TW200529817A - Stabilized pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

200529817 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於穩定化之醫藥組合物，例如係關於醫藥組 合物中之醫藥活性二苯并噁庚的穩定化作用。 【先前技術】 醫藥組合物應確保在長時期内的高及可再產生之穩定 性。例如，顯示醫藥活性（例如抗神經退化活性）之二苯并噁 庚在調配於醫藥組合物中時可適用於特定降解類型。吾人 現已驚奇地發現組合物中之二苯并噁庚可經穩定化，例如 可預防降解。 在一態樣中，本發明提供一種組合物（例如醫藥組合 物），其包含（例如）作為活性成份之二苯并噁庚及有效穩定 化數量（例如，如與不存在酸化劑之組合物相比，有效降低 或預防二苯并噁庚之降解程度的數量）之酸化劑。 本發明組合物所包含之二苯并噁庚在本文中亦表示為 “（根據）本發明之二苯并噁庚”。 本發明之二苯并噁庚包括醫藥活性二苯并噁庚。本發明 之醫藥活性二苯并噁庚包括（例如）如GB M79241、GB 1098347、US 3 100207、US 3928383、GB 1449297、US 3641056、GB 1302624、GB 1237386、EP 726265、WO 9745422所述之化合物。例如，如EP 726265或WO 9745422 所述，本發明之二苯并噁庚較佳包括10-胺基脂基-二苯并 (b，f)-噁庚，例如10-胺基-((^4)伸烷基-二苯并（b，f>噁庚。 如EP 726265及WO 9745422所述之二苯并噁庚包括下式之 96608.doc -6- 200529817 化合物： alk"

^4

Ri R 其中 a· alk為二價脂族基 R為未經取代或經單價脂族基及/或芳脂族基單取代或二 取代或經二價脂族基、芳脂族基或雜芳基脂族基二取代 之胺基，且

Ri、R2、R3及r4彼此獨立為氮、低碳數烧基、低碳數烧 氧基、鹵素或三氟甲基，例如其中低碳數烷基包括（(^_4) 烷基且低碳數烷氧基包括（Cl-4)烷氧基， b· alk為二價脂族基， R為未經取代或經單價脂族基及/或芳脂族基單取代或二 取代或經二價脂族基二取代之胺基，且Ri、r2、1及r4 彼此獨立為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵素或三 氣甲基’例如其中低碳數烷基包括（Ci 4)烷基且低碳數烷 氧基包括（Ci-4)烷氧基， c· alk為（Ci_4)伸烧基， R為胺基；該胺基係未經取代或經脂族基（例如（Cw)脂族 基或芳脂族基，例如芳基(Ck4)脂族基，例如苯基（Cm) 脂族基）單取代或二取代，且 I、R2、R3及r4彼此獨立為氫、（Ci 4)烷基、（Ci 4)烷氧 96608.doc 200529817 基、鹵素或三氟曱基， d. alk為亞曱基， R係由下列各基組成之群中選出· -胺基； 或經烷基 -苯基-(G·4)烧基胺基，其係未經取代 (C〗·4)烷氧基、鹵素或三氟甲基取代； ’其係未經取代 二氣甲基取代， 基 -N-苯基-(C〗_4)院基-N_(Ci·4)烷基胺基 或經（Cw)烷基、（Cl-4)烷氧基、自素1 或 (C2-7)炔基胺基、N-(C2.7)烯 -(C2-7)烯基胺基 -N-(Ci_4)烧基胺基或n_(c2-7)快基 且 ι、R2、r3及r4彼此獨立為氫、（Ci 4)烷基、（Cm)烷氧 基、鹵素或三氟甲基，且 e· alk為二價脂族基， R為經單價脂族基單取代或二取代之胺基，至少一個單 價基團為經取代或未經取代之低碳數炔基，且Ri、R2、 R3及R4彼此獨立為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵 素或二氣甲基，例如其中低碳數烷基包括烷基且低 碳數烷氧基包括（C^)烷氧基， 例如’下式之化合物N_(二苯并（b，f)噁庚_1〇_基甲基）_Ν· 甲基丙-2·块基胺·· 96608.doc 200529817

