping Li
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2004-03-25
Filing date: 2005-03-22
Publication date: 2006-12-15
Also published as: BRPI0509194A; AU2005228988A1; RU2006137672A; AR048332A1; US20050214373A1; WO2005094786A2; JP2007530565A; EP1734921A2; TW200534879A; KR20060128028A; CA2560812A1; WO2005094786A3; PE20060160A1

Abstract

Se proporciona una formulacion de tableta recubierta que incluye un medicamento tal como el agonista doble de PPARa/?, peliglitazar o muraglitazar. Las tabletas recubiertas incluyen un nucleo de la tableta que contiene uno mas rellenadores, uno o mas aglutinantes, uno o mas desintegrantes, y otros excipientes convencionales, y un recubrimiento sobre el nucleo de la tableta, tal recubrimiento puede incluir una o mas capas, al menos una capa del cual esta formada de medicamento y uno o mas polimeros de recubrimiento, preferentemente un polimero a base de hidroxipropilmetil celulosa. Tambien se proporciona un metodo para formar la tableta recubierta por medio de una tecnica de recubrimiento con secado por rociado.

Description

Degradación sobre una base catalizada del Compuesto A p/hidroxianisol Degradación sobre un ácido catalizado del Compuesto A Para evitar la degradación de base catalizada, se ha sugerido agregar ácido cítrico a una formulación de cápsula que contiene el agonista doble de PPAR /y. Sin embargo, se encontró que la adición de ácido cítrico no previene la formación de degradantes catalizados básicos completamente. Además, también existieron degradantes catalizados ácidos. El nivel de degradación fue inaceptable aún a condiciones de almacenamiento de rutina de 25 2C/60% de humedad relativa. La formación de degradantes de la formulación de la cápsula fue prevenida solamente refrigerando las cápsulas . Para evitar los problemas de degradación asociados con la formulación, las tabletas fueron formuladas como formulaciones de granulación en seco y en húmedo, sin agregar algún modificador del pH tal como ácido cítrico. Se encontró que las formulaciones de granulación en seco y en húmedo exhibieron una mejor estabilidad a las formulaciones de la cápsula y la tableta granulada en húmedo exhibió una estabilidad superior a las tabletas granuladas en seco. Las tabletas granuladas en seco continuaron mostrando la presencia de degradantes catalizados ácidos aún sin ácido cítrico. Las tabletas de granulación en húmedo mostraron una estabilidad satisfactoria a 30sC/60% de humedad relativa, pero a condiciones aceleradas de 40aC/75% de humedad relativa (abierta) y a una condición de 50aC, existió una pérdida en la actividad acompañada por un incremento grande en los niveles de degradación. Así, se observa que existe claramente una necesidad de formulaciones farmacéuticas estables que contienen medicamentos que están sometidos a degradación de base catalizada y degradación de ácido catalizado. El agonista doble de PPAR o/?, muraglitazar, que tiene la estructura también se describe en la Patente U.S. No. 6,414,002. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona una tableta recubierta que puede incluir un medicamento que es sometido a degradación de base catalizada básica y/o degradación de ácido catalizado, pero es sorprendentemente estable bajo condiciones de almacenamiento normal, es decir a 30 SC y 60% de humedad relativa. La tableta recubierta de la invención incluye un núcleo de la tableta y al menos una capa de recubrimiento recubierta sobre el núcleo, tal capa de recubrimiento está formada de un medicamento y al menos un polímero de recubrimiento. El medicamento será preferentemente un compuesto cubierto por o descrito en la Patente U.S. No. 6,414,002, incluyendo el agonista doble de PPAR /? A (también referido como el Compuesto A o peliglitazar) y el agonista doble de PPAR a/? B (también referido como el compuesto B o muraglitazar) . En una modalidad preferida, la tableta recubierta de la invención también incluirá: a) un núcleo de la tableta que está formado de uno o más agentes que proporcionan volumen o rellenadores , opcionalmente uno o más aglutinadores, opcionalmente uno o más desintegrantes, y opcionalmente uno o más lubricantes para la conformación en tabletas, y opcionalmente uno o más medicamentos, y b) al menos una capa de recubrimiento que incluye uno o más medicamentos y el polímero de recubrimiento que es preferentemente un polímero a base de hidroxipropilmetil celulosa, tal capa de recubrimiento es aplicada al núcleo de la tableta preferentemente por recubrimiento por rociado sobre el núcleo de la tableta. El núcleo de la tableta puede estar desprovisto de medicamento o puede incluir