TW200524631A

TW200524631A - Excipients in drug delivery vehicles

Info

Publication number: TW200524631A
Application number: TW093134556A
Authority: TW
Inventors: Guo-Hua Chen; David T Priebe
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 2003-11-14
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2005-08-01
Also published as: AU2011201972A1; EP1691785A1; MXPA06005464A; NO20062781L; US20050281879A1; JP2007511516A; AU2011201972B2; EP1691785A4; IL175601A0; AR046842A1; WO2005048989A1; AU2004291077A1; KR20060125748A; CA2545913C; CA2545913A1; PE20050494A1; BRPI0416032A

Description

200524631 九、發明說明：相關申請案之交叉文獻 [0001] 本申請案主張2003年11月14日申請之美國臨時申請案Ν〇·60/519,972及2004年11月10日申請之⑽· 5 1〇/···，···之權益，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。【發明所屬之技術領域】 [0002] 本發明一般係有關可持續釋放有效劑之持續 ίο 釋放之儲積式組合物與套組。本發明亦有關一種製備及投與該組合物之方法。【先前技術】 [0003] 許多年來，醫學用途上已使用生物可降解之聚 15 合物。由生物可降解之聚合物組成之裝置實例包括縫合線、手術夾、手術釘、植入物與藥物輸送系統。此等生物可降解之聚合物大多以乙交酯、丙交酯、己内酯與其共聚物為主。 [0004] 我射之植人物之生物可轉之聚合物調配 2〇物中所使用之溶劑/塑化劑極容易或相當容易溶於水性體液中’以促進聚合物在植入位置上快速固化，並促進植入物 =藥物擴散。當此等聚合性植人物置人體内且曝露到水性體液時’水份迅速移動進人_水溶性溶劑之植入物中之現象代表-個嚴重問題。快速之水份吸收經常造成植入物 200524631 出現不均勻大小與形狀之多孔結構。典型地，表面小孔 :指狀小孔結構’自植人物表面延伸1/3毫米或更長，深入 :二ΐ ’此等手指狀小孔之開口在植入物表面，面向所 =魏。向内小孔較小，較不容易遇到使用環境中之 ^體。快輕收水狀祕时造成有效齡秘制之釋 ’此現象即絲合物触物初触速釋放有效劑告於植入物”爆發性釋放”有效劑。爆發性釋放之結果 2 ，當大量有效劑(即使並非全部)在極短時間内例如：數，1-2天内釋出。此等效果特別在需要控制釋放之環亦即在所治療麵_以控财式輸送妓舰 2達—则，或甚至長達—年，«療期狹窄且過量釋放有效劑可麟所治療倾造成不良後果時，_ 擬有效劑之自然:發生之每日圖形，如：激素 /、益法讓人接受。無

[0005]因此，當植入此等裝置時，手指狀小孔會速吸收水性進人植人_部，結果造成有效劑立即且快速大量溶解’使有效财餘礙下擴他如環境中，造成上文所討論之爆發性釋放效果。 [〇〇〇6]此外，快速吸水之結果造絲合物提早沉殿，產生硬化之植人物或出現硬化的皮膚。包含有效劑之内^ 及聚合物之多_部會因接制體液㈣閉，使得在並非無意義之時間期内之釋放大幅縮減(“延滯期二制之持續釋放有效劑之觀點而言，該延滯期對所治療之ς 體並不恰當。因此出現之現象即為有_在植人後短時間 20 200524631 ί 期中有效劑之釋放量很少或沒持讀送有效劑(假設爆發性釋直到有效歉供雜盡為止。男有灿“) [0007] /種可以控制爆發性釋方:已有說明。咸信以下列專利案為== f7 〇〇T^ ^ 5,780,044 ； 5,733,950 ； 5,656,297 ； 5,654,010 ; 4,985 404 ^ ^ Γί Γ *wo 98/27962 ίϊ < W 土三疋王併入本文中。儘管有些成功例子，但彼等方 /乃完全滿足需要植人財效輪送之大多許多=^Γ:期爆發性釋放與釋放速率隱 =夕口素，如··聚合物對溶叙比例達成會因有效劑受損而受到抑制。此外， ’在聚合物母質開始顯著降解 =’承5物母質内部之有效劑釋放主要受到擴散^控制，所造成之釋放速率圖形可能並非所期望者。/、工ί _9]藥物輸送系統化所使用—些生物 =勿之問題在於聚合物降解，造成例如：輸送系统= ^副產物。所產生之含聚合物降解產物之效劑，如：蛋白質、狀與小分子藥物。月匕傷。有 [0010]使用有些植入系統之另一個問題現游離自由基與/或過氧化物。身體對例如.Ί _ — 送系統所產生之正常外來反應亦會產生游離自由化物。因此’游離自由物輸送系統，進而傷窆一虱化物會擴散進入植入之藥 _]因此，有:有二劑\ 低劑型之總體有致性，^ 谷易文到數項因素傷害，因而降得到所有所需之有效劑口為接文治療之個體並不一定可以 [0012]仍舊极‘二種σ 出現不期望之游離自可在有效劑因聚合物降解與/或 ίο 環境中時來穩定該有效物:曝露到有害之顯微要可調控釋财㈣輪=錢。此外，亦仍需速率。达糸統，以達成所需之釋放【發明内容】 15 妨古[石13]本發明提供一種可在短時間内及長時間内釋組合物之㈣法合f與套組。亦提供此等劑二=凝=;有rr賦形劑。凝膠媒生物可相谷之聚合物及不與水互溶之 2 ’其β可有效塑化聚合物，與該聚合物形成凝膠。 4候’同時使用組成溶劑及不與水互溶之溶劑。本發明組合物使用賦形劑來調控釋放圖形與穩定有效劑。例^ ·· f些賦形射抵消聚合物之降解效應。其他賦形劑可抵消來自體液之過氧化物與/或游離自由基之效應。 [0014]根據本發明一項具體實施例包括供持續輪送有效劑之注射用儲積式凝膠組合物，其包含··凝膠媒劑， 20 200524631 生物可浸蝕、生物可相容之聚合物及不與水互溶之溶劑’其用量可有效塑化聚合物，並與之形成凝膠；溶解或句散於凝膠媒劑中之有效劑；及供調控釋放速率與穩定有效劑之賦形劑；其中，持續輸送過程發生在投藥後約24 小時至約12個月。 [〇〇15]雖然有許多種合適之賦形劑，但其實例包括 pHj多飾劑、還原劑與抗氧化劑。本發明之具體實施例可使用單一賦形劑或賦形劑之組合。 10 15 [0016]作為pH修飾劑之賦形劑包括(但不限於）··無，鹽類，如··碳酸辞、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、磷酸氫飼、乙酸_、氫氧倾、乳酸㈣、馬來賴、油酸妈、草酸約、魏約 '乙酸鎂、磷酸氫鎂、磷_、乳酸鎂、馬來酸鎮、油_、料鎂、乙酸辞、磷酸氫鋅、麟酸辞、乳酸鋅、馬祕鋅、㈣鋅、草酸鋅與其組合。作為還原劑之賦形劑可為半胱魏或ψ硫紐。作為抗氧化劑之形=可選自刊各物組成之群中：d_a生育酚乙酸鹽、— 生育酚、抗壞A基棕櫊酸鹽、丁基化經基減也、抗 =丁基化錄苯精、丁基储編、τ基誠苯甲鍵、羥基香豆素、丁基化織甲笨、eephalm、梧酸乙醋、梧酸，醋、掊酸辛醋、掊酸月桂基醋、絲苯甲酸丙醋、基丁醯苯、二甲基酚、二第三丁基酚' : 乙醇胺與其組合。 91 曰

