TW200424201A - Fused heteroaryl carboxylic acids as PPAR agonists - Google Patents

Description

200424201 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於稠合雜芳基羧酸類，特別是吲唑與氮啕哚羧 酸類，其對過氧化物酶體增殖物激活受體（ppAR)顯示激動劑 活性，使得彼等能夠在哺乳動物中用於調制血糖，及增加 胰島素敏感性。本發明亦關於治療ppAR相關病症，譬如糖 尿病、脂血症障礙、肥胖及炎性病症。 【先前技術】 過氧化物酶體增殖物為結構上不同之化合物組群，當其被 才又予齧齒動物時，會誘出肝與腎過氧化物酶體之大小與數 目上之急驟增&，以及伴隨增加過氧化物酶體經由广氧化 循環所需要酵素之經增加表現使脂肪酸類生物代謝之能力 。被包含在此組群中之化學品，係為低脂血藥物、除草劑 及鄰苯二曱酸醋增塑劑之纖維酸酯種類 敝丁咖规·卿簡，化物酶體 或生理學因素譬如高脂肪飲食與冷水土適應而被誘出。 洞察其中過氧化物酶體增殖物藉以施加其親多組織性作用 之機制’。係藉由被此等化學品活化之核激素受體超族群之 一個成貝芡確認而被提供（Isseman與Green，他加比347 64%刈 (1990))。此受體，稱為過氧化物酶體增殖物激活受體勝 幻，係接著經註實被多種中等與長鏈脂肪酸類活化，及刺 激基因之表現’該基因會使大白鼠驢基-C〇A氧化酶與水合 酶-脫氫酶(過氧化物酶體糸氧化作用所需要之酵素)以及兔 子細胞色素Ρ45〇4Α6(一種脂肪酸Ω-幾化酶）編碼。 90705 200424201 PPAR-α係藉由結合至DNA順序構件，稱為過氧化物酶體增 殖物回應構件（PPRE)，活化轉錄，成為與類視色素X受體之 異種二聚體。類視色素X受體係藉由9-順式視黃酸而被活化 (參閱 Kliewer 等人，Nature 358: 771-774 (1992)，Gearing 等人，proc. Natl· Acad· Sci. USA90 ·· 1440-1444 (1993)，Keller 等人，Proc·Natl·Acad·Sci· USA 90: 2160-2164 (1993)，Heyman 等人，Cell，68: 397-406 (1992)及 Levin 等人，Nature 355 : 359-361 (1992))。由於 PPAR- a-RXR 複合物可被 過氧化物酶體增殖物及/或9-順式視黃酸活化，故見及此類 視色素與脂肪酸發出訊息途徑係集中在調制脂質代謝作用。 由於PPAR- α之發現，故PPAR之其他異構重組物已被確認 ，例如PPAR-/3、ppar及PPAR- 5，其係於空間上差別地被表 現。各PPAR受體顯示不同型式之組織表現，及在被結構上 不同之化合物失活作用上之差異。例如，PPAR- 7係被最豐 富地表現於脂肪組織中，及在較低程度下表現於骨骼肌、 心臟、肝臟、腸、腎臟、血管内皮與平滑肌細胞以及巨噬 細胞中° PPAR- T有兩種異構重組物存在，個別被確認為ΤΊ 與° ppar- 7係媒介脂肪細胞發出訊息、脂質儲存及脂肪 新陳代謝作用。迄今所收集之証據係支持以下結論，PPAR-r為媒介一種抗糖尿病劑嘧唑啶2,4二酮之胰島素敏化作用 之主要且可能是唯一之分子標的。 在單一治療或組合療法背景中，新穎且經建立之口服抗糖 尿病劑仍然被認為具有不均勻且甚至有限之有效性。口服 抗糖尿病治療劑之有效性，可能由於不良或有限血糖控制 或歸因於無法令人接受副作用之病患不良順應性，而部份 90705 -7- 200424201 又到：制。此等副作用包括水腫、體重增加或甚至更嚴重 《併發s。例如，低血糖係在一些服用石黃酿基月尿類之病患 中發現一甲雙胍（metformin)，一種經取代之雙縮胍，可能 會造成腹i寫與胃腸不適。最後，水腫、體重增加，而在一 了 N況中為肝毒性，已被連結至—2,4二酮抗糖尿 病叔投藥。使用兩種或多種上述藥劑之組合療法係為常 見的，但通常只會導致血糖控制之增量改善。 因此’仍需要口服抗糖尿病劑’其可單獨或組合使用，且 其不會導致副作用，譬如流體滞留、末梢水腫、體重增加 或更嚴重之併發症。 由於有數種PPAR異構重組物，故亦期望鑒別能夠選擇性 地與只有一種PPAR異構重組物較佳為ppAR_ 7交互作用之化 合物。此種化合物可調制藉由ppAR，較佳為ppAR^與ppAR_ 7所媒a之過&’例如糖尿病、脂血症障礙、肥胖及炎性病 症。 【發明内容】 本發明係提供新穎式（I)化合物：

(I) 其中：

Ar 為（C3-C1())環烷基、（C2_C1())雜環基、（C6_Ci())芳基或 雜芳基’其中各Ar係視情況被一至四個選自z之取代基取代； 90705 200424201 A 為 _CH2 -、_NH-、-〇-或各； R1 為（cvc8)烷基、（c3-c1())環烷基、（c2-c1())雜環基、（c6-c10) 芳基或〇)雜芳基；其中各Ri係視情況被一至四個選自ζι 之取代基取代； Y係選自包括 <CH2)n-、-(CH2)n-NR15-、-(CH2)n-0-及-(CH2)n-S- ，其中各η獨立為〇、1、2或3; 及R15為氫、（CVQ)烷基、（C3-C1G)環烷基、（c2_Cl())雜環基

四個選自Z2之取代基取代； 、-(CR2R3)m_N15_、-N15-(CR2R3)m_ 、-S'(CR2RV 及-(cr2rVs-;其 Q係選自包括-(CR2R3)m-、H 、（CR2R3)m-〇-、-〇-(CR2R3)m-、 中各m獨立為1、2、3或4; 视情況被一至四個選自Z3 下式之稠合（CVC12)雜芳基 Θ為稠合之（cvc12)雜芳基， 之取代基取代’其中z3可在具有 之任何環中： B2，B3

以欵謗铜 其中虛線為選用之雙鍵， 芳香性； 為=CH-或=N-; 合之（cvc^)雜芳基為 ，D1，D2，D3&D4 係獨 90705 200424201 至少一個1^，〜3及纪必須是4; 至少一個軔，2，《心，_4必須是，_; 其中各—C為對基團-γ、 連接點； 〈連接點’而各…d4對基團-Q-之 各z、Ζι、Z2及Z3係選自包括 (a)F ' Cl、Br、I、％ 或 CN; 一至四個獨立選自R7之取代基取 (b) (Ci -Q )燒基，視情沉被 代； (c) -C(=0)-R4 {其中 R4 係選 、自包括Η、OH、CF3、（Ci_c8)烷基 、说（8麻基-〇-、（CrCi〇)環燒基、（c^Ci暑燒基办；（qw 雜壤基、（c2-c10)雜環基办；（(VCi〇)芳基、（CVc^芳基_〇_、 (Ci -C! 〇)雜务基及(C! -C! 0 )雜芳基; ⑹哥〇>NR5R6{其中R5為Η或（Cl-C8)燒基；且其中R6係選 自包括Η、（Q-Q)燒基' 叫成哪仏％々)燒基、（C3_Ci〇)環 燒基、（c2-c1G)雜環基、（CVCi())芳基及（CVCi())雜芳基}; (e)(C3-C1(})環烷基、（C2C1G)雜環基、（c6-C1C))芳基或（Cl-Cl〇) 雜芳基； (f) NR9R10{其中R9係獨立為η或（Cl-Q)烷基；R10係選自包 括-C(=0)-aC(CH3 )3、（C! _C8)燒基、（C3 _Ci Q)環烷基、（C2 _Cl (^雜環 基、（C6_C1())芳基及（(VC1())雜芳基；或R9與Ri〇可視情況和彼 等所連接之氮一起採用’以形成5至8_員雜芳基或雜環基環}; (g) Rn-〇-{其中R11係選自包括（(：1<8)烷基、（C3-C10)環烷基 、（c2-c1())雜環基、（c6-c10)芳基及(CrCl〇)雜芳基}; ⑻R -SOp - {其中R係選自包括（q _Cg 基、（C3 -Ci 〇)壤燒 90705 -10- 200424201 基、（C2-C10)雜環基、（c6-c10)芳基及（CVC10)雜芳基；且其中 P為0、1或2};及 (i)R13R14N-SOq_{其中 R13為 H 或（Ci_c8)烷基；Rl4 為（CrQ)烷 基、（c3-c10)環烷基、（c2-c1())雜環基、（c6_c10)芳基或（〇1(1〇) 雜芳基；或R13與R14可視情況和彼等所連接之氮一起採用， 以形成5至8-員雜芳基或雜環基環；且其中q為1或2}; 各R2與R3係獨立為Η，或（Ci 烷基，視情況被一至四個 獨立選自R7之取代基取代，或（C6_ClQ)芳基，視情況被一至 四個獨立選自R8之取代基取代； 其中各R7與R8係獨立選自包括： (a) F、Cl、Br、I、CN、CF3 或 N02 ; (b) -NR9Ri〇{其中R9係獨立為H或（Ci_Cs)烷基；Rl〇係選自包 括-c(哪〇-C(Ch3)3、（Cl_c8)垸基、（c3_Ci〇)環烷基、％_〜)雜 環基、（C0-C1())芳基及（Cl-Cl())雜芳基；或妒與汉1()可視情況和 彼等所連接之氮一起採用，以形成5至8_員雜芳基或雜環基 環}; (c) RH-O]其中Rn係選自包括（C「C8)燒基、環燒基 、（C2-C1G)雜環基、（c6-c1())芳基及(Cl_ClG)雜芳基 ⑹R SOp_ {其中R係選自包括（Ci-C8)燒基、（C3_Ci。)環烷 基、（C2-C10)雜環基、（c6.Ci〇)芳基及(CVCi〇)雜芳基；且其中 P為〇、1或2};及 mnRHN-Scv{其中…為以⑥％)燒基；r14為（Ci_Cs) 垸基、（c3-c10)環燒基、（c2_Ci〇)雜環基、（c6_Ci〇)芳基或（c厂y 雜芳基；或R4R “可視情況和彼等所連接之氮—起採用， 90705 -11 - 200424201 以形成5至8-員雜芳基或雜環基環；且其中q為丨或2}; ① T 係選自包括-(C=0)-0H、御)_0R15、_(c=〇) 〇m {其中 M 為驗金屬或驗土金屬}、时基”塞錢基、卿臓ΐ5、 侧㈣、(叫刪〇2_R15及其他酸前體藥物或其同配物； 或其藥學上可接受之鹽。 基在tr月之—項具體實施例中，@為稠合之(㈣2)雜芳 視I*同況被一至四個撰白73、TT 甘 u、自z <取代基取代，其中z3可在具 J又經稠合（C6-Cl2)雜芳基之任何環中： Z3

