TW200526217A - Remedy for hypertension - Google Patents

Description

200526217 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種高血壓症治療藥。詳言之，係關於含 尼卡迪平（niCardlpine)及其鹽作為有效成分之高血壓症治 療藥之新用途。 【先前技術】 尼卡迪平及其鹽具備腦血流量之增加作用、冠狀動脈血 ^量之增加作用 '及降壓作用’已為市售的高血壓症治療 鲁藥（貝‘I、皮僅登錄商標注射液，山之内製藥股份有限公 司）。其效用係手術時異常高血a之急救處置、高血壓性 緊急症（hypertensive emergency)、急性心臟衰竭等。而 其使用禁忌事項載明有：顱内出也而推定未完全止血之患 者、於腦中風急性期中顧内壓升高之患者及其他（非專利 文獻1)。其理由’係記載著因具有促進各種出血之可能性， 及有增高顱内壓之虞。 *根據「高血壓治療指南2_年版」，於腦中風急性期 時由於本身之腦血流自動調節消失，即使僅稍微之血壓下 7仍會使腦血流下降，結果使梗塞之可能性增加，因此於 月包中風急性期’原則上雖不進行積極性降壓治療；但在血 壓明顯昇高的情形，就算在腦中風急性期仍能進行降屬治 療。=而，Ca離子结抗劑由於有使顱内壓力上升之危險故 須注意，此點亦有記载（非專利文獻2)。 事實上，有報告指出’ Ca離子拮抗劑之尼非迪平 (-fecHpme)及迪太f (diltiazem)會使麻醉狗之顧内壓 5 200526217 上升（非專利文獻3)。根據如此之習知認知，一般而言皆 擔：Ca離子拮抗劑對顱内壓之影響，本發明之高血壓症治 療藥之主成分尼卡迪平及其鹽，亦屬慣例上之前述禁忌指 定者。 ^關方、尼卡迪平，將其投藥給顱内壓升高中之患者的報 告二目前為止並沒有，而投藥給顱内出血患者的報告則有 數I但是’有增高顧内壓之報告（非專利文獻4)、不會 :间顱内壓之報告（非專利文獻5)、不會增高顱内壓之報 告（非專利文獻6)等，關於尼卡迪平對助出血 内壓之影響並未確定。 非專利文獻1 :貝魯皮僅登錄商標注射液添附文件，山 之内製藥股份有限公司。 …料利文獻2 :高血壓治療指南2_年版，日本高血 壓學會高血壓治療指南制定委員會。 非專利文獻 3·· Life Sciences，v〇1 62, N〇 28 1998 。 ’ 非專利文獻4:第21回曰本腦中風學會總會，抄錄編 號 219 ( 1996 )。 非專利文獻5:腦中風第2〇卷第】號第ιι〇頁（1998 )。 非專利文獻6:曰本蘇生學會總會第13卷〇 (1994 )。 【發明内容】 本發明之課題’係探討於腦中風急性期時顱内壓升高之 病例中屬使用禁忌之尼卡迪平及其鹽，其具體上所呈現之 6 200526217 禁忌相關副作用為^ —、 制。 ’、、、’精以解除慣例上屬禁忌之適應症限 本舍明人等，於經努办 鼠腦梗塞模式中，針對屬'物模式之結，而確立之大 尼卡迪平及1鴎，彆 ’U期内會增高顱内壓群之 會影響顧内二完::發發:其與慣例所認識的不同並不 亦即，本發明係： 1 · -種腦中風急性期中顱 療藥，係含有尼卡迪平…“升"患者之咐症治 十及其鹽作為有效成分。 如，1之治療藥，其係注射劑。 1. Γ雨述1或2之治療藥，係與腦水腫治療症併用。 係達成解除尼卡迪平及其鹽於 其結果，對於急性其中之腦中風患者、顱内 : 可使用尼卡迪平及其鹽進行降虔治療，而達成：： 5品床上之選擇。 咬风擴大 【實施方式】 本發明之主成分，係二氯比。定（dihydr〇pyri =子拮Γ之尼卡迪平*其鹽。特別是以鹽酸尼卡迪平 為佳。尼卡迪平及其鹽之合纽，已揭示於特公昭56_6417 (申請人：山之内製藥股份有限公司）而為習 用該方法。 