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TW200417546A - New compounds - Google Patents

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Publication number
TW200417546A
TW200417546A TW092133696A TW92133696A TW200417546A TW 200417546 A TW200417546 A TW 200417546A TW 092133696 A TW092133696 A TW 092133696A TW 92133696 A TW92133696 A TW 92133696A TW 200417546 A TW200417546 A TW 200417546A
Authority
TW
Taiwan
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bipyridin
aniline
urea
anilino
alkyl
Prior art date
Application number
TW092133696A
Other languages
English (en)
Inventor
Niklas Plobeck
Britt-Marie Swahn
Elisabet Kallin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

200417546 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎说淀衍生物，其可用於治療各種病症。 本發明係關於製造此等化合物之方法。本發明亦提供包含 本發明化合物之醫藥組合物，及在各種病症之治療上利用 此等組合物之方法。 【先前技術】 蛋白質激酶為胞内發出訊息途徑之重要成份，且激酶係涉 及多種細胞功能之調節。MAP激酶發出訊息途徑係藉由許 多細胞表面受體之銜接而被活化。JNK途徑為此等途徑之一 ，其係藉由應力或預發炎細胞活素而被專一性地活化。活 化劑包括LPS、細胞活素腫瘤壞死因子（TNF-α)與間白血球活 素-1 (IL-1)、滲透衝擊、化學應力及UV輕射（Cohen，P. Trends in Cell Biol· 7 : 353-361 1997)。JNK途徑之標的包括多種轉錄因子，譬 如但不排外地為 c-jun 與 ATF-2 (Whitmarsh，A·與 Davis，R. J. Mol· Med· 74 : 589-607 1998)。 三種不同基因·· INK1、JNK2及JNK3 ;使酵素之JNK族群編 碼。此等基因之替代疊接形式可獲致10種不同異構重組物 :四種關於JNK1，四種關於JNK2，及兩種關於JNK3 (Gupta，S. 等人，EMBO J. 15 : 2760-2770 1996)。JNK1 與 JNK2 係遍佈地表現 於人類組織中，然而JNK3係選擇性地表現於腦、心及睪丸 中（Dong，C·等人，Science 270 : 1-4 1998)。 JNK 1、2及3已在老鼠中，單一及合併地被此等激酶之顯 性負形式之基因缺失及/或轉基因表現兩者，選擇性地剔除 89385 200417546 (Dong，C.等人，Science 282 : 2092-2095, 1998 ; Yang，D·等人，Immunity 9 :575-585 1998 ; Dong，C.等人，Nature405 : 91-942000 ; Yang，D·等 人，Nature 389 : 865-870 1997)。具有JNK3基因標的分裂之老鼠 係正常地發育，並被保護而免於刺激毒素所引致之神經元 細胞凋零。此項發現指出JNK3之專一抑制劑可有效治療特 徵為細胞死亡之神經病症，譬如阿耳滋海默氏疾病與中風 。在無論是JNK1或2中分裂之老鼠亦正常地發育。得自任一 類型老鼠之末梢T細胞可經活化以製造IL2，但在兩種情況 中，於Thl細胞發展上有一項缺陷。在JNK1 -/-老鼠之情況中 ，此係由於無法製造7干擾素（Thl細胞分化所必須之關键細 胞活素）。對照上而言，JNK2 -/-老鼠會製造干擾素r，但未 能對此細胞活素有回應。在T細胞生物學（正常IL2生產，但 阻斷Thl細胞分化）中之類似缺陷，係在MKK7基因中分裂之 T細胞中見及，確定JNK途徑在T細胞分化中之角色（Dong，C. 等人，Nature 405 : 91-94 2000)。 JNK亦在細胞凋零中扮演一項主要角色（Davis，RJ. Cell. 103 : 239-252, 2000)。JNK為對於UV所引致經過細胞色素C所媒介途 徑之細胞洞零所必須（Toumier，C·等人，Science 288 : 870-874 2000) 。絕血及與再灌注結合之絕血以及限制血液流動本身，已 被証實係伴隨著JNK之活化作用。細胞死亡可以被轉染至細 胞中之JNK顯性負形式預防，証實JNK在特徵為應力所引致 之細胞凋零之症狀上之可能利用性。 JNK途徑之活化作用已在許多人類腫瘤與經轉變細胞系中 被發現（Davis，RJ· Cell· 103 ·· 239-252, 2000)。事實上，JNK 之主要 89385 200417546 標的之一，c-jun，最初係經確認為致癌基因，顯示此途徑參 與未經調節細胞生長之可能性。JNK亦會調節p53之磷醯化 作用，且因此調制細胞循環進展（Chen T·等人，Mol· Carcinogenesis 15 : 215-226, 1996)。因此，JNK之抑制在一些人類癌症中是有 益的。 以目前知識為基礎，JNK發出信號，尤其是JNK3，係牽連 神經變性疾病之領域，譬如阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏 病、ALS、亨丁頓氏疾病、外傷性腦部傷害以及絕血性與出 血性中風。因此，對可用於治療各種與JNK活化作用有關聯 症狀之JNK專一抑制劑，有高而未達到之醫療需求。 【發明内容】 已發現式I化合物，其係為經取代之吡啶化合物，為特別 有效且於是適合各種症狀之治療。 於一方面，本發明係關於通式I化合物
其中： R1為芳基或雜芳基，其每一個係視情況被一或多個R3、or3 、OCOR3、COOR3、COR3、CONR3R4、NHCOR3、NR3R4、NHS02R3 、S〇2R3、S02NR3R4、SR3、CN、鹵基及N02取代； R2 為 R5、R6、COR5、COR6、CONHR5、CONHR6、CON(R6)2、COOR5 89385 200417546 、C〇〇r6、8〇2^5或 s〇2R6 ; R3與R4各獨立為氫、Cb6烷基、c2-6晞基、c2_6炔基、〇3_8環 烷基、（C3_8環烷基烷基、雜環、雜環Cl_6烷基、（^乂氟 垸基、Ci_6三氟烷氧基； R5為芳基或雜芳基，其每一個係視情況被一或多個R7、〇R7 、OCOR7、COOR7、COR7、CONR7R8、CONHOR7、NHCOR7、NR7R8 、NHS02R7、S02R7、S02NR7R8、SR7、R7SR8、CN、鹵基、 氧及N02取代； R6為氳、CV6烷基、〇3_8環烷基、（(^3_8環烷基）Cu烷基、雜 環、雜環Ci_6烷基、雜芳*Cl-6烷基、芳基Cl_6烷基、Ci 6烷 氧基或C^6晞基，其中任何Cl 6烷基、（^3 8環烷基、（(：3 8環 垸基）Ch烷基、雜環、雜環Ci6烷基、雜芳*Ci6烷基、芳 基。-6貌基、Ci-6烷氧基及c2_6烯基，係視情況被一或多個 A取代； R7與R8各獨立為氫、Cl_6烷基、C3_8環烷基、（C3 8環烷基）Ci 6 燒基、C^6烯基、芳基、雜芳基、雜芳基心^烷基、雜環、 雜環q—6烷基、芳基、〇1-6氟烷基及Cl-6氯基烷基，其中任 何垸基、c3-8環烷基、（c3_8環烷基）Ci_6烷基、C2_6烯基 、雜芳基、雜芳基Cl_6烷基、雜環及雜環Ci-6燒基，係視情 況被一或多個B取代； R9與R1G各獨立為氫、Ci_6烷基、〇3_8環烷基、（C3_8環烷基）Ci6 燒基、C2_6烯基、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基(^_6 虎基、芳基或芳基Cl_6烷基，其中任何烷基、0：3-8環烷 基、扣3 -8環燒基_ 6燒基、c2 - 6烯基、雜環、雜環C! _ 6垸基 89385 -10- 200417546 、雜芳基、雜芳基Cl.6縣、芳基或芳基Ci 6垸基，係視情 況被一或多個B取代； A 為 R、OR9、〇C〇R9、c〇〇R9、c〇r9、c〇嫌9r1。、⑺丽〇R9 、NHCOR9、NR9Rl〇、服93〇2汉10、s〇2R9、s〇2nr9r1〇、张9、 R9SR10、CN或鹵基； B為Ch燒基、Cl_6燒氧基、Ci_6燒胺基、二燒基）胺基 或鹵基； 作為其自由態驗或鹽。 下又所列7F者為在本專利說明書與申請專利範圍中用以說 明本發明之各種術語之定義。 為避免疑惑，應明瞭的是，在本專利說明書中，於一種基 團又雨文足我或”定義於前文”限定之情況下，該基團係 涵盍第一次出現且最寬廣之定義，以及對該基團之每一個 及所有較佳定義。 為避免疑惑，應明瞭的是，在本專利說明書中，”c卜6，f係 意謂石炭基，具有1，2,3,4,5或6個碳原子。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則，，烷基”一詞係包 括直鏈與分枝鏈乾基兩者。燒基可為甲基、乙基、正· 丙基、異-丙基、正_ 丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁 基、正-戊基、異-戊基、第三-戊基、新-戊基及己基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則’，C3_8環烷基，，一 巧’係包括非芳族完全飽和環狀脂族烴基，含有3至8個原 子。該環fe基之實例，包括但不限於環丙基、環丁基、環 戊基及環己基。 89385 -11· 200417546 、本又中使用< I烷氧基”一詞，除非另有述及，否則係包 括”…基圈，丨中，，境基”係如前文定義。C16垸氧基可 為甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異·丙氧基、正-丁氧基、 異-丁氧基、第二_ 丁氧基、第三_ 丁氧基、正_戊氧基、異· 戊氧基、第三戊氧基、新-戊氧基、己氧基。cl-6三氟坡氧 基表示被三個氟原子取代之q_6垸氧基。 4係有利地扣具有2至5個碳原子，較佳為3至4個碳原子之 鏈。c2.6缔基可為乙婦基、丙晞基、2_甲基丙㈣、丁缔基 及2- 丁錦·基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則"婦基”一詞係包 括直鏈與分枝鏈缔基兩者，但對個別烯基之指稱，譬如2_丁 少布基’係僅專指直鏈變型。除非另有述及，否則”稀基”一 在本專利說明書中，除非另有述及，否則，，炔基”一詞係包 括直鏈與分枝鏈炔基兩者，但對個別炔基之指稱，譬如孓丁 炔基，係僅專指直鏈變型。除非另有述及，否則，，炔基，，一 闷係有利地指具有2至5個碳原子，較佳為3至4個碳原子之 鏈。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則”雜環，，一詞係包 括3-至10-員非芳族部份或完全飽和烴基兩者，其含有一或 兩個環，及至少一個雜原子。該雜環之實例，包括但不限 於四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡啶基、六氫吡畊基 、嗎啉基、嘮唑基、2-呤唑啶酮基、四氫哌喃基或四氫呋 喃基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則”芳基，，一詞可為 89385 -12- 200417546 C6 cM万狹烴’且包括但不限於苯、茬、茚、蒽、菲。 、在。本^專利祝明書中，除非另有述及，否則"雜芳基，，一詞可 =單衣狀_万秩或雙環狀稠合環雜芳族基團。該雜芳基之 貝例’包括但不限於吡啶基、吡咯基、呋喃基”塞吩基、 咪唆基、口号口坐其 田w ^ 丞、井，唑基、噻唑基、嘧二唑基、吡唑基 田I Μ ^基' 4’基_4,5,6,7,氫小苯并味喃基、♦来基、 表并米吱基、2_酮基苯并ρ号嗤基、塔咬基、喃淀 基、吡畊基、四唑基或三唑基。 f本專利說明書中’除非另有述及，否則鹵基一詞可為氟 、氯、溴或碘。 ^在本專利說明書中，除非另有述及，否則"Ch氟烷基”一 5 口為被或夕個氟原子取代之烷基。該氟烷基之實例， 匕括仁不限於單氟基甲i、三氟甲基、二氟甲基及三氟乙 基0 在本專利說明書中，除非另有述及，否則，，Ch氯基烷基，， 一同可為被一或多個氯原子取代之烷基。該氯基烷基之實 例’包括但不限於單氯甲基、三氯甲基、二氯甲基及三氯 乙基。 於本發明之一方面，係提供式I化合物，其中R1為芳基或 雜万基，視情況被一或多個R3、〇R3、nr3r4、商基或N〇2取 代； R 為 R、R6、C〇R5、c〇r6、c〇nhr5、c〇丽r6、c〇〇r6 或 s〇2R6 ; R:與R4各獨立為氫、烷基或c卜6氟烷基； R為方基或雜芳基，其每一個係視情況被/或多個R7、〇R7 89385 -13- 200417546 、COOR7、COR7、CONHOR7、NR7R8、S02R7、S02NR7R8、SR7 、鹵基、氧及no2取代； R6為氮、Ci - 6燒基、（C3 - 8元基）Ci_ 6虎基、雜環、雜環q 6 燒基，其中任何Ci -6健基、（A - s環燒基_6燒基或雜環係視 情況被一或多個A取代； R7與R8各獨立為氫、烷基、C3_8環烷基、芳基、雜環， 其中任何(^_6烷基係視情況被一或多個B取代； R9與R1 Q各獨立為氮或Ci _6纟元基’其中任何Ci _6燒基係視情況 被一或多個B取代； A為 COOR9、COR9、CONR9R10、NHCOR9、NR9R1()、SR9、R9SR10 或CN ; B為鹵基或二（Cu烷基）胺基。 於本發明之另一方面，其係提供式I化合物，其中Rl為芳 基，視情況被一或多個R3、OR3及NR3R4取代。 在此方面之一項具體實施例中，其係提供式j化合物，其 中R為方基’而該芳基為苯基。 於本發明之又另一方面，其係提供式I化合物，其中R3係 選自C1-6氟烷基、甲基及齒基。 於本發明之又另一方面，其係提供式I化合物，其中R2係 選自 R5、COR5 及 CONHR5。 在此方面之一項具體實施例中，其係提供式1化合物，其 中R為芳基’視情況被一或多個r7、〇r7、coopj、COR7、 C〇NH〇R7、nr7r8、s〇2R7、s〇2Nr7r8、sr7、自基、氧及n〇2 取代。 89385 14- 200417546 在此方面之另一項具體實施例中，其係提供式I化合物， 其中R7與R8各獨立為氫、G _6燒基、c3 _ 8環燒基、芳基、雜 環’其中Ci —6烷基係視情況被一或多個B取代，該B為画基。 於本發明之又另一方面，其係提供式j化合物，其中R2係 選自 R6、COR6、CONHR6 及 S02R6。 在此方面之一項具體實施例中，其係提供式I化合物，其 中R6係選自氫、Ci_6烷基、（Ch環烷基）Ch烷基、雜環、雜 烷基，其中任何烷基、（Cw環烷基）Ci_6烷基及雜 環係視情況被一或多個A取代。 在此方面之另一項具體實施例中，其係提供式I化合物， 其中該 A 係選自 COOR9、COR9、CONR9R1〇、NHC〇R9、¥〇 、SR9、R9SRl〇及CN;且R^Rl0各獨立為氫或CH燒基。 本發明係關於如前文定義之式][化合物以及其鹽之用途。 供使料醫藥配方中之鹽係為藥學上可接受之Μ，但其他 I可用表產生式I化合物。