[UUl /J 又、、口物中之賦形劑可占約〇⑴ 50 0/〇重量比；約0.05 %至約4〇 . 至、、勺 υ/〇宣里比，或約0.1%至約30 20 200524631 %重量比。此外，賦形劑與有效劑之比例可為約〇」：99·9 至約99 : 1，較佳比例為約丨：99至約6〇 : 4〇。 [0018]本發明之不與水互溶之溶劑於25°C水中之互溶性低於或等於約7重量％。此外，組合物不包含於25。〇 5 水中之互溶性南於7重量％之溶劑。溶劑可選自下列各物組成之群中：芳香系醇、芳基酸之低碳數烷基酯、芳基酸之低石厌數芳烧基酯；芳基酮、芳烧基_、低碳數烧基酮、檸檬酸之低礙數烧基酯與其組合。其他適用於本發明之溶劑_ 為苯曱基醇、苯甲酸苯曱基酯、苯甲酸乙酯與三醋精。 10 [0019]本發明有些具體實施例包括選自下列各物組成群中之組成溶劑：三醋精、二醋精、三丁精、檸檬酸= 乙酯、擰檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸二丁酉曰、二乙基甘油酯、填酸三乙酯、酞酸二乙酯、酒石酸一乙酯、礦物油、聚丁烯、梦S同油、甘油、乙二醇、 15 聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸伸丙基酯、碳酸伸乙基酯、丁内酯、環氧乙烧、氧化丙烯、队甲基比咯啶酮、2_吡咯啶酮、曱醛縮甘油、乙酸甲酯、乙酸乙酯、® 曱基乙基酮、二曱基甲醯胺、二曱亞砜、四氫呋喃、己内醯胺、癸基甲基亞砜、油酸與1-十二碳基氮雜環-庚烷_2__ 20 與其組合。 [0020]根據本發明所使用之聚合物可選自下列各物組成之群中··聚丙交酯、聚乙交酯、聚（己内酯）、聚酸酐、聚胺、聚酯酿胺、聚原酸酯、聚二啐垸酮、聚縮搭、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚丁烯對酞酸酯、聚原 5 10 15 200524631 碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚⑽果酸）、聚(胺基酸）、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、多醣類、甲殼質、脫乙醯殼多醣、玻尿酸、及其共聚物、三聚物與混合物。本發明可使用以乳酸為主之聚合物，較佳為乳酸與乙醇酸之共聚物(PLGA)，包括聚①山-丙交酯_共_乙交酯)與聚(L-丙父酯_共_乙交酯）。有些具體實施例中，pLGA聚合物之重量平均分子量為約3,〇〇〇至約12〇,〇〇〇，且乳酸對乙醇酸之單體比例為約50 : 50至約！00 ·· 〇。本發明亦可使用以己内醋為主之聚合物。 [0021]本發明其他具體實施例包含約5重量％至約重量％聚合物，約25重量％至約8〇重量％或約％重量 %至約75重量％。聚合物對溶劑之比射，有些比例可為、·勺5 · 95至約90 ·· 10，其他可為約20 : 80至約80 : 20，亦可為約30 : 70至約75 : 25。 ^ [〇〇22]根據本發明，組合物可另包含下列至少一種：乳化劑、孔形成劑、麻醉劑之溶解調控劑與渗透劑。 [0023]組合物中可包含約〇篇至約5〇%重量，，約ο.5%至約4〇 %，或約1%至約鳩。有效劑之 =大小可低於約25G微米，約5微米至25()微米微未至約125微米，或約38微米至約63微米。 [〇_有效财選自下列各她成 =藥物與其組合。例如：當有效劑包含蛋白貝 :可選自下列各物組成之群中：人類生長激素、干= a、干擾素a-2b、EP〇、甲硫胺酸-人類生長激素、去苯 20 200524631 基丙胺酸人類生長激素、複合干擾素與其組合。當有效劑包含藥物時’該藥物可為麻卡因（bUpivacaine)或普塔西 (praclitaxil)。肽之有效劑包括亮丙瑞林(leupr〇lide)或去胺加壓素(desmopressin) 〇 5 10 15 20 項具體貫施例中，提供一種製備供持續輸送有效劑給個體長達約24小時至約12個月之注射用儲積式凝膠組合物之方法，該方法包括：混合生物可浸蝕且生物可相容之聚合物與塑化有效量之不與水互溶之溶劑，形成凝膠媒劑；混合有效劑至凝膠媒劑中；混合調控釋放速率用之賦形劑至凝膠媒劑中；及穩定有效劑，其中所含之賦开>劑可抵消聚合物之降解效應。該方法尚包括預先混合賦形劑與有效劑，然後再混合賦形劑與有效劑至凝膠媒劑中。另-方面，該方法尚包括分開添加賦形劑與有效劑至减膠媒劑中。該賦形劑可溶解或勻散於凝膠媒劑中。 [0026]本發明其他方法包括製備供持續輸送有效給個體長達約24小時至約12個月之㈣㈣儲積式凝膠組合物之方法，該方法包括··混合生物可浸触生物可 ^聚合物與塑化梭量之不與水互溶之㈣，形成凝膠媒 W，混合有效酿__巾；混合_釋放速率之_ ^至凝膠媒劑中；及穩定有效劑，其中所含之賦形劑可抵消體液中過氧化物或祕自由基或二者之效應。 — 送有括投與供持續輪组人物之;^ ^枝約12個月之注射用儲積式凝膠、且口物之方法’財法包括：投與—觀合物其包含： -12- 200524631 ^含生物可浸餘且生物可相容之聚合物與有效量之可塑化形成凝膠媒劑之不與水互溶之溶劑之凝膠媒劑；溶解或勻散於凝膠媒劑中之有效劑；與供調控釋放逮率及穩右劑之賦形劑。該組合物可一天投藥一次。另一方面，組厶物可以重覆投藥。組合物可局部或全身輪送。物可輸送至個體之多重位置。、口 [0028]树明另—項具體實施例包括—種 Γ寺劑長達約24小時至約12個月之投藥用套. 、、以套、、且匕括.包含生物可浸钕且生物可相容之聚人物與有效量之可塑化聚合物並與之形成凝膠之不盘水互ς之溶劑之凝膠媒劑；溶解或勻散於凝膠媒劑中之有效劑%供調控釋放速率之賦形劑，其中賦形劑藉由抵消聚合二之降解效應來穩定魏劑；及可視需要勒之— 15 物質：乳化劑；孔形成劑；麻醉劑之劑宜與渗透劑;其中至少一“丨醉劑= =要與轉_舰合)鋪贿.開給個體時為止。 Η又興脲阶d f 料明另一項具體實施例包括一種投藥後可 ^#_長_ 24小時至約12個月之投藥用套 2該套組包括：包含生物可浸餘且生物可相容之聚合物 ==化聚合物並與之形成凝膠之不與水互溶之 ^釋_媒劑中之有效劑；供 f控釋放速率之賦形劑’其中賦形劑藉由抵消聚合物之降解效應來穩定有效劑；及可視需要選用之一種^種下列 20 200524631 物質··乳化劑；孔形成劑；麻醉劑之溶解調控劑，其可視需要與有效劑結合；與滲透劑；其中至少一種麻醉劑(可視需要與溶解調控劑結合)保持與溶劑分開♦，直到投與麻醉劑給個體時為止。 [0030] 此等與其他具體實施例係習此相關技藝之人士在參考本文所揭示内容時咸了解者。 [0031] 本發明上述與其他目的、特色與優點將可參照上述詳細說明及下文說明之圖示中了解。 [0032] 圖1出示得自本發明儲積式調配物(調配物之麻卡因驗活體内釋放圖形。 [0033] 圖2出示得自本發明館積式調配物(調配物3-5)之麻卡因鹽酸鹽活體内釋放圖形。 [0034] 圖3出示得自本發明儲積式調配物(調配物孓8)之 hGH活體内釋放圖形。 [0035] 已發現某些系統中，注射用儲積式組合物之有效劑可於賦形劑之存在下穩定化及調控其釋放。 [0036]本發明組合物使用賦形劑來抵消聚合物降解之效應及雛職_。_树乡種合叙_劑，但其實例包括PH修飾劑與抗氧化劑，如：還原劑與游離自由基清除劑。 [003η pH修飾劑包括(但不限於)：無機與有機鹽類包括碳酸鋅、碳酸錢、碳酸詞、氫氧化鎂、鱗酸氫約、乙酸約、氫氧化鈣、乳酸鈣、絲酸鈣、油酸鈣、草酸鈣、磷酸鈣、乙酸鎂、磷酸氫錢、構酸鎂、乳酸鎮、馬來酸鎮、油酸鎂、草酸鎮、乙酸鋅、雜氫鋅、顧鋅、乳酸鋅、馬來酸鋅、油酸辞、草酸 200524631 鋅與其組合。還原劑包括(但不限於）··半胱胺酸或甲硫胺酸。抗氧化劑包括(但不限於）：d-α生育酚乙酸鹽、dl-α生育酚、抗壞血基棕搁酸鹽、丁基化羥基anid〇le、抗壞血酸、丁基化羥基苯甲轉、丁基化羥基醌、丁基羥基苯甲醚、羥基香豆素、丁基化 5 羥基$苯、cephalm、掊酸乙酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸月桂基酯、羥基苯甲酸丙酯、三羥基丁醯苯、二甲基酚、二_第三丁基酚、維生素E、卵磷脂與乙醇胺。 [0038] 本發明組合物包括彼等含有可以平衡儲積式調配物内之局部pH，以保護有效劑免於因低pH造成聚合物降解 10 及(2)藉由動力學在聚合物中形成微孔結構以調控釋放速率圖形之賦形劑如：無機鹽類，例如：碳酸鎂或碳酸鋅之組合物。基於選用有些無機鹽類之弱鹼性，因此可平衡聚合物降解所造成儲積劑微環境中局部酸性pH。因此，可保護有效劑，尤指蛋白質、肽與藥物免於受到低pH之傷害。此外，在不希望受^理論 15 限制下，咸了解，當賦形劑如：無機鹽類之粒子因溶於水中^ 離開聚合性母質時，原先被鹽所占據而留下之空隙在動力學上即形成一微孔結構。孔徑大小與密度可藉由起始物及承载^度控制。因此即可設計所需之釋放圖形。又 [0039] 此外，許多小分子依藥物所曝露環境之pH而呈不 20 同形式。例如：小分子藥物可能在低PH下呈正電價，在相當高 PH下呈負電價，而在中性PH下則沒有帶電價。因此，藉U 變局部pH，即可輕易設計藥物之親水性.疏水性及藥物在^ 之溶解性。因此，可調控儲積射有效劑之初期爆發性釋放釋放速率圖形。已知儲積射活性劑之釋放速率_高度依賴 •15- 200524631 :型= 物之親水性-疏水性很容易由其化且在許多情況下’可由局部pH控制， ^方法可料需要在祕粒子娜物巾個任何其他調二來碰樂物之溶解性，因此使得藥物概法鮮得多。’ 减[〇〇i〇i此外，許多小分子藥物包括官能部份基團如：胺、 =’ 氧化物或游離自由基時，即很容易氧化。當氧 =樂物會喪失其活性及/或造成某些不期望之副作 :還原劑或游離自由基清除劑’即自體液巾擴散至轉制中或因身二者之侵害。此外，在不希糊理===由= =r還原劑、抗氧化劑與游離自由基清除劑之粒; 固體還原劑、抗氧化劑、與游離自由基清除劑之 15 嶋動力學上即形成-微孔結=:::: ^猎由触物及承載程度控制。因此即可設計所需之釋放圖 JTI ^ m^m ： 20 A白貝、肽、早株抗體，等等通常容易氧化。昧活性劑會喪失其難及/歧成某 ^ 1 ^ :劑=原劑、抗氧化劑或游離自由基：：:= 入物之^ ^免於自驗+擴散至凝膠媒射或因身體對植產生之過氧化物或游離自由二此外在不希望受到理論限制下，咸了解，當賦形劑如_ -16- 200524631 5 10 15 20 還原劑、抗氧化劑與游離自由基清除劑之粒子，或赋形劑如. 固體還賴、抗氧侧、與_自由基清_之勻散液滴經由擴散作用離聚合性母質時，縣被賦形劑所域而留下之* 隙在動力學上即形成-微孔賴。孔贱倾密度可藉由起^ 物及承載程度控制。因此即可設計所需之釋放圖形。 [0042]根據本發敝合物所包含之咖劑如：抗氧化劑、還原劑與/或游離自由基清除劑係針對例如：自體擴散至凝膠媒劑中或因身體對植入物之正常外來反應而生之過氧化物或游離自由基。〜 ▲ [0043]凝膠媒劑中亦可添加賦形劑，例如：在藥物粒子調配物製備過程巾’直接添加或預先混合賦形劑至藥物粒子中。另一方面，賦形劑與藥物可分開加至凝膠媒劑中。賦形劑如同有效劑，可溶解或勻散於凝膠媒劑中。定義 [〇〇44]在說明本發明及主張本發明之權益時，列定義採用下列名詞。 [0045] 單數型”一”、”一個”與，，該”包括複數型，除非文中另有說明。例如：提及”一種溶劑”時，包括單一溶劑及，種或多種不同溶劑之混合物，提及，，一種麻醉劑，，時，包括單一麻醉劑及兩種或多種不同麻醉劑之組成，等等。 [0046] 提及”聚合物之降解效應，，時，係指（但不限於）··彼等因生物可降解之聚合物降解產生之副產物。此^ 鈉產物包括酸副產物，如：乳酸與乙醇酸，例如··當使用 PLGA時。此外，可能出現副產物如：氧化物、過氧二物與 -17 - 10 15 20 200524631 游離自由基。因此，當挺孩止副產物損害有效劑。：如抵=之效應"時，意指可防副產物。包含還原劑之二3鹽類之賦形劑可中和酸抗氧化劑可阻止氧化物降解：；效劑_過乳化物’同樣地’ [0047]提及”過氧化物或 =不限於):彼等出現在體液中，可能損害有效劑二= 基:例如:身體對例如:植二離自由基與過氧化物可能進入植入物 ==。其他過氣化物與游離自由基為身链正常功月b之結果所致，亦可能損害有效劑。任何賦請’指調配物中除了有效劑以外之劑、抗氧化劑與游:自中有频时躲，依個體至植入後之护門""又、a(在自植入組合物之時間點開始間t將相庫;^ t止之期間測定)作圖所得曲線下面積。時將相應於有效劑輸送至個體之時期。有效放雜，;_計晝全身輪送第-段時==祕φ(_财歓組合物後之之數值除;^AUC除以第一段時間期之小時數⑹ 輪逆加劑之時間期所計算之歡除以她輪运期間小時數⑹之触後解缝。例如二4 爆發性__(_射植讀合物後24小^計^ -18- 10 15 20 200524631 曾之二24&之數值’除以⑻輸送有效劑之時間期所計开之AUC _總輸送顧小賴之數值後所得商數。 [〇_ #語，，溶解或勻散，，意指包含所有使有 $賦形劑含在凝膠組合物中之方法，包括溶解、勻散、懸浮，等等。心士 [〇〇52]術語”全身性(systemic)”指對麵輸送或投與有效劑時’可在侧技料檢剩生物上齡之有效劑濃度。 [0053] 術語”局部"指對個體輸送或投與有效劑時X，該有效劑係輸送至鋪之局部㈣。但無法在鋪之錄中檢測到生物上顯著之有效劑濃度。 [0054] 術語’’凝膠媒劑"指由聚合物與溶劑在沒有有效劑之存在下所形成之混合物。 [0055] 術語”短期，，或，，短時間”可交換使用，意指本發明儲積式凝軸合物巾有效劑之釋放通常為解於或短^ 2週’較佳為約24小時至約2週。較佳為約1()天或更短較佳為約7天或更短，更佳為約3天至約7天。 [0056] 術語”長期”或”長時間"意指本發明儲積式凝膠組合物中有效劑之釋放通常為期約—週或更久，較佳_ 3〇天或更久，更佳為一年。 [0057]術語”初期爆發性釋放”在本發明特定組合物中，意指由(i)組合物在植人後指定初期時間内釋放之有效劑重量，除以⑼所植人組合物所輸送之有效_量所得商數:咸了解，_爆發⑽放可能錄人物之形狀與表面積變化。因此，本文所說明與初期爆發性釋放有關之百分 -19- 10 15 20 200524631 指數應咖於由標準針騎配送產生之試效劑[Γη^,丨^難，在纽财衫指可使有劑之存在ι4:==Τ變而不同於沒有調控效劑於溶劑或水中之、=f 控劑可加強或延滞有時，該溶解如ΓΛΐ ，若有效劑極易溶於水劑。有效劑:;解:::可延:有效劑於水中溶解性之製之令Η从m 解凋控诏之效應可來自溶解調控劑與溶劑或與二者”與有效劑本身之交互_，如：形成複合物，劑，::，，a± u作用。為了此目的’當溶解難劑與有效 ^^日=’可能發生所有此敎互作用或形成作用。溶解可先財效舰合後，再無性凝軸合，或若適虽時，可先加至黏性凝膠後，再添加有效劑。 —[0060]由於所有溶劑(至少在分子層面上）或多或少會 =於水中（亦即與水互溶），因此術語，，不可互溶”用於本文中意指7%或以下重量比，較佳為5%或以下之溶中或可與水互溶。為了本揭示文之目的，溶劑於水中之溶解度數值係於25C:下蚊。由於通常已知所出示之溶解度數值不-定在相同條件下測得，因此本文巾喃水互溶或 /谷於水中之重i /〇作為範圍之一部份或上限之溶解度限值並非絕對值。例如：若溶劑於水中溶解度之上限在本文中以”7%重量比”表示，且未再提供該溶劑之限值時，以溶劑 •20- 200524631 ，二醋精”為例，其射之水巾轉度為⑽毫 :1: t ’ ：視之包括在7%之限值内。本文所採用低於;/。重篁比之水溶解度限值並不包括溶劑三醋精或水於或大於三醋精之溶劑。又寺合物。 [_]術語，，生物可浸钱”指材料於原位慢慢分解、、容解、、水解與/或雜。通常，，，生物可祕，，之聚合物在本文中為可水解且主純由水解仙於原位騎絲浸姓之聚 10 15 [0062] 树明聚合物、溶劑與其他製劑必須為”生物 =相容”；亦即其必須不會在使用環境中造成刺激、發炎或壞死。該使用環境為液體環境’可包括人類或動物之皮下、肌内、血管内（高/低流）、心肌内、外膜、腫瘤内或腦内部份、傷口處、緊密關節空間或體腔。 [0063] 術語”烷基，，用於本文中意指典型地(但不一定) 包含1至約30個碳原子之飽和烴基，如：曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、辛基、癸基，等等，及環烷基，如：環戊基、環己基，等等。通常(但亦不一定)本文之烷基包含丨至約12個碳原子。術語，，低碳數烷基’’意指1至6個碳原子之烷基，較佳為i至4個碳原子。 f’經取代之烧基”指烧基經一個或多個取代基取代，術語，，含雜原子之烷基"與’’雜烷基，，意指烷基中至少一個碳原子被雜原子置換。除非另有說明，否則術語”烷基，，與，，低碳數烷基，，包括線性、分支、環狀、未經取代、經取代與/或含雜原子之烷基或低碳數烷基。 -21 - 20 200524631 [0064]術語”芳基”用於則意指包含單一芳香環或多除非另有說明，否可稠合、共價鏈結』取代基’其基部份基團。較佳若美句人基團，如.亞甲基或伸乙之芳香環，例如：苯二固芳，或兩個稍合或連接胺、苯_，等等，且▲佳:苯、二苯基驗、二苯基指芳基部錄團經-^xm。"練代之芳基” 子芳基，，與，，雜芳基，，音指芳基中/;絲代，且術語，，含雜廣置換。除非另有說明，否則;語被= 之芳基與經取代之雜芳基。 ^括雜方基、經取代愈芳轉絲代之絲，其中烧基 15 20 經取代之芳炫基。通常，術語，，芳炫基” 之低，較佳為經苯基取代基1=基如·苯甲基、苯乙基、】苯基丙基、2苯基 I·注射用儲積式組合物·· 劑，之注射_ 控釋放速率及穩定有^二形，包凝膠。黏性凝膠支持勻散之有繼生二 =呈黏 -22- 200524631 括田有效劑隨時間自儲積劑中釋放時，低度之初期爆發性釋放有效劑。 ^[〇〇67]典型地，黏性凝膠將自預先填裝有效劑-黏性 /=、且口物形成儲積劑之標準皮下針筒注射。該注射法經吊最好使用最小規格之針頭（亦即最小直徑)進行，以降低個體經由皮膚接受注射至皮下組織時之不適感。可注射凝膠之針頭規格範圍為16號及以上，較佳為2G號及以上，、更，為22號及以上，甚至更佳為24號及以上。對高黏性· 凝膠亦即黏性約2〇〇泊或以上之凝膠，自加裝號範圍内針頭之針筒配送凝膠時之注射力量可能會太大，以致 =動操作日^•’不容易注射或無法合理注射。但同時卻需要高黏度之凝膠來保持儲積劑在注射後及配送顧之完整性，亦有助有效劑在凝膠中之所需懸浮特性。 [0068]本文說明之儲積式凝膠組合物當受到剪切力 f，會降低黏性。其降低程度部份隨凝膠受到剪切力時之與切速度、聚合物之分子量與聚合物母質之聚合度分佈籲性而定。當離開剪切力時，儲積式凝膠組合物之黏性即回復或接近受到剪切力之前之黏性。因此，當自針筒中注射儲積式凝膠組合物而受到剪切力時，會暫時降低其在注射期間之黏性。當注射完成時，即解除剪切力，凝膠即回復接近其原始狀態。賦形劑 [0069]如上已述’適用於調控釋放逮率及穩定有效劑 -23- 200524631 之賦形劑包括除了有效劑或用於形成凝膠媒劍之材料^任何適用於調配物之成份有效剩之賦_包括例如：^^調，放速率及穩定與游離自由基清除劑。pH修飾劍、逛原劑、抗氧化劍包括碳醆限於）：無機與有機鹽類’ 酸舞、氫氧化每、乳酸^文=氯氧化鎮、鱗酸麟、乙 ^ ；；^ ：；；Sf ' ' 油酸鎂、草g麦鎂、7i鎂扎i鎂、馬來酸鎂、聲咖拉鋅、磷酸氫辞、磷酸鋅、乳酸鋅、 ΓιΛ胺酸或甲硫胺酸。抗氧化劑包括(但不限於)一：^ 月:广鹽、dl-cx生育齡、抗壞血基棕櫊酸鹽、丁基化經基amdole、抗壞血酸、了基化經基苯甲驗 15 it™豆素、丁基化經基甲苯= 抓乙酷、掊咖目旨、贿辛酯、掊酸月桂私、声、三經基丁酿苯、二甲基驗、二.第三丁基二生素E、卵磷脂與乙醇胺。 m 生物可浸蚀且生物可相容之聚合物 [0071] 適用於本發明方法及組合物之聚合物為生可浸蝕，亦即會在患者體内水性液體中逐漸水解、、容物理性浸蝕或崩解。通常，聚合物之生物浸蝕作用^7 或物理性浸餘結果’但主要之生物浸蝕作用為水解作 [0072] 此等聚合物包括(但不限於)聚丙交酯、聚乙六 -24- 5 10 15 20 200524631 醋、聚己内醋、聚酸酐、聚胺、聚尿烧、聚醋酸醋、聚二4細、聚祕、聚縮酮、聚碳酸醋、聚= 酯、聚草酸酯、聚原碳酸、聚磷腈、琥咖 ^ =、聚錢n醇、聚= 聚物無合脫乙醯殼多糖、玻尿酸，與其共聚物、三之聚人物，盆可yr承㈣马聚丙交醋’亦即以乳酸為主為主:共聚物，其中與乙醇酸本發明可賴 M 父^ 攻佳為聚（丙父醋-共_乙交