A延 、該製劑之型態，可廣泛適用於口服製劑、緩釋性 注射劑等，此等可使用適於口服或非口服之有機或益機 載體、賦形劑、其他添加劑，依一般方法進行製造。口服 7 200526217 製劑與緩釋性製劑，已有芮σ 鍵、散)上市，可使用該::該= 較佳係使用非定型之尼卡迪平= 係全部沿用特公昭—及二二=法， 去。注射劑，已有商品名貝魯皮僅登錄商標=方 :有可::該:及:等…物。而注射液，已例示較二 “ 2Χ之多元醇（以D•山梨糖醇為佳 具體調製方法係全部沿用特公昭2-47964所記载之;/、 :本發明之適應症最適之製劑，由於使用對象為急性期 之^中風患者，故以注射用製劑為佳。 予、ΓΓ,之高血壓症治療藥之投藥方法，係—般之口服投 . 才又f及靜脈投予，但習知之任何投藥型態皆可 条方法’由於使用對象為急性期之 匈中風患者，故以靜脈投予為佳。 又，該給藥量，係根據習知之用法、用量來決定。 若例示注射劑之技巧，係以生理食鹽水或5%葡萄糖注 =t，、稀釋含有尼卡迪平及其鹽之製齊！（例如，含有鹽酸 匕迪平1〜30mg之液狀製劑2〜3〇mL )，將含有 =〜〇.G2w/v%之鹽酸尼卡迪平之溶液進行點滴靜脈注射。 4 ’係以i分鐘每lkg體重05〜10叫之點滴速度進行投 :、再者，為了急速降愿時，可不稀釋含有鹽酸尼卡迪平 〜3、之液狀製劑’直接以每ikg體重尼卡迪平}㈠一 之方式進行靜脈内投藥。 以左射劑投藥之場合，於腦中風急性期中，一般，投藥 8 200526217 期間為發病後 曰投藥1〜6次 顱内壓 一般， 曰投藥 而口服或經皮投筚夕士日 一 +之％合，對於腦中風急性期中 升回之患者，投樂量、招*磁+ y ί又梁方法係沿用習知之方法： 係投予注射劑之約2〜】〇 曰 倍I之尼卡迪平及其鹽，1 I A 一 _ 本發明之高血I症治療藥，可與於腦中風急性期併用之 藥，併用使用。特別是，以與腦水腫之治療劑及腦代謝改 春善藥之併用使用為較佳之例示。於患者呈現意識障礙之例 中，較佳為與腦水腫治療藥併用，可例示甘油製劑 (GlyCe〇l)、甘露醇等。該處方例，若為之甘油製 4，一般係將1次之200mL以3〇分鐘〜丨小時進行點滴靜 脈注射，1日投藥2〜6次。若為2〇w/v%之甘油製劑，則一 般將1次之200mL以30分鐘〜丨小時進行點滴靜脈注射，1 曰投藥1〜3次。其他之併用劑，較佳之例示為：利尿劑、 促腎上腺皮質激素、巴比妥酸衍生物、抗癲癇藥（癲能停 φ ( aleviatin)、二苯妥因等）。 本發明之適應對象之腦中風急性期中顱内壓升高之患 者’意指ICP升高分類判定為異常而持續lcpi 以上者。而顱内壓之升高症狀，係以頭痛、嘔吐、視神經 乳頭水腫為主要徵狀。 實施例 以下，以貫施例及實驗例詳細說明本發明，但本發明並 不限定於該等。 實施例1 9 200526217 將約2L蒸館水加溫至5〇〜6〇t，邊授掉邊加入鹽酸尼 卡迪平（niCardipine) 2 5g與山梨糖醇125§使之溶解。將 該溶液（PH約4.5)冷卻至室溫後’以〇 im鹽酸將阳調 ^成3·5。其次’加人蒸餾水使全量成為2.5L，以過渡器過 〜後π Μ充填5mL至棕色安瓶（amp(mle)。同㈣1 ，酸尼卡迪平液狀製劑以下述方式調製：[(尼卡迪平低用 量製劑）2mL製劑：鹽酸尼卡迪平2叫、〇_山梨糖醇編g、 PH調整劑、透明之微黃色、pH3 〇〜4 5、渗透壓比約ι 〇(對 生理食鹽水之比）]、[1〇mL製劑：鹽酸尼卡迪平W呵、 D·山梨糖醇5〇〇mg、PH調整劑、透明之微黃色、_.〇〜4.5、 U (對生理食鹽水之比）]、[(尼卡迪平高用 ϊ製劑）25mL製劑•鴎辦尸本、丄丁 “卜鹽I尼卡迪平25mg、0_山梨糖醇 125〇mg、PH調整劑、透明之微黃色、卵.0〜4.5、渗透壓比 約1·〇 (對生理食鹽水之比）]。 實驗例