、d 選自包括：

丨0)

i(k) 90705 12- 200424201

於另一項具體實施例中，本發明係關於式（i)化合物，其中 Θ為稠合之（C6-C12)雜芳基，視情況被一至四個選自Z3之 取代基取代，其中Z3可在具有式（ii)之經稠合（c6-c12)雜芳基 之任何環中： 23

選自包括： 90705 -13-

ii(g) 於另一項具體實施例中，

Ar為苯基 本發明係關於式（I)化合物，其中 施例中，本發明係關於式（I)化合物， 於另一項較佳具體實 其中A為-0-。 於另-項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 R1為-Cs)烷基，較佳為甲基。 於另-項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 R1為（C6-C1G)芳基，較佳為苯基。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 Q為_(CR2R3)m-，！!!為2或3，且各圮與以為氫或（Ci_C8)烷基。 90705 -14- 200424201 於另一項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 Q為-(CR2R3)m-NH- ’ m為1或2，且各R2與r3為氫或未經取代 (C^Q)烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式φ化合物，其中 Q為-(CR2R3)m-a，m為1或2，且各R2與R3為氫或未經取代之 (CrC5)烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 Q為-(CR2R3)m-S-，m為1或2，且各以與化3為氫或未經取代之 (C^Cs)烷基。 在另一項較佳具體實施例中，本發明係關於式①化合物， 其中 T 為-(OO)-OH。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 τ係選自包括四唑基、噻唑啶基、_s〇2 _NH_Rl 5、_NH_s〇2 -R1 5 、-(OO)-NH-S(VR15及其他酸前體藥物或其同配物。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 Z3係選自包括F、Cl、Br或I。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 Z3為（q _CS)烷基，較佳為未經取代之％ —ο烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 Y 為-(CH2 )n -〇_，且 η 為 1、2 或 3。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 Υ 為-(CH2)n-NR15- ’ 其中 Ru 為氫、你基或環烷 基，且η為1、2或3。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其中 90705 -15- 200424201 Y 為-(CH2)n，且 η 為 1、2 或 3。 於另一項具體實施例中，本發明係關於式（I)化合物，其中 Υ 為-(CH2)n-S-，且 η 為 1、2 或 3。 本發明之較佳化合物係選自包括：

90705 -16 - 200424201

-17- 90705 200424201

90705 -18- 200424201

90705 -19- 200424201 〇

ο

90705 20- 200424201

90705 -21 - 200424201

〇

ο

γΛ Ν ΟΗ 90705 200424201

其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種在哺乳動物中治療非胰島素依賴性糖尿 病之方法，其包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量 之式（I)化合物。於一項具體實施例中，該哺乳動物具有減 90705 -23- 弱之葡萄糖容許度。 法本^明亦提供—種在哺乳動物中治療多囊卵巢徵候誤之方 化合物包括對有需要《哺乳動物投予治療上有效量之式(1) 對^明亦提供—種在哺乳動物中治療肥胖之方法，其包括 、=要之哺乳動物投予治療上有效量之式①化合物。 包括對供—種在肥胖哺乳動物中減少體重之方法，其 本私 之哺乳動物投予治療上有效量之式(I)化合物。 括對Γ减供—種在哺乳動物中治療高血糖之方法，其包 :需要之哺乳動物投予治療上有效量之式(ι)化合物。 龙^明錢供—種在哺乳動物中治療血脂肪過多之方法， 物對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之式①化合 提供—種在哺乳動物中治療高膽固醇血之方法， 物。需要之哺乳動物投予治療上有效量之式①化合 ，a :虹11*，供—種在哺乳動物中治療動脈粥瘤硬化之方法 合物"有需要之哺乳動物投予治療上有效量之式(I)化 法^月π提供—種在哺乳動物中治療血甘油三酿過多之方 化合物包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之式(I) ，本其發包1:提有供:種在哺乳動物中治療血騰島素過多咖 、有㈤要（哺乳動物投予治療上有效量之式（I)化 90705 -24- 200424201 合物。 本發明亦提供一種治療* & 皙擁 a ^^有井吊胰島素及/或與循環類皮 貝椐、生長激素、兒茶酉分胺、陆ρ 有關聯之葡甚播/、、 胰增血糖素或甲狀旁腺激素 :心據之病患之方法 技了冶療上有效量之式①化合物。 法，=月❿供-種在人類中治療胰島素抗藥性徵候藤之方 合物:、g括對需要治療之病患投予治療上有效量之式①化 本發明亦提#-猶古/ # ^、、 其包括對•要：、、、，、☆治療PPAR_相關病症之方法， 本菸、/α療《病患投予治療上有效量之式(I)化合物。 复勺月π k供""種在哺乳動物中調制PPAR活性之方法， /本^對哺乳動物投予治療上有效量之式（ι)化合物。 對哺:T &供—種在哺乳動物中降低血糖之方法，其包括 ’：：動物投予有效降低血糖含量之式①化合物量。 ，^明讀供—種在哺乳動物中調制脂肪細胞分化之方法 本：括對哺乳動物投予治療上有效量之式①化合物。 程/、明耶提供一種在哺乳動物中調制藉由PPAR所媒介過 :::法’其包括對哺乳動物投予治療上有效量之式①化 ，:發明*提供—種在哺乳動物中增加胰島素敏感性之方法 /、包括對哺乳動物投予治療上有效量之式①化合物。 制^發明t提供一種組合物’其包含至少—種式（1)臓調 劑」及藥子上可接文之載劑。舉例之藥學上可接受之載 適口口腔、靜脈内、皮下、肌内、皮内等投藥之載 90705 -25- 200424201 劑。呈乳膏、洗劑、片劑、可分散粉末、顆粒、糖漿、酏 劑、無菌水性或非水性溶液、懸浮液或乳化液等形式之投 藥，係意欲涵蓋在内。 對口服液體之製備而言，適當載劑包括乳化液、溶液、懸 浮液、糖漿等，視情況含有添加劑，譬如潤濕劑，乳化與 懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑等。 對非經腸投藥之流體製備而言’適當載劑包括無菌水性或 非水性溶液、懸浮液或乳化液。非水性溶劑或媒劑之眚例 為丙二醇、聚乙二醇，植物油，譬如橄欖油與玉米油，明 膠，及可注射有機酯類，譬如油酸乙.酯。此種劑型亦可含 有佐劑，譬如保存、潤濕、乳化及分散劑。其可經滅菌， 例如經過留住細菌之濾器進行過濾，藉由摻入滅菌劑於組 合物中，藉由照射組合物，或藉由加熱組合物。其亦可在 即將使用之前，以無菌水或某種其他無菌可注射媒質之形 式製成。 / 對本發明之目的而言，如本文中所描述與請求者，下列術 语係定義如下： 除非另有指出，否則”仏七8)烷基”一詞以及本文中所指稱 其他術語之（(VC8)烷基成份（例如（Ci_c8)烷基 '冉 基成份），可為線性或分枝狀（嬖如甲昊、 ° 1 ^ 0巷、正-而苴-

於本文中指 、螺或未稠 異丙基、正-丁基、異丁基、第二_ 除非另有指出，否則n(c3-c10)環4 稱之非芳族、飽和或部份飽和、 90705 -26- 200424201 合雙環狀或三環狀烴，含有總計3至10個碳原子，較佳為5-8 個環碳原子。舉例之（C3-C1G)環烷基包括單環狀環，具有3-7 個，較佳為3-6個碳原子，譬如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基等。（C3-C10)環烷基之說明例係衍生自但不 限於下列：

<，□，〇.〇. 0. 0,^7 00.0〇.〇

h 除非另有指出，否則n(c2-c10)雜環基” 一詞係指於本文中指 稱之非芳族、飽和或部份飽和、單價、單環狀或稠合、螺 或未稠合雙環狀或三環狀官能基，含有總計2至10個環碳原 子，及1至5個環雜原子，選自氮、氧及硫。（C2-C1G)雜環基 之說明例係衍生自但不限於下列：

200424201 及

P余另古匕 ’ 、#、 哥指出’否則前述（C2-C1())雜環基可為C-連接或N-連 在其可行之處。例如，六氫吡啶基可為六氫吡啶小基(N_ 連接）或六氫吡啶-2-基（〇連接）。 、除非另有指出，否則，，(C6_Ci〇)芳基"一詞係指於本文中指稱 <万族、單價、單環狀或稠合或未稠合雙環狀或三環狀官 能基，含有總計6至10個環碳原子。（C6_C1G)芳基之說明例係 衍生自但不限於下列：

除非另有指出，否則’’(q-CM)雜芳基，，一詞係指於本文中指 稱之芳族、單價單環狀、稠合或未稠合雙環狀或三環狀官 能基，含有總計1至10個環碳原子，及丨至5個環雜原子，、& 自氮、氧及硫。（(VC10)雜芳基之說明例係衍選 ㈡1一不限於 下列：

90705 -28- 200424201 除非另有指出，否則前述（Ci -C! 0)雜芳基可為C-連接或N-連 接’在其可行之處。例如，p比咬基可為p比淀-1-基（N-連接）或 吡啶；基（C-連接）。 π藥學上可接受之鹽”一詞係指保留特定化合物之自由態酸 與驗之生物有效性之鹽，且其不會在生物學上或在其他方 面是不期望的。本發明化合物可具有足夠酸性、足夠鹼性 或兩種官能基，且因此係與任何多種無機或有機鹼，及無 機與有機酸反應，以形成藥學上可接受之鹽。舉例之藥學 上可接受之鹽，包括經由本發明化合物與礦酸或有機酸或 無機驗之反應所製成之鹽，譬如一些鹽類，包括硫酸鹽、 焦硫酸鹽、酸性硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、磷酸 鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯 化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸 鹽、丙晞酸鹽、甲酸鹽、 異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙 炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二 酸鹽、反丁烯二酸鹽、力 块-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽 順丁烯二酸鹽、丁块-1，4-二酸鹽、己 I、氯基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、 二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯 二甲酸鹽、磺酸鹽、 二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙

90705 -29- 200424201 …或夕種病徵之進展，或預防之。於本文中使用之"治療作 業，’―詞係指治療行為，如剛才在上文定義之”治療"。 γ本文中使用之。周制或”調制作用"術語係指調制劑對 於頒固醇/甲狀腺超族群一員之能力，無論是直接地(藉由 結合至作為配位體之受體）或間接地（作為配位體之先質， 或謗發物，其係促進配位體自先質產生）引致被保持在激素 表現控制下之基因表現，或壓抑被保持在此種控制下之基 因表現。 於本文中使用之"肥胖"或"肥胖的”術語，係一般性地指 超過對其年齡、性別及向度之平均體重至少約则之個人 :於技術上，"肥胖"對男性係被定義為其身體質量指數大 万、27.8么斤/平方米《個人，而對女性，為其身體質量指數 大於27.3公斤/平方米之個人。熟諳此藝者易於明瞭本發明 方法並不限於落在上述標準之内者。事實上’本發明方法 亦可有利地由落在此等傳統標準外之個人實施，例如由可 能易於肥胖者。 於本文中使用之，，炎性病症”一詞係指以下病症，譬如風渴 性關節炎、關節黏連脊椎炎、牛皮癖關節炎、牛皮癖、軟 骨石灰沉著病、痛風、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克隆 氏病、纖維肌痛及惡病質。 於本文中使用之"治療上有效量，，措辭係指將謗出組織、系 統、動物或人類之生物學或醫學回應之藥物或藥劑之量了 其係為研究人員、獸醫、醫生或其他人所正在尋找的。 於本文中使用之”量…有效降低血糖含量"措靜，係指足以 90705 -30- 200424201 提供足夠高循環濃度以達成所要作用之化合物含量。此種 /辰度典型上係落在約10 nM至高達2 之範圍内；其中在約 ΙΟΟηΜ至鬲達500nM範圍内之濃度係為較佳。正如先前所指 出者，由於落在如上述式（1)定義内之不同化合物之活性可 相田大地改熒，且由於個別病患在病徵嚴重性上可呈現寬 廣變兴，故測定病患對治療之回應，及據此改變劑量，是 執業醫師之責任。 於本文中使用之”胰島素抗藥性”措辭，係指在全身或個別 組織中’譬如骨骼肌組織、心肌組織、脂肪組織或肝臟組 織，降低對胰島素作用之敏感性。胰島素抗藥性係發生在 $午夕具有或未具有糖尿病之個人中。 於本又中使用之”胰島素抗藥性徵候簇”措辭，係指一些表 象〈群集’包括胰島素抗藥性、血胰島素過多、非胰島素 依束、I*生糖尿病（NIDDM)、動脈高血壓、中樞（内臟）肥胖及脂 血症障礙。 與減弱之葡萄糖利用性及胰島素抗藥性有關聯之其他代謝 病症，包括NIDDM之主要晚期併發症，譬如糖尿病患者之血 管病、動脈粥瘤硬化、糖尿病患者之腎病、糖尿病患者之 神經病及糖尿病患者之眼晴併發症，譬如視網膜病、白内 障形成及青光眼’以及經連結至觀顧之許多其他症狀，包 括脂血症障礙類皮質糖㈣致之胰島素抗藥性、脂血症障 礙、多囊卵巢徵候蔟、肥胖、高血糖、血脂肪過多、高膽 固醇血、血甘油三酉旨過多、企胰島素過多及高血壓。此等 症狀之簡略定義可在任何醫學辭典中取得，例如__庆 90705 -31- 200424201 醫學辭典(第十版）。 於本文中使用之”藉由PPAR_r所媒介之過程”措辭，係指 藉由文體或文體組合所媒介之生物學、生理學、内分泌學 及其他身體過程，其係對本文中所述之PPAR激動劑具回應 性（例如糖尿病、血脂肪過多、肥胖、減弱之葡萄糖容許度 、问血壓、脂肪肝、糖尿病併發症（例如視網膜病、腎病、 神經官能症、白内障及冠狀動脈疾病等）、動脈硬化、懷孕 糖尿病、多㈣巢徵候簇、心與血管疾病（例如絕血性心臟 疾病等）、因動脈粥瘤硬化或絕血性心臟疾病所引致之細胞 損傷（例如因中風等所引致之腦部傷害）、痛風、炎性疾病 (例如關節骨炎、疼痛、發熱、風濕性關節炎、炎性腸炎、 粉刺、晒斑、牛皮癬、濕療、過敏性病、氣喘、GI潰癌、 惡病質、自身免疫疾病、胰腺炎等）、癌症、骨質疏鬆症及 白内障）。此種過程之調制可於活體外或活體内達成。活體 内調制可在廣範圍病患中進行，例如人類、齧齒動物、绵 羊、豬、乳牛等。 本發明之PPAR激動劑可併用其他藥劑一起投藥，嬖如心 葡萄糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙縮胍製劑、制 菌素基質化合物、角鯊烯合成抑制劑、纖維酸酯基質化合 物、LDL分解代謝促進劑及血管收縮素轉化酶抑制劑。 於上述說明中，α_葡萄糖站酶抑制劑為在抑制消化酶譬 如澱粉酶、麥芽糖酶、糊精酶或蔗糖酶上具有作用，於 是阻滯澱粉或蔗糖消化之藥劑。 心葡萄糖苷酶抑制劑之實例包括阿卡糖（acarbose)、Ν_(1 ^二 90705 -32- 200424201 輕基-2-丙基）威利歐胺(variolamine)(常見名稱：沃葛利糖(voglibose)) 及米葛利妥（miglitol)。 於上述說明中，酸糖還原酶抑制劑為抑制多元醇途徑之第 一個步騾之速率限制酵素，於是抑制糖尿病併發症之藥劑 。實例包括妥列史塔（tolrestat)、約巴瑞史塔（epalrestat)、2,7-二 氟-螺（9H-葬-9,4f-四氫咪唑）-2’，5f-二酮（常見名稱：衣米瑞史塔 (imirestat))、3-[(4-溴基-2-氟苯基）甲基]-7-氯基-3,4-二氫-2,4-二酮 基-l(2H)-p奎峻琳醋酸（常見名稱：拮那瑞史塔（zenarestat))、6-氟 基-2,3-二鼠-2,5f-二S同基-螺[4H-1-苯并p瓜喃-4,4’-四氯味吐]-2-竣驢 胺（SNK-860)、左波瑞史塔（zopolrestat)、花楸糖及1-[(3-溴基-2-苯 并呋喃基）磺醯基]-2,4-咪唑啶二酮（M-16209)。 於上述說明中，雙縮胍製劑為在無氧糖酵解促進、於末梢 之胰島素作用加強、腸葡萄糖吸收抑制、肝糖生成抑制及 脂肪酸氧化抑制上具有作用之藥劑，而實例包括苯乙雙胍 (phenformin)、二甲雙狐（metformin)及 丁二胍（buformin)。 於上述說明中，制菌素基質化合物為抑制羥甲基戊二醯基 CoA (HMG-CoA)還原酶，於是降低血液膽固醇含量之藥劑， 而實例包括普拉伐制菌素（pravastatin)及其鈉鹽、辛伐制菌素 (simvastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin) 及弗伐制菌素（fluvastatin)。 於上述說明中，角鯊烯合成抑制劑為抑制角鯊烯合成，於 是降低血液膽固醇含量之藥劑，而實例包括（S)- α-[雙（2,2-二 甲基-1-嗣基丙乳基）甲氧j基]次騰酸基-3-苯氧基苯-丁燒續酸早 鉀（BMS-188494)。 90705 -33- 200424201 於上述說明中，纖維酸酯基質化合物為抑制甘油三酯在肝 臟中之合成與分泌，且活化脂蛋白脂肪酶，於是降低血液 中之甘油三酉旨含量之藥劑。實例包括苯雜纖酸S旨（bezafibrate) 、貝可洛纖酸酯（beclobrate)、必尼纖酸酯（binifibrate)、西普纖 酸酯（ciprofibrate)、可利諾纖酸酯（clinofibrate)、氯苯丁酯（clofibrate) 、袪脂酸、約索纖酸酯（ethofibrate)、菲諾纖酸酯（fenofbrate)、 傑非布洛吉（gemfibrozil)、尼可纖酸酯（nicofibrate)、皮利纖酸酯 (pirifibrate)、洛尼纖酸酯（ronifibrate)、降酯丙二醇酯及些歐纖 酸酉旨（theofibrate)。 於上述說明中，LDL分解代謝促進劑為會增加LDL (低密度 脂蛋白）受體，於是降低血液膽固醇含量之藥劑，而實例包 括在日本專利申請案公開專利案Hei 7-316144中所述之化合物 或其鹽，更明確言之，為N-[2-[4-雙（4-氟苯基）甲基-1-六氫吡畊 基]乙基]二苯基-2,4,6-庚三稀酿胺。 上述制菌素基質化合物、角鯊晞合成抑制劑、纖維酸酯基 質化合物及LDL分解代謝促進劑，可被另一種有效降低血液 膽固醇或甘油三酯含量之化學品置換。此種藥劑之實例包 括於驗酸衍生物製劑，譬如尼可莫（nicomol)與於酸戊四醇酯 ;抗氧化劑，譬如普洛布可（probucol);及離子交換樹脂製劑 ，譬如消膽胺（cholestyramine)。 於上述說明中，血管收縮素轉化酶抑制劑為抑制血管收縮 素轉化酶，於是使患有糖尿病之病患降低血壓且同時部份 降低血糖含量之藥劑。實例包括卡普脫普利（captopril)、安那 拉普利（enalapril)、阿拉謝普利（alacepril)、迪拉普利（delapril)、 -34- 90705 200424201 瑞米普利（ramipril)、利辛諾普利（lisinopril)、衣米達普利（imidapril) 、貝那皆普利（benazepril)、謝隆那普利（ceronapril)、席拉札普 利（cilazapril)、安那拉普雷特（enalaprilat)、弗新諾普利（fosinopril) 、莫維替普利（moveltipril)、培林多普利（perindopril)、奎那普利 (quinapril)、史p比拉普利（spirapril)、天莫卡普利（temocapril)及特 蘭多普利（trandolapril)。 於本文中使用之”併用”措辭係意謂式（I)稠合雜芳基化合物 可在之前不久、之後不久、同時地，或之前、之後或同時 地之任何組合，與譬如前文段落中所述之其他藥劑一起投 藥。因此，式（I)稠合雜芳基化合物與該其他藥劑，可以無 論是作成單一組合物或作成兩種個別組合物同時地，或以 兩種個別組合物相繼地投藥。 本發明之其他方面、優點及較佳特徵，將自下文詳細說明 而明瞭。 本發明之詳細說明與較佳具體實施例 式（I)化合物可藉由應用或修改已知方法而製成，此係意謂 迄今所使用或文獻上所述之方法。製備根據本發明化合物 之一般方法，亦可按下文反應圖式中所述製成。除非另有 指出，否則在下文反應圖式與討論中之各R1，Ar，A，Y，HET，Q 及T均如上文定義。 -35 - 90705 200424201 圖式1

90705 36- 200424201 圖式2

CH2~Lv^

90705 -37- ζυι 可鲈由、關於式1化合物之製備。參考圖式1，式ι化合物 f ^吏式11化合物，其中基團COOR為酯基，譬如甲酯、 下酉日或乙酯，盥 _ ^ τ 兵一種酯水解劑在溶劑中反應而製成。適當 酉旨水解劑@ g μ & 痛山 齡’ I如氫氧化鋰。對於欲被使用於上述反 應中之、发添Η、 η <性負沒有特定限制，其條件是其可被使用於 身又4乍用小 一 4 τ。實例包括四氫呋喃。前述反應可一般性 地藉由有機合成仆Μ 人、成匕子湏域中已知之方法進行，例如T. W· Green 機合成上之保護基），J〇hnWiley&s⑽，或jfw•尬〇如< 有 幾化學上之保護基)，Plenum出版社。 、化口物可經由使式III化合物與下式化合物在溶劑中反 應而製成： h_q_coor ; 其中C〇〇R係如前文段落中所述。it當式H-Q-C00R化合物包 :丙缔酸甲酯與丙埽酸乙酿。適當溶劑包括氯仿、二氧陸 圜四氫吱喃、—甲基甲醯胺或二氯甲燒；較佳為四氯咬 喃。前述反應可在約(TC至約坑之溫度下進行，較佳為約25 t。前述反應可進行約5分鐘至約24小時之時期，較佳為約 5小時。 或者，式II化合物可經由使式IV化合物與下式化合物：

