TW200534853A - Synergistic methods and compositions for treating cancer - Google Patents
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Description
200534853 (1) 九、發明說明 相關申請案 本案是部分連續申請案，其係根據（美國法典） 35 § 120，對於2003年10月1日申請之美國專利申請案第 10/676,214號，以及2003年10月1日申請之美國專利申 請案第1 0/677,067號請求優先權，后兩案皆根據2002年 10月2日申請之美國臨時申請案第60/415,416號請求優 φ 先權，該等申請案之內容倂入本案作爲參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療癌症之療法，特別是使用IGF 1 R抑 制劑與其他激酶抑制劑組合治療癌症之協同增效方法。 【先前技術】 化學療法，係將抗腫瘤劑經由血液循環系統而運送至 ® 全身之全身性用藥方法，其伴隨著且通常結合手術及或放 射線治療，多年來已經普遍用於治療各式各樣的癌症。 現今，有各式各樣的抗腫瘤劑已經成功地應用於治療 癌症。然而，仍持續尋找功效更強且毒性更小的藥劑。 激酶是酵素中的一類，已經證實是治療腫瘤之有效藥 劑。激酶於負責一些細胞功能的訊號傳導上扮演舉足輕重 的角色，該細胞功能包括細胞增生，腫瘤生成，細胞凋亡 ，及細胞分化（Plowman，G.D·; Ullrich，A·; Shawver，L. K. : Receptor Kinases As Targets For Drug Intervention. -5- 200534853 (2) DN&P ( 1994) 7: 334-339)。這類酵素之抑制劑確實適 用於治療或預防依賴這些酵素之多種增生性疾病。有力的 流行病學證據顯示，受體蛋白質激酶之過度表現或活化會 形成必要的促細胞分裂性訊號，此爲人類惡性腫瘤數目攀 升之一項重要因素。這些過程中牽涉的激素包括 Abl、 CDK，s、EGF、EMT、FGF、FAK、FIk-1/KDR、HER-2、
IGF-1R、IR、LCK、MET、PDGF、Src、MEK 及 VEGF ( Traxler， P. M. Protein Kinase Inhibitors in Cancer Treatment. Exp. Opin. Ther. Patents ( 1 997 ) 7 · 5 7 1 -5 8 8 ;此文獻倂入本案做爲參考） 經由結合其配體，IGF1與IGF2，IGF1R (似胰島素 生長因子-1受體）影響著細胞有絲分裂、存活、轉形、及 似胰島素活性。此受體影響出生后之成長生理，且其活性 與惡性腫瘤（例如乳癌）有關聯。參見Ellis氏等人，
Breast Cancer Res. Treat. 1 998, 52, 1 75。由 IGF1/IGF1R ® 系統誘發的抗細胞凋亡作用，與多種腫瘤之化學抗性誘發 作用有相互關係。參見 Grothey氏等人，J. Cancer Res.
Clin. Oncol·，1 999，125，1 66-73。因此，IGF1R 之抑制 劑可用於治療癌症，如同美國專利申請案系列編號 1 0/ 1 05 5 99所證實者。IGF 1R抑制劑可用來作爲單一藥劑 ，且可與其它抗癌劑組合。參見 Burtrum氏等人，Cancer Research，Vol.63，8 9 1 2-8 92 1 ( 2003 )。 雖然組合式化學療法提高了患有血液惡性腫瘤及一些 實質腫瘤之病患的反應與存活率，咸知抗腫瘤藥物經常伴 -6- 200534853 (3) 隨嚴重的副作用’如此限制了醫師可施用之劑量。因此’ 協同增效之組合式化學療法是特別冀求的’因爲兩種活性 組份之間的協同增效性’允許活性組份之一或兩者使用較 少的劑量，卻提供相同劑量下之較大藥效’及/或預防或 延遲多重藥物抗藥性之建立。此技術領域中需求能夠有效 治療癌症，並具有改良毒性特性之協同增效式化學療法型 式。 【發明內容】 至今業已發現（且此發現構成本發明之主題），當 I G F 1 R抑制劑與其他抗癌劑組合施用時，兩者之藥效顯著 增強，產生了可用來協同增效式治療癌症的方法。因此 ， 本發明係針對協同增效式治療癌症的方法，其包括對 有此需求之哺乳動物施用治療有效劑量之抗癌劑、以及治 療有效劑量之IGF 1 R抑制劑，該等劑量足以達到協同增效 • 結果，且隨意包括使用其它抗癌劑治療。 優於先前已經揭示之方法的好處，包括IGF 1 R抑制劑 與其他抗癌劑即時組合的能力，如此可以根據所欲治療之 癌症特性而各自有變化。上述兩種藥物中任一者使用比該 藥物單獨施用時所需之劑量更低的劑量，就可達到即時組 成物之治療功效。此成果將任何非根據機制之不利毒性作 用降低至最低，該毒性作用可能是單獨施用足以達到相同 治療功效之劑量下的抗癌劑或I GF 1 R抑制劑所造成的。本 發明之協同增效方法於哺乳動物宿主中減少腫瘤發展，降 200534853 (4) 低腫瘤負擔，或產生腫瘤消退。 本發明也包括藥學組成物，其包含治療有效劑量之 IGF 1 R抑制劑，以及治療有效劑量之抗癌劑，其中該 IGF 1 R抑制劑與另一抗癌劑兩者於藥學上可接受之載劑中 所存在的劑量爲足以達到治療癌症之協同增效結果的劑量 φ 發明詳述 本發明係針對治療癌症之協同增效方法，包括對有此 治療需要之哺乳動物施用IGF 1 R抑制劑，以及其他抗癌劑 。本發明提供協同增效治療多種癌症之方法，該癌症包括 下列，但不僅止於此： 癌瘤，包括膀胱癌（包括加速型及轉移型膀胱癌）、 乳癌、子宮頸癌、大腸癌（包括大腸直腸癌）、腎癌、肝 癌、肺癌（包括小細胞及非小細胞肺癌及肺腺癌）、卵巢 Φ 癌、前列腺癌、睪九癌、生殖泌尿道癌、淋巴系統之癌、 直腸癌、喉癌、胰臟癌（包括外分泌之胰臟癌）、食道癌 、胃癌、膽囊癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、及皮膚癌（包括 鱗狀細胞癌）； 淋巴系統之造血細胞腫瘤，包括白血病、急性淋巴細 胞型白血病、急性淋巴母細胞型白血病、B細胞淋巴瘤、 T細胞淋巴瘤、霍金奇氏（Hodgkins )淋巴瘤、非霍金奇 氏（Η 〇 d g k i n s )淋巴瘤、毛樣細胞型淋巴瘤、組織細胞型 淋巴瘤、及伯克氏（Burketts )淋巴瘤； 200534853 (5) 骨髓系統之造血細胞腫瘤，包括急性與慢性骨髓性白 血病、骨髓成形不良徵候群、骨髓巨核細胞型白血病、及 前骨髓細胞型白血病； 中樞及周邊神經系統之腫瘤，包括星狀細胞瘤、神經 母細胞瘤、神經膠質瘤、神經銷瘤（s c h w a η η 〇 m a s )； 間葉起源之腫瘤，包括纖維肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌 肉瘤、及骨惡性腫瘤；以及 φ 其他腫瘤，包括黑色素瘤、色素性乾皮膚症（ xenoderma pigmentosum ) 、 錐开多 棘皮瘤 ( keratoactanthoma )、精母細胞瘤、濾泡狀甲狀腺癌、及 畸胎癌(teratocarcinoma ) 〇 本文使用“協同增效結果”或“協同增效”等詞係表示一 種治療功效，亦即當IGF 1 R抑制劑與抗癌劑組合施用時， 會產生一種顯著優於該單一藥劑任一者單獨施用所能得到 之最佳功效的結果。 ® 本文所使用之某一特定激酶之“抑制劑”乙詞（例如， IGF1R抑制劑或EGFR抑制劑），意指其是一種生物分子 或是一小分子之化合物或藥物，其直接或間接抑制該受體 活性或相關之訊號傳導途徑。因此，本文所使用之化合物 或藥物將包括小分子與生物分子兩者。一方面，抑制作用 係指抑制一受體結合至一配體之作用。另一方面，抑制作 用係指某一特定受體之激酶活性受到抑制的作用。舉例而 言，抑制劑包括受體專一之配體、小分子受體抑制劑、及 受體之單株抗體。 -9- 200534853 (6) 根據本發明之“生物分子”包括所有脂類，及分子量大 於45 0之單醣類、胺基酸、及核苷酸之聚合物。舉例而言 ’生物分子包括寡醣及多醣；寡肽、多肽、肽類及蛋白質 ;及寡核苷酸及多核苷酸。寡核苷酸及多核苷酸，例如包 括DNA及RNA。生物分子進一步包括上述任一種分子之 衍生物。舉例而言，生物分子之衍生物包括寡肽、多肽、 肽類及蛋白質之脂衍生物及醣化衍生物。生物分子之衍生 • 物進一步包括寡醣及多醣之脂衍生物，例如脂多醣類。最 典型的生物分子是抗體、或抗體之功能均等物。這類功能 均等物包括，舉例而言，嵌合型抗體、擬人化抗體、以及 單鏈抗體及其片斷。抗體之功能均等物也包括多肽，其具 有與抗體之可變區或超可變區之胺基酸序列實質上相同之 胺基酸序列。某一胺基酸序列實質上與另一胺基酸序列相 同，但經由一個或一個以上之取代、添加、及/或刪除作 用而與該另一序列不同時，可視爲均等序列。蛋白質之序 ^ 列被取代、添加、或刪除之胺基酸殘基數目，較好低於 5 0%，更好低於25%，又更好低於10%。 抗體之功能均等物較好是嵌合型或擬人化抗體。嵌合 型抗體包含非人類抗體之多變區，以及人類抗體之不變區 。擬人化抗體包含非人類抗體之超多變區（CDRs )。 擬人化抗體之除了超多變區以外的多變區（例如架構 多變區），以及不變區是人類抗體之對應區。合適的非人 類抗體之多變區及超多變區可以衍自任何一種非人類之哺 乳動物所生產之抗體，該哺乳動物係生產單株抗體者。人 -10- 200534853 (7) 類除外之合適的哺乳動物實例，舉例而言，包括兔子、大 鼠、小鼠、馬、山羊、或靈長類。功能均等物進一步包括 抗體的片段，其具有與完整抗體相同或可堪比較之結合特 性。適合之抗體片段包括任一片段，其含有超多變區（即 ，互補性決定區）之一足夠部份且有足夠親和力，而能專 一地結合至激酶，藉以抑制表現這種受體之細胞的生長。 本文所使用之“小分子”乙詞係表示非生物分子之任何 φ 分子。小分子之部分實例包括有機化合物、有機金屬化合 物、有機化合物及有機金屬化合物之鹽類、醣類、胺基酸 、及核苷酸。小分子進一步包括除了分子量不大於450之 外，否則會被視爲生物分子的分子。因此，小分子可以是 具有分子量等於或小於450之脂類、寡醣、寡肽、及寡核 苷酸、及彼等之衍生物。 在此強調，小分子可以具有任一分子量。將其稱之爲 小分子，僅僅因爲彼等通常具有小於4 5 0之分子量。小分 • 子包括自然界發現的化合物、以及合成之化合物。 本文所使用之“抗癌劑”乙詞包括，除了 IGF 1 R抑制劑 之外，能夠抑制或預防腫瘤或惡性細胞生長及擴散之任何 生物化合物或小分子化合物。 本文所使用之“pan HER抑制劑”乙詞意指同時抑制 HER 1與HER2激酶兩者之小分子或生物化合物。人類上 皮生長因子受體（HER )家族由四種不同的受體激酶構成 ，稱之爲HER1、HER2、HER3及HER4。這些激酶也稱之 爲erbBl 、erbB2等。HER1也經常被稱爲EGF受體。這 -11 - 200534853 (8) 些受體具有固有的蛋白質激酶活性（HER3爲例外），對 於磷酸化受體蛋白質之酪氨酸殘基有專一性。
本發明之I GF 1 R抑制劑包括小分子及生物化合物兩者 。這類IFG 1 R抑制劑及其製造方法揭示于下列文獻··美國 專利申請案系列編號：1 0/263,448 ; 2004年1月5日申請 之美國專利申請案系列編號10/751，798; 2003年9月29 日申請之美國專利申請案系列編號1 0/674,098 ;美國專利 申請案系列編號 60/546,814 ; WO 03/048133 ; WO 01/25220;美國專利案案號 6,337,338 (WO 00/35455); WO 02/ 1 02804 ； WO 02/0925 99 ； WO 03/024967 ； WO 03/03 5 6 1 9 ； WO 03/03 5 6 1 6 ； WO 03/0 1 8022 ； WO 02/5 3 5 96 ;Burtrum 氏等人，Cancer Research，Vol.63，89 1 2-892 1 (2003 年 12 月）；Maloney 氏等人，Cancer Research， Vol.63, 5 073 -5 083 ( 2003 年 8 月）；及 Long 氏等人， Cancer Research, V ο 1.5 5, 1 006- 1 009 ( 1 995 年 3 月）·上 述文獻揭示之全部內容皆倂入本發明作爲參考。 本發明之部分具體實例中，IGF 1 R抑制劑如下式丨所 示：
並且包括其對映異構物、非對映異構物、藥學上可接受之 鹽類、水合物、前藥、及溶劑化物； -12- 200534853 (9) 其中 X是N、C、或直接鍵； Y是0或s ; W是N、C、0或S;前提是，若W是Ο或S，貝[J R9 不存在； R1是Η、烷基或烷氧基； R2及R9各自獨立爲Η或烷基； φ R3是Η、C!-C6烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷 基、鹵基、胺基、-OR60、-N〇2、-OH、-SR60、-NR6()R61 、-CN、-C ( 0) R60、-C02R6〇、-CONR60R61、 OCONR6〇R61、_NR62CONR6〇r6i、_NR6〇S02R61、_ SO2NR60R61、-S02R63、-C ( NR62) NR60R61、-C ( NR62) -嗎啉基、芳基、雜芳基、-(〇112)11(：(0)2-116()、-NR60R61- ( CH2) nOR60、- ( CH2) nNR60R61、- ( CH2) nSR6G、- (CH2) n 芳基、- (CH2) n 雜芳基、或- (CH2) n ® 雜環烷基，其中n是1至3之整數； R4是Η、鹵基、烷基或鹵烷基； R5是Η、垸基、鹵基或芳基； R6、R7及R8各自獨立爲-ΝΗ-Ζ-芳基或-ΝΗ-Ζ-雜芳基 ，其中冗是Ci-h烷基、烯基或炔基；Ζ可隨意含有一個 或一個以上之羥基、锍基、烷氧基、硫代烷氧基、胺基、 鹵基、NR6GS02R61基團；Z可隨意倂入一個或一個以上、 選自 CO、CNOH、CNOR60、CNNR60、CNNCOR60 或 CNNS02R60 之基團； -13- 200534853 (10) R60 ^ R61 、R62及R63各自獨立選自H、烷基、烯基 、炔基、環烷基、環烷基烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜 芳基、雜芳基烷基或烷基-R25 ; R25是氫、烯基、羥基、锍基、烷氧基、硫烷氧基、 胺基、烷胺基、二烷基胺基、芳基、雜芳基、氰基、鹵基 、亞颯基、磺醯基、，113()(：001131、"^113()0：(0)1131、-NR3GS02R31、-C ( Ο ) NR3GR31、雜芳基或雜環烷基；及 # R3()及R31各自獨立爲氫、烷基或環烷基。 本發明之部分實施體系中，R1是Η、烷基或烷氧基； R2 是 Η ; R3 是 Η、烷基、-CN、鹵基、-(：(0)116()、· C02R6〇、-CONR60R61、-S ( Ο ) 2r63、哌嗪基、哌啶基、 嗎啉基、三唑基、或咪唑基，其中該哌嗪基、哌啶基、嗎 啉基、三唑基、或咪唑基被Η、烷基、-NHC ( Ο )烷基、-NHC(〇) 2 烷基、-NHC(O)烷氧基、或- 0-(CH2) nR64 取代’其中R64是羥基、烷氧基、嗎啉基、或四氫嘧啶基 •;且R6是-NH-Z-苯基、-NH-Z-咪唑基、或-NH-Z-吡唑基 ’其中Z是Ci至C2院基。
根據本發明之部分實施體系，IGF 1 R抑制劑如下式IA 所示： Η Ο
其中R3是未經取代或經取代之嗎啉基、哌嗪基或哌啶基 -14- 200534853 (11) ’且R6是-NHZ-芳基、或-NHZ-雜芳基。 本發明之部分實施體系中，IGF 1 R抑制劑係選自由下 列化合物組成之類群： (S) -4-( 2 -經基-1-苯基-乙基胺基）-3-( 6 -咪口坐1 基-4-甲基-1H·苯並咪唑-2-基）-1H -吡啶-2·酮； (±) _4-[2 -經基-2- ( 3·碑-苯基）-乙基胺基]( 6 咪唑-1-基-4·甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1H-吡啶-2-酮； ( ±) -4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基] 咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1H-吡啶-2-酮； (±) -4-[2- ( 3 -漠-苯基）-2-趨基-乙基胺基]_3- ( 咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1H-吡啶-2-酮； (S) -4-[2- ( 2 -氯-苯基）-1-經甲基-乙基胺基卜3-( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1H-吡啶-2-酮； (S) -4-[2- ( 3 -氯-苯基）-1-經甲基-乙基胺基]-3-( 6·咪唑-1-基·4·甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1H-吡啶-2-酮； ® ( S ) -4-[2- ( 4-氯-苯基）-1-羥甲基-乙基胺基]-3-( 6_咪唑-1-基-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）-1Η-吡啶-2-酮； (S) -4-[2- ( 2 -漠-苯基）-1-經甲基-乙基胺基]-3-( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）-1Η-吡啶-2-酮； (S) -4-[2- ( 3 -漠-苯基）-1-經甲基-乙基胺基]-3-( 6·咪唑-1-基-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）-1Η-吡啶-2-酮； (±) -4- ( 1-經甲基-2-五每苯基-乙基胺基）_3_ ( 6_ 咪唑-卜基-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）-1Η-吡啶-2-酮； (S) -4- ( 1-經甲基-2-□比D疋-4-基-乙基胺基）-3-(6- -15- 200534853 (12) 咪唑-1_基-4-甲基-1H -苯並咪唑-2-基）-1H -吡啶-2-酮； (S) -4-[l-經甲基-2- ( 2 -奈基）-乙基胺基]-3- ( 6 -味 唑-1 -基-4 -甲基-1 Η ·苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶· 2 -酮； 3- ( 6 -咪唑-1-基-4-甲基-1Η -苯並咪唑-2-基）-4-(吡 啶-2-基-甲氧基）-1Η-吡啶-2-酮； (±) -4_[2-(3-溴-苯基）-2-氟-乙基胺基]-3-(6-咪 唑-1 _基-4 -甲基· 1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； ( S) -2-[4- ( 1-經甲基-2-苯基-乙基胺基）-2 -醒-1，2_ 二氫-吡啶-3 -基]-7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -腈； (±) -2-{4-[2-(3-氯-苯基）-2_羥基-乙基胺基]-2-酮-1，2-二氫-吡啶-3-基]-7-甲基- 3Η-苯並咪唑-5_腈； (S) -2-{4-[2-(3-氯-苯基）-1-羥甲基·乙基胺基]-2-酮-1,2-二氫-吡啶-3-基]-7-甲基-3 Η-苯並咪唑-5-腈； (±) -2·{4-[2-(3 -漠-4 -甲氧基-苯基）-2-經基-乙基 胺基卜2-酮-1,2-二氫-吡啶-3-基]-7-甲基-3 Η-苯並咪唑-5-腈
(±) -2-{4-[2-(3-氟-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-酮-1,2-二氫-吡啶-3-基]-7-甲基-3 Η-苯並咪唑-5-腈； (±) -2-{4-[2-(3-漠-苯基）-2-經基-乙基胺基]-2-酬-1，2 - _*氣-卩比Β疋-3-基]-7 -甲基- 3Η -苯並味D坐-5-膳， (S) -2-[4- ( 2 -經基-2-本基-乙基胺基）-2·嗣-1，2· 一. 氫·吡啶-3 -基]-7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -腈； (±) -3- ( 1Η-苯並咪唑-2-基）-4-[2- ( 3-溴-苯基）-2-經基-乙基胺基]-1Η -卩比卩疋-2-醒； -16-
200534853 (13) (S) -3- ( 1H -苯並咪唑-2 -基）-4-基-乙基胺基]-1H -卩比D疋-2_醒， (±) -3- ( 1H-苯並咪唑-2-基）-4-[: 基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-1H-吡啶-2-酮 (S) -4-{2-[4- ( 1-羥甲基-2-苯基-乙 1，2 -二氫-吡啶-3 -基]-7 -甲基-3 Η -苯並咪吗 羧異丙醯胺； (S) -4-{2-[4- ( 1-羥甲基-2·苯基-乙 1，2-二氫-吡啶-3-基卜7-甲基-3 Η-苯並咪_ 羧乙醯胺； (S) -4- ( 1-經甲基-2-苯基-乙基胺基 [4- ( 1-苯基-甲醯基）-哌嗪-1-基]-ΙΗ-苯並 吡啶-2-酮； (S) -4- ( 1-經甲基-2-苯基-乙基胺3 丙基-哌嗪-1-基）-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2 酮； (S) -3·[6- ( 4 -卞基-峨嗦-1-基）-4- 唑-2-基]-4- ( 1-羥甲基-2-苯基-乙基胺基： (±) -3·[6-(4 -乙醯基-哌嗪-1-基） 咪唑-2-基]-4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2 -羥基 D定-2-酮； (±) -4-[2-(3-氯-苯基）-2-羥基-Ζ 甲基-6-哌嗪-1-基-1Η -苯並咪唑-2-基）-1Η (1-羥甲基-2-苯 2- ( 3 -漠-4 -甲氧 !; 基胺基）-2-酮-全-5 -基卜哌嗪-；!- 基胺基）-2-酮-1 - 5-基}-峨曉-1- )-3-{4 -甲基-6 -[咪唑-2 -基} - 1 Η _ g ) -3_[6- ( 4-異 -基]-1 Η -吡啶-2 - 甲基-1Η-苯並咪 )-1Η-吡啶·2-酮 4-甲基-1 Η-苯並 二基胺基]-1Η-吡 ι基胺基]_3_ ( 4 --口比D定-2 -醒， -17- 200534853 (14) (土）-4-[2- ( 3 -氣-本基）-2-經基-乙基胺基]-3-[6-( 4 -異丙基-哌嗪-1-基）-4 -甲基-1H -苯並咪唑-2-基]-1H -吡 啶-2 -酮； (S) -6- ( 1-羥甲基-2-苯基-乙基胺基）-5- ( 6-咪唑-1_基-4-甲基-1H -苯並咪唑-2-基）-3H·吡啶-4-酮； (S) -2-[6·氯-5- ( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-卩比U定-4-基胺基]-3-苯基-丙-1-醇； • (S) -4-(2-羥甲基-2-苯基-乙基胺基）-3-(6-咪唑-1·基-4-甲基·1Η_苯並咪唑-2-基）-1H -吡啶-2-酮； (R) -4- ( 2 -經甲基-2-本基-乙基胺基）-3- ( 6-味哗-1-基-4-甲基-1Η -苯並咪唑-2·基）-1Η -吡啶-2-酮； (IS，2R) -4- ( 1-羥基-茚滿-2-基胺基）-3- ( 6-咪 唑-1 -基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (±) -4-[2-經基-2- ( 3-經基·苯基）-乙基胺基]-3-( 6 -咪唑-1-基-4-甲基-1Η -苯並咪唑-2-基）-1Η -吡啶-2-酮； # ( S ) -4- ( 2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基胺基）-3- ( 6-咪 唑—1 _基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 ·基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (±) -Ν· ( 3-{1-羥基- 2-[3- ( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）-2-酮-1，2-二氫-吡啶-4-基胺基]-乙基}-苯 基）-甲烷磺醯胺； (土）-4-[2- ( 3-赢-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3- ( 6_ 咪唑-i-基-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）-1Η-吡啶-2-酮； (土）-4-[2- ( 3 -氯-4-截-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-(6 -咪唑-1-基-4-甲基-1H -苯並咪唑-2-基）-1H -吡啶-2-酮 -18- 200534853 (15) (S) -4-[2-(3-氟-苯基）-1-羥甲基-乙基胺基]-3-( 6 -咪唑-1-基-4-甲基_1Η·苯並咪唑-2-基）-1H -吡啶-2-酮； (±) -4-[2-(3·氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-(6_ 咪唑-1 _基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮；
(±) -4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-羥基-乙基胺基 ]_3_ ( 6 -咪唑-1-基-4 -甲基-1Η -苯並咪唑-2 -基）-1Η-吡啶-2-酮； (S) -4-[2-(3-溴-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-(6-咪唑-；1_基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1H-吡啶-2-酮； (S) -4-[2-(3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-(6-咪唑；[_基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1H-吡啶-2-酮； (R) -4-[2- ( 3-氣-本基）-2-經基-乙基肢基]-3- ( 6_ 咪唑·1·基_4_甲基-1H -苯並咪唑-2-基）-1H -吡啶-2-酮； (±) -4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基）-2-羥基-乙基胺基 ]_3_ ( 6 -咪唑-1-基-4 -甲基-1Η -苯並咪唑-2 -基） 2-酮； (±) - ( 2-氯- 羥基- 2-[3- ( 6-咪唑-1-基-4-甲基- 1H -苯並咪唑-2-基）-2 -酮-1,2 -二氫-吡啶-4-基胺基]-乙基 }-苯基）-胺基甲酸甲酯； (S) -4-(1-羥甲基-2-苯基-乙基胺基）-3-[4-甲基- 6-(4 -甲基-哌嗪-1-基）-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮 (S) -4· ( 1-羥甲基-2-苯基-乙基胺基）-3-[4-甲基- 6- -19- 200534853 (16) (4 -正丁基-哌嗪-1-基）-1H -苯並咪唑-酮； (S) -3-{6-[4· ( 2-經基-乙基）-脈 1Η -苯並咪唑-2-基}-4- ( 1-羥甲基-2·苯塞 吡啶-2 -酮； (S) -4-{2-[4- ( 1-經甲某-2 -本某- 1，2-二氫-吡啶-3-基]-7 -甲基- 3Η-苯並咪 • 竣醯胺； (± ) -4-[2- ( 3氯-苯基）-2-羥基-甲基-6-哌嗪-1-基-1Η-苯並咪唑-2-基）-1 (土）-4-[2- ( 3 -氯-本基）-2 -經基 4-乙基-哌嗪-1·基）-4-甲基-1Η-苯並咪 口疋-2 -醒， (±) -4-[2·(3-氯-苯基）-2-羥基-Ζ (2-邀基-乙基）-喊曉-1-基]-4 -甲基-1Η
(±) -4-[2-(3·氯-苯基）-2-羥基-甲基-6 -嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 (土）-4-[2- ( 3 -漠-苯基）-2-經基_ 甲基-6 _嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 _基）-1 (土）-4-[2- ( 3 -漠-4-甲氧基-本基） ]_ 3 - ( 4 -甲基-6 -嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑 2-酮； (±) -4_[2- ( 3 -漠-本基）-2 -經基 2 -基]-1 Η -吡啶-2 - 嗦基]-4-甲基_ 广乙基胺基）-1Η- 乙基胺基）-2·*嗣-唑-5 -基}-哌嗪-1 - 乙基胺基]-3- ( 4-Η · D比D定-2 -酮； 乙基胺基]-3·[6-( 唑-2 -基）-1 Η -吡 :基胺基]-3-{6-[4- -苯並咪唑-2-基}- 乙基胺基]-3- ( 4-Η-吡啶-2-酮； 乙基胺基]-3- ( 4_ Η -吡啶-2 -酮； -2 -羥基-乙基胺基 _ 2 -基）-1 Η - 口比 D疋_ :基胺基]-3-{6-[4- -20- 200534853 (17) (2-羥基-乙基）-哌嗪-1-基]-4-甲基-111-苯並咪唑-2-基}-1 Η ·卩比D疋-2 -醒， (±) -4-[2-(3·溴-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-(4-甲基-6 _哌嗪· 1 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (±) -4-[2-(3-溴-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯並咪唑_2_基）-1H-吡啶-2-酮； (土）--[6-(4-乙酿基-峨曉-1-基）-4-甲基-本並味口坐-2-基]-4-[2- ( 3-漠-苯基）-2-經基-乙基胺基]-1H-U比D疋- 2-酮； (±) -4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-羥基-乙基胺基 ]_ 3 - ( 4 -甲基-6 -嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2-酮； (S) -4-(1-羥甲基-2-苯基-乙基胺基）-3-[4-甲基- 6- (2_嗎啉-4-基-乙基胺基）-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-吡啶-2,酮； • ( ± ) -6-[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-5- ( 6- 咪唑-1_基-4-甲基-1H·苯並咪唑-2-基）-3H -吡啶-4-酮； (±) -4·[2-(3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3·[6-( 1-羥基-1-甲基-乙基）-4-甲基-111_苯並咪唑-2-基）-1Η-吡 D定-2 -醒； (±)-3-(6-胺基甲基-4-甲基-111-苯並咪唑-2-基）-4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-1Η-吡啶-2-酮； (±) -4-[2-(3·氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-(6-羥甲基-4-甲基-1H -苯並咪唑-2-基）-1H -吡啶-2-酮； -21 - 200534853 (18) (S) -4-(1-苄基-2-羥基-乙基胺基）_3-( 4-甲基- 6-嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (S) -4-(1-苄基-2-羥基-乙基胺基）-3-(4-甲基- 6-脈D疋-1-基-1H -本並味哩-2-基）-1H-D比D疋-2-醒， (S) -4-(1-苄基-2-羥基-乙基胺基）-3-(4-甲基- 6-哌啶-1 -基-1 Η -苯並咪唑· 2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮；
4-[2_ ( 3-氯-4-甲基硫烷基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3 - ( 4 -甲基-6 -哌嗪-1 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2- ( 3 -氣- 4- ¾ -苯基）-2-經基-乙基胺基]-3- ( 4 -甲 基-6 -哌嗪-1 -基-1 Η -苯並咪唑 2 -基）_ 1 Η -吡啶_ 2 -酮； 3-[4- ( 2-{4-[2- ( 3-氯-苯基）-2羥基-乙基胺基]-2-酮-1，2 -二氫-吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -基）-哌 曉-1-基]-丙膳； 4 - [ 2 - ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4- ( 2·甲 磺醯基-乙基）-哌嗪-1-基]-4 -甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-1 Η -啦D疋-2 -醒， 3- [4- ( 2-{4-[2- ( 3-溴-4 -甲氧基-苯基）-2-羥基-乙基 胺基]-2-酮-1，2-二氫-吡啶-3-基}_3Η-苯並咪唑-5-基）-7_ 甲基-曖曉-1-基]-丙膳， 4- ( 2-{4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-酮-1，2 ·二氫-吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -基）-哌嗪-1 -羧酸2-氟-乙酯； 4- ( 2-{4·[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-酮- -22-
200534853 (19) 1,2 -二氫-吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-羧酸2-甲氧基-乙酯； 4- ( 2-{4-[2- ( 3-氯-本基）-2-經基-乙 1，2 -二氫-吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-羧酸特丁酯； 4- ( 2-{4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙 1,2-二氫-吡啶-3-基}-7_甲基- 3Η-苯並咪唑 羧酸丙-2-炔基酯； 4- ( 2-{4-[2- ( 3-溴-4 -甲氧基·苯基）-基]-2-酮-1,2-二氫-吡啶-3-基}-7 -甲基- 3Η- )-哌嗪-1-羧酸特丁酯； (S) -4·(2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-3 乙基胺基]-2 -醒-1，2 - _•氣-卩比卩疋-3-基}-7 -甲 唑-5-基）-哌嗪-1-羧酸乙酯； 4-[2- ( 3-氯-4 -甲氧基-苯基）-2-羥基 {6-[4- ( 3-¾ -丙基）-脈曉-1-基]-4 -甲基-1 基}-111-卩比D定-2-醒； 4-[2_ ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基 氟-乙基）-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯並咪m Π疋-2 -醒，
4-[2-(3-氯-4-氟-苯基）-2-羥基-乙基 (3-氟-丙基）-哌嗪-1·基]-4-甲基-1H-苯並I 口比D定-2 -醒； 4-[2- ( 3 -漠-4 -甲氧基-本基）-2 -經基 5 -基）-哌嗪-1 - 基胺基]-2 -醒-5 -基）-哌嗪-1 - 基胺基]-2-酮-5 -基）-哌嗪-1 - 2 -經基-乙基胺 苯並咪唑-5 -基 _基）-2-羥基-基-3H-苯並咪 -乙基胺基]-3-H -苯並咪唑-2 - ]3-{6-[4- ( 2-轻 2 -基} - 1 Η - D比 胺基]-3-{6-[4-米唑-2 -基} - 1 Η - -乙基胺基]-3- -23- 200534853 (20) {6-[4- ( 3-氟-丙基）-哌嗪-1-基]-4 -甲基-1H-苯並咪唑- 2-基}-111-卩比卩疋-2-丽， 4-[2- ( 3-氣-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{4 -甲基- 6-[4- ( 3,3,3-三氟-丙基）-哌嗪-1-基]-1H·苯並咪唑-2-基}-1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4- ( 3-氟-丙基）-哌嗪-1-基]-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-111-吡
啶-2-酮； 4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2·經基·乙基胺基]-3-{4 -甲基- ό-μ- ( 3,4,4-三 氟-丁 -3-烯基 ） -哌嗪 -1-基]-1Η-苯 並咪唑 -2-基}-1Η-吡啶-2-酮； 4-[2- ( 3 -氣-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4- ( 3_ 氟-2-羥基-丙基）-哌嗪-1-基]-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮； 4-[2- ( 3-氣-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4- ( 2-經 基-2-甲基-丙基）-哌嗪-1-基]-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-1 Η -啦卩疋_ 2 -醒， (S) -4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4- ( 2-羥基-乙基）-哌嗪-1-基]-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基 卜1 Η -吡啶-2 -酮； (S) _4·[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-羥基-乙基胺基 ]-3-{6·[4- ( 2 -經基-乙基）-脈嗓-1-基]-4 -甲基-1Η-本並味 唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮； [4- ( 2-{4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-2 -醒_ -24- 200534853 (21) 1，2 -二氫-吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -基）-哌嗪-1 -基]-乙腈； 4-[2· ( 3-氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]·3-{6-[4- ( 4-氟-丁炔基）-哌嗪-1-基]-4 -甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-111- 吡啶-2 -酮； 4-[2- ( 3·氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4- ( 2,2_ 二氟-乙醯基）-哌嗪-1-基]-4 -甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-# 1Η-卩比D定-2-酮； 4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4- ( 2 -甲 烷磺醯基-乙醯基）-哌嗪-1-基]-4-甲基_1Η-苯並咪唑-2-基 } - 1 Η -吡啶-2 -酮； 3-[6-(4-乙醯基-哌嗪-1-基）-4-甲基-1Η-苯並咪唑- 2-基]-4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]--1Η -卩比D疋-2-嗣
4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3- ( 4-甲基- 6-{4-[2- ( 1-醒-114-硫代嗎琳-4-基）-乙釀基]-峨曉-1-基}_ 1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2- ( 3 -氯-本基）-2-經基-乙基胺基]-3- ( 6-{4-[2-( 1,1- 一*丽-116-硫代嗎琳-4-基）-乙釀基]-喊曝-1-基}-111-本 並咪哗-2-基）-1Η-吡啶-2-酮； 4-[2- ( 3-氣-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{4 -甲基- 6-[4- ( 2-硫代嗎啉-4-基-乙醯基）-哌嗪-1-基]_1Η-苯並咪唑_ 2-基}-1Η-吡啶-2-酮； 4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]·3-{6-[4- ( 2-甲 -25- 200534853 (22) 烷亞磺醯基-乙醯基）-哌嗪-1 -基l· 4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基}-111-|]比 D疋-2-嗣， 4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4- ( 2 -甲 氧基-乙醯基）-哌嗪-1-基]-4 -甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-1 Η -吡啶-2 -酮；
4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{4 -甲基- 6-[4- ( 2-甲基硫烷基-乙醯基）-哌嗪-1-基]-1Η-苯並咪唑- 2-基}-1Η-吡啶-2-酮； 3-{6-[4-(2-氯-乙醯基）-哌嗪-1-基]-4-甲基-1Η-苯並 咪唑-2-基}-4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-1Η-吡 U疋-2 -嗣， (S) -4- ( 2-{4-[2- ( 3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-酮-1,2-二氫-吡啶-3-基}-7 -甲基- 3H-苯並咪 口坐-5 -基）-脈曉-1 -甲酉全， (S) _4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-酮-1，2 -二氫-吡啶-3-基}-7 -甲基- 3H-苯並咪唑-5-基）-哌 嗪-1 -甲醛； (S) -4-[2- ( 3 -氣-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3- ( 4-甲基-6 -嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2- ( 3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-( 4-甲基-6-嗎啉-4-基-1Η·苯並咪唑-2-基）-1Η-吡啶-2-酮； 4-[2- ( 3 -氣-4 -氛-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3- ( 4 -甲 基—6 -嗎啉· 4 -基· 1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2- ( 3_氯-4-甲氧基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-( -26-
200534853 (23) 4 ·甲基-6 -嗎啉-4 ·基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡C 4-[2-(7-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-5-基）-2-胺基]-3 - ( 4 -甲基-6 ·嗎啉-4 -基-1 Η ·苯並咪唑-2 1 D定-2胃酮； 4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2 ( S)-經基-乙基胺3 基- 6-[2 ( S)，6 ( R)-二甲基-嗎啉-4-基]-1Η-苯 基]-ΙΗ-卩比Β疋-2-醒， 4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2(S)-羥基 ]-3-[4 -甲基- 6-[2(S)，6(R)-二甲基-嗎啉- 4· 並味卩坐-2-基]卩疋-2-嗣， 4-[2- ( 3 -氯-本基）-(S) -2-經基-乙基月女 (R) -2-氟甲基-嗎啉-4-基]-4-甲基-1H-苯並咪 1H-U比 D定-2-嗣；及 4-[2-(3 -氯-本基）-(S) -2-胺基]-3-{6-[(S) -2-氟甲基-嗎啉-4-基]-4-甲| 味 Π坐-2-基}-111-[]]：[：卩疋-2-嗣， 4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-(S) -2-羥基 ]-3-{6-[ ( R) -2-氟甲基-嗎啉-4-基]-4 -甲基- lH-S-Sl-lH-DjiD 定 -2-嗣； 及 4-[2-(3-漠 -4-甲氧基 -S) -2-經基-乙基胺基]-3-{6-[(S) -2-每甲基-口| 4 -甲基-1H -苯並咪唑-2-基}-111_吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基）-(S) -2-羥基 ]-3-{6-[ ( R) -2-氟甲基-嗎啉-4-基]-4 -甲基-1H-2-基}-111-口比D疋-2-酬；及4-[2-(3 -氣-4-甲氧基_ S) -2-經基-乙基胺基]-3-{6-[(S) -2-每甲基- 定-2-酮； 羥基-乙基 S ) -1H-吡 Π-3-[4-甲 並咪唑-2- -乙基胺基 基]-1Η-苯 基]_3·{6-[ 唑-2 -基}-羥基-乙基 ^ -1Η-苯並 -乙基胺基 苯並咪唑-苯基）-( 丨啉-4 -基]- -乙基胺基 苯並咪唑-苯基）-( 丨啉-4 -基]- -27-
