TW200410694A

TW200410694A - Therapeutic agents

Info

Publication number: TW200410694A
Application number: TW091136671A
Authority: TW
Inventors: Johan Michael Wilstermann; Anna Ingrid Kristina Berggren; Stig Jonas Bostrom; Stig Thomas Elebring; Peter Greasley; Terricabras Emma
Original assignee: Astrazeneca Uk Ltd
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2004-07-01
Also published as: RU2004116916A; SE0104330D0; ZA200404805B; DE60218340D1; EP1458690A1; AU2002352425A1; IS7314A; KR20040068286A; AR038044A1; ATE354570T1; US7342019B2; NZ533275A; CN1620438A; CO5590917A2; HUP0402026A3; CA2469786A1; ES2280599T3; BR0214989A; MXPA04005990A; WO2003051851A1

Description

200410694 ⑴ 玖、發明讀|1 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域本發明係關於某些式I吡哜羧醯胺化合物，製備此等化合物之方法，其用於治療肥胖、精神及神經病症之用途，其治療使用方法以及含有該等化合物之醫藥組成物。先前技術已知某些CB i調節劑（稱作拮抗劑或反相激動劑）可用於治療肥胖、精神及神經病症（W001/70700及EP 656354)。但需要具有改良物理化學性質及/或DMPK性質及/或藥效學性質之08丨調節劑。曾報告吡呼羧醯胺類具有抗血栓性質（WO 92/02513)。本文獻揭示之化合物由本發明之化合物申請專利範圍中排除。5,6-二苯基-2-吡畊羧酸揭示於CH 458 361。發明内容本發明係有關通式（I)化合物

3JI A 1 2

—Y—NRR I 及其醫藥可接受性鹽、前驅藥、溶劑合物及結晶形式，其中 R1及R2分別表示： C 1 _ 6烧基； -10- 200410694

(2) (胺基烷基其中該胺基視需要地經以一或多個Ci-3 烷基取代；視需要經取代之非芳香族C3U 5碳環烯基； (C3-I2環烧基）Ci.3烧基； ((：112)八苯基）5其中1：為0、1、2、3或4，當1：為0時5為1，否則s為1或2，苯基視需要地分別經以一、二或三個Z表示之基團取代；

奈基，惠基；含有一個氮以及視需要地含有下列任一者：氧、硫或另一個氮之飽和5至8員雜環族基，其中該雜環族基視需要地經以一或多個C卜3烷基、羥基或芊基取代； 1 -金剛烷基甲基；

(CH2)t Het基其中t為0、1、2、3或4以及伸烷基鏈視需要地經以一或多個Cb3烷基取代，Het表示視需要經以一、二或三個選自<^-5烷基、Cu烷氧基或鹵原子之基團取代之芳香族雜環；或R1表示Η及R2定義如前；或R1及R2連同其附接之氮原子共同表示一個含有一個氮以及視需要地含有如下任一者：氧、硫或另一個氮之飽和5至8員雜環族基；其中該雜環族基視需要地經以一或多個C10烷基、羥基或芊基取代； X 為 CO 或 so2 ; Y不存在或Y表示視需要經以Ci-3烷基取代之NH ; -11 - 200410694 (3) 發·說囉續1. R3及R4分別表示苯基、噻吩基或吡啶基，其各自視需要地經以一、二或三個Z表示之基團取代； Z表示Ci -3烷基、Ci.3烷氧基、羥基、鹵原子、三氟曱基、三氟甲硫基、三氟曱氧基、三氟甲基磺醯基、硝基、胺基、一或二（^1-3焼基胺基、一或二匚1.3烧基酿胺基、匚1_3烧基石黃酿基、Ci-3烧氧羰基、叛基、氰基、胺基甲酿基、一或二C 1 - 3烧基胺基甲酿基、胺基續基及乙酿基；以及

R5為H、Cl -3烷基、Ci -3烷氧基甲基、三氟甲基、羥基 Ci-3 烷基、Ci -3烷氧羰基、羧基、氰基、胺基甲醯基、一或二 Ci_3烷基胺基甲醯基、乙醯基、或醯肼基羰基其視需要經以R1及R2取代，此處R1及R2定義如前以及；但當R1及R2連同其附接之氮原子表示4-甲基哌畊-卜基或R1表示Η以及R2表示甲基或1-芊基哌啶-4-基；X為CO; Υ不存在以及R5為Η時；則R3及R4可皆非表示4-曱氧基苯基。

式I化合物中，R1、R2、R3、R4及R5代表之其它數值說明如後。須瞭解此等數值若屬適當可用於前文或後文說明之任何定義、申請專利範圍或具體實施例。一組式I化合物中，R1表示Η，R2表示環己基，X為CO以及Υ不存在。第二組式I化合物中，R1及R2連同其附接之氮原子共同表示1 -喊咬基。第三組式I化合物中，R1表示Η及R2表示苯基。第四組式I化合物係以式I a表示 -12 - 200410694 (4)

發瞵隸_續頁· :¾¾¾¾½¾¾¾^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾

及其醫藥可接受性鹽、溶劑合物及結晶形式，其中 R2表示環己基、1-哌啶基或苯基； R6表示Η、氯、溴、曱基或甲氧基；以及當R7表示Η時，R8表示Η或氯；以及當R7表示C1時，R8表示Η或氯。第五組式I化合物中，R5為Η。第六組式I化合物中，X為CO。第七組式I化合物中，X為S02。第八組式I化合物中，Y不存在。

當可形成鹽類時「醫藥可接受性鹽」包括醫藥可接受性酸及鹼加成鹽。適當式I化合物之醫藥可接受性鹽例如為具有足夠鹼性之式I化合物之酸加成鹽例如與無機或有機酸（如氫氣酸、氫漠酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或順丁烯二酸生成之酸加成鹽）；或例如充分酸性之式I化合物之鹽，例如絵'金屬或驗土金屬鹽（如納、妈或鎮鹽）、或錢鹽、或與有機鹼（例如曱基胺、二曱基胺、三曱基胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥基乙基）胺）生成之鹽。全文說明書和隨附之申請專利範圍中，舉出一個化學式 -13 - 200410694