cualquier medicamento el cual pueda ser empleado en combinación con el medicamento en la capa de recubrimiento. El medicamento en la capa de recubrimiento puede ser empleado en el núcleo de la tableta también, aunque esto no es preferido. En una modalidad más preferida de la invención, una segunda capa de recubrimiento será recubierta sobre la capa de recubrimiento inicial (que contiene el medicamento) y funcionará como una capa protectora. La segunda capa de recubrimiento es preferentemente semejante en composición a la capa de recubrimiento inicial excepto que la misma no incluirá un medicamento. Sin embargo, la segunda capa de recubrimiento también puede ser formada de otros polímeros de recubrimiento . Las capas de recubrimiento son aplicadas preferentemente por técnicas de recubrimiento por rociado. Se ha encontrado que las tabletas recubiertas de la invención exhiben estabilidad química superior cuando se comparan con las tabletas tradicionales fabricadas utilizando las técnicas de granulación en seco o granulación en húmedo, convencionales . El método de recubrimiento por rociado involucra solamente una operación unitaria única que involucra el fármaco comparado con cinco a seis operaciones unitarias con los métodos de conformación en tabletas tradicionales . Esto es especialmente significativo en donde el medicamento requiera manejo especial y por lo tanto todas las operaciones unitarias necesitan ser efectuadas en un área de contención. Además, un número menor de operaciones unitarias reducirá el tiempo del ciclo. En donde un medicamento es empleado, que requiere manejo especial, las tabletas que contienen tales medicamentos aún cuando sean fabricadas utilizando los métodos tradicionales, tales tabletas tendrán que ser recubiertas para proteger a las personas que proporcionan el cuidado de tales medicamentos . Las tabletas también son recubiertas para prevenir la degradación fotolítica o la hidrólisis del fármaco en la presencia de la humedad. El método de recubrimiento por rociado también facilitará la preparación de una formulación combinada de un medicamento problemático con otro fármaco utilizando la otra tableta del fármaco como una tableta central (en lugar del núcleo de placebo de la tableta) y aplicando el recubrimiento por rociado que contiene el medicamento problemático y el polímero de recubrimiento sobre la otra tableta del fármaco.

Las tabletas recubiertas de la invención pueden ser preparadas utilizando recubridores de bandeja o recubrimiento con lecho fluidizado también.

Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para la preparación de la tableta recubierta de la invención, tal método incluye las etapas de proporcionar un núcleo de la tableta y el recubrimiento del núcleo de la tableta con al menos una formulación de la capa de recubrimiento, y secar la tableta recubierta para formar la tableta recubierta de la invención. La formulación de la capa de recubrimiento incluye un medicamento y al menos un polímero de recubrimiento y un solvente de recubrimiento. En una modalidad preferida del método de la invención, la formulación de la capa de recubrimiento es aplicada como una suspensión del polímero de recubrimiento. Una segunda capa de recubrimiento puede ser aplicada como una suspensión sobre la primera capa de recubrimiento seca. La segunda capa de recubrimiento no necesita incluir un medicamento (aunque puede incluirlo, si se desea) y puede ser formada de los otros componentes de la primera capa de recubrimiento . En la preparación de las tabletas recubiertas de la invención, una suspensión de recubrimiento del medicamento y el polímero de recubrimiento en agua es preparada. Otros solventes de recubrimiento que pueden ser empleados incluyen etanol, metanol, y alcohol isopropílico, con el agua que es preferida. Los núcleos de las tabletas (que preferentemente no contienen medicamento, el medicamento que va a estar presente en la capa de recubrimiento) son recubiertos con la suspensión anterior del medicamento y el polímero de recubrimiento. Las tabletas así recubiertas son secadas para producir las tabletas recubiertas de la invención. En donde la tableta recubierta de la invención sea para incluir una capa protectora externa, una suspensión de recubrimiento es preparada como en el caso de la suspensión de recubrimiento inicial pero sin medicamento. La suspensión de recubrimiento será recubierta entonces sobre las tabletas recubiertas previamente como se describió para el recubrimiento inicial para formar una capa protectora sobre las mismas . Las tabletas recubiertas de la invención son útiles en el tratamiento de mamíferos tales como seres humanos, perros y gatos para la diabetes del Tipo II y dislipidemia . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El núcleo de la tableta empleado en la tableta recubierta de la invención incluirá los excipientes farmacéuticos convencionales para hacer posible la formación de un núcleo de tableta sólido farmacéuticamente aceptable y medicamentos opcionales. El núcleo de la tableta puede estar en la forma de una tableta, perla, microperla, o pildora, la totalidad de las anteriores son referidas colectivamente como un núcleo de la tableta. La tableta recubierta de la invención contendrá el medicamento, preferentemente un agonista doble de PPAR /? como se describe en la Patente U.S. No. 6,414,002 tal como el Compuesto A y el Compuesto B, en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 70% en peso y preferentemente desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 25% en peso de la tableta terminada o desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 200 mg, preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg, más preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 25 mg. El núcleo de la tableta empleado en la tableta recubierta de la invención contendrá preferentemente: a) al menos un agente que proporciona volumen o relle ador; b) preferentemente pero de manera opcional al menos un aglutinante; c) preferentemente pero de manera opcional al menos un desintegrante; d) preferentemente pero de manera opcional al menos un lubricante; y e) opcionalmente al menos un medicamento; en donde : a) el agente que proporciona volumen o rellenador está presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 95% en peso, preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 85% en peso; b) el aglutinante está presente opcionalmente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% en peso; c) el desintegrante está presente opcionalmente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, y preferentemente desde aproximadamente 0.25 hasta 15% en peso; d) el lubricante está presente opcionalmente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 5% en peso, preferentemente desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 2% en peso; e) el medicamento opcional estará presente en una cantidad terapéutica dependiendo de la naturaleza del medicamento y/o como se describe en Physician's Desk Reference . Se prefiere que los agentes que proporcionan volumen sean celulosa microcristalina y/o monohxdrato de lactosa; el desintegrante es croscarmelosa sodio; y el lubricante es estearato de magnesio. Los núcleos de la tableta presentes en las tabletas recubiertas de esta invención pueden ser preparados por una variedad de procesos y de orden de adición de los excipientes. La utilidad de estas formulaciones no está limitada a una forma de dosificación específica o proceso de manufacturación. Los núcleos de las tabletas pueden ser fabricados por una granulación en húmedo, granulación en seco, mezclado directo o cualquier otro proceso aceptable farmacéuticamente . De acuerdo con la presente invención, un método preferido es provisto para preparar los núcleos de la tableta empleados en las tabletas recubiertas de la invención que incluye las etapas recombinar uno o más excipientes tales como el agente que proporciona volumen, el desintegrante y el lubricante, y comprimir la mezcla en tabletas. Un lubricante será agregado preferentemente a la mezcla para facilitar la compresión de la tableta. Los agentes que proporcionan volumen o rellenadores estarán presentes en las composiciones de la tableta de la invención en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 95% en peso y preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 85% en peso de la composición. Los ejemplos de los agentes que proporcionan volumen o los rellenadores adecuados para su uso aquí incluyen, pero no están limitados a, derivados de celulosa tales como celulosa cristalina o celulosa de madera, lactosa, sucrosa, almidón, almidón pregelatinizado , dextrosa, manitol, fructosa, xilitol, sorbítol, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, sales inorgánicas tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, dextrina/dextratos , maltodextrina, azúcares compresibles, y otros agentes que proporcionan volumen o rellenadores conocidos, y/o mezclas de dos o más de los mismos, preferentemente celulosa microcristalina. El aglutinante estará presente opcionalmente en las composiciones farmacéuticas de la invención en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% en peso de la composición. Los ejemplos de los