【發明内容】 本發明之二苯并噁庚包括任何形式之二苯并噁庚，例如 呈游離形式、呈鹽形式、呈溶劑合物形式及呈鹽與溶劑合 物形式之二苯并噁庚。鹽包括金屬鹽或酸加成鹽，較佳為 酸加成鹽。酸加成鹽包括二苯并噁庚與無機或有機酸形成 之鹽。式I化合物之鹽為（例如）其與諸如氫鹵酸、硫酸或嶙 酸之適當無機酸所形成的醫藥學上可接受之酸加成鹽（例 如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽或磷酸鹽），或 為與醫藥學上可接受之有機酸形成的鹽，例如與下列有機 酸所形成的鹽： -視情況羥基化之（C!·7)鏈烷酸，例如包括乙酸、丙酸、 特戊酸、乙醇酸、焦乙酸（pyroacernic acid)、乳酸、葡 萄糖酸， -視情況羥基化、胺化及/或氧取代之（C2.7)烷二竣酸， 例如包括草酸、丙二酸、丁二酸、麩胺酸、天冬胺酸、 酒石酸、蘋果酸， -視情況羥基化及/或氧取代之（Co7)烷三羧酸，例如包 括檸檬酸、烏頭酸， -視情況羥基化及/或氧取代之（Co7)烯二羧酸，例如包 括反丁烯二酸、順丁烯二酸、甲叉丁二酸， 96608.doc -9- 200529817 -視情況羥基化及/或氧取代之（C4·7)炔二羧酸，例如包 括乙炔二羧酸， -苯甲酸、水楊酸、鄰苯二曱酸、苯乙酸、扁桃酸、肉 桂酸、於驗酸， •月曰私或方族％酸或N -取代胺基確酸，例如包括曱續酉曼 脂、苯磺酸脂、對曱苯磺酸脂或N-環己基胺磺酸脂（環 己胺基續酸S旨）。 本發明之二苯并噁庚較佳呈鹽形式，例如包括式Ia化合 物之式I化合物呈與順丁烯二酸（順丁烯二酸脂）所形成之 鹽形式。 游離形式之本發明二笨并噁庚可轉化為相應之鹽形式化 合物；且反之亦然。游離形式或鹽形式及溶劑合物形式之 本發明二苯并噁庚可轉化為相應之游離形式化合物或非溶 合形式之鹽形式化合物；且反之亦然。 本發明之二苯并噁庚可以純異構體或其混合物之形式存 在例如以光學異構體、非對映異構體、順/反異構體形式 存在。本發明之二苯并σ惡庚可（例如）含有不對稱碳原子且 = 此以對映異構體或非對映異構體及其混例 疑體）形式存在。 4/月 σ 、適田方式（例如，根據（例如，類似於）如習知 :離異構*合物《獲得純異構 : 包括呈任何異構形式及在任何異構混合物中之：= 庚，例如# w + 本并°惡 在另互變異構體’則亦包括互變異構體。 L ’ ，本發明提供本發明組合物，其中該一— 96608.doc 200529817 R2、R3及R4係如上 并°惡庚為式1化合物，其中alk、R、Ri、 所界定，例如視情況呈鹽(例如 郴4夕斗、τ 貝丁知二酸所形成之鹽） 形式之式la化合物，例如呈順一 物 „ 烯—酸脂形式之式I化合 猶uT —本开°惡庚可以適當方式(例如，根據(例如， 之方法）而製得。本發明之二苯并喔庚亦可 :(:如m據(例如，類似於)如習知之方法(例如藉由研磨 來降低粒子尺寸）製得的微米尺寸化形式存在。 在另-態樣中，本發明提供本發明組合物，其中諸如包 括式h化合物的式!化合物之二笨并嚼庚係以微 形式存在。 用於本發明組合物之適當酸化劑包括有機㈣，例如包 括諸如以上所揭示者之羧酸， 較佳為 視情況羥基化、胺化及/或氧取代之（C2·7)烷二羧酸， 例如視情況羥基化之（Cw)烷二羧酸，例如包括丁二 酸、酒石酸； -視情況羥基化及/或氧取代之（Cq)烷三羧酸，例如羥 基化之（C4-7)烷三羧酸，例如包括檸檬酸； -視情況羥基化及/或氧取代之（C4·7)烯二羧酸，例如 (C4·7)晞二魏酸，例如包括順丁浠二酸； 例如檸檬酸、順丁浠二酸、酒石酸及丁二酸，較佳為轉 檬酸。 在另一態樣中，本發明提供本發明組合物，其中該酸化 96608.doc 200529817 劑為諸如檸檬酸之有機羧酸。 在另一態樣中，本發明提供本發明組合物，其中該二苯 并噁庚為與順丁烯二酸所形成的鹽形式之式la化合物且其 中該酸化劑為檸檬酸。 在本發明組合物中，本發明二苯并噁庚之數量在醫藥組 合物中為適量，例如以該組合物之總重量計佔 -約 0.25% w/w至約 3 0°/。w/w，例如 0.25% w/w至 3 0% w/w， -約 0.75% w/w至約 25°/。w/w，例如 0.75% w/w至 25% w/w， -約 0.75% w/w至約 20% w/w，例如 0.75% w/w至 20% w/w 5 •約 0.75% w/w至約 1 5% w/w，例如 0.75% w/w至 15% w/w 〇 在本發明組合物中，酸化劑之數量並不重要，儘管該量 至少必須足以穩定地（例如）降低或預防本發明組合物中之 二苯并噁庚的降解，且以該組合物之總重量計較佳為至少約 0.5% w/w(例如0.5% w/w)，例如以該組合物之總重量計為 -約 0.5% w/w至約 25% w/w，例如 0.5% w/w至 25% w/w， -約 1 % w/w至約 20% w/w，例如 1 % w/w至 20% w/w， -約 1 % w/w至約 1 5% w/w，例如 1 % w/w至 1 5% w/w， -約 1 % w/w至約 10% w/w，例如 1 % w/w至 1 0% w/w， -約 1 % w/w至約 5% w/w，例如 1 % w/w至 5% w/w。 藉由預測試可發現適當之穩定化數量。 96608.doc •12- 200529817 本發明之二苯并噁庚與酸化劑的重量比可如習知方法來 加以測定，且包括本發明二苯并噁庚與酸化劑之下列重量 比： 約 5·5 : 1至約 1 : 7，例如 5.5 : 1至 1 : 7， 約2 ·· 1至約1 : 2，例如2 ·· 1至1 : 2。 在另一態樣中，本發明提供本發明組合物，其中 -本發明二苯并噁庚之存在量以該組合物之總重量計 為約 0.25¾ w/w至約 30% w/w(%);及/或 -该酸化劑之存在量以該組合物之總重量計為約 0.5°/。至約25% ;及/或 •本發明之二苯并噁庚與酸化劑之重量比為約5.5:1 至約1 : 7。 2發明組合物可進一步包含適當賦形劑，例如包括諸如 込田載d及/或稀釋劑之醫藥賦形劑，該賦形劑為醫藥學上 所接受。該賦形劑必須與所選酸化劑才目容以便不干擾本發 明一苯并噁庚之穩定化官能且（例如）包括 /閏滑劑’例如滑石粉及驗土金屬硬脂酸鹽（例如硬脂酸 鎂與硬月曰酸詞）及氫化植物油（例如氫化棉子油與氣化 蓖麻油）； 晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮及海 黏口剤，例如聚乙烯吡咯啶酮及明膠； 崩解劑，例如微 藻酸， 填充劑、流量調節劑、濕潤劑及/或乳化劑、水淨化劑 緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑（芳香劑） 96608.doc 200529817 糖及甜味劑、增溶劑及/或調節渗透壓之鹽。 該賦形劑對關於本發明_ .. 一本开％庚之酸化劑穩定化官能 這成的干擾可在預測試中 y 以測疋。大體而言，適當之賊 升> 劑包括不含有會嚴重干捧 设本發明二苯并噁庚或酸化劑的 土團之化合物且視情況包括 、 匕枯作為穩定化組份之潤滑劑。 如，諸如乳糖、蔗糖、甘露嬙 路糖知及山梨糖醇之糖完全適合； 諸：玉米贏叙及木薯贏粉之澱粉、諸如羧甲基纖維素鈉及 ”何生物之纖維素及其；^生物（例如竣甲基纖維素鈉、乙基 纖維素及曱基纖維素）、談1 ^ 黑，下）如磷酸二鈣之磷酸鈣、硫酸鈉及 聚乙稀醇亦適合°賦形劑在本發明組合物中之存在量以节