或化予名稱將涵盍其全部立體和光學異構物、及其外消旋 :合物、以及個別對映異構物以不同比例之混合物（若此_ 等異構物和對映異構物存在時），及其醫藥可接受性鹽及 =岭劑合物’如水合物。異構物可使用習知技術例如層析術和分選結晶術分離。對映異構物可使經由分離外消旋混合物而單離，例如藉由分選結晶、光學分割、或HPLC單離。非對映異構物可使經由分離異構物混合物而單離，例如藉由分選結晶、HPLC或急速層析術單離。另外，立體 _ 異構物可經由於不會造成外消旋異構、或差向異構之條件下，由對掌起始物料，藉對掌合成製成；或使用對掌性反應劑，經由衍生製成。全部立體異構物皆係含括於本發明之範圍。全部互變異構物於可能時皆儀含括於本發明之範圍。下列定義適用於全文說明書及隨附之申請專利範圍。除非有其它陳述或指示，否則「烷基」一詞表示直鏈或分支烷基。烷基例如包括甲基、乙基'正丙基、異丙基、、第二丁基及第三丁基。較佳烧基為甲基、止丁基、異丁泰乙基、丙基、異丙基及第三丁基。戎指示，否則「烷氧基」一詞表示〇_烷基，除非另行陳也鹵素」一詞表示氟、氯其中烷基定義如則

成述或指示，否則除非有其它隊A 合物為： < 二苯基-2-吡畊羧酷胺〉臭或峨。特定本發明化 Ν-(ι-哌啶基 -14 - 200410694 (6) 發輯諕瞵續頁 Ν-(1-σ^淀基）-5,6 -雙（4->臭苯基）-2-^ u井叛酿胺； Ν_(1-σ^咬基）-5,6 -雙（4 -曱基苯基）-2-ρ比呼叛酿胺； N-(l-哌啶基）-5,6-雙（4-曱氧基苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-(l-哌啶基）-5,6-雙（4-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-(l-哌啶基）-5,6-雙（2-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-環己基-5,6 -二苯基- 2- P比呼致酿胺； N-壞己基- 5,6 -雙（4->臭苯基）-2-外1： v井叛酿胺； N-壤己基-5,6 -雙（4 -甲基苯基）-2 -口比呼叛酿胺； N-環己基-5,6-雙（4-甲氧基苯基）-2-吡啡羧醯胺； N-環己基-5,6·雙（4-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-環己基-5,6-雙（2-氣苯基）-2-吡畊羧醯胺； N，5，6 - ^苯基_ 2 - 0比哨1竣酿胺； N-苯基-5,6-雙（4-曱基苯基）-2-吡啡羧醯胺； N-苯基-5,6-雙（4-曱氧基苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-苯基-5,6-雙（4-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-苯基-5,6-雙（2-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-(l-哌啶基）-5-(4-氣苯基）-6-(2,4-二氣苯基）-2-吡畊羧醯胺；以及 N-(l_哌啶基）-6_(4-氯苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-吡畊羧酿胺；以及當適用時，其光學異構物、互變異構物、立體異構物及外消旋混合物，以及其醫藥可接受性鹽類、溶劑合物及結晶形式。 -15 -

⑺ 製備方法本發明化合物可根據後述任一種方法製備，摘述如後。但本發明絕非囿限於此等方法，化合物也可如先前技藝對結構相關化合物所述方式製備。其中X為C0之式I化合物可經由式II化合物 4 5

ryn丫R

R N C〇2H II 其中R3、R4及R5定義如前與式III胺

R 丨 R 2 Y N 11 ·， III 於仆忖涫劑如一氣f «: ·於休Ο劑如f二醯亞胺例如 1 - (3 -二f从胺蚁而基）-3 - Λ从T ·螅·;:，脓Λ在下，以及視需要地於併丨丨，办Μ"鹼性催化劑Η如4 - — Υ基胺基吡啶存在下，於-2 5 1： i 1 S 0 t範® ,S沒夂應製備。其中X為S 0 2之Λ丨iL合物4化山Λ丨V化合物 4 5

Wr

R3人N人S〇2A

IV 其中R3、R4及R5定義如前以及A表示鹵原子 -16- 200410694 (8) 與式v胺

RJR2 ΥΝΗ2 V 於惰性溶劑如二氯曱烷，以及視需要地於催化劑如鹼性催化劑例如4-二甲基胺基-吡啶存在下，於-25 °C至150 °C 範圍之溫度反應製備。

式II、ΙΠ、IV及V化合物可如實施例所述或藉其它熟諳技藝人士已知之方法製備。某些式II、III、IV及V化合物為新穎且請求專利為本發明之另一特色作為有用中間物。特別請求專利為式II化合物其中R3、R4及R5定義如前，但5,6-二苯基-2-吡畊羧酸以及5,6-雙（4 -曱氧基苯基）-2-吡畊羧酸除外。本發明化合物可使用習知技術由反應混合物單離。熟諳技藝人士瞭解為了以另一種方式且於某些情況下以更方便之方式獲得本發明化合物，前文敘述之個別方法步驟可以不同順序進行，及/或個別反應可於整體途徑之

不同階段進行（亦即可對前文就特定反應所述之中間物之不同中間物進行化學轉變）。「惰性溶劑」之表示法表示一種溶劑其不會以對所需產物產率造成不良影響之方式與起始物料、反應劑、中間物或產物起反應。醫藥製劑本發明化合物通常係經口、腸道外、靜脈、肌肉、皮下或其它注射途徑、經頻、經直腸、經陰道、經皮及/或經鼻途徑投藥，及/或透過吸入途徑投藥，投藥形式為包含 -17 - 200410694 (9)