Lv·

HET

_C〇〇R 其中COOR係如前文段落中所述，於適#驗與觸媒存在下， 在非極性溶劑譬如笨或甲苯中反應而製成。適當驗包括统 氧化物驗（譬如甲_、乙_或第三·丁醇_);氫化物驗 90705 -38- 200424201 (譬如氫化鈉）；或碳酸鹽鹼（譬如碳酸鉀或碳酸铯）；較佳為 碳酸钾。適當觸媒包括醋酸鈀。前述反應可在約50°C至約100 °C之溫度下進行，較佳為約80°C。前述反應可進行約〇·5小時 至約72小時之時期，較佳為約18小時。 又或者’式II化合物可經由使式V化合物與下式化合物·· H-Q-COOR ; 其中COOR係如前文段落中所述，於適當鹼與觸媒存在下 ’在非極性溶劑譬如苯或甲苯中反應而製成。適當式H-Q-COOR化合物包括丙烯酸芊酯與丙晞酸甲酯。適當鹼包括胺 類’譬如三乙胺。適當觸媒包括醋酸鈀。前述反應可在約5〇 c至約loo c之溫度下進行，較佳為約9(rc。前述反應可進行 約〇·5小時至約72小時之時期，較佳為約4小時。 某些稠合雜芳基可藉由閉環反應製成。圖式2係關於式冚汪 化合物之製備，其係為式m化合物，其中HET基團係具有式 (1)。參考圖式2，式iIIa化合物可經由使式刃化合物與醋酸 鹽，譬如醋酸鉀與醋酸酐，接著為亞硝化劑，譬如亞硝酸 兴戊酯，在非極性溶劑譬如苯中反應而製成。 式VI化合物可經由使式VII化合物與氫化劑，譬如10%鈀 /碳’在極性溶劑譬如甲醇與醋酸乙酉旨中反應而製成。前述 反處可在、、々0 C至約25 c之溫度下進行。前述反應可進行約5 分鐘至約24小時之時期，較佳為約4小時。 式VII化合物可經由使式稱化合物，其巾Lyl為脫離基， 譬如画基，較佳為溴基或氯基或?抓，與下式化合物： 90705 -39- 200424201 τι x2-h " 甲基-2·^肖基酚，在極性溶劑中反應而製成。適當極性 溶齊1】舍括γ 此 G如、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞砜或醇 九、（g如乙醇），較佳為乙腈。前述反應可在約60°c至約i〇〇°c 之度下進行，較佳為約70°C。前述反應可進行約3小時至 、、勺72小時之時期，較佳為約24小時。 【實施方式】 現在’將參考下述非限制性實例，更詳細地說明本發明。 實例1

H3cCHCf

3-{4-[2-(5_甲基_2_苯基_1，3_吟唑冬基）乙氧基】-1Η·吲唑小基}丙酸 將酯le (4·13克’ 9。83毫莫耳）在THF (2〇〇毫升）中之溶液， 以30毫升INLiOH在室溫下處理。於5小時攪拌後，在真空下 移除THF，並將所形成之漿液倒入過量〇 5MNaHS〇4水溶液中 ，以CHCI3萃取。使有機層濃縮而得標題化合物，為白色粉 末（3·93 克，XX%)。iHNMR^DMSC^) 5 : 12.11 (lH，brs)，7.78(lH，s)， 90705 -40- 200424201 7· 75 (2H，dd，J = 7·3 與 2·3 Hz)，7.35-7.30 (3H，m)，7·10 (1H，t，J = 7·3 Hz)， 7.05 (1H，d，J = 8·6 Hz)，6·43 (1H，d，J = 7.3 Hz)，4.37 (2H，t5 J = 6.6 Hz)，4.19 (2H，t，J = 6_3 Hz)，2·85 (2H，t5 J = 6.6 Hz)，2.65 (2H，t，J = 6.6 Hz)，2·23 (3H，s). LRMS(m/z)392 (M+H)+·對 C22H21N304 之分析計算值：C，67.51; H，5·41 ; N，10.74.實測值：C，67.47 ; H，5·49 ; N，10.55. 化合物le之製備：3_{4_[2-(5-甲基-2_苯基_13_吟唑-4-基）乙氧基卜 1H-吲唑_1_基}丙酸乙酯 於啕唑Id (4.47克，14.0毫莫耳）與丙烯酸乙酯（1.8毫升，17 毫莫耳）在DMF (200毫升）中之溶液内，添加Cs2C02(5.47克，16.8 毫莫耳），並使反應混合物溫熱至60°C。於1小時攪拌後，使 反應物冷卻至室溫，倒入醋酸乙酯中，並以H20洗滌（χ2)。 使有機層濃縮，並於矽膠上純化，以CH2C12中之0%至5%丙 酮之線性梯度溶離液溶離，而得標題化合物，為白色固體(4.41 克，75% )。1H NMR (CDC13) δ ·· 8·03 (1H，s)，7·98 (2H，dd，J = 7.8 與 1.8 Hz)，7.45-7.39 (3H，m)，7·26 (1H，t，J = 8·1 Hz)，7·03 (1H，d，J = 8·3 Hz)，6·48 (1H，d，J = 7·8 Hz)，4.62 (2H，t，J = 7·1 Hz)，4.40 (2H，t，J = 6.6 Hz)，4.09 (2H， q，J = 7.3 Hz)，3.08 (2H，t，J = 6·6 Hz)，2·94 (2H，t，J = 6.8 Hz)，2.42 (3H，s)， U8 (3H，t，J = 7.1 Hz)· LRMS (m/z) 420 (M+H)+ ·對 C24H2 5N3 04 之分析 計算值：C，68.72 ; H，6_01; N10.02.實測值：C，68.55 ; H，5·97; N，9.98. 化合物Id之製備：4_[2-(5-甲基-2-苯基号也_4_基）乙氧基】 將冬胺lc (5.65克’ 18.3毫莫耳）在苯(4〇〇毫升）中之溶液，在 室溫下，以醋酸鉀（1.98克，20.2毫莫耳）與醋酸酐（6·9毫升，731 毫莫耳）處理。於1小時攪拌後，形成白色沉澱物，並將漿 90705 -41 - 200424201 液以亞硝酸異戊酯（4·93毫升，36.7毫莫耳）處理，並升溫至 回流。20小時後，在真空下移除溶劑，並使殘留物溶於甲 醇（500毫升）中，且以K2C〇3(14.4克，146毫莫耳）處理。在室 溫下4小時攪拌後’在真空下移除甲醇，並將所形成之殘留 物於CHCI3與HW之間作分液處理。將水層進一步以CHCl3萃 取’並將有機層合併、濃縮及於矽膠上純化，以❿中之 0%至30%丙酮之線性梯度溶離液溶離，而得標題化合物， 為淡黃褐色固體（4.52 克，77% )。1H NMR (DMSO-d6) 5 ·· 12.92 (1H， br s)，7.85 (1H，s)，7·81 (2H，dd5 J = 7·8 與 1·8 Ηζ)，7_42-7·35 (3H，m)，7·12 (1H， t，J = 8·1 Hz)，6·96 (1H，d，J = 8·3 Hz)，6·46 (1H，d，J = 7·6 Hz)，4·25 (2H，t，J = 6.3 Hz)，2·92 (2H，t，J = 6.3 Hz)，2.30 (3H，s)· LRMS (m/z) 320 (M+H)+.對 C19H17N3O2*0.20H2O 之分析計算值：c，70.66; Η，5·43; N13.01· 實測值：C，70.69 ; H，5·25 ; N，12.77. 化合物le之製備：2-甲基-3_[2-(5-甲基-2_苯基-13•吟唑-4-基）乙氧 基】苯胺 將化合物lb (6.37克，18.8毫莫耳）在200毫升1: 1甲醇/醋 酸乙酯中之溶液，以10% Pd/C (0.60克）處理，並於40 psi H2下 氫化。1小時後，使反應混合物經過Celite⑧過濾，及濃縮而 得淡黃褐色固體，使用之而無需進一步純化（5.68克，98% ) 。1H NMR (DMSOd6) δ : 7.81 (2H，dd，J = 7.6 與 2.0 Hz)，7.28-7.21 (3H， m)，6.55 (1H，t，J = 8.1 Hz)，6.00 (1H，d，J = 7.8 Hz)，5.96 (1H，d，J = 7·8 Hz)， 4·52 (2H，s), 3·86 (2H，t，J = 6.3)，2·66 (2H，t5 J = 6.3 Hz)5 2.12 (3H，s)，1·60 (3H， s)· LRMS (m/z) 309 (M+H)+.對 q 9 H2 〇 N2 02 之分析計算值：C，74.00 ;H，6.54 ; N9.08.實測值：C，73·80 ; H，6.55 ; N，9.08. 90705 -42- 200424201 化合物lb之製備：5-甲基-4_[2_(2-甲基-3-硝基苯氧基）乙基卜2_ 苯基_1，3_噚唑 於甲苯磺酸酯la (5_21克，14.6毫莫耳）在乙腈（1〇〇毫升）中之 溶液内，在室溫下，添加3-甲基-2-硝基酚（3.35克，21.9毫莫 耳），然後是Cs2C03(7.13克，21.9毫莫耳）。於7(TC下3小時攪 掉’及於60 C下另外16小時後’在真空下移除乙赌，並將所 形成之殘留物於醋酸乙酯與氏0之間作分液處理。將有機層 以IN NaOH (x4)洗滌，濃縮，並使粗製殘留物於矽膠上純化 ，以己烷中之0%至30%醋酸乙酯之線性梯度溶離液溶離， 而得標題化合物，為淡黃色固體（3.83克，78% )。iHNMRCCDCiy 5 : 7·99-7_96 (2H，m)，7.46-7.36 (4H，m)，7.23 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.06 (1H，d， J = 8.1 Hz)，4_30 (2H，d，J = 6.3 Hz)，3_03 (2H，t，J = 6.6)，2·39 (3H，s)，2.33 (3H， s)·對 C19H19N204之 HRMS 計算值 339.1340 (M+H)+，實測值 339.1352. 對 C19H18N20 之分析計算值：c，67.45 ; H，5.36 ; Ν8·28·實測值 :C，67.20 ; H，5.36 ; N8.27. 化合物la之製備：4-甲基苯磺酸2-(5•甲基-2-苯基_1，3_，号唑-4-基） 乙酯 於2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噚唑-4-基）乙醇（5.0克，25毫莫耳）在 吡啶（100毫升）中之溶液内，在〇。〇下，以一份添加對-甲苯磺 酸纤。在室溫下1小時後，以h2〇 (10毫升）使反應淬滅15分 鐘’然後在真空下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上純化，以 己燒中之0%至30%醋酸乙酯之線性梯度溶離液溶離，而得 標題化合物，為白色固體（7·58克，86% )。iHNMR(CDCl3) δ ·· 7.88-7.85 (2Η，m)，7.66 (2Η，d，卜 8.3 Ηζ)，7·43·7·40 (3Η，m)，7· 18 (2Η，d， 90705 -43· 200424201 J = 7.8 Hz)，4.31 (1H，t，J = 6·3 Hz)，2.82 (2H，t，J = 6.3 Ηζ)，2·30 (3H，s)，2.20 (3H，s).對之 HRMS 計算值 358.1108 (M+H)+，實測值 358.1108.