醫藥組合物之總重量計可為約5% w/w至約9〇% w/w(例如X 5〇/〇 w/w至 90% w/w)、較佳約 1〇% w/w至約 8〇% w/w(例如 10% w/w至 80% w/w) 〇 在另一態樣中，本發明提供本發明組合物，其進一步包 含至少一種醫藥賦形劑。 吾人已驚可地發現使用氫化蓖麻油作為潤滑劑可優化酸 化劑之穩定化效果，例如若在本發明組合物中將氫化蓖麻 油用作潤滑劑，則可在處理及儲存時降低二苯并噁庚之氧 化降解產物的形成。 在另一態樣中，本發明提供本發明組合物，其進一步包 含諸如氫化蓖麻油之潤滑劑。 潤滑劑在本發明組合物中之適當數量可藉由預測試來發 現且包括下列數量：以該組合物之總重量計， -約 〇_5% w/w至約 10% w/w，例如 0.5% 〜&至 10% w/w， 96608.doc -14- 200529817 -約 1% w/w至約 5% w/w，例如 1% w/w至 5°/。w/w。 本發明組合物中之可選賦形劑總量與本發明二苯并噁 庚、酸化劑、視情況存在的潤滑劑及視情況存在的醫藥學 上可接受之載劑的數量一致，意即總量將與該等組合物之 剩餘物相等。 在另一態樣中’本發明提供本發明組合物，其中二苯并 心庚為與順丁烯一酸形成的鹽形式之式ia化合物，其中酸 化劑為檸檬酸，其進一步包含： -諸如氫化蓖麻油之潤滑劑及/或 -黏合劑及/或 -崩解劑； 例如進一步包含填充劑、流量調節劑、濕潤劑及/或乳化 劑、水淨化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、調 味劑（芳香劑）、糖及甜味劑、增溶劑及/或調節滲透壓之鹽。 在另一態樣中，本發明提供包含式Ia化合物、檸檬酸、 甘露糖醇、微晶纖維素、聚乙烯咄咯啶酮及氫化蓖麻油之 組合物。 雖然含有本發明組合物（包括醫藥組合物）之二苯并嚼庚 可呈任何形式，但其較佳為諸如錠劑、膠囊、小丸或藥囊 之固體形式。 在另一態樣中，本發明提供呈固體形式（例如呈錠劑、膠 囊、小丸或藥囊形式）之本發明組合物（例如醫藥組合物 其視情況為經塗覆之錠劑，例如經羥丙基甲基纖維素 (HPMC)塗料塗覆之錠劑。 96608.doc 15 200529817 本發明組合物可以適當方式 1仔’例如由任何處理括 (例如習知方法）製得。 处里技術 為了達到本發明二苯并σ牵洛 心 句勻分佈及酸化劑在二苯 开噁庚粒子上或在苴中之妁 冬 …"二 分佈’較佳使用濕式造粒。