活性化合物呈自加成鹽，呈醫藥' 欲治療之病症及劑量投藥。本發明化合物之治療劑。本發尽劑量為約〇 · 0 0 1 -克體重。口服調配劑為可藉熟諳技藝人範圍之活性化合毫克、25毫克、本發明化合物 (Orlistat)或單 (Sibutramine)使使用，該等治療如第II型糖尿病糖耐性受損、高關節炎以及某些根據本發明之括任一種本發明藥可接受性佐劑藥理性質由恶酸或呈醫藥可接受性有機或無機驗 τ接叉性劑型之醫藥製劑形式投予。依據病人以及投藥途徑而定，組成物可以不同也可組合其它可用於治療肥胖相關病症月化合物用於人類治療性處理之適當每曰 10亳克/千克體重且較佳為0.01-1毫克/千較佳’特別為錠劑或膠囊劑，口服調配劍士已知方法調配，提供〇5毫克至5〇〇毫克物劑量，例如i毫克、3毫克、5毫克、1 0 50毫克、100毫克及250毫克。也可組合其它抗肥胖劑例如歐立史達特胺再吸收抑制劑例如西布徹明用。此外，本發明化合物也可組合治療劑劑係可用於治療肥胖相關病症或病情（例、代謝症候群、血中脂肪代謝障礙、葡萄企壓、冠心病、非酒精性脂漏性肝炎、骨癌症）以及精神及神經疾病。又一特色，也提供一種醫藥調配物，其包 I化合物或其醫藥可接受性衍生物混合醫、稀釋劑及/或載劑。式（I)化合物可用於治療肥胖、精神病症例如精神錯亂、 200410694 發_諫明續1 (10) 精神分裂、兩極性躁#症、焦慮症、焦慮-憂鬱症、憂鬱症、認知障礙、記憶障礙、強迫症、厭食症、貪食症、注意力障礙例如A D H D、癲癇及相關疾病、以及神經病症例如癡呆、神經發炎病症（例如$發性硬化）、雷氏症候群、帕金森氏病、亨丁頓氏舞蹈疝及阿茲海默氏病。該等化合物也可用於治療免疫、心血管、生殖及内分泌病症、敗血性休克以及呼吸系統及胃腸系統相關疾病（例如腹瀉）。該等化合物也可用作為治療劑用於治療長期濫用、成瘾及/ 或復發適應症例如治療藥物（尼古丁、酒精、古柯鹼、雅片劑等）依賴性及/或治療藥物（尼古丁、洒精、古柯鹼、雅片劑等）戒斷症狀。該化〇物也J去除通常伴隨著戒菸時的體重增加於另一特色，木你叫仪0(;々，前述式I化合物用作為藥物之用途。又另一特色，本發明议m Λ 1化合物用於製備下列疾病之治療或預防用藥：肥胖、摘忡病症例如精神錯亂、精神分裂、兩極性躁#症、焦成w 、焦慮-憂鬱症、憂鬱症、認知障礙、記憶障礙、強迫虬、厭食症、貪食症、注意力障礙例如A D H D、癲痛及相關，反病、神經病症例如癡呆、神經發炎病症（例如多發性硬化）、帕金森氏病、亨丁頓氏舞蹈症及阿茲海默氏病、免疫、心血管、生殖及内分泌病症、敗血性休克以及呼吸系統及胃腸系統相關疾病（例如腹瀉）以及長期濫用、成瘾及/或復發適應症例如治療藥物 (尼古丁、酒精、古柯鹼、雅片劑等）依賴性及/或治療藥 -19 - 200410694 ⑼ 物（尼古丁、酒精、古柯鹼、雅片劑等）戒斷症狀。本發明之又另一方面提供一種治療肥胖、精神病症例如精神錯亂如精神分裂及兩極性躁鬱症、焦慮症、焦慮-憂鬱症、憂鬱症、認知障礙、記憶障礙、強迫症、厭食症、貪食症、注意力障礙例如ADHD、癲癇及相關疾病、神經病症例如癡呆、神經發炎病症（例如多發性硬化）、帕金森氏病、亨丁頓氏舞蹈症及阿茲海默氏病、免疫、心血管、生殖及内分泌病症、敗血性休克以及呼吸系統及胃腸系統相關疾病（例如腹瀉）以及長期濫用、成癮及/或復發適應症例如治療藥物（尼古丁、酒精、古柯鹼、雅片劑等）依賴性及/或治療藥物（尼古丁、酒精、古柯鹼、雅片劑等）戒斷症狀之方法，該方法包含對有需要之病人投予藥理有效量之式I化合物 5

R、 3 R〆 2

、X——Υ—NR R

及其醫藥可接受性鹽、前驅藥、溶劑合物及結晶形式，其中 R1及R2分別表示： C 1 .6烧基； (胺基）Ci-4烷基其中該胺基視需要地經以一或多個Ci-3 烷基取代； -20- 200410694

(12) 視需要經取代之非芳香族Cn 5碳環烯基； (C3-12環烷基）(^-3烷基； ((：112),(苯基）3其中1：為0、1、2、3或4，當1：為0時5為1，否則s為1或2，苯基視需要地分別經以一、二或三個Z表示之基團取代；奈基，蒽基；含有一個氮以及視需要地含有下列任一者：氧、硫或另 | 一個氮之飽和5至8員雜環族基，其中該雜環族基視需要地經以一或多個Ci_3烧基、經基或爷基取代； 1 -金剛烷基曱基； (CH2)t Het基其中t為0、1、2、3或4以及伸烷基鏈視需要地經以一或多個Cb3烷基取代，Het表示視需要經以一、二或三個選自Cb5烷基、Cb5烷氧基或鹵原子之基團取代之芳香族雜環；或R1表示Η及R2定義如前； 1 2 % 或R1及R2連同其附接之氮原子共同表示一個含有一個氮以及視需要地含有如下任一者··氧、硫或另一個氣之飽和5至8員雜環族基；其中該雜環族基視需要地經以一或多個^^-3烷基、羥基或芊基取代； X為 CO 或 so2 ; Y不存在或Y表示視需要經aCu烷基取代之NH ; R3及R4分別表示苯基、嘧吩基或吡啶基，其各自視需要地經以一、二或三個Z表示之基團取代； -21 - 200410694

⑼ Z表示Cu烷基、Cu烷氧基、羥基、鹵原子、三氟曱基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟曱基磺醯基、硝基、胺基、一或二Ci-3烧基胺基、一或二Ci-3烧基酿胺基、Ci-3烧基磺醯基、Ci-3烷氧羰基、羧基、氰基、胺基曱醯基、一或二Cid烷基胺基甲醯基、胺基磺基及乙醯基；以及

R5為H、Cb3烷基、Ci-3烷氧基甲基、三氟甲基、羥基 Ci-3 烷基、Ci-3烷氧羰基、羧基、氰基、胺基甲醯基、一或二山_3烷基胺基甲醯基、乙醯基、或醯肼基羰基其視需要經以R1及R2取代，此處R1及R2定義如前。本發明化合物特別適合用於治療肥胖。實施例縮寫 DCM - 二氯甲烷 DMF - 二甲基甲醯胺 DMAP - 4-二甲基胺基吡啶

EDC- 1-(3-二甲基胺基丙基）-3 -乙基曱二醯亞胺 TEA - 三乙基胺 TFA - 三氟乙酸 DMSO- 二甲亞颯 DEA - 二乙基胺 PCC - 氯鉻酸吡啶鑌 DCM -二氣甲烷 t三峰 s單峰 -22 - 200410694

(14) d雙峰 q四峰 qvint 五峰 m多峰 br 寬 bs 寬單峰 dm 多峰之雙峰 bt寬三峰 dd 雙峰之雙峰概略實驗程序質譜係記錄於微質量（Micromass)之(5單_四極質譜儀或微質量LCZ單一四極質譜儀’二儀器皆配備有氣動式輔助電噴霧介面（LC-MS)。4 NMR測量係於微麗安汞（VanaiiMercury) 3〇〇或微麗安英諾瓦（Inova) 500進行，二儀器分別係於3〇() 及5〇〇百萬赫茲之ιΗ頻率操作。化學移位係以CDCl3作為内部標準品，以PPm表示。純化係於半製備性HP LC進行， ▼有貝量觸發之洗提分收集器，島津QP 8000單一四極質譜儀“配備有1 9 X 1 0 0毫米C 8管柱。若未做額外陳述，使相為乙腈及缓衝液（〇·1 Μ乙酸氨：乙腈95:5)。供分離4致