實例2A輿2B

實例2A : {4-[2-(5-甲基_2-苯基-1，3_〃号峻-4-基）乙氧基]-1Η-Θ丨峻_1-基}醋酸 使化合物2a按實例1中所述水解，獲得標題化合物2A，為 白色粉末（116毫克，83%)。iHNMRpMSOO 57.78(lH，s)，7.74-7.72 (2H，m)，7·33-7_28 (3H，m)，7.08 (1H，t，J = 7·8 Hz)，6.97 (1H，d，J = 8.3 Hz)，6·44 (1H，d，J = 7.6 Hz)，5.02 (2H，s)，4.19 (2H, t，J = 6.6 Hz)，2.84 (2H，t， J = 6.3 Hz)，2.22 (3H，s). LRMS (m/z) 378 (M+H)+ · 實例2B : {4_[2_(5-甲基苯基_1，3_吟也-4-基）乙氧基]-2Η-Θ丨吐-2-基}醋酸 化合物2b按實例1中所述水解，獲得標題化合物2B，為白 色粉末（59 毫克，100% )。WNMRpMSO^) δ 8.26 (1H，s)，7.89-7.86 (2H，m)，7.48-7.86 (3H，m)，7.09-7.07 (2H，m)，6·40 (1H，dd，J = 5.56 與 2.5 Hz)，5.02(2H，s)，4.29(2H，t，J = 6.3HZ)，2.98(2H，t，J = 6_lHz)，2.38(3H，s)· LRMS (m/z) 378 (M+H)+. -44- 90705 200424201 化合物2a : {4_[2-(5_甲基_2_苯基_1，3_噚唑-4-基）乙氧基]_1Η·呻唑小 基}醋酸乙酿與2b ·· {4-[2-(5-甲基_2·苯基-1>哼唑_4_基）乙氧基】-2Η-Θ丨唑_2-基}醋酸乙酯之製備 於4-[2_(5-甲基I苯基-i，3-噚唑斗基）乙氧基]-1Η-<唑（0.228克 ，〇.714毫莫耳）與溴醋酸乙酯（0.1毫升，0.9毫莫耳）在DMF (15 毫升）中之溶液内，在室溫下添加Cs2c〇3。於16小時攪拌後 ，將反應混合物倒入醋酸乙酯中，以H2〇洗滌㈤），濃縮及 於石夕膠上純化，以己烷中之5%至40%醋酸乙酯梯度溶離液 溶離’而得標題化合物/^(0^49克，52%)與油（0.052克，18%) ，為白色固體。 2a ： LRMS (m/z) 378 (M+H)+. 2b ： LRMS (m/z) 378 (M+H)+. 實例3

實例3 : 4_{6_[(5_甲基苯基-l，3』号唑基）甲氧基]-1H_啕唑小基} 丁酸 標題化合物實例3係按實例1中所述製成，使用化合物3d 作為起始物質’獲传· 51.7毫克產物’為白色固體。1 η nmr (CDCI3) 90705 -45- 200424201 5:8.01-7.98(2H，m)，7.88(lH，s)，7.57-7.55 (lH，m)，7.45-7.41(3H，m)，7.00-6·99 (1H，m)，6.88-6.85 (1H，m)，5·08 (2H，s)，4·41 (2H，t，J = 6.8 Hz)，2.44 (3H， s)，2.31(2H，t，J = 6_8Hz)，2.23_2.16(2H，m).LRMS(m/z)392 (M+H)+· C22H21N304(M+H)+之 HRMS(m/z)計算值：392.1605.實測值： 392.1598. 化合物3d之製備：4-{6-[(5-甲基-2_苯基-13-崎唑-4-基）甲氧基】-1H_ 吲唑-1-基}丁酸乙酯 標題化合物3d係按實例2中所述製成，使用化合物3c作為 起始物質，獲得產物，為白色固體（56.6毫克，21%)。iHNMR (MeOD4) (5 : 8.00-7.91 (3H，m)，7.65-7.62 (1H，m)，7·50·7·48 (3H，m)，7.18 (1H，s)，6.90-6.87 (1H，m)，5·11 (2H，s)，4.46-4.40 (2H，m)，4.07-4.00 (2H，m)， 2.29-2.22 (2H，m)5 2.20-2.16 (2H，m)，1.21-1.15 (3H，m)· LRMS (m/z) 420 (M+H)+ _ 化合物3c之製備：6_[(5-甲基_2_苯基_13_嘮唑_4-基）甲氧基】_1H- 吲唑 標題化合物3c係按實例1中所述製成，使用化合物3b作為 起始物質，獲得產物，為灰白色固體（552毫克，26% )。1H NMR (MeOD4) δ ： 8.02-7.99 (2H5 m), 7.94 (1Η5 s)? 7.66-7.63 (1Η5 m), 7.51-7.47 (3Η? m)? 7.10-7.11 (1Η5 m)? 6.89-6.86 (1Η5 m)5 5.07 (2Η5 s)5 2.48 (3Η5 s). LRMS(m/z) 306 (M+H)+. 化合物3b之製備：2_甲基_5_[(5_甲基：苯基-13-噚唑-4-基）甲氧 基]苯胺 標題化合物3b係按實例1中所述製成，使用化合物3a作為 起始物質，獲得產物，為黃色油。LRMS (m/z；)295 · -46- 90705 200424201 化合物3a之製備：5-甲基-4_[(4-甲基各硝基苯氧基）甲基卜2_苯 基-1，3-〃号也 於4·(氣基甲基）-5-甲基-2-苯基义3·吟唑（1〇 〇克，4815毫莫耳） 在DMF (100毫升）中之溶液内，添加孓曱基各硝基酚，接著以 一份添加Κ2〇>3(7·98克，57.78毫莫耳）。將反應在7(rc下加熱 16小時。然後，在真空下移除溶劑，並使殘留物懸浮於3〇〇 晕升水中。將水層以醋酸乙醋萃取（x3)。使合併之有機層脫 水乾燥（MgS〇4)，過濾及在真空下濃縮。使粗製殘留物於矽 膠上純化’以氣仿溶離，而得標題化合物，為黃色固體（9 66 克，61%)。iHNMRCMeODd (5 ·· 8.02-7.99 (2H，m)，7.69-7.68 (lH，m)， 7.52_7·50 (2H，m)，7.38-7.35 (1H，m)，7·29-7·25 (1H，m)，5.09 (2H，s)，3.36 (3H， s)，2.50 (3H，s). LRMS (m/z) 325 (M+H)+. 下文化合物係經由上文關於實例1-3所概述之程序製成。 實例# 結楫 名稱 MS數據 關於(M+H)+ 之（m/z) 4 一 Λ ~ 0Η {6-[(5-甲基-2-苯基-1，3-哼唑斗基）甲氧 基]-1H-钊唑-l-基} 醋酸 364 47- 90705 200424201 90705 5 HO {6-[(5-甲基-2-苯基-1，3-哼唑-4-基）甲氧 基]-2H-M卜坐-2-基} 醋酸 364 6 7。 〇^°^N 3·{6-[(2,5-二苯基-1，3-嘮唑-4-基）甲氧 基]-1Η-4卜坐-l-基} 丙酸 440 7 {6-[(2,5-二苯基-1，3-哼唑冰基）甲氧基 ]-1Η-喇唑-l-基}醋 酸 426 8 {6-[(2,5-二苯基-1，3-呤峻-4-基）甲氧基 ]-2Η-吲唑-2-基}醋 酸 426 9 3-{6-[(2,5-二苯基 _ 1，3^号唑-4-基）甲氧 基]-2H-W 唑-2-基} 丙酸 440 10 Λοη 4-{6-[(2,5-二苯基-1，3』号唑-4-基)甲氧 基]-1H-W 唑-l-基} 丁酸 454 11 ΗΟ_^〇 o 4-{4-[(2,5-二苯基-1，3-哼唑-4-基）甲氧 基]-1H-W 唑-l-基} 丁酸 454 48- 200424201 90705 12 A HOV5 {4-[(2,5-二苯基-1，3-。号唑-4-基）甲氧基 ]-1Η-峭唑-l-基}醋 酸 426 13 3-{6-[(5-甲基-2_ 苯基-1,3-呤唑-4-基）甲氧基]-1Η-W唑小基}丙酸 378 14 3-{4-[(2,5-二苯基-1，3-呤唑-4-基）甲氧 基]-1Η-11?丨峻-l-基} 丙酸 441 15 〇γ〇Η 4普[(5-甲基-2-苯基-1，3-呤唑-4-基）甲氧基]-1Η-㈣唑-1-基}丁酸 392 16 〇γ〇Η {4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-哼唑-4-基）甲氧 基]-1Η，唑小基} 醋酸 364 17 Λοη N-w J O 3-{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-呤唑-4-基）甲氧基]-1Η-啕唑-l-基}丙酸 378 18 4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-哼唑-4-基）乙氧基]-1Η- ρ弓|吨小基} 丁酸 406 49- 200424201 19 ϋ CH, 4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-0号峻-4-基）乙氧基]-2Η-吲唑-2-基} 丁酸 406 20 {6-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-17号竣-4-基）乙氧基]·1Η-<唑小基}醋酸 378 21 〆乂 3-{6-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-0号吐-4-基）乙氧基]-1Η-啕唑-l-基}丙酸 392 22 O^V OH 4-{6-[2_(5-甲基-2-苯基-1，3-噚唑-4-基）乙氧基HH-Θ丨唑-1-基}丁酸 23 ^Ch 〇^〇KC 4-{4-[3-(5-甲基-2_ 苯基-1，3-吟唑-4-基）丙氧基]-1Η-巧唑小基} 丁酸 420 24 H〇v Γ Sb 〇-：C° 4-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-1，3-呤唑-4-基）丙氧基]-2Η-。弓丨唑-2-基} 丁酸 420 25 ..... 识c {4-[3-(5-甲基-2-苯基-1，3-哼唑-4-基）丙氧基ΗΗ-蚓唑小基}醋酸 392 200424201 26 HO r 〇-：C j‘[3-(5-甲基 1 本基号σ坐-4_ 基）丙氧基]-2H-⑼唑冬基}醋酸 392 27 少Η Ν-Ν % 识c 3-{4·[3·(5-甲基-2- 苯基-1,3-17号咬-4-基）丙氧基HH-啕唑小基}丙酸 406 實例28 化合物28之製備：3-{4_[2-(5-甲基-2-苯基_13_吟唑·4_基）乙氧基】_ 1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶小基}丙酸 於化合物28b產物（34毫克，〇·〇8毫莫耳）在thf (0.4毫升）與 曱醇（0.1毫升）中之溶液内，添加2Μ氫氧化鋰（3當量）。於添 加水（3毫升）之前，將所形成之混合物在23°C下揽拌1小時。 以1N鹽酸，在0°C下調整pH至5。在〇°C下揽拌1〇分鐘後，藉 過濾收集白色沉澱物，並於空氣下乾燥，而得標題化合物（133 毫克，42% )。LRMS (m/z) 392 (M+H)+ · 化合物28b之製備：3_{4-[2_(5-甲基-2·苯基-13-号唑_4_基）乙氧基 1-1H_吡咯并丨2,3-b]吡啶小基}丙酸乙酯 於化合物28a (51毫克，0.2毫莫耳）在甲苯（1毫升）中之溶液 内，添加2-(5-甲基-2-苯基-1，3-哼唑冰基）乙醇（82毫克，2當量） 、醋酸鈀（3.6毫克，〇·08當量）、碳酸铯（丨42毫克，2當量）及2-( 一-弟二-丁基膦基）_1，1L聯莕（8毫克’ 〇·1當量奶比⑽化學品）。 將所形成之混合物在8(TC下加熱18小時。將反應混合物倒入 飽和碳酸氫鈉中，並以醋酸乙酯萃取（3xl0毫升）。將合併之 有機物質以飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過遽， -51 - 90705 200424201 濃縮，並使殘留物藉矽膠層析純化，使用己烷中之0至25% 醋酸乙酯，提供標題化合物（34毫克，40% )，LRMS (m/z) 420 (M+H)' 化合物28a之製備：3_(4_氯基-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶小基）丙酸乙酯 於4-氯基-7-氮蚓哚（59毫克，0.39毫莫耳）(Clark，B. A.等人， J. Chem· Soc·，Perkin I，2270 (1974))在 N，N-二甲基甲酸胺（DMF，3 毫 升）中之溶液内，添加碳酸铯（318毫克，2當量）與3-溴基丙 酸乙酯（77毫克，1·1當量）。將所形成之溶液在23°C下攪拌1 小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫納水溶液中，並以醋 酸乙酯萃取（3x10毫升）。將合併之有機物質以水（1x20毫升） 及飽和氯化鋼溶液（1x20毫升）洗滌，以硫酸鋼脫水乾燥，過 濾，蒸發，並藉矽膠層析純化，而得標題化合物（77毫克，79 %)。LRMS(m/z)254(M+H)+. 實例29