二：稱0為至‘‘祕”。該聚合物之乳貌醇酸單·^ ^ 100.0至約15:85，較佳為約75:25至約H 乙醇酸=:，=:尤其適用之 [0074]如美國專利案N〇 5,242,91〇所示，該聚合物可 2美國專觀Nq 4,443,34q之教示製備。或者，以乳酸 ‘、、、2之聚合物可直接由乳酸或乳酸與乙醇酸之混合物(含或 =合其他共單體），依據美國專利案N。· 5,31〇,865之教示製厶、。所有此等專利案之内容已以引用之方式併入本文中。 S適之以乳酸為主之聚合物可自商品取得。例如··分子量 2^0、10,000、30，_ 與 100，_ 之 50 : 50 乳酸：乙醇酸勿了自下文說明之 Boehringer Ingelheim (Petersburg， -25- 200524631 VA)、Medisorb Technologies International L.P. (Cincinatti， OH)與 Birmingham Polymer，Inc· (Birmingham，AL)等公司取得。 [0075] 合適聚合物包括(但不限於）：聚(D，L-丙交酯-5 共-乙交酯）（PLGA)，可取得50: 50DL-PLG，特性黏度0.15 (PLGA-BPI，Birmingham Polymer，Inc·，Birmingham，AL)與 50 : 50 Resomer® RG502 (PLGA RG 502)、聚(D，L-丙交醋） Resomer⑧ L104, PLA-L104，代碼 No· 33007、聚(D，L-丙交春酯-共_乙交酯）50 : 50Resomer®RG502，代碼 0000366、聚 ίο (D，L-丙交酯-共-乙交酯）50 : 50 Resomer® RG502H， PLGA-502H，代碼no· 260187、聚(D，L_丙交酯-共-乙交酯） 50 : 50 Resomer® RG503, PLGA-503，代碼 No· 0080765、聚 (D，L·丙交酯-共-乙交酯）50 : 50 Resomer⑯ RG755, PLGA-755，代碼 No. 95037、聚 L-丙交酯 MW 2,000 15 (Resomer® L 206、Resomer® L 207、Resomer® L 209、