使用南血塵自铁蘇、法夕％ I …毛病之雄大鼠（ 240-290g)，於_化乙 文元料下以尼龍繩法製作暫時性腦缺血、再㈣ 灌流係於腦缺血導人6 、 士士 6小％後進行，於再灌流後經過1小 ，之時間點，持續投予生理食鹽水（n=6)、尼卡迪平高用 1製劑（11 = 6 )或尼卡迪平低用旦— 。 係使用卡迷諾公司梦之腦埋入2^=6)°顧㈣（ICP) 之局部腦血流量檢測器、缺血中心部 fl #使用#射都卜勒微流儀D_er fI〇WmetryrU，6)進行敎。直腸溫㈣持於37±G.5te於 大腿動脈中留置暮答、 導吕⑽1^)以測定身體血屢，並進行血 200526217 液氣體分析。 其結果’缺血中之ICP為6.7±0.5mmHg，再灌流1小 時候被蓄意升高至13±lmmHg(p<0.05)。平均動脈壓，於 投予尼卡迪平高用量製劑群約降壓19 〇5%、於投予尼卡、由 平低用量製劑群約降塵Η·6%。尼卡迪平（高用量製： 用里製劑）投予群之ICP並未產生明顯變化。 - 結論，於再灌流後藉由投予尼 . 下十可有效降壓。3?

亚不會伴隨降壓而使顱内壓更升高。 入， 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 益 ο、、

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Claims (1)

1. 200526217 十、申請專利範圍： 1.一種高血壓症治療藥，係腦中 _ 〜任期中顧内壓升高 患者之问血麼症治療樂，盆^^右尼μ . » 有尼卡迪平及其鹽作為有效 成分。 2. 如申請專利範圍第1項之治療藥，其係注射劑。 3. 如申請專利範圍第i或第2項之治療藥，係與腦水腫 治療藥併用。

   十一、圖式： 益

   12 200526217 七、 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 200526217 (此處由本局於收 , 文時黏貼條碼 發明專利說明書 (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：心 ※申請曰期：分類： 一、發明名稱：（中文/英文) 高血壓症治療藥 二、 申請人··（共2人） 姓名或名稱：（中文/英文） 1. 山之内製藥股份有限公司 2. 學校法人日本大學 代表人：（中文/英文） 1. 竹中登一 2. 森田賢治 住居所或營業所地址：（中文/英文） 1. 曰本東京都中央區日本橋本町二町目3番11號 2. 曰本東京都千代田區九段南四丁目8番24號 國籍：（中文/英文） 1.2日本 三、 發明人：（共3人） 姓名：（中文/英文） 1. 片山容一 2. 铃木雅德 3. 林明曰香 國籍：（中文/英文） 1·2·3日本 200526217 (此處由本局於收 文時黏貼條碼

   發明專^響 (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫）

   ※申請案號： ※申請日期·· 系1?(：分類：/¾ 一、 發明名稱：（中文/英文） 高血壓症治療藥 二、 申請人：（共2人） 姓名或名稱：（中文/英文） 1. 山之内製藥股份有限公司 2. 學校法人日本大學 代表人：（中文/英文） 原弘 2.森田賢治 住居所或營業所地址：（中文/英文） 1. 曰本東京都中央區日本橋本町二町目3番11號 2. 曰本東京都千代田區九段南四丁目8番24號 國籍：（中文/英文） L2日本 三、 發明人：（共3人） 姓名：（中文/英文） 1. 片山容一 2. 龄木雅德 3. 林明日香 國籍：（中文/英文） 1·2·3日本 1