200534853 (24) 4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2-(7-溴-2,3-二氫-苯並呋喃-4-基）-( 基-乙基胺基]-3-{6-[(R) -2-¾甲基-嗎琳-4-基 1H-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮；及 4-[2- ( 7 氨-苯並咲喃-4-基）-(S) -2-經基-乙基胺基] )-2-氟甲基-嗎啉-4-基]-4•甲基-1H -苯並咪唑- 2-口定-2 -嗣， 4-[2- ( 3 -氣-苯基）-(S) -2-經基-乙基胺 (R) -2-羥甲基-嗎啉-4 -基]-4 -甲基-1H-苯並咪 1H-B比 H定-2·醒；及 4-[2-(3-氯-苯基）-(8)-2-胺基]-3-{6-[ ( S ) -2-羥甲基-嗎啉-4-基]-4-甲3 味P坐-2 -基} - 1 Η - D比D疋-2 -嗣， 4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-(S) -2-羥基 ]-3-{6-[(R) -2-羥甲基-嗎啉-4-基]-4 -甲基-1Η-2-基}-1Η-吡啶-2-酮；及4-[2- ( 3-溴-4-甲氧基-S) -2-經基-乙基胺基]-3-{6-[(S) -2-經甲基-口眉 4 -甲基-1H -苯並咪唑-2-基}-111·吡啶-2-酮； 4-[2- ( 3 -氯-本基）-(S) -2-經基-乙基胺 (R) -2 -甲基-嗎啉-4-基]-4 -甲基-1H -苯並咪唑-口比^定-2-酬；及4-[2-(3 -氯-苯基）-(S) -2 -經 基]-3-{6-[(S) -2 -甲基-嗎啉-4 -基]-4 -甲基-1H-2 -基} -1 Η -卩比Π疋-2 -醒， 4-[2- ( 3 -漠-4-甲氧基-苯基）-(S) -2 -經基 ]-3-{6-[(R) -2 -甲基-嗎啉-4-基]-4 -甲基-1Η -苯 :S ) - 2 -羥 :]-4-甲基--溴-2,3-二 -3-{6-[ ( S 基}-1Η-吡 基]-3，{6-[ 唑-2 -基}-羥基-乙基 ^ -1H-苯並 -乙基胺基 苯並咪D坐-苯基）-( y琳-4 -基]- 基]-3-{6-[ 2-基}·1Η- 基-乙基胺 苯並咪唑- -乙基胺基 並咪唑-2 - -28- 200534853 (25) 基}-11^-吡啶-2-酮；及 4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-(S )-2-羥基-乙基胺基]-3-{6-[(S) -2-甲基-嗎啉-4-基]-4-甲 基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η _吡啶-2 -酮；
4-[2-(3-氯-4·甲氧基-苯基）-(S) -2-羥基-乙基胺基 ]-3-{6-[ ( R) -2 -甲基-嗎啉-4-基]-4 -甲基-1Η -苯並咪唑- 2-基}-111-吡啶-2-酮；及4-[2- ( 3-氯-4-甲氧基-苯基）-(S )-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[ ( S) -2 -甲基-嗎琳-4-基]-4 -甲 基-111_苯並咪唑-2-基}-111-吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯-苯基）-(S) -2-羥基-乙基胺基]-3·{6-[ (R) -2 -甲氧甲基-嗎啉-4-基]-4 -甲基-1Η -苯並咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮；及4-[2-(3-氯-苯基）-(S) -2-羥基-乙基 胺基]-3-{6-[(S) -2-甲氧甲基·嗎啉-4-基]-4-甲基-1Η-苯 並味D坐-2 -基} - 1 Η -卩比D疋-2 -嗣， 4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-(S) -2-羥基-乙基胺基 ]-3-{6-[ ( R) -2-甲氧甲基-嗎啉-4 -基]-4 -甲基-1Η -苯並咪 唑-2-基}-111-吡啶-2-酮；及 4-[2-(3-溴-4 -甲氧基-苯基 )-(S ) -2-羥基-乙基胺基]-3-{6-[ ( S ) -2-甲氧甲基-嗎 啉-4-基]-4 -甲基-1Η -苯並咪唑-2-基}_111-吡啶-2·酮； 4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基）-(S) -2-羥基-乙基胺基 ]-3-{6-[(R) -2 -甲氧甲基-嗎啉-4-基]-4 -甲基-1Η-苯並咪 唑-2-基}-114-吡啶-2-酮；及 4-[2-(3-氯-4 -甲氧基-苯基 )-(S ) -2-羥基-乙基胺基]-3-{6-[ ( S ) -2-甲氧甲基-嗎 啉_4 -基]-4 -甲基-1H -苯並咪唑-2-基}-111-吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯-苯基）-2(8)-羥基-乙基胺基]-3-[4-甲 -29-
200534853 (26) 基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-111-苯並咪唑-2-基]-111-2-酮； 4-[2- ( 3-漠-4-甲氧基-本基）-2 ( S)-經基-乙塞 ]-3-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-111-苯並咪唑-2 1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4 醯胺基）-哌啶-1-基）-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基]-啶-2 -酮； 4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4-( 基乙醯胺基）-哌啶-1-基]-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基 口比D疋-2 -醒， 4-[2-(3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-{6·[4·( 乙醯胺基）-哌啶-1-基）-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基 口比陡-2-酮； 4-[2- ( 3 -漠-4 -甲氧基-苯基）-2-經基-乙基胺』 {6-[4-(乙醯胺基）-哌啶-1-基）-4-甲基-1Η-苯並咪 基；|_1Η-吡啶-2-酮； 4_[2-(3-溴-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3·{6-[4-( 基乙酿胺基）-喊卩定-1-基）-4 -甲基-1Η -本並味D坐-2 1 Η -卩比D疋-2 -酬， 4-[2- ( 3 -氣-本基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4-( 乙醯胺基）-哌啶-1-基）-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2·基 D比Π定-2 -醒； 4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6-[4-( 啦D定- Β胺基 ί-基]_ -(乙 1Η-吡 :2-羥 }-1Η- :2-氟 ]-1Η- 6 ]-3-口坐- 2- :2-羥 -基]- :2-氟 ]-1 Η- :2-甲 -30- 200534853 (27) 氧基乙氧基胺基甲醯基）-哌啶-1-基）-4-甲基-1H-苯並咪 唑-2 -基]-1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-{6-[4-(甲 氧基胺基甲醯基）-哌啶-1-基）-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基 ]-1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2-(3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-{6-[4-(2-氟
乙氧基胺基甲醯基）-哌啶-1-基）-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2_ 基]-1Η-吡啶-2-酮； (S) -4-[2-(3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-[4-甲 基-6 - ( 2 -嗎啉-4 -基·乙氧基）-1 Η _苯並咪唑-2 -基]-1 Η -吡 Π定-2 -酮； (S) -4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-羥基-乙基胺基 ]_3_[4 -甲基-6- ( 2 -嗎啉-4-基-乙氧基）-1Η -苯並咪唑-2-基 ]-1 Η -吡啶-2 -酮； (S) -4-[2- ( 3 -氣-本基）-2-經基-乙基胺基]-3-[4 -甲 基-6- ( 2-甲氧基-乙氧基）_1Η-苯並咪唑-2-基]-1Η-吡啶-2-酮； (S) -4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-羥基-乙基胺基 卜3-[4-甲基-6- ( 2-嗎啉-4-基-丙氧基）-1Η-苯並咪唑-2-基 ]-1Η-吡啶-2-酮； (S) ·4-[2- ( 3 -氣-苯基）-2-翔基-乙基胺基]-3-[4 -甲 基-6 - ( 2 -嗎啉-4 -基-丙氧基）-1 Η -苯並咪唑-2 -基]-1 Η ·吡 D定-2 -酬， (S ) -3- ( 4-溴-6-嗎啉-4-基甲基-1Η-苯並咪唑-2-基 -31 - 200534853 (28) )-4 - [ 2 - ( 3 -氯-苯基）-2 -羥基-乙基胺基]-1 Η -吡啶-2 -酮； (S) -3-[4-漠-6- ( 4 -甲基-暧嗦-1-基甲基-1Η -本並味 唑-2-基）-4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-1Η-吡 啶-2 -酮； (S) -4-[2- ( 3 -氣-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-[4 -甲 基-6- ( 4 -甲基-哌嗪-1-基甲基）-1Η-苯並咪唑-2 -基]-1Η- 口比D定-2 -嗣；
4-[2- ( 3-氯-苯基）-2 ( S )-羥基-乙基胺基]-3-[4-甲 基-6_(1，4,5,6-四氫嘧啶-1-基）-111-苯並咪唑-2-基]-111-吡啶-2-酮； 4-[2- ( 4-甲氧基-3-氯-苯基）·2 ( S)-羥基-乙基胺基 ]-3-[4-甲基-6-(1，4,5,6-四氫嘧啶-1-基）-111-苯並咪唑-2-基]-1Η -卩比Β疋-2-醒， 4-[2-(3-氯-苯基）-2(S)-羥基-乙基胺基]-3-[4-甲 基-6-(1，4,5,6-四氫嘧啶-1-基）-111-苯並咪唑-2-基]-111- Ρ比D疋-2 -醒 4-[2- ( 3-漠-4-甲氧基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-( 4 -甲基-6 -嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1，5 -二氫-吡咯-2·酮； (S) -4-[2- ( 3-氣-苯基）-2·經基-乙基胺基]-3- ( 4-甲基· 6 -嗎啉-4 -基· 1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1，5 -二氫-吡咯-2 · 酮； (S，S 與 S，R)-4-[2-(3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺 基]_5 -甲基-3- ( 4 -甲基-6-嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基）- -32- 200534853 (29) 1，5-二氫-吡咯-2-酮； [1- ( 2-{4-[2- ( 3 -氯-本基）-2-經基-乙基胺基]-2 -醒_ 1，2-二氫-吡啶-3-基}-7-甲基-311-苯並咪唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺基甲酸，四氫-呋喃-3-基甲酯； [1- ( 2-{4-[2- ( 3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-酮-1，2 -二氫-吡啶-3 -基} - 7 -甲基· 3 Η -苯並咪唑-5 -基）·哌啶-4 -基]-胺基甲酸，2-甲氧基-丙酯；
(8)-2-[4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺 基卜2-酮-1，2_二氫-吡啶-3-基}-7 -甲基- 3Η-苯並咪唑-5-基 )-哌啶-1-基]-乙醯胺二鹽酸鹽； (S) -4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6_ [4-(2-甲氧基-乙基）-哌嗪-1-基]-4-甲基-111-苯並咪唑-2-基} -1 Η -吡啶-2 -酮·二鹽酸鹽； (S) -4-[2- ( 3 -漠-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6· [4- ( 2-甲氧基-乙基）-哌嗪-1-基]-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基} -1 Η -吡啶-2 -酮·二鹽酸鹽； (S) -4-[2- ( 3 -截基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6· [4-(2-甲氧基-乙基）-哌嗪-1-基]-4-甲基_114-苯並咪唑-2-基} -1 Η -吡啶-2 _酮·二鹽酸鹽； (S) -4-[2- ( 3 -氣-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6_ [4- ( 2-羥基-乙基）-哌啶-1-基]-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基 } -1 Η -吡啶-2 -酮.二鹽酸鹽； (S) -4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{4·甲 基-6_[4-(2_甲基硫烷基-乙基）-哌嗪-1-基]-1Η-苯並咪唑- -33- 200534853 (30) 2 -基} - 1 Η -吡啶-2 -酮·二鹽酸鹽； (S) -4-[2- ( 3 -氯-本基）-2-經基-乙基胺基]-3-[4 -甲 基-6- ( 3R -甲基-哌嗪-1-基）-1Η -苯並咪唑-2 -基]-1Η-吡 啶-2 -酮·二鹽酸鹽；及 (S) -4-[2- ( 3 -氯-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-{6_ [4-(2-甲氧基-乙基）-3(1〇-甲基-哌嗪-1-基]-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-111-吡啶-2_酮·二鹽酸鹽。
根據本發明之實施體系之一，IGF 1R抑制劑如下式II 所示： R2 R3
R6 B \)n r5
並且包括其對映異構物、非對映異構物、藥學上可接受之 鹽類、水合物、前藥、及溶劑化物；其中： η 是 0、1、2 或 3 ; Υ是〇或S ; Α與Β各自獨立爲- CH、N、或CO，前提是，Α與Β 不可同時爲C Ο ; W是N、CH、0或S;前提是，若W是Ο或S，則 R6不存在； R1 、R及R6分別是Η、或G至C4烷基； R2 是 H、C!-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 環烷基、雜環烷基、鹵基、胺基、胺基烷基、烷氧基、硫 -34- 200534853 (31) 烷氧基、硝基、芳基、雜芳基、烷氧烷基、硫烷氧烷基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、<1^、-(：〇2118、· CONR9R10 > -C02NRmR12> -NR13CONR14R15 > -NR16S〇2r!7 、-S02NR18R19、-C ( NR20) NR21R22 ; R4與R5分別是Η、-NH-Z、-NH-Z-芳基或-NH-Z·雜芳 基，其中 Z選自下列基團組成之類群：Ci-C#烷基、烯基及炔 φ 基；Z可隨意含有一個或一個以上之羥基、锍基、烷氧基 、硫烷氧基、胺基、鹵基、-NR23S02R24、-CO、-CNOH 、-CNOR26、-CNNR27、-CNNCOR28、-CNNS02R29 ;及 R8、R9、Rl〇、Rll、R12、R13、r14、R15、r16、R17、 R18、R19、R2G、R21、R22、R24及R26各自獨立選自由下 列基團所組成之類群：Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基 、及烷基- R25，其中R25是烯基、羥基、锍基、烷氧基、 Φ 硫烷氧基、胺基、烷胺基、二烷基胺基、芳基、雜芳基、 氰基、鹵基、雜芳基、雜環烷基、亞礪基、磺醯基、_ NR27COOR28、-NR29C(O)R30、-NR31S〇2R32、-so2nr31r32、-c ( 〇) nr33r34，及 R27、r28、R29、R3()、r31、r3 2、R33 及 R34 各自獨立 爲氫、院基或環院基。 本發明之IGF 1 R抑制劑可採用各式各樣之藥學上可接 受之鹽類形式。“藥學上可接受之鹽，，乙詞表示這種鹽型 式對於藥學領域之科學家是顯而易知的，即，這些鹽實質 -35- 200534853 (32) 上無毒性且提供所欲之藥物動力學特性、可口性、吸收性 、分散性、代謝性或排出性。篩選時，同樣重要且本質上 更實際之其他因素，有原料成本、結晶容易度、產率、安 定性、收濕性及製得之藥團可流動性。製備藥學組成物係 可方便地將活性組份或其藥學上可接受之鹽類，與藥學上 可接受之載劑組合。 根據本發明之方法，IGF 1R抑制劑係與至少一種其他 • 抗癌劑組合施用，獲得了協同增效的效果。適用於本發明 之其他抗癌劑之中，包括 17 α -乙炔雌二醇 （ Ethinylestradiol )、己烯雌酚（Diethylstilbestrol )、睪 固酮（Testosterone)、波尼松（Prednisone)、氟羥甲基 睪固酮 （Fluoxymesterone ) 、 屈他雄酯酮 （
Dromostanolone)丙酸酯、睪內酯（Testolactone)、醋酸 甲地孕酮 （Megestrolacetate )、 甲基波尼松酮 （ Methylprednisolone )、甲基睪固酮、波尼松酮 （ ® Prednisolone )、曲安熙龍（Triamcinolone )、氯烯雌醚 (chlorotrianisene )、經孕酮(Hydroxyprogesterone )、 胺基卩瓜陡酮 （Aminoglutethimide )、雌莫司汀 （ Estramustine )、醋酸甲孕酮（Medroxyprogestrone acetate)、留魄李德（Leuprolide)、福他邁（Flutamide )、托瑞米芬（Toremifene)、若蘭德（Zoladex)、間質 金屬蛋白質抑制劑、VEGF抑制劑[包括抗VEGF抗體，例 如，愛瓦斯丁（ Avastin )]。此外，也包括小分子，例如 ZD6474、SU6668、瓦他蘭尼(vatalanib ) 、BAY-43 -9006 -36- 200534853 (33) 、SU11248、CP-547632、及 CEP-7055。也可使用 Genentech公司生產的抗-Her2抗體，例如，賀賽汀（ Herceptin )。適合的 E GF R抑制劑包括吉非汀尼（ gefitinib )、爾洛汀尼（erlotinib)、及舍 土辛曼（ cetuximab ) 。pan Her 抑制劑包括肯奈汀尼（canertinib ) 、EKB-569、及 GW-5 720 1 6。也包括 Src抑制劑，以及 Casodex®[白卡羅他邁（bicalutamide) ，Astra Zeneca 廠 生產]，泰莫西芬（Tamoxifen ) 、MEK-1激酶抑制劑、 MAPK激酶抑制劑、p 1 3抑制劑、以及PDGF抑制劑[例如 ，伊瑪汀尼（imatinib )]。該抗癌劑也包括抗血管新生劑 與抗血管劑，藉此阻擾血液流至實體腫瘤，使得腫瘤細胞 因無法獲得養份而靜止活動。也可採用去勢手術，使得依 賴雄性素之惡性腫瘤無法增生。抗癌劑也可包括MET激 酶抑制劑、非受體及受體酪氨酸激酶之抑制劑、以及整合 素（integrin )訊號傳導抑制劑。
根據本發明之實施體系之一，該抗癌劑係選自由下列 物質組成之類群：激酶抑制劑，包括 HER-1抑制劑、 HER-2抑制劑、HER-4抑制劑、pan HER抑制劑；VEGF 抑制劑；Src抑制劑；MEK抑制劑；PDGF抑制劑或MET 抑制劑。 於一較佳實施體系中，該抗癌劑是pan HER抑制劑、 EGFR抑制劑、MEK抑制劑或Src抑制劑。 根據本發明之某一方面，該抗癌劑是EGFR抑制劑， 包括小分子及生物抑制劑，舉例而言，例如EGFR抗體及 -37- 200534853 (34) 其功能均等物。抗體之功能均等物具有與該抗體不相上下 之結合特徵，且抑制表現EGFR之細胞的生長。一些實施 體系中，EGFR抑制劑是舍土辛曼（cetuximab)。本發明 之另一實施體系中，EGFR抑制劑是爾洛汀尼（erlotinib )。本發明之另一實施體系中，EGFR抑制劑是吉非汀尼 (gefitinib )。本發明之另一實施體系中，EGFR抑制劑 是ABX-EGF ( Abgenix廠）。另一實施體系中，EGFR抑 制劑是 EMD72000 ( Merck KGaA 廠）。 既是小分子、又適用於本發明之EGFR抑制劑，舉例 而言，包括下列：
Spada氏等人之美國專利案第5,65 6,65 5號，其中揭 示抑制EGFR之經苯乙烯基取代的雜芳基化合物。該雜芳 基基團是含有1個或兩個雜原子之單環，或是具有1至4 個雜原子之雙環，該化合物被隨意取代或多次取代。美國 專利案第5，6 5 6，6 5 5號揭示之化合物係倂入本發明作爲參 考。
Spada氏等人之美國專利案第5,646，153號，其中揭 示抑制E G F R之雙單環型及/或二環型的芳基雜芳基化合物 、碳環化合物、及雜碳環化合物。美國專利案第 5，646,1 53號揭示之化合物係倂入本發明作爲參考。
Bridges氏等人之美國專利案第5,679,68 3號，其中揭 示抑制E G F R之三環型嘧啶化合物。該化合物是經稠合之 雜環嘧啶衍生物，揭示於第3欄第3 5行至第5欄第6行 。第3欄第3 5行至第5欄第6行有關這類化合物之說明 -38- 200534853 (35) ，係倂入本發明作爲參考。
Barker氏之美國專利案第5,6 1 6,5 82號，其中揭示具 有受體激酶抑制活性之喹唑啉衍生物。美國專利案第 5，6 1 6，5 8 2號揭示之化合物係倂入本發明作爲參考。
Fry 氏等人，Science 265，1093-1095 ( 1994)，圖 1 揭示具有一種抑制EGFR之結構的化合物。於Fry氏等人 之文獻中，圖1所示的化合物係倂入本發明作爲參考。
Osherov氏等人揭示抑制EGFR/HER1之酪胺酸酶抑制 劑（tyrphostins) 。Osherov氏等人文獻中揭示之化合物 ，尤其是表I、II、III、及IV揭示者，悉倂入本發明作爲 參考。
Levitzki氏等人之美國專利案第5，1 96,446號，其中 揭示抑制EGFR之雜芳基乙烯二基化合物或雜芳基乙烯二 基芳基化合物。美國專利案第5,196,446號自第2欄第42 行至第3欄第40行揭示之化合物係倂入本發明作爲參考 〇
Osherov氏等人揭示抑制EGFR/HER1之酪胺酸酶抑制 劑（tyrphostins ) 。Osherov氏等人文獻中揭示之化合物 ，尤其是表I、II、ΠΙ、及IV揭示者，悉倂入本發明作爲 參考。 P anek 氏等人，J〇urna 1 〇 f Pharmacology an(j Experimental Therapeutics 283，1 43 3 - 1 444 ( 1997)，此文 獻揭示經鑑定爲PD 1 6628 5之化合物，該化合物抑制 EGFR、PDGFR、及F G F R受體家族。p D 1 6 6 2 8 5經鑑定爲 -39- 200534853 (36) ό-(2,6-二氯苯基）-2_(4-(2_二乙基胺基乙氧基）苯基 月女基）-8 -甲基定並（2,3-d)哺B定-7-酮，其具有第 1 4 3 6頁圖1所示之結構。此文獻倂入本發明作爲參考。 根據本發明之另一方面，該抗癌劑是Src抑制劑。Src 抑制劑揭示於美國專利申請案系列號1〇/3 7 8,3 73，2〇〇3年 3月3日申請’該案揭不之全部技術內容係倂入本發明作 爲參考。 • 根據較佳實施體系之一，Src抑制劑如下式in所示
其中， φ Rl、R3及R4各自獨立爲雜環基團或芳基基團，彼等 隨意被一個或一個以上的取代基取代；及 R2是氧或院基。 適用於本發明之src化合物之中，包括選自由下列化 合物組成之類群者： [5-[[ ( 2,4,6 -三甲基苯基）胺基]羰基]_4_甲基-2_噻唑 基]胺基甲酸，Μ-二甲基乙酯； [5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基扒4_三氟甲基-2_ 噻唑基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； 2-胺基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-4_三氟甲基-5•噻唑 -40- 200534853 (37) 羧醯胺，三氟乙酸鹽（1 : 1 ); [5-[[ ( 2，4,6 -二甲基苯基）胺基]羯基]-4 -苯基-2 -噻口坐 基]胺基甲酸，1，1 -二甲基乙酯； 2 -胺基-N- ( 2,4,6 -二甲基苯基）-4 -苯基-5-噻坐竣酶 胺，三氟乙酸鹽（1 : 1 ); [5-[[(苯基胺基）羰基]-4 -甲基-2 -噻唑基]胺基甲酸 ，1，1-一甲基乙酯； φ [5-[[ ( 2,4-二氯苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯；5-[[ (2，4,6-三甲基苯基）胺 基]羰基]-2-噻唑基]胺基甲酸，1，1_二甲基乙酯； 2-胺基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-4-苯基-5-噻唑羧醯 胺，三氟乙酸鹽（1 : 1 ); [5-[[ ( 2-甲氧基-6-甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基- 2-噻唑基]胺基甲酸，1，1_二甲基乙酯； [4-甲基- 5-[[[3-甲基-4-(1-甲基乙基）苯基]胺基]羰 # 基]-2-噻唑基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5-[[ ( 4-溴-2,6-二甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺基甲酸’ M-二甲基乙酯； [4-甲基-5-[[ [2-甲基- 6-(1-甲基乙基）苯基]胺基]羰 基]_2_噻唑基]胺基甲酸，1，1_二甲基乙酯； [5-[[( 2，4-二甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [4 -甲基-5- [[ ( 2 -甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺 基甲酸，1，1 _二甲基乙酯； -41 - 200534853 (38) 5-[[( 2-氯-6-甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； 5-[[[2-(1，1-二甲基乙基）-4-甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯，· 5-[[( 2-呋喃基甲基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺 基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [5-[[[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]胺基]羰基]-4-甲 • 基-2-噻唑基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5-[[ ( 4_環己基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [5 _[[(環己基甲基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺 基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5-[[ ( 2,3-二氫-1H-茚基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑 基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5-[(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）羰基]-4-甲基-2-噻唑 ® 基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [5-[(2,5-二氫-2,5-二甲基-111-吡咯-1-基）羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； 1-[[2-[[ ( 1,1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-甲基- 5-噻唑基]羰基]-L-脯胺酸醯胺； [5-[ ( 4-甲醯基-1-哌嗪基）羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺 基甲酸，1,1-二甲基乙酯·， [5- (1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基羰基）-4-甲 基-2·噻唑基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； -42- 200534853 (39) [5-[[3-[(二乙基胺基）羰基]-1-哌啶基]羰基]-4 -甲 基-2 -噻嗤基]胺基甲酸，1，1 - 一曱基乙酯； [4-甲基-5-[(八氫-1-喹啉基）羰基]-2-噻唑基]胺基甲 酸，1，1-二甲基乙酯； 羧酸，2-[ ( 1，1-二甲基乙氧基）羰基]肼、2-[[ ( 1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑酯； [5_[[ ( 4-甲氧基苯基）胺基]羰基]_4_甲基-2-噻唑基] φ 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [4-甲基-5-[[( 4-甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺 基甲酸，1，1 -二甲基乙酯； [5-[[(1，2_二甲基丙基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1，1 -二甲基乙酯； [5-[[( 2,2-二甲基丙基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [4-甲基-5-[ ( 2-丙炔基胺基）羰基]-2-噻唑基]胺基甲 Φ 酸，1，1 -二甲基乙酯； [4 -甲基-5-[ ( 2-丙烯基胺基）羰基]_2_噻唑基]胺基甲 酸，1，1 -二甲基乙酯； [4 -甲基-5_[(甲基苯基胺基）羰基]_2_噻唑基]胺基甲 酸，1，1 -二甲基乙酯； [4-甲基- 5-[[ ( 3,4,5-三甲氧基苯基）胺基]羰基]_2-噻 唑基]胺基甲酸，1，1 -二甲基乙酯； [5-[[[2,6-雙（1-甲基乙基）苯基]胺基]羰基]_‘甲基-2-噻唑基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； •43- 200534853 (40) [5-[[[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]胺基]羰基]-4-甲基- 2- 噻唑基]胺基甲酸，1，1 -二甲基乙酯； [5-[[[3,4-二氟苯基]甲基]胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑 基]胺基甲酸，1，1 -二甲基乙酯； 1[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑基]羰基]-L-亮胺酸甲酯； 5-[[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-甲基-5· # 噻唑基]羰基]胺基]-4-酮基戊酸甲酯； [5-[[[2-(乙硫基）乙基]胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5-[[雙（3-甲基丁基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5-[[乙基（1-甲基乙基）胺基]羰基卜4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； 羧酸，2-[[ (3,5 -二氯苯基）胺基]硫酮基甲基]肼、2- • [[ ( M-二甲基乙氧基）羰基]胺基]_4_甲基-5-噻唑酯； [5-[[雙（2-乙氧基乙基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基曱酸，1，1 _二甲基乙酯； [4-甲基-5-[[3[(三氟乙醯基）胺基-1-吡咯烷基]羰基 ]-2-噻唑基]胺基甲酸，丨，^二甲基乙酯； [5-[[ (2,6_二甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； 2-[[ ( 2,2-二氯-1-甲基環丙基）羰基]胺基]_4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -44- 200534853 (41) 2-[(環己基乙醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2，4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[(2,5-二氟苯醯基）胺基]-4-甲基-1^-(2,4,6-三甲 基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[ (5-溴-2-氯苯醯基）胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6-三甲 基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 2-[ ( 3-氰基苯醯基）胺基]-4·甲基-N· ( 2,4,6-三甲基 # 苯基）-5 ·噻唑羧醯胺； 2-[[(4-(乙醯基胺基）苯醯基）胺基]-4·曱基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基- 2- [[3-(二銳甲基）苯釀基]胺基]-N- ( 2,4,6_ 三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[2- ( 2 -苯基乙基）苯醯基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2 - [ ( 3,5- 一·甲基苯酿基）胺基]-4 -甲基-N- ( 2,4,6 -二 ® 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4 -乙嫌基苯釀基）胺基]-4 -甲基-N- ( 2,4,6 -二甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4-丁基苯醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4·甲基-2- [ ( 4 -戊基苯釀基）胺基]-N- ( 2,4,6-二甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基- 2- [ ( 1·嗣基-3-本氧基丙基）胺基]-N- ( 2,4,6· 三甲基苯基）-5 _噻唑羧醯胺； 45- 200534853 (42) 4 -甲基- 2·[ ( 1-嗣基-3-苯氧基丙基）胺基]-N- ( 2,4,6_ 三甲基苯基）· 5 -噻唑羧醯胺； 2-[[3- ( 2-甲氧基苯基）-1·酮基丙基]胺基]-4·甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[ ( 2-萘基乙醯基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[(二苯基乙醯基）胺基]-4-甲基-N-( 2，4,6-三甲基 • 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 2 -氯-6-氟苯基）乙醯基]胺基]-4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2- [[ ( 2 -甲基苯基）乙酿基]胺基]-N- ( 2,4,6_ 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(3-甲氧基苯基）乙醯基]胺基]-4-甲基-N-( 2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[(3,4-二甲氧基苯基）乙醯基]胺基]-4-甲基-N-( ® 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(4-氯苯基）乙醯基]胺基]-4-甲基->1-(2,4,6-三 甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[ ( -聯苯基]-4 -基乙釀基）胺基]-4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基- 2- [ ( 1-嗣基-4-苯基丁基）胺基]-N- ( 2,4,6 -二 甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2_[ ( 2-羥基-2-苯基-1-酮基丙基）胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6_三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -46- 200534853 (43) 2-[ ( 2 -經基-1-嗣基己基）胺基]-4 -甲基-N- ( 2,4,6 -二 甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4-甲基- 2-[[l-酮基-4- ( 2-噻嗯基）丁基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[ ( 3-噻嗯基羰基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[(2-苯並呋喃基羰基）胺基]-4-甲基-1(2,4,6-三 # 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； Ν·[4 -甲基- 5- [[ ( 2,4,6·二甲基苯基）胺基]鑛基]-2 -嚷 唑基]-4-吡啶羧醯胺，Ν-氧化物； 6-氯->1-[4-甲基-5-[[(2,4,6_三甲基苯基）胺基]羰基 ]_2_噻唑基]-3-吡啶羧醯胺； Ν-[4-甲基-5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻 唑基]_3_吡啶羧醯胺； Ν-[4·甲基- 5-[[ ( 2,4,6·三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻 φ D坐基]-3-喹啉羧醯胺； 4 -甲基-2- [[ ( 4 -硝基苯基）乙釀基]胺基]-Ν- ( 2,4,6· 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[(2,4,6-三氯苯醯基）胺基]-1(2,4,6-三 甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[2-[[3-(三氟甲基）苯基]胺基]苯醯基]胺 基]-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基- 2-[[4- ( 4-硝基苯基）-1-酮基丁基]胺基]-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -47- 200534853 (44) 4 -甲基-2-[[4-(甲基磺醯基）苯醯基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4·庚基苯醯基）胺基]-4 -甲基-N- ( 2,4,6·三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 2,4 -二氟苯基）乙醯基]胺基]-4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； (S) _2-[[2-(二丙基胺基）-1-酮基丙基]胺基]-4-甲 # 基-N- (2,4,6-三甲基苯基）_5_噻唑羧醯胺； 2-[ ( 2-聯苯撐羰基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[3- ( 3-甲氧苯基）-1_酮基丙基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 4-甲基-^(2,4,6-三甲基苯基）-2-[[(2,4,6-三甲基 苯基）乙醯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[(1-酮基-6-庚烯基）胺基]-.