90705 -52- 200424201 化合物29之製備·· {4·[2_(5-甲基_2_苯基-13_崎唑-4-基）乙氧基】_ih_ 吡咯并[2,3-b]吡啶_1-基}醋酸 於化合物29b (8毫克）在甲醇(2毫升）中之溶液内，添加1〇% 鈀/碳（2毫克）。將混合物於氫下攪拌3小時。經過Celite®過 濾，及濃縮，提供標題化合物（6·5毫克，100% )。LRMS (m/z) 378 (M+H)' 化合物29b之製備：{4-[2-(5•甲基-2-苯基-13-崎唑_4-基）乙氧基】· 1H-吡咯并[2,3-bI吡啶小基}醋酸苄酯 按照化合物28b製備中所述之程序，使用化合物29a替代化 合物28a，獲得標題化合物。 化合物29a之製備·· Η-氯基比洛并[2,3-b】峨淀_1_基）醋酸爷酿 按照實例8中所述之程序’使用L溪基醋酸爷®旨替代 > 溴 基丙酸乙酯，標題化合物29a係以8〇%產率製成。LRMS (m/z) 301 (Μ+Η)+· 實例30

90705 200424201 化合物30之製備··（{1-[2_(5-甲基_2_苯基-1J•嘮唑-4-基）乙基】-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶-冬基}氧基）酷酸 按照實例29中所述之程序，使用化合物30b作為起始物質 ，獲得標題化合物，100%產率。LRMS(m/z)378 (M+H)+. 化合物30b之製備：（{l-[2_(5-甲基_2_苯基-13-吟唑_4_基）乙基HH-吡咯并[2,3_b】吡啶-4-基}氧基）醋酸苄酯 按照化合物28b製備中所述之程序，使用化合物30a替代化 合物28a，並以2- #至基醋酸苄酯替代2-(5-甲基-2-苯基-1，3-哼唑-4-基）乙醇，獲得標題化合物，20%產率。LRMS (m/z) 467 (M+H)+ · 化合物30a之製備·· 4-氣基_l_[2-(5-甲基_2_苯基-13•吟峻_4·基）乙 基ΗΗ-峨咯并[2,3-b]吡啶 按照化合物28a製備中所述之程序，使用2_(5_甲基-2-苯基-1，3-吟嗤-4_基）-乙基-4-苯續酸甲酯替代3-溴基丙酸乙酯，標題化 合物係以95%產率製成。LRMS (m/z) 338 (M+H)+. 實例31

化合物31之製備：3_(4_{[2_(5_甲基-2_苯基_1少嘮唑斗基）乙基]胺 基比咯并[2,3_b]峨淀-1_基）丙酸 按照實例28中所述之程序，使用化合物31a替代化合物28b ，獲得標題化合物，29%產率。LRMS(m/z)39l(M+H)+. -54- 90705 200424201 化合物31a之製備·· 3-(4_{(2-(5_ f基_2_苯基-I}噚唑斗基）乙基】 胺基}-1Η-ρ比洛并[2,3_b】p比淀_1_基）丙酸乙酿 按照化合物28b製備中所述之程序，使用2-(5_甲基_2_苯基 嘮唑斗基）乙胺（使用習用方法，製自其相應之甲苯磺酸酯） 替代2-(5-甲基-2-苯基-1，3-吟唑-4-基）乙醇，且2-二環己基膦基· 2’-(N，N-二甲胺基）-聯苯替代2_(二-第三_丁基膦基）_u，_聯莕，製 成化合物 31a ’ 15% 產率。LRMS (m/z) 419 (M+H)+ 實例32

32a

32b

化合物32之製備：2-甲基-2-({l-[2-(5-甲基1苯基_1?3_吃唑-4-基） 乙基卜1H·吲唑-4-基}氧基）丙酸 於化合物32d (52毫克，0.124毫莫耳）在甲醇（1毫升）中之溶 液内，添加碳酸鉀（34毫克，2當量）與水（〇·5毫升）。將所= 成之混合物在80°C下加熱12小時。將混合物以水（5毫升）稀 釋，以1N鹽酸酸化至pH2，並以醋酸乙酯萃取（3χ5毫升）。 將合併之有機物質以飽和氯化鉤洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥 ，及濃縮至完全乾涸，產生標題化合物（5〇毫克，1〇〇% ) ^ 90705 -55- 200424201 LRMS (m/z) 406 (M+H)+. 化合物32d之製備：2-甲基-2-({l_【2_(5-甲基_2_苯基_1，3»吟唑斗基） 乙基】-1Η_吲唑-4_基}氧基）丙酸甲酯 按照化合物28a製備中所述之程序，並將化合物32c與2-(5-甲基-2-苯基_1，3_0号也-4-基）-乙基-4-苯績酸甲酯作為起始物質， 獲得標題化合物，46.6%產率。LRMS (m/z) 420 CM+E〇+. 化合物32c之製備：2_(1H、丨唑_4_基氧基)冬甲基丙酸甲酿 步騾1 :於化合物32b (0.35克，1.57毫莫耳）在苯（1〇毫升）中 之溶液内，添加酷酸钾（170毫克，1.1當量）與醋酸肝(〇·45毫 升’ 3當量）。將所形成之混合物在23°C下擾拌，歷經30分鐘 。LCMS在此時間點下顯示完全醯化。於此混合物中添加亞 硝酸異戊酯（276毫克，1.5當量），並將混合物在8(rc下加熱4 小時。濾出白色固體，並使濾液濃縮至乾涸，獲得粗製巧 唑1-醋酸鹽，使用之而無需進一步純化。 步驟2 :使步驟1之產物溶於甲醇（5毫升）中，並以碳酸卸(43 愛克’ 0.2當量）在23 C下處理12小時。過濾、，濃縮及石夕膠層 析，提供標題化合物32c (288毫克，78%，歷經2個步驟）。LRMS (m/z) 235 (M+H)+. 化合物32b之製備：2-(3-胺基-2_甲基苯氧基)-2-曱基丙酸甲酯 於化合物32a (0.36克）在甲醇（1〇毫升）與酷酸乙酉旨（1〇毫升） 中之溶液内，添加10%鈀/碳（72毫克）。將所形成之混合物 於氫下攪拌4小時。經過Celite®過濾，及濃縮，提供標題化 合物（0_35 克，100% )。LRMS (m/z) 224 (M+H)+ · 化合物32a之製備：2·甲基-2-(2-甲基-3-硝基苯氧基）丙酸甲酯 90705 -56- 200424201 於2-甲基-3-硝基驗（300毫克，2毫莫耳）在DMF (6毫升）中之 溶液内’添加碳酸卸（0.55克，2當量）與2-溴基-2-甲基-丙酸甲 酯（〇·31毫升，1.2當量）。將所形成之混合物在95〇c下加熱3天 。於冷卻至23 C後，將混合物倒入水中，並以酷酸乙醋萃取 (3x20耄升）。將合併之有機物質以水及飽和氯化鈉洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發。殘留物藉矽膠純化法，使用己 烷中之0-15%醋酸乙酯純化，而得標題化合物（367毫克，乃 %) 〇 LRMS(m/z)254(M+H)+ 贵例33

化合物30之製備·· 2-甲基_2_({1_[M5_甲基_2_苯基-13』号唑斗基） 丙基]_1H-蚓唑_4-基}氧基）丙酸 按照實例32中所述之程序，使用化合物3知作為起始物質 ’獲得化合物 33 ’ 88% 產率。LRMS (^ζ) 42〇 (M+H)+ · 化合物33a之製備·· 2-甲基_2_({1-(3_(5•曱基1苯基山3_吟唑斗基） 丙基]_1Η-〃5丨吐-4-基}氧基）丙酸甲酉旨 按照化合物28a製備中所述之程序，並使用化合物3以與4· 90705 -57- 200424201 甲基苯續酸2-(5-甲基-2-苯基-l，3^号嗤_4_基）-丙酯作為起始物質 ’獲得標題化合物33a，58%產率。LRMS(m/z)434(M+H)+.