此種鹽可能 酸與驗加成鹽。式工化合物之適當藥學上可接受鹽 夠鹼性〈式I化合物之酸加成鹽，例如與無機或有機酸譬如 -酸《酸加成鹽，或例如足夠酸性之式1化合物之鹽，例如 鹼金屬或鹼土金屬鹽，或與有機鹼之鹽。 、、本I明之另一項具體實施例中，其係提供呈藥學 上可接受鹽形式之式I化合物。 7!=式1化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心(Ε-鱼 二構物），且應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種光學、、 非對映異構物及幾何異構物。 89385 -15- 200417546 本發明之某些化合物可以互變異構物存在。應明瞭的是， 本發明係涵蓋所有此種互變異構物。 特定式I化合物為·· N，Nf-雙[4-(三氟甲基）苯基]_4,4’·聯吡啶-2,2，_二胺； N，N’-雙（4-氟苯基）-4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺； N，Nf-雙（3,4-二氣苯基）_4,4’_聯 p比淀-2,2f-二胺； N，N’-雙[3-(三氟甲基）苯基]-4,4f-聯吡啶_2,2，-二胺； N，N’-雙[3-(三氟甲氧基）苯基]-4,4f-聯吡啶_2,2，-二胺； N，N’-雙（2-氟苯基）-4,4’-聯吡啶-2,2f-二胺； N，N’-雙（2-甲基苯基）-4,4f-聯吡啶-23-二胺； N，N’-雙（2-胺基苯基）-4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺； N，Nf-雙（2-甲氧苯基）-4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺； N，Nf-雙（2-乙氧苯基）_4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯叶1：淀-2-基）-反式-4-甲氧基環己燒叛酿胺； N-(2’-夺胺基W，#-聯外t*淀-2-基）-順式-4-甲氧基環己燒致酿胺； N-{2f-[(4-氟苯基）胺基]-4,4f-聯外1：淀-2_基}-反式甲氧基_環己燒 羧醯胺； N_{2’-[(4-氟苯基）胺基]-4,4’-聯叶1：症-2-基卜順式冰甲氧基_環己燒 羧醯胺； N-(6-甲基吡啶-2-基）·Ν，_苯基-4,4，-聯吡啶-2,二胺； Ν-苯基-Ν4比啶-2-基-4,4’-聯吡啶-2，Τ-二胺； N_{4-[(4-甲基六氫^: _ -1-基）續驗基]笨基卜N，_苯基_4,4，-聯被淀-2,2’_二胺； N-苯基-N’-p比淀-3-基-4,4’-聯外匕淀-2,2 , 89385 -16 - 200417546 N-苯基-N1-喊啶-2-基-4,4’-聯吡啶-2,2，-二胺； N-苯基-NU密啶_5-基-4,4’-聯吡啶_2,2，-二胺； (2E) 1 {4 [(2冬胺基_4,4 -聯峨淀-2-基）胺基]苯基}-3-(二甲胺基）丙 -2-稀-1-酉同； 4-[(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）胺基]善(2-四氫吡咯小基乙基）苯 續酸胺； 4-[(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）胺基]-N-(2-嗎福啉-4-基乙基）苯績 醯胺； N-{4-[(4-乙基六氫吡啡小基）績醯基]苯基卜Ν’_苯基_4,4L聯吡啶_ 2,2’·二胺； N-苯基-N1-吡啶-4-基-4,4f-聯吡啶-2,2，-二胺； N-(2’_苯胺基-4,聯吡啶-2-基）四氫呋喃-3-羧醯胺； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）各六氫吡啶小基丙醯胺； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）四氫呋喃-3-羧醯胺； N-(2’_苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）菸鹼醯胺； Ν-(2^苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-4-(二甲胺基）苯甲醯胺； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-2,6-二甲氧基菸鹼醯胺； N-(2’_苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-1Ηβ丨哚-2-羧醯胺； Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）吡啶-2-羧醯胺； N-(2f-苯胺基_4,4^聯υ比淀-2-基）-3-咬喃醒胺， N-(2，-苯胺基_4,4，_聯吡啶-2_基）-1，2,3-嘧二唑冰羧醯胺； N-(2’-苯胺基·4,4’-聯吡啶-2-基）異哼唑-5-竣醯胺； Ν-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-5-甲基異崎唑各羧醯胺； N-(2f-苯胺基_4,4，_聯吡啶-2-基）吡畊-2-羧醯胺； 89385 -17- 200417546 N-(2L苯胺基-4,4’-聯叶1：淀-2-基）-1-甲基-1H-咪嗤-4-瘦驢胺； N-(2 -冬胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-2-咬喃醒胺， Ν_(2^苯胺基-4，-聯吡啶-2-基）_4_甲氧基苯甲醯胺； Ν-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-5-溴基-2-呋喃醯胺； N-(2f-苯胺基_4,4f-聯吡啶-2-基）-2-(甲硫基）菸鹼醯胺； 4-{[(2'-苯胺基-4，-聯吡啶-2-基）胺基]羰基}苯甲酸甲酯； 3-(乙醯胺基）-N-(2’-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）苯甲醯胺； N-(2f-苯胺基-4,咎聯吡啶-2-基）冰酮基-4,5,6,7-四氫小苯并呋喃-3-羧醯胺； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶冬基>5-[(吡啶-2-基硫基）甲基]-2-呋喃醯 胺； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）菸鹼醯胺1-氧化物； N-(2 -本胺基-4,4f-聯峨淀-2-基）-3-經基ρ比淀-2-竣酿胺， N-(2 -本胺基-4,4f-聯峨淀-2-基）-6-溪基ρ比淀-2-複S盛胺； N-(2 -冬胺基_4,4’_聯ρ比淀-2-基）異於驗驢胺1-氧化物； N-(2 -麥胺基-4,4’-聯峨淀-2-基）-2-¾基於驗酸胺； N-(2 -冬胺基_4,4^聯峨淀_2-基）-6-幾基p比淀-2_致醒胺； N-(2 -冬胺基_4,4’_聯ρ比淀-2-基）_3-苯甲驢基p比淀-2-叛酿胺； N-(2 -本胺基-4,4^聯峨淀-2-基）-6-甲基p比淀-2-叛醒胺； N-(2 -本胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-3,5-二甲基異吟哇-4-叛酿胺， N-(2 -冬胺基_4,4^聯p比淀-2-基）-2-甲氧基於驗酸胺； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-4-甲基-l，2,3-嘧二唑-5-羧醯胺； N-(2 -冬胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）-2-氯基異|f驗酸胺； N-(2 -冬胺基-4,4’-聯峨淀-2-基）-5-甲基異p号嗤-4·叛S备胺； 89385 -18- 200417546 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）各甲基異哼唑-4-羧醯胺； N-(2’-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）小甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺 N-(2 -冬胺基_4,4’-聯ρ比淀-2-基）-2-氯基於驗酸胺； N-P-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-5-氯基-1H-啕哚-2-羧醯胺 N-(2’-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基>4-氯基-1H_吡唑-3-羧醯胺 N-(2 -冬胺基_4,4’-聯ρ比淀-2-基）-5-甲基-lH-p比峻-3-竣醒胺 (2E)-N-(2 -冬胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-3-(3-咬喃基）丙稀醒胺； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基>3-(2-酮基-1，3-苯并哼唑-3(2H)-基）丙 醯胺； N’-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N，N-二甲基琥ί白醯胺； Ν-(2 -冬胺基_4,4’-聯ρ比淀-2-基）-2-[(4-氯苯基）績酸基]乙驗胺； Ν-(2 -冬胺基_4,4’-聯ρ比淀-2-基）-5-銅基膽胺酸胺； N-(2 -冬胺基_4,4’·聯ρ比淀-2-基）-3-甲氧基丙酸胺； N_(2L苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）冰甲氧基環己烷羧醯胺； Ν-(2^苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-3•甲氧基丙醯胺； Ν-(2^苯胺基-4,4f-聯峨淀-2-基）四氫吃喃-3-叛醯胺； N-(2’-苯胺基4,4’-聯吡啶-2-基）斗(二甲胺基）丁醯胺； N-(2’_苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）菸鹼醯胺； Ν-(Τ-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-4-(二甲胺基）苯甲醯胺； Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-2,6-二甲氧基菸鹼醯胺； N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基哚-2-羧醯胺； N-(2f-苯胺基_4,4f-聯吡啶-2-基）-5-甲基吡畊-2-羧醯胺； N-(2’-苯胺基_4,4〔聯吡啶-2-基）吡啶-2-羧醯胺； N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）各呋喃醯胺； 89385 -19- 200417546 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-Ν’-苯基脲； Ν-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-Nf-苯基脲； N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶·2-基）-N41_(4-溴苯基）乙基]脲； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N%塞吩-3-基脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-Nf-(2_甲基苯基）脲； 苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N’-(4-甲基苯基）脲； N-(2f-苯胺基_4,4^聯吡啶_2_基）-N’-(3-氟苯基)脲； N-(2f-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N’-(2-氟苯基)脲；
N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶_2_基）-NH4·氟苯基)脲； N-(2 -冬胺基-4,4’-聯π比淀-2-基）-ϊνΓ-[4-(氯基甲基）苯基]服； Ν-Θ-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-ΝΗ3-氰基苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(4-氰基苯基）脲； NW-苯胺基_4,4〔聯吡啶-2-基）_NH2-氰基苯基）脲；
N-(2f-苯胺基-4,聯吡啶-2-基）-N’-(2,3-二甲基苯基）脲； N-(2’-苯胺基-4，-聯吡啶-2-基）-N’-(2,5-二曱基苯基）脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(4-乙基苯基）脲； N-(2’-苯胺基-4,4^聯p比淀-2-基）-N’-(3-乙基苯基）赚； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2_基）-Ν’-(4·甲氧苯基)脲； Ν-(2’-苯胺基4,4’-聯吡啶冬基）-Nf-(3-甲氧苯基)脲； N-(2L苯胺基-4,聯吡啶-2-基>N’-(2-甲氧苯基）脲； Ν-(2^苯胺基-4,4f-聯p比淀-2-基）界(5-說基-2-甲基苯基)脲； N-(2’·苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基)-N’-(2-氟基芊基)脲； Ν-(2^苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(2-氟基-5-甲基苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）养(3-氟基苄基)脲； 89385 -20- 200417546 