一 ^構物，使用克羅斯美瑟（Kromasil) CN Ε9344 (250 X 2〇宅米内彳<7 ^ ^ )官杈。使用庚烷：乙酸乙酯：DEA 95 :5..0.1 作為動相n袁灸（…、拿升/分鐘）。洗提分之收集係使用紫外光偵測米）導弓丨 -23 - 200410694 ⑼ 中間物之合成下列中間物並非市面上可得，因此係如製備例Α所述合成（Chem. Ber·，100，1967, ρ· 555)。

製備例A (a) 5,6-二苯基-0比命-2 -幾酸 2,3-二胺基丙酸一鹽酸鹽（5〇〇毫克，3.56亳莫耳）以及聯苯醯（890毫克，4.23亳莫耳）添加炙氫氧化鈉溶液（677毫克，16.93毫莫耳）於曱醇（1〇毫升）之溶液。加入另一份甲醇（5亳升），反應混合物回流2〇分鐘。混合物冷卻至25 °C，通空氣歷3 0分鐘時間。加入鹽酸（水性2 Μ)至反應混合物達PH 2。溶液以乙醚萃取。合併乙醚相經脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下蒸發獲得粗產物。MS m/z 277 (M + H)+。粗產物未經進一步純化即用於下述步驟。 (b) 5,6 -雙- (4-漠苯基）-p比π井-2 -叛酸標題化合物大致係如製備例A步驟（a)所述製備，但使用 2，3-二胺基丙酸一鹽酸鹽（600毫克，4.26毫莫耳）以及4,4，-一 >臭聯苯醯（1.745克，4· 26毫莫耳，90%)作為起始物料。反應昆合物回流2小時，通空氣1小時。加入鹽酸（水性，2 M)至PH 2。混合物於減壓下蒸發，殘餘物溶解於水。溶液以乙醚萃取，合併乙醚相經脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下蒸發。粗產物（5 00毫克，27%)未經進一步純化即用於後述步驟。MS m/z 435，437，439 (M + H)+。 (c ) 5，6 -二-對曱苯基·峨畊-2 _緩酸 “題化合物係如製備例A步驟（a)所述使用4，4，-二甲基 -24- 200410694 發稻m明續買 ::雄级:::從::猫 (16) 聯苯醯（8 48毫克，3.56毫莫耳）製備。但反應混合物回流1 小時以及反應混合物通空氣約7小時。混合物經蒸發及殘餘物溶解於水。加入鹽酸（水性，2 M)至達到pH 2。溶液以乙醚萃取。合併乙醚相經脫水（硫酸鎂），過濾及減壓蒸發。粗產物（9 1 8毫克，8 5 %)未經進一步純化即用於後述步驟。MS m/z 305 (M + H厂。 (d) 5,6-雙- (4 -曱氧基苯基）-吡畊-2-羧酸

標題化合物係如製備例A步驟（c)所述使用4,4’-二曱氧基聯苯醯（961毫克，3.56毫莫耳）作為起始物料製備。反應混合物回流隔夜，混合物通空氣8小時。粗產物（43 5毫克，36%)未經進一步純化即用於後述步驟。MS m/z 335 (M + H)+。 (e) 5,6-雙-(4-氯苯基）-吡畊-2-羧酸

標題化合物係如製備例A步驟（c)所述使用4,4’-二氯聯苯醯（993毫克，3.56毫莫耳）製備。回流1小時直接獲得粗產物（923毫克，75%)，其未經進一步純化即用於後述步驟。MS m/z 3 43，345，347 (M-H)、 (f) 5,6-雙-(2-氯苯基）-吡畊_2_羧酸標題化合物係如製備例A步驟（c)所述使用2,2’-二氯聯苯醯（993毫克，3.56毫莫耳）製備。粗產物（895毫克， 7 3%)，其未經進一步純化即用於後述步驟。MS m/z 343, 345，347 (M-H)、 (g) 2-(4-氯苯基）-1-(2，4-二氣苯基）乙酮 (4-氯苯基）乙醯氯（7.0克，73.0毫莫耳），1，3-二氣-苯（4 2 -25 - 200410694

(17) 毫升，370毫莫耳）及氯化鋁（6·9克，518毫莫耳）之混合物於2 5 C攪拌隔仪。水性後續處理及管柱層析術（石夕谬，曱苯：庚烧1:1)獲得標題化合物（2 70克，24%)。MS m/z 297， 299，301 (M-Η)·。 (h) 1-(4-氯苯基）-2-(2，4_二氣苯基）乙烷-1，2-二酮 2-(4-氯苯基）-1-(2，4-二氣苯基）乙酮（2.7克，9.01毫莫耳）溶解於1，2-二氯乙烷（2 5毫升），加入新鮮製備之PCC (3.89 克，18.02毫莫耳），吡啶（143克，18〇2毫莫耳）及分子篩。反應混合物於惰性氣氛回流隔夜。溶液冷卻至2 5 °C，經矽膠過濾，然後於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物（i . 9克，6 6 %) 直接用於次一步驟。W-NMR (500MHz) δ 7.97 (d，2H)， 7.84 (d，1H)，7.52 (d，2H)，7·46 (s，1H)，7·44 (d，1H). (Ο 5·(4_氯苯基）-6-(2,4-二氣苯基）吡畊-2-羧酸以及6-(4-乳笨基）-5-(2，4 -二氣苯基）η比u井-2 -叛酸標題化合物係如製備例A步驟（a)所述製備，但使用得自製備例A步驟（h)之1-(4-氣苯基）-2-(2,4·二氣苯基）乙烷 •1，2-二酮（1.85克；5·90毫莫耳）及2,3-二胺基丙酸一鹽酸鹽（〇·61克，5.90毫莫耳）作為起始物料。混合物回流30分鐘然後直接後續處理。讓粗產物放置隔夜進行芳香化。急速層析（矽膠，二氯甲烷：甲醇1 〇: 1，1 %乙酸）獲得異構物混合物（0.2克，10%)。MS m/z 377，379, 381 (M-η)·。 t發明實施例實施例1 N-(l-哌啶基）·5,6·二苯基-2-吡畊羧醯胺 •26- 200410694 (18) 發被說嗎讀頁得自製備例A步驟（a)之5,6-二笨基-吡畊-2-羧酸（500毫克，1·81毫莫耳）溶解於DCM (4毫升）及DMF (150微升）。加入DMAP (22毫克，0.18毫莫耳）以及^胺基哌啶（218毫克，2.17毫莫耳），混合物冷卻至〇它。逐滴加入EDC料漿 (1·99毫莫耳，於2毫升DCM及1〇〇微升DMF)。反應混合物於25 °C攪捽。17小時後又加入1-胺基哌啶（40毫克，〇.40 毫莫耳）及EDC (76毫克，0.40亳莫耳），混合物又攪拌3小時。粗產物以D C Μ (5毫升）稀釋，以飽和碟酸氫鈉溶液洗滌。有機相經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。急速層析術（矽膠，乙酸乙酯··己烧2 : 1)獲得小標題化合物（1 6 0毫克， 25%)，呈白色固體。 lH-NMR (3 00 MHz) 5 9.41 (s， 1H)， 8.52 (s， 1H)， 7.50-7.29 (m，i〇H)，2.94 (t，4H)，m (m，4H)，1.50 (m， 2H). MS m/z 3 5 9 (M + H)+ · 實施例2 N-(l-喊咬基>5,6_雙（4_溴苯基）·2•吡畊羧醯胺於仔自製備例Α步驟（b) 5,6-雙_(4-溴苯基）-吡畊-2-羧酸 (1〇8笔克’ 025毫莫耳），加入DMAP(0.025毫莫耳，於500 微升DCM)，1-胺基哌啶（〇25毫莫耳，於11〇〇微升dcm)， EDC (0.27亳莫耳，於11〇〇微升1)(^且冷卻至8χ：)。反應此合物於2 5 C攪拌2 0小時，然後以飽和碳酸氫鈉溶液洗務’脫水（疏酸鎂），過濾及蒸發。半製備性HP LC (0.01% TEA於緩衝相）獲得小標題化合物（6.7毫克，5.4%)。 -27- 200410694 (19) W-NMR (300 MHz)6 9.41 (s，1H)，8·48 (s5 1H)，7·54 (d, 2H)，7.51 (d，2H)，7.36 (d，2H)，7.34 (d，2H)，2.94 (t，4H)， 1.81(m，4H)，1.55- 1.45 (m，2H)· MS m/z 515，517，519 (M + H) + . 實施例3