aglutinadores adecuados para su uso aquí incluyen, pero no están limitados a, hidroxipropil celulosa, almidón de maíz, almidón pregelatinizado , almidón de maíz modificado, polivinil pirrolidona (PVP) (por sus siglas en inglés) (peso molecular que varía desde aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 1,000,000, preferentemente de manera aproximada 40,000), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) (por sus siglas en inglés) , lactosa, goma de acacia, etil celulosa, acetato de celulosa, así como un aglutinante de cera tal como cera de carnauba, parafina, espermaceti, polietilenos o cera microcristalina, así como otro agente de aglutinación convencional y/o mezclas por dos o más de los mismos, preferentemente hidroxipro il celulosa. El . desintegrante estará presente opcionalmente en la composición farmacéutica de la invención en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, preferentemente desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 15% en peso de la composición. Los ejemplos de los desintegrantes adecuados para su uso aquí incluyen, pero no están limitados a, croscarmelosa sodio, crospovidona, almidón, almidón de papa, almidón pregelatinizado , almidón de maíz, glicolato de almidón y sodio, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa substituida, inferior, y otro desintegrante conocido, prefere temente croscarmelosa sodio. El lubricante estará presente de manera óptima en la composición farmacéutica de la invención en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5% en peso, preferentemente desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 2% en peso de la composición. Los ejemplos de los lubricantes para la conformación en tabletas, adecuados para su uso aquí, incluyen, pero no están limitados a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, ácido esteárico, ácido palmítico, fumarato de estearilo y sodio o aceites vegetales hidrogenados y grasas, u otros lubricantes para conformación en tabletas, conocidos, y/o mezclas de dos o más de los mismos, preferentemente estearato de magnesio. La formulación de la capa de recubrimiento (también referida como la primera capa de recubrimiento) puede ser preparada como se describió aguí anteriormente y contendrá el medicamento, el polímero de la capa de recubrimiento tal como hidroxipropilmetil celulosa, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, etil celulosa, polímeros metacrílieos o hidroxipropil celulosa, preferentemente hidroxipropilmetil celulosa o alcohol polivinílico. La capa de recubrimiento también puede incluir un píastificante tal como triacetina, ftalato de dietilo, sebacato de tributilo o polietilenglicol, preferentemente triacetina; y un anti-adherente o un agente mejorador del flujo tal como talco o un agente opacificante tal como dióxido de titanio, sílice humeante o estearato de magnesio, preferentemente dióxido de titanio. La segunda capa de recubrimiento puede ser de composición semejante a la primera capa de recubrimiento aunque la misma preferentemente no incluirá un medicamento, y al menos nada del medicamento presente en la primera capa de recubrimiento . La primera capa de recubrimiento estará formada del polímero de recubrimiento en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 95%, preferentemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 88% en peso de la capa de recubrimiento, y el medicamento en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 90%, prefe e temente desde aproximadamente 14 hasta aproximadamente 70% en peso de la capa de recubrimiento, opcionalmente un plastificante en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30%, preferentemente desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 9% en peso de la capa de recubrimiento, y el agente opacificante en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40%, preferentemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 35% en peso de la capa de recubrimiento y opcionalmente, el agente colorante tal como el rojo, amarillo o una combinación de óxidos de hierro rojo y amarillo en 0.1 hasta 3%, preferentemente 0.5 hasta 2%. Las formulaciones de la tableta recubierta preferida de acuerdo con la invención son descritas posteriormente.