Ν-(2^苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）-N’-(2-氯苯基)脲； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-NH3-氯苯基)脲； Ν-(2^苯胺基-4,心聯吡啶-2-基）-N，-(2-氯苄基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N，-(2,5-二氟苯基)脲； Ν·(Τ-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）界(2,4-二氟苯基)脲； N-(2L苯胺基·4,4’_聯吡啶-2-基）-N，-(3,4-二氯芊基)脲； N-(4-乙醯基苯基）-ν'-(2，-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）脲； N-(3-乙醯基苯基）·ν，-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-ΝΗ4·異丙基苯基）脲； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N，-(2_異丙基苯基)脲； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N，-(2_乙基-6-甲基苯基)脲； Ν-(2^苯胺基-4,4·-聯吡啶-2-基）-Ν’-三甲苯基脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）·Ν，-(2-丙基苯基)脲； Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）|[4-(二甲胺基）苯基]脲； N-(2f-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N’-l，3-苯并二氧伍圜烯基脲； Ν-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-Ν，-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲； Ν-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-Ν，-(2-甲氧基_5_甲基苯基观； Ν-(2’-苯胺基_4,4胃-聯吡啶-2-基）-ΝΗ4-乙氧苯基）脲； Ν-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-Ν’-(4-甲氧基苄基)脲； Ν-(2’-苯胺基-4,4f-聯峨淀-2-基）-Ν’-(4-硝基苯基)脲； Ν-(2 -丰胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-Ν’-(3-硝基苯基)月尿； Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基>Ν，-〇(甲硫基）苯基]脲； Ν-(2 -笨胺基-4,4’-聯ρ比淀-2-基）-Ν’-[4-(甲硫基）苯基]脲； Ν-(2^苯胺基-4,4f-聯外1：淀-2-基）-Ν’-(2-甲宇基)脲； 89385 -21 - 200417546 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N，-(5-氯基-2-甲基苯基)脲； N_(2L苯胺基_4,4，-聯吡啶1基）-N，-(2-氣基·5_甲基苯基)脲； N-(2f-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-ΝΗ2-氯苄基)脲； N-(2f-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-Nf-(3-氯基-4-氟苯基)脲； N-(2f-苯胺基_4,4，-聯吡啶-2-基）-Nf-(2,3,4-三氟苯基）脲； N-(2’-苯胺基_4,4，-聯吡啶-2-基）-N，_(4-丁基苯基)脲； N-(2f-苯胺基_4，_聯吡啶—2-基）_N，-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-NH2-第三-丁基苯基）脲； 4-({[(2f-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）胺基]羧基}胺基）苯甲酸甲酯； N-(2f-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-N，-(3,4-二甲氧基苯基）脲； N-(2f-苯胺基_4,4’-聯吡啶—2-基）-N，-(3,5-二甲氧基苯基）脲； N-(2’-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(3-氯基-4-甲氧苯基)脲； N-(2’-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基>N44-(二氟甲氧基）苯基]脲； N-(2’-苯胺基_4,4，-聯吡啶-2-基）-N，-[2-(三氟甲基）苯基]脲； N-(2f-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-N，-[3-(三氟甲基）苯基]脲； N-(2’-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-[4-(三氟甲基）苯基]脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(2,5-二氯苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶_2_基）-Nf-(3,5-二氯苯基)脲； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2_基）-N’-(3,4-二氯苯基)脲； N-(2’-苯胺基·4,4’_聯吡啶-2-基）-N’-(2,3-二氯苯基)脲； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶冬基）-NH2,4-二氯苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2_基）-NH4-溴基-3-甲基苯基)脲； N-(2’-苯胺基-4,仁聯吡啶-2-基）-N^(2,6-二氣吡啶-4-基）脲； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(4-丁基-2-曱基苯基）脲； 89385 -22- 200417546 N-(2 -丰胺基-4,4’-聯ρ比淀-2-基）-N’-[5-甲基·2-(三氟甲基）-3-吱喃基] 脲； 3- ({[(2 -冬胺基-4,4f-聯p比淀-2-基）胺基]談基}胺基）苯甲酸乙酉旨； N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-NH4-丁氧基苯基）脲； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N’-(2,6-二異丙基苯基）脲； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2_基）-N’_(4-甲芊基)脲； Ν-(2^苯胺基_4,4’_聯外I：淀-2-基）-Nf-(5-氯基-2,4-二甲氧基苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4，f聯吡啶-2-基>N’_{4-[(三氟甲基）硫基]苯基}脲； N-(2 -本胺基-4,4f-聯π比淀-2-基）-N’-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]服； 1-乙Si：基-N-(2’-苯胺基-4/-聯ρ比淀-2-基）六氫p比淀-4-羧酸胺； N-(2’-苯胺基-4,4f-聯^:途-2-基>5-g同基脯胺酸胺； N3 -乙醯基-N1 -(2f-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）-少胺基丙醯胺； N-(2’-苯胺基-七#-聯^:淀-2-基）六氫p比淀-4-複酿胺； 3_胺基-N-(2f-苯胺基-4,4’-聯p比症-2-基）丁酸胺； N-(2'-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）-L-脯胺酿胺； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）乙醯胺； 2’-苯胺基-4,4’-聯叶1：淀-2-基胺基甲酸甲酯； N-(2f-苯胺基-4,4^聯外1：淀-2-基）甲燒續醯胺； N-(2’_苯胺基-4,4f-聯峨淀-2-基）環己燒叛酸胺； 1-乙醯基-N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶冬基）六氫吡啶-2-羧醯胺； 1·乙醯基-N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）六氫吡啶-3-叛醯胺； 4- [(2^苯胺基-4,4f-聯p比啶-2-基）胺基]-4-酮基丁酸乙酯； N-(2f-苯胺基-4，^-聯峨啶-2-基）四氫吱喃-2-叛醯胺； (S)-3 N2-乙醯基-Nl_(2f-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）甲硫胺醯胺； 89385 -23- 200417546 N-(2’-私胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）四氫-2H-p瓜喃-4-羧酿胺； 3- [(2^冬胺基-4,4f·聯外1：淀-2-基）胺基]-3-酮基丙酸乙酯； N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-3-(甲硫基）丙醯胺； (± )N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-2-四氫吡咯-2-基乙醯胺； (3S)-3-胺基-Ν·(2’-苯胺基-4,4’-聯峨淀-2-基）_4_氰基丁酸胺；
Nl-(2’-笨胺基-4,4’-聯峨淀-2-基）環丙燒-ΐ，ΐ-二致酸胺； (3S)-1-乙醯基-Ν-(2，-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）六氫吡啶-3-羧醯胺； Ν_(2’_苯胺基-4,4’-聯峨淀-2-基）四氫吱喃各叛酸胺（+)與（-); Ν-{2f-[(4-氟苯基）胺基]-4,4’-聯吡啶-2-基}四氫呋喃-3-羧醯胺； Ν-{2’-[(4-氟苯基）胺基]-4,4’-聯吡啶-2-基}四氫-2Η-♦喃-4-羧醯胺； 4- ({2f-[(4-氟苯基）胺基]_4，心聯吡啶-2-基}胺基）-4-酮基丁酸乙酯； 4-({2f-[(4-氟苯基）胺基]_4,4’_聯吡啶-2-基}胺基）-4-酮基丁酸； N-{2’-[(4-氟苯基）胺基]-4，-聯吡啶-2-基}-3_(甲硫基）丙醯胺； (± )-1-乙驗基-N-{2’-[(4-氟苯基）胺基]-4,4’-聯p比淀-2-基}六氫ρ比淀-3-瘦S盈胺； (3R)-1-乙醯基-N-{2，-[(4-氟苯基）胺基]-4,4，-聯吡啶-2-基}六氫吡啶_ 3-羧醯胺； (3S)-1-乙酉监基-N-{2’-[(4-氣苯基）胺基]-4,4’-聯π比淀-2-基}六氯p比淀-3-羧醯胺； 1- 乙醯基-N-{2’-[(4-氟苯基）胺基]-4,4f-聯吡啶-2-基}四氫吡咯各羧 醯胺； 3-(胺基磺醯基）-N-{2’-[(4-氟苯基）胺基]-4,4’-聯吡啶-2-基}苯甲醯 胺； 2- {[(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）胺基]甲基}環丙烷叛酸乙酯； 89385 -24- 200417546 2_{[(2f-笨胺基_4,4f-聯吡啶-2-基）胺基]甲基}環丙烷羧酸； N_苯基七X四氫-2H-哌喃斗基甲基）-4,4，-聯吡啶_2,2，_二胺； N-苯基以气四氫呋喃各基甲基）-4,4’-聯吡啶-2,2，-二胺； 作為自由態鹼或鹽。 本發明係關於新穎吡啶衍生物，其係為〇jun N-末端激酶 (JNK)之抑制劑。胃係與媒介多種病症有關聯。本發明係關 於製造此等抑制劑之方法。本發明亦提供醫藥組合物，其 包含本發明之抑制劑，及在各種病症之治療上利用此等組 合物之方法。 醫藥組合物 根據本發明之一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含式 I化合物，作為自由態鹼或藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 其鹽之溶劑合物，用於預防及/或治療與(^皿队末端激酶 (JNK)有關聯之症狀。 此组合物可呈適於口服投藥之形式，例如作成片劑，供非 經腸注射，作成無菌溶液或懸浮液。一般士 刀又阳3，上述組合 物可以習用方式，使用醫藥載劑或稀釋劑製備。在哺乳動 物包括人類之治療中，式I化合物之適當日服劑量，在崾口 投藥下’ A大約謂毫克/公斤體$，而在非經腸：藥 下’為約0.001至250毫克/公斤體重。活性成份之典型日服 劑量係在廣範圍内改變，且係依各種因去 M I而疋，譬如有關 聯之適應徵、投藥途徑，病患之年齡、麯舌 ^ 肢重及性別，並可 由醫師決定。 式I化合物或藥學上可接受之鹽 落劑合物或其鹽之溶劑 -25- 89385 200417546 合物，可獨自# 可接疼之稀s ^ ，合*彳合物（活性成份）係伴隨著藥學上 =5?:劑或載劑。依投藥模式而定，醫藥組合“ 已；0,05 土 99% w (重哥石八々、 份，所有重量百分比^1、例如_至50%w之活性成 比均以全邵組合物為基準。 稀釋劑或載劑包括水、聚乙 赛、供 每尺冷履蛟酞鎂、硬脂酸 t :“、糖(譬如乳糖）、果膠、糊精、澱粉、 膠、微晶性纖維辛、甲芙输 封 〒基、減維素、羧甲基纖維素鈉或 豆脂。 可 本發明之組合物可呈片劑或可注射形式。片劑可另外包人 朋解劑，及/或可經塗覆（例如以腸溶性塗層或使用塗層： 譬如羥丙甲基纖維素塗覆）。 曰戶, 本發明進一步提供一種製備本發明醫藥組合物之方法，其 包括使前文定義之式；!化合物或藥學上可接受之鹽、溶劑ς 物或其鹽之溶劑合物’與藥學上可接受之稀釋劑或载劑i 合。 本發明醫藥組合物之實例為可注射溶液，其含有如前文定 義之本發明化合物或藥學上可接受之鹽、溶劑合物或其鹽 之溶劑合物，及無菌水，且若必要，則有無論是氫氧:: 或鹽酸’以使最後組合物之pH值來到約pH 5，及選用之界 面活性劑，以幫助溶解。 __、"上匕 /七卜〆PJ、 L j ypt L j 、 ^>4 | 溶 毫克/毫升 化合物X 5.0% w/v 純水 1----- 至 100% 89385 -26- 200417546 醫藥用途 弋化口物具有作為藥劑之活 古弋P 狩疋5心，式I化合物為 有效Μ抑制劑，且較佳化合物為選s^ 物為選擇性JNK3抑制劑。本發 叫供式!化合物作為藥劑使用。特定言 供式I化合物，供佶兩认箱r 4、 月係 , 吏用万；預防或治療與胤活化作用有關聯 之症狀。 ，本發明係、提供_種治療或預防與狐活化作用有關聯症狀 工万’/、其包括對有需要之哺乳動物(特別是人類，包括病 患）投予治療上有效量之式J化合物。 於進:步方面，本發明係提供式I化合物在藥劑製造上之 用途」該藥劑係祕治療與職活化作用有關聯之症狀。 、、可藉由本*明根據式^化合物，或含其之醫藥組合物治 療4症狀’係包括任何與狐活化作用有關聯之症狀。與腹 活化作用有關聯之症狀，包括但不限於·· 中樞或末梢神經變性録，包括阿耳滋海默氏疾病、認知 病症、巴金生氏病、亨丁頓氏疾病、肌萎縮性側索硬化、 备、3 ”顳月癡呆症巴金生氏型、Gaum之巴金生癡呆症複徵 、HIV癡呆症、腎上腺基底變性、拳擊手癡呆症、氏徵 候跃、驷炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上麻痺、朽汰氏病 Niemann-Pick氏病、癲癇、末梢神經病、脊髓損傷、頭部損 傷； 〃 自身免疫疾病，包括多發性硬化、炎性腸疾病、克隆氏病 、風濕性關節炎、氣喘、敗血性休克、移植排斥； 心與血f疾病，包括中風、動脈硬化、心肌梗塞、心肌再 89385 -27- 200417546 灌注損傷； 癌症，包括乳房、結腸直腸、胰、前列腺癌。 此外’本發明之JNK抑制劑能夠抑制可引致之預發炎蛋白 質之表現。因此，可藉由本發明化合物治療之其他症狀， 包括水腫、痛覺缺失、發熱及疼痛，譬如神經與肌肉疼痛 、頭痛、癌症疼痛、牙痛及關節炎疼痛。 就本專利說明書而論，”治療”一詞亦包括，，預防，，，除非 有相反之特走‘示。〉台療的’與’’治療上’’兩術語應據此 釋。 症狀Θ除非另有述及，否則係意謂任何與胤活性有 關聯之病症與疾病。 非醫療用途 式I化合物或其鹽，除τ盆 ^ , 除了其在治繚醫藥上之用途以外，亦 理學工且使用、V驗系統<發展與標準化中，作為藥 之作估職抑制劑相關活性在實驗室動物中 < rp用，譬如貓、、 τ 搜尋新穎治療劑之_部份。、猴子、大白鼠及老鼠，作為 製備方法 本發明化合物可藉 製備，如藉由下文一私 關於類似化合物之方法 說明者。起始物皙化人:式。私序及藉由後文製備實例所 口物係為市購可得，除非另有述及。 89385 -28- 200417546 合成圖式方法1 :