N-(l-哌啶基）-5，6-雙（4 -甲基苯基）-2-吡畊羧醯胺得自製備例A步驟（c)之5,6-二-對曱苯基-吡畊-2-羧酸 (76毫克，0.25毫莫耳）如實施例2所示用以獲得標題化合物（27毫克，28%)。 lH-NMR (300 MHz) 5 9.35 (s, 1H), 8.57 (s? 1H), 7.38 (d? 4H)，7.18 (d，2H)，7.13 (d，2H)，2.92 (t，4H)，2.40 (s，3H)， 2.37 (s，3H)，1.86- 1.75 (m，4H)，1.54-1.44 (m，2H). MS m/z 387 (M + H)' 實施例4

N-(l-哌啶基）-5，6-雙（4 -曱氧基苯基）-2-吡畊羧醯胺得自製備例A步驟（d)之5,6-雙- (4 -曱氧基苯基）-吡畊-2-羧酸（84毫克，0.25毫莫耳）如實施例2所示用以獲得標題化合物（20毫克，19%)。 lH-NMR (300 MHz)5 9.31 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)5 7.46 (d, 2H)，7.44 (d，2H)，6.90 (d，2H)，6.86 (d，2H)，3.86 (s，3H)， 3.84 (s，3H)，2.93 (t，4H)，1.80 (m，4H)，1.54- 1.45 (m， 2H). MS m/z 4 19 (M + H)' -28- 200410694 (20) 發鹌諕躅續頁實施例5 N-(l-哌啶基）-5,6-雙（4-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺得自製備例A步驟（e)之5,6-雙- (4-氯苯基）-吡呼-2-羧酸 (86毫克，0.25毫莫耳）如實施例2所示用以獲得標題化合物（16毫克，15%)。 lH-NMR (300 MHz) δ 9.40 (s, 1H)，8.49 (s，1H)， 7.45-7.31 (m，8H)，2.94 (t，4H)，1.80 (m，4H)，1.54-1.45 (m，2H)· MS m/z 427，429，431 (M + H)' 實施例6 N-(l-哌啶基）-5，6-雙（2-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺得自製備例A步驟（f)之5,6-雙-(2 -氯苯基）-吡畊-2-羧酸 (86毫克，0.25毫莫耳）如實施例2所示用以獲得標題化合物（6毫克，6%)。 lH-NMR (300 MHz) 5 9.52 (s，1H)，8.52 (s，1H)， 7.44-7.17 (d，8H)，2.94-2.88 (t，4H)，1.85- 1.70 (m，4H)， 1.52-1.44 (m, 2H). MS m/z 427，429，431 (M + H)' 實施例7 N-壤己基- 5,6-二苯基- 2-p比呼魏酿胺得自製備例A步驟（a)之5,6-二苯基-吡畊-2-羧酸（70毫克，0.25毫莫耳）大致如實施例2所述，但與環己基胺（0.25 毫莫耳，於1毫升DCM)，DMAP(0.025毫莫耳，於0.5毫升 DCM)，EDC (0_28毫莫耳，於1毫升DCM及冷卻至8°C)及 -29 - (21) (21)200410694 DMF(100微升）反應。半製備性HPLC(〇.15%TFA/水：乙腈95:5替代缓衝相），經以碳酸鈉溶液洗滌後獲得標題化_ 合物（7毫克，8%)。 ” W-NMR (3 00 ΜΗζ) δ 9.41 (s， 1H)，7.78 (d， 1H) 7 4 9 - 7 · 2 8 (m，1 〇 H )，4 · 1 2 ·〇 · 9 7 (m ’ 1 H )，2 · 1 3 · j 2 3 . 〇 (ni， 10H). MS m/z 35 8 (M + H)+. f施例8 N-環己基-5,6-雙（4-溴苯基）_2-"比_羧醯胺鲁得自製備例A步驟（b)之5,6-雙_(4_溴苯基）·吡 (109毫克，0.25毫莫耳）如實施例7所述使用。半製借& HPLC (0.15% TFA/水··乙腈95:5替代緩衝相）， 1文用石反酉曼鈉溶液洗滌後獲得標題化合物（7毫克，8%)。 iH-NMR (3 00 MHz) 5 9.4 1 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7 54 (d 2H)，7·50 (d，2H)，7·36 (d，2H)，7.34 (d，2H)，4·1ΐ-3·96 (m 1Η), 2.12-1.20 (m, 10H). MS m/z 5 14，5 16，5 18 (M + H) + . 鲁實施例9 ^^-環己基-5,6-雙（4-曱基苯基）_2-外(：呼叛酿胺得自製備例A步驟（c )之5，6 -二-對曱苯基·吡α井—2 ·羧酸 (76毫克’0.25毫莫耳）如實施例7所述使用。半製備性hPLC (0.0 1% TEA於緩衝相）獲得小標題化合物（4毫克，4。/〇)。 ^-NMR ( 300 MHz) δ 9.36 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39 (d, 4H)，7.18 (d，2H)，7.13 (d，2H)，4.10-3.96 (m，1H)，2.40 (s， -30 - 200410694 (22) 發礪隸嗎續買 3H)，2·37 (s，3H)，2.09-1.20 (m，10H). MS m/z 3 8 6 (M + H)' 實施例1 0