Material del Núcleo Intervalo Posible Intervalo Preferido de la Tableta % en peso del núcleo de % en peso/mg (para tableta/mg (para núcleo núcleo de tableta de de tableta de 200 mg) 200 mg) Agente que 2 a 95%/4 a 190 mg 10 a 85%/20 a 170 mg proporciona volumen Lactosa 0 a 95%/0 a 190 mg 20 a 75%/40 a 150 mg Celulosa 0 a 95%/0 a 190 mg 20 a 75%/40 a 150 mg microcristalina Desintegrante 0 a 20%/0 a 40 mg 0.25 a 15%/0.5 a 30 mg Croscarmelosa 1 a 20%/0.5 a 40 mg 2 a 10%/4 a 20 mg sodio Lubricante 0 a 4%/0 a 8 mg 0.2 a 2%/0.4 a 4 mg Estearato de 0.1 a 4%/0.2 a 8 mg 0.2 a 2%/0.4 a 4 mg magnesio Primer % en peso del % en peso del Recubrimiento de recubrimiento de la recubrimiento de la la Película película/mg (sin película/mg (sin importar el peso del importar el peso del núcleo de la tableta) núcleo de la tableta) Medicamento Agonista doble de 5 a 90%/0.1 a 200 mg 14 a 67%/0.2 a 50 mg PPAR /? Polímero de 10 a 95%/15 a 190 mg 30a 88%/3 hasta 100 recubrimiento, y mg plastificante, agentes mejoradores del flujo y color, opcionales Material del Núcleo Intervalo Posible Intervalo Preferido de la Tableta % en peso del núcleo de % en peso/mg (para tableta/mg (para núcleo núcleo de tableta de de tableta de 200 mg) 200 mg) Segundo % en peso/ % en peso del Recubrimiento de la mg con segundo recubrimiento de la Película recubrimiento de la película/mg sin película importar el peso del placebo de la tableta Polímero de 100%/1 a 25 mg 100%/ a 15 mg recubrimiento, y agentes me oradores del flujo y color opcionales Los siguientes Ejemplos representan las modalidades preferidas de la invención. EJEMPLOS EJEMPLO 1 Las tabletas recubiertas con una película, de 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg y 10 mg, que tienen el Compuesto A del agonista doble de PPAR /y (peliglitazar ) recubierto sobre las mismas, fue preparado como sigue. Los núcleos de las tabletas para el recubrimiento de la película que tienen la siguiente composición, fueron preparados como sigue. TABLA 1 Composición del Núcleo de la Tableta para recubrimiento de película El monohidrato de lactosa, la celulosa microcristalina, y la croscarmelosa sodio fueron mezcladas en un mezclador apropiado, luego se lubricaron por el mezclado con estearato de magnesio utilizando un aparato Turbula o un mezclador apropiado. La mezcla lubricada fue comprimida en núcleos de tabletas de 200 mg o de peso adecuado utilizando una prensa para formar tabletas, convencional. Tabla 2 Composición de suspensión de recubrimiento de la película y peso de la película para tabletas recubiertas con la película agonista doble de PPAR a/?, de 0.5, 1, 2, 4, 8, y 10 mg película Este es utilizado solamente para el procesamiento y es , removido durante el proceso de recubrimiento de la película' Una suspensión para un primer recubrimiento de película que I tiene la composición descrita en la Tabla 2 anterior fue] i preparada como sigue. ' El agonista doble de PPAR /? fue mezclado con i anaranjado de Opadry® (es decir hidroxipropil metilcelulosa) , · y agua empleando un agitador mecánico. La mezcla resultante' se hizo pasar a través de un homogenexzador para reducir el tamaño de partícula del fármaco y para formar una suspensión uniforme que contiene el fármaco. Alternativamente, la suspensión también puede ser! preparada como sigue. El agonista doble de PPAR /? es agregado en agua y pasado a través de un homogeneizador para, reducir el tamaño de la partícula del fármaco . Luego el ·. anaranjado de Opadry es mezclado utilizando un mezclador mecánico u homogeneizador. Un primer recubrimiento de película fue aplicado sobre : los núcleos de la tableta utilizando la suspensión anterior hasta que la ganancia de peso objetivo para el primer recubrimiento de película mostrado en la Tabla 2 fue obtenida . Después que el primer recubrimiento de película estuvo seco, una suspensión de una segunda formulación de: recubrimiento de película que tiene la composición descrita en la Tabla 2 fue aplicada sobre las tabletas recubiertas con la película, hasta que una ganancia de peso adicional de aproximadamente 5 mg/tableta fue obtenida. La estabilidad de las tabletas recubiertas con la película fue evaluada empacando las tabletas (concentración de 1 mg) en botellas de HDPE (por sus siglas en inglés) con un rollo de algodón, desecante, un sello de inducción con calor y almacenamiento de las botellas durante seis meses a varias condiciones de almacenamiento, especialmente a 5 °C; a 30 aC/60% de humedad relativa (RH) , a 40 aC/75% de RH, y a 40 2C/75% de RH abierta. Las tabletas también fueron expuestas a 40 aC/75% RH en una caja de petri abierta. Las tabletas recubiertas con la película, resultantes, de la invención, se encontró que tienen una estabilidad superior sobre las tabletas de un medicamento de recubrimiento de composición semejante en la tableta y no en un recubrimiento para la misma, producida por granulación húmeda convencional . Los resultados para una tableta de 1 mg son mostrados en la tabla descrita posteriormente.