Resomer® L 214);聚 D，L 丙交醋（Resomer® R 104、每 Resomer® R 202、Resomer® R 203、Resomer® R 206、

Resomer® R 207、Resomer⑧ R 208);聚 L-丙交 S旨-共-D，L-丙交醋90 : 10 (Resomer⑧LR 209);聚D-L-丙交g旨-共-乙 2〇交醋 75 : 25 (Resomer® RG 752、Resomer® RG 756);聚 D，L-丙交酯-共-乙交酯 85 : 15 (Resomer⑧ RG 858);聚 L-丙交酯-共-三亞曱基碳酸酯70 : 30 (Resomer⑧LT 706);聚二 σ寻烧 _ (Resomer® X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc.，Petersburg, VA) ; DL-丙交醋/乙交醋 100 : 0 -26- 200524631 (MEDISORB® 聚合物 l〇〇DLHigh、MEDISORB⑧聚合物 100 DL Low) ; DL-丙交酯/乙交酯 85/15 (MEDISORB⑧聚合物 8515 DL High、MEDISORB⑧聚合物 8515 DL Low) ; DL-丙交酯/乙交酯75/25 (MEDISORB®聚合物 5 7525 DL High、MEDISORB㊣聚合物 7525 DL Low) ; DL- 丙交酯/乙交酯65/35 (MEDISORB⑧聚合物6535 DL High、MEDISORB® 聚合物 6535 DL Low) ; DL-丙交酯/乙交酯 54/46 (MEDISORB® 聚合物 5050 DL High、 MEDISORB®聚合物5050 DL Low);與DL-丙交酯/乙交 ίο 酯 54/46(MEDISORB(g> 聚合物 5050 DL 2A(3)、 MEDISORB® 聚合物 5050 DL 3A(3)、MEDISORB® 聚合物 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L.P·， Cincinnati，OH);與聚D，L·丙交酯共-乙交酯50 : 50 ;聚 D，L-丙交醋-共-乙交醋65 : 35 ;聚D，L-丙交醋-共-乙交醋 15 75 : 25 ;聚D，L-丙交g旨-共-乙交醋85: 15;聚DL-丙交g旨；聚L-丙交酯；聚乙交酯；聚_己内酯；聚DL-丙交酯-共-己内酯25 : 75 ;與聚DL-丙交酯-共-己内酯75 : 25 (BirminghamPolymer，Inc” Birmingham，AL)。 [0076] 生物可相容且生物可浸餘之聚合物在凝膠組 20 合物中之含量範圍占黏性凝膠約5至約90%重量比，較佳為約25至約80%重量比，典型約35至約75%重量比，該黏性凝膠包括生物可相容之聚合物與25°C下之水互溶性低於7重量％之溶劑之組合含量。 [0077] 該溶劑依下文中說明之用量加至聚合物中，以 -27- 200524631 提供可植入或可注射之黏性溶劑： [0078]本發明注射用儲積式蝕之聚合物、賦形劑與有效劑夕卜物中除了生物可浸溶劑（其在25。〇水中之互溶性低於包含不與水互溶之生物可相容，應可與聚合物、重量比❻/❹）。該溶劑必須並限制水吸收進入植入物中;合，以黏性凝膠較佳，收進入植入物中，且如上述，=各劑實質上會限制水吸亦即於水中之互溶性至高為7重量Ί與水互溶之特性，溶解度為5重量％或以下；更佳較佳者，芳香醇之水佳為1重量。/。或以下。最佳者，^ ^量％或以下；甚至更於0.5重量％。較佳具體實二ΓΪ之水溶解度等於或小 15 成之群m㈣、料⑽之^=自下列各物組合物。 9方香糸_類與其混 25。。=:4:^於實驗上依下列方法測定:於約加候二度 20 凝膠 =點時(由觀察到相二覆1過P。、㈣百（）。否則即再添加溶劑，重量除以^ I或互溶性之測定法為由溶劑之添加總重合物之最終重量。當使用溶劑混合物時，了在加至水中之前先混合。于 -28- 5 15 20 200524631 括-合物中除了不與水互溶之溶劑(群)外，亦包件為其;:何 =劑'混合物”。適用之組成溶劑混中合物== 負面u ，最佳為至(包括)10重量％，不‘ 負面影響魏财魏至本發縣人财之性#。不自可I 相於組成溶舰合物巾之組成溶劑為彼等 -曰、—丁精、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、 :文―乙自日⑪酸二乙酯、酒石酸二乙酯、礦 1丁烯、矽酮油、甘油、一乙一知、聚乙二醇、辛醇、乳酸 ^ 9 一醇、碳酸伸丙基酯、碳酸伸乙基酯、丁醯内酽、 %氧乙烧、氧化丙烯、N·甲基.24略侧、2L定酮曰、曱，縮甘油、乙酸甲酷、乙酸乙醋、甲基乙基酮、二甲吴甲δ&胺、二甲亞石風、四氯咬喃、己内酿胺、癸油酸與1_十二碳錢雜環就_2_酮與其混合物。土亞石風、 ^ [0082]溶劑或溶劑混合物可溶解聚合物形成黏性凝 t L可保持有效劑粒子溶解或勻散，及在釋放之前與使用 %境分離。本發明組合物所提供植入物之爆發性釋放指數低。水吸收性係利用溶劑或組成溶劑混合物來控制，^可 -29- 200524631 使聚合物溶解或塑化’但實質上會_水靴進入植入物中。 [漏]豸劑或溶劑混合物之典型含量占黏性凝膠約 95至約5%重量比，較佳為約75至約15%重量比，最佳為約65%至❸20%重量比。特別佳具體實施例中，溶劑係選自：芳香系醇、苯甲酸之低碳數燒基§旨與芳絲醋。目前最佳溶劑為苯曱酸苯曱基酯(”BB”）、苯甲基醇(”ba")、苯曱酸乙醋ΓΕΒ”）、BB與BA之混合物、BB與乙醇之混合物及 BB與EB之混合物。 _4]聚合物對溶劑之比例包括約5 : %至約. =佳為約20·，至約8〇:2〇;更佳為約3〇: 75 · 25 〇 15 可視=2醫t劑可為任何具生理或藥理活性之物質，其滲透加強劑:載劑及如:抗氧化劑、穩定劑、其他成份組合===所達成有利效果之製劑包括藥劑、醫藥、維容劑等中^^ 合此說明之製劑包括低分子素，料。其中可符物質、營養素、維生素、人，化5物、蛋白質、肽、遺傳劑與生育促進劑。艮σσ補充劑、殺精劑、生育抑制 _6]本發啊輪私_包_麵邊神經、腎 20 200524631 上腺激導性受體、膽驗激導性受體、骨絡肌、心血管系統、平/月肌血液循環系統、胞突接合位置、神經效應器接合位置内刀/必與激素系統、免疫系統、生殖系統、骨絡系統内/必，系、统、消化與排泄系统、組織胺系統及中拖神 5 經系統之藥物。合適製劑可選自例如：蛋白質、酵素、激素、聚核苷酸、核蛋白質、多醣類、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、止痛劑、局部麻醉劑、抗生素、化療劑、免疫壓抑劑、消炎劑，包括消炎性皮質類固醇、抗增生劑、抗有絲分裂劑、新生血管形成劑、抗精神病劑、中搞神經 10 系統(CNS)藥劑、抗凝血劑、血纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼用藥物，及此等物質之代謝物、類似物（包括合成性與經取代之類似物）、衍生物（包括與其他大分子之凝集共軛物/融合物及採用相關技藝已知之方法，與不相關之化學部份基團形成之共價共軛物）、片段與純化、單離、重組及 15 化學合成之型式。 [0087]本發明組合物可輸送之藥物實例包括(但不限於）：麻卡因（bupivacaine)、丁丙諾非(buprenorphine)，乙二石頁酸甲喻氯丙U井(pr〇Chl〇rperzine edisylate)、硫酸亞鐵、胺基己酸、美加明（mecamylamine)鹽酸鹽、普魯卡因（proca⑻ 20 醯胺鹽酸鹽、安非他命硫酸鹽、去氧麻黃鹼鹽酸鹽、苯甲女非他命鹽酸鹽、異丙去甲腎上腺素(iS〇pr〇teren〇l)硫酸鹽、芬美曲畊(phenmetrazine)鹽酸鹽、胺甲醯膽鹼 (bethanechol)氣化物、乙醯甲膽驗(methach〇line)氯化物、毛果云香驗(pilocarpine)鹽酸鹽、阿托品(atr〇pine)硫酸鹽、笑 -31 - 200524631 菪鹼溴化物、異丙醯胺碘化物、氯化三乙己苯胺 (tridihexethyl)氣化物、苯乙雙胍(phenformin)鹽酸鹽、利他林(methylphenidate)鹽酸鹽、茶鹼膽酸鹽、脫氧頭孢菌烷酸 (cephalexin)鹽酸鹽、二苯哌啶丁醇（diphenidol)、敏可靜 5 (meclizine)鹽酸鹽、甲哌氯丙 ^(prochlorperazine)馬來酸鹽、紛苄明（phenoxybenzamine)、硫乙拉畊(thiethylperzine) 馬來酸鹽、茴茚二_ (anisindone)、二苯乙醯茚滿二酉同 (diphenadione)、石肖酸赤蘚醇(erythrityl tetranitrate)、毛地黃籲毒苦（digoxin)、異丙氟磷：（isoflurophate)、乙醯嗤胺 10 (acetazolamide)、醋曱唑胺（methazolamide)、苄說噻畊(bendroflumethiazide)、氯丙醯胺、妥拉績脲(tolazamide)、氯地孕酮(chlormadinone)乙酸鹽、胺苯曱基丁烧二酮(phenaglycodol)、別嘌醇(allopurinol)、阿斯匹靈鋁鹽、胺曱蝶呤、乙酿石黃胺吟唾(acetylsulfisoxazole)、紅徽素、 15 氫可體松、氫皮質固酮乙酸鹽、可體松乙酸鹽、氟美松 (dexamethasone)與其衍生物，如：貝塔美松φ (betamethasone)、去炎松(triamcinolone)、曱基睪 _、睪酮、 17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲基醚、氫化潑尼松(prednisolone)、17α-羥基黃體酮乙酸鹽、19-去曱基-黃 20 體酮、曱基炔諾酮（norgestrel)、炔諾酮（norethindrone、 norethisterone、norethiederone)、黃體酮、甲基炔諾酮 (norgesterone、norethynodrel)、阿斯匹靈、σ弓卜朵美辛 (indomethacin)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、舒林酸(sulindac)、朵洛芬(indoprofen)、硝酸甘油、異山 -32- 200524631 梨醇(isosorbide)二硝酸鹽、心得安(pr〇pran〇i〇l)、噻嗎洛爾 (timolol)、胺醢心安(atenolol)、心得舒(alprenolol)、甲氰口米脈(cimetidine)、氯壓定(clonidine)、丙米。井(imipramine)、左旋多巴（levodopa)、氣普美畊(chlorpromazine)、曱基多巴 5 (methyldopa)、二羥基苯基丙胺酸、茶鹼、葡糖酸鈣、酮洛芬（ketoprofen)、布洛芬（ibuprofen)、脫氧頭孢菌烧酸 (cephalexin)、紅黴素、氟咳咬醇（haloperidol)、唾美必 (zomepirac)、乳酸亞鐵、長春醯胺（vincamine)、地西泮鲁 (diazepam)、苯氧苯曱胺、地爾硫箪(diltiazern)、曱氰吡酮 10 (milrinone)、蒙得（mandol)、克苯（quanbenz)、二氫氯噻畊(hydrochlorothiazide)、雷尼替丁(ranitidine)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、芬諾吩(fenufen)、氟普吩(fluprofen)、托美汀 (tolmetin)、阿氣芬酸(alclofenac)、甲芬那酸(mefenamic)、說芬那酸（flufenamic)、二氟尼（difuinal)、尼莫地平 15 (nimodipine)、尼忍地平（nitrendipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼卡地平(nicardipine)、非洛地平(felodipine)、 ^ 利多氟口井(lidoflazine)、口塞帕米（tiapamil)、加洛帕米 (gallopamil)、安地平(amiodipine)、美氣口井(mioflazine)、利索普（lisinolpril)、依那普利（enalapril)、依那普拉利 2〇 (enalaprilat)、卡托普利(captopril)、能普利(ramipril)、法莫替丁（famotidine)、尼查替丁 (nizatidine)、胃潰寧（sucralfate)、抑替丁（etintidine)、四特醇(tetratolol)、長壓定(minoxidil)、利眠寧（chlordiazepoxide)、地西泮（diazepam)、阿米替林 (amitriptyline)、丙米口井(imipramine)、帕李酮(paliperidone)、 -33· 200524631 理普酮（resperidone)、奥曲肽(octre〇tide)、阿忍箪酸鹽 (alenckonate)、α·4，β_7 受體擷抗劑利可賽(leuk〇site)與英 ^ 美(infliximab)(Remicade 藥薇）。 [〇〇88]其他有效劑實例為蛋白質與肽，包括(但不限於）：骨骼形態形成性蛋白質、胰島素、秋水仙素'胰增血糖素、甲狀腺刺激激素、副甲狀腺與腦垂體激素、降血鈣素、月活素、催乳激素、促腎上腺皮質素、促甲狀腺激素、促卵泡激素、絨毛膜促性腺激素、促性腺釋放激素、牛生長激素、豬生長激素、催產素、利尿抗激素、GRF、生長激素、離胺酸加壓素、腸促胰酶素、促黃體激素促效劑與擷抗劑、亮丙瑞林(leUpr〇lide)、干擾素如：干擾素 a-2a、干擾素a-2b、與複合干擾素、間白素、生長激素如% 人類生長激素與其衍生物如：甲硫胺酸_人類生長激素與去苯基丙胺酸人類生長激素、副曱狀腺激素、牛生長激素與豬生長激素、生育抑制劑如：前列腺素、生育促進劑、^ 長因子如：上皮生長因子(EGF)、血小板衍生之生長因子 (PDGF)、纖維素母細胞生長因子（FGF)、轉形生長因子 -a(TGF-a)、轉形生長因子-p(TGF_p)、促紅血球生成素 (EPO)、似胰島素生長因子_；[ (IGF_I}、似胰島素生長因子 -II(IGF-II)、間白素-1、間白素_2、間白素、間白素、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、腫瘤壞死因子_(3(TNF_p)、干擾素 -a(INF_a)、干擾素-β(ΙΝΙ7-β)、干擾素 _γ(ΙΝΙ7_γ)、干擾素 -co(INF-a))、群落刺激因子（CGF)、血管細胞生長因^ (VEGF)、血小板生成素(TP0)、基質細胞衍生因子(sdf)、 -34- 200524631 胎盤生，因子(pIGF)、肝細胞生長因子(HGF)、粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(GM_CSF)、神經膠質衍生之神經營養素因子(GDNF)、粒細胞群落刺激因子(g_csf)、纖毛狀神經營養性因子(CNTF)、骨骼生長因子、轉形生長因子、骨骼形態形成性蛋白質(BMP)、凝血因子、人類姨臟激素釋放因子、此等化合物之類似物與衍生物與此等化合物之醫藥上了接义之鹽類，或類似物或街生物。、 [0089]本發明亦發現，施用化療劑時，可局部施用此❿ 等藥劑，以避免或儘量降低全身性副作用^本發明包含化療劑之凝膠可直接注射至腫瘤組織中，隨時間持續輸送化療劑。有時候，特別在切除腫瘤後，凝膠可直接植入所產生之工洞中或可施用至其餘組織上形成塗層。若在手術後植入凝踢時’可採用較高黏性凝膠，因為此時不需要通過小直徑針麟用。可依據本發_作法輸送之代表性化療劑包括例如：碳麵(carboplatin)、順麵(cisplatin)、帕可利塔 (paclltaxel)、BCNU、長春新驗、喜樹驗、抑托赛㈣p仙〇、細胞，、核糖酶、干擾素、抑制踵瘤基因轉譯或轉錄之寡糖及寡糖序列、上述及一般已知化療劑之功能衍生物，如. ，等說明於美國專利案5,651，者。本中請案特別用於持績輸送水溶性化療劑，如，例如：輔與碳銘，及帕可利塔(paclitaxd)之水溶性衍生物。本發明儘量降低爆發性釋放效應之特性特別有利於投與各種水溶性有效劑，但特別等在臨床上適用且有效’但可能會產生不貧副作用 -35- L^uyuj 5 10 15 200524631