N-環己基-5,6 -雙（4-曱乳基苯基）-2 -p比17井叛酿胺得自製備例A步驟（d)之5,6-雙- (4 -曱氧基苯基）-吡畊-2-羧酸（76毫克，0.25毫莫耳）大致如實施例7所述使用，但首先反應混合物攪拌隔夜，然後加入額外量環己基胺（2 5 毫克，0.2 5毫莫耳），混合物又攪拌二曰隨後後續處理。半製備性HPLC (0· 15% TFA於缓衝相）獲得標題化合物（12 毫克，11%)。 h-NMR (300 ΜΗζ)δ 9.32 (s, 1H)，7·76 (d，1H)，7.47 (d， 2H)，7·45 (d，2H)，6.90 (d，2H)，6.86 (d，2H)，4.10-3.96 (m， 1H)，3.86 (s，3H)，3.84 (s，3H)，2.09-1.17 (m，10H). MS m/z 41 8 (M + H) + . 實施例1 1

N-環己基-5,6-雙（4-氣苯基）-2-吡畊羧醯胺得自製備例A步驟（e)之5,6-雙-(4-氯苯基）-吡畊-2-羧酸 (8 6毫克，0.2 5毫莫耳）如實施例1 0所述使用，以碳酸鈉溶液洗滌後獲得標題化合物（7毫克，8%)。 iH-NMR (3 00 MHz) 5 9.41 (s， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 7.47-7.3 0 (m，8H)，4.10-3.97 (m，1H)，2.10-1.18 (m，10H)· MS m/z 426，428，430 (M + H) + . 實施例1 2 N-環己基-5,6-雙（2-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺 -31 - 200410694

(23) 得自製備例A步驟（f)之5,6-雙-(2-氯苯基）_吡畊-2_緩酸 (86毫克，0.25毫莫耳）如實施例10所述使用，獲得標題化合物（14毫克，13%)。 lH-NMR (300 MHz) δ 9.51 (s， 1H)， 7.74 (s， 1H) 7.41-7.18 (m，8H)，4.10-3.97 (m，1H)，2.07-1.14 (m，10H)· MS m/z 426, 428, 430 (M + H)' 實施例1 3 N，5,6-三笨基-2-吡畊羧醯胺於得自製備例A步驟（a)之5,6_二苯基-吡畊-2-羧酸（70毫克，0.25毫莫耳），加入DMAP(0.025毫莫耳於〇·5毫升 DCM)，苯胺（0.25毫莫耳於1毫升DCM)，EDC(0.28毫莫耳於1毫升DCM，冷卻至8°C)及DMF(100微升）。反應混合物於25 °C攪拌隔夜，然後如實施例2所述後續處理。半製備性Η P L C (0 . 1 5 % T F A/水：乙腈9 5 : 5替代缓衝相）’以碳酸鈉溶液洗滌後獲得標題化合物（27毫克’ 30%) ° iH-NMR (300 ΜΗζ)5 9.75 (s, 1Η)，9.52 (d，1Η)，7.80 (d， 2H)，7.55-7.32 (m，12H)，7·20 (t，1H)· MS m/z 352 (M + H) + . 實施例1 4 N-苯基-5,6-雙（4 -甲基苯基）-2-吡畊羧酿胺必1_游贫基-α比口井-2 -叛酸得自製備例Α步驟（c)之5,6-二-對甲本泰 y μ阐，獲得小標題 (77毫克，0.25毫莫耳）如實施例13所选使用化合物（28毫克，29%)。 4-頻11(500 ΜΗζ)δ 9.78 (s，1Η)，9.49 (s’ 1H)’ （ ’ -32- 200410694 (24) 發_訛嗎續1 2H)，7.47-7.43 (m，6H)，7.25-7.17 (m，5H)，2.45 (s，3H)， 2.41 (s，3H). MS m/z 3 80 (Μ + Η) + . 實施例1 5 N-苯基-5,6-雙（4-甲氧基苯基）-2-吡嗜羧醯胺得自製備例A步驟（d)之5,6-雙- (4 -曱氧基苯基）-吡畊-2-羧酸（85毫克，0.25毫莫耳）如實施例13所述使用，獲得小標題化合物（33毫克，32%)。 iH-NMR (3 00 MHz)5 9.74 (s，1H)，9.42 (s，1H)，7.79 (d， 2H)，7·50 (d，4H), 7·42 (t，2H)，7.19 (t，1H)，6.94 (d，2H)， 6.89 (d，2H)，3.88 (s，3H)，3.85 (s，3H). MS m/z 412 (M + H) + . 實施例1 6 N-苯基-5,6-雙（4-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺得自製備例A步驟（e)之5,6-雙- (4-氯苯基）-吡畊-2-羧酸 (87毫克，0.25毫莫耳）如實施例13所述使用，獲得小標題化合物（6毫克，6%)。 j-NMR (3 00 MHz)5 9.66 (s, 1H)，9.52 (s，1H)，7.79 (d， 2H)，7.48-7.3 5 (m，10H)，7.21 (t，1H). MS m/z 420，422，424 (M + H)' 實施例1 7 N-苯基-5,6-雙（2-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺得自製備例A步驟（f)之5,6-雙-(2-氣·苯基）-吡呼-2-羧酸 (8 7毫克，0.2 5毫莫耳）如實施例1 3所述使用，獲得小標題 -33 - 200410694