r、nh2 "Pd-觸媒
α, 其中R1係如上述。 在方法1中，係使2,2’-二氣-(4,4>聯吡啶與胺及過渡金屬觸 媒，譬如鈀觸媒，在醚或烴溶劑中反應，而得N，N，, _芳美 Γ ' 聯吡啶-2,2’-二胺。反應係於高溫譬如12(TC下進行，歷經長時 間，譬如15小時，或在微波爐中，於16(rc下，歷經較短時 間’譬如1小時。反應係藉層析監測直到完成為止。 合成圖式方法2 :
其中R1與R5均如上述。 在方法2中，係使4.4l聯吡啶_2,2，_二胺與芳基卣化物及過渡 金屬觸媒’譬如銅或鈀觸媒，於鹼譬如第三-丁醇趣（免）或 鱗酸_ (銅）存在下，在醚或烴溶劑中反應，獲得N_芳基乂4，_ 聯吡哫-2,2’"二胺（中間物）。反應係於室溫或高溫譬如8〇至1〇〇 89385 -29- 200417546 ^下進仃’歷經長時間’譬如i5小時，或在微波爐中，於⑽ 、、歷、、二軚銓時間，譬如1小時。反應係藉層析監測直到 完成為止。藉層析純化後]吏中間物接受第二種芳基化反 應’以獲得不對稱聯二芳基m咐淀_2,2L二胺。 合成圖式方法3 :
醯胺偶合試劑 或 R5C0C1 或者 r6 COC1 N 'NH2 中間物 Η
Η
其中R1、R5及R6均如上述
在方法3中，係使中間物與叛酸，於肤偶合戟劑譬如瓶 與HOBt ’及驗譬如二異丙基乙胺存在下，在惰性溶劑譬如 麗中二應。反應綱5tT進行⑴天之日㈣，而得M 胺。或者，使中間物與幾酸氯化物，在 甲燒中’於驗存在下，或在溶劑譬如_中，上=; 反應1小時至12小時，獲得幾酿胺。以類似方式，胺基甲酸 酯類與績_類可製自氯基碳酸0旨或氯化㉞類。反應係 89385 -30- 200417546 藉層析監測。 合成圖式方法4 :
S 其中R1、R5及R6均如上述。 在方法4中，係使中間物與羧酸，按方法3反應，接著以 還原劑譬如氫化鋰鋁，或另一種氫化物試劑，在溶劑譬如thf 中還原成胺。反應較佳係於高溫譬如65°C下進行約12小時之 時間。或者，使中間物與羧醛，於還原劑譬如爛氣化物試 劑存在下反應。反應係於譬如25°C之溫度下，m ^ 遲行約12小時 合成圖式方法5 :
R、l
R 1/
N ”Pd-觸媒1 89385
Cl 中間物 -31 - r5nco 或者 r6nco
200417546 在方法5中，係使中間物與異氰酸酯，在溶劑譬如二氧陸 圜中反應。反應較佳#在25°C之溫度下，進行約16小時之時 間。 於另一方面，本發明係提供一種製備式I化合物之方法， 其包括使式II化合物反應：
R
(II) c 其中R1為芳基或雜芳基，其每一個係視情況被一或多個下 列 R3、OR3、OCOR3、COOR3、C0R3、c〇nr3r4、nhc〇r3、nr3r4 、NHS02R3、S02R3、S02NR3R4、SR3、CN、鹵基或N02取代； R與R各獨互為氫、_基、q 6烷基，視情況被Nr3 r4取代 之Cuk基，（：3_8裱烷基、C>6埽基，視情況被nrI4取代之 c3_6缔基’（c3_8i衣烷基）Ci 6烷基、雜環、雜環u完基、Ch 氣燒基，或者，NR3R4可形成具有3至7個原子之環，該環係 視情況包含一或多個其他雜原子，視情況被一或多個A取 代； A為Ci _6燒基或卣基； 作為自由態驗或鹽。 由=合:存:按方法2或3中所述製備，化合物- 且被請求作為本發 式II化5物係為新穎、有用之中間物 89385 -32- 200417546 明之另一方面。 根據式π化合物係舉例如下，但不限於： N-冬基-4,4f-聯ρ比呢-2,2f-二胺， N-(4-氟苯基）-4,4f-聯吡啶-2,2’-二胺； 作為自由態驗或鹽。 【實施方式】 實施例 現在，本發明將以下述實例更詳細地加以說明，其並非欲 被解釋為限制本發明。 所有化學品與試劑均以自供應商接收時之情況使用。iH 與13C核磁共振（NMR)光譜係被記錄在BRUKERDPX400(400 MHz)光譜儀上，使用下列溶劑與參考物。 CDC13 : 1H NMR TMS (0.0 ppm)與 13 C，CDC13 之中心吸收♦ (77.0) 〇 CD3 OD : 1H NMR 3.31 ppm (中心吸收辛）與 13 C 49.0 ppm (中心 吸收♦)。 DMSO-d6 : 1 H NMR 2.50 ppm (中心吸收峰）與 13 C 39.51 ppm (中 心吸收學）。 質譜（TSP)係被記錄在Finigan MAT SSQ 7000光譜儀上。 質譜（EI)係被記錄在Finigan MAT SSQ 710光譜儀上。 LC-MS 係被記錄在裝有 Mass Lynx 3.5 軟體之 Waters Alliance 2790 + ZMD光譜儀上。 急驟式管柱層析係於矽膠60 (230-400網目）上進行。 實例1 N，N，-雙[4-(三氟甲基）苯基]_4,4’_聯吡啶-2,2，·二胺 89385 -33- 200417546 (i) 2-氣基-3-蛾基p比淀 腺 mu
愛升四氫呋喃中之己烷中正-丁 内。於-78 C下2小時後，將混少 升，14克，0·1莫耳）與2-氯 1 1莫耳）於-78°C下，連續添加至150 正-丁基鋰1.6 Μ (62.5毫升，〇·1莫耳） 將混合物以碘（25.5克，〇·1莫耳）在 TOF(5〇^升）中之溶液處理，並攪拌3〇分鐘，然後於水（ι〇〇 毛升）與乙醚（3 X 50耄升）之間作分液處理。將合併之有機層 、匕#此代;^酸鈉水溶液（2 χ 5〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水 乾煤，過漉，及在真空下濃縮，而得粗製固體，使其藉急 騾式層析（庚燒/醋酸乙酯90/10)純化。產率：72% (17·3克）， 黃色固體。1㈣敵⑽％): 58.38(dd，J = 46/17HzlH)816(邮 J 8.0/1.6 Hz, 1H)? 6.96 (dd? J = 8.0/4.6 Hz? 1H).13 C NMR (CDC13 )： δ 154.5, 148.9, 148.8, 123.2, 94.9. MS (El) m/z 240 (M+l). (ii) 2-鼠基-4-破基p比淀 將2-氯基各琪基吡啶（12克，50毫莫耳）在2〇毫升Tffi7中之溶 液，慢慢添加至冷（-7VC)鋰二異丙基胺溶液（藉由將己烷中 ;正-丁基鋰1·6 Μ 01.25毫升，50毫莫耳）添加至二異丙基胺（7 笔升，50耄莫耳）在THF (100毫升）中之溶液内而製成）。3小 時後，將水（20耄升）添加至混合物中，將其以醚（2 X 1〇〇毫升） 萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空（2〇t：) 下濃縮，而得褐色固體，使其在矽膠（醋酸乙酯/庚烷8/2)上 藉過濾純化。產率：95^(14克），淡黃色針狀物jHNMR(CDCl3) ·· (5 8.07 (d? J = 5.3 Hz? 1H)? 7.76 (d? J = U Hz5 1H)? 7.59 (dd? J = 5.0/1.1 Hz? 89385 -34- 200417546 1H)· 13CNMR(CDC13) : 5 151.7, 149.6, 133.0, 131.5, 106·6· MS (El) m/z 240 (M+l). (iii) 2,2f-二氯-(4,4’)_聯吡啶 將己燒中之正-丁基鐘1·6Μ (6.25毫升，1〇·〇毫莫耳）慢慢添 加至2-氯基-4-破基叶I：淀（4_79克，20·0毫莫耳）在200毫升THF中 之冷（-78 C )落液内。於-78 C下20分鐘後，逐滴添加氯化三甲 基錫（2.0克，10.0毫莫耳）在10毫升THF中之溶液。30分鐘後 ，移除冰浴，並使混合物達到室溫。1小時後，添加水（1〇毫 升），並以醚（2 X 50毫升）萃取溶液。使有機層以硫酸鎂脫水 乾燥’過遽’及在真更下濃縮’而得橘色油。將此粗產物 以甲苯（50毫升）稀釋，並以氮沖洗1〇分鐘。然後添加肆（三 苯膦）免（578毫克，0_5毫莫耳），並將混合物於h〇°c下加熱3 天。於室溫下過濾混合物，並將沉澱物以水（2 X 20毫升）、 庚烷（3 X 30毫升）洗滌，及在真空下乾燥，而得白色固體。 產率：53% (1.20 克）。1H NMR (CDC13): 5 8.55 (d，J = 5·1 Ηζ，2Η)，7.57 (d， J = 1·3 Ηζ，2Η)，7.45 (dd，J = 5.1/1.3 Ηζ，2Η)·13 C NMR (CDC13) : (5152.81， 150.71，147.35, 122.14, 120.21. MS (TSP) m/z 225, 227 (M+l). (iv) N，N’-雙[4-(三氟甲基）苯基]-4,4’-聯吡啶_2,2，·二胺 使2,2-一鼠-(4,4)-聯外1：淀（50毫克’〇.22毫莫耳）、醋酸飽（5.6 毫克，0.022毫莫耳）、雙[三-(第三-丁基）膦]飽（12 5毫克，〇.〇22 ΐ莫耳）、第三-丁醇鈉（60毫克，〇·61毫莫耳）及4-三敦曱基 冬月；（0.3當升’ 2.4毫莫耳）在Schlenk管件中，以氮沖洗分鐘 。然後添加1毫升無水二氧陸圜，密封管件，並將混合物於 -35- 89385 200417546 120 C下攪拌15小時。接著，使混合物冷卻至2〇。〇，過遽，並 以醋酸乙酯（5x10毫升）與水（3x5毫升）洗滌固體。分離有機 液層，以硯酸鎂脫水乾燥，及過濾。將矽膠添加至濾液中 ，於真空下蒸發落劑，並使粗產物藉急騾式層析（醋酸乙酯 /庚、丨元8/2)純化，而得標題化合物12毫克（19% )，為黃色固 體。1 H NMR (DMSO-d6) H72 (s，2H)，8.36 (d，j = 5 2 取 2H)，7 93 (d， J = 8·4 Hz，4H)，7·62 (d，卜 8·5 Hz，4H)，7·18 (s，2H)，7.16 (d，J = 5_1 Hz，2H)· 19 F NMR (DMSO-d6) : 5 _60.09 (s，6F). MS (TSP) m/z 475 (M+l). 實例2 NW-雙（4-氟苯基)-4,4f-聯峨淀-2,2，-二胺 使2,2’-二氯_(4,4’)-聯吡啶（5〇毫克，0·22毫莫耳）、醋酸鈀（5 6 毫克，0.022毫莫耳）、雙[三_(第三_丁基）膦]免（12·5毫克，〇 〇22 毫莫耳）、第三· 丁醇鈉（60毫克，0.61毫莫耳）及4_氟苯胺（〇 3 耄升，3.1耄莫耳），在Schlenk管件中，以氮沖洗1〇分鐘。然 後’添加1毫升無水二氧陸圜，密封管件，並將混合物於12〇 °C下攪拌15小時。接著使混合物冷卻至2〇r，過濾，並以醋 酸乙醋（5 X 10毫升）與水（3 x 5毫升）洗滌固體。使所形成之粉 末於真空下乾燥’而產生48毫克（59% )標題化合物，為黃色 固體。1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.46 (s，2H)，8.23 (d，J = 5.3 Hz，2H)，7.73 (m，4H)，7.09 (m，6H)，6·99 (dd，J = 1.0/5.3 Hz，2H). 19 F NMR (DMSO-d6): 5-123.27 (m，2F). 實例3 N，Nf-雙（3,4-二氟苯基聯吡啶 _2,2，_二胺 89385 -36- 200417546 使2,2’-二氯_(4,4’)-聯吡啶（50毫克，〇·22毫莫耳）、醋酸鈀（5·6 毫克’ 0.022毫莫耳）、雙[三-(第三-丁基）膦]免（12.5毫克，0·022 毫莫耳）、第三-丁醇鈉（60毫克，〇 61毫莫耳）及3,4_二氟苯胺 (〇·5毫升，4.0毫莫耳），在Schlenk管件中，以氮沖洗1〇分鐘。 然後添加1毫升無水二氧陸圜，密封管件，並將混合物於120 °C下揽拌15小時。接著，使混合物冷卻至2(rc，過濾，並以 甲苯（5 X 10毫升）、水x 5毫升）及二氯甲烷χ 2毫升）洗滌 固體。使所形成之粉末於真空下乾燥，而產生35毫克（66% ) 標題化合物，為稍微褐色固體。iHNMR(DMsad6): 5 9 71 (s，2Η)， 8.29 (d，J = 5·3 Ηζ，2Η)，8.07 (ddd，J = 7·8/6·4/1 ·9 Ηζ，2Η)，7.38-7.28 (m，4Η)， 7.12 (s，2H)，7.06 (d，J = 5.4 Hz，2H)· 19FNMR(DMSO_d6) : 5 -138.17 (m，2F)，-149.26 (m，2F). MS (TSP)m/z411 (M+l). 實例4 雙[3-(三氟甲基）苯基】-4,4，-聯吡啶-2,2，-二胺 使2,2'-二氯-(4，件聯吡啶（50毫克，0.22毫莫耳）、醋酸鈀（5·6 毫克，0.022毫莫耳）、雙[三-(第三-丁基）膦]免（12·5毫克，〇 〇22 耄莫耳）、第三-丁醇鋼（60毫克，0.61毫莫耳）及3-三氟甲基 苯胺（0.5毫升，4.0毫莫耳），在Schlenk管件中，以氮沖洗1〇分 鐘。然後添加1毫升無水二氧陸圜，密封管件，並將混合物 於120°C下擾拌15小時。接著，使混合物冷卻至，過滤， 並以甲苯（5 xlO毫升）、水（3x5毫升）及二氯甲烷（5χ2毫升） 洗滌固體。使所形成之粉末於真空下乾燥，而產生8〇毫克（76 % )標題化合物。1H NMR (DMSO-d6): 5 9.86 (s，2Η)，8.34 (d，J = 5.3 Ηζ， 89385 -37- 200417546 2H)，8.28 (s，2H)，7·94 (d，J = 8.3 Hz，2H)，7.51 (t，J = 8.0 Hz，2H)，7·21 (d，J = 8.0 Hz? 2H)? 7.19 (s5 2H)5 7.10 (dd, J = 5.4/1.5 Hz5 2H). 19F NMR (DMSO-d6) :5-61.57(s，6F). MS (TSP) m/z 475 (M+l). 實例5 N，N，_雙[3-(三氟甲氧基）苯基卜4,4’·聯吡啶-2,2’-二胺 使2,2f-二氣-(4,4>聯吡啶（22·5毫克，〇·1〇毫莫耳）、醋酸鈀（3·〇 毫克，0.013毫莫耳）、雙[三_(第三-丁基）膦μ巴（7.05毫克，0.013 毫莫耳）、第三-丁醇鈉（36毫克，0.375毫莫耳）及3-三氟甲氧 基苯胺（〇·5毫升，3·1毫莫耳），在Schlenk管件中，以氮沖洗10 分鐘。然後，添加1毫升無水二氧陸圜，密封管件，並將混 合物於120°C下攪拌15小時。接著使混合物冷卻至2〇°c，過濾 ，並以甲苯（5 X 10毫升）、水（3 X 5毫升）及二氯甲烷（5 X 2毫升） 洗滌固體。使所形成之粉末於真空下乾燥，產生35毫克（70 % )標題化合物。1H NMR (DMSO-d6): 6 9.75 (s，2H)，8.34 (d，J = 5·3 Hz， 2H)，8·01 (s，2H)，7.60 (d，J = 7.9 Hz，2H)，7·38 (t，J 二 8.3 Hz, 2H)，7.17 (s，2H), 7·11 (d，J = 5·3 Hz，2H)，6.86 (d，J 二 8.0 Hz，2H). 19 F NMR (DMSO-d6) ·· δ -56.80 (s? 6F). MS (TSP) m/z 507 (M+l). 