No 5 242 Qln Γ 劑外，亦可使用上述美國專利聋易“+巾說明之有效劑。本發明一項特別優點為不二，包埋或加卫製成微小球之物質如菌酶酵素，及CDNA金、隹λ产主t u 例如··溶針认與進病毒與非病毒载體中之DNA，〜二可加至本發明組合物中，不會因曝露到其他術中$遇到之高溫及變性溶劑而導致降解。 [0091]彳&劑最好在聚合物形成黏性凝膠之加谷劑典型係呈平均粒子大小低於25〇微米，約的 250微米，較佳為约2G至約125微米，經常為％至關微米之粒子。 [〇〇92]為了使有效子料或自餘纟聚合物盘溶，形成之雜凝膠中’可於周邊條件下採縣何習知^ 低剪切裝置，如：R〇SS雙迴繞式混合機。此方式可使有效劑有效分佈，同時實質上不會使有效劑降解。 [0093]溶解或勻散在組合物中之有效劑典型含量為占聚合物混合物、溶劑與有效劑組合量之約〇1%至約5〇% 重量比，較佳為約1%至約30%，更佳為約2%至約2〇0/〇，經常為2至10%重量比。依組合物中有效劑之含量而異，可得到不同釋放圖形及爆發性釋放指數。更明確言之，對指定之聚合物與浴劑而g，調整此等組成及有效劑之用量，所得到之釋放圖形依賴聚合物降解作用之程度可能高於依賴有效劑自組合物中擴散之程度或反之亦然。此時，有效劑含量較低時，通常所得到之釋放圖形會反映聚合物之降解，其中釋放速度隨時間增加。含量較高時，所得到