(25) 化合物（27毫克，25%)。 ^-NMR (500 MHz)5 9.73 (s? 1H), 9.66 (s, 1H), 7.81 (d, 2Η)，7·46·7.22(χη，11Η)· MS m/z 420，422，424 (M + H) + . 實施例1 8 5-(4-氯苯基）-6-(2，4-二氯苯基）吡畊羧酸哌啶q·基醯胺及6-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氣笨基）吡畊羧酸哌啶 -1 ·基酿胺得自製備例A步驟⑴之5-(4-氯苯基）_6_(2，心二氣笨基）♦ 吡畊-2-羧酸與6_(4-氯苯基）-5_(2，心二氯苯基）吡畊酸之混合物（78毫克，〇·205毫莫耳）及亞磺醯氯（147亳克， 1.23¾莫耳）於甲苯（2毫升）回流3小時。於減壓下蒸發去除 /合^及反應劑’中間物溶解於DCM ( 1毫升）。TEA (42毫克，0.41耄莫耳）及卜胺基哌啶（21毫克，〇 2〇5毫莫耳）溶解於DCM(1^升）及加入反應混合物内。反應混合物於25 C授摔隔促’然後於減壓下蒸發。急速層析術（矽膠，庚文乙酉曰1 · 1 )獲得標題化合物混合物（4 5毫克，4 7 %，異構物比0 UpHNMRpOOMHzW 9.46(s，1H)，8.39(s 1H), 7 47-7 r ·—’ /」8 (m，7H)，3 〇2·2 84 (m，4H)，1.89- 1.73 (m， 4H)，i·57·1·41 U，2H)及 9.42 (s，1H)，8.51 (s，1H)， 7.47'7·28 (m，7H)，3.02-2.84 (m，4H)，1.89- 1.73 (m，4H)， 157_1·41 (m，2H)· 實施例1 8 (a) N-(l-咬咬基氣苯基）-6-(2,4•二氯苯基）-2-吡畊緩 -34- 200410694 (26) 醯胺標題化合物係藉製備性層析術由實施例1 8製備< %人物（35 毫克）單離（9 毫克，26%)。h NMR (300 ΜΗ2) δ 9 46 (s，1Η)，8.38 (s，1Η)，7.46-7.24 (m, 7Η)，2·89 (t，4Η) j (P，4H)，1.52- 1.40 (m，2H). 實施例1 8 (b ) N-(l-哌啶基）-6-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氯苯基井魏隨胺標題化合物係藉製備性層析術由實施例1 8製借+ 人岡 < 混合物（35 毫克）單離（1 1 毫克，3 1%)。h NMR (3 00 ΜΗΖ) δ 9 42 (s，1Η)，8.50 (s，1Η)，7.39-7.30 (m，7Η)，2.93 (t，4li)、8〇 (p，4H)，1.54- 1.43 (m，2H)· 藥理活性本發明化合物對CB1基因受體產物有活性。本發_彳匕t 物對於中樞大麻受體具有親和力可於Devane等人，分子藥理學，1 98 8，34,605 或 W00 1/70700 或 EP 656354所述方法驗證。另外檢定分析進行如後。

1 〇微克由使用c B 1基因穩定轉移感染細胞製備之細胞膜懸浮於200微升lOOmM氣化鈉，5mM氣化鎂，lmM EDTA，50mM HEPES (pH 7·4)，ImM DTT，0. 1 % B S A A ΙΟΟμ M GDP。於其中加入EC80濃度之激動劑（CP55940) ’ 需要濃度之試驗化合物以及〇.l#Ci [35S]-GTPrS。讓反應於3 0 °C進行4 5分鐘。然後樣本使用細胞收穫機移$ GF/B過濾器上，以洗滌緩衝液[50mM Tris (pH 7.4) ’ 5m -35 - 200410694

(27) 氯化鎂，5 OmM氯化鈉]洗滌。然後過濾器上覆蓋閃爍劑，計數過濾器所保留之[3 > S ] - G T P r S數量。於全部皆無配位子存在下（最低活性）或於EC 8 0濃度 CP55940存在下（最高活性）測定活性。此等活性分別設定為0%至100%。於不等濃度之新穎配位子，計算出活性以占最高活性之百分比表示且作圖。使用方程式

y = A + ((B-A)/l + ((C/x) UD))匹配資料，IC50值係測定為於使用條件下獲得GTP r S結合之半最大抑制需要的濃度。本發明化合物於CB1受體具有活性（IC50<1微莫耳濃度）。最佳化合物具有IC50<200奈莫耳濃度。

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Claims

200410694 拾、申請專利範圍 1. 一種式I化合物 4 5

R R3AAX—Y—丄2 及其醫藥可接受性鹽、前驅藥、溶劑合物及結晶形式，其中 R1及R2分別表示： C 1 .6烧基； (胺基烷基其中該胺基視需要地經以一或多個 Cu烷基取代；視需要經取代之非芳香族C3U 5碳環烯基；

(C3.12環烷基）(^3烷基； (CH2)r(苯基）s其中r為0、1、2、3或4，當r為0時5為1，否則s為1或2，苯基視需要地分別經以一、二或三個Z 表示之基團取代；奈基，惹基；含有一個氮以及視需要地含有下列任一者：氧、硫或另一個氮之飽和5至8員雜環族基，其中該雜環族基視需要地經以一或多個C ! -3烷基、羥基或芊基取代； 1 -金剛烷基甲基： 200410694 (CH2)t Het基其中t為0、1、2、3或4以及伸烷基鏈視需要地經以一或多個Ci-3烷基取代，Het表示視需要經以一、二或三個選自Ci-5烧基、Ci-5烧氧基或鹵原子之基團取代之芳香族雜環；或R1表示Η及R2定義如前；或R1及R2連同其附接之氮原子共同表示一個含有一個氮以及視需要地含有如下任一者：氧、硫或另一個氮之飽和5至8員雜環族基；其中該雜環族基視需要地經以一或多個Ci-3烧基、經基或卞基取代， X為 CO 或 so2 ; Y不存在或Y表示視需要經烷基取代之NH ; R3及R4分別表示苯基、噻吩基或吡啶基，其各自視需要地經以一、二或三個Z表示之基團取代； Z表示山-3烷基、Ci «3烷氧基、羥基、鹵原子、三氟曱基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟曱基磺醯基、硝基、胺基、一或二Ci-3烧基胺基、一或二Ci-3烧基醯胺基、 Ci-3烷基磺醯基、Cb3烷氧羰基、羧基、氰基、胺基甲醯基、一或二Cb3烷基胺基曱醯基、胺基磺基及乙醯基；以及 R5為H、Cu烷基、Cu烷氧基曱基、三氟甲基、羥基 Cu烷基、Cu烷氧羰基、羧基、氰基、胺基曱醯基、一或二烷基胺基曱醯基、乙醯基、或醯胼基羰基其視需要經以R1及R2取代，此處R1及R2定義如前以及；但當R1及R2連同其附接之氮原子表示4-甲基哌畊-卜 200410694 申請專利範國續頁. 基或R1表示Η及R2表示曱基或1-芊基哌啶-4-基；X為 CO ; Υ不存在以及R5為Η時；則R3及R4可皆非表示4-甲氧基苯基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1表示Η，R2表示環己基，X為CO以及Υ不存在。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2與其附接之氮原子共同表示基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1表示Η以及R2 表示苯基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係以式la表示