實例6 N，N’-雙（2-氟苯基)-4,4’-聯吡啶-2,2，-二胺 使2,2’-二氯-(4,4’)_聯吡啶（22.5毫克，0.10毫莫耳）、醋酸鈀（3.0 毫克，〇_〇13毫莫耳）、雙[三-(第三丁基）膦]飽（7 〇5毫克，〇 〇13 毫莫耳）、第三-丁醇鈉（36毫克，0.375毫莫耳）及2-氟基苯胺 89385 -38- 200417546 (〇·5笔升’ 5.2毫莫耳），在Schlenk管件中，以氮沖洗i〇分鐘。 然後添加1毫升無水二氧陸圜，密封管件，並將混合物於12〇 C下攪拌15小時。接著，使混合物冷卻至2〇°c，過濾，並以 水（3x5毫升）與醋酸乙酯（5χ2毫升）洗滌固體。使有機層以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，而得褐色固體 ’使其藉急驟式層析（庚燒/醋酸乙酯7/3)純化，而產生㊇毫 克（50%)標題化合物。iHNMR(CDC13): 58.32(d，J = 5.1Hz，2H)， 8·〇5 (t，J = 8·1 Hz, 2H)，7·17-7·12 (m，4H)，7.04-6.96 (m，6H)，6.73 (bs，2H). 19 F NMR (CDC13) : δ -130.25 (m? 2F). 13 C NMR (CDC13) ： 5 155.93, 153.54 (d? J = 243.7 Hz)? 148.99, 148.01, 128.60 (d? J = 10.5 Hz)? 124.47 (d? J = 3.6 Hz)，122.84 (d，J = 7.4 Hz)，121.10, 115.40 (d，J= 19.5 Hz)，113.66, 106.96. MS (TSP) m/z 375 (M+l). 實例7 N，N’-雙（2-甲基苯基)-4,4，_聯吡啶-2,2，_二胺 使2,2’-二氯_(4,4>聯吡啶（22.5毫克，〇·1〇毫莫耳）、醋酸鈀（3 〇 *克’ 0.013毫莫耳）、雙[三_(第三_丁基购衫巴⑽5毫克，〇 〇13 *莫耳）、第三-丁醇鈉（36毫克，0.375毫莫耳）及2-甲基苯胺 (0.5 *升，4.0耄莫耳），在§chlenk管件中，以氮沖洗1〇分鐘。 然後，添加1 *升無水二氧陸圜，密封管件，並將混合物於 120°C下攪拌15小時。接著使混合物冷卻至2(rc，過滤，並以 水（3x5毫升）與醋酸乙酯（5χ2毫升）洗滌固體。使有機層以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，而得褐色固體 ，使其藉急驟式層析（庚烷/醋酸乙酯1Α)純化，產生標題化 合物。1H NMR (DMSO-d6) ·· 5 8.31 (s，2Η)，8.14 (d，J = 5·3Ηζ，2Η)，7.60 89385 -39- 200417546 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.20 (d，J = 7.4 Hz，2H)，7.15 (t，J = 7.4 Hz，2H)，6.99 (t，J = 7·6 Hz，2H)，6.95 (s，2H)，6.91 (d，J = 5.3 Hz，2H)，1.98 (s，6H). MS (TSP)m/z367 (M+l). 實例8 N，Nf-雙（2-胺基苯基)-4,4’-聯吡啶-2,2f•二胺 使2,2’-二氯-(4，件聯吡啶（50毫克，〇_22毫莫耳）、醋酸鈀（5.6 毫克，0.022毫莫耳）、雙[三-(第三-丁基）膦]飽（12.5毫克，0.022 毫莫耳）、第三-丁醇鈉（60毫克，0.61毫莫耳）及2-胺基苯胺（144 Φ克，1_33毫莫耳），在Schlenk管件中，以氮沖洗10分鐘。然 後添加1毫升無水二氧陸圜，密封管件，並將混合物於12〇°c 下攪拌15小時。接著，使混合物冷卻至20°C，過濾，並以醋 酸乙酯（5 X 10毫升）、甲醇（3 X 5毫升）及水（5 x2毫升）洗滌固 體。使有機層以硫酸鍰脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮 ’而得褐色固體，使其藉急驟式層析（庚烷/醋酸乙酯1/1)純 化，而產生27毫克（33%)標題化合物。iHNMRCMeOD-c^)·· 5 8·05 (d，J = 5.4 Hz，2H)，7.13 (dd，J = 7.7/1.2 Hz，2H)，7.04 (td，J = 8.1/1.5 Hz， 2H)5 6.88 (d? J = 1.2 Hz? 2H)? 6.87 (dd5 J = 3.2/1.5 Hz? 2H)? 6.72 (td5 J - 7.7/1.5 Hz，2H)，6.69 (s，2H)· 13 C NMR (MeOD-d4) : δ 160.05, 149.75, 149.44， 144.75, 128.04, 127.93, 127.27, 119.78, 118.02, 112.81，107·20· MS (TSP) mJz 369 (M+l). 實例9 N，N’-雙（2-甲氧苯基)-4,4’-聯吡啶-2,2，-二胺 使2,2’-二氯-(4,4’)_聯吡啶（50毫克，0.22毫莫耳）、醋酸鈀（5.6 毫克，0.022毫莫耳）、雙[三_(第三-丁基）膦]免（12.5毫克，〇_〇22 89385 -40- 200417546 笔莫耳）、第二-丁醇鈉（6〇毫克，〇·6ΐ毫莫耳）及2_甲氧基苯 月女（0.5笔升，4.4耄莫耳），在Schlenk管件中，以氮沖洗1〇分鐘 。然後，添加1毫升無水二氧陸圜，密封管件，並將混合物 於120°C下攪拌15小時。接著使混合物冷卻至2(rc，過濾，並 以醋酸乙酯（5 X 10毫升）、甲醇（3 χ 5毫升）及水（5 χ 2毫升）洗 滕固fa。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過遽，及在真空下 濃縮，而得褐色固體，使其藉急騾式層析（庚烷/醋酸乙酯8/2) 純化，而產生40毫克（46%)標題化 5 8·29_8·25 (m，4H)，8.22 (d，J = 5·7 Hz，2H)，7.35 (m，2H)，7.02-7·。1 (m，4H)，響 6.96-6.88 (m，4H)，3.85 (s，6H). MS (TSP) m/z 399 (M+l). 實例10 N，N’-雙（2_乙氧苯基)-4,4’_聯峨淀_2,2，_二胺 使2,2’-二氯_(4,4’)·聯吡啶（5〇毫克，〇·22毫莫耳）、醋酸鈀（5·6 晕克’ 0.022毫莫耳）、雙[三兴第三_丁基）騰]飽（12·5毫克，〇 〇22 耄莫耳）、第三-丁醇鈉（60毫克，〇·6ΐ毫莫耳）及2-乙氧基苯 g 胺（0.5笑升，3_3耄莫耳），在Schlenk管件中，以氮沖洗1〇分鐘 。然後添加1耄升無水二氧陸圜，密封管件，並將混合物於 120 C下攪拌15小時。接著’使混合物冷卻至2〇它，過濾，並 以醋酸乙酯（5\10毫升）、甲醇（3乂5毫升）及水（5\2毫升）洗 滌固體。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾、，及在真空下 濃縮，而得褐色固體，使其藉急驟式層析（庚烷/醋酸乙酯8/2) 純化，而產生35毫克（37%)標題化合物。iHNMR(DMSO-d6): 5 8.22 (d，J = 4.9 Hz，2H)，8·21 (m，2H)，8.12 (s，2H)，7.32 (s，2H)，7.03 (dd， 89385 -41 - 200417546 J = 5.4/1.2 Hz，2H)，7.00 (dd，J = 7.9/1.9 Hz，2H)，6.94-6.87 (m，4H)，4.10 (q5 J = 7·0 Hz，4H)，1.36 (t，J 7.0 Hz，6H). MS (TSP) m/z 427 (M+l). 實例11 Ν·苯基-4,4’_聯吡啶_2,2f-二胺 於氮氣下，使4,4’-聯吡啶-2,2f-二胺（描述於J. Org_ Chem· 1997第 62卷，第2774-2781頁中）(744毫克，4.0毫莫耳）、碘苯（0.448毫 升，4.0毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼-氣仿加成物（2〇8 毫克，〇·2毫莫耳）、1，1’_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵(220毫 克，〇·4毫莫耳）及第三-丁醇鈉（538毫克，5.6毫莫耳），在100 毫升圓底燒瓶中沖洗20分鐘。然後添加20毫升無水DMF， 並將混合物於100°C下攪拌15小時。使混合物冷卻至室溫， 於矽藻土墊上過濾，將矽膠添加至濾液中，及在真空下蒸 發溶劑。使粗產物藉急騾式層析（醋酸乙酯/甲醇/三乙胺 94/3/3)純化，而產生277毫克（26% )標題化合物。iHNMR (DMSO-d6): δ 9.16 (s，1H)，8.22 (d，J = 5.3 Hz，1H)，8·01 (d，J = 5.3 Hz，1H)， 7.68 (d，J = 7·9 Hz，2H)，7.26 (t，J = 8·1 Hz，2H)，7·03 (s，1H)，6·94 (dd，J = 5.1/ 0·9 Hz，1H)，6·89 (t，J = 7.3 Hz，1H)，6.73 (dd，J = 5.1/1.1 Hz，1H)，6.68 (s，1H)， 6.10 (s，2H)· 13CNMR(DMSO-d6): 5 160.94, 157.00, 149.23, 148.60, 147.29, 146.65, 141.94, 129.04, 120.99, 118.54, 112.22, 109.86, 108.00, 105.23. MS (TSP) m/z 263 (M+l). 實例12 N-(4-氟苯基）-4,4’-聯吡啶-2,2，-二胺 使4,4’-聯吡啶-2,二胺（187毫克，1.0毫莫耳）、4-氟基碘苯(222 89385 -42- 200417546 毫克，1·〇毫莫耳）、銅碘化物（10毫克，〇 〇5毫莫耳）、磷酸 钾（425需克，2.0耄莫耳）、乙二醇（in微升，2 〇毫莫耳）、2_ 丙醇（1_〇毫升）及無水二甲基甲醯胺（1.〇毫升），在有螺帽之試 官中，以氮沖洗10分鐘。密封管件，並在16〇t下之微波爐 中放置1小時。添加水（5毫升），並以醋酸乙酯（4 X 5毫升）萃 取混合物。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空 下濃縮，而得褐色固體，使其藉急驟式層析（醋酸乙酯/甲 醇/三乙胺94/3/3)純化，而產生98毫克（35% )標題化合物。 1H NMR (DMSO-d6) ： δ 9.17 (s5 1H)5 8.20 (d5 J = 5.3 Hz? 1H)5 8.00 (d? J = 5·3 Hz，1H)，7·70_7·68 (m，1H)，7.11 (t，J = 8.8 Hz，2H)，7.08 (s，1H)，6.95 (dd，
J = 5·3/1·4 Hz，1H)，6·74 (dd，J = 5.2/1.5 Hz，1H)，6.08 (s，2H). 1 9F NMR (DMSO-d6)： 5-123.25 (m5 IF). MS (TSP) m/z281 (M+l). 實例13 N-(2’-苯胺基_4,4’·聯吡啶-2-基)_反式_4-甲氧基環己烷羧醯胺 於氮氣及20°C下，將乙基二異丙基胺（129毫克，1〇毫莫耳） 慢慢添加至四氟硼酸n，n，n，，n’-四甲基_鄰-(苯并三唑小基）錁 (241毫克’ 〇·75毫莫耳）、羥基苯并三唑⑼丨毫克，〇·75毫莫 耳）及4-甲氧基環己燒幾酸（78毫克，〇·5毫莫耳）在3毫升乙腈 中之溶液内。5分鐘後，於氮氣下，將此溶液添加至队苯基_ 4,4f-聯吡啶j，二胺（131毫克，0.5毫莫耳）在2毫升二甲基甲 酉m胺中之4液内。攪拌4天後，以飽和碳酸氫納水溶液（j毫 升）使反應淬滅。以二氯甲烷萃取水層。使有機層以硫酸鎂 脫水乾燥’於減壓下移除溶劑，而得粗產物，使其藉逆相 89385 -43- 200417546 層析純化，而產生6毫克標題化合物。1HNMR(CDC13): 5 8.51 (s，1H)，8.32 (s，1H)，8·31 (d，J = 4.9 Hz，1H)，8.28 (d，J = 5.0 Hz，1H)，7.42. 7.34 (m，4H)，7.23 (dd，J = 1.6/5.1 Hz，1H)，7.10 (m，2H)，7·01 (dd，J = 1_5/5·2 Hz? 1HX 6.89 (s? 1H)5 3.38 (s? 3H)? 3.19 (m? 1H)? 2.29 (m? 1H)5 2.20-1.89 (m5 3H)，1.75 (m，1H)，1.64 (m，2H)，1.30 (m，2H). MS (TSP) m/z 403 (M+l). 實例14 N-(2’-苯胺基-4,4^聯吡啶-2-基）-順式斗甲氧基環己烷羧醯胺 於氮氣及20°C下，將乙基二異丙基胺（129毫克，1.0毫莫耳） 慢慢添加至四氟硼酸N，N，N’，Nf-四甲基-鄰-(苯并三唑-1-基）錁 (241毫克，〇·75毫莫耳）、羥基苯并三唑（101毫克，〇.75毫莫 耳）及4-甲氧基環己烷羧酸（78毫克，0.5毫莫耳）在3毫升乙腈 中之溶液内。於氮氣下，5分鐘後，將此溶液添加至N-苯基-4,4’-聯吡啶-2,2f-二胺（131毫克，0·5毫莫耳）在2毫升二甲基甲 醯胺中之溶液内。攪拌4天後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫 升）使反應淬滅。以二氯甲烷萃取水層。使有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，於減壓下移除溶劑，而得粗產物，使其藉逆相 層析純化，而產生8毫克標題化合物。1HNMR(CDC13): δ 8.53 (s，lH)，8.31(d，J = 5.1Hz，lH)，8.28(d，J = 5.2Hz，lH)，8.19(s，lH)，7.42- 7.34 (m，4H)，7.21 (dd，J = 1.5/5.2 Hz，1H)，7.10 (m，2H)，7·01 (dd，J = 1.3/5.2 Hz? 1H)5 6.84 (s? 1H)? 3.49 (m? 1H)? 3.33 (s? 3H)? 2.37 (1H)5 2.05-1.89 (m? 4H)5 1.80-1.76 (m，2H)，1.55-1.47 (m，2H). MS (TSP) m/z 403 (M+l). 實例15 -44- 89385 200417546 N-{2 -[(4-氟苯基）肢基】_4,4f_聯u比淀_2-基}_反式_4_甲氧基-環己燒 羧醯胺 於氮氣及20 C下，將氯化草驢（171毫克，1.35毫莫耳）慢慢 添加至4-甲氧基-環己烷羧酸（7〇毫克，〇·45毫莫耳）在2毫升二 氯甲中之溶液内。攪拌30分鐘後，於真空下濃縮混合物 ’而得無色油’將其在1.0毫升二氣甲燒中稀釋。然後，將 此溶液添加至N-(2-氟苯基_4,4，-聯吡啶-2,2，-二胺（127毫克，0.45 毫莫耳）在5毫升吡啶中之溶液内。攪拌5分鐘後，添加5毫 升飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲烷萃取水層。使有機 層以硫酸4美脫水乾燥，過遽，及在減壓下濃縮，而得粗產 物’使其藉逆相層析純化，而產生1〇毫克標題化合物。 1H NMR (CDC13): (5 8.49 (s，1H)，8.32 (d，J = 5.3 Hz，1H)，8.27 (d，J = 5.2 Hz， 1H)，8.17 (s，1H)，7·4(Κ7·36 (m，2H)，7.21 (dd，J = 1.5/5.2 Hz，1H)，7.08 (m，2H)， 7.00 (dd，J = 1·4/5·3 Hz，1H)，6.94 (s，1H)，6.66 (s，1H)，3.39 (s，3H)，3.20 (m， 1H)，2.30-2.06 (m，5H)，1.64 (m，2H)，1.30 (m, 2H). 19 F NMR (CDC13) : 5 -119.48 (m5 IF). MS (ES) m/z 421 (M+l). 實例16 N_{2f_[(4-氟苯基）胺基】-4,4’_聯吡啶-2-基}_順式_4-甲氧基_環己烷 羧醯胺 於氮氣及20°C下，將氯化草醯（171毫克，1·35毫莫耳）慢慢 添加至4-甲氧基-環己烷羧酸（70毫克，0.45毫莫耳）在2毫升二 氯甲烷中之溶液内。攪拌30分鐘後，使混合物於真空下濃 縮’而得無色油，將其在1.0毫升二氯甲烷中稀釋。然後， 89385 -45- 200417546