-36- 20 200524631 t釋放圖形則由有效劑之擴散作用造成，其中釋放速印犄間下降。中間含量時，可得到組合之釋放圖：： :要時:可達到^之釋放速度。為了儘量降低爆發性 = ▲ ’有效劑之含里應占凝膠總組成(亦即聚合物、溶劑與效劑）重量之3G%或以下較佳，占2G%或以下更佳。” [0094]有效劑之釋放速度與含量將可調整，以 10 15 之有5劑一段持續時間。較佳者，有效劑‘聚 a物凝膠中之含量濃度高於有效.水中之飽和濃戶，、以提供藥物儲積槽，供配送有效劑。雜有效劑之釋= 依特定環境而定，心投與之有效劑，但可達到之釋放^ 度域0.1微克/天至約10毫克/天，較佳為約1微克/天至約5宅克/天，更佳為約1〇微克/天至約i毫克/天持續約 24小時至約360天，較佳為24小時至約18〇天 24小時至約⑽天，經常為3天至約9G天。此外’有效齊^ 之劑量可藉由碰_式_找射量來纏。料更短期内輸送時，可使収高量。通常，若可耐受較高爆發性釋放時，可採収高釋放速^若組合物料術植入，或當手術治療疾病或同時進行另—種疾狀治療，而呈，，留置式(leave behind)"儲積型使用時，可能提供更高於一般注射植入時之投藥劑量。此外，有效劑之劑量藉由調整凝膠植入之體積或注射用凝膠之注射體積來控制。較佳者，該系、，應在植人個體後第—段24小時内釋放占黏性凝膠4〇% 重蓋比或以下之有效劑。更佳為在植入個體後第-段24小時内釋放占黏性凝膠3G%重量比或以下之有效劑，所植入 -37- 20 200524631 組合物之爆發性釋放指數為12或以下，較佳為8或以下可視需要選用之其他成份： 15 [0095]凝膠組合物中可依需要或供提供組合物適用之性質而包含其他成份，如：聚乙二醇、吸濕劑、穩定劑、孔形成劑、搖溶劑與其他。當組合物包括可於水性環境中溶解或不安定之肽或蛋白質時，組合物中極需包含溶解調控劑，作為例如：穩定劑。各種不同調控劑說明於美國專利案Nos· 5,654,010與5,656,297中，其揭示内容已以引用之方^完全併入本文中。若使用例如：咖時，最好包含某數量之二價金屬之鹽類，較佳為辞鹽。此等可於组合物中與有效劑形成複合物或組合以提供穩定或調控釋放:應 :调控齊m穩定劑實例包括金屬陽離子，較佳為二價離子’如.奴酸鎂、碳酸鋅、碳酸舞、乙酸鎮、他制酸類，等等。此等製劑之飞軋化鎂其合物性質或有效劑與該製;二=成之任何複用之溶解難㈣敎㈣錢叙°^=。典型可利至1 :卜較佳為Η) : !至〗：丨4耳比例為約100 : 1 孔形成劑包括生物觸時’其會溶解、勻散或降解，^目^之材料’當與體液接孔或通道。典型地’常使用有至^合物母質中形成小糖類(例如：薦糖、右旋糖）、有機水溶性材料如：磷酸納、氯化卸及碳酸納）、水溶^^類(例如··氯化納、〆合W如· N-甲基-2·σ比口各 20 200524631 。疋酮與聚乙二醇及水溶性聚合物(例如：羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素，等等)作為孔形成劑。此等材料之含量可占聚合物重量約〇.1%至約100%’但典型地低於聚合物重量 50% ’更典型低於10-20%。 [0097]搖溶劑包括可賦予聚合物凝膠搖溶性質之製劑，如：低碳數醇類(例如··乙醇、異丙醇），等等。咸了解，本發明搖溶劑不為單純降低組合物中成份濃度而降低黏度之稀釋劑或聚合物_溶劑。常狀稀_可降雜度，但$鲁注射稀釋之組合物時，亦會造成前述之爆發性釋放效應。反之，本發明注射用儲積式組合物經選用搖溶劑調配，避免爆發性釋放效應’因此一旦注射至定點，搖溶劑對原有系統之釋放性質之影響即很小。較佳者，該祕應在植入個體後第一段24小時内釋放占黏性凝膠4〇%重量比或以下之，效劑。更佳為在植入個體後第一段24小時内釋放3〇% 重里比或以下之有效劑，所植入組合物之爆發性釋放指數為I2或以下’較佳為8或以下。春 Π·用途與投藥法： [0098]儲積式凝膠組合物之投藥法不限於注射法，但此輪送模式通常較佳。若儲積式凝膠組合物呈留置式產品投藥時，其可形成適合進入體腔之形式，待手術完成後留在體腔中Α可呈可流動性凝膠塗或抹在殘餘組織或骨路上。此等施用法可使凝膠中有效劑含量高於注射用组合^ 中之典型含量。口 -39- 200524631 面，後述圖示中所出示之結果係依:下明多項方【實施方式】 5 實例 [0100]下文為幾項進行本等實例僅供說明用，並例立未以任何方式限制本發明之範圍。實例1 ίο 儲積式凝膠製劑、[01G1] ’崎式儲積型組合物中使用之凝膠媒劑之製

法如下。取玻璃瓶於Mettler pj3〇〇〇平台式天平上稱取空瓶重。稱取聚(D，L-丙交g旨-共-乙交酉旨)(pLGA)(可取得5〇 : 5〇 DL_PLG，特性黏度為〇·15 (PLGA姻，仙牆咖她以麗， 15 Inc·，Birmingham，AL))與 50 : 50 Resomer® RG5〇2 (pLGA RG 502)至玻璃瓶中。稱取含聚合物之玻璃瓶重，添加相應溶劑。多種不同聚合物/溶劑組合之含量百分比示於下表 1。聚合物/溶劑混合物於250土 50 rpm(IKA電子授拌器，德國 IKH-Werke GmbH 與 Co” Stanfen，Germany)下授拌約 5-10 20 分鐘，產生似黏糊之含聚合物粒子物質。取含聚合物/溶劑混合物之瓶子密封，置於已平衡至37t：之控溫培養箱中1 至4天，時而攪拌，端賴溶劑與聚合物型態及溶劑與聚合物比例而定。當聚合物/溶劑混合物似乎轉呈透明琥珀色均勻溶液時，即可自培養箱中取出。然後，將混合物置入烘 200524631 箱（65t)中30分鐘。應注意，當自烘箱中取出混合物時，混合物中之PLGA已溶解。 [0102]其他儲積式凝膠媒劑係採用下列溶劑或溶劑混合物：苯曱酸苯曱基酯(’’BB”）、苯甲基醇(”ba，，）、苯甲酸 5 乙基醋（ΠΕΒ”）、BB/BA、BB/乙醇、BB/EB，與下列聚合物製備：聚(D，L-丙交醋）Resomer® L104、PLA-L104，代號 33007、I (D，L·丙父酯-共-乙交 | 旨）5〇 : 50 Resomer® RG502，代號0000366、聚(D，L-丙交酯_共乙交g旨）50 : 50Resomer® RG502H，、PLGA-502H，代號 260187、聚(D，L-1〇丙交酯-共-乙交酯）50 : 50 Resomer® RG503、PLGA-503，代號0080765、聚(D，L-丙交酯-共-乙交醋）5〇 ·· 50 Resomer® RG755、PLGA-755，代號 95037、聚 L-丙交酯 MW 2,000 (Resomer® L 206、Resomer® L 207、Resomer⑧ L 209、 Resomer® L214);聚 D，L 丙交酯（Resomer® R 104、 15 Resomer⑧ R 202、Resomer® R 203、Resomer® R 206、

Resomer® R 207、Resomer® R 208);聚 L-丙交 g旨-共-D，L-丙交醋90 : 10 (Resomer® LR 209);聚D-L-丙交g旨-共-乙交酉旨 75 : 25(Resomer® RG 752、Resomer® RG 756);聚 D，L-丙交S旨-共-乙交酯85 ·· 15(Resomer® RG 858);聚L-丙交醋 2〇 -共-三亞曱基碳酸酯70 : 30(Resomer® LT 706);聚二畤烷

酮(Resomer⑧ X 210)(Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc” Petersburg，VA) ; DL-丙交酯/乙交酯 100 : 〇 (MEDISORB® 聚合物 100 DL High、MEDISORB㊣聚合物 100 DL Low); DL-丙交酯/乙交酯85/15 (MEDISORB®聚合物8515 DL 200524631

High、MEDISORB® 聚合物 8515 DL Low) ; DL-丙交醋/ 乙交酯 75/25 (MEDISORB® 聚合物 7525 DL High、 MEDISORB®聚合物7525 DL Low) ; DL-丙交酯/乙交酯 65/35 (MEDISORB⑧聚合物 6535 DL High、MEDISORB® 5 聚合物6535 DL Low) ; DL-丙交酯/乙交酯 54/46 (MEDISORB® 聚合物 5050 DL High、MEDISORB® 聚合物5050 DL Low);與DL-丙交酯/乙交醋 54/46 (MEDISORB⑧聚合物 5050 DL2A(3)、MEDISORB® 聚合· 物 5050 DL 3A(3)、MEDISORB® 聚合物 5050 DL 4A(3)) ίο (Medisorb Technologies International L.P·，Cincinatti，OH); 與聚D，L-丙交醋-共-乙交酯50 : 50 ;聚D，L-丙交醋-共-乙交酯65 : 35 ;聚D，L-丙交酯·共-乙交酯75 : 25 ;聚D，L· 丙交酯-共-乙交酯85 : 15 ;聚DL-丙交酯；聚L-丙交酯；聚乙交酯；聚ε-己内酯；聚DL_丙交酯-共-己内酯25 : 75 ; 15 與 1 DL-丙父酉日-共己内 g旨 75:25 (BirminghamPolymer，Inc·,

Birmingham，AL) 〇扇實例2 麻卡因鹼製法 [0103]取麻卡因鹽酸鹽（Sigma-Aldrich Corp〇rati〇n， St. Louis，MO)溶於去離子(DI)水中，濃度為4〇 mg/mi(飽和）。添加計算#之缝化鈉(1 N溶液)至溶射，調整最終此口物之pH至1〇，使Bp驗沉澱。過渡沉殿產物，再經 DI水洗務至少3次。沉澱產物於約4〇。〇烘箱中乾燥％小 -42· 20 200524631 時。實例3 麻卡因粒子製法 5 [0104] 麻卡因藥物粒子係使用麻卡因鹽酸鹽 (Sigma-Aldrich Corporation，St· Louis，MO)或實例 2 製備之麻卡因鹼及鹽酸鹽，依下列方法製備。麻卡因經研磨後，使用3”不銹鋼篩網過篩至固定範圍。典型範圍包括25μιη _ 至 38μιη ’ 38μπι 至 63μπι，及 63μιη 至 125μπι。 10 實例4 HGH/Zn複合物製法 15 20 [〇1〇5]取 hGH 水溶液(5 mg/ml)(澳洲 Adelaide 市 BresaGen公司）採用濃縮/透析篩選器透析過濾裝置濃縮至 10mg/mL。經透析過濾之hGH溶液使用5倍體積之tris(pH 7·6)洗滌，再濃縮成含40 mg/ml hGH之5mM TRIS緩衝液 ;谷液添加專里27.2mM鋅（來自乙酸鋅)之5mM trjs緩衝液溶液，絲終齡物含··丨鋅_咖料比例。此混合物於4。(：下進行複合約1小時。此複合物預冷至使用DUrast〇I^P冷珠乾燥器，依據下文說明之及乾燥循環進行冷涞乾燥。 -'______ 鐘降至-3^^ 3〇分鐘降至_3〇°C，立赛3〇分鐘 -43- 200524631 乾餘循環以〇.5°C^^^^C，保持％〇分鐘 a 0.5 ，保持 480 分鐘 .......—0,5 ，保持 300 分鐘以0.5 C/分鐘升至3〇°c，保持3〇〇分鐘 0 ，保持 5000 分鐘實例5 hGH/Zn複合物粒子製法 [0106]由實例4所製備冷凍乾燥hGH/Zn複合物，在壓縮或不壓縮下製成hGH/Zn複合物之不同粒子：丨)在不壓縮下，使用Waring混合器研磨冷凍乾燥之hGH/Zn複合物。收集_目120(125 μιη)至篩目400(38卿)之間之粒子。 2)取冷凍乾燥之hGH/Zn複合物移至13mm圓形壓縮模頭中，於5噸下壓縮5分鐘，形成丸粒。丸粒使用Waring混合器研磨。收集篩目120(125 μιη)至篩目400(38 μπι)之間之粒子。實例6 碳酸鋅粒子製法 [0107]採用3”不銹鋼篩網過篩，使碳酸鋅氫氧化鋅水合物(ZnC03 2 Ζη(ΟΗ)2 χΗ20)粒子(Aldrich, Milwaukee， WI，USA)通過38 μιη，保留15 μιη以上者，製備i5_38 _ 之粒子。 200524631 實例7 藥物添加法 [0108]添加如上述製備之粒子至凝膠媒劑中，其含量占10-30%重量比，手動混合至乾粉末完全濕化為止。然 5 後，取淺乳黃色粒子/凝膠混合物，採用力π裝方形金屬頭之