Ik Ρ 例如在鬲矣切造粒製程中將_ / 口 表枉干將酸化劑用作造粒液體， 二苯并°惡庚粒子處理之水溶液形式。 包含本發明二苯并喔庚及酸化劑之所製粒子可進—步由 形劑以適當方式進行處理，例如，如習知方法（例如 由作匕合、造粒、摻合、塗覆、掣 復裏叙或封入膠囊製程）進行虛 理以（例如）獲得錠劑、膠囊、小丸或藥囊。· 在另一態樣中，本發明提供·· -:化劑在穩定化諸如醫藥組合物之組合物中的二 苯并噁庚上的用途。 --種用於穩定化諸如醫藥組合物之組合物中的二 苯并。惡庚之方法’其包含添加有效穩定化數量之酸 化劑。 本發明組合物可適料（例蝴於治療本發明二苯并喔 庚可適於治療的疾病之藥劑，該等疾病包括（例如）已知二 苯并噪庚適於治療之疾病。該等疾病包括（例如）神經退化 性病症、大腦局部缺血、青光眼、亨廷頓氏病、阿兹海默 症、帕金森氏症、减縮性財硬化、乡發性硬化、視網 膜退化（例如色素性視網膜炎）' 普通或糖尿病性周邊神經 病、雙極症及精神分裂症，較佳為諸如肌萎縮性側索硬化、 帕金森氏症及阿m默症之神經退化性疾病。$了醫藥用 96608.doc -16- 200529817 :’存在於本發明組合物中之：苯㈣庚包括—或多種（較 佳一種）二苯并噁庚，例如兩種或兩種以上二苯并噁庚之組 合0 —在另悲樣中，本發明提供用於製造醫藥品之本發明醫 藥組合物’該醫藥品係用於治療神經退化性病症、大腦局 部缺血、青光眼、亨廷頓氏病、阿兹海默症、帕金森氏症、 肌萎縮性財硬化、乡發性硬化、視賴退化⑽如色素性 視網膜炎）、普通或糖尿病性周邊神經病、雙極症及精神分 裂症’較㈣m㈣如轉縮性財硬化、帕金森氏 症及阿茲海默症之神經退化性疾病。 在另先、樣中，本潑 B月提供一種治療神經退化性病症、 大腦局部缺企、青光眼、亨廷頓氏疾病、阿兹海默症、帕 金森氏症、肌萎縮性財硬化、多發性硬化、視網膜退化（例 如色素性視賴炎）m糖尿錢周邊神經病、雙極症 精神刀裂症之方法，其較佳係用於治療諸如肌萎縮性側 索硬化、帕金森氏症及阿兹海默症之神經退化性疾病，其 包含對需要該治療之受檢者施以本發明醫藥組合物，該組 合物中存在有效數量之二苯并。惡庚。 治療包括治療及預防。 ，為了該治療’適當劑量當然將視(例如)所用本發明二苯 并噁庚之化學性質及筚物裔τ +風·欠丨丨 梁物動力學資料、個別宿主、用藥模 式及所治療病症之性質及嚴重性而變化1而，為了在大 型哺乳動物(例如人類)中得到令人滿意的結果，所干之每 曰劑量-般介於(約)0.01 §至(約)l5 g範圍内，例如 96608.doc 200529817 (”勺）〇·〇3 g至（約）〗〇g化合物存在於本發明醫藥組合物 現p以（例如）分次給藥直至一天四次來用_。如上所示，