將此溶液添加至N-(2-氟苯基-4,4，-聯吡啶-2,2’-二胺（127毫克，0.45 毫莫耳）在5毫升吡啶中之溶液内。攪拌5分鐘後，添加5毫 升飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲烷萃取水層。使有機 層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗產 物，使其藉逆相層析純化，而產生17毫克標題化合物。iHNMR (CDC13) : δ 8.52 (d，J = 0.8 Hz，1H)，8_31 (d，J = 5·2 Hz，1H)，8.27 (s，1H)， 8·26 (d，J = 5·5 Hz，1H)，7.40-7.37 (m，2H)，7.19 (dd，J = 1.6/5.2 Hz，1H)，7.08 (m，2H)，6.98 (dd，J = 1.5/5.3 Hz，1H)，6.95 (s，1H)，6.85 (s，1H)，3_48 (m，1H)， 3.33(s，3H)，2.38(m，lH)，2.05-1.93 (m，4H)，1.77(m，2H)，L51(m，2H)· 19FNMR(CDC13) ： δ -119.91 (m? IF). MS (ES) m/z 421 (M+l). 實例17 Ν·(6_甲基p比淀-2_基）_Nf_苯基-4,4’·聯叶b淀_2,2’_二胺 於(N-苯基-4/-聯吡啶-2,2’-二胺(53毫克，〇·20毫莫耳）、參（二 苯亞甲基丙酮）二鈀（0)(9.2毫克，0.01毫莫耳）、1·1’_雙（二苯基 膦基）二環戊二燁鐵（11毫克，〇·〇2毫莫耳）及第三-丁醇鈉（14.4 毫克，0.15毫莫耳）在2毫升無水二氧陸圜中之混合物内，在 氮氣下，添加2-溴基-6-甲基吡啶（34.5毫克，0.20毫莫耳）。將 混合物於氬氣及100°C下攪拌14小時，過濾，在減壓下蒸發 ，並於矽膠上，在異辛烷：醋酸乙酯1 ·· 1中層析。將適當 溶離份合併，並濃縮至乾涸，而產生4〇毫克（56% )標題化合 物，為淡色漿液。1 H NMR (CDC13) 5 8.27 (d，J = 5.4 Hz，2H)，7.98 (s，1H， NH)，7.87 (s，1H)，7·47 (t，J = 7.7 Hz，1H)，7.34 (s，2H)，7.33 (d，J = 1.5 Hz，2H)， 7.31 (s，1H，NH)，7.28 (d，8.2 Hz，1H)，7.10 (s，1H)，7.06 (m，1H)，6.95 (ddd， 89385 -46- 200417546 J=1.6/5.3/9.65,2H)，6.7〇(d，7.5HZ5lHU.4〇(s，3H)· ΗΡΙ^Μδ〇^ΕΧ_α管柱，含有〇.1%三氟醋酸之0-職 甲醇之8·6分鐘梯度液。 UV-二極體陣列偵測器、CLND及 具有 m/z 354 (M+l). C22H19N5, MSD-ESI偵測）顯示單一化合物 MW = 353.4. 實例18 N-苯基-N’_峨啶-2-基-4,4，-聯吡啶_2,2,·二胺 於⑼-苯基_4,4’-聯❹处二帅7 ί克，0.10毫莫耳）、參（二 苯亞曱基丙酮）二鈀⑼(9.2亳克，0.01毫莫耳）、1,1，-雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵（11毫克，002毫莫耳）及第三_丁醇鈉（144 *克’ 0.15當莫耳）在2毫升無水二氧陸圜中之混合物内，在 氮氣下，添加2-溴基吡啶（15·8毫克，〇1〇毫莫耳）。將混合物 於氬氣及95°C下攪拌14小時，過濾，在減壓下蒸發，並於C8-矽膠上，使用自動化預備HPLC系統（Waters 2767/2525)，以0.05M 醋酸銨水溶液中之35% -100%乙腈梯度液層析。將適當溶離 份合併，並濃縮至乾涸，而產生2毫克（6% )標題化合物。 HPLC-MS (Waters Exterra C8-管柱，含有 0.1% 三氟醋酸之 0-100% 甲醇之8.6分鐘梯度液。UV-二極體陣列偵測器、CLND及 MSD-ESI 偵測）顯示單一化合物，具有 m/z 340 (M+l). C21H17N5, MW = 339.4 實例19 N_{4_[(4-甲基六氳吡畊小基）磺醯基】苯基}-N’-苯基-4,4’_聯吡啶- 2,2匕二胺 於(N-苯基-4,4f-聯吡啶-2,2f-二胺（27毫克，0.10毫莫耳）、參（二 89385 -47- 200417546 苯亞甲基丙酮）二鈀（0)(9.2毫克，0.01毫莫耳）、1，1’-雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵（11毫克，0.02毫莫耳）及第三-丁醇鈉（14.4 毫克，0.15毫莫耳）在2毫升無水二氧陸圜中之混合物内，在 氮氣下，添加1-[(4-溴苯基）磺醯基；H-甲基六氫吡畊（32毫克， 〇.1〇毫莫耳）。將混合物於氬氣及95t下攪拌16小時，過濾， 在減壓下蒸發，並於C8-矽膠（Waters XTerraMSC8，19x300毫米 ，7微米）上，使用自動化預備HPLC系統（Gilson自動化預備 HPLC、二極體陣列偵測），以0.1 Μ醋酸銨水溶液中之20% -60 %乙腈梯度液，在20毫升/分鐘下，層析13分鐘。將適當溶 離份合併，並濃縮至乾涸，而產生26.6毫克（53% )標題化合 物。使物質溶於甲醇中，並添加1Μ鹽酸（0.5毫升）。使溶液 蒸發至乾涸，溶於水中，並凍乾。1HNMR(D20) 6 7.86-6.80 (15Η)，
3·65 (d，J = 12.0 Ηζ，2Η)，3.38 (d，2Η)，3·02 (m，2Η)，2.69 (s，3Η)，2.59 (m，2Η). HPLC-MS (Waters ExterraC8-管柱，含有 0_1% 三氟醋酸之 0-100% 甲醇之8.6分鐘梯度液。UV-二極體陣列偵測器、CLND及 MSD-ESI 偵測）顯示單一化合物，具有 m/z 501 (M+l). C27H28N602S， MW-500.6. 實例20-27 化合物20-27係根據實例19中提出之程序，使用適當溴基芳 基或溴基雜芳基衍生物及按實例11中所述製成之N-苯基-4,4’-聯p比淀-2,2’-二胺製成。 89385 -48- 200417546 實例 名稱 MW 實測值m/z 產量 20 Ν-苯基-Ν’-ρ比咬各基-4,4，-聯 吡啶-2,2f-二胺 339.4 340 9.3毫克 21 N-苯基-N%密啶基_4,4，-聯 吡啶-2,2f-二胺 340.4 - 341 14.0毫克 22 N-苯基-N%密啶-5-基 _4,4，-聯 340.4 吡啶-2,2L二胺 | 341 6.1毫克 23 (2Ε)-1-{4-[(2’_苯胺基 _4,4，_聯吡 啶-2-基）胺基]苯基}_3_(二甲 胺基）丙-2-稀小酉同 435.5 436 10.8毫克 24 4-[(2’-苯胺基_4,4’-聯峨淀_2- 基）胺基]-N-(2-四氫p比洛小 基乙基）苯磧g盔胺 514.7 515 31.1毫克 25 4_[(2^苯胺基-4,4’-聯咐淀-2_ 基）胺基]-N-(2-嗎福p林-4-基 乙基）苯橫驗胺 530.7 531 15.3毫克 26 N-{4-[(4-乙基六氫响畊小基） 磺醯基]苯基卜Ν’-苯基-4,4’· 聯吡啶-2,2’-二胺 514.7 515 17.8毫克 27 Ν-苯基-Ν’-ρ比啶*4-基-4,4，-聯 吡啶-2,2’-二胺 339.4 340 4.0毫克 實例28 N-(2 -苯胺基_4,4f_聯p比淀-2-基）四氮咬喃-3·羧醯胺 使四氫呋喃-3-羧酸（1L6毫克，0.1毫莫耳）在氮氣下溶於二 氣甲烷（0.5毫升）中。添加二甲基甲醯胺（5〇微升）。使氯化草 醯(43微升，〇.5毫莫耳）溶於二氯甲烷φ·5毫升）中，並逐嘀艿 加至羧酸中。攪拌10分鐘後，使溶液蒸發至乾涸，溶=二 氣甲烷(1毫升)中’並再-次蒸發至乾涸。添加吡啶㈣; ’接著是無水四氫味喃（0.5 *升）中之Ν_苯基叫聯^处 89385 -49- 200417546 二胺（26毫克，0.1毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌16小時 。HPLC-MS (Waters ExterraC8-管柱，含有 0.1% 三氟醋酸之（H00 %甲醇之8.6分鐘梯度液。UV-二極體陣列偵測器、CLND及 MSD-ESI 偵測）顯示單一化合物，具有 m/z 361 (M+l). C21H20N4O2, MW = 360.4·1H NMR (CD3 OD): (510.51 (s，1H)，8_86 (s，1H)，8.40 (s，1H)， 8.31 (d，J = 5·2 Hz，1H)，7.95 (d，J = 6·5 Hz，1Η)，7·45_7·00 (m，8H)，4.01-3.90 (m，3H)，3.77 (m，1H)，3.15 (m，1H)，2.20 (m，2H). 實例29 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯p比淀-2-基)-3-六氫p比淀-1-基丙酿胺 將3-六氫外ti咬·1-基丙酸（15.7毫克，〇·1毫莫耳）稱重置於5毫 升玻璃管中。添加二氯甲燒（1毫升） ，接著是二甲基甲醯胺：二氯甲烷（1 : 1〇，5〇微升）。添 加以二氯甲烷（60微升）稀釋之氯化草醯（43微升，〇·5毫莫耳） 。將混合物於室溫及氬氣下攪拌2小時，或直到起泡已停止 為止，而獲得均勻溶液。然後，將250微升此溶液（相當於〇 〇2 毫莫耳羧酸）轉移至96-井格式箱中之i毫升聚苯乙晞管内， 並於熱氮氣流下蒸發至乾涸（3分鐘，35t)。使殘留漿液溶 於二氯甲烷（100微升）中，並添加吡啶（3〇〇微升）中之n_苯基_ 4,4，-聯吡啶-2,2，-二胺（5.2毫克，0.02毫莫耳）。將井加蓋，並^ 室溫及氮氣下’在軌道振盪器上攪拌16小時。使溶液於熱 氮氣流下蒸發至乾滴（5分鐘’耽）。使粗製物f溶於甲醇 中，過濾，並在C8-矽膠上，使用自動化預備HpLc系統 2767/2525)，以_M醋酸銨水溶液中之35% _轉乙腈梯度液 層析。將適當溶離份合併，並濃縮至乾涸，而產生Μ毫2(49 89385 -50- 200417546 % )標題化合物。HPLC-MS (Waters Exterra C8-管柱，含有 〇 1 % 二 氟酷之0-100%甲醇之8.6分鐘梯度液。UV-二極體陣列侦測 器、CLND及MSD-ESI偵測）顯示單一化合物，具有4〇2 (M+1). C24H27N50, MW = 401.5. 化合物30-73係根據實例29中提出之程序，使用適當羧酸及 按實例11中所述製成N-苯基-4,4’-聯吡啶_2,2，-二胺製成。 實例30-73 實例 名稱 MW 實測值 m/z 產量 (毫克） 30 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2- 基）四氫呋喃-3-羧醯胺 360.4 361 3.1 31 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2- 基）菸鹼醯胺 367.4 368 3.5 32 N-(2’-本胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）-4-(二甲胺基）苯甲醯胺 409.5 410 0.8 33 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-2,6-二甲氧基菸鹼醯胺 427.5 428 0.1 34 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺 405.5 406 0.1 35 Ν-(2^苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）吡啶-2-羧醯胺 367.4 368 2.7 36 N_(2’_苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-3-咬喃驗胺 356.4 357 0.1 37 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基)-1，2,3_嘧二唑-4-羧醯胺 374.4 375 0.5 38 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2- 基）異噚唑冬羧醯胺 357.4 358 2.6 39 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2- 基>5-甲基異崎唑-3-羧醯胺 371.4 372 5.3 89385 -51- 200417546 40 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2- 基）外1：啡-2-羧醯胺 368.4 369 2.7 41 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）小甲基-1H-咪唑-4-羧醯胺 370.4 371 4.9 42 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-2-呋喃醯胺 356.4 357 0.5 43 Ν-β-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-4-甲氧基苯甲醯胺 396.4 397 2.4 44 Ν-(2^苯胺基-4,4f-聯^比淀-2_ 基）-5->臭基-2-咬喃驢胺 435.3 435 4.2 45 N_(2’_苯胺基-4,4〔聯吡啶-2-基）-2-(甲硫基）於驗驗胺 413.5 414 1.3 46 ^{[^’-苯胺基-七^^-聯^比淀-二- 基）胺基懷基}苯甲酸甲酯 424.5 425 0.8 47 3-(乙醯胺基）-N-(2’-苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2-基）苯甲SS胺 423.5 424 0.3 48 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1-苯 并呋喃-3-羧醯胺 424.5 425 3.6 49 N-(T-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-5-[(p比淀-2-基硫基）甲基 ]-2-呋喃醯胺 479.6 480 0.8 50 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2- 基）菸鹼醯胺1-氧化物 383.4 384 0.5 51 N-(2〔苯胺基-4,4’-聯吡啶-2- 基）-3-羥基吡啶-2-羧醯胺 383.4 384 0.3 52 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-6-溴基4淀-2-叛醯胺 