(2,4,6-三甲 •基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2_[[ ( 1,3-苯並二氧雜環己二烯-5-基）乙醯基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4_甲基-2-[[[2·(苯基甲氧基）苯基]乙醯基]胺基]-1 (2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻哇羧醯胺； 4-甲基- 2·[[(3-(苯氧基苯基）乙醯基）胺基]-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 2_[(3,5-二甲氧基苯基）乙醯基]胺基]-4-甲基-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； -48- 200534853 (45) 2-[[4-[4-[雙（2-氯乙基）胺基]苯基]-1-酮基丁基]胺 基]-4-甲基-N-( 2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-[[4-[[[4 -甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基 ]-2-噻唑基]胺基]羰基]苯基]胺基]-4-酮基丁酸甲酯； 4-甲基-2-[[(苯基磺醯基）乙醯基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[2-(乙醯基胺基）-1酮基己基]胺基]-4-甲基-N-( # 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[4-[(二丙基胺基）磺醯基]苯醯基]胺基]-4-甲基-N- (2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4-環己基苯醯基）胺基]-4·甲基-N- ( 2,4,6-三甲 基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4-溴-3-甲基苯醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(2,3 -二氟苯基）乙醯基]胺基]-4-甲基-N-( ® 2,4,6·三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[4-(l-甲基乙基）苯基]乙醯基]胺基]-N· (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ [4- ( 1,1-二甲基乙基）環己基]羰基]胺基]·4-甲 基-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； >1，>1-二甲基4’-[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺 基]羰基]-2-噻唑基]丁二醯胺； 2-[(1，6-二酮基己基）胺基]—4-甲基-1(2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -49- 200534853 (46) 2-[(本並[b]曝吩-2 -基象基）胺基]-4 -甲基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[(卜金剛烷基羰基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[(4-甲基環己基）羰基]胺基]-Ν·(2,4,6-三甲基苯基）-5·噻唑羧醯胺； 2-[ ( 1，7-二酮基辛基）胺基]-4-甲基-Ν- ( 2,4,6-三甲 # 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[2-(乙釀基胺基）-4-(乙硫基）-1-酮[基丁基]胺 基]_4-甲基-1(2,4,6_三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 1，5-二甲基-1[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基] 羰基]_2_噻唑基]-1Η-吡唑-3-羧醯胺； 2-[[[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺基]羰基]苯甲酸； &[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻 ® 唑基]_6_苯並噻唑羧醯胺； 1- 乙基-4 -甲基-Ν-[4 -甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基） 胺基]羰基]-2 -噻唑基]-1 Η -吡唑-3 -羧醯胺； 4 -甲基- 2-[[3-[ ( 3Η_1，2,3-三唑並[4,5-b]吡啶-3-基氧 基）甲基]苯醯基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑 羧醯胺； 2- [ ( 2-呋喃基羰基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4-氯苯醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基苯 -50- 200534853 (47) 基）-5 -噻唑羧醯胺； [4_甲基_5_[[ ( 2-硝基苯基）胺基]羰基]_2_噻唑基]胺 基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑 基]胺基甲酸，苯基甲酯； 甲基[[4 -甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺基甲酸，1，1_二甲基乙酯； • [4-甲基-5-[[甲基（2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑 基]胺基甲酸甲酯； [4-乙基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑 基]胺基甲酸，1，卜二甲基乙酯； [5-[[ ( 2,6-二氯苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1，1_二甲基乙酯；2-胺基-N- (2-甲基-6-異丙基 • 苯基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺，三氟乙酸鹽（1:1); 2-(苯醯基胺基）-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[(苯基乙醯基）胺基]_N_(2,4,6-三甲基苯 基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[(乙釀基3女基）乙酿基]胺基]一4 -甲基-N- ( 2,4,6_ 三甲基苯基）-6-噻唑羧醯胺； 2 -胺基-4 -甲基-N- ( 2,4,6·三甲基苯基）-5 -噻卩坐甲硫 醯胺； -51 - 200534853 (48) 2-[ ( 4-溴苯醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2，4,6-三甲基苯 基）-5 -噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[ ( 4-硝基苯醯基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4-氰基苯醯基）胺基]-4-甲基-N· ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[(5-硝基-2-呋喃基）羰基]胺基]-N-( # 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[ ( 2-噻嗯基羰基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4-[[[4-甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2- 噻唑基]胺基]羰基]苯甲酸甲酯； 2-[(5-異噁唑基羰基）胺基]-4-甲基->1-(2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 3-呋喃基羰基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基 ® 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2_[[ ( 2,4-二甲基-5-噻唑基）羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 4 -甲氧基-3_嚷嗯基）鑛基]胺基]-4 -甲基-N-( 2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2 - [[( 5 -硝基-3 -噻嗯基）羰基]胺基]-N -( 2,4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2_[[[4-[ ( 4 -氯苯基）硫基]-3 -噻嗯基]羰基]胺基]一4-甲基4-(2,4,6-三甲基苯基）_5-噻唑羧醯胺； -52- 200534853 (49) 2-[[ ( 5-氯-4-甲氧基-3-噻嗯基）羰基]胺基]-4-甲基-N - ( 2，4，6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[2- ( 4,5-二氫-4,4-二甲基-2-噁唑基）-3-噻嗯基] 羰基]胺基]-4 -甲基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯 胺； 2-[[ ( 2-乙醯基-3-噻嗯基）羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6_三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[(甲基胺基）羰基]胺基]-N- ( 2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[(苯基胺基）擬基]胺基]-N- ( 2,4,6 -二甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2_[[[ ( 4-甲基苯基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[[(苯基甲基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）鑛基]胺基]-4_甲基-N- ( 2,4,6 -二甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[(丙基胺基）簾基]胺基]-N- ( 2,4,6 -二甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2·[[(環己基胺基）羰基]胺基]-4-甲基_N- ( 2,4,6-三 甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2 -氯苯基）胺基]鑛基]胺基]-4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 3-氟苯基）胺基]羰基]胺基]-4 -甲基-N-( -53- 200534853 (50) 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2,6-二甲基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； [5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑 基]胺基甲酸苯酯； 4-甲基-2-[[[ ( 2-苯基乙基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2,4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； • 2-[[(己基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-^(2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[(1，1-二甲基乙基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-. (2，4,6 -二甲基本基）-5 -嚷哗竣酿胺， 2-[[[ ( 3-氟-4-甲基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-甲氧基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2 - [ [ ( _•乙基胺基）擬基]胺基]-4 -甲基-N- ( 2,4,6 -二 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[雙（1-甲基乙基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5·噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[甲基（苯基甲基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基_2-[[(甲基苯基胺基）羰基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(環己基甲基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-N-( -54- 200534853 (51) 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[[ ( 1-苯基乙基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2,4,6 -三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[(環丙基甲基）丙基胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[(2-甲基環己基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三曱基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 4-甲基環己基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[(環己基甲基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2,3-二氫-1H-茚-1-基）胺基]羰基]胺基]-4-甲 基4-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[[ ( 1-蔡基甲基）胺基]羯基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[雙（苯基甲基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2,6-二甲基-1[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基] 羰基]-2-噻唑基]-4-嗎啉羧醯胺； 2-乙基-Ν-[4·甲基- 5·[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰 基]-2-噻唑基]_1-哌啶羧醯胺； 1-[[[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺基]羰基]_3_哌啶羧酸乙酯； 3,3-二甲基-^[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基] -55- 200534853 (52) 羰基]-2-噻唑基]-1-哌啶羧醯胺； 1- [[[4 -甲基- 5- [[ ( 2,4,6 -二甲基苯基）胺基]鑛基]-2-噻唑基]胺基]羰基]-4-哌啶羧酸乙酯； 4-甲基-2-[[[ ( 3-甲基-2-吡啶基）胺基]羰基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5·噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[1-(苯基甲基）-4-哌啶基）胺基]羰基]胺 基]-N-( 2，4,6-三甲基苯基）-5·噻唑羧醯胺； 八氫-N-[4-甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基 ]-2-噻唑基]-1 ( 2H )-喹啉羧醯胺； 3,4-二氫-.[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基] 羰基]-2-噻唑基]-2 ( 1H )-異喹啉羧醯胺； 2- [[[ ( 1，5-二甲基己基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2_[[[ ( 1-甲基庚基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[(2-氟苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲基-1 (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[ ( 2-甲氧基苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[( 2-乙氧基苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[ ( 3-甲氧基苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-^(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[(4-氯苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4_甲基-1 -56- 200534853 (53) (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[( 4 -甲氧基苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[(2,2-二苯基乙基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-. (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[( 2-胺基乙基）苯基胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N- (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ [2-(3-甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]胺基]- 4-甲基-^(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2- ( 4-甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[[(3-苯基丙基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2,4,6_三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2-(環己-1-烯-基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-^(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[4-(1，1-二甲基乙基）環己基]胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 3·丁氧基丙基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2- ( 2 -甲氧基苯基）乙基]胺基]羯基]胺基]-4 -甲 基4-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[(2-氯-4-氟苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 -57- 200534853 (54) 基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(己基甲基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-^(2,4,6· 三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2 —[[[[1- ( 4-氯苯基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）噻唑羧醯胺； 2-[[[[2- ( 3-氯苯基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν- (2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； φ 4-甲基-2-[[[[2- ( 2-噻嗯基）乙基]胺基]羰基]胺基]- Ν- (2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[[2- ( 2-氟苯基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基·2·[[ [[2- ( 2-吡啶基氧基）乙基]胺基]羰基]胺 基]-1(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[ (2-溴-4,5-二甲氧基苯基）甲基]甲基胺基]羰基] 胺基]-4-甲基-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； • (£)-2-[[[(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基）胺基]羰基] 胺基]-4·甲基-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5·噻唑羧醯胺； 2-[[[[(2,3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己二烯-2-基）甲 基]胺基]簾基]胺基]-4 -甲基-Ν- ( 2,4,6 -二甲基本基）-5_ 口基 唑羧醯胺； 2-[[[ [3-甲氧基- 5-(三氟甲基）苯基]胺基]羰基]胺基 ]一4-甲基->1-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-環己基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6·三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -58- 200534853 (55) 4-甲基- 2-[[[( 5,6,7,8-四氫-1-萘基）胺基]羰基]胺基 ]—N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 1-蒽基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三 甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-氯-1-萘基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[ ( 2_蔡基胺基）鑛基]胺基]-N- ( 2,4,6 -二 0 甲基苯基）· 5 _噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 1H-D引哄-5-基胺基）羯基]胺基]-4 -甲基-N·( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(1，3·苯並二氧雜環己二烯-5-基胺基）羰基]胺基 ]一4-甲基-]^-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[ ( 2-吡嗪基胺基）羰基]胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 5-氯-2-吡啶基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( ^ 2,4,6_三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 6-甲基-2-吡啶基）胺基]羰基]胺基]-N_ (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 2-甲基-4-喹啉基）胺基]羰基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2_[[[(2,3·二氫-1，4-苯並二氧雜環己二烯-6-基）胺基] 羰基]胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯 胺； 2-[[ ( [1，1’_聯苯基卜2-基胺基）羰基]胺基卜4-甲基-N- -59- 200534853 (56) (2,4，6·三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[( 4-甲氧基-2-甲基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-^(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基—1^-(2,4,6-三甲基苯基）-2-[[[(2,4,6-三甲基 苯基）胺基]羰基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2- ( 2-羥基乙基）苯基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 3 -甲氧基苯基）胺基]簾基]胺基]-4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 2-[[[(4_甲氧基[1，1’_聯苯基]-3-基）胺基]羰基]胺基 ]一4_甲基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 3-乙醯基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6_三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-氰基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[4-氟- 2-(三氟甲基）苯基]胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[(4-己氧基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-[[[[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2- 噻唑基]胺基]羰基]胺基]苯甲酸乙酯； 2-[[[ ( 4-癸基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N·( 2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 4-丙基苯基）胺基]羰基]胺基]-N-( -60- 200534853 (57) 2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[(3，4,5-三甲氧基苯基）胺基]羰基]胺基 ]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）--5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[4-[[( 5-甲基-3-異噁唑基）胺基]磺醯基] 苯基]胺基]羰基]胺基]-Ν- ( 2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧 醯胺； 4-[[[[4-甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2- • 噻唑基]胺基]羰基]胺基]苯甲酸丁酯； 2-[[ ( 1-異喹啉基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-Ν-( 2,4,6_三甲基苯基）-5·噻唑羧醯胺； 4-甲基一 2-[[[[2-[(苯基甲基）硫基]苯基]胺基]羰基] 胺基]->1-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[4-[( 5-苯氧基戊基）氧基]苯基]胺基]羰 基]胺基;|-Ν-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[5- ( 1，1-二甲基丙基）-2-甲氧苯基]胺基]羰基] • 胺基]-4-甲基-Ν- ( 2,4,6_三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[(1,2-二氫-5-苊烯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν- (2,4,6_三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[(3-苯氧基苯基）胺基]羰基]胺基]-Ν-( 2,4,6-三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[2- ( 4-嗎啉基）苯基]胺基]羰基]胺基]-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[2- ( 1-哌啶基）苯基]胺基]羰基]胺基]-Ν-( 2,4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； -61 - 200534853 (58) 2-[[[ ( 1_乙酸基- 2,3 - _*氯-1H-D引D朵-6-基）胺基]鑛基] 胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[( 2-溴-5-甲氧苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基·Ν-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基—2-[[[[2-[[(1-甲基乙基）胺基]羰基]苯基]胺 # 基]羰基]胺基]-Ν- (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 3-溴-2-甲基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4 -甲氧丁基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2_[[[ ( 3,3-二甲基丁基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4-甲基_2-[[[ ( 2-甲基丁基）胺基]羰基]胺基]-Ν-( • 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 3-甲基丁基）胺基]羰基]胺基]-Ν-( 2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻D坐竣酿胺； 2-[[[ ( 2-甲氧基乙基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2·[[[[2-(二甲基胺基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2_[[[[2-(甲硫基）乙基]胺基]羰基]胺基]-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -62- 200534853 (59) 2-[[(丁基胺基）羰基]胺基]-1(2,3-二氫_11^-茚-5-基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-2-萘基-4-甲基-5-噻唑 羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(3-羥基-2_萘基）-4-甲基-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(2-氟-5-甲基苯基 φ ) -4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(2,6-二甲基苯基）-4 -甲基-5-噻唑羧醯胺； N-(3-溴- 2,4,6-三甲基苯基）·2-[[( 丁基胺基）羰基] 胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2- [[(丁基胺基）羰基]胺基]-^[2,6-二甲基_3-(1-甲 基乙基）苯基]_4_甲基-5-噻唑羧醯胺； 1(2-溴-4,6-二甲基苯基）-2-[[(丁基胺基）羰基] ® 胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 3- [[[2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑基] 羰基]胺基]-4-甲基-2-噻吩羧酸甲酯； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-4-甲基_Ν- ( 2-甲基-6-喹 啉基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-Ν-(2,6-二甲氧基苯基 )-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-Ν- ( 4 -甲氧基-2-萘基 )-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； -63- 200534853 (60) 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(2-甲基-1-萘基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-[4_ (二甲基胺基）-2,3,5,6-四甲基苯基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2_[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-N- ( 6_甲基-5-喹啉基 )-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-[2-(2-羥乙基）-6-甲 φ 基苯基]_4_甲基-5-噻唑羧醯胺； 2_[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(2,6-二甲基-3-硝基 苯基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 1^-(2-溴-3,4,6-三甲基苯基）-2-[[(丁基胺基）羰基] 胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； N-(2-乙醯基-6-羥苯基）-2-[[( 丁基胺基）羰基]胺 基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； [4-[[[2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑基] • 羰基]胺基]-2,3,5,6-四甲基苯基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙 酯； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(2,6-二氯苯基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； N- ( 4_胺基-2,3,5,6-四甲基苯基）-2-[[ ( 丁基胺基） 羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； ^[5-(乙醯基胺基）-2,4-二甲基苯基]-2-[[(丁基胺 基）鑛基]胺基]-4 -甲基-5-噻哗竣醯胺； 1(4-溴-2,6-二甲基苯基）-2-[[(丁基胺基）羰基] 64- 200534853 (61) 胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(2-氯-6-甲基苯基 )-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[(苯基胺基）硫羰基]胺基]-N- ( 2,4,6-三 甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[(乙基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲 基苯基）-5 _噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[(環丙基羰基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[(1，1-二甲基乙基）胺基]羰基]胺基]-N-(2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑乙醯胺； 2-胺基-4-甲基-N· ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻_乙醯 胺； 1(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(4,6-二甲基-2-吡啶基） 胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2 -氯-6 -甲基苯基）-2-[(4 -乙基-2-吡啶基）胺基 ]-5 _噻唑羧醯胺； N- ( 2_氯-6 -甲基苯基）-2-[ ( 2,6-二甲基-4-嘧啶基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2_氯-6-甲基苯基）-2- ( 3-噠嗪基胺基）_5 -噻唑 -65- 200534853 (62) 羧醯胺； 1(2_氯-6-甲基苯基）-4-甲基-2-[(2-噻嗯基羰基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[(環丙基羰基）胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-4-甲基-2-[ ( 2-呋喃基羰基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； • N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-4-甲基-2-[ ( 3-噻嗯基羰基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-4_甲基-2_[ ( 3 -呋喃基鑛基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； 反式-N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-4 -甲基-2-[[ ( 2-苯基環 丙基）羰基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-4 -甲基-2_[[ ( 2 -甲基環丙基 )羰基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； • N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(環丁基羰基）胺基]-4-甲基-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(環戊基羰基）胺基]-4-甲基-5 -噻唑羧醯胺； 2-(苯醯基胺基）-N-(2-氯-6-甲基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2·氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 1-嗣基丙基）胺基]-5- 噻唑羧醯胺； 1(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(1-酮基丁基）胺基]-5- -66 - 200534853 (63) 噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 2 -乙基-1-酮基丁基）胺 基]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[(l-苯基環丙基）羰基] 胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν·(2·氯-6-甲基苯基）-2-[[(l-甲基環丙基）羰基] 胺基]-5 -噻唑羧醯胺； Φ N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[ ( 2,2-二氯-1-甲基環丙基 )羰基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[(2-甲基環丙基）羰基] 胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[ ( 1-羥基環丙基）羰基] 胺基]-5-噻唑羧醯胺； 1^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[(2,2,3,3-四甲基環丙基 )羰基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； • Ν-(2·氯-6-甲基苯基）-2-[[(l-氰基環丙基）羰基] 胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(環丁基羰基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； N-(2 -氯-6-甲基苯基）-2-[(環戊基擬基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[(環己基幾基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(苯基乙醯基）胺基]-5- -67- 200534853 (64) 噻唑羧醯胺； N- (2-氯-6-甲基苯基）-2-[(環己基乙醯基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ^^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(4-啦卩疋基乙釀基）胺基 ]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[ ( 2,5-二甲基-1H-吡咯- 3-基）羰基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； • N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(2-吡啶基羰基）胺基]- 5-噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3-吡啶基羰基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[( 4-吡啶基羰基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 3 -嚷嗯基幾基）胺基]_ 5 -噻唑羧醯胺； I N- ( 2 -氯-6-曱基苯基）-2-[ ( 2 -嚷嗯基鑛基）胺基]_ 5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2_[ ( 2-呋喃基羰基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； 1^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3-咲喃基簾基）胺基]_ 5 -噻唑羧醯胺； 反式-N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[ ( 2-苯基環丙基） 羰基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N - (2 -氯-6-甲基苯基）-2-[(2 -甲基-1-丽基戊基）胺 -68- 200534853 (65) 基]-5 -噻唑羧醯胺； 2 -(本釀基胺基）-N- ( 2 -氣-6-甲基本基）-5-嚷哗竣 醯胺； 2-[(環丙基羰基）胺基;|_N-(2,6-二甲基苯基）-5-噻 唑羧醯胺； 2-[(環丙基羰基）胺基]-1^-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-^-4,6 - _^甲基苯基）-2-[ ( ί哀丙基鑛基）胺基 ]-5_噻唑羧醯胺； [4-[2-酮基- 2-[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]乙基]-2-噻 唑基]胺基甲酸，1，1 -二甲基乙酯； 2-胺基-1^-(2,4,6-三甲基苯基）-4-噻唑乙醯胺； 5 -胺基-2-甲基-Ν-( 2，4,6-二甲基本基）本釀胺， 2-胺基-5-氯-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-4-嘧啶羧醯胺 > ® [4-甲基-5·[[ ( 2,4,6·三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噁唑 基]胺基甲酸，1，1 -二甲基乙酯； 2-胺基-4-(甲基）-1(2,4,6-三甲基苯基）-5-噁唑 羧醯胺，三氟乙酸鹽（1 ·· 1 ); 2- 胺基-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-吡啶羧醯胺； 3- 胺基-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-4-吡啶羧醯胺； Ν- ( 2 -氣-6-甲基本基）-2-[ ( 4·甲基-2-卩仕卩疋基）胺基 ]-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 6-胺基-2-吡啶基）胺基]-Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基 -69- 200534853 (66) )-5 -噻唑羧醯胺； N-(2 -氯-6-甲基苯基）-2-[(6 -丙基-2-吡啶基）胺基 ]_ 5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-乙基-4-嘧啶基）胺基 ]-5 -噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2- ( 2 -卩比卩疋基胺基）-5 -嚷口坐 羧醯胺； ’N· ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 6 -甲基-2 -卩比卩疋基）月女 基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氣-6-甲基苯基）-2-[ ( 5 -甲基- 2-Π比卩疋基）月女 基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氣-6-甲基本基）-2-[ ( 4 -甲基-2_卩比卩疋基）月女 基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 3 -甲基- 2-Π比卩疋基）月女 基]-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 5-溴-3-甲基-2-吡啶基）胺基]-N- ( 2-氯-6-甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 6 -胺基-2-卩比卩定基）胺基]-N- ( 2·氯-6-甲基本基 )-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 5 -漠- 2-P比D定基）胺基]-N- ( 2 -氯-6-甲基本基）_ 5 -噻唑羧醯胺； ’^(2_氯-6-甲基苯基）-2-[[3-(苯基甲氧基）-2-吡 陡基]胺基]-5 -嚷哗殘釀胺， ’N- ( 2 -氯-6 -甲基苯基）-2-[ ( 5 -氯- 2-H比卩疋基）胺基]_ -70- 200534853 (67) 5 -噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2·[ ( 6-乙基-2-吡啶基）胺 基]-5 -噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2_氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 6-丙基-2-吡啶基）胺 基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 3-溴-5-甲基-2-吡啶基）胺基]-Ν- ( 2-氯-6-甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 2-胺基-3-吡啶基）胺基]-Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 3_胺基-2-吡啶基）胺基]-Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2 -氯-6-甲基本基）-2-( 4 -卩比卩疋基胺基）-5 -曝口坐 羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2- ( 3-吡啶基胺基）-5-噻唑 羧醯胺； ，-(2_氯-6-甲基苯基）_2-[(6-氯-3-吡啶基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； fN- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 2-氯-3-吡啶基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 6 -甲氧基-3-吡啶基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，>^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3,5-二甲基-2-吡嗪基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； π-(2-氯-6-甲基苯基）-2-(苯基胺基）-5-噻唑羧醯 -71 - 200534853 (68) 胺； fN- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 3 -乙基苯基）胺基]-5_ 噻唑羧醯胺； ’1(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3,5-二甲基苯基）胺基 ]-5 -噻唑羧醯胺； ’心（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，1^-(2_氯-6-甲基苯基）-2-[(6-乙基-4_嘧啶基）胺 基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氯-6-甲基本基）-2-[ ( 6 -氯- 2- -D比曉基）月女基 ]-5-噻唑羧醯胺； ，2-[ ( 3 -胺基苯基）胺基]-N- ( 2 -氯-6-甲基本基）-5-噻唑羧醯胺； ’1(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3-羥基苯基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[(3-溴苯基）胺基]-1(2-氯-6-甲基苯基）-5-噻 唑羧醯胺； ’N- ( 2,6-二甲基苯基）-2-(苯基胺基）-5-噻唑羧醯 胺； ’N- ( 2,6-二甲基苯基）-2-(甲苯基胺基）-5-噻唑羧 醯胺； ’N- ( 2,6-二甲基苯基）-2- ( 2_吡啶基胺基）-5-噻唑 羧醯胺； ’Ν-(2,6·二甲基苯基）-2-[(6-甲基-2_吡啶基）胺基 -72- 200534853 (69) ]-5 -噻唑羧醯胺； ’1(2,6-二甲基苯基）-2-[(4-甲基-2-吡啶基）胺基 ]-5 -噻唑羧醯胺； ’Ν·(2,6-二甲基苯基）-2-[(4-乙基-2-吡啶基）胺基 ]_5_噻唑羧醯胺； ’1(2,6-二甲基苯基）-2-[(4,6-二甲基-2-吡啶基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 6 -胺基-2-D比D定基）胺基]-N- ( 2,6 - 一·甲基本基 )-5-噻唑羧醯胺； ’N-(2,6-二甲基苯基）-2-[(6-乙基-2-吡啶基）胺基 ]-5-噻唑羧醯胺； * N - ( 2,6- _*甲基苯基）-2-[ ( 6 -丙基-2-卩比卩定基）胺基 ]-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 2-胺基-3-吡啶基）胺基]-N- ( 2,6-二甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ’2·[ ( 3-胺基-2-吡啶基）胺基]-N- ( 2,6-二甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[(6-胺基-2-甲基-4-嘧啶基）胺基]-1(2,6-二甲 基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； ’1(2,6-二甲基苯基）-2-[[6-(4-嗎啉基）-3-噠嗪基] 胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 6 -氯-3-喔嗦基）胺基]-Ν- ( 2,6 - 一^甲基苯基）_ 5 -噻唑羧醯胺； ? Ν - ( 2,6-.—*甲基本基）-2- ( 3-喔曉基胺基）-5 -嚷口坐 -73- 200534853 (70) 羧醯胺； ’2-[(3-胺基苯基）胺基]->1-(2,6 - 一*甲基苯基）-5 -嚷 唑羧醯胺； ’2-[(3-溴苯基）胺基]-N-(2,6-二甲基苯基）-5-噻唑 羧醯胺； ’2- ( 2-吡啶基胺基）-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻 唑羧醯胺； ’2-[ ( 6 -甲基-2-卩比0定基）胺基]-N- ( 2,4,6 -二甲基本基 )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[(5-甲基-2-吡啶基）胺基]->^-(2,4,6-三甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 4-甲基-2-吡啶基）胺基]( 2,4,6-三甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ’2·[ ( 3-甲基-2-吡啶基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 5-溴-2-吡啶基）胺基]-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 5 -氯-2-D比D定基）胺基]-Ν- ( 2,4,6 -二甲基本基 )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 6 -甲氧基-3 -卩比卩定基）胺基]-N- ( 2,4,6 -二甲基本 基）-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[(4-乙基-2-吡啶基）胺基]-^(2,4,6-三甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[(6-乙基-2-吡啶基）胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基 -74- 200534853 (71) )-5 -噻唑羧醯胺； ，2-[(6_氯-3-[]比[1定基）胺基]->^-(2,4,6-二甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ，2-[ ( 2,6-二甲基-4-嘧啶基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； ，2-[ ( 4 -甲基-2-嘧啶基）胺基]-N· ( 2,4,6-三甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ，2- ( 2-吡嗪基胺基）-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻 唑羧醯胺； ’2-[(6-氯-2-吡嗪基）胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基 )-5·噻唑羧醯胺； ，2-[(3,5-二甲基-2-吡嗪基）胺基]-1^-(2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基- 6-[[2- ( 4-嗎啉基 )乙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基- 6-[[3- ( 4-嗎啉基 )丙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2 -甲基-6-[甲基[3-(甲 基胺基）丙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’1(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基-6-[[2-(四氫-2-酮基-1H-咪唑-卜基）乙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧 醯胺； •N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基- 6-[(2-1Η-咪唑- 4-基乙基）胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； -75- 200534853 (72) ，.（2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基-6-(4-嗎啉基）-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[ ( 2R) -1-乙基-2-吡 咯烷基]甲基]胺基]-2-甲基-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺 ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[(2S) -1-乙基-2-吡 咯烷基]甲基]胺基]-2-甲基-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺 •; ’2-[[6-[ ( 2S ) -2-(胺基羰基）-1-吡咯烷基]-2-甲基-4-嘧啶基]胺基]-N- ( 2_氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ( 2_氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[ ( 2-羥基乙基）胺基 ]_2_甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ·Ν-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6·[4-(羥基甲基）-1-哌 啶基]-2-甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4- ( 2-羥基乙基）-1-® 哌嗪基]-2-甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’1-[6-[[5-[[(2-氯-6-甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基] 胺基]-2-甲基-4-嘧啶基]-4-哌啶羧醯胺； ，&(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基-6-[(38)-3-甲 基-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； f2-[[6-[3-(乙醯基胺基）-1-吡咯烷基]-2 -甲基-4-嘧 啶基]胺基]-Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2- ( 1-甲基-2-吡咯烷 基）乙基]胺基]-2-甲基-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； -76- 200534853 (73) ，1^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基-6-[[(5-甲基-2-吡嗪基）甲基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6 -甲基苯基）-2-[[2 -甲基-6-[[ ( 2- ( 1H-1,2,3-三唑-1-基）乙基）胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧 醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2-(4-嗎啉基）乙基] 胺基卜4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）·2-[[6-[[2-(二甲基胺基）乙 基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2-(四氫-2-酮基-1Η-咪唑-1-基）乙基]胺基]-4_嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’1(2_氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[甲基[2-(甲基胺基） 乙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5_噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2- ( 1-甲基-2-吡咯烷 基）乙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν· ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2- ( 1-Π比略院基）乙 基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6·[[ ( 1-乙基-2-吡咯烷 基）甲基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[( 4-哌啶基甲基）胺 基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2_[ [6-[2_ (乙醯基胺基）乙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基 ]-Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6 -甲基苯基）-2-[[6-[[ ( 2- ( 1Η·1，2,3-三 -77- 200534853 (74) 唑-1-基）乙基）胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6- ( 4-嗎啉基）-4-嘧啶 基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2-(4-嗎啉基）乙基] 胺基]-2_吡啶基]胺基]_5_噻唑羧醯胺； ’N- ( 2_氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[3- ( 4-嗎啉基）丙基] 胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）·2-[[6-[甲基[3-(甲基胺基） 丙基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν-(2-氯-6·甲基苯基）-2-[[6-[(3S) -3-甲基-1-哌 嗪基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，^(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[(3-111-咪唑-1-基丙 基）胺基]_2_吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[( 2-羥基乙基）胺基 卜2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6·甲基苯基）-2-[[6·[ ( 2-1H-咪唑-1-基乙 基）胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6- ( 4-嗎啉基）-2-吡啶 基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2-(4-嗎啉基）乙基] 胺基]-2-吡嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’]^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[3-(4-嗎啉基）丙基] 胺基]-2-吡嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2_氯-6-甲基苯基）-2-[[6- ( 4-嗎啉基）-2-吡嗪 -78- 200534853 (75) 基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ，N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[(3S) -3-甲基-1-哌 嗪基]-2-吡嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ( 2_氯-6-甲基苯基）-2-[[6- ( 3-羥基-1-吡咯烷基 )-2-吡嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6- ( 1H-咪唑-1-基）-2-吡嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6_甲基苯基）-2-[[6- ( 3-羥基-1-吡咯烷基 )-3-噠嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6- ( 1H-咪唑-1-基）-3-噠嗪基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3-(甲基胺基）-2-吡嗪 基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3- ( 3-羥基-1-吡咯烷基 )-2-吡嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，^(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3-(環丙基胺基）-2-吡 嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3- ( 4-嗎啉基）-2-吡嗪 基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3-[[2- ( 4-嗎啉基）乙基] 胺基]-2 -吡嗪基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ，2-[[3-[[2-(乙醯基胺基）乙基]胺基]_2_吡嗪基]胺基 ]-N- ( 2·氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ，N-(2-氯-6_甲基苯基）-2-(環己基胺基）-5-噻唑羧 -79 - 200534853 (76) m胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-(甲基胺基）-5-噻唑羧醯 胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-(環丙基胺基）-5-噻唑羧 醯胺； ”-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(苯基甲基）胺基]-5-噻 唑羧醯胺； ’2-[[2-(乙醯基胺基）乙基]胺基]-N- ( 2-氯-6-甲基苯 基）-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6 -甲基苯基）-2-[[ ( 1R) -1-(羥基甲基 )-3-甲基丁基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-(甲氧基甲基）-4-嘧 啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-(羥甲基）-4-嘧啶基] 胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2_[[6- ( 4-嗎啉基甲基）-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6 -甲基苯基）-2-[[6-[[[2-(二甲基胺基） 乙基]胺基]甲基]_4_嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯·6 -甲基苯基）-2-[[6-[[[2- ( 4-嗎啉基）乙 基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[3· ( 4-嗎啉基）丙 基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[3- ( 2-酮基-卜吡咯 -80- 200534853 (77) 烷基）丙基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[ ( 2-1H-咪唑-4-基乙 基）胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[ ( 3-1H-咪唑-1-基丙 基）胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[2- ( 2-吡啶基）乙 基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[2- ( 3-吡啶基）乙 基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’1-[[6-[[5-[[ ( 2-氯-6-甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑 基]胺基]-4-嘧啶基]甲基]-4-哌啶羧醯胺； ’2-[[6-[[[2·(乙醯基胺基）乙基]胺基]甲基]-4-嘧啶 基]胺基]-N-( 2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-(2-萘基胺基）-5-噻唑羧 醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2- (2-喹啉基胺基）-5-噻唑 羧醯胺； ’1(2_氯-6-甲基苯基）-2-(3-異喹啉基胺基）-5-噻 唑羧醯胺； ’Ν-(2·氯-6-甲基苯基）-2-(2-喹噁啉基胺基）-5-噻 唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-4 -甲基- 2-[[2 -甲基-6- ( 4-嗎 啉基）-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-4-甲基-2-[[2-甲基- 6-[[2-( -81 - 200534853 (78) 4-嗎啉基）乙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 2,6-二甲基-4-嘧啶基）胺基]-N-苯基-5-噻唑羧 醯胺； ’2-[ ( 2,6 - 一·甲基-4 -喷Π定基）甲基胺基]-N- ( 2_甲基苯 基）-5-噻唑羧醯胺； * 2 - [ ( 2,6- 一^甲基-4 -嚼D疋基）胺基]( 2 -甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 3,5-二甲氧基苯基）-2-[ ( 2,6-二甲基-4-嘧啶基 )胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，『[2,6-雙（1-甲基乙基）苯基]-2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基） 甲基胺基]-5-噻唑羧醯胺； ”-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基） 胺基]-N-甲基-5-噻唑羧醯胺； N-，N-(2-氯-6-甲基苯基）-(4-甲氧苄基）-2-[(6-溴-2-吡啶基）胺基]-5-噻唑羧醯胺 N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 6-溴-2-吡啶基）胺基]-5 ·噻唑羧醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-呋喃基羰基）· 1-哌嗪基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2_[[6-[[3- ( 1H-苯並咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶 基]胺基]-N- (2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氣-6-甲基苯基）-2-[[6-[[4- ( 1H -味卩坐-1-基） -82· 200534853 (79) 丁基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[5- ( 1H-咪唑-1-基） 戊基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[3- ( 4-甲基-1-哌嗪基 )丙基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[4- ( 1H-咪唑-1-基） 苯基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[6· ( 1H·咪唑-1-基） 己基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[ ( 3-1Η-咪唑-1-基丙 基）胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]-Ν- (4-甲氧基苯基）-5-噻唑羧醯胺； •2-[[6-[[3- ( 1Η_咪唑-1_基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]-Ν- (4-苯氧基苯基）-5-噻唑羧醯胺； *Ν· ( 4 -氣苯基）-2-[[6-[[3- ( 1Η -味哩-1-基）丙基]胺 基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]-Ν - [ 1 -(苯基甲基）-1 Η -吲唑-5 -基]-5 -噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-乙基苯基）-2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙基] 胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2,6-二甲氧基苯基）-2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-卜基 )丙基]胺基]-2 -吡啶基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2,4·二甲氧基苯基）-2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基 -83- 200534853 (80) )丙基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1H-咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]-N-苯基-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1H-咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]-N-(2 -甲基苯基）-5 -嚷Π坐竣醯胺； ’Ν-(2·氯苯基）-2-[[6-[[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]胺 基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； • ’^(2,6-二乙基苯基）-2-[[6-[[3-(111-咪唑-1-基） 丙基]胺基]_ 2 - P比H定基]胺基]-5 -噻D坐竣酿胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）·2·[[6-[[3- ( 1H-咪唑-1-基） 丙基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-4_甲基-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]-4-甲基-N-[l -(苯基甲基）-1Η-吲唑-5-基]-5-噻唑羧醯 胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基） ^ 丙基]胺基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2 -氣-6-甲基本基）-2-[[5-[[3- ( 1Η -味卩坐-1-基） 丙基]胺基]-2-硝基苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- (2-氯-6-甲基苯基）-2-[( 3,4,5-三甲氧基-苯基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν·(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(4-甲氧基-苯基）胺基]_ 5-噻唑羧醯胺； Ν-(2-氯-6-甲基苯基）-2·[(3-甲氧基-苯基）胺基]_ 5-噻唑羧醯胺； -84- 200534853 (81) N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3-甲氧基-苯基）胺基]_ 5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(2-甲氧基-苯基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）_2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺 基]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(4-(二甲基胺基）-苯基 •)胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[4- ( 4-嗎啉基）苯基]胺 基]-5-噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3-(羧甲基）苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3- ( 3-羧丙基）苯基]胺 基]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2_[[4-(羧甲基）苯基]胺基]-® 5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6·甲基苯基）-2-[ ( 2-甲基-1H-苯並咪唑- 5- 基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[l-[3- ( 1H-咪唑-1-基）丙 基]-1H-苯並咪唑-4-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）·2-[[1-[2- ( 1H-咪唑-1-基）乙 基]-1Η-吲唑-6-基]胺基]_5_噻唑羧醯胺； Ν-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙 基]-2Η-吲唑-6-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； -85- 200534853 (82) N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[l-[2- ( 1H-咪唑-1-基）乙 基]-1H-吲唑-6-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 1-甲基-1H-苯並咪唑- 6- 基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[(卜曱基-1H-苯並咪唑- 5- 基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6_甲基苯基）-2-[[2-[3- ( 1H-咪唑-1_基）丙 φ 基]胺基]-1H-苯並咪唑-5-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[2- ( 4 -嗎啉基甲基）_1H-苯並咪唑-5-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2· ( 1H-咪唑-1-基甲基 )-1Η-苯並咪唑-5_基]胺基]-5_噻唑羧醯胺； Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3-[[5- ( 1Η-咪唑-1-基）-2-吡啶基]胺基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2·氯-6-甲基苯基）-2-[[3-[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙 ® 氧基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[4-[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙 氧基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3-[[[3- ( 1Η-咪唑-1-基） 丙基]胺基]磺醯基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺；及 Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[4-[[[3- ( 1Η-咪唑-1-基） 丙基]胺基]磺醯基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺。 於本發明之一實施體系之中，該抗癌劑是如下式IV 所示之ΜΕΚ抑制劑： -86- 200534853 (83)
Μ6 其中
Ri是氯、經基、Ci-C8院基、Ci-Cg院氧基 φ 三氟甲基、或CN ; R2是氫； R3、R4及r5各自獨立爲氫、羥基、鹵基、 、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基、硝基、CN、或（Ο m- ( CH2 ) n-R9，其中R9是氫、羥基、C02H或 η是0至4之整數； m是0 或 1 ; ® R1()及Rh各自獨立爲氫或C^-Cs烷基，或者 結其上之氮原子一起形成3至1 0員環，該環隨 個、兩個或三個選自〇、S、NH或N-C^-Cs烷基 原子； 〇 R6是氫、Ci-Cs烷基、crc8烷基、芳基、 或C3-C1G環烷基； R?是氫、CrCs 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 i. c10(環烷基、或隨意含有一個選自0、S或nr9 的環烷基）；及 、鹵基、 三氟甲基 或NH ) N R 1 〇 R 1 1 彼等與鍵 意含有一 之其他雜 芳烷基、 $ 基、C 3 _ 之雜原子 -87- 200534853 (84) 其中，上述任一院基、烯基及炔基可以是沒有取代者 ，或被環烷基（或隨意含有一個選自0、S或nr9之雜原 子的環垸基）、芳基、芳氧基、雜芳基或雜方氧基取代者 ;或者，R6及R7與鍵結其上之N-0 —起形成5至10員 環，該環隨意含有一個、兩個或二個選自 〇、S、或 NR^oR^之其他雜原子。 較佳之MEK抑制劑係選自由下列化合物組成之類群 4-氟-『羥-2-(4_碘-2_甲基-苯基胺基）-苯醯胺； 4-氟-2- ( 4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(甲氧基）-苯 醯胺； 4-氟-2- (4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(丙-2-炔基氧 基）-苯醯胺； 4-氟-2- ( 4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N- ( 2-苯氧基乙氧 基）-苯醯胺； 4-氟-2- ( 4 -碘：-2 -甲基-苯基胺基）-N- ( 2-嚷嗯基甲氧 基）-苯醯胺； 4-氟-2- (4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(丙-2-烯基氧 基）-苯醯胺； 4-氟-2- ( 4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(環丙基甲氧基 )-苯醯胺； 4-氟-2- (4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(環戊氧基）-苯醯胺； 4-氟-N-羥-2- (4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-異丙基-苯 -88- 200534853 (85) 醯胺； 4-氟-N-羥-2- (4-碘-2-甲基-苯基胺基）_N-甲基-苯醯 胺； 3.4- 一. ^ - 2 - ( 4-确-2-曱基·苯基胺基）-N- ( 3 -咲喃基 甲氧基）-苯醯胺； 3.4- __. ^ - 2 - ( 4 -姚-2 -甲基-苯基胺基）·Ν -乙氧基-本 醯胺； 3.4- _*氣-2- ( 4 -确-2-甲基-本基胺基）-Ν· (丁 - 2-儲基 氧基）-苯醯胺； 3.4- 一^氣-2- ( 4 -職-2-甲基-苯基胺基）-Ν- ( ί哀丙基甲 氧基）-苯醯胺； 3，4-二氟- 2-( 4-碘-2-甲基-苯基胺基）-Ν· ( 1-甲基丙-2-炔基氧基）-苯醯胺； 3.4 - _•每-2- ( 4 -确：-2 -甲基-本基胺基）-N- ( 3 -本基丙_ 2-炔基氧基）-苯醯胺； 3，4-二氟-2- (4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-( 3-甲基- 5-苯基戊-2·儲-4-快基氧基）-苯釀胺； 3.4- __•氣-2- ( 4 -碑-2-甲基-本基胺基）-N-(丙-2-快基 氧基）-本釀胺， 3.4- 二氟-2- ( 4-碘-2 -甲基-苯基胺基）-N-(丙氧基 )-苯醯胺； 3.4 - _*氣-2- ( 4 -确-2 -甲基-苯基胺基）-N-(環丁氧基 )-苯醯胺； 3，4-二氟-2- (4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-( 2-噻嗯基 -89- 200534853 (86) 甲氧基）-苯醯胺； 3.4- _-2- ( 4 -職-2 -甲基-本基胺基）-N- ( 2-甲基_ 丙-2-;馬基氧基）-苯釀胺， 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-1(2-苯氧基 乙氧基）-苯醯胺； 3.4- 一·氣-2- ( 4 -職-2-甲基-本基胺基）-N- (丁 - 2-儲基 氧基）-苯醯胺； 3.4- __•親-2- ( 4 -确-2-甲基-本基3女基）-N- (丁 - 3-快基 氧基）-苯醯胺； 3.4- 二氟-2- ( 4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-(環戊基氧 基）-苯醯胺； 3.4- _*氣-2- ( 4 -确-2-甲基-本基胺基）-N- ( 3· ( 2 -氧 苯基）-丙-2-炔基氧基）-苯醯胺； 3.4- 二氟-2- ( 4-碘-2 -甲基-苯基胺基）-N-(四氫吡 喃-2-基氧基）-苯醯胺； 3.4- _*銳-N -經-2- ( 4 -職-2-甲基-苯基胺基）-本酸月女 3.4- 二氟-2-(2-氯-4-碘-苯基胺基）-1^-環丁基甲氧 基-苯醯胺； 3.4- 二氟-2- ( 2-氯-4-碘-苯基胺基）-N-(四氫吡喃- 2- 基氧基）-苯醯胺；及 3.4- 二氟-2- ( 2-氯-4-碘-苯基胺基）-N-環丙基甲氧 基-苯醯胺。 根據本發明之實施體系之一，該抗癌劑是HER-1、 -90- 200534853 (87) HER-2或HER-4抑制劑，或是pail HER抑制劑。 本發明之一較佳實施體系中，該抗癌劑是如下式v所 示之pan HER抑制劑及其藥學上可接受之鹽類、前藥、對 映異構物、非對映異構物及溶劑化物：
R
其中 R係：《自方基、經取代芳基、雜環基或經取代雜環基 R1係選自烷基或經取代烷基； R2係選自氫、烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環 烷基、芳基、經取代芳基、芳烷基、雜環基或經取代雜p 基；或者，R2可以不存在； 哀