TABLA 3 Datos de Estabilidad a los seis meses de tabletas recubiertas por rociado de 1 mg de actividad de la invención y tabletas granuladas húmedas de 1 mg Se tiene la teoría de que la relación elevada del fármaco con respecto al excipiente en el recubrimiento polimérico es atribuida a la estabilidad superior de las tabletas recubiertas de la invención (1 mg del fármaco en 10 mg del recubrimiento polimérico ) sobre las tabletas convencionales (1 mg del fármaco en tabletas de 200 mg) . Los parámetros del lote y los resultados para las tabletas de peliglitazar son mostrados en la tabla descrita enseguida. Tabla 4 Parámetros de Recubrimiento y Resultados del Lote para las Tabletas recubiertas con una Película Peliglitazar EJEMPLO 2 Las tabletas recubiertas con la película, de 1 mg y 8 mg, que tienen el Compuesto B del agonista doble de PPAR /? (muraglitazar) recubierto sobre las mismas , fueron preparadas como sigue. Los núcleos de las tabletas para el recubrimiento de la película que tienen la siguiente composición fueron preparadas como sigue. TABLA 5 Composición de Núcleo de Tableta para recubrimiento de película El monhidrato de lactosa, celulosa microcristalina, y croscarmelosa sodio fueron combinados en un mezclador apropiado, luego se lubricaron por combinación con estearato de magnesio utilizando un aparato Turbula o un mezclador apropiado . La mezcla lubricada fue comprimida en núcleos de tableta de 200 mg o de peso adecuado utilizando una prensa para conformación en tabletas, convencional.

TABLA 6 Composición de suspensión para recubrindento de película y peso de la película para tabletas recubiertas con una película del agonista doble de PPAR o/? (muraglitazar) , 1 y 8 mg * Este es utilizado para procesamiento solamente y es removido durante el proceso de recubrimiento de la película. Una suspensión para el primer recubrimiento de película que tiene la composición descrita en la Tabla 5 anterior fue . preparada como sigue. El agonista doble de PPAR /y fue mezclado con el anaranjado de Opadry® (es decir la hidroxipropilmetil ; celulosa), y agua empleando un agitador mecánico. La mezcla resultante se hizo pasar a través de un homogeneizador para reducir el tamaño de partícula del fármaco y para formar una suspensión uniforme que contiene el fármaco. Alternativamente, la suspensión también puede ser preparada como sigue. El agonista doble de PPAR a/? es agregado en agua y pasado a través de un homogeneizador para reducir el tamaño de partícula del fármaco . Luego el anaranjado de Opadry® es mezclado utilizando un mezclador mecánico u homogeneizador. Una primera película fue aplicada sobre los núcleos de- la tableta utilizando la suspensión anterior hasta que la ganancia del peso objetivo para el primer recubrimiento de película mostrado en la Tabla 6 fue obtenida. Después que se secó el primer recubrimiento de la película, una suspensión de una segunda formulación de recubrimiento de la película que tiene la composición descrita en la Tabla 5 puede ser aplicada sobre las tabletas recubiertas con la película hasta que fue obtenida una ganancia de peso adicional de aproximadamente 5 mg/tableta. Los parámetros del lote y los resultados para las tabletas de 1 y 8 mg son mostrados en la tabla descrita enseguida.

TABLA 7 Parámetros del Recubrimiento y resultados del Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Tableta recubierta que comprende un núcleo de la tableta y al menos una capa de recubrimiento, recubierta sobre la misma, caracterizada porque la capa de recubrimiento comprende un medicamento y al menos una formulación de polímero de recubrimiento.
2. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento es sometido a degradación de base catalizada y/o degradación catalizada ácida.
3. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento es un agonista doble de PPAR / .
4. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el medicamento es peliglitazar el cual tiene la estructura
5. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el medicamento es muraglitazar que tiene la estructura
6. Tableta recubierta de conformidad con a reivindicación 1, caracterizada porque la capa de recubrimiento es un recubrimiento secado por rociado.
7. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa de recubrimiento es formada de una formulación de polímero de recubrimiento que comprende un polímero a base de hidroxipropilmetil celulosa, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, etil celulosa, polímero metacrílico, o hidroxipropil celulosa.
8. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa de recubrimiento es formada de una formulación de polímero de recubrimiento que comprende un polímero a ¦ base de hidroxipropilmetil celulosa.
9. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa de recubrimiento comprende hidroxipropilmetil celulosa, óxido de titanio y triacetina.
10. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue la capa de recubrimiento está comprendida desde aproximadamente 14 hasta aproximadamente 67% en peso del medicamento y desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente -88% en peso del polímero de recubrimiento.
11. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue la formulación del polímero de recubrimiento es de al menos aproximadamente 5 mg con un núcleo de la tableta de 200 mg, y el medicamento es al menos de aproximadamente 0.1% con base en el peso del núcleo de la tableta o de 0.2 mg.
12. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue además incluye una segunda capa de recubrimiento colocada sobre la capa de recubrimiento .
13. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porgue la segunda capa de recubrimiento comprende un polímero a base de hidroxipropilmetil celulosa o acetato de polivinilo, alcohol polivinílico , etil celulosa, polímero metacrílico, o hidroxipropil celulosa.