446.3 446 6.2 53 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2- 基）異菸鹼醯胺1-氧化物 383.4 384 2.3 54 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2- 基）-2-經基於驗醒胺 383.4 384 0.4 89385 -52- 200417546 55 N-(2’-豕胺基-4,4’-聯p比淀-2_ 基）-6-起基p比淀-2-叛i盈胺 383.4 384 2.6 56 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-3-苯甲縫基p比淀-2-瘦酸胺 471.5 472 1.8 57 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-6-甲基外b淀-2-瘦酸胺 381.4 382 0.8 58 Ν-(2^本胺基-4,4f-聯ρ比淀-2_ 基）-3,5-二甲基異噚唑-4-羧 醯胺 385.4 386 0.5 59 N-(2L苯胺基-4,4’-聯吡啶-2- 基）-2- T氧基於驗S篮胺 397.4 398 0.6 60 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-4-甲基-1，2,3-嘧二唑-5- 羧醯胺 388.5 389 5.6 61 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2_ 基）-2-氯基異菸鹼醯胺 401.9 402 5.7 62 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2- 基）-5•甲基異噚唑-4-羧醯胺 371.4 372 1.3 63 N-(2’-表胺基-4,4’-聯p比淀-2_ 基）-3-甲基異噚唑-4-羧醯胺 371.4 372 4.3 64 N-(2’-本胺基-4,4’-聯p比淀-2_ 基）小甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺 369.4 370 2.1 65 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2_ 基）-2-鼠基於驗廳胺 401.9 402 4.1 66 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）-5-氣基-1H-W哚-2-羧醯胺 439.9 440 0.4 67 Ν-(2^苯胺基-4,4’-聯ρ比咬-2_ 基）冬氯基-1Η-吡唑-3-羧醯胺 390.8 391 0.9 68 Ν-(2^苯胺基-4,4’-聯ρ比咬-2_ 基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-羧醯胺 370.4 371 0.6 69 (2E)-N-(2’_苯胺基-4,4’-聯吡啶 -2-基）_3-(3-呋喃基）丙烯醯胺 382.4 383 0.7 89385 -53- 200417546 70 -----—__ N-(T-苯胺基聯吡啶-2-基）-3-(2-酮基-1，3-苯并哼唑-3(2H)-基）丙酸胺 451.5 452 0.7 71 —--—一-— N’-(2f-苯胺基-4,4’-聯T?比淀-2-基）-N，N-二甲基琥珀醯胺 389.5 390 0.3 72 *-------- N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-2-[(4-氯苯基）續酸基]乙 醯胺 479.0 479 1.1 73 -— N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-5-酮基脯胺醯胺 373.4 374 1.3 N_(2L苯胺基_4,4’_聯吡啶_2_基)-3-甲氧基丙醯胺 一般程序：
於3-甲氧基丙酸（11毫克，〇.1毫莫耳）、N_苯基_4,4，_聯吡啶-2,2L —胺（26毫克，0.1毫莫耳）、輕基苯并三唑（14毫克，〇 1毫莫 耳）、聚苯乙烯結合之二異丙基胺(N，N-(二異丙基）胺基甲基聚 笨乙晞，32毫克，0.12毫莫耳）及聚苯乙烯結合之碳化二亞 胺(N-環己基碳化二亞胺-NL丙氧基甲基聚苯乙烯，I%毫克， 0.3毫莫耳）中之混合物内，添加2毫升二曱基甲醯胺i。將混 合物於120 C及氬氣下攪拌48小時。過濾並蒸發，獲得褐色 永液，使其▲於一曱亞楓（2〇〇微升）中，並使其在eg—石夕膠上 使用自動化預備HPLC系統（waters 2767/2525)，以〇.〇5M醋酸 餘水溶液中之25%销乙腈梯度液接受層析。將適當溶離份 合併’並於真空下濃縮至乾涸’而產生53毫克標題化合物 。管柱’含有⑽三氟醋酸之議 %甲醇之8·6分鐘梯度液。UV_二極體陣列偵測器、clnd及 89385 -54- 200417546 MSD-ESI偵測）顯示單一化合物，具有滅349 (M+1). C2〇H2〇N4〇2, MW-348.4. 實例75-85 化合物75-85係根據實例74中提出之程序，使用適當羧酸及 j安U丨AL?戶7!^製成之N-苯基1，4，-聯4啶-2,2，-二胺製成。 實例 ---------1 一 ” 名稱 MW 义厶，厶-—文方 實測值m/z 5L成0 產量 9.2 毫 F 75 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吨淀-2-基）-4-甲氧基環己烷幾醯胺 402.5 403 76 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吨淀-2-基）-3-甲氧基丙酿胺 348.4 349 5.3毫克 77 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2- 基）四氫咬喃-3-叛S盛胺 360.4 361 17.4毫克 78 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯p比淀-2«· 基）-4-(二甲胺基）丁醯胺 375.5 376 9.6毫克 79 N_(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2- 基）於驗驢胺 367.4 368 9.2毫克 80 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-4-(二甲胺基）苯甲醯胺 409.5 410 3.8毫克 81 Ν-(2’·苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-2,6-二甲氧基菸鹼醯胺 427.5 428 3.3毫克 82 Ν-(2’_苯胺基-4,4’-聯吡啶-2- 基丨嗓-2-複酿胺 405.5 406 3.1毫克 83 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-5-甲基吡畊-2-羧醯胺 382.4 383 3.9毫克 84 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2- 基）外1：啶-2-羧醯胺 367.4 368 9.2毫克 85 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-3-吱喃醯胺 356.4 357 5.5毫克 實例86 89385 -55 - 200417546 N-(2’_苯胺基-4,4’-聯吡啶_2_基)_N’_苯基脲 程序乂 ： 於N-苯基-4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺（131毫克，0.5毫莫耳）在二氧 陸圜（5毫升）中之溶液内，在氮氣下，添加已溶於二氧陸圜（1 毫升）中之異氰酸苯酯（60毫克，0.5毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌16小時。濾出已沉澱之物質，並藉NMR與HPLC-MS 確認為標題化合物（104毫克，55% )，96%純度（uv-偵測）。 1H NMR (DMS〇-D6) 5 8.40 (d，J = 5.6 Hz，1H), 5 8.30 (d，J = 5.6 Hz，1H)， 7.99 (d，J = 5.1 Hz，1H)，7.73 (d，J = 8·1 Hz，2H)，7.54 (d，J = 8·1 Hz，2H)，7.30 (m，5H)，7.15 (s，1H，NH)，7.04 (m，2H)，6.92 (t，7·1 Hz，1H). 13 C NMR (DMSO-D6) 5 156.7, 152.1，148.5, 147.5, 145.9, 141.5, 139.0, 138.9, 128.9， 128.7, 122.6, 120.7, 118.8, 118.7, 118.1，115.3, 111.8, 108.8, 107.9· 15NNMR (DMSO-D6) 5 -275.0, -260.4, -269.5, -113.3, 108_1·氮原子之化學位移 與位置係使用15NHSQC與15NHMBC，併用1H-1HCOSY測得 。15N化學位移係相對於0.0 ppm下之外部硝基甲烷給予。15N 實驗係於Brnker DRX600 NMR光譜儀上進行，在600 MHz下操作 ，對氮-15提供質子60 MHz，並裝有5毫米TXI探針與Z-梯度 。實驗係於攝氏22度下進行。 HPLC-MS (Waters Exterra C8-管柱，含有 0.1% 三氟醋酸之 0-100 % 甲醇之8.6分鐘梯度液。UV-二極體陣列偵測器、CLND及 MSD-ESI 偵測）顯示單一化合物，具有 m/z 382 (M+1)· C24H27N50, MW = 381.4. 程序5 : 於異氰酸苯酯（72微升，0.5 Μ，在二氧陸圜，0.036毫莫耳） 89385 -56- 200417546 在2毫升深井96-井板中之溶液内，在氮氣下，添加二氧陸圜 (200微升）中< N-苯基_4,4，-聯吡啶_2,2，_二胺（7.9毫克，〇 〇3毫莫 耳）。將板於軌道振盪器上，在室溫下攪拌16小時。濾出已 沉澱之物質’ I溶於二甲亞颯中。產物之分析妓量係使 用裝有uv-二極體陣列偵測器' CLND (氮偵測器）及msd_esi 偵測器之 Agilem HP 1100 HPLC-MS 系統（Waters ExtermC8_ 管柱，含 有0_1%三氟醋酸之〇_1〇〇%甲醇之86分鐘梯度液）進行。 化合物87-166係根據程序B中提出之程序，使用適當異氯 酸酯衍生物及按實例U中所述製成之N_苯基_4，聯吡 二胺製備。 實例87-166 登錄號 87 名稱 N-(2f-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-Ν’-苯基脲 MW 381.4 實測值 382 產量 (毫克） 3.6 88 Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-[l-(4-溴苯基）乙基]脲 488.4 488 0.1 89 Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-Ν’-噻吩_3-基脲 387.5 388 2.8 90 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-Nf-(2_甲基苯基)脲 395.5 396 1.9 91 N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2^ 基）-N’-(4-甲基苯基)脲 395.5 396 1.8 92 N-(2’-笨胺基_4,4’_聯吡啶_2_ 基）-Nf-(3-氟苯基)脲 399.4 400 2.9 93 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-NH2-氟苯基)脲 399.4 400 0.4 89385 -57- 200417546 94 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-NH4-氟苯基)脲 399.4 400 0.1 95 N-(2’-冬胺基_4,4’_聯p比淀-2_ 基）·Ν’_[4-(氯基甲基)苯基]脲 429.9 430 2.2 96 Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-Ν’-(3-氰基苯基)脲 406.4 407 1.7 97 Ν-(2^冬胺基-4,4f-聯ρ比淀-2_ 基）-N’-(4-氰基苯基)月尿 406.4 407 0.3 98 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2· 基）-N’-(2-氰基苯基)脲 406.4 407 0.1 99 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯π比淀-2· 基）-N’-(2,3-二甲基苯基)月尿 409.5 410 0.8 100 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(2,5-二甲基苯基)脲 409.5 410 0.3 101 Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2·* 基）-Ν’-(4-乙基苯基)脲 409.5 410 0.7 102 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-Nf-(3-乙基苯基）月尿 409.5 410 1.6 103 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯p比淀-2_ 基）-N’-(4-甲氧苯基)脲 411.5 412 2.6 104 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2-基）-N’-(3-甲氧苯基)脲 411.5 412 0.2 105 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(2-甲氧苯基)脲 411.5 412 0.2 106 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2_ 基）-NH5-氟基-2-甲基苯基)月尿 413.5 414 0.4 107 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯ρ比症-2-基）-ΤνΓ-(2-氟基卞基）月尿 413.5 414 2.7 108 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯p比呢-2_ 基）-N’-(2-氣基-5-甲基苯基） 脲 413.5 414 0.3 200417546 109 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N’-(3-氟基基）月尿 413.5 414 1.5 110 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(2-氯苯基)脲 415.9 416 0.3 111 