本發明二苯并嚼庚及其在治療諸如神經退化性疾病之疾病 上的用途已為吾人所知且其用藥模式及適當劑 獻中有所記載。 U 本發明醫藥組合物可以任何習知路徑來用藥，例如 用藥(例如，包括經鼻、經頰、經直腸、經口用藥)、非妳 腸用樂(例如’包括經靜脈内、經肌肉内、經皮 局部用藥(例如’包括經表皮、經鼻内、經氣管内用率)： 例如，以經塗覆或未經塗覆錠劑、膠囊、小丸或藥囊形 式用樂’以可注射溶㈣懸浮液形式（例如以安瓶、小玻璃 瓶形式)用藥’以乳膏、凝膠、糊狀物、吸入劑散劑、發泡 體、釘、唇棒、滴劑、喷霧形式或以检劑形式（較佳以固體 形式）用藥。 本發明醫藥組合物可以醫藥學上可接受之鹽（例如酸加 成鹽或金屬鹽)形式…游離形式；視情況以溶劑合物 形式來用藥。在本發明組合物或醫藥细合物中存在之越形 =的本發明二苯并嗔庚與在本發明組合物或醫藥組合物中 存在之游離形式（視情況為溶劑合物形式）的二苯并喔庚展 現相同活性等級。 '本發明組合物或醫藥製劑可單獨或與一或多種其它醫藥 活性劑組合用於根據本發明之醫藥治療。 此組合包括：固定組合’其中兩種或兩種以上醫藥活性 劑位於相同調配物中；套組’其中仅於獨立調配物中之兩 96608.doc •18· 200529817 以相同封裝（例如）與共同用竣