Caframo機械擾拌器均勻混合。所得調配物示於表i2盘表1 調配物 PLGARG502a (重量％) 苯甲酸苯甲基酯 (重量％) 麻卡因岭 (重量％) ZnC03 (重量 0 3 1 45 45 10 2 43.5 43.5 10 〜---- PLGA RG 502, MW = 16,000 表2 調配物 LMW PLGAa (重量％) 苯甲基醇 (重量％) 麻卡因 HC1 (重量％、 ZnC〇3 (重量％) 3 67.5 22.5 10 0 4 65.2 21.8 10 3 5 63.0 21 10 — 6 15 a具有羧基末端之低分子量(LMW，MW= 1〇,〇〇〇) plgA。 -45- 200524631 實例8 麻卡因粒子與碳酸鋅之共同添加法 _9]时例3製備之藥物粒子與實例6製備之碳酸鋅粒子，依指定比例預先混合，依實例7之製程，添加藥物粒子與碳酸鋅之混合物至凝膠媒劑中。所得調配表1與2。實例9 hGH/Zn複合物粒子與碳酸鋅之共同添加法 [0110]取實例5製備之hGH/Zn複合物粒子與實例6 製備之礙酸鋅粒子’依指定之hGH/Zn複合物粒子與碳酸辞比例’分開加至凝膠媒劑中’依實例7之製程，於凝膠媒劑中混合。所得調配物示於表3。 ' 表3 調配物 PLGARG502a 苯甲酸苯曱基酯 HGH/Zn ZnC03 (重量 (重量％) 複合物(重量 (重量％) 6 45.0 45.0 10b 0 7 45.0 45.0 10c ------ 0 8 43.5 43.5 10c 3 PLGA RG 502, MW = 16,000 ; bhGH/Zn複合物粒子係在未預壓縮下製備。 ehGH/Zn複合物粒子係在預壓縮下製備。 -46- 200524631 實例10 麻卡因活體内試驗式進 Γ，11二⑽ 之血漿中府卡g]人旦X月植入物系統全身投與麻卡因時 ,\ m 3里。儲積式凝膠麻卡因調配物填裝在定頭，r用心/:1 在針筒上裝上拋棄式18號針 1 ^ 5 7、9、14、21與28天)抽血，採用LC/MS分麻卡因。 [0112] 圖1出示使用長期（約丨個月）投藥 15 不同儲積式調配物（包括本發㈣配物)之大老鼠所得到麻卡因驗之代表性活體崎放圖形。不共同添加Znc03之儲積式調配物（調配物1)出現雙相釋放圖形，亦即第一階段 (<1 - 2週期）中，釋放速率隨時間遞減(主要利用擴散作用控制），而後期（1-2週後)之釋放圖形則趨平坦或隨時間遞增S 為聚合物降解與擴散)。共同添加Znc(>3之儲積式調配物(調配物2)沒有出現典型之雙相釋放圖形，反而在初期爆發性釋放(接近不使用ZnC〇3時之圖形，調配物丨)及短期釋^後出現平坦得多之釋放圖形。此結果清楚地證實，添加ZnC〇3 至儲積式調配物中時，可使釋放速率圖形由典型之雙相變3 成接近零級之釋放速率圖形’並可調控釋放時間期。 [0113] 已驚人發現，共同添加ZnC〇3之儲積式調配 -47- 20 200524631 物(調配物2)所顯示之釋放速率比未共同添加ZnC〇3之儲積式調配物(調配物1)更快。典型地，在鹼性環境(pH>7 〇) 中，麻卡因應呈其鹼型，基於其疏水性質，應較慢釋放。然而，如調配物2所示，在弱鹼例如：ZnC〇3之存在下（亦即pKa> 7),其釋放速率即比沒有弱鹼時快，且類似麻卡因呈親水狀態時之速率。 [0114] 圖2出示使用短期（至長2週)投藥系統之各種不同儲積式調配物（包括本發明調配物）之大老鼠所得到麻卡因鹽酸鹽之代表性活體内釋放圖形。不共同添加ZnC〇3 之儲積式調配物(調配物3)中藥物之釋放隨時間遞減，表示主要為擴散控制之釋放圖形。然而，共同添加ZnC〇3之儲積式調配物(調配物4與5)則展現降低之爆發性釋放，且其釋放圖形遠比不添加ZnC〇3之調配物(調配物3)平坦得多 (接近零級），表示添加ZnC〇3至儲積式調配物中時，亦會改變短期投藥用儲積劑之釋放速率圖形。實例11 hGH活體内試驗 [0115] 大老鼠活體内試驗係依開放方式進行，以測定經由本發明植入物系統全身投與hGH時之血漿中hGH含 1。儲積式凝膠hGH調配物填裝在定做之〇·5 cc拋棄式針筒中。。在針筒上裝上拋棄式18號Γ針頭，採用循環槽加熱至37°C。注射儲積式凝膠hGH調配物至壓抑免疫性之大老鼠體内，在注射後1小時、4小時及第丨、2、4、7、1〇、 -48- 200524631 Μ、21與28天時收集血清樣本。所有血清樣本在分析前均保存在4°C下。採用放射性免疫分析法(RIA)分析樣本中完整之hGH含量。試驗結束時，麻醉大老鼠，肉眼進行臨床觀察，取回儲積劑，觀察其完整性。 [〇H6]圖3出示使用各種不同儲積式調配物 (包括本發明調配物)之大老鼠所得到人類生長激素(“hGH”）之代表性活體内釋放圖形。共同添加ZnC〇3之儲積式調配物(調配物8)之釋放圖形相較於不共同添加ZnC〇3之儲積式調配物(調配物6與7)較平坦，釋放期如同使用麻卡因之圖 1所示，較縮短。此點進一步顯示，如本發明所述，添加

ZnC〇3至儲積式調配物中，亦可改變蛋白質釋放速率圖形及調控釋放時間期。乂實例12 15 還原劑之粒子製法

LU117J

· 休用j不鎸鋼師網過篩，使還原劑甲硫胺粒子(Sigma，St· Louis，MO, USA)通過 38μιη，保留 15um 上者’製備15-38μπΐ2粒子。 μΠ1 20 實例13 添加hGH與甲硫胺酸至儲積劑及活體内試驗法中止 J0H8] '添加實例12之還原劑甲硫胺酸 :量二20%重量比，手動混合至乾粉末完全濕= …、、後’取4黃色粒子/_混合物，_加褒方形金 -49- 200524631 屬，之Cafmmo機械攪拌器均勻混合。添加醫療劑如··蛋白質，如·· hGH或小分子如··麻卡因至凝膠媒劑中。甲硫胺酸對醫療劑之比例在約〇」·· 99·9至約7〇 ·· 3〇之間。進行活體内試驗，產生釋放速率圖形。實例14 抗氧化劑粒子製法 [0119]採用3"不銹鋼篩網過筛，使抗氧化劑維生素Ε _ f式㈣㈣粒子⑸gma，st Lcmis，M〇, USA)通過 10 _ ’保留15卿以上者，製傭15姆瓜之粒子。實例15 添加藥物及活體内試驗法 15 20 t > ΪΤ1 〇 Γ2^Γ14 e .1-20/〇重量比，手動混合至乾粉末完全。然後，取淺乳黃色粒子/凝膠混合物，採用加^、^ 頭之Caframo機械攪拌器均勻混合。當、=” (約0.1至約5%重量比）時，可溶於凝膠媒素=I低劑如：蛋白質，如：hGH或小分子藥物S二=醫療 :劑中。維生素E對醫療劑之比例在約0Ί : 9;.9 ::膠之間。進行活體内試驗，產生釋放速率圖形。、、、· 【圖式簡單說明】 -50- 200524631 圖1出示得自本發明儲積式調配物（調配物 1-2)之麻卡因鹼活體内釋放圖形。 5 圖2出示得自本發明儲積式調配物（調配物 3-5)之麻卡因鹽酸鹽活體内釋放圖形。圖3出示得自本發明儲積式調配物（調配物 6-8)之hGH活體内釋放圖形。