及其醫藥可接受性鹽、溶劑合物及結晶形式，其中 R2表示環己基、1-哌啶基或苯基； R6表示Η、氣、溴、甲基或甲氧基；以及當R7表示Η時，R8表示Η或氯；以及當R7表示C1時，R8表示Η或氯。 6.如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R5 為Η。 7 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中X為 200410694 申諳專對範國續頁· 7 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中X為 CO。 8 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中X為 so2。 9.如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中Y不存在。 1 0 . —種化合物，其係選自： N-(l-哌啶基）-5,6-二苯基-2-吡畊羧醯胺； N-(l-哌啶基）-5,6-雙（4_溴苯基）_2_吡畊羧醯胺； N-(l-哌啶基）-5,6-雙（4 -甲基苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-(l-哌啶基）-5,6-雙（4-甲氧基苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-(l-哌啶基）-5,6-雙（4-氣苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-(l-哌啶基）-5,6-雙（2-氣苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-環己基-5,6-二苯基-2-吡畊羧醯胺； N-環己基-5,6-雙（4-溴苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-環己基-5,6-雙（4-甲基苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-環己基-5,6-雙（4-曱氧基苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-環己基-5,6-雙（4-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-環己基-5,6-雙（2-氯苯基）-2-吡畊羧醯胺； N，5,6-三苯基-2-吡畊羧醯胺； N-苯基-5,6-雙（4-甲基苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-苯基-5,6-雙（4-曱氧基苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-苯基-5,6-雙（4-氣苯基）-2-吡畊羧醯胺； N-苯基-5,6-雙（2-氣苯基）-2-吡畊羧醯胺； 200410694 申請專利範闺續頁 N - ( 1 - σ瓜咬基）-5-(4 -亂本基）-6-(2，4 -二羧醯胺；以及 N - ( 1 _ σ瓜咬基）-6-(4-乳苯基）-5-(2，4 -二羧醯胺；以及當適用時，其光學異構物、互變構物及外消旋混合物，以及其醫藥可接合物及結晶形式。 11. 如前述申請專利範圍各項中任一項之3 用作為藥物。 12. —種醫藥調配物，包含一種如申請專利中任一項定義之式I化合物以及一種I 劑、稀釋劑或載劑。 13. —種如申請專利範圍第1至1 0項中任一合物之用途，其係用於製備肥胖相關病. 藥物。 14. 一種治療肥胖、精神病症例如精神錯亂極性躁鬱症、焦慮、焦慮-憂鬱症、憂鬱記憶障礙、強迫症、厭食症、貪食症、癇及相關疾病，以及神經病症、神經發氏病、亨丁頓氏舞蹈症及阿茲海默症、生殖及内分泌病症、敗血性休克、呼吸統相關疾病以及長期濫用、成瘾及/或」方法，該方法包含對有需要之病人投予 I化合物氯苯基）-2-吡畊氯苯基）-2-吡畊異構物、立體異受性鹽類、溶劑 :I化合物，其係丨範圍第1至1 〇項 r藥可接受性佐項定義之式I化症治療或預防用、精神分裂及兩症、認知障礙、注意力障礙、癲炎病症、帕金森免疫、心血·管、系統及胃腸道系復發性適應症之藥理有效量之式

200410694 4 WR 3 ]Ι Λ 1 2 X—Υ—NR R I 及其醫藥可接受性鹽、前驅藥、溶劑合物及結晶形式，其中 R1及R2分別表示： C 1 - 6烧基； (胺基）(^-4烷基其中該胺基視需要地經以一或多個 Cu烷基取代；視需要經取代之非芳香族C3U 5碳環烯基； (C3_12環烷基）0^3烷基； (CH2)r(苯基）s其中r為0、1、2、3或4，當r為0時s為1，否則s為1或2，苯基視需要地分別經以一、二或三個Z 表示之基團取代；奈基，蒽基；含有一個氮以及視需要地含有下列任一者：氧、硫或另一個氮之飽和5至8員雜環族基，其中該雜環族基視需要地經以一或多個Ci_3烷基、羥基或芊基取代； 1 -金剛烷基曱基； (CH2)t Het基其中t為0、1、2、3或4以及伸烷基鏈視需要地經以一或多個Cu烷基取代，Het表示視需要經以 200410694 申謗專對襄 _續頁一、二或三個選自Ci-5烧基、Ci_5烧氧基或鹵原子之基團取代之芳香族雜環；或R1表示Η及R2定義如前；或R1及R2連同其附接之IL原子共同表示一個含有一個氮以及視需要地含有如下任一者：氧、硫或另一個氮之飽和5至8員雜環族基；其中該雜環族基視需要地經以一或多個Ci-3烧基、經基或爷基取代； X 為 CO 或 so2 ; Y不存在或Y表示視需要經aCu烷基取代之NH ; R3及R4分別表示苯基、噻吩基或吡啶基，其各自視需要地經以一、二或三個Z表示之基團取代； Z表示Cu烷基、Ci-3烷氧基、羥基、鹵原子、三氟甲基、三氟曱硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺醯基、硝基、胺基、一或二Ci_3烧基胺基、一或二Ci-3烧基酿胺基、 Ci -3烷基磺醯基、Ci -3烷氧羰基、羧基、氰基、胺基甲醯基、一或二烷基胺基甲醯基、胺基磺基及乙醯基；以及 R5為Η、Ci-3烷基、Cl -3烷氧基曱基、三氟甲基、羥基 q -3烷基、Ci-3烷氧羰基、羧基、氰基、胺基甲醯基、一或二烷基胺基甲醯基、乙醯基、或醯肼基羰基其視需要經以R1及R2取代，此處R1及R2定義如前。 15. —種如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之化合物，其係用於治療肥胖。 16. —種製備式I化合物之方法，包含 200410694

申請專剩蕤國續買 R3人八〇2H 其中R3、R4及R5定義如前

與式III胺 WYNHs III 於惰性溶劑，於偶合劑存在下以及視需要地於催化劑存在下，於-25 °c至150 °c範圍之溫度反應，獲得其中 X為CO之化合物；或 b)式IV化合物

IV

其中R3、R4及R5定義如前以及A表示鹵原子與式V胺 r1r2ynh2 V 於惰性溶劑以及視需要地於催化劑存在下，於-25 °c 至150°C範圍之溫度反應，獲得其中X為S02之式I化合物。 -8- 200410694

17. 一種式II化合物 4 5 R、/R 3 R N C〇2H II 其中R3、R4及R5定義如前，但5,6-二苯基-2-吡畊羧酸以及5,6_雙（4_甲氧基苯基）_2·吡畊4酸除外。 -9- 200410694 陸、（一}、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：