但給出用於同時或相繼用藥 於同時或相繼用藥之指令。 本發明組合物可具有一些 在的潤滑劑，例如氫化蓖 添口物可具有一些優於不含酸化劑(及視情況存 別，例如氫化蓖麻油）之組合物的優點。諸如式^ 二笨并噁庚實際上主要可避免任何類型之降 種或兩種以上醫藥活性劑係 指令一起 。諸如式la 2之降解。 化合物之二|丑 此外’本發明組合物 -在正常儲存條件下可具有延長之存放期； •可對濕氣不敏感； -在有效時期内可具有即使有亦極微之變色； _在著色劑存在下使用時，可具有即使有亦極微之不 穩定性。 在另一態樣中，本發明提供一種使含有經受降解的二苯 并噁庚化合物之醫藥組合物穩定的方法，其包含併入其中

在另一態樣中，本發明提供一種使含有經受降解的二苯 并°惡庚化合物之醫藥組合物穩定的方法，其包含將有效穩 定化數量之酸化劑併入其中， 例如，其中該二苯并噁庚化合物具有結構式I，

alk為二價脂族基； 96608.doc 19- 200529817 R為經單價脂族基單取代或二取代之胺基，至少一個該 等單價基團為未經取代或經取代之低碳數炔基； 且 各Ri、R2、R3及R4獨立為氫、低碳數烧基、低碳數烧氧 基、鹵基或三氟曱基； 或醫藥學上可接受之鹽。 【實施方式】 下列實例說明本發明。 實例1 表1列出呈ί定劑核心形式之根據本發明之組合物的組份。 表1 組份 數量(mg) 呈順丁烯二酸酯形式之式la化合物，經微米尺寸化 3.55 甘露糖醇Μ 200 90.70 微晶纖維素 19.50 聚乙烯吡咯啶酮Κ-30 2.60 檸檬酸 2.60 *純水 a.n. 聚乙嫦°比洛咬酮XL 5.20 氫化蓖麻油 5.85 總計= 130.00 *用於在濕式造粒製程中分散酸化劑且在流化床乾燥之 後移除； a.n.:必要量。 如下所述來進行錠劑之製備：

使呈順丁烯二酸酯形式且藉由研磨而微米尺寸化之式I 96608.doc -20- 200529817 化合物與甘露糖醇、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮Κ-30在 高剪切混合器中預摻合以獲得預摻合物。使檸檬酸溶解於 Η20中且將該溶液添加至高剪切混合器中之預摻合物中。使 所得濕式造粒產物在流化床乾燥器中乾燥，經由合適之篩 網來篩選所得顆粒且使篩選出的顆粒與聚乙烯吡咯啶酮 XL及氫化蓖麻油摻合。將所得顆粒壓縮成錠劑。 在40 °C /75%相對濕度下歷經180天，上述組合物具有 0.56%之總降解。 實例2 表2中之下列組合物2 A及2B代表呈錠劑核心形式（=未經 薄膜塗覆）之根據本發明之組合物，其係根據如實例1所述 之方法製得。表2中之組合物2C係如對於組合物2A及2B所 述而製得，但不含本發明之酸化劑。 表2 組份 數量(mg) 2A 2B 2C 呈順丁烯二酸酯形式之式(la)化合物，經 微米尺寸化 3.55 3.55 3.55 甘露糖醇Μ 200 91.35 91.35 106.0 0 微晶纖維素 19.50 19.50 21.00 聚乙稀σ比洛°定酮Κ-30 2.60 2.60 2.80 檸檬酸 2.60 2.60 — *純水 a.n. a.n. a.n. 聚乙稀°比洛°定_XL 5.20 5.20 5.60 硬脂酸鎂 — 0.98 1.05 氫化蓖麻油 5.20 一 一 總計= 130.0 0 125.7 8 140.0 0 96608.doc -21 - 200529817 *用於在濕式造粒製程中分散酸化劑且在流化床乾燥之 後移除。 實例3 實例2之錠劑2A、2B及2C為在40°C及75%相對濕度下儲存 3個月之錄:劑核心’在儲存開始時及在三個月之後由Hplc 來測定呈順丁烯二酸酯形式之式la化合物在該等組合物中 之含ΐ。计异在疑劑核心中之式I a化合物在3個月以後的檢 定°/〇及降解％。結果列於表3中。 表3 2Α 2Β 2C *檢定損耗（％) 0.00 0.25 7.44 總降解（％) 0.13 0.60 1.51 *式（la)化合物之順丁稀二酸鹽含量在初始檢料間零姜 3個月以後之間的差異百分比。