C ( R3 ) 3、NR3 或 N X係選自鍵、0、S、C ( R3 ) (R3) 2 ; R各自獨立選自氫、烷基、經取代烷基、芳 $ 輕取 代芳基、芳烷基、雜環基、或經取代雜環基。 於一些較佳實施體系中，該pan HER抑制劑係選自 下列化合物組成之類群： $ -91 - 200534853 (88) [5-乙基-4-[[ ( 1-苯基甲基）-1 Η-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2,24][1,2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（3S ) -3-嗎啉基 甲酯； [5_乙基_4-[[ ( 1-苯基曱基）-111_吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（2R) -2-吡咯烷 基甲酯； [5-乙基- 4-[[ ( 1-苯基甲基）-1Η-吲唑-5·基]胺基]吡 • 咯並[2，14][1,2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（2S) -2-吡咯烷 基甲酯； [5-乙基- 4-[[ ( 1-苯基甲基）-1Η-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（3R) -3-嗎啉基 甲酯； [5-乙基·4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2，l-f][l，2,4]三嗪-6·基]-胺基甲酸，3-[ ( 3S ) -3-羥 基-1 -卩比咯院基]丙醋； Φ [5-乙基- 4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2，l-f][l，2,4]三嗪-6-基]•胺基甲酸，3-[ ( 3S ) -3-羥 基-1 -峨D定基]丙醋； [5-乙基-4-[[(卜苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2，l-f][l，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（3R) -3-吡咯烷 基甲酯； [5_乙基_4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2，l-f][l，2,4]三嗪-6-基]•胺基甲酸，3-[ ( 3R ) -3-羥 基-1 -卩比略院基]丙醋； -92- 200534853 (89) [5-乙基-4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2,14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，[(28)-1-甲基- 2- 吡咯烷基]甲酯； [5_乙基_4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 略並[2，1-£*][1，2,4]二嗦-6-基]-胺基甲酸’ （2S) -2-嗎琳基 甲酯； [5-乙基- 4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 φ 咯並[2，14][1,2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（3S) -3-吡略烷 基甲酯； [5-乙基- 4_[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 略並[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（2R) -2-嗎啉基 甲酯； [5-乙基- 4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2,l-f][l，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，[(3R) -1-甲基- 3- 吡咯烷基]甲酯； ® [5-乙基- 4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2,l-f][l，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，反式-4-胺基環己 酯； [5-乙基- 4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（3R) -3-哌啶酯 [5-乙基-4-[[ ( 1_苯基甲基）-1H-吲唑-5-基]胺基]吡 咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（3R) -3-哌啶酯 -93- 200534853 (90)
[5-乙基- 4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-D 略並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 y [5·乙基- 4- [[ ( 1-本基甲基）-1H -口1 咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 酯； [5_乙基_4-[[(1_苯基甲基）-ΙΗ-印 • 咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 羥甲基）_4_哌啶酯； [5 -乙基- 4·[[ ( 1-苯基甲基）-1H4 咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基）-4 -脈D定醋； [5-乙基- 4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-D引 咯並[2，1-门[1，2,4]三嗪-6_基]-胺基甲酸 基）環己酯； β [5·乙基- 4-[[(l-苯基甲基）-1H-吲 咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 甲基環己酯； [5 -乙基- 4- [[ ( 1-苯基甲基）-1H -吲 咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 (羥基-2 -哌啶基）]甲酯； [5-乙基- 4-[[ ( 1-苯基甲基）-1H-吲 咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6_基]-胺基甲酸 基）環己酯； 丨丨唑-5-基]胺基]吡 ，（3 S ) - 3 -哌啶酯 丨唑-5 -基]胺基]吡 ，順式-4-胺基環己 丨唑-5-基]胺基]吡 ，（2R，4R ) -2-( 丨唑-5-基]胺基]吡 ，（2S ) -2-(羥甲 唑-5 -基]胺基]吡 ，順式-4-(胺基甲 唑-5 -基]胺基]吡 ，順式-4 -胺基-4 - 唑-5 -基]胺基]吡 ，[(2R，4R ) -4- 唑-5 -基]胺基]吡 ，反式-4 -(胺基甲 -94- 200534853 (91) [5-乙基-4-[[l-(2-噁唑基甲基）-1H- 吡咯並[2，14][1,2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基甲酯； [5-乙基-4-[[l-(2-噻嗯基甲基）-1H-吡咯並[2,1-f][ 1,2，4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基甲酯； [5-乙基-4-[[l-(3-氟苯基）甲基]-1H # 吡咯並[2,14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基甲酯； [5-乙基-4-[[l-(4-噻唑基甲基）-1H- 吡咯並[2，14][1,2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基甲酯； [5-乙基-4-[[l-(3-噻嗯基甲基）-1H-吡咯並[2,14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基甲酯； ® [5-乙基·4-[[1-(2-吡啶基甲基）-1H- 吡咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基甲酯； [5-乙基-4·[[1-(2-噻唑基甲基）-1Η- 吡咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基甲酯； [5-乙基-4-[[1-(3-吡啶基甲基）-1Η-吡咯並[2,14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基甲酯； 吲唑-5-基]胺基] ，（3 S ) - 3 -嗎啉 吲唑-5-基]胺基] ，（3 S ) - 3 -嗎啉 -吲唑-5-基]胺基] ，（3 S ) - 3 -嗎啉 吲唑-5-基]胺基] ，（3 S ) - 3 -嗎啉 吲唑-5-基]胺基] ，（3 S ) - 3 -嗎啉 吲唑-5 -基]胺基] ，（3 S ) - 3 -嗎啉 吲唑-5-基]胺基] ，（3 S ) - 3 -嗎啉 吲唑-5 -基]胺基] ，（3 S ) - 3 -嗎啉 -95- 200534853 (92) [5 -乙基-4-[[l-(吡嗪基甲基）-1H-吲Μ 吡咯並[2，l-f][l，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，< 基甲酯； [4-[[1-(3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5- 基-卩比略並[2，14][1，2,4]二嗦-6-基]-胺基甲酉| 基環己酯； [4-[[1-(3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5- # 基-吡咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 2-(羥甲基）-4-哌啶酯； [4-[[1-(3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5-基-吡咯並[2，14][1,2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 2-(羥甲基）-4-哌啶酯； [4-[[1- ( 3-每苯基）甲基]-1H-D引哩- 5-基-吡咯並[2，l_f][l，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基環己酯； # [4-[[1-(3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5-基-吡咯並[2，1-ΠΠ，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 基-4-甲基-環己酯； [4-[[1-(3-氟苯基）甲基]-1Η-吲唑-5- 基-啦略並[2，1-£][1，2,4]二曉-6-基]-胺基甲酸 胺基丙酯； [4-[[1-(3-氟苯基）甲基]-1Η-吲唑-5-: 基-吡咯並[2，l-f][l，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸 胺基丙酯； & - 5 -基]胺基] 〔3 S ) - 3 -嗎啉 基胺基]-5-甲 $，反式-4-胺 基胺基]-5-甲 ，（2R，4R ) · 基胺基]-5-甲 ，（2S，4S )- 基胺基]-5 -甲 ί，順式-4-胺 基胺基]-5 -甲 ;，順式-4-胺 基胺基]-5 -甲 ，(2R ) -2- :胺基]-5-甲 ，(2S) -2- 96- 200534853 (93) [4-[[l- ( 3-氟苯基）甲基]-1 Η-吲唑-5-基胺基]-5 -甲 基-吡咯並[2，l-f][i,2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（3S) -3-嗎啉基甲酯； [4-[[1- ( 3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5-基胺基]-5·甲 基-吡咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（3R) -3-哌啶酯； [4-[[1- ( 3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5-基胺基]-5 -甲 • 基-吡咯並[2，l-f][l，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（3S) -3-哌啶酯； 3-[[[[[4-[[1· ( 3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]_ 5-甲基-吡咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]胺基]羰基]氧基]甲 基]· 4 -嗎啉羧酸，（3 S ) -1，1 -二甲基乙酯； [4-[[1- ( 3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5-基胺基]-5 -甲 基-吡咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]_胺基甲酸，3-嗎啉基甲 酯；及 • [4-[[1_ ( 3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5-基胺基]-5-甲 基-吡咯並[2，14][1，2,4]三嗪-6-基]-胺基甲酸，（3R) -3- 嗎啉基甲酯。 根據本發明之一實施體系，該pan HER抑制劑如下式 VI所示： -97- 200534853 (94)
並且包括其對映異構物、非對映異構物、及藥學上可接受 ® 之鹽類、前藥、及溶劑化物’其中 R 係選自 SR2、SOR2、S02R2、OR2 或 NR3R4 ; R1係選自芳基、經取代芳基、雜環基或經取代雜環基 R2係選自氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基 、芳烷基、雜環基或經取代雜環基； R3及R4各自獨立選自氫、烷基、經取代烷基、芳基 、經取代芳基、雜環基或經取代雜環基； ® 或者，R2及R3 —起形成經隨意取代之單環型、4-8員 、飽和或不飽和之碳環或雜環；或是形成經隨意取代之雙 環型、7-12員、飽和或不飽和之碳環或雜環。 根據本發明之一實施體系，該抗癌劑是胞毒（細胞毒 性）劑。胞毒劑不加以限制，包括下列物質： 烷化劑（不加以限制，包括氮芥、乙撐亞胺衍生物、 擴酸院基酯、亞硝脲（nitrosoureas)、及三氮嫌（ triazenes )):尿嘧啶芥、氮芥（Chlormethine )、環磷 酸胺（Cyclophosphamide，Cytoxan®)、異環磷醯胺（ -98- 200534853 (95)
Ifosfamide )、美法倫（Melphalan )、苯丁 酸氮芥（ Chlorambucil )、派伯溴院(P ipobroman )、三乙撐三氰 胺 （Triethylene-melamine )、三乙撐硫胺磷酸 （ Triethylenethiophosphoramine) 、白消安(Busulfan ) 、 卡莫司汀（Carmustine)、洛莫司汀（Lomustine)、鏈佐 星（Streptozocin)、達卡巴秦（Dacarbazine)、替莫口坐 胺(Temozolomide) °
抗代謝劑（不加以限制，包括葉酸拮抗劑、嘧啶拮抗 劑、嘌呤拮抗劑、及腺苷脫胺酶抑制劑）：氨甲碟呤（ Methotrexate) 、5 -氟尿喷 D定、5 -氟脫氧尿苷（Floxuridine )、阿糖胞苷（Cytarabine ) 、6-锍基嘌呤、6-硫鳥嘌呤 、幅達拉賓 （Fludarabine ) 磷酸鹽、噴司他汀 （ Pentostatine)、及吉西他賓（Gemcitabine)。 天然產物及其衍生物（例如，長春花植物鹼（vinca alkaloid )、抗腫瘤用之抗生素、酵素、淋巴激素及表鬼 臼酮（epipodophyllotoxin)):長春花驗（Vinblastine) 、長春新驗（Vincristine)、長春地辛（Vindesine)、博 萊黴素（Bleomycin)、放線菌素（Dactinomycin)、柔紅 黴素（Daunorubicin)、多柔比辛（Doxorubicin)、表阿 黴素（Epirubicin)、去甲氧柔紅黴素（Idarubicin)、阿 糖胞苷（Ara-C )、紫杉醇（paclitaxel，可商業購得之紫 杉醇是Taxol® )、光輝黴素（Mithramycin)、脫氧肋間 型黴素（Deoxycoformycin)、絲裂黴素（Mitomycin) -C 、：L-天冬醯胺酶（Asparaginase)、干擾素（尤其是IFN-a -99- 200534853 (96) )、依託泊苷（Etoposide )、或替尼泊苷（Teniposide ) 其他抗細胞增生性胞毒劑有耐維奔（Navelbene )、 CTP-11、阿納斯嗤（anastrazole)、來曲卩坐（letrazole) 、截瘤達（capecitabine)、李珞瑟芬（reloxafine)、環 憐酸胺（Cyclophosphamide)、異環磷醯胺（Ifosfamide )、及佐洛瑟芬（droloxafine)。
微管作用劑干擾細胞有絲分裂，習知技術領域中熟知 其抗細胞增生之胞毒活性。本發明適用之微管作用劑包括 下列（但不僅止於此）：別秋水仙素（a 11 〇 c h ο 1 c h i c i n e， NSC406042 );海綿體素 B ( Halichondrin B，NSC 609395 );秋水仙素（NSC 75 7 );秋水仙素衍生物（例如， NSC 3 3 4 1 0 );海兔毒肽 10 ( dolastatin 10，NSC3 76 1 28 );美登素（maytansine，NSC 153858);利索新（ rhizoxin，NSC 3 3 25 98 );紫杉醇（Taxol®，NSC 1 25973 );Taxol®衍生物（例如，NSC 608 832 );硫代秋水仙素 (NSC 361792);半胱胺酸三苯甲酯（NSC 83265);硫 酸長春花鹼（vinblastine sulfate，NSC 49842 );硫酸長 春新鹼（NSC 67574) •，天然及合成之埃坡黴素（ epothilone)，包括埃坡黴素 a、埃坡黴素 B，但不僅止 於此，迪可莫來（discodermolide)(參見 Service，（ 1 996 ) Science，274: 2009 );雌莫司汀（estramustine) •’諾考達D坐(nocodazole);及 MAP4等等。這類藥劑之 範例也說明於科學及專利文獻中，例如，參見b u 1 i n s k i ( -100- 200534853 (97) 1 997 ) ，J. Cell Sck. 110·· 3 05 5 -3 064 ; Panda ( 1 997 )，
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 : 1 0560- 1 0564 ； Muhlradt ( 1997) Cancer Res. 57 : 3344-3346 ； Nicolaou ( 1997), Nature 3 8 7 ： 268-272 ； Vasquez ( 1 997 ) Mol. Biol. Cell. 8 :973 -985 ； Panda ( 1 996 ) J.Biol. Chem. 271 ： 29807-29812° 紫杉醇是本發明之較佳抗癌劑。藉由促進微管蛋白（ # tubulin )聚合而形成穩定的微管束，此微管束無法重組爲 有絲分裂所需之適當結構，使得紫杉醇得以抑制真核細胞 複。在眾多可用的化學治療劑之中，由於紫杉醇於臨床試 驗中對抗藥物難以醫治的腫瘤（包括卵巢瘤及乳腺腫瘤） 具有功效，紫杉醇一直以來受人矚目（Hawkins ( 1 992 )， Oncology， 6 : 17-23 ; Horwitz ( 1 9 9 2 ) Trends Pharmcol.
Sci. 13: 134-146; Rowinsky ( 1 990 )，J. Natl. Cane. Inst 82 : 1247-1259) ° 本發明之一些實施體系中，胞毒劑具有類似紫杉醇之 活性。這些胞毒劑包括紫杉醇、及紫杉醇衍生物（類紫杉 醇化合物）與類似物，但不僅止於此。紫杉醇及其衍生物 可商業購得。此外，製造紫杉醇、及紫杉醇衍生物與類似 物之方法是熟悉該項技術者熟知的（參見，例如美國專利 案案號·· 5,569,729 ; 5,565,478 ; 5,530,020 ; 5,527,924 ; 5,508,447 ; 5,489,589 ; 5,488，116 ; 5,484,809 ; 5,478,736 ;5,475,120 ； 5,468,769 ； 5,461,169 ； 5,440,057 ； 5,422,364;5,411，984;5,405,972;及 5,296,506) ° -101 - 200534853 (98) 適用於本發明之方法與組成物之抗細胞增生性胞毒劑 包括下列（不僅止於此）：微管安定劑，例如紫杉醇（亦 知悉爲Taxol® )、多烯紫杉醇（decetax〇1，亦知悉爲泰索 帝（Taxotere®) ) ; 7-0-甲基硫甲基紫杉醇（揭示於美國 專利案第5,646,176號）；碳酸4_去乙醯基-4_甲酯紫杉醇 ;3’-特丁基-3’-N-特丁基氧羰基-4-去乙醯基-3，_去苯基- 3’-N_去苯醯基-4-0-甲氧羰基-紫杉醇（揭示於USSN _ 09/712，352，2000年11月14日申請）；C-4 -碳酸甲酯紫 杉醇；埃坡黴素A ;埃坡黴素B ;埃坡黴素C ;埃坡黴素 D ;去氧埃坡黴素A ;去氧埃坡黴素B ; [ 1 S - [ 1 R *，3 R * ( E) ，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基 8,8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-嚷Π坐基）乙 烯基]-4-氮雜-17-氧二環[14.1.0]十七烷- 5,9-二酮（揭示於 WO 99/025 1 4 )； [1S，[1R*，3R* ( E ) ，7R*，10S*，11R*，12R*， 16S*]]-3-[2-[2-(胺基甲基）·4 -噻Π坐基]-1-甲基乙基] 7，11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-4,17-二氧雜二環 Π•甲 基-2- (2 -甲基_4·噻唑基）乙烯基]_4_氮雜_17_氧二壤 [14.1.0]十七烷-5,9-二酮（揭示於USP 6,262,094 )及其衍 生物；以及微管破壞劑。 同樣適合本發明的有胞毒劑，例如CDK抑制劑；抗 細胞增生性細胞週期抑制劑；抗腫瘤性酵素；拓撲異_ _ 抑制劑；剖卡本新（Procarbazine );米托山D坐（ mitoxantrone );鉑配位錯合物，例如順-雙胺雙氯銷 -102- 200534853 (99) cisplatin)及卡鉛（carboplatin):生物反應調節劑；生 長抑制劑；抗激素性治療劑；還原式葉酸（leucovorin ) ;替加氟（tegafur );及造血性生長因子。 其他胞毒劑包括威克瘤（melphalan);六甲基三聚氰 胺（melamine);賽替派（thiotepa);阿糖胞苷（ cytarabin );伊達曲沙（idatrexate);三甲曲沙（ trimetrexate);底卡巴辛（dacarbazine) ; L -天冬醯胺酶 _ ;喜樹驗（camptothecin);拓撲替康（topotecan);白 卡羅他邁（bicalutamide);拂他邁（flutamide);流波 利得（lenprolide );吡啶並苯並吲哚衍生物；干擾素； 及間白素。 本發明也涵括一種可用於治療腫瘤之藥學組成物，其 包括治療有效劑量之本發明組合物，且可包括其他抗癌劑 或藥劑；以及藥學上可接受之載劑。本發明之組成物可進 一步包括一種或一種以上之藥學上可接受之其他組份，例 ® 如礬、安定劑、抗微生物劑、緩衝劑、呈色劑、調味劑、 佐劑等等。 本發明也可涵括一種可用於治療腫瘤之藥學組成物， 其包括治療有效劑量之本發明組合物，且可包括其他抗癌 劑或藥劑；以及藥學上可接受之載劑。本發明之組成物可 進一步包括一種或一種以上之藥學上可接受之其他組份， 例如礬、安定劑、抗微生物劑、緩衝劑、呈色劑、調味劑 、佐劑等等。 本發明之IGF 1 R及抗癌劑係經口服用、或非經腸用藥 -103- 200534853 (100) (包括經靜脈內、經肌內、經腹膜內、經皮下、經直腸及 局部之用藥途徑）。 經口施用時，舉例而言，本發明之組成物可採用錠劑 或膠囊、散劑、可分散之顆粒、或藥包之型式施用，或呈 水溶液或懸浮液。若爲經口用藥之錠劑，一般使用之載劑 包括乳糖、玉米澱粉' 碳酸鎂、滑石及糖；通常會添加潤 滑劑（例如，硬脂酸鎂）。呈膠囊形式而經口用藥時，實 • 用的載劑包括乳糖、玉米澱粉、碳酸鎂、滑石及糖。當經 口用藥係使用懸浮水溶液時，通常添加潤滑劑及/或懸浮 劑。再者，彼等經口用藥之組成物之中，可添加甜味劑及 /或調味劑。當作爲經肌內、經腹膜內、經皮下及經靜脈 使用時，經常使用由活性組份組成的滅菌溶液，且該溶液 之pH應予以適當地校正與緩衝。經靜脈內使用時，爲了 讓製劑呈等張，溶質之總濃度應加以控制。 爲了要製備根據本發明之栓劑，首先將低溫熔解的蠟 ® (例如，脂肪酸甘油酯混合物或椰子油）予以熔解，且將 活性組份均勻打散於該蠟中（例如，經由攪拌）。然後將 經溶解且均質之混合物倒入方便決定大小的模具中，令其 冷卻並藉此固化。 液體製劑包括溶液、懸浮液及乳液。這類製劑可用非 經腸注射用藥之水溶液或水/丙二醇溶液爲例。液體製劑 也可包括經鼻內用藥之溶液。 適合吸入法之氣膠製劑包括溶液及呈粉末形式之固體 ，彼等可與藥學上可接受之載劑（例如，惰性經壓縮氣體 -104- 200534853 (101) )混合。 也可包括用於經口或非經腸用藥、且使用前才轉換爲 液體製劑之固體製劑。這類液體形式包括溶液、懸浮液及 乳液。 本發明之IGF1R及/或抗癌劑可經由穿皮方式輸送。 穿皮用之組成物可採用乳膏、洗劑、氣膠及/或乳液之型 式，並可包含在該技術領域中習知用於此目的之穿皮用貼 # 布模型或是貯積型之中。 IGF 1 R抑制劑可在施用抗癌劑之前，同時，或之後施 用。 本發明之組合物也可倂用其他已知之抗癌療法，包括 放射線照射、化學療法及手術。安全且有效地施用這些化 學治療用藥劑的方法，絕大多數係熟悉該項技術者已知的 。彼等之用藥方法也說明於標準文獻中。例如，許多化學 治療用藥劑之用藥方法係說明於“Physicians’ Desk Reference”（ PDR)，例如 1996 年片反(Medical Economics 公司，Montvale市，紐約07645- 1 742，美國）；此文獻揭 示之內容將倂入本發明作爲參考。 根據病人的條件及所欲治療的病症嚴重性，可改變所 使用之實際劑量。一般而言，治療係以低於該化合物之最 佳劑量的較低劑量開始。然後少量增加劑量，直到獲得各 條件下之最佳功效。爲了方便之故，若有需要，可將總劑 量分割且在一天之內分批用藥。也可採用間歇療法（例如 ，每三週用藥一週，或每四週用藥三週）。 -105- 200534853 (102) 再者，IGF 1 R抑制劑與抗癌劑通常不一定要在相同的 藥學組成物中施用，因爲不同的物理及化學特性，反而必 須採用不同途徑用藥。例如，I G F 1 R抑制劑可以經口服用 ，藉以產生且維持該抑制劑之良好血液濃度，而抗癌劑可 經靜脈內用藥。用藥模式的決定及用藥方法的可行性，是 否有可能在同一種藥學組成物之中，乃有經驗的臨床醫師 可充分了解者。最初用藥方法可根據習知技藝已知之確定 • 流程，之後，根據所得功效，由有經驗的臨床醫師來修正 劑量、用藥模式及用藥時間。 特別選擇哪種IGF 1 R抑制劑與抗癌劑，將根據看診醫 師之診斷、及醫師對病人病況與適合療程的裁量。 於單次療程中，可重複施用IGFIR抑制劑及/或抗癌 劑。決定治療過程中之用藥順序，以及個別治療藥劑之用 藥重複次數，是熟悉該項技術者經過評估所欲治療之疾病 與病人狀況之後所能充分了解的。 ® 因此，根據經驗與知識，臨床醫師可根據個別病患之 需要，於治療進行中，調整施用治療組份之個別流程。 臨床看診醫師在判斷所施用之劑量是否有效時，將考 慮病患之一般健康狀態，以及更明確的徵兆，例如疾病相 關症狀之緩解、抑制腫瘤生長之效果、腫瘤之實際縮減、 或抑制轉移之效果。腫瘤大小之測量，可根據標準方法， 例如放射學硏究（例如，CAT或MRI掃描），連續性測 量可用來判斷腫瘤之生長是否已經延緩或甚至生長趨勢逆 轉。疾病相關症狀（例如疼痛）之緩解，以及整體病況之 -106- 200534853 (103) 改善，也可用來幫助判斷治療之有效性。 爲了有助於進一步理解本發明，提供下列實施例，其 主要目的在於說明其更特定的細節。本發明之範圍不應視 爲受到該寺貫施例之限制’且本發明之範圍涵括申請專利 範圍所界定之全部標的物。 【實施方式】 • 較佳實施例 圖1至1 7證明式I之IGF 1 R抑制劑與其他抗癌劑組 合施用時，達到了協同增效之功效。 實例1 3H-胸嘧啶攝入之細胞增生分析法··利用IGF1R抑制 劑與其他抗癌劑之藥物組合 於 100% DMSO (二甲基亞颯中）之原料藥濃度是 • 10mM，後續之稀釋係於70% DMSO之中進行。 使用連續稀釋法（1 : 4或1:5)，建立待測化合物 及標準化合物單獨使用時的50%抑制劑量。添加藥物之前 24小時，利用96孔槽盤置入50微升體積的細胞。次日， 每一孔槽再接受25微升之待測化合物或培養基（含有 DMSO )，以及25微升之標準化合物或培養基（含有 DMSO )。針對標準化合物建立藥物反應曲線，然後將單 一劑量之待測化合物加入該標準化合物劑量曲線。所有孔 槽含有100微升之終體積，且終濃度爲0.35% DMSO。 -107- 200534853 (104) 用藥之後，令細胞於37°C，5%C02之空氣下培養， 直到該細胞標誌了 〇.44uCi/孔槽之3H-胸嘧啶，用藥之後 總共歷經7 2小時，回收孔槽。沒有細胞的孔槽係用來計 算背景値，有細胞但無藥物的孔槽係用來計算總對照値。 回收之際，以胰蛋白酶處理細胞，利用玻璃濾鏡捕獲被細 胞攝入之3H-胸嘧啶量並利用閃爍計數器計算。 計算每一種藥物單獨施用或兩種藥物組合一起施用、 # 阻斷50%生長時的濃度（IC5〇 )。假設兩種化合物之間交 互作用爲零，軸線上的點可用直線連接（等效應線， isobole)，此線顯示標準藥物與待測藥物之組合、和該等 藥物任一者單獨使用之效應相等。此種等效應就是IC50。 當藥物組合沿著此直線落下數値時，預期該組合是加和性 的。當藥物組合比預期更有效時，需要更低濃度表現出等 效應（I C 5 〇 )，視爲協同增效的。這些點將落在零交互反 應等效應線之下方。當藥物組合需要比預期更高的濃度來 ® 產生等效應時，該組合被視爲有拮抗性，且點將落在零交 互反應等效應線之上方。本實例中，經測定的所有組合皆 落在零交互反應等效應線上或在其下方，如圖10、11及 12所示。“化合物1”代表上述根據式I之IGF 1R抑制劑 實例2 3H-胸嘧啶攝入之細胞增生分析法：利用IGF1R抑制 劑與EGFR抑制劑之藥物組合 -108- 200534853 (105) 於100% DMSO (二甲基亞礪中）之原料藥濃度是 10mM，後續之稀釋係於70% DMSO之中進行。 使用連續稀釋法（1 : 4或1:5)，建立待測化合物 及標準化合物單獨使用時的50%抑制劑量。添加藥物之前 24小時，利用96孔槽盤置入50微升體積的細胞。次日’ 每一孔槽再接受25微升之待測化合物或培養基（含有 DMSO )，以及25微升之標準化合物或培養基（含有 φ DMSO )。針對標準化合物建立藥物反應曲線，然後將單 一劑量之待測化合物加入該標準化合物劑量曲線。所有孔 槽含有100微升之終體積，且終濃度爲0.35% DMSO。 用藥之後，令細胞於37°C，5%C02之空氣下培養， 直到該細胞標誌了 〇.44uCi/孔槽之3H-胸嘧啶，用藥之後 總共歷經72小時，回收孔槽。沒有細胞的孔槽係用來計 算背景値，有細胞但無藥物的孔槽係用來計算總對照値。 回收之際，以胰蛋白酶處理細胞，利用玻璃濾鏡捕獲被細 ® 胞攝入之3H-胸嘧啶量並利用閃爍計數器計算。 計算每一種藥物單獨施用或兩種藥物組合一起施用、 阻斷50%生長時的濃度（IC5Q )。假設兩種化合物之間交 互作用爲零，軸線上的點可用直線連接（等效應線， i s 〇 b ο 1 e )，此線顯示標準藥物與待測藥物之組合、和該等 藥物任一者單獨使用之效應相等。此種等效應就是IC 5 〇。 當藥物組合沿著此直線落下數値時，預期該組合是加和性 的。當藥物組合比預期更有效時，需要更低濃度表現出等 效應（IC 5 〇 ) ’視爲協同增效的。這些點將落在零交互反 •109- 200534853 (106) 應等效應線之下方。當藥物組合需要比預期更高的濃度來 產生等效應時，該組合被視爲有拮抗性，且點將落在零交 互反應等效應線之上方。本實例中，經測定的所有組合皆 落在零父互反應等效應線上或在其下方，如圖1至8所示 ，其中“化合物1 ”及“化合物2 ”代表根據式I之 IGF 1R抑制劑。 # 實例3 化學療法試驗係利用IGF 1R抑制劑（化合物1 )與 EGFR抑制劑（舍土辛曼，cetuximab)，單獨或組合，於 攜帶後期GEO人類大腸肉瘤異體移植物之裸鼠身上進行 。當進行單方治療時，兩種藥劑皆證明有顯著的抗腫瘤活 性，抑制腫瘤生長及發育，並造成顯著的腫瘤生長延緩（ TGD，延緩腫瘤發展成預先測定的腫瘤負荷）。以化合物 1治療小鼠（MTD爲270毫克/公斤/成鼠，經口，qdxl7 ) 鲁 ，得到1 8.5天之TGD。舍土辛曼（cetuximab )以其最佳 劑量治療小鼠（0.25毫克/小鼠，經腹膜內，q3dx6 )，得 到14.5天之TGD。然而，當使用兩種藥劑之組合’產生 的抗腫瘤功效遠遠超過個別藥劑單獨使用所能得到的最大 功效（即，就該等藥劑之MTD或OD數値而論）。因此 ，利用最大耐受療法（270毫克/公斤/成鼠之化合物1 ’加 上0.25毫克/小鼠之舍土辛曼），此組合產生40 ·3天之 TGD，顯著優於單一藥劑化合物1 ( Ρ = 0.0009 )或單一藥 劑舍土辛曼（Ρ = 0·〇〇〇8)。甚至更明顯的是，使用低於最 -110- 200534853 (107) 大耐受濃度之組合療法得到一卓越的抗腫瘤功效，故有效 改善針對EGFR與IGF 1R用於治療癌症之治療策略上的藥 效/可耐受性限度。圖9顯示化合物1與舍土辛曼療法， 單獨及組合，對於裸鼠身上GEO人類大腸肉瘤異體移植 模型的生長影響。 重要的是，此硏究中，化合物1與舍土辛曼療法的數 種組合療法，甚至在劑量明顯低於MTD劑量，仍能產生 • 抗腫瘤功效，其顯著優於任何單一藥劑單獨使用所得之最 佳功效（分別就MTD或OD而論），故滿足了治療上協 同增效之定義。另一方面，化合物1與舍土辛曼之組合產 生的毒性不大於單一藥劑任一者單獨使用時的毒性，此係 就重量減少及死亡率而論。 本發明並不限定在上述特別說明的實施體系，在不偏 離附加之申請專利範圍的範圍之下，本發明能夠有所改變 及修飾。 實例4 3 H-胸嘧啶攝入之細胞增生分析法：利用IGF1R抑制 劑與MEK抑制劑之藥物組合 於 100 % DMSO (二甲基亞礪中）之原料藥濃度是 10mM，後續之稀釋係於70% DMSO之中進行。 使用連續稀釋法（1 : 4或1 ·· 5 )’建立待測化合物 及標準化合物單獨使用時的50%抑制劑量。添加藥物之前 24小時，利用96孔槽盤置入50微升體積的細胞。次曰’ -111 - 200534853 (108) 每一孔槽再接受2 5微升之待測化合物或培養基（含有 DMSO )，以及25微升之標準化合物或培養基（含有 DMSO )。針對標準化合物建立藥物反應曲線，然後將單 一劑量之待測化合物加入該標準化合物劑量曲線。所有孔 槽含有100微升之終體積，且終濃度爲0.35% DMSO。 用藥之後，令細胞於37°C，5%C02之空氣下培養， 直到該細胞標誌了 〇.44uCi/孔槽之3H-胸嘧啶，用藥之後 • 總共歷經72小時，回收孔槽。沒有細胞的孔槽係用來計 算背景値，有細胞但無藥物的孔槽係用來計算總對照値。 回收之際，以胰蛋白酶處理細胞，利用玻璃濾鏡捕獲被細 胞攝入之3H-胸嘧啶量並利用閃爍計數器計算。 計算每一種藥物單獨施用或兩種藥物組合一起施用、 阻斷50%生長時的濃度（IC5〇 )。假設兩種化合物之間交 互作用爲零，軸線上的點可用直線連接（等效應線， isobole )，此線顯示標準藥物與待測藥物之組合、和該等 ® 藥物任一者單獨使用之效應相等。此種等效應就是IC50。 當藥物組合沿著此直線落下數値時，預期該組合是加和性 的。當藥物組合比預期更有效時，需要更低濃度表現出等 效應（I C 5 〇 )，視爲協同增效的。這些點將落在零交互反 應等效應線之下方。當藥物組合需要比預期更高的濃度來 產生等效應時，該組合被視爲有拮抗性，且點將落在零交 互反應等效應線之上方。本實例中，經測定的所有組合皆 落在零交互反應等效應線上或在其下方，如圖15所示， 其中“化合物1 ”代表根據上述式I之I G F 1 R抑制劑。 -112- 200534853 (109) 實例5 3h-胸嘧啶攝入之細胞增生分析法：利用igfir抑制 劑與pan HER抑制劑之稀釋比例的藥物組合法 將兩種化合物之藥物原料（濃度爲10mM，於DMSO 中），依 1 〇 : 1、5 : 1、3 : 1 ; 1 : 1、i : 3、1 : 5 之比例 組合。這些比例’以及個別化合物原料溶液，係使用7 〇 % Φ D M s 0，以連續方式稀釋。劑量曲線通常將需要達到終濃 度所需之稀釋因子列入考慮而開始的。要達到最高濃度爲 1 μ Μ之終濃度，起始濃度是2 0 0 μ Μ。將2毫升之該溶液轉 移至198微升之完整RPMI組織培養基（ι/loo稀釋=2μΜ )。最後將50微升之該培養基加入96孔槽培養盤中的50 微升培養基（1/2稀釋=1 μΜ終濃度），培養盤中含有前 一天置入的細胞b有一範例中，使用C ο 1 〇 2 0 5細胞（5 0 0 0 個細胞/孔槽）。添加藥物之後，令這些培養物於3 7 °C， 含有5 % C Ο 2之空氣下培養7 2小時，此7 2小時包括了使 用3H-胸嘧啶（0.44uCi/孔槽）的最後3小時。以胰蛋白 酶處理細胞，回收細胞至玻璃濾鏡上，並利用閃爍計數器 計算。 兩種化合物之總劑量係用來計算符合劑量曲線之IC50 値。利用比例圖來得到等效應圖，其中兩種化合物單獨使 用所得之數値，在圖形兩端，用斜線連接。組合物之IC50 値加註在其比例値處（在X -軸上）。位在斜線下方之組合 物之IC5G値，視爲是協同增效的，數値接近斜線者，爲加 -113- 200534853 (110) 和性結果之證據，如圖1 6所示。 組合指數（Combination Index)之統計分析可包括， 利用IC 5G値之標準偏差（針對個別化合物予以計算），以 及個別組合比例之IC 5 〇結果，計算在各種比例下、具有 9 5 %信賴區間之組合指數數値。當9 5 %信賴區間不大於1 時（指數値+/-2X標準偏差），低於數値1之組合指數値 被視爲是協同增效的。 實例6 3 Η -胸嘧啶攝入之細胞增生分析法··利用I g F 1 R抑制 劑與Src抑制劑之稀釋比例的藥物組合法 將兩種化合物之藥物原料（濃度爲10mM，於DMSO 中），依 1 〇 : 1、5 : 1、3 : 1 ; 1 : 1、i : 3、；！ ： 5 之比例 組合。這些比例，以及個別化合物原料溶液，係使用7 0 % DMSO，以連續方式稀釋。劑量曲線通常將需要達到終濃 ^ 度所需之稀釋因子列入考慮而開始的。要達到最高濃度爲 1 μ Μ之終濃度，起始濃度是2 0 0 μ Μ。將2毫升之該溶液轉 移至198微升之完整RPMI組織培養基（1/1〇〇稀釋=2μΜ )。最後將5 0微升之該培養基加入9 6孔槽培養盤中的5 0 微升培養基（1/2稀釋=1// Μ終濃度），培養盤中含有 前一天置入的細胞。其中有兩回操作，係使用Η Τ 2 9細 胞（5 0 0 0個細胞/孔槽）或C ο 1 〇 2 0 5細胞（5 0 0 0個細胞/孔 槽）。添加藥物之後，令這些培養物於 3 7 °C ，含有 5 % C Ο 2之空氣下培養7 2小時，此7 2小時包括了使用3 Η - -114- 200534853 (111) 胸嘧啶（〇.44uCi/孔槽）的最後3小時。以胰蛋白酶處理 細胞，回收細胞至玻璃濾鏡上，並利用閃爍計數器計算。 利用經攝入的3h-胸嘧啶量與沒有處理的細胞相比較，估 算出IC 5G値，所有樣品重複三次孔槽。 兩種化合物之總劑量係用來計算符合劑量曲線之IC50 値。利用比例圖來得到等效應圖，其中兩種化合物單獨使 用所得之數値，在圖形兩端，用斜線連接。組合物之IC50 φ 値加註在其比例値處（在X -軸上）。位在斜線下方之組合 物之I C 5 〇値，視爲是協同增效的，數値接近斜線者，爲加 和性結果之證據，如圖1 3及1 4所示。 組合指數（c 〇 m b i n a t i ο η I n d e X )之統計分析可包括， 利用1C 5 ο値之標準偏差（針對個別化合物予以計算），以 及個別組合比例之IC 5 〇結果，計算在各種比例下、具有 95%信賴區間之組合指數數値。當95%信賴區間不大於1 時（指數値+/-2X標準偏差），低於數値1之組合指數値 ® 被視爲是協同增效的。 【圖式簡單說明】 圖1是等效應曲線，說明當IGF 1R抑制劑（化合物1 )與一種EGFR抑制劑（吉非汀尼，gefitinib )組合施用 於IGF 1 R sal細胞時，所達到的協同增效式抗腫瘤活性。 圖2是等效應曲線，說明當IGF 1R抑制劑（化合物1 )與一種EGFR抑制劑（吉非汀尼，gefitinib )組合施用 於M C F - 7細胞時，所達到的協同增效抗腫瘤活性。 -115- 200534853 (112) 圖3是等效應曲線，說明當IGF 1R抑制劑（化合物1 )與一種EGFR抑制劑（吉非汀尼，gefitinib )組合施用 於MDA-Pca-2b細胞時，所達到的協同增效抗腫瘤活性。 圖4是等效應曲線，說明當IGF 1R抑制劑（化合物1 )與一種EGFR抑制劑（舍土辛曼，cetuximab )組合施用 於GEO細胞時，所達到的協同增效抗腫瘤活性。 圖5是等效應曲線，說明當IGF 1R抑制劑（化合物2 ^ )與一種E G F R抑制劑（舍土辛曼，c e t u X i m a b )組合施用 於GEO細胞時，所達到的協同增效抗腫瘤活性。 圖6是等效應曲線，說明當IGF 1R抑制劑（化合物2 )與一種EGFR抑制劑（吉非汀尼，gefitinib )組合施用 於RD 1細胞時，所達到的協同增效抗腫瘤活性。 圖7是等效應曲線，說明當IGF 1R抑制劑（化合物1 )與一種EGFR抑制劑（爾洛汀尼，erlotinib)組合施用 於MDA-Pca-2b細胞時，所達到的協同增效抗腫瘤活性。 β 圖8是等效應曲線，說明當IGF 1 R抑制劑（化合物1 )與一種EGFR抑制劑（爾洛汀尼，erlotinib )組合施用 於MCF7細胞時，所達到的協同增效抗腫瘤活性。 圖9顯示IGF1R抑制劑（化合物1 )與一種EGFR抑 制劑（舍土辛曼，cetuximab )，單獨施用或組合施用，對 於裸鼠之GE0人類大腸癌異種移植模型的成長影響。 圖1 〇是等效應曲線，證明當IGF 1 R抑制劑與依託泊 苷（Etoposide)組合施用時，可觀察到協同增效作用。 圖1 1是等效應曲線，證明當IGF 1 R抑制劑與順-雙胺 -116- 200534853 (113) 雙氯鋁（cisplatin )組合施用時，可觀察到協同增效作用 〇 圖1 2是等效應曲線，證明當IG F 1 R抑制劑與紫杉醇 (paclitaxel)組合施用時，可觀察到協同增效作用。 圖· 1 3是IGF 1 R抑制劑與Src抑制劑相比之比例圖（ HT-29細胞中），證明該組合之協同增效作用。 圖1 4是IGF 1 R抑制劑與Src抑制劑相比之比例圖（ Φ C〇1〇205細胞中），證明該組合之協同增效作用。 圖15是等效應曲線，證明當IGF1R抑制劑與MEK抑 制劑組合施用時，可觀察到協同增效作用。 圖1 6是IGF 1 R抑制劑與pan Her抑制劑相比之比例 圖（C〇1〇205細胞中），證明該組合之協同增效作用。 圖17是HT-29細胞內IGF1R抑制劑與Src抑制劑相 比之比例圖，證明該組合之協同增效作用。
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Claims (1)