實例34

化合物34之製備：3-{4-[2_(5-甲基-2-苯基-1^3·噚唑_4_基）乙氧基卜 1H-苯并味咬-!_基}丙酸 步驟1 :於化合物34c與丙晞酸苄酯（3當量）在DMF中之溶液 内添加碳酸铯（1當量）。將混合物於l〇〇°C微波下加熱1〇分鐘。 步騾2 :於步驟1之混合物中添加2N氫氧化鍾（2當量）。在23 °C下攪拌1小時後，將混合物藉逆相HPLC純化，以提供標題 化合物 34。LRMS (m/z) 392 (M+H)+. 化合物34c之製備：4-[2_(2-甲基-5-苯基-3-呋喃基）乙氧基】-1H-苯 并咪吐 使化合物34b溶於甲酸中，並將所形成之溶液於1〇〇。〇微波 下加熱10分鐘。於冷卻後，在真空中移除溶劑，而得標題 化合物 34c，88% 產率。LRMS (m/z) 320 (M+H)+ _ 化合物34b之製備：3-[2-(2-甲基_5_苯基-3-呋喃基）乙氧基]苯4,2-二胺 90705 -58- 200424201 按照化合物32b製備中所述之程序，使用化合物34a替代化 合物32a作為起始物質，製成標題化合物，定量產率。LRMS (m/z) 310(M+H)+. 化合物34a之製備：2-[2_(2-甲基_5_苯基-3_吱喃基）乙氧基】-6-硝 基苯胺 於2-胺基-3-硝基酚（0·4克，2.5毫莫耳）與2-(5-甲基_2_苯基-l，3-口号唆-4-基）-乙醇（〇·5克，2_5毫莫耳）在四氫吱喃（THF，10毫升） 中之溶液内，在0°C下添加三苯膦（0.66克，2_5毫莫耳）與偶氮 基二醋酸二異丙酯（0.66克，2.5毫莫耳）。將所形成之混合物 在23 C下擾摔過夜。使混合物濃縮’並使殘留物藉碎膠層析 純化，而得標題化合物（488毫克，57% )。LRMS (m/z) 340 (M+H)+. 實例35

化合物35之製備：3-{4-[2-(2•甲基_5_苯基-3-吱喃基）乙氧基】p奎 啦_8-基）丙酸 按照實例29中所述之程序，使用化合物35b替代化合物29b 作為起始物質，獲得標題化合物35，定量產率。LRMS (m/z) 402 -59- 90705 200424201 (M+H)+. 化合物35b之製備：（2E)-3-{4-[2-(2-甲基-5·苯基-3·吱喃基）乙氧基] 11 奎淋-8-基}丙-2-婦酸窄酿 於化合物35a在甲苯中之溶液内’添加三_(鄰_甲苯基）騰（〇 1 當量）、三乙胺（2當量）、丙烯酸苄酯（3當量）及醋酸鈀（〇1當 里）°將所形成之/此合物在90 C下加熱4小時。濃縮及石夕膠層 析’提供標題化合物35b，40%產率。LRMS(m/z)490(M+H)+. 化合物35a之製備：8_氣基_4_[2_(2_甲基！苯基各呋喃基）乙氧 基】峻淋 按照化合物28a製備中所述之程序，使用4_羥基各氯喹啉與 4-冬磺酸2_(5_甲基冬苯基—^唠唑斗基乙酯作為起始物質， 製成標題化合物35a ’ 7〇%產率。LRMS(m/z)364(M+H)+. 其他實例 可根據上述程序，使用適當起始物質製成之本發明其他實 例，係描述於下表！中： 、 90705 200424201

實例# f R1 Ar A Y HET Q T Z 36 -ch3 -c6h5 -〇· -CH2-CH2O- • ·γ d A •ch2-ch2-ch2- • -o-ch2-gh3 H 37 -CH3 -C6H5 ·〇· -C H^-C HyO- •了d Λ -CH2* -OH \ H 38 •ch3 -CeHs -0- -CH2-CH2-O- * jd h •CH2-CH2.CH2· -OH H 39 ch3 -CeHs -0- •CH2-CH2· CH2.0- ••[d rb -CH2-CH2-CH2· -OH H 40 ch3 •CeHs - 0· _ ( CHrCHr 3H2-0- • ·「d -ch2- •OH H

(\f\nf\C： -61 - 200424201

41 -CH3 -CeHs •0- •CHr〇- X -ch2- -OH H 42 -C^Hs -CeHs -〇· -CH2-O- -jd K •ch2· -OH 1 . H »1 43 〇· -CH2~0- • jd (N、n -CH2-CH2- -OH H 生物學結杲 利用經轉染人類肝細胞瘤（HepG2)細胞之報告子基因檢測， 可用以篩選經由PPAR所媒介之途徑以轉錄方式活化PPRE之 化合物。在報告子基因活性測定之前，可使細胞曝露至已 溶於DMSO中之實驗化合物，歷經36-48小時。可使用l5dPGJ2 (2 作為正對照組，而可使用媒劑（DMSO)作為負對照組。 本發明化合物與其相應之Ki數據係列表於下表2中· -62- 90705 200424201 表2. Ki數據

實例# 結構 Ki (μΜ) A > 10 μΜ B= 1-10 μΜ C < 1 μΜ 4 0 —m(叫 〇Λ。 A 5 A 6 j3 7。 B 7 Ά<Ρ 〇r"N B 8 B 9 σ"Ν A

-^ - 200424201 90705 實例# 結構 Ki (μΜ) A > 10 μΜ Β » 1-10 μΜ C < 1 μΜ 10 Λοη A 11 ΗΟγ〇 // A 12 ΗΟ^Ο Ο ^ Β 13 Λ A 14 Β 15 Ο 丫 ΟΗ Β 64- 200424201 90705

實例# 結構 Ki (μΜ) A > 10 μΜ B * 1-10 μΜ C < 1 μΜ 16 。OH 〇 A 17 Λοη ο 巳 18 A 19 /η chC1^ A 20 ^ XVch3 V A 21 ?>ch3 / 0^。人 A 65- 200424201 90705

實例# 結構 Ki (μΜ) A > 10 μΜ B = 1-10 μΜ C < 1 μΜ 22 OH A 23 / OH % me。、 A 24 MO Γ Ν-Ν cnxr》 A 25 〜ΧΓ A 26 >° S5 …XT A 27 A 66- 200424201 動物試，驗 根據上文實例製成之稠合雜芳基化合物，可評估其在db/db 老鼠（C578BL/KsJ-db/db Jcl)中，對於血清葡萄糖與血清胰島素 之作用。可使此等化合物溶於包含2% Tween 80在蒸顧水中之 媒劑内，並以經口方式投藥。劑量體積可為10毫升/公斤體 重。此研究工作之所有方面，包括動物之實驗與處置，可 一般性地根據涉及動物之生物醫學研究之國際指導原則進 行（CIOMS公報案號ISBN 9290360194, 1985)。葡萄糖-HA檢測套 件（Wako, Japan)可用於測定血清葡萄糖，而ELISA老鼠胰島素 檢測套件（SPI bio, France)可用於測定胰島素。正對照組可為卓 葛塔宗（tr〇glitazone)(Helios 醫藥，Louisville Ky.) 〇 可將動物區分成二十組，各四隻動物。動物體重可為52+-.5 克，在8-10週大下。 在任何處理之前，可自每隻動物採取血液試樣（預處理血 液）。四組動物，媒劑組可僅接受媒劑之劑量。各媒劑組可 以經口方式接受100、30、10或1毫升/公斤體重之媒劑。卓 葛塔宗溶液（10毫升/公斤體重，在Tween 80 /水中）可個別以 100、30、10及1毫升/公斤體重之劑量，以經口方式投予四 個正對照組。媒劑、正對照組及待測化合物溶液，可在抽 出預處理血液後立即、24小時及48小時投予組群。血液可 於最後劑量投藥後1.5小時抽取（後處理血液）。 血液試樣之血清葡萄糖含量可以酵素方式（Mutaratose-GOD) 測定，而胰島素含量則藉由ELISA (老鼠胰島素檢測套件）測 定。可計算各組群之平均+-SEM，而血清葡萄糖與胰島素之 -67- 90705 200424201 、抑制百分比’可經由預處理血液與後處理血液間之比較而 獲得。相對於預處理血液，在後處理血液中之血清葡萄糖 與胰島素含量之降低百分比，可以測定，並可應用未成對 Student氏t試驗法，以在對照與試驗溶液組及媒劑組之間作 比較。在Ρ<〇·〇5下，可認為是顯著差異。 本發明之PPAR激動劑化合物可用於治療症狀，其中ppAR 作用义修正’在對於哺乳動物包括人類之治療方法中具有 心療利碰’孩方法涉及治療上有效量之式①化合物或其藥 子上可接文之鹽或溶劑合物之投藥。本發明化合物之ppAR 激動蜊活性，使得彼等特別可作為用於治療所媒介疾 病 < 藥劑。例如一些疾病，譬如類型〗與類型Η兩者之糖尿 病、咼血糖、胰島素抗藥性、肥胖，及某些血管與心血管 疾病g如動脈粥瘤硬化與高血壓，係與增加之ppAR含量 有關％應、明瞭的是，治療—詞亦指利用式①稠合雜芳基 化合物以預防或防止PPAR所媒介之疾病。 合雜芳基化合物可被提供於適當局部、口服及非經 腸醫藥配方中，用於治療職所媒介之疾病。本發明化合 Γ可：成片劑或膠囊，作成油性或水性懸浮液、糖錠、錠 剑知末、顆粒、乳化液、糖漿或離劑，以口服方式投藥 。供口服使用之組合物可包含一或多種作用劑，以提供墙 味H著色及保存’以期產生藥學上優雅且美味之製 劑0片劑可含有藥學上心、 、Α 。百臬子上了接文<賦形劑，作為此種片劑製 助劑。正如此項技藝中所習用者，此等片劑可以藥 子可接受之腸溶性塗層塗覆，譬如單硬脂酸甘油醋或二 90705 -68 - 200424201 硬脂酸甘油s旨’以延遲在胃腸道中之崩解與吸收，以提供 持續作用，涵蓋較長期間。 供口服使用之配方可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份係 與惰性固體稀釋劑混合，例如、_酸_或高嶺土。 其亦可明膠膠囊形式’纟中活性成份係與水或油媒質 譬如花生油、液態石蠟或橄欖油混合。 。水懸汙液通系含有活性成份，與適用於製造含水懸浮液 〈賦形劑混合。此種賦形劑可為懸浮劑，譬如羧甲基纖維 素m纖維素、幾丙甲基纖維素、海藻酸納、聚乙烯 土四氫比各酮西男蓍樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑， 二：為天然生成之磷脂，譬如卵磷脂，環氧乙烷與長鏈脂 肪酸之、、口產例如聚氧化乙缔硬脂酸酉旨，環氧乙燒與 長鏈月曰狹合產物，譬如十七次乙氧錢蠘醇，環氧 乙f與衍生自脂肪酸和已糖醇之部份酯之縮合產物，譬如 聚氧化乙稀單油酸花椒_匕 ^ 化揪％酉曰，或脂肪酸己糖醇酐類，譬如 聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯。 此等醫藥組合物可呈無菌可注射含水或油質懸浮液形式。 此懸浮液可根據已知方法，使用已於上文提及之適當分散 或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可在無毒㈣ 經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中被調配成懸浮液，例如在 1，3_ 丁二醇中作成溶液。 "中，可被採用<可接受媒劑與溶 :，、為水、林格氏溶液及等滲氯化納溶液。對此 吕’任何溫和之不揮發、、士 、 揮^由均可採用’包括合成甘油單酯或 -酉曰。此外，脂肪酸類’譬规，已發現可用於可注射 90705 ~ 69 - 200424201 劑之製備上。 式（I)稠合雜芳基化合物亦可以栓劑形式投藥，供直腸投予 此藥物。此等組合物可經由將藥物與適當無刺激性賦形劑 混合而製成，該賦形劑於約室溫下為固體，但在直腸溫度 下為液體，因此將在直腸中熔解以釋出藥物。此種物質包 括可可豆脂及其他甘油酯類。 ’、局卩使用之製劑，係採用例如含有本發明化合物之乳膏 、軟膏、膠凍、溶液或懸浮液。 ’、（I)稠合雜芳基化合物亦可以微脂粒傳輸㈣形式投藥， :,小：層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒 可t自夕種磷脂’譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂酸膽驗。 t本^月化口物之劑量程度為約0·5毫克/公斤體重至約觸 毛:/二斤髌重〈譜。較佳劑量率係在約30毫克/公斤體重 至^ 100 €克/公斤體重之間。但是，應明瞭的是，對任何 病〜〈特疋劑量程度係依許多因素而定，包括所投予 特定化合物之活性、 丨王平齡、體重、一般健康狀態、性別、 飲食、投藥時間、拇一 、、 彳又头途徑、排泄速率、藥物組合及接受 治療特定疾病之篇舌 ， 取$性。為加強本發明化合物之治療活性 厂可伴Ik其他口服活性抗糖尿病化合物一起投藥，譬如 %醯基月尿類，例如甲苯續丁脲等。 雖然本發明已失去姓、 、、 彡可特足與較佳具體實施例加以說明，但熟 謂此藝者將明瞭可έ 〜 别t 、、二過例仃實驗與本發明之實施，施行變 而 型與修正。因此，士找 _ 本發明並不意欲受限於前述說明 被Ik又所附之申嗜直 ，專利範圍及其等效事物所界定。 90705 -70-