根據表3,在40/75狀況下3個月則麦，不含根據本發明戈 酸化劑的錠劑核心2C顯然已有約75%之檢定損耗，而實畴

上錠劑核心2A無降解且鍵劑2B僅少量降解，該等兩種鍵齊 =為根據本發明之錢劑。此外，根據表3,錠劑核心2(：在健 存期間的降解為錠劑枋

的…" 的1〇倍以上且為錠劑核心2E 的兩倍以上。 實例4 96608.doc -22- 200529817 表4 組份 數量(mg) 呈順丁烯二酸酯形式之式(la)化合物，經微米尺寸化 3.55 甘露糖醇Μ 200 90.70 微晶纖維素 19.50 聚乙烯吡咯啶酮Κ-30 2.60 檸檬酸 2.60 *純水 a.n. 聚乙稀°比洛σ定酮XL 5.20 氫化蓖麻油 5.85 HPMC塗料 6.00 總計= 136.00 *用於在濕式造粒製程中分散酸化劑且在流化床乾燥之 後移除。 實例5 將實例4之錠劑在如表5所示之各種溫度及各種相對濕度 (RH)下儲存6個月。在儲存開始時及在3個月與6個月之後由 HPLC來測定呈順丁烯二酸酯形式之式la化合物在彼錠劑 中的含量，並計算在該錠劑中之式la化合物的降解。 結果示於表5中。 表5 時期(月） 25°C / 60% RH DP 30°C / 70% RH DP 40°C / 75% RH DP 0 <0.05 <0.05 <0.05 3 <0.05 0.05 0.22 6 <0.05 0.24 0.63 根據表5，呈順丁烯二酸酯形式之式la化合物在6個月之 96608.doc -23- 200529817 後顯然地， 且 -在正常環境條件（25°C及60%RH)下實際上不降解 -在30°C及70%RH下僅降解至低於0.3%之小程度， -在40°C及75%RH下仍僅降解至低於0.7%之程度。 96608.doc -24-

Claims (1)

1. 200529817 十、申請專利範圍·· L種：合物’其包含有效降低或預防二苯、, 。 度之量的二苯并.惡庚及酸化劑。 彳〜降解程 2»如請求項丨之組合物，i 本开噁庚為式I化合物，

   其中 alk為二價脂族基， R為未經取代或經單價脂族基及/或芳脂族基單取代或二 取代或經二價脂族基、芳脂族基或雜芳基脂族基二取： 之胺基，且 R!、R2、R3及R4彼此獨立為氫、（Cl 4)烷基、（U烷氧美、 鹵素或三氟甲基。 土 如請求項1或2之組合物，其中該二苯并噁庚為下式之化 合物N-(二苯并（b，f)噁庚- ίο-基曱基甲基 2 - 基胺：

   4.如請求項1或2之組合物，其中該二苯并噁庚為鹽形式。 5 .如請求項1或2之組合物，其中該二苯并噁庚為與順丁稀 二酸所形成之鹽形式。 96608.doc 200529817 其中該酸化劑為有機羧酸 其中該酸化劑為檸檬酸。 其進一步包含至少一 6 ·如明求項1或2之組合物， 7·如請求項1或2之組合物， 8 ·如請求項1或2之έ且人物， ^ 飞之、、且口物穴疋一歹巴含至少一種醫藥賦 形劑。 9’如凊求項8之組合物，其中該醫藥賦形 1。·=項丨或2之組合物’其為醫藥化合物，其二活性 成伤為如請求項2至5中任-項所界定之二庚。 1 1 ·如凊求項1或2之組合物，其為固體形式。 12.=求項W之組合物，其包含如請求項3所界定之式h /物、檸檬酸、甘露糖醇、微晶纖維素、聚乙稀㈣ °定_及氫化蓖麻油。 13·如請求項_之組合物，其為錠劑、膠囊、小丸或藥囊 形式。 14.如請求項9之醫藥組合物’其係用於製造用以治療神經退 化性病症、大腦局部缺血、青光眼、亨廷頓氏病、阿兹 海默症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、 =色素性視網膜炎之視網膜退化、普通或糖尿病性周 邊神經病、雙極症及精神分裂症之醫藥品。 96608.doc 200529817 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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