- 200534853 (1) 十、申請專利範圍 1 ·種1GF 1 R抑制劑與其他抗癌劑組合之用途，其係 應用於製備協同增效式治療癌症之藥物。 2.如申請專利範圍第1項之用途，其中該抗癌劑是 p a η Η E R抑制劑’ s r C抑制劑、Μ E K抑制劑、或E G F R抑 制劑。 3 ·如申請專利範圍第2項之用途，其中該抗癌劑是 φ EGFR抑制劑。 4·如申請專利範圍第3項之用途，其中該EGFr抑制 劑是爾洛汀尼（erlotinib )。 5.如申請專利範圍第3項之用途，其中該EGFR抑制 劑是舍土辛曼（cetuximab)。 6·如申請專利範圍第3項之用途，其中該EGFR抑制 劑是吉非汀尼（gefitinib )。 7 ·如申請專利範圍第2項之用途，其中該抗癌劑是 _ Src抑制劑。 8 ·如申請專利範圍第7項之用途，其中該S r c抑制劑 係選自由下列化合物組成之類群： [5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑 基]胺基甲酸，M-二甲基乙酯； [5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-4-三氟甲基-2-噻唑基]胺基甲酸，1，卜二甲基乙酯； 2-胺基-N- (2，4,6-三甲基苯基）-4-三氟甲基-5-噻唑 羧醯胺，三氟乙酸鹽（1 : 1 ); -118- 200534853 (2) [5-[[ ( 2，4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-4-苯基-2-噻唑 基]胺基甲酸，1，1 -二甲基乙酯； 2-胺基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-4-苯基-5-噻唑羧醯 胺，三氟乙酸鹽（1 : 1 ); [5-[[(苯基胺基）羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺基甲酸 ，：l，l-二甲基乙酯； [5_[[ ( 2,4-二氯苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] φ 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯；5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺 基]羰基]-2-噻唑基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； 2-胺基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-4-苯基-5-噻唑羧醯 胺，三氟乙酸鹽（1 : 1 ); [5-[[ ( 2-甲氧基-6-甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [4-甲基_5-[[ [3-甲基-4-(1-甲基乙基）苯基]胺基]羰 基]-2-噻唑基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； • [5_[[ ( 4 -溴-2,6 -二甲基苯基）胺基]碳基]-4 -甲基-2- 噻唑基]胺基甲酸，1，1·二甲基乙酯； [4-甲基-5-[[ [2-甲基- 6-(1-甲基乙基）苯基]胺基]羰 基]-2-噻唑基]胺基曱酸，l，l-二甲基乙酯； [5-[[ ( 2,4-二甲基苯基）胺基]羰基卜4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [4 -甲基-5- [[ ( 2 -甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺 基甲酸，1,1-二甲基乙酯； 5-[[ ( 2_氯-6-甲基苯基）胺基]鑛基]-4 -甲基-2-噻坐基] -119- 200534853 (3) 胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； 5-[[[2-(1，1-二甲基乙基）-4-甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； 5-[[( 2-呋喃基甲基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺 基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [5-[[[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]胺基]羰基]-4-甲 基-2-噻唑基]胺基甲酸，Μ-二甲基乙酯； [5-[[ ( 4-環己基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5-[[(環己基甲基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺 基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [5-[[ ( 2,3-二氫-1H-茚基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑 基]胺基甲酸，1，1_二甲基乙酯； [5-[ ( 2,5 - 一^氣-1H-H比略-1-基）鑛基]-4 -甲基-2 -嚷口坐 基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5-[ ( 2,5-二氫-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）羰基]-4-甲基-2_噻唑基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； 1-[[2-[[ ( 1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-甲基- 5-噻唑基]羰基]-L-脯胺酸醯胺； [5-[ ( 4-甲醯基-1-哌嗪基）羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺 基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [5- (1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基羰基）_4_甲 基-2-噻唑基]胺基甲酸，1,1 _二甲基乙酯； [5-[[3-[( 一乙基胺基）擬基]-1-峨卩定基]鐵基]-4 -甲 -120- 200534853 (4) 基-2-噻唑基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [4-甲基-5-[(八氫-1-喹啉基）羰基]-2-噻唑基]胺基甲 酸，1，1-二甲基乙酯； 羧酸，2-[ ( 1，1·二甲基乙氧基）羰基]肼、2-[[ ( 1,1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑酯； [5-[[(4_甲氧基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1，1_二甲基乙酯； [4-甲基-5-[[( 4-甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺 基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [5-[[(1，2-二甲基丙基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5_[[(2,2_二甲基丙基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [4-甲基-5-[ ( 2-丙炔基胺基）羰基]-2-噻唑基]胺基甲 酸，1，1-二甲基乙酯； [4-甲基-5-[ ( 2-丙烯基胺基）羰基]-2-噻唑基]胺基甲 酸，1 ,1 -二甲基乙酯； [4 -甲基-5-[(甲基苯基胺基）簾基]-2-嚷哩基]胺基甲 酸，1,1-二甲基乙酯； [4-甲基- 5-[[ ( 3,4,5-三甲氧基苯基）胺基]羰基]-2-噻 唑基]胺基甲酸，1，1_二甲基乙酯； [5-[[[2,6-雙（1-甲基乙基）苯基]胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； -121 - 200534853 (5) [5-[[[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5-[[[3,4-二氟苯基]甲基]胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑 基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； N-[[2-[[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-甲基- 5-噻唑基]羰基]-L-亮胺酸甲酯； 5-[[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4 -甲基- 5-φ 噻唑基]羰基]胺基]-4-酮基戊酸甲酯，· [5-[[[2-(乙硫基）乙基]胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； [5-[[雙（3-甲基丁基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [5-[[乙基（1-甲基乙基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； 羧酸，2-[[(3,5-二氯苯基）胺基]硫酮基甲基]肼、2-• [[( 1，1_二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑酯； [5-[[雙（2-乙氧基乙基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基] 胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [4-甲基-5-[[3[(三氟乙醯基）胺基-1-吡咯烷基]羰基 ]-2-噻唑基]胺基甲酸，i，l-二甲基乙酯； [5-[[(2,6-二甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2_噻唑基] 胺基甲酸，1，1 -二甲基乙酯； 2-[[(2,2_二氯-1-甲基環丙基）羰基]胺基]-4-甲基-1^-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -122- 200534853 (6) 2-[(環己基乙醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[(2,5-二氟苯醯基）胺基]-4-甲基-.(2,4,6-三甲 基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[(5-溴-2-氯苯醯基）胺基]-4-甲基-.(2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 3-氰基苯醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基 φ 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(4-(乙酸基胺基）苯釀基）胺基]-4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[3-(三氟甲基）苯醯基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[2- ( 2 -苯基乙基）苯醯基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2 - [ ( 3,5- 一*甲基苯釀基）胺基]-4 -甲基-N- ( 2,4,6 -二 • 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4-乙烯基苯醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲 基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4 -丁基苯酿基）胺基]-4 -甲基-N- ( 2,4,6-二甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[(4-戊基苯醯基）胺基]以-(2,4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4-甲基- 2-[ ( 1-酮基苯氧基丙基）胺基]-N- ( 2,4,6- 三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； -123- 200534853 (7) 4-甲基- 2-[ ( 1-酮基-3-苯氧基丙基）胺基]-N- ( 2,4,6_ 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[3- ( 2-甲氧基苯基）-1-酮基丙基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2_[(2-萘基乙醯基）胺基]^-(2,4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[(二苯基乙醯基）胺基]-4-甲基-Ν·(2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(2-氯-6-氟苯基）乙醯基]胺基]-4·甲基-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基_2-[[(2-甲基苯基）乙醯基]胺基]-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 2-[[(3 -甲氧基苯基）乙醯基]胺基]-4 -甲基·Ν-( 2,4,6·三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[(3,4-二甲氧基苯基）乙醯基]胺基]-4-甲基4-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(4-氯苯基）乙醯基]胺基]-4-甲基-1(2,4,6-三 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( [1，1’_聯苯基]-4-基乙醯基）胺基]-4 -甲基-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基- 2-[ ( 1-酮基-4-苯基丁基）胺基]-Ν- ( 2,4,6-三 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 2-羥基-2-苯基-1-酮基丙基）胺基]-4-甲基-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -124- 200534853 (8) 2-[ ( 2-羥基-1-酮基己基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三 甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4 -甲基·2-[Π_酮基-4- ( 2-噻嗯基）丁基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-曱基-2-[ ( 3-噻嗯基羰基）胺基]-Ν- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 2 -苯並呋喃基鑛基）胺基]-4 -甲基-Ν- ( 2,4,6 -二 φ 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； Ν-[4-甲基- 5-[[ ( 2,4,6·三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻 唑基]-4-吡啶羧醯胺，Ν-氧化物； 6-氯-1^-[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]擬基 ]-2 _噻唑基]-3 -吡啶羧醯胺； Ν-[4-甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]_2_噻 唑基]-3-吡啶羧醯胺； 1[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻 # 唑基]-3 -喹啉羧醯胺； 4-甲基-2-[[(4-硝基苯基）乙醯基]胺基]-Ν-(2,4,6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[ ( 2,4,6-三氯苯醯基）胺基]-Ν- ( 2,4,6-三 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[2-[[3-(三氟甲基）苯基]胺基]苯醯基]胺 基]-Ν-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -曱基- 2- [[4- ( 4 -硝基苯基）-1-嗣基丁基]胺基]( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -125- 200534853 (9) 4 -甲基-2-[ [4-(甲基磺醯基）苯醯基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4-庚基苯醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 2,4 -二氯苯基）乙釀基]胺基]-4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； (S) -2-[[2- ( —^丙基胺基）-1-嗣基丙基]胺基]-4 -甲 φ 基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 2-聯苯撐羰基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[3- ( 3 -甲氧苯基）-1-嗣基丙基]胺基卜4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基4-(2,4,6-三甲基苯基）-2_[[(2,4,6-三甲基 苯基）乙醯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基- 2-[ ( 1-酮基-6-庚烯基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲 Φ 基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[ (1,3-苯並二氧雜環己二烯-5-基）乙醯基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[2-(苯基甲氧基）苯基]乙醯基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[(3-(苯氧基苯基）乙醯基）胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[(3,5-二甲氧基苯基）乙醯基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -126- 200534853 (10) 2_[[4-[4-[雙（2-氯乙基）胺基]苯基]-1-酮基丁基]胺 基]-4-甲基-N· ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-[[4-[[[4-甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基 ]-2-噻唑基]胺基]羰基]苯基]胺基]-4-酮基丁酸甲酯； 4-甲基-2·[[(苯基磺醯基）乙醯基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2_[[2_ (乙醯基胺基）-1酮基己基]胺基]-4·甲基-N-( φ 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[4-[(二丙基胺基）磺醯基]苯醯基]胺基]-4-甲基-N- (2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[( 4-環己基苯醯基）胺基]-4-甲基·Ν- ( 2,4,6-三甲 基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4_漠-3-甲基苯釀基）胺基]-4 -甲基-Ν- ( 2,4,6_ 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 2,3 - 一*氣苯基）乙釀基]胺基]-4 -甲基-Ν-( # 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基- 2-[[ [4-(1-甲基乙基）苯基]乙醯基]胺基]-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ [4-(1,1-二甲基乙基）環己基]羰基]胺基]_4_甲 基->^-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 氺1二甲基->1’-[4-甲基-5-[[(2,4,6_三甲基苯基）胺 基]羰基]-2-噻唑基]丁二醯胺； 2-[(1，6-二酮基己基）胺基]-4-甲基-『（2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -127- 200534853 (11) 2-[(苯並[b]噻吩-2-基羰基）胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[(1-金剛烷基羰基）胺基]-4-甲基-^(2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基- 2-[[(4-甲基環己基）羰基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[ ( 1，7-二酮基辛基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲 φ 基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[2-(乙醯基胺基）-4-(乙硫基）-1-酮基丁基]胺 基]_4_甲基-N- (2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 1，5-二甲基-N-[4-甲基-5-[[(2,4,6·三甲基苯基）胺基] 羰基]-2-噻唑基]-1Η-吡唑-3-羧醯胺； 2-[[[4-甲基-5-[[( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺基]羰基]苯甲酸； Ν-[4-甲基- 5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻 # 唑基]-6 -苯並噻唑羧醯胺； 1- 乙基-4-甲基4-[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基） 胺基]羰基]_2_噻唑基]-1Η-吡唑-3-羧醯胺； 4-甲基- 2_[[3-[ ( 3Η-1，2,3-三唑並[4,5-b]吡啶-3-基氧 基）甲基]苯醯基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑 羧醯胺； 2- [(2-呋喃基羰基）胺基]-4-甲基-1(2,4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4-氯苯醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基苯 -128- 200534853 (12) 基）-5 -噻唑羧醯胺； [4-甲基-5-[[( 2-硝基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺 基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [4-甲基-5-[[( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑 基]胺基甲酸，苯基甲酯； 甲基[[4-甲基- 5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2·噻唑基]胺基甲酸，1，1_二甲基乙酯； • [4-甲基-5-[[甲基（2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺基甲酸，二甲基乙酯； [4-甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑 基]胺基甲酸甲酯； [4-乙基-5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑 基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙酯； [5-[[ ( 2,6_二氯苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2_噻唑基] 胺基甲酸，1，卜二甲基乙酯；2-胺基_N-( 2-甲基-6-異丙基 # 苯基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺，三氟乙酸鹽（1: 1); 2-(苯釀基胺基）-4 -甲基-N- ( 2,4,6 -二甲基苯基）· 5 -噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[(苯基乙醯基）胺基]^-(2,4,6-三甲基苯 基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(乙醯基胺基）乙醯基]胺基]-4_甲基-N- ( 2,4,6· 三甲基苯基）-6-噻唑羧醯胺； 2-胺基-4-甲基-N- ( 2,4,6·三甲基苯基）-5-噻唑甲硫 醯胺； -129- 200534853 (13) 2-[ ( 4-溴苯醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基苯 基）-5 -噻唑羧醯胺； 4_甲基-2-[ ( 4-硝基苯醯基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[ ( 4-氰基苯醯基）胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[ ( 5-硝基-2-呋喃基）羰基]胺基]-N-( φ 2,4,6-三甲基苯基）-5·噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[ ( 2-噻嗯基羰基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 4-[[[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2- 噻唑基]胺基]羰基]苯甲酸甲酯； 2-[(5-異噁唑基羰基）胺基]-4-甲基4-(2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[(3-呋喃基羰基）胺基]-4-甲基以-(2,4,6-三甲基 Φ 苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 2,4_二甲基-5-噻唑基）羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 4 -甲氧基-3-嚷嗯基）鑛基]胺基]-4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[ ( 5·硝基-3-噻嗯基）羰基]胺基]-N-( 2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[4-[ ( 4-氯苯基）硫基]-3_噻嗯基]羰基]胺基]-4-甲基-1(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -130- 200534853 (14) 2-[[ ( 5-氯-4-甲氧基-3-噻嗯基）羰基]胺基]-4 -甲基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[2- ( 4,5-二氫-4,4_二甲基-2-噁唑基）-3-噻嗯基] 羰基]胺基]-4 -甲基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯 胺； 2-[[ ( 2-乙醯基-3·噻嗯基）羰基]胺基]-4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基·2-[[(甲基胺基）羰基]胺基]-1(2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[(苯基胺基）簾基]胺基]-Ν- ( 2,4,6 -二甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[[ ( 4 -甲基苯基）胺基]羰基]胺基]-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[(苯基甲基）胺基]羰基]胺基]-Ν-( 2，4,6 -三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-Ν- ( 2,4,6-三甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2-[[(丙基胺基）擬基]胺基]-Ν- ( 2,4,6 -二甲 基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(環己基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-Ν- ( 2,4,6-三 甲基苯基）-5 -嚷π坐竣釀胺； 2-[[[ ( 2 -氯苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-( 2，4,6-三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 3-氟苯基）胺基]羰基]胺基]-4 -甲基-Ν-( -131 - 200534853 (15) 2,4,6·三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2,6-二甲基苯基）胺基]羰基]胺基]-4_甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； [5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-4-甲基-2-噻唑 基]胺基甲酸苯酯； 4-甲基-2-[[[( 2-苯基乙基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(己基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6·三甲 基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 1，1-二甲基乙基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 2-[[[(3-氟-4-甲基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-1 (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-甲氧基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6_三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(二乙基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-N- ( 2,4,6-三 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[雙（1-甲基乙基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[甲基（苯基甲基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[(甲基苯基胺基）羰基]胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 2-[[(環己基甲基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-N-( -132- 200534853 (16) 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4 -甲基-2_[[[ ( 1-苯基乙基）胺基]羰基]胺基]—N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[(環丙基甲基）丙基胺基]羰基]胺基]-4-甲基4- (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 2-甲基環己基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； φ 4-甲基-2-[[[(4-甲基環己基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[(環己基甲基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2,3 - —^氣-1H -印-1-基）胺基]簾基]胺基]-4 -甲 基-^(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[(1-萘基甲基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； • 2-[[[雙（苯基甲基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2,6-二甲基-.[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基] 羰基]-2-噻唑基]-4-嗎啉羧醯胺； 2-乙基-1[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰 基]-2-噻唑基]-1-哌啶羧醯胺； 1-[[[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺基]羰基]_3_哌啶羧酸乙酯； 3,3-二甲基-1^-[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基] -133· 200534853 (17) 羰基]-2-噻唑基]-1-哌啶羧醯胺； ^[[[4 -甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺基]羰基]-4-哌啶羧酸乙酯； 4-甲基-2-[[[ ( 3-甲基-2-吡啶基）胺基]羰基]胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[1-(苯基甲基）-4-哌啶基）胺基]羰基]胺 基]_^(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 八氫-N-[4-甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基 ]_2_噻唑基]-1 ( 2H)-喹啉羧醯胺； 3,4-二氫_1[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基] 羰基]-2_噻唑基]-2 ( 1H )-異喹啉羧醯胺； 2-[[[ ( 1，5-二甲基己基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 1-甲基庚基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[ ( 2-氟苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[ ( 2 -甲氧基苯基）甲基]胺基]簾基]胺基]-4 -甲 基-^(2,4,6-三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 2-[[[[( 2-乙氧基苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基_1^-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[ ( 3-甲氧基苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[ ( 4-氯苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N- -134- 200534853 (18) (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[ ( 4-甲氧基苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基->1-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2~[[[ ( 2,2 - __*苯基乙基）胺基]鑛基]胺基]-4 -甲基-N_ (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2-胺基乙基）苯基胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2-(3-曱氧基苯基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基_N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]胺基]- 4-甲基4-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2- ( 4-甲氧基苯基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4_甲 基_&( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 3-苯基丙基）胺基]羰基]胺基]-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2-(環己-1-嫌-基）乙基]胺基]鑛基]胺基]-4 -甲 基_&(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[4-(1,1-二甲基乙基）環己基]胺基]羰基]胺基]_ 4_甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 3 -丁氧基丙基）胺基]鑛基]胺基]-4_甲基-1^-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2- ( 2 -甲氧基苯基）乙基]胺基]鑛基]胺基]-4 -甲 基_N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[(2-氯-4-氟苯基）甲基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 -135- 200534853 (19) 基-N-(2,4,6 -三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 2-[[(己基甲基胺基）羰基]胺基]_4-甲基-1^-(2,4,6-三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[[1- ( 4 -氯苯基）乙基]胺基]鑛基]胺基]一4-甲基-N- (2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[[2- ( 3 -氯苯基）乙基]胺基]鑛基]胺基]-4-甲基->[-(2,4,6-三甲基苯基）_5-噻唑羧醯胺； # 4_甲基_2·[[[[2- ( 2_噻嗯基）乙基]胺基]羰基]胺基]->1-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[2- ( 2-氟苯基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4-甲基-&(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[2- ( 2-吡啶基氧基）乙基]胺基]羰基]胺 基]-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[ (2-溴-4,5-二甲氧基苯基）甲基]甲基胺基]羰基] 胺基]-4-甲基-Ν-( 2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； • (：£)-2-[[[(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基）胺基]羰基] 胺基]-4-甲基-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯-2-基）甲 基]胺基]羰基]胺基]-4-甲基4-(2,4,6-三甲基苯基）-5_噻 唑羧醯胺； 2-[[[ [3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]胺基]羰基]胺基 ]—4-甲基-N- (2,4,6-三甲基苯基）·5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-環己基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -136- 200534853 (20) 4-甲基- 2-[[[ ( 5,6,7,8·四氫-1-萘基）胺基]羰基]胺基 ]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2·[[ ( 1-蒽基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-Ν- ( 2,4,6-三 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-氯-1·萘基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[( 2-萘基胺基）羰基]胺基]-Ν- ( 2,4,6-三 φ 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 1Η-吲哚-5-基胺基）羰基]胺基]-4·甲基-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[(1，3-苯並二氧雜環己二烯-5-基胺基）羰基]胺基 ]一4_甲基-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2_[[ ( 2-吡嗪基胺基）羰基]胺基]-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 5-氯-2-吡啶基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-( • 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 6-甲基-2-吡啶基）胺基]羰基]胺基]-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5·噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 2-甲基-4-喹啉基）胺基]羰基]胺基]-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2,3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己二烯-6-基）胺基] 羰基]胺基]-4_甲基->1-(2,4,6_三甲基苯基）-5-噻唑羧醯 胺； 2-[[ ( [1，1’_聯苯基]-2-基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-Ν- -137- 200534853 (21) (2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-甲氧基-2-甲基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-N-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基->^-(2,4,6-三甲基苯基）-2-[[[(2,4,6-三甲基 苯基）胺基]羰基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ [[2- ( 2-羥基乙基）苯基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-1(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； • 2-[[[(3-甲氧基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-甲氧基[1，1’_聯苯基]-3-基）胺基]羰基]胺基 ]_4_甲基-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 3-乙醯基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-氰基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； # 2_[[[[4_氟(三氟甲基）苯基]胺基]羰基]胺基]-4· 甲基-1(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-己氧基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-[[[[4-甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基]胺基]羰基]胺基]苯甲酸乙酯； 2-[[[ ( 4-癸基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5_噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 4-丙基苯基）胺基]羰基]胺基]-N-( -138- 200534853 (22) 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[(3，4,5-三甲氧基苯基）胺基]羰基]胺基 ]-Ν- ( 2,4,6·三甲基苯基）--5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[4-[[ ( 5-甲基-3-異噁唑基）胺基]磺醯基] 苯基]胺基]羰基]胺基]-1^-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧 醯胺； 4-[[[[4-甲基- 5-[[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-φ 噻唑基]胺基]羰基]胺基]苯甲酸丁酯； 2-[[ ( 1-異喹琳基胺基）簾基]胺基]-4 -甲基-N-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[2-[(苯基甲基）硫基]苯基]胺基]羰基] 胺基]^-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[4-[ ( 5-苯氧基戊基）氧基]苯基]胺基]羰 基]胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[[5- ( 1,1-二甲基丙基）-2-甲氧苯基]胺基]羰基] # 胺基]-4-甲基-Ν- (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 1,2-二氫-5-苊烯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν- (2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基一 2-[[[ ( 