-51 -

Claims

200524631 十、申請專利範圍： L 種供持續輸送有效劑之注射用儲積式凝膠組合物，其包含： 4膠媒劑’其包含生物可浸餘，生物可相容之聚合物及不與水互溶之溶劑，溶劑之用量可有效塑化聚合物並與之形成凝膠； 10 2· 3· 15 4. 20 溶解或勻散在凝膠媒劑中之有效劑；及供調控釋放速率之賦形劑，其中賦形劑藉由抵消聚合物之降解效應來穩定有效劑； ^中投藥後之持續輸送過程長賴24小時至約12個月0 =申請專利範圍第1項之組合物，其中賦形劑可抵消聚S物之降解效應，且包含pH修飾劑。」根據申請專概U第2項之组合物選自下列各物組成之群中：無機鹽、 P1^=係 :==第3項之組合物，其中：、:::俜 f自下列各物組成之群中：碳酸鋅、碳酸鎂、二，虱氧化鎮、磷酸簡、乙賴、氫氧化㈣、、乳=巧、來酸妈、油酸約、草酸約、麟賴、乙_ =、馬磷酸鎮、乳酸鎂、馬來酸鎂、油_、草_ &氣鎮、磷酸氫鋅、磷酸鋅、乳酸酸鋅、鋅與其組合。油^辞、草酸根據申請專利朗第丨項之組合物過氧化物或游離自由基或二者之效應中 -52- 5· 200524631 劑。 6· ^據申請專利範圍第5項之組合物，其中抗氧化劑包括還原劑，其包括半胱胺酸或曱硫胺酸。 Ί·根據申請專利範圍第5項之組合物，其中抗氧化劑包括 5 游離自由基清除劑。 8·根據申請專利範圍第5項之組合物，其中抗氧化劑係選自下列各物組成之群中：d-α生育酚乙酸鹽、dl-a生育紛、抗壞血基棕櫚酸鹽、丁基化羥基anidole、抗壞企酸、鲁丁基化羥基苯曱醚、丁基化羥基醌、丁基羥基苯甲醚、 10 羥基香豆素、丁基化羥基曱苯、cephalm、掊酸乙酯、梧酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸月桂基酯、羥基笨甲酸丙酯、二經基丁S&本、二曱基盼、二-第三丁基盼、維生素e、卵磷脂、乙醇胺，與其組合。 9·根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含約ο·" %至 15 約50%重量比之賦形劑。 10·根據申請專利範圍第9項之組合物，其包含約0 〇5%至約40 %重量比之賦形劑。 11·根據申請專利範圍第10項之組合物，其包含約01%至約30 %重量比之賦形劑。 20 12·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中賦形劑與有效劑之間之比例為約0.1 : 99.9至約99 : 1。 13·根據申請專利範圍第12項之組合物，其中該比例為約 1 : 99 至約 60 ·· 40。 14·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中溶劑於25^水 -53- 200524631 中之互溶性低於或等於約7重量％。 15·根據申請專利範圍第！項之組合物，其中該組合物不包含於25。(：水中互溶性高於7重量％之溶劑。 16·根據巾請專利範圍第丨項之組合物，其中該溶劑係選自 5 1列f物組成之群中：芳香系醇、芳基酸之低破數烧基酉曰、芳基酸之低碳數芳烷基酯；芳基酮、芳烷基酮、低碳數烷基酮、檸檬酸之低碳數烷基酯與其組合。 17·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該溶劑包含苯_ 甲基醇。 10 I8·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該溶劑包含苯甲酸苯甲基酯。 19·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中該溶劑包含苯甲酸乙基酯。 20·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該溶劑包含三 15 醋精。 21·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該溶劑包含選自下列各物組成之群中之組成溶劑：三醋精、二醋精、三丁精、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基擰檬酸三乙醋、乙醯基擰檬酸三丁酯、三乙基甘油酯、磷酸三 20 乙酯、酞酸二乙酯、酒石酸二乙酯、礦物油、聚丁烯、矽酮油、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸伸丙基酯、碳酸伸乙基酯、丁醢内酯、環氧乙烧、氧化丙烯、N-甲基-2-Π比洛tr定酮、2-吼洛咬_、曱搭縮甘油、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲 -54· 200524631 土曱醯胺、二曱亞砜、四氫呋喃、己内醯胺、癸基甲基『碾、油酸與i十二碳基氮雜環庚燒_2_酮與其混合物。 .根據巾請專利範圍第丨項之組合物，其中該聚合物包含以乳酸為主之聚合物。根據申凊專利範圍第22項之組合物，其中該聚合物包含乳酸與乙醇酸之共聚物(PLGA)。 24·根據申請專利範圍第23項之組合物，其中該聚合物之重量平均分子量約3,000至約120,000,共聚物中乳酸與籲乙醇酸之單體比例為約5〇 : 50至約100 : 0。 25·根據申請專利範圍第23項之組合物，其中該聚合物包 έ t(D，L-丙交醋·共-乙交醋）。 26·根據申請專利範圍第23項之組合物，其中該聚合物包含聚(L-丙交醋_共_乙交醋）。 27·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該聚合物包含以己内酯為主之聚合物。 28·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該聚合物係選φ 自下列各物組成之群中：聚丙交酯、聚乙交酯、聚（己内酯）、聚酸酐、聚胺、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚二呤烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚伸丁基對酞酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋果酸）、聚(胺基酸）、聚乙烯基ϋ比洛唆酮、聚乙二醇、聚經基纖維素、多醣類、曱殼質、脫乙醯殼多醣、玻尿酸、與其共聚物、三聚物與混合物。 29·根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含約5重量0/〇 -55- 200524631 至約90重量％之聚合物。 3〇·根據申請專利範圍第29項之組合物，其包含約乃重量至約80重量％之聚合物。 31·根據申請專利範圍第3〇項之組合物，其包含約％重量 5 义至約乃重量％之聚合物。 32·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中該組合物包含約0.1%至約5〇 %重量比之有效劑。 33·根據申請專利範圍第32項之組合物，其中該組合物包_ 含約0.5%至約4〇 %重量比之有效劑。〇 3屯根據申請專利範圍第33項之組合物，其中該組合物包含約1 °/❶至約30 %重量比之有效劑。 35·根據申請專利範圍第丨項之組合物，其中聚合物與溶劑之間之比例為約5 : 95至約90 ·· 10。 36·根據申请專利範圍第35項之組合物，其中聚合物與溶 15 劑之間之比例為約20 : 80至約80 : 20。 37·根據申請專利範圍第36項之組合物，其中聚合物與溶钃劑之間之比例為約30 : 70至約75」25。 38·根據申請專利範圍第1項之組合物，其尚包含下列至少一者··乳化劑、孔形成劑、麻醉劑之溶解調控劑及渗透 2〇劑。 / 39·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該有效劑包含平均粒子大小低於約250 μηι之粒子。 40·根據申請專利範圍第39項之組合物，其中該平均粒子大小為約5 μηι至250 μηι之間。 -56- 200524631 4ΐ·根據申請專利範圍第4〇項之組合物，其中該平均粒子大小為約20μηι至約125 μηι之間。 42·根據申請專利範圍第41項之組合物，其中該平均粒子大小為約38 μηι至約63 μηι之間。 5 43·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該有效劑係選自下列各物組成之群中··蛋白質、肽、藥物與其組合。 44·根據申請專利範圍第43項之組合物，其中該有效劑包含選自下列各触狀群巾之蛋白f 4触長激素、干擾素/-2a、干擾素a_2b、Ep〇、甲硫胺酸-人類生長激〇素、絲絲賴人類生長激素、複合干擾素與其組人。 45·根據/請專利範圍帛43工員之組合物，其中該有效齊^包 3樂物其包括麻卡因（bupivacaine)或普塔西 (praclitaxil)。 46. 根據申請專利範圍第43項之組合物，其中該有效劑包 5 含肽，其包括亮丙瑞林（leupr〇lide)或去胺加壓素 (desmopressin) 〇、 47. -種製備供持續輸送有效劑給個體長達約24小時至約 12個月之注射用儲積式凝膠組合物之方法，該方法包括·· ) ⑥合生物可舰且生物可相容之聚合物與塑化有效量之不與水互溶之溶劑，形成凝膠媒劑；使有效劑溶解或勻散至凝膠媒劑中；混合調控釋放速率用之賦形劑至凝膠媒劑中；及穩定有效劑，其中所含之賦_可抵消聚合物之降解 -57 - 200524631 效應。 48. 根據申請專利範圍第47 :=至凝膠媒劑中之前’其尚包括先 49. ===:，其尚―加 5〇·根據申請專利範圍第 5 解或句散在凝膠=中項之方法，其中賴形劑係溶 51. 請專利範圍第47項之方法，其中該賦形劑抵消聚合物之降解效應 ·㈣ 52·根據申請專利範圍 P仏飾川。 15 20 53.根據申請專職_ =中·無機鹽、有機鹽與其組合。選自下列各物組成^ φ項之方法’其中該PH修飾劑係氫氧化鎂、魏―魏鋅、碳魏、雜1弓、來酸詞、油_乙酸妈、氮氧化舞、导_、馬填酸鎂、乳酸錐、雜妈、乙酸鎮、碟酸氮鎮、磷酸氫鋅、魏辞酸鎮、油酸鎮、草酸鎮、乙酸鋅、辞與其組合。、礼酸鋅、馬來酸鋅、油酸鋅、草酸 54·根據申請專利範園智中添㈣_ %項之方法，其尚包括在組合物。至約5〇 %重量比之賦形劑。 55. ;青專利範園第47項之方法，其尚包括添加比例在約〇·1 · 99 9 5 认 ^ 5"據申請專利範園第9/· 1之間之固第55項之方法，其中該比例為約1 -5S. 200524631 99 至約 60 : 40。 57·根據申請專利範圍第47項之方法，其中該溶劑於25°C 水中之互溶性低於或等於約7重量％。 58·根據申請專利範圍第47項之方法，其中該組合物不包含於25°C水中互溶性高於7重量％之溶劑。 59·根據申請專利範圍第47項之方法，其中該聚合物包含以乳酸為主之聚合物。 60·根據申請專利範圍第59項之方法，其中該聚合物包含〇乳酸與乙醇酸之共聚物(PLGA)。 61·根據申請專利範圍第6〇項之方法，其中該聚合物之重量平均分子量約3,〇〇〇至約120,000,共聚物中乳酸與乙醇酸之單體比例為約100 : 0至約15 ·· 85。 62·根據申請專利範圍第60項之方法，其中該聚合物包含聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯）。 15 20 63·根據申請專利範圍第6〇項之方法，其中該聚合物包含聚(L_丙交酯_共_乙交酯）。其尚包括在組合物 64·根據申請專利範圍第47項之方法/、，，中添加約5重量％至約90重量％之聚合物 66· 65. ^據申請專利範圍第47項之方法，其尚包括在組合物一添加約0·1重量％至約50重量％之有效劑。月供持續輸送有效劑長達約24小時至約12個投與合物之方法，該方法包括：容之聚合物i有^&§了#包含生物可浸姓且生物可相 '、有里之可塑化形成凝膠媒劑且不與水 -59- 200524631 互溶之溶劑之凝膠媒劑；溶解或勻散於凝膠㈣中之有效劑；與供調控釋放速率及藉由朗聚合物之^ 來穩定有效劑之賦形劑。其尚包括投與組合其尚包括局部輸送其尚包括全身輸送^ 其尚包括輸送組合其尚包括重覆投與 67·根據申請專利範圍第66項之方法物一次。 68·根據申請專利範圍第66項之方法組合物。 69·根據申请專利範圍第％項之方法組合物。 70·根據申請專利範圍第66項之方法物至多重位置。 71·根據申凊專利範圍第66項之方法組合物。 72. 15 一種投藥後可供持續輸送有效劑長達約24小時至約12 個月之投藥用套組，該套組包括：包含生物可浸蝕且生物可相容之聚合物與有效量之可塑化聚合物並與之形成凝膠且不與水互溶之溶劑之凝膠媒劑；溶解或勻散於凝膠媒劑中之有效劑；供調控釋放速率及穩定有效劑之賦形劑；及可視需要選用之-種或多種下列物質：乳化劑；孔形成劑；麻醉劑之溶解調控劑，其可視需要與有效劑結合； 20 200524631 與滲透劑；其中.至少一種麻醉劑（可視需要與溶解調控劑結合）保持與溶劑分開，直到投與麻醉劑給個體時為止。

-61 -