14. Tableta recubierta ¦ de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porgue la segunda capa de recubrimiento está comprendida de polímero a base de hidroxipropilmetil celulosa.
15. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento indican cada una substancialmente el mismo polímero a base de hidroxipropilmetil celulosa.
16. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 70% en peso del medicamento, con base en el peso de la tableta terminada.
17. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el medicamento es peliglitazar el cual tiene la estructura
18. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el medicamento es muraglitazar el cual tiene la estructura
19. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento está presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 25 mg y el polímero de recubrimiento está presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg, e incluyendo opcionalmente una segunda capa de recubrimiento colocada sobre la capa de recubrimiento, la segunda capa de recubrimiento está presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg.
20. Tableta recubierta como se define en la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo de la tableta está comprendido de uno o más rellenadores , opcionalmente uno o más aglutinantes, y uno o más desintegrantes y uno o más lubricantes para la conformación en tabletas .
21. Tableta recubierta como se define en la reivindicación 17, caracterizada porque el núcleo de la tableta está comprendido de celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, croscarmelosa sodio y estearato de magnesio .
22. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene la siguiente composición: Núcleo de la Tableta % en peso del núcleo de la tableta Celulosa microcristalina 20 a 75% en peso Monohidrato de lactosa 20 a 75% en peso Croscarmelosa sodio 2 a 10% en peso Estearato de magnesio 0.2 a 2% en peso Primera capa de recubrimiento Medicamento 0.2 a 50 mg Material de recubrimiento a base de 20 a 180 mg hidroxipropilmetil celulosa o alcohol polivinílico Segunda capa de recubrimiento Material de recubrimiento a base de 2 a 15 mg hidroxipropilmetil celulosa o alcohol polivinílico en donde el medicamento tiene la estructura
23. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porgue para una actividad de 10 mg, la capa de recubrimiento está comprendida de 10 mg de medicamento y 5 mg del recubrimiento a base del polímero y para una actividad de 1 mg, la capa de recubrimiento está comprendida de 1 mg de medicamento y 6 mg del recubrimiento a base del polímero.
24. Tableta recubierta, caracterizada porque comprende: a) un núcleo de la tableta que comprende uno o más excipientes y opcionalmente uno o más ingredientes activos y opcionalmente uno o más medicamentos; b) al menos una capa de recubrimiento recubierta sobre el núcleo de la tableta, tal capa comprende al menos un medicamento y al menos una formulación del polímero de recubrimiento; y c) opcionalmente una segunda capa de recubrimiento colocada sobre la capa de recubrimiento de b) , la segunda capa de recubrimiento comprende una formulación del polímero de recubrimiento.
25. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene la siguiente composición : Núcleo de la Tableta El monohidrato de lactosa, la celulosa microcristalina, y la croscarmelosa sodio fueron mezclados en un mezclador apropiado, luego lubricados por el mezclado con estearato de magnesio utilizando un aparato Turbula o un mezclador apropiado. La mezcla lubricada fue comprimida en núcleos de tableta de 200 mg o de peso adecuado utilizando una prensa para conformación en tabletas, convencional. Composición de las capas de recubrimiento de la película y peso de la película para tabletas recubiertas con la película de peliglitazar, de 0.5, 1, 2, 4, 8, y 10 mg Se utiliza agua para el procesamiento únicamente y es removida durante el proceso ' de recubrimiento de la película.
26. Tableta recubierta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene la siguiente composición : Núcleo de la Tableta Composición de las capas de recubrimiento de película y peso de la película para tabletas recubiertas con una película de muraglitazar, de 1 y 8 mg * Se utiliza agua para el procesamiento únicamente y es removida durante el proceso de recubrimiento de la película .
27. Método para preparar una tableta recubierta que comprende un núcleo de la tableta y al menos una capa de recubrimiento recubierta sobre el mismo, tal capa de recubrimiento comprende un medicamento y al menos un polímero de recubrimiento, caracterizado porque comprende aplicar una capa de recubrimiento a uno o más núcleos de la tableta, y secar las tabletas recubiertas.
28. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la capa de recubrimiento es aplicada-como una suspensión del polímero de recubrimiento.
29. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque incluye las etapas de aplicar una^ segunda capa de recubrimiento sobre la capa de recubrimiento y secar los núcleos de la tableta así recubiertos.