3-苯氧基苯基）胺基]羰基]胺基]-Ν-( 2.4.6- 三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基—2-[[[[2- ( 4-嗎啉基）苯基]胺基]羰基]胺基]-Ν- (2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[2- ( 1-哌啶基）苯基]胺基]羰基]胺基]-Ν- (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； -139- 200534853 (23) 2-[[[ ( 1-乙醯基- 2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）胺基]羰基] 胺基]-4-甲基-N-( 2，4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2-溴-5-甲氧苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2,3-二甲基_1H-吲哚-5-基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-N· (2，4,6-三甲基苯基）-5·噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[2-[[(1_甲基乙基）胺基]羰基]苯基]胺 φ 基]羰基]胺基]-Ν- (2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2_[[[ ( 3_溴-2-甲基苯基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 4-甲氧丁基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-( 2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻哗竣醯胺； 2-[[[ ( 3,3-二甲基丁基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[ ( 2 -甲基丁基）胺基]羰基]胺基]-Ν-( ® 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[(3-甲基丁基）胺基]羰基]胺基]-Ν-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 2-甲氧基乙基）胺基]羰基]胺基]-4-甲基-Ν-( 2，4,6-三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[[ [2-(二甲基胺基）乙基]胺基]羰基]胺基]-4-甲 基-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[[[2-(甲硫基）乙基]胺基]羰基]胺基]_. (2，4,6 -三甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； -140- 200534853 (24) 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-N- ( 2,3-二氫-1H-茚·5-基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-2-萘基-4-曱基-5-噻唑 羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-N- ( 3-羥基-2-萘基）-4-甲基-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(2-氟-5-甲基苯基 φ ) -4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(2,6-二甲基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； N-(3-溴-2,4,6-三甲基苯基）-2-[[( 丁基胺基）羰基] 胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2- [[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-[2,6-二甲基-3- ( 1·甲 基乙基）苯基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； N-(2-溴-4,6-二甲基苯基）-2-[[( 丁基胺基）羰基] Φ 胺基]_4_甲基-5-噻唑羧醯胺； 3- [[[2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑基] 羰基]胺基]-4-甲基-2-噻吩羧酸甲酯； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-N- ( 2-甲基-6-喹 啉基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-N- ( 2,6-二甲氧基苯基 )-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-N- ( 4 -甲氧基-2-萘基 )-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； -141 - 200534853 (25) 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(2-甲基-1-萘基）-4-甲基-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-[4-(二甲基胺基）-2,3,5,6-四甲基苯基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-N- ( 6 -甲基-5-喹啉基 )-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]·Ν-[2-(2-羥乙基）-6-甲 φ 基苯基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-Ν- ( 2,6-二甲基-3-硝基 苯基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； Ν-(2-溴-3,4,6-三甲基苯基）-2-[[( 丁基胺基）羰基] 胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； Ν-(2-乙醯基-6_羥苯基）-2-[[( 丁基胺基）羰基]胺 基]-4-甲基-5_噻唑羧醯胺； [4-[[[2-[[ ( 丁基胺基）羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑基] # 羰基]胺基]-2,3,5,6-四甲基苯基]胺基甲酸，1，1-二甲基乙 酯； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-Ν-(2,6-二氯苯基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 4-胺基-2,3,5,6-四甲基苯基）-2-[[ ( 丁基胺基） 羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； Ν-[5-(乙醯基胺基）-2,4-二甲基苯基]-2_[[(丁基胺 基）羰基]胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 4-溴-2,6-二甲基苯基）-2-[[ ( 丁基胺基）羰基] -142- 200534853 (26) 胺基]-4 -甲基-5 -噻唑羧醯胺； 2-[[( 丁基胺基）羰基]胺基]-N-(2-氯-6 -甲基苯基 )-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； 4-甲基-2-[[(苯基胺基）硫羰基]胺基]-N- ( 2,4,6-三 甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； φ 2_[[(乙基胺基）羰基]胺基]_4_甲基-N-(2,4,6-三甲 基苯基）-5 _噻唑羧醯胺； N- ( 2·氯-6_甲基苯基）·2-[(環丙基羰基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； 2-[[[ ( 1，1-二甲基乙基）胺基]羰基]胺基]-Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； 2-[[ ( 1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-甲基-Ν-( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑乙醯胺； Φ 2-胺基-4-甲基4-(2,4,6-三甲基苯基）-5-噻唑乙醯 胺； Ν- ( 2 -氣-6-甲基本基）-2-[ ( 4,6· _•甲基-2 -D比Π疋基） 胺基]-5 -噻唑羧醯胺； Ν- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 4 -乙基-2-卩比D定基）胺基 ]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 2,6 -二甲基-4-嘧啶基） 胺基]-5-噻唑狻醯胺； Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2- ( 3-噠嗪基胺基）-5-噻唑 -143- 200534853 (27) 羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-4 -甲基- 2- [ ( 2 -噻嗯基羰基） 胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）_2-[(環丙基羰基）胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-曱基苯基）-4 -甲基_2_[ ( 2_呋喃基羰基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； φ N-(2 -氯-6-甲基苯基）-4 -甲基- 2- [(3 -噻嗯基羰基） 胺基]· 5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-4 -甲基-2-[ ( 3-呋喃基羰基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； 反式-N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-4-甲基-2-[[ ( 2-苯基環 丙基）羰基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； 1(2_氯-6-甲基苯基）-4-甲基-2-[[(2-甲基環丙基 )羰基]胺基]_5_噻唑羧醯胺； # N- ( 2-氯-6-甲基苯基）_2-[(環丁基羰基）胺基：|_4_ 甲基-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(環戊基羰基）胺基]_4_ 甲基-5-噻唑羧醯胺； 2-(苯醯基胺基）-N-(2-氯-6-甲基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）酮基丙基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； 1(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(1-酮基丁基）胺基]-5- -144- 200534853 (28) 噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(2-乙基-1-酮基丁基）胺 基]-5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[ ( 1-苯基環丙基）羰基] 胺基]-5-噻唑羧醯胺； &(2_氯-6_甲基苯基）-2-[[(l -甲基環丙基）羰基] 胺基]-5-噻唑羧醯胺； • N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[ ( 2,2-二氯-1-甲基環丙基 )羰基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[ ( 2-甲基環丙基）羰基] 胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[(l-羥基環丙基）羰基] 胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[ ( 2,2,3,3-四甲基環丙基 )羰基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； • N· ( 2 -氣-6-甲基本基）-2·[[ ( 1-気基ί哀丙基）簾基] 胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(環丁基羰基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2 -氣-6-甲基本基）-2-[(環戊基鑛基）胺基]-5_ 噻唑羧醯胺； Ν-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(環己基羰基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[(苯基乙醯基）胺基]-5- -145-200534853 (29) 噻唑羧醯胺； 1^-(2_氯-6-甲基苯基）-2-[(環己基乙醯基 5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氣-6-甲基本基）-2-[ ( 4-D比D疋基乙釀 ]_5_噻唑羧醯胺； Ν·(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[(2,5-二甲基·1Ι 基）羰基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2 -氯-6-甲基本基）-2-[ ( 2-D比D定基擬基 5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基本基）-2-[ ( 3-D比D定基鑛基 5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 4-吡啶基羰基 5-噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基本基）-2-[ ( 3 -嗦嗯某端某 5 -噻唑羧醯胺； N - ( 2 -氯-6-甲基本基）_2_[ ( 2 -嗦嗯某端某 5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2_[ ( 2 -咲喃基鑛基 5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）_2-[(3-呋喃基羰基 5-噻唑羧醯胺； 反式-N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[(2-苯基： 鑛基]胺基]-5 -嚷哗竣酿胺； .(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(2-甲基-1-酮基 )胺基:I -基）胺基 I -吡咯-3 - )胺基]-)胺基]_ )胺基]-)胺基]-)胺基]-)胺基]-)胺基]-澴丙基） 戊基）胺 -146- 200534853 (30) 基]-5-噻唑羧醯胺； 2-(苯醯基胺基）-N-(2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧 醯胺； 2-[(環丙基羰基）胺基；|_Ν· ( 2,6-二甲基苯基）-5-噻 唑羧醯胺； 2-[(環丙基羰基）胺基]-Ν-(2,4,6-三甲基苯基）-5- 噻唑羧醯胺；1(2-氯-4,6-二甲基苯基）-2-[(環丙基羰基）胺基 ]-5 -噻唑羧醯胺； [4-[2-酮基-2-[ ( 2,4,6-三甲基苯基）胺基]乙基]-2-噻 唑基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； 2-胺基->^-(2,4,6-三甲基苯基）-4-噻唑乙醯胺； 5-胺基-2-甲基-Ν-( 2，4,6-三甲基苯基）苯醯胺； 2-胺基-5-氯-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-4-嘧啶羧醯胺 [4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基）胺基]羰基]-2-噁唑 基]胺基甲酸，1,1-二甲基乙酯； 2·胺基-4-(甲基）-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噁唑 羧醯胺，三氟乙酸鹽（1 : 1 ); 2- 胺基-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-吡啶羧醯胺； 3- 胺基-Ν· ( 2,4,6-三甲基苯基）-4-吡啶羧醯胺； Ν-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(4-甲基-2-吡啶基）胺基 ]-5 -噻唑羧醯胺； 2-[ ( 6-胺基-2-吡啶基）胺基]-Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基 -147- 200534853 (31) )-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）_2-[(6-丙基-2-吡啶基）胺基 ]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-乙基-4-嘧啶基）胺基 ]-5 -噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2- ( 2-吡啶基胺基）-5-噻唑 羧醯胺；，N- ( 2-氯-6 -甲基苯基）_2-[ ( 6 -甲基-2-吡啶基）胺 基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 5 -甲基-2-吡啶基）胺 基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 4 -甲基-2_吡啶基）胺 基]-5-噻唑羧醯胺； ’]^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3-甲基-2-吡啶基）胺 基]-5 -噻唑羧醯胺； '2 - [( 5 -溴-3 -甲基-2 -吡啶基）胺基]-N - ( 2 -氯-6 -甲基 苯基）-5_噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 6-胺基-2-吡啶基）胺基]-N- ( 2-氯-6-甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； '2 - [ ( 5 -漠-2-P比D定基）胺基]-N- ( 2 -氯-6 -甲基本基）_ 5 -噻唑羧醯胺； ’>4-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3-(苯基甲氧基）-2-吡 啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N· ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 5-氯-2-吡啶基）胺基]- -148- 200534853 (32) 5 -噻唑羧醯胺； ，^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-乙基-2-吡啶基）胺 基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2 -氯-6-曱基苯基）-2-[ ( 6_丙基-2-吡啶基）胺 基]_ 5 -噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 3-溴-5-甲基-2_吡啶基）胺基]-N- ( 2-氯-6-甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺；’2-[ ( 2-胺基-3-吡啶基）胺基]-N- ( 2-氯-6-甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 3-胺基-2-吡啶基）胺基]-N- ( 2-氯-6-甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ’N - ( 2 -氯-6 -甲基苯基）-2 - ( 4 -吡啶基胺基）-5 -噻唑 羧醯胺； ( 2-氯-6-甲基苯基）-2- ( 3-吡啶基胺基）-5-噻唑 竣酿胺； ’^(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-3-吡啶基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 2-氯-3-吡啶基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ，.（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-甲氧基-3_吡啶基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，]^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3,5_二甲基-2-吡嗪基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-(苯基胺基）-5-噻唑羧醯 -149- 200534853 (33) 胺； ’1(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3-乙基苯基）胺基]_5-噻唑羧醯胺； W-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3,5-二甲基苯基）胺基 ]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯·6·甲基苯基）-2-[ ( 4,6-二甲基-2-嘧啶基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 6 -乙基-4 -嗦卩疋基）胺 基]-5-噻唑羧醯胺； •Ν- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 6 -氯- 2- -D比曉基）胺基 ]-5-噻唑羧醯胺； f2-[ ( 3 -胺基苯基）胺基]-Ν- ( 2_氣-6_甲基苯基）-5· 噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氯-6-甲基本基）-2-[ ( 3 -經基本基）胺基]-5_ 噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 3 -漠本基）胺基]-N- ( 2 -氣-6-甲基本基）-5 -嚷 唑羧醯胺； ’N-(2,6-二甲基苯基）-2-(苯基胺基）-5-噻唑羧醯 胺； ’N-(2,6-二甲基苯基）-2-(甲苯基胺基）-5-噻唑羧 醯胺； ’N- ( 2,6-二甲基苯基）-2- ( 2-吡啶基胺基）-5-噻唑 羧醯胺； ’N- ( 2,6-二甲基苯基）-2-[ ( 6-甲基-2-吡啶基）胺基 -150- 200534853 (34) ]-5 -噻唑羧醯胺； ’>1-(2,6-二甲基苯基）-2-[(4-甲基-2-吡啶基）胺基 ]-5 -噻唑羧醯胺； ’N- ( 2,6-二甲基苯基-2-[ ( 4-乙基-2-吡啶基）胺基 ]-5-噻唑羧醯胺； ，.（2,6-二甲基苯基）-2-[(4,6-二甲基-2_吡啶基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺；’2-[ ( 6 -胺基-2 -卩比卩定基）胺基]-N- ( 2,6 - —•甲基本基 )-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2,6-二甲基苯基）-2-[ ( 6-乙基-2-吡啶基）胺基 ]-5-噻唑羧醯胺； fN- ( 2,6-二甲基苯基）-2-[ ( 6-丙基-2-吡啶基）胺基 ]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 2-胺基-3-吡啶基）胺基]-N- ( 2,6-二甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[(3-胺基-2-吡啶基）胺基]-^(2,6-二甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 6 -胺基-2-甲基-4-赠11疋基）胺基]-N- ( 2,6 - 一·甲 基苯基）-5 -嚷D坐竣酸胺； fN- ( 2,6·二甲基苯基）-2-[[6- ( 4-嗎啉基）-3-噠嗪基] 胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 6-氯-3-噠嗪基）胺基]-N- ( 2,6-二甲基苯基）-5 -噻唑羧醯胺； ’1^(2,6_二甲基苯基）-2-(3-噠嗪基胺基）-5-噻唑 -151 - 200534853 (35) 羧醯胺； f2-[ ( 3 -胺基本基）胺基]-N- ( 2,6 -一甲基本基）-5-唾 唑羧醯胺； ( 3 -漠苯基）胺基]-N- ( 2,6 - 一·甲基苯基）-5 -嚷口坐 羧醯胺； ’2- ( 2-D比D疋基胺基）-N- ( 2,4,6 -二甲基苯基）-5 -嚷 唑羧醯胺；’2-[ ( 6 -甲基- 2_Π比D定基）胺基]-N- ( 2,4,6-二甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ，2-[(5-甲基-2-吡啶基）胺基]-!^-(2,4,6-三甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[(4-甲基-2-吡啶基）胺基]-^(2,4,6-三甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[(3-甲基-2-吡啶基）胺基]-1^-(2,4,6-三甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 5 -漠-2 -卩比卩疋基）胺基]-Ν- ( 2,4,6 -二甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ( 5-氯-2-吡啶基）胺基]-Ν- ( 2,4,6-三甲基苯基 )-5 ·噻唑羧醯胺； ’2-[(6-甲氧基-3-吡啶基）胺基]4-(2,4,6-三甲基苯 基）-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[(4-乙基-2-吡啶基）胺基]-^(2,4,6-三甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[(6-乙基-2-吡啶基）胺基]-^(2,4,6-三甲基苯基 -152- 200534853 (36) )-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 6-氯-3-吡啶基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基 )-5 -噻唑羧醯胺； ，2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基）胺基]-N-(2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 4-甲基-2-嘧啶基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ，2- ( 2-吡嗪基胺基）-N- ( 2,4,6-三甲基苯基）-5-噻 唑羧醯胺； ’2-[ ( 6-氯-2-吡嗪基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； ，2-[ ( 3,5-二甲基-2-吡嗪基）胺基]-N- ( 2,4,6-三甲基 苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基- 6-[[2- ( 4-嗎啉基 )乙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基- 6-[[3- ( 4-嗎啉基 )丙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5·噻唑羧醯胺； ，1(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基-6-[甲基[3-(甲 基胺基）丙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2 -甲基- 6-[[2-(四氫-2-酮基-1H-咪唑-1-基）乙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧 醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2·[[2·甲基- 6·[ ( 2-1H-咪唑_ 4-基乙基）胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； -153- 200534853 (37) ’N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2·[[2 -甲基-6- ( 4·嗎琳基）-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[ ( 2R) -1·乙基- 2-B比 咯烷基]甲基]胺基]-2-甲基-4-嘧啶基]胺基卜5-噻唑羧醯胺 ，N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[(2S) -1-乙基-2-吡 咯烷基]甲基]胺基]-2-甲基-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺 •; ’2-[[6-[(2S) -2-(胺基羰基）-1-吡咯烷基]-2-甲基-4-嘧啶基]胺基]-N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[(2-羥基乙基）胺基 ]-2-甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(羥基甲基）-1-哌 啶基]-2-甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2·[[6-[4- ( 2-羥基乙基）-1-^ 哌嗪基]-2-甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； *1-[6-[[5-[[ ( 2-氯-6-甲基苯基）胺基]羰基]-2-噻唑基] 胺基]-2-甲基-4-嘧啶基]-4-哌啶羧醯胺； ，Ν-(2·氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基-6-[(3S) -3-甲 基-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[3-(乙醯基胺基）-1-吡咯烷基]-2 -甲基-4-嘧 啶基]胺基]-Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2- ( 1-甲基-2-吡咯烷 基）乙基]胺基]-2-甲基-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； -154- 200534853 (38) ，1^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-甲基-6-[[(5-甲基-2-吡嗪基）甲基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2 -氯-6 -甲基苯基）-2-[[2 -甲基-6-[[ ( 2- ( 1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙基）胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧 醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2- ( 4-嗎啉基）乙基] 胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2-(二甲基胺基）乙 基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； fN- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6·[[2-(四氫-2-酮基-1Η-咪唑-1-基）乙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’.（2_氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[甲基[2-(甲基胺基） 乙基]胺基]·4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2- ( 1-甲基-2-吡咯烷 基）乙基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2- ( 1-吡咯烷基）乙 基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]·5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[ ( 1-乙基-2-吡咯烷 基）甲基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[ ( 4-哌啶基甲基）胺 基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[2-(乙醯基胺基）乙基]胺基]_4_嘧啶基]胺基 ]-&(2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-氯-6 -甲基苯基）-2-[[6-[[ ( 2- ( ΙΗ-1,2,3-三 -155- 200534853 (39) 唑-1-基）乙基）胺基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氯-6-甲基本基）-2-[[6- ( 4-嗎琳基）-4 -喃Π定 基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2- ( 4-嗎啉基）乙基] 胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； fN- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[3- ( 4-嗎啉基）丙基] 胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N· ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[甲基[3·(甲基胺基） 丙基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氯-6-甲基本基）-2-[[6-[ ( 3S) -3 -甲基-1-峨 嗪基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[ ( 3-1H-咪唑-1-基丙 基）胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[ ( 2 -羥基乙基）胺基 ]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[ ( 2-1H -咪唑-1-基乙 基）胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N - ( 2 -氯-6 -甲基苯基）-2 - [[ 6 - ( 4 -嗎啉基）-2 -吡啶 基]胺基]-5·噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[2- ( 4 -嗎D林基）乙基] 胺基]-2·吡嗪基]胺基]-5·噻唑羧醯胺； ，N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[3- ( 4-嗎啉基）丙基] 胺基]-2-吡嗪基]胺基]-5_噻唑羧醯胺； ，N - ( 2 -氯-6 -甲基苯基）-2 - [[ 6 - ( 4 -嗎啉基）-2 -吡嗪 -156- 200534853 (40) 基]胺基]-5_噻唑羧醯胺； ’.（2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[(38)-3-甲基-1-哌 嗪基]-2-吡嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6- ( 3-羥基-1-吡咯烷基 )-2 -吡嗪基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6- ( 1H·咪唑-1-基）-2-吡嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6- ( 3-羥基-1-吡咯烷基 )-3-噠嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6- ( 1H-咪唑-1-基）-3-噠嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3-(甲基胺基）-2-吡嗪 基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3- ( 3-羥基-1-吡咯烷基 )-2-吡嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； *N-(2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[3-(環丙基胺基）-2 -吡 嗪基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N - ( 2 -氯-6 -甲基苯基）-2 - [[ 3 - ( 4 -嗎啉基）-2 -吡嗪 基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）·2-[[3-[[2- ( 4-嗎啉基）乙基] 胺基]-2-吡嗪基]胺基]-5_噻唑羧醯胺； '2-[[3_[[2-(乙醯基胺基）乙基]胺基]_2_吡嗪基]胺基 ]-Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’Ν-(2-氯-6-甲基苯基）-2-(環己基胺基）-5-噻唑羧 -157- 200534853 (41) 醯胺； ，N- ( 2-氯-6 -甲基苯基）-2-(甲基胺基）-5-噻唑羧醯 胺； ，N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-(環丙基胺基）-5-噻唑羧 醯胺； ，N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[(苯基甲基）胺基]_5 -噻 唑羧醯胺； ，2-[[2-(乙醯基胺基）乙基]胺基]·Ν-(2-氯-6-甲基苯 基）-5-噻唑羧醯胺； ，1^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[(11〇-1-(羥基甲基 )-3-甲基丁基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-(甲氧基甲基）-4-嘧 啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-(羥甲基）-4-嘧啶基] 胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6_甲基苯基）-2-[[6- ( 4-嗎啉基甲基）-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6 -甲基苯基）-2-[[6-[[[2-(二甲基胺基） 乙基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν· ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[2- ( 4-嗎啉基）乙 基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]_5_噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[3- ( 4-嗎啉基）丙 基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[3- ( 2-酮基-卜吡咯 -158- 200534853 (42) 烷基）丙基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’>^-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[(2-111-咪唑-4-基乙 基）胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[ ( 3-1H-咪唑-1-基丙 基）胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N· ( 2-氯-6-甲基苯基）-2·[[6-[[[2- ( 2-吡啶基）乙 基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； •Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[[2- ( 3-吡啶基）乙 基]胺基]甲基]-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； fl_[[6-[[5-[[(2-氯-6-甲基苯基）胺基]羰基卜2-噻唑 基]胺基]-4-嘧啶基]甲基]-4-哌啶羧醯胺； ’2-[ [6-[[ [2-(乙醯基胺基）乙基]胺基]甲基]-4-嘧啶 基]胺基]-N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2- ( 2-萘基胺基）-5-噻唑羧 醯胺； ’N-( 2-氯-6-甲基苯基）-2· (2-喹啉基胺基）-5-噻唑 羧醯胺； ’N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-(3-異喹啉基胺基）-5-噻 唑羧醯胺； ( 2-氯-6-甲基苯基）-2- ( 2-喹噁啉基胺基）-5-噻 唑羧醯胺； ，^(2-氯-6-甲基苯基）-4-甲基-2-[[2-甲基-6-(4-嗎 啉基）-4-嘧啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6·甲基苯基）-4 -甲基- 2-[[2 -甲基·6-[[2-( -159- 200534853 (43) 4 -嗎啉基）乙基]胺基]-4 -嘧啶基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[ ( 2,6-二甲基-4-嘧啶基）胺基]-N-苯基-5_噻唑羧 醯胺； f2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基）甲基胺基]-N-(2-甲基苯 基）-5-噻唑羧醯胺； ’2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基）胺基]4-(2-甲基苯基 )-5-噻唑羧醯胺； • ，.（3,5-二甲氧基苯基）-2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基 )胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，.