Claims (1)

1. 200424201 拾、申請專利範園： 1· 一種式CQ化合物：

   Ar— 其中： Ar 為（C3 -C! 〇)環燒基、（C2 Ά 〇)雜環基、（C6 -C! 〇)芳基或（q _(^ 〇) 雜芳基，其中各Ar係視情況被一至四個選自Z之取代基 取代； A 為 _CH2-、-NH、-0-或各； R1為（CrC6)fe 基、（C3-C10)環燒基、（C2-C10)雜環基、（c6_c1()) 芳基或（CrQo)雜芳基；其中各Ri係視情況被一至四個選 自Z1之取代基取代； Y係選自包括_(CH2)n_、-(CH2)n_NR15-、-(CH2)n-0-及-(CH2)n-其中各η獨立為0、1、2或3; 且R15為氫、（CVC6)烷基、（c3-c10)環烷基、（C2_Cig)雜環基 、（C6_C10)芳基或（Cl-C1〇)雜芳基；其中各R!5係視情況被一 至四個選自Z2之取代基取代； Q係選自包括-(CR2R3)m、-(CR2R3)I^N15…冰 、(CR2R3)m_、（CR2R3)m_a、办咖〜寧％ 及 -(CR2r3)hi-S-;其中各m獨立為 1、2、 视情況被一至四個選自Z3 有下式之稠合（C6-C12)雜芳 ΕΞ)為稠合之（C6-C12)雜芳基，稍 之取代基取代，其中Z3可在具有 基之任何環中： 90705 200424201

   其中虛線為選用之雙鍵，以致該稠合 ， 為芳香性； 6'C12)雜芳基 立為=CH-或=N-; ，及D4係獨 至少一個^，^，“，^，^及妒必須是,-,· 至少一個 Wi，W2，W3，w4，Dl，D2，D^D4^^$. 其中各-c為對基團_γ_之連接點，而 之連接點； 對基團-Q- 各Z、Z1、Z2及z3係選自包括： ⑻ F、Cl、Br、I、CF3 或 CN; ⑼（Q-C：8)烷基，視情況被一至四個獨立選自π之取代 基取代； (c)-C(=0)-R4{其中 R4係選自包括H、〇H、CFp (C1_C8) 烷基、（CVQ)燒基-α、（(：3<1())環烷基、（(VCiG)環燒基-〇_ ;(c2 _Cl 0)雜環基、（C2 _C1 ο)雜環基-Ο-; (c6 -Ci ο)芳基、（c6 _Ci 0) 芳基-0_、（Ci -Ci o)雜芳基及(Cl -Ci 〇)雜芳基; ⑹-CK>)-NR5R6{其中R5為H或（Ci-c8博基；且其中R6係 選自包括 Η、（Ci -c8 )燒基、-CH2 -(0=0)-0-((^ -C8)燒基、（c3 A o) %坑基、（C2_C10)雜環基、（c6_C10)芳基及(CrCi〇)雜芳基}; 90705 -2- 200424201 ①(C3 ·Α 〇)環烷基、（c2 -Cl 0)雜環基、（C6 _Cl 〇)芳基或（Ci _Ci 〇) 雜芳基； (k)NR9R10{其中R9係獨立AHa(Ci_C8)烷基；Rl0係選 自包括-c(=o)-o_c(ch3)3、（Cl_c8)烷基、（c3_Ci〇)環烷基、 (c2-c10)雜環基、（c6-c1())芳基及(Cl_Cl())雜芳基；或圮與^。 可視情況和彼等所連接之氮一起採用，以形成5至8_員雜 芳基或雜環基環}; (^^"-◦-{其中！^1係選自包括（Cl_C8)烷基、環烷 基、（C2-Ci〇)雜環基、（C6-C1())芳基及(CVC^o)雜芳基广 (m)R12_SOp-{其中 R12係選自包括（Cl_C8)烷基、（C3_c^) 環烷基、（C2-C1())雜環基、（c6-C1())芳基及(CrC1Q)雜芳基； 且其中p為0、1或2};及 ⑻ R13R14N-SOq-{其中 R13 為η 或（Ci_C8)燒基；Rl4 為 c8)垸基、（c3-c1())環烷基、（c2-Cl())雜環基、（C6_Cig)芳基或 (C1 Ά 〇 )雜芳基；或R1 3與R1 4可視情況和彼等所連接之氮 一起採用，以形成5至8-員雜芳基或雜環基環；且其中q 為1或2}; 各R2與R3係獨立為Η，或（C! -C8)燒基，視情況被一 s 個獨立選自R7之取代基取代，或（C6-C1G)芳基，視情況被 一至四個獨立選自R8之取代基取代； 其中R7與R8係獨立選自包括： (g) F、Cl、Br、I、CN、CF3 或 N02 ; (h) -NR9R10{其中R9係獨立為Η或（CVCs)烷基；Rio係選 自包括-C(=0)-0-C(CH3)3、（CVC8)烷基、（C3_C10)環烷基、 90705 200424201 (C2_C1g)雜環基、（(VCi())芳基及((VCi〇)雜芳基；或汉9與尺1〇 可視情況和彼等所連接之氮一起採用，以形成5至8_員雜 芳基或雜環基環}; (i)Ru-0-{其中Rii係選自包括（Ci-C8)烷基、環烷 基、（C2_C1())雜環基、（C6_Ci〇)芳基及(Ci-Ci())雜芳基^ 其中R12係選自包括（CrC8)烷基、（C3_Ci〇)環 烷基、（c2-Cl〇)雜環基、（Q_Ci〇)芳基及（(VCi〇)雜芳基；且 其中P為0、1或2};及 (k) Rl3Rl4N_s〇cr{其中 R13為 η 或（cvc6)烷基；rm為（Ci· 8)、凡基（C3-Ci 〇)環:^ 基、（Q^-Ci 〇)雜環基、（C6-Ci 〇)芳基戈 (C1-C1G)雜芳基；或1113與尺14可視情況和彼等所連接之氮 一起採用，以形成5至8-員雜芳基或雜環基環；且其中q 為1或2}; (l) τ 係選自包括 _(c=0>OH、·((>〇)_〇Ιι15、_(c=〇) 〇m {其 中Μ為驗金屬或驗土金屬}、四唆基、❹咬基、叫· NH-R"、_NH_s〇2_Rl5、_(c=〇)nhs〇2 r15，及其他酸前體 藥物或其同配物； 或其藥學上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中 Θ為稠合i(c6-c12)雜芳基，視情況被_至四個選自z3 之取代基取代，其中Z3可:且古π j、Μ人 〆、丁乙J在具有下式《稠合（C6_Ci2)雜芳 基之任何環中： 90705 -4- 200424201 z3

   選自包括：

   90705 200424201

   3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Θ為稠合之（C6-Ci2)雜芳基，視情況被一至四個選自 之取代基取代，其中Z3可在具有下式之稠合（C6-C12)雜 基之任何環中： z3

   90705 -6- 424201

   5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該A為-Ο-。 6_根據申請專利範圍第i項之化合物，其中該Rl為（Ci <8)烷 基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該q為-(CR2R3)m-，m為2或3，且各圮與圮為氫或（CrC8)烷基。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該τ為-(C=0)-0H。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該Y為-(CH2)n-0- ，且η為1、2或3。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括： 90705 200424201

   90705 200424201

   90705 200424201

   90705 -10- 200424201

   90705 -11 - 200424201

   \

   90705 -12- 200424201

   Λ

   90705 -13 200424201

   ο

   ο

   90705 -14- 200424201 ο

   90705 -15- 200424201

   :及其藥學上可接受之鹽。 11· 一種治療上有效量夕 <根據申請專利範圍第1項之稠合雜芳 基化口物在哺扎動物中治療非胰島素依賴性糖展病、多 囊卵巢欲候跃、肥胖、高血糖、血脂肪過多、高膽固醇 血動脈粥瘤硬化、血甘油三醋過多、血騰島素過多及 炎性病症之用途，其包括投予有需要之哺乳動物。 12· -種治療上有效量之根據申請專利範圍第i項之稠合雜芳 基化合物在哺乳動物中治療PPAR-相關病症之用途，其包 括投予有需要之哺乳動物。 13. —種組合物，其包含至少一種根據申請專利範圍第i項之 PPAR調制劑，及藥學上可接受之載劑。 14·根據申請專利範圍第13項之組合物，其進一步包含至少 一種化合物，選自包括☆葡萄糖苷酶抑制劑、酸糖還原 酶抑制劑、雙縮胍製劑、制菌素基質化合物、角繁缔八 成抑制劑、纖維酸酯基質化合物、LDL分解代謝促進劑 及血管收縮素轉化酶抑制劑。 90705 -16- 200424201 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為·（無）。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   (I) 90705