[2,6-雙（1-甲基乙基）苯基卜2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 2,6-二甲基-4-嘧啶基） 甲基胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ，>1-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基） 胺基]-Ν-甲基-5-噻唑羧醯胺； • Ν-, Ν-(2-氯-6-甲基苯基）- (4-甲氧苄基）·2-[(6- 漠-2 -卩比D定基）胺基]-5 -嚷哩竣釀肢， Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 6-溴-2-吡啶基）胺基]- 5 -噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4- ( 2-呋喃基羰基）-1-哌嗪基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1Η-苯並咪哇-1-基）丙基]胺基]-2 -卩比D疋 基]胺基]-^-(2_氯-6_甲基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ，Ν_ ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[4- ( 1Η-咪唑-1-基） -160- 200534853 (44) 丁基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[5- ( 1H -味哗-1-基） 戊基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； •N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[3- ( 4-甲基-1-哌嗪基 )丙基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[4- ( 1H-咪唑-1-基） 苯基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[[6- ( 1H-咪唑-1-基） 己基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； π- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[ ( 3-1H-咪唑-1-基丙 基）胺基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]-Ν- ( 4-甲氧基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]_Ν- ( 4-苯氧基苯基）-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 4-氯苯基）-2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙基]胺 基]-2-吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]-N-[l -(苯基甲基）-1Η-吲唑-5-基]-5-噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2-乙基苯基）-2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙基] 胺基]-2 -吡啶基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ’Ν- ( 2,6-二甲氧基苯基）-2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-卜基 )丙基]胺基吡啶基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； ，Ν- ( 2,4-二甲氧基苯基）-2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-卜基 -161 - 200534853 (45) )丙基]胺基]-2 -吡啶基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1H-咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]-N-苯基-5-噻唑羧醯胺； f2-[[6-[[3- ( 1H-咪唑-1-基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]-N- ( 2 -甲基苯基）-5 -噻〇坐竣醯胺； ’N- ( 2-氯苯基）-2-[[6-[[3- ( 1H-咪唑-1-基）丙基]胺 基]-2-吡啶基]胺基]_5_噻唑羧醯胺； φ ，1^-(2,6-二乙基苯基）-2-[[6-[[3-(111-咪唑-1-基） 丙基]胺基]-2-吡啶基]胺基]_5_噻唑羧醯胺； fN- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6·[[3- ( 1H-咪唑-1-基） 丙基]胺基]-2-吡啶基]胺基]-4-甲基-5-噻唑羧醯胺； ’2-[[6-[[3- ( 1Η-咪唑-1_基）丙基]胺基]-2-吡啶基]胺 基]_4_甲基-N-[l -(苯基甲基）-1Η-吲唑-5-基]-5-噻唑羧醯 胺； ’Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基） Φ 丙基]胺基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； •Ν- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[5-[[3- ( 1Η-咪唑-1-基） 丙基]胺基]-2-硝基苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- (2-氯-6-甲基苯基）-2-[( 3,4,5-三甲氧基-苯基） 胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2 -氣-6-甲基苯基）-2-[ ( 4 -甲氧基-苯基）胺基]_ 5 -噻唑羧醯胺； Ν-(2-氯-6_甲基苯基）-2-[(3-甲氧基-苯基）胺基]_ 5 -噻唑羧醯胺； 162- 200534853 (46) >1-(2_氯-6-甲基苯基）-2-[(3-甲氧基-苯基）胺基:I-5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 2 -甲氧基-苯基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺 基]-5-噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(4-(二甲基胺基）·苯基 φ )胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[4- ( 4-嗎啉基）苯基]胺 基]-5-噻唑羧醯胺； >1-(2_氯-6-甲基苯基）_2-[[3-(羧甲基）苯基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[3- ( 3-羧丙基）苯基]胺 基]-5-噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[4-(羧甲基）苯基]胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N·(2-氯-6-甲基苯基）-2-[(2-甲基-lH-苯並咪唑-5- 基）胺基]-5 -噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[l-[3-. (1H-咪唑-1-基）丙 基]-1H-苯並咪唑-4-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[1-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙 基]-1H-吲唑-6-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-[2- ( 1H-咪唑-1-基）乙 基]-2H-吲唑-6-基]胺基]_5·噻唑羧醯胺； -163- 200534853 (47) N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[1-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙 基]-iH-吲唑-6-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 1-甲基-1H -苯並咪唑- 6- 基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[ ( 1-甲基-111_苯並咪唑- 5- 基）胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2-[3- ( 1H-咪唑-1-基）丙 φ 基]胺基]-1H-苯並咪唑-5-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6-甲基苯基）-2-[[2- ( 4-嗎啉基甲基）-1H-苯並咪唑-5-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； N- ( 2-氯-6 -甲基苯基）-2-[[2· ( 1H-咪唑-1-基甲基 )-1Η-苯並咪唑-5-基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2·氯-6-甲基苯基）-2-[[3-[[5- ( 1Η-咪唑-1-基）-2-吡啶基]胺基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[3·[3- ( 1Η·咪唑-1-基）丙 • 氧基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2-[[4-[3- ( 1Η-咪唑-1-基）丙 氧基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺； Ν- ( 2·氯-6-甲基苯基）-2-[[3-[[[3- ( 1Η -咪唑-1-基） 丙基]胺基]磺醯基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺；及 Ν- ( 2 -氯-6-甲基苯基）-2_[[4-[[[3- ( 1Η -咪唑-1-基） 丙基]胺基]磺醯基]苯基]胺基]-5-噻唑羧醯胺。 9.如申請專利範圍第2項之用途，其中該抗癌劑是如 下式所示之ΜΕΚ抑制劑： -164- 200534853 (48)其中 Ri是氫、羥基、Ci-Cs烷基、CrC8烷氧基、鹵基、 三氟甲基、或CN ; R2是氫； R3、R4及r5各自獨立爲氫、羥基、鹵基、三氟甲基 、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基、硝基、CN、或（0或NH) m-(CH2)n-R9，其中 R9 是氫、羥基、C02H 或 NRwRh η是0至4之整數； m是0或1 ; R1〇及Rh各自獨立爲氫或烷基，或者彼等與鍵 結其上之氮原子一起形成3至10員環，該環隨意含有一 個、兩個或三個選自〇、S、NH或烷基之其他雜 原子； 〇 R6是氫、CrCs烷基、crc8烷基、芳基、芳烷基、 或C3-Ci〇i哀院基； R7是氨、Ci-Cs院基、C2-C8傭基、C2-C8快基、C3-C10(環烷基、或隨意含有一個選自0、S或NR9之雜原子 的環烷基）；及 其中，上述任一烷基、烯基及炔基可以是沒有取代者，或 -165- 200534853 (49) 被環烷基（或隨意含有一個選自Ο、S或NR9之雜原子的 環烷基）、芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基取代者；或 者，R6及R7與鍵結其上之N-0 —起形成5至10員環， 該環隨意含有一個、兩個或三個選自 0、S、或NR1()R11 之其他雜原子。 10.如申請專利範圍第9項之用途，其中該MEK抑制 劑係選自由下列化合物組成之類群： • 4-氟-N-羥-2- ( 4-碘-2-甲基-苯基胺基）-苯醯胺； 4-每-2- ( 4 -确：-2 -甲基-苯基胺基）-N-(甲氧基）-苯 醯胺； 4 -顧/-2- ( 4 -确-2-甲基-苯基胺基）-N-(丙-2 -快基氧 基）-苯酸胺； 4-氟-2- ( 4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N- ( 2-苯氧基乙氧 基）-苯醯胺； 4-親-2- ( 4 -網：-2 -甲基-本基胺基）-N- ( 2-喧嗯基甲氧 _ 基）-苯醯胺； 4 -氧-2- ( 4 -确;-2 -甲基-苯基胺基）-N-(丙-2-煉基氧 基）-苯醯胺； 4-每-2- ( 4 -确：-2 -甲基·苯基胺基）-N-(環丙基甲氧基 )-苯醯胺； 4_截-2- ( 4 -确;-2 -甲基-苯基胺基）( ί哀戊氧基）_ 苯酿胺； 4 -氣-Ν -經-2- ( 4 -确_2_甲基-本基胺基）_Ν -異丙基-本 醯胺； -166- 200534853 (50) 4-氟-N-羥-2- (4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N-甲基-苯醯 胺； 3.4- 二氟-2- ( 4-碘-2-甲基-苯基胺基）-N- ( 3-呋喃基 甲氧基）-苯醯胺； 3.4- 二氟-2- ( 4-碘-2 -甲基-苯基胺基）-N-乙氧基-苯 醯胺； 3,4 - _•藤/-2- ( 4 -确-2-甲基-本基胺基）-N- (丁 - 2-燃基 φ 氧基）·苯醯胺； 3.4- _*氛_2_ ( 4 -職-2-甲基-苯基胺基）-N-(環丙基甲 氧基）-苯醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）-1^-(1-甲基丙- 2-炔基氧基）-苯醯胺； 3.4- 一*氧-2- ( 4 -确-2-甲基-苯基胺基）-N- ( 3-苯基丙_ 2_炔基氧基）-苯醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）4-(3-甲基-5-苯基戊-2-傭-4-快基氧基）-苯釀胺； 3.4- 一^氣-2- ( 4 -職-2-甲基-苯基胺基）-N-(丙-2-快基 氧基）-苯醯胺； 3.4- 二氟-2- (4-碘-2 -甲基-苯基胺基）-N-(丙氧基 )-苯酿胺； 3.4- 一^氣-2- ( 4 -硝：-2 -甲基-苯基胺基）-N-(環丁氧基 )-苯醯胺； 3.4- 一-2- ( 4 -硕：-2 -甲基-苯基胺基）-N- ( 2 -嚷嗯基 甲氧基）-苯醯胺； -167- 200534853 (51) 3.4- —*赢-2- ( 4 -确：-2 -甲基-苯基胺基）-N- ( 2-甲基_ 丙-2-烯基氧基）-苯醯胺； 3.4- 一·赢-2· ( 4 -職-2 -甲基-苯基胺基）-N- ( 2 -本氧基 乙氧基）-苯醯胺； 3.4- 一氣-2-(4-碘：-2-甲基-苯基胺基）-]^-(丁-2-嫌基 氧基）-苯醯胺； 3.4- 二氟_2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）4-(丁-3-炔基 φ 氧基）·苯醯胺； 3.4- _*氯-2· ( 4 -職-2-甲基-苯基胺基）-N-(環戊基氧 基）-苯醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基胺基）4-(3-(2-氟 苯基）-丙-2-炔基氧基）-苯醯胺； 3.4- 二氟-2- ( 4-碘-2 -甲基-苯基胺基）-N-(四氫吡 喃-2-基氧基）-苯醯胺； 3.4- 一*每-N -經-2- ( 4 -職-2 -甲基-苯基胺基）-本釀胺 •； 3.4- _*翁-2- ( 2 -氣-4-澳-苯基胺基）-Ν-ί哀丁基甲氧 基-苯酿胺； 3.4- 二氟-2- ( 2-氯-4-碘-苯基胺基）-N-(四氫吡喃- 2- 基氧基）-本釀胺，及 3.4- 一*氯-2- ( 2 -氯-4 -确-苯基胺基）-N -環丙基甲氧 基-苯醯胺。 1 1 .如申請專利範圍第2項之用途，其中該抗癌劑是 pan HER抑制齊ij。 -168- 200534853 (52) 1 2 ·如申請專利範圍第U項之用途，其中該pan HER 抑制劑及其藥學上可接受之鹽類、前藥、對映異構物、非 對映異構物及溶劑化物如下式所示：其中 R係選自芳基、經取代芳基、雜環基或經取代雜環基 R1係選自烷基或經取代烷基； R2係選自氫、烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環 烷基、芳基、經取代芳基、芳烷基、雜環基或經取代雜環 鲁基；或者，R2可以不存在； X 係選自鍵、〇、S、c ( r3 ) 2、c ( R3 ) 3、NR3 或 N ( R3) 2 ; R3各自獨立選自氫、烷基、經取代烷基、芳基、經 取代芳基、芳烷基、雜環基或經取代雜環基。 13.如申師專利範圍弟11項之用途，其中該pan her 抑制劑及其對映異構物、非對映異構物、藥學上可接受之 鹽類、前藥、及溶劑化物如下式所示： -169- 200534853 (53)其中 鲁 R 係選自 SR2、SOR2、s〇2r2、〇r2 或 nr3r4; R1係選自芳基、經取代芳基、雜環基或經取代雜環基 9 R2係選自氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基 、芳院基、雜環基或經取代雜環基； R3及R4各自獨立選自氫、烷基、經取代烷基、芳基 、經取代芳基、雜環基或經取代雜環基； 或者，R2及R3 —起形成經隨意取代之單環型、4_8員、 • 飽和或不飽和之碳環或雜環；或是形成經隨意取代之雙環 型、7-12員、飽和或不飽和之碳環或雜環。 14.如申請專利範圍第2項之用途，其中該mFiR抑 制劑及其對映異構物、非對映異構物、藥學上可接受之鹽 類、水合物、前藥、及溶劑化物如下式所示·-170- 200534853 (54) 其中 X是N、Ci-Cs烷基、或直接鍵； Y是〇或S ; W是N、C、0或S;前提是，若W是Ο或S，貝i]R9 不存在； R1是Η、烷基或烷氧基； R2及R9各自獨立爲Η或烷基； φ R3是Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷 基、鹵基、胺基、-〇R6G' -N02、-OH、-SR6°、-NR6GR61 、-CN、-C ( O) R60、-C02R60、-CONR60R61、 OCONR60R61、-NR62CONR60R61、-NR60SO2R61、-SO2NR60R61、-S02R63、-C ( NR62) NR60R61、-C ( NR62) -嗎啉基、芳基、雜芳基、-(〇112)1^(0)2-116()、-NR60R61- ( CH2) nOR60、- ( CH2) nNR60R61、- ( CH2) nSR6° > - ( CH2 ) n 芳基、_(CH2) n 雜芳基、或 _(CH2) n • 雜環烷基，其中n是1至3之整數； R4是Η、鹵基、烷基或鹵烷基； R5是Η、烷基、鹵基或芳基； R6、R7及R8各自獨立爲-ΝΗ-Ζ·芳基或-ΝΗ-Ζ-雜芳基 ，其中冗是烷基、烯基或炔基；Z可隨意含有一個 或一個以上之羥基、锍基、烷氧基、硫代烷氧基、胺基、 鹵基、NR6GS02R61基團；Z可隨意倂入一個或一個以上、 選自 CO、CNOH、CNOR60、CNNR60、CNNCOR60 或 CNNS02R6G 之基團； -171 - 200534853 (55) R6G、R61 、R62及R63各自獨立選自H、烷基 、炔基、環烷基、環烷基烷基、羥基、烷氧基、芳 芳基、雜芳基烷基或烷基-R25 ; R25是氫、烯基、羥基、锍基、烷氧基、硫烷 胺基、烷胺基、二烷基胺基、芳基、雜芳基、氰基 、亞颯基、磺醯基、-NR3GCOOR31、-NR3GC ( 0) NR3()so2R31、-c ( O ) NR3GR31、雜芳基或雜環烷基 • R3()及R31各自獨立爲氫、烷基或環烷基。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，其中R3是 取代之嗎啉基、硫嗎啉基、亞礪基嗎啉基、磺醯基 或高嗎啉基。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，其中R3是 或未經取代之哌嗪或哌啶。 17·如申請專利範圍第14項之用途，其中R6 Z-芳基、或-NH-Z-雜芳基。 I 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之用途，其中該芳 取代或未經取代之苯基。 19·如申請專利範圍第17項之用途，其中該雜 經取代或未經取代之吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡 三唑基。 20·如申請專利範圍第2項之用途，其中該抗 舍 土辛曼（cetuximab )、爾洛汀尼（er 1 otinib )、 /丁尼（gefitinib)，且該IGF1R抑制劑如下式所示 、烯基 基、雜 氧基、 、鹵基 R31、- ;及 經任意 嗎啉基 經取代 是-N Η - 基是經 方基是 咯基或 癌劑是 或吉非 -172- 200534853 (56)其中 R 是-NCH2CH2OMe 或 0。 2 1 .如申請專利範圍第1項之用途，其中該抗癌劑是 微管作用劑，其天然產物或衍生物，或鈾配位錯合物。 2 2.如申請專利範圍第21項之用途，其中該微管作用 劑是別秋水仙素 （a 110 c h 〇 1 c h i c i n e )、海綿體素 （ Halichondrin B )、秋水仙素、秋水仙素衍生物、海兔毒 肽（dolastatin 10 )、美登素（maytansine )、利索新（ r h i ζ ο X i η )、紫杉醇（p a c 1 i t a X e 1 )、紫杉醇衍生物、硫代 秋水仙素、半胱胺酸三苯甲酯、硫酸長春花鹼（ vinblastine sulfate )、硫酸長春新鹼（vincristine)、埃 坡黴素（epothilone )A、埃坡黴素 B、迪可莫來（ discodermolide)、雌莫司汀（estramustine)、諾考達 D坐 (nocodazole )或 MAP4 〇 2 3.如申請專利範圍第21項之用途，其中該天然產物 是長春花植物鹼（vinca alkaloid)、抗腫瘤之抗生素、酵 素、淋巴激素 （lymphokine)、 表鬼臼酮 （ epipodophyllotoxin)、長舂花驗（Vinblastine)、長舂新 驗（Vincristine)、長舂地辛（Vindesine)、博萊黴素（ -173- 200534853 (57) Bleomycin )、放線菌素（Dactinomycin)、柔紅黴素（ Daunorubicin)、多柔比辛（Doxorubicin)、表阿黴素（ Epirubicin)、去甲氧柔紅黴素（Idarubicin)、阿糖胞苷 (Ara-C )、光輝黴素（Mithramycin)、脫氧肋間型黴素 (Deoxycoformycin )、絲裂黴素（Mitomycin) -C、L-天 冬醯胺酶（Asparaginase )、干擾素、依託泊音（ Etoposide)、或替尼泊苷（Teniposide)。 2 4 ·如申s靑專利軔圍第2 1項之用途，其中該鉑配位錯 合物是順-雙胺雙氯鉛（cisplatin )或卡鉑（carboplatin ) 〇 25·如申請專利範圍第23項之用途，其中該抗癌劑是 依託泊苷（E t0 P 0 s id e )。 2 6 ·如申請專利範圍第2 3項之用途，其中該抗癌劑是 紫杉醇。 27·如申請專利範圍第21項之用途，其中該igfir抑 φ 制劑及其對映異構物、非對映異構物、藥學上可接受之鹽 類、水合物、前藥、及溶劑化物如式I所示：其中 X是N、CpCs烷基、或直接鍵； Y是〇或S ; -174- 200534853 (58) W是N、C、0或S;前提是，若W是 不存在； R1是H、烷基或烷氧基； R2及R9各自獨立爲Η或烷基； R3是Η、Ci-C6烷基、烯基、炔基、環 基、鹵基、胺基、-〇R6G、-N〇2、-OH、-SR 、-CN、-C ( 0) R60、-C02R60、-CONR60R6 oconr60r61、-nr62conr60r61、-nr60so2i SO2NR60R61、-S02R63、-C ( NR62) NR60R61 嗎啉基、芳基、雜芳基、-(ch2) nC ( 0): NR60R61- ( CH2) nOR60、 ( CH2) nNR60R61 nSR60、 ( CH2 ) n 芳基、-(CH2 ) n 雜芳基 雜環烷基，其中n是1至3之整數； R4是Η、鹵基、烷基或鹵烷基； R5是Η、垸基、鹵基或方基； R6、R7及R8各自獨立爲-ΝΗ-Ζ-芳基 ，其中冗是Ci-C*烷基、烯基或炔基；Z 或一個以上之羥基、锍基、烷氧基、硫烷 基、nr6Gso2r61基團；z可隨意倂入一個 白 CO 、 CNOH 、 CNOR60 、 CNNR60 、 cnnso2r60 之基團； r6 0、R6 1、R62及R6 3各自獨立選自H、 炔基、環烷基、環烷基烷基、羥基、烷氧_ 基、雜芳基烷基或烷基-R25 ; 0 或 S，貝IJ R9院基、雜環烷 60、-nr60r61 、-C(NH62)-2-R60、-、-(CH2 ) 、或-(CH2) n ^-NH-Z-雜芳基 丁隨意含有一個 i基、胺基、鹵 之一個以上、選 CNNCOR60 或 烷基、烯基、 B、芳基、雜芳 -175- 200534853 (59) R25是氫、烯基、羥基、锍基、烷氧基、 胺基、烷胺基、二烷基胺基、芳基、雜芳基’ 、亞礪基、磺醯基、-nr3Gcoor31、-nr3()c nr30so2r31、-c ( o ) nr30r31、雜芳基或雜環 R3()及R31各自獨立爲氫、烷基或環烷基 28·如申請專利範圍第27項之用途，其>= 依託泊苷 （Etoposide )、紫杉醇或順-雙 c i s p 1 a t i n ) ° 29·如申請專利範圍第28項之用途，其中 制劑如下式所示： 硫院氣基、 氰基、鹵基 (O) R31 、- 丨院基；及 〇 μ該抗癌劑是 胺雙氯鉛（ 該IGF1R抑其中R 7H未糸工取代或經取代之嗎啉、哌嗪或 是-NHZ-芳基、或·NHz-雜芳基。 3 0 ·如申口R專利範圍第2 8項之用途，其中 制劑如下式所示： 哌啶，且R6 該IGF1R抑-176- 200534853 (60) 其中 R 是-NCH2CH2OMe 或 0。-177
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050009891A1 (en) * | 2003-07-09 | 2005-01-13 | Lee Francis Y. | Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| EP2308879A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-13 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
| US7550499B2 (en) * | 2004-05-12 | 2009-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| EA200700707A1 (ru) | 2004-09-22 | 2007-08-31 | Х. Лундбекк А/С | Производные 2-ациламинотиазола |
| WO2006078621A2 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders |
| KR101313702B1 (ko) | 2005-02-03 | 2013-10-04 | 와이어쓰 | 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물 |
| SI1859793T1 (sl) * | 2005-02-28 | 2011-08-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nova kombinirana uporaba sulfonamidne spojine za zdravljenje raka |
| ATE477495T1 (de) * | 2005-03-16 | 2010-08-15 | Osi Pharm Inc | Biologische marker prediktiv für das ansprechen von krebs auf inhibitoren der kinase des rezeptors für epidermalen wachstumsfaktor |
| US8383357B2 (en) * | 2005-03-16 | 2013-02-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
| US7674912B2 (en) | 2005-04-25 | 2010-03-09 | H. Lundbeck A/S | Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives |
| US7700620B2 (en) * | 2005-06-27 | 2010-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| WO2007002634A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| US7728008B2 (en) * | 2005-06-27 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| ES2360818T3 (es) | 2005-06-27 | 2011-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Miméticos de urea lineal antagonistas del receptor p2y, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas. |
| JP5055284B2 (ja) | 2005-09-20 | 2012-10-24 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー |
| TW200803892A (en) | 2005-11-04 | 2008-01-16 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations with MTOR inhibitor, herceptin, and/or HKI-272 |
| RS51843B (sr) | 2005-11-17 | 2012-02-29 | Osi Pharmaceuticals Llc. | KONDENZOVANI BICIKLIČNI m TOR INHIBITORI |
| US7846724B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-12-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies |
| BRPI0710751A2 (pt) * | 2006-04-28 | 2011-06-14 | Syngenta Participations Ag | composto, mÉtodo de combater e controlar insetos, acarinos, nematàdeos ou moluscos, e, composiÇço inseticida, acaridica ou nematicida |
| DE102006033140A1 (de) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Merck Patent Gmbh | Aminoindazolharnstoffderivate |
| US7960569B2 (en) * | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| WO2008127719A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to kinase inhibitors |
| US20090263397A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-10-22 | Buck Elizabeth A | Combination anti-cancer therapy |
| EP2178563A2 (en) * | 2007-07-06 | 2010-04-28 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2 |
| AU2008307579A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| WO2009045361A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| EP2225273B1 (en) | 2007-12-21 | 2012-05-23 | Roche Glycart AG | Stability testing of antibodies |
| US20090280112A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | The Regents Of The University Of California | Inhibitory effects of nordihydroguaiaretic acid (ndga) on the igf-1 receptor and androgen dependent growth of lapc-4 prostate cancer cells |
| DK2310011T3 (da) | 2008-06-17 | 2013-10-14 | Wyeth Llc | Antineoplastiske kombinationer indeholdende hki-272 og vinorelbin |
| KR101434009B1 (ko) | 2008-08-04 | 2014-08-25 | 와이어쓰 엘엘씨 | 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물 |
| JP2012519170A (ja) * | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法 |
| EP2236139A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of erlotinib with an anti-IGF-1R antibody, which does not inhibit binding of insulin to the insulin receptor |
| US9211291B2 (en) | 2009-04-06 | 2015-12-15 | Wyeth Llc | Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer |
| JP2012524119A (ja) | 2009-04-20 | 2012-10-11 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | Ｃ−ピラジン−メチルアミンの調製 |
| WO2010146059A2 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy |
| MX2012004682A (es) | 2009-10-26 | 2012-09-07 | Hoffmann La Roche | Metodo para la produccion de una inmunoglobulina glicosilada. |
| WO2011109584A2 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| RU2528386C2 (ru) | 2010-05-21 | 2014-09-20 | Кемилиа Аб | Новые производные пиримидина |
| WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
| WO2012117396A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Novotyr Therapeutics Ltd | Tyrphostin derivative in combination with cytotoxic compounds for treating cancer |
| CA2830129C (en) | 2011-03-24 | 2016-07-19 | Chemilia Ab | Novel pyrimidine derivatives |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| KR20190133790A (ko) | 2011-08-01 | 2019-12-03 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 mek 억제제를 사용하는 암 치료 방법 |
| EP2631653A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-28 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Identification of modulators of binding properties of antibodies reactive with a member of the insulin receptor family |
| CA2868000C (en) * | 2012-03-20 | 2019-02-26 | Novartis Pharma Ag | Pharmaceutical combination comprising a mek inhibitor compound and an a nti-igfir antibody for treating cancer |
| CN104271572A (zh) | 2012-05-11 | 2015-01-07 | 艾伯维公司 | 用作nampt抑制剂的噻唑羧酰胺衍生物 |
| CN103788085B (zh) * | 2012-10-31 | 2016-09-07 | 复旦大学 | 2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途 |
| EP2914629A1 (en) | 2012-11-05 | 2015-09-09 | MAB Discovery GmbH | Method for the production of multispecific antibodies |
| EP2727941A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-07 | MAB Discovery GmbH | Method for the production of multispecific antibodies |
| EP2961412A4 (en) | 2013-02-26 | 2016-11-09 | Triact Therapeutics Inc | CANCER THERAPY |
| CN104151321B (zh) * | 2013-05-15 | 2016-09-07 | 复旦大学 | N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物及其制备方法和用途 |
| US9770454B2 (en) | 2013-07-14 | 2017-09-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | IGF-1R signaling pathway inhibitors useful in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US9381246B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-07-05 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| JP6673896B2 (ja) | 2014-07-15 | 2020-03-25 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及びｍｅｋ阻害剤を使用した癌を処置するための組成物 |
| AU2016213972B2 (en) * | 2015-02-05 | 2020-07-09 | Tyrnovo Ltd. | Combinations of IRS/Stat3 dual modulators and anti-cancer agents for treating cancer |
| US10442788B2 (en) | 2015-04-01 | 2019-10-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US10738035B2 (en) * | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US10179131B2 (en) | 2015-07-13 | 2019-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| WO2017136403A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| CN109069488B (zh) | 2016-03-07 | 2021-09-07 | 英安塔制药有限公司 | 乙型肝炎抗病毒剂 |
| SG11201810834WA (en) | 2016-06-10 | 2018-12-28 | Enanta Pharm Inc | Hepatitis b antiviral agents |
| EP3675637A4 (en) | 2017-08-28 | 2021-05-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| US10723733B2 (en) | 2017-12-06 | 2020-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| TW201927789A (zh) | 2017-12-06 | 2019-07-16 | 美商因那塔製藥公司 | B型肝炎抗病毒試劑 |
| WO2019143902A2 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| WO2019191166A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| MX2021003253A (es) | 2018-09-21 | 2021-08-11 | Enanta Pharm Inc | Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales. |
| SG11202105007TA (en) | 2018-11-21 | 2021-06-29 | Enanta Pharm Inc | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| US11236111B2 (en) | 2019-06-03 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| WO2020247575A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2021007488A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| US11236108B2 (en) | 2019-09-17 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| WO2021188414A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000035455A1 (en) * | 1998-12-15 | 2000-06-22 | Telik, Inc. | Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists |
| TWI310684B (en) * | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
-
2004
- 2004-03-31 US US10/814,199 patent/US20040209930A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-24 TW TW094109165A patent/TW200534853A/zh unknown
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- 2005-03-30 EP EP05762085A patent/EP1758564A2/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108473487A (zh) * | 2016-12-13 | 2018-08-31 | 普林斯顿药物研发公司 | 一种蛋白激酶抑制剂 |
| CN108473487B (zh) * | 2016-12-13 | 2021-08-03 | 普林斯顿药物研发公司 | 一种蛋白激酶抑制剂 |
Also Published As
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