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2- 基氯苯基)脲 415.9 416 0.2 112 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2_ 基）-N’-(2-氯卞基）月尿 429.9 430 2.3 113 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯峨淀-2_ 基）-Nl(2,5-二氟苯基)脲 417.4 418 0.2 114 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2· 基）-N’_(2,4-二氟苯基）脲 417.4 418 0.1 115 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2_ 基）-Ν’-(3,4-二氯苄基)脲 464.4 464 1.6 116 Ν-(4-乙醯基苯基）-NH2f-苯胺 基-4,4f-聯吡啶-2-基）脲 423.5 424 0.2 117 N-(3-乙醯基苯基）-Nf-(2’-苯胺 基-4,4’-聯吡啶-2-基）脲 423.5 424 3.2 118 N-(2’-本胺基-4,4’-聯p比淀-2_ 基）-N’-(4-異丙基苯基)脲 423.5 424 0.4 119 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2_ 基）-N’-(2-異丙基苯基)月尿 423.5 424 0.9 120 Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2_ 基）-Ν’-(2-乙基-6-甲基苯基） 脲 423.5 424 0.2 121 N-(2f-苯胺基-4,4^聯ρ比呢-2_ 基）-N’-2,4,6-三甲苯基脲 423.5 424 0.1 122 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）-N’-(2-丙基苯基)脲 423.5 424 1.0 123 N-(2f-苯胺基峨淀-2-基）-N’_[4-(二甲胺基）苯基]脲 424.5 425 0.1 89385 -59- 200417546 124 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-l，3-苯并二氧伍圜烯-5-基脲 425.4 426 0.2 125 N-(2’-苯胺基-4,4〔聯吡啶-2-基）-N’-(4-甲氧基-2-甲基苯 基)脲 425.5 426 0.4 126 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N’-(2-甲氧基-5-甲基苯 基)脲 425.5 426 0.1 127 N-(2^本胺基聯1?比咬-2-基）-Ν’-(4-乙氧苯基）月尿 425.5 426 0.9 128 Ν-(2^苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2_ 基）_Nf-(4-甲氧基卞基)月尿 425.5 426 1.6 129 Ν-(2^木胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-NH4-硝基苯基)脲 426.4 427 0.5 130 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2- 基）硝基苯基)月尿 426.4 427 0.6 131 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2_ 基）-N’-[3-(甲硫基）苯基]脲 427.5 428 3.3 132 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N’-[4-(甲硫基）苯基]脲 427.5 428 0.4 133 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(2-甲苄基)脲 409.5 410 2.7 134 N-(2f-冬胺基-4,4^聯ρ比淀-2_ 基）-N’-(5-氯基-2-甲基苯基） 脲 429.9 430 0.3 135 N-(2L苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2_ 基）-Nf-(2-氯基-5-甲基苯基） 脲 429.9 430 0.4 136 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2_ 基）-N’-(2-氯苄基)脲 429.9 430 2.1 89385 -60- 200417546 137 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基)-N’-(3-氯基-4-氟苯基)月尿 433.9 434 0.2 138 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(2,3,4-三氟苯基)脲 435.4 436 0.1 139 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2_ 基）-N’-(4-丁基私基）月尿 437.5 438 0.1 140 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2_ 基）-N’-(2-異丙基-6-甲基苯 基)脲 437.5 438 0.1 141 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯π比淀-2-基）-N’-(2-第二-丁基苯基）月尿 437.5 438 0.4 142 々-({[^’-苯胺基-七^^-聯^比淀·^-基）胺基滕基}胺基）苯甲酸 甲酯 439.5 440 0.1 143 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-1^’-(3,4-二甲氧基苯基）月尿 441.5 442 3.6 144 N-(2f-豕胺基-4,4’-聯ρ比p定-2_ 基）-N’-(3,5-二甲氧基苯基)脲 441.5 442 0.8 145 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2_ 基）-1ΝΓ-(3-氯基-4-甲氧苯基） 脲 445.9 446 0.8 146 Ν-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N’-[4-(二氟甲氧基）苯基] 脲 447.4 448 0.6 147 N-(2f-本胺基-4,4f-聯p比淀-2_ 基）-N’-[2-(三氟甲基）苯基]脲 449.4 450 0.2 148 N-(2f-苯胺基-4,4f•聯ρ比淀-2-基）-N’-[3-(三氟甲基）苯基]脲 449.4 450 0.1 149 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-Nf-[4-(三氟甲基）苯基]脲 449.4 450 0.1 150 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2_ 基）-NH2,5-二氯苯基)脲 450.3 450 0.1 89385 -61 - 200417546 151 Ν-(Τ-苯胺基-4,仁聯吡啶-2-基）-Nf-(3,5-二氯苯基)脲 450.3 450 0.0 152 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N’-(3,4-二氯苯基)脲 450.3 450 0.3 153 N-(2’-本胺基-4,4f-聯p比淀-2_ 基）-N’-(2,3-二氯苯基)脲 450.3 450 0.2 154 N-(2f-豕胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-N’-(2,4-二氯苯基)脲 450.3 450 1.2 155 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯p比淀-2_ 基）-N’-(4-溪基-3-甲基苯基） 脲 474.4 474 0.1 156 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯p比淀-2-基）-Nf-(2,6-二氯p比淀-4-基）月尿 451.3 451 0.1 157 N-(2’-苯胺基-4,4^聯ρ比淀-2_ 基）_Nf-(4-丁基-2-甲基苯基） 脲 451.6 452 0.0 158 N-(2’-苯胺基-4,4f·聯吡啶-2-基）-N45-甲基-2-(三氟甲基）-3-呋喃基]脲 453.4 454 0.2 159 3-({[(2\苯胺基-4,4’-聯1：7比淀-2-基）胺基]羰基}胺基）苯甲酸 乙酯 453.5 454 0.2 160 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯ρ比淀-2-基）-Nf-(4-丁氧基苯基）月尿 453.5 454 0.2 161 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2_ 基）-Nf-[4-(三氟甲氧基）苯基] 脲 465.4 466 0.1 162 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-N’-(2,6-二異丙基苯基)脲 465.6 466 0.1 163 N-(2f-苯胺基-4,4’*聯ρ比淀-2_ 基:)-Ν’-(4-甲苄基)脲 409.5 410 0.5 89385 -62- 200417546 164 N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶_2_ 基）_N’-(5-氯基-2,4-二甲氧基 苯基)脲 475.9 476 1.6 165 N-(2^苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-1^{4-[(三氟甲基）硫基] 苯基}脲 481.5 482 0.1 166 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-Nf-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]脲 517.4 518 0.1 實例167 1-乙酿基-N-(2’-苯胺基-4,4’_聯p比淀-2-基）六氮p比淀-4-叛酿胺 如實例14之程序。與1-乙醯六氫吡啶-4-羧酸反應5天。於 矽膠（在CH2C12中之〇至10% MeOH)上純化，獲得5毫克（5% ) 標題化合物。將產物以1當量之三氟醋酸處理，並凍乾，而 得TFA鹽。 MS (ES) m/z416(M+l). 實例168 N-(2’-苯胺基-4,4’_聯吡啶-2_基)-5·酮基脯胺醯胺 如實例14之程序。與D，L-焦麩胺酸反應5天，獲得12毫克（13 % )標題化合物。將產物以1當量TFA處理，並〉東乾，而得三 氟醋酸鹽。1 H NMR (CD3 OD): δ 8.54-8.48 (m，2H)，7.98 (d，J = 6.5 Hz， 1Η)，7.56-7.35 (m，7H)，7.30 (dd，J = 6·5,2 Hz，1H)，4.44 (m，1H)，2.65-2.15 (m， 4H)，1.30 (m，1H). MS (ES) m/z 374 (M+l). 實例169 89385 -63- 200417546 N3 -乙酿基-N1 -(2，-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）-f胺基丙醯胺 如貫例14之程序。與N-乙醯基-/?-丙胺酸反應5天，獲得30 晕克（31% )標題化合物。將產物以1當量之TFA處理，並凍乾 ’而得三氟醋酸鹽。4 NMR (CD3 OD) : 8.50-8.46 (m，2H)，7.96 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.59-7.39 (m，7H)，7.33 (dd，J = 6·5，1·5 Hz，1H)，3.53 (m， 2H)，2.68 (m，2H)，1.92 (s，3H). 實例170 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯峨淀_2_基）六氫η比淀_4-叛醯胺 如實例14之程序。與i-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶冰羧酸反 應8天。逆相層析，接著以TFA/CH2Cl2丨：1移除b〇c。第二次 逆相層析，獲得16毫克（17% )標題化合物，為自由態鹼。 1H NMR (CD3 OD): 5 8.42 (s，1H)，8.37 (d，J = 5 Hz，1H)，8.19 (d，J = 5·5 Hz， 1H)，7.54 (m，2H)，7.37 (dd，J = 5.5, 1.5 Hz，1H)，7.29 (m，2H)，7.10 (s，1H)， 7.03 (dd，J = 5.5, 1.5 Hz，1H)，6.97 (m，1H)，3·11 (m，2H)，2.64 (m，3H)，1.87 (m， 2H)，1.73(m，2H). 實例171 3-胺基_N_(2，_苯胺基-4,4，-聯吡啶-2_基）丁醯胺 如實例14之程序。與（+/-)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]丁酸反應 5天，接著如同關於26757之N-boc移除，獲得10毫克（11% )標 題化合物。將產物以1當量之HC1 (水溶液）處理，並凍乾， 而得 HC1 鹽。1 H NMR (CD3 OD) : δ 8_43 (s，1H)，8·36 (d，J = 5 Hz，1H)， 8·19 (d，J = 5 Hz，1H)，7·53 (m，2H)，7.36 (dd, J = 5,2 Hz，1H)，7.28 (m，2H)， 7·09 (s，1H)，7.02 (dd，J = 5.5, 1.5 Hz，1H)，6.97 (m，1H)，3.40 (m，1H)，3.34 (s， 3H)，2.60-2.43 (m，2H)，1.18 (d，J = 6.5 Hz，3H). 89385 -64- 200417546 MS (ES) m/z 348 (M+l). 實例172 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯峨淀-2-基）_L_脯胺醯胺 如實例14之程序。與1-(第三-丁氧羰基）_L-脯胺酸反應8天， 接著如同關於26757之N-boc移除，獲得7毫克（9% )標題化合 物。將產物以1當量之HC1 (水溶液）處理，並凍乾，而得HC1 鹽。1HNMR(CD3OD): 58_48(s，lH)，8.37(d，J = 5Hz，lH)，8.20(d，J = 5.5 Hz，1Η)，7·53 (m，2H)，7·40 (dd，J = 5, 1.5 Hz，1H)，7_29 (m，2Η)5 7·10 (s， 1H)，7·03 (dd，J = 5, 1.5 Hz，1H)，6.97 (m，1H)，3.86 (m，1H)，3.03 (m，2H)， 2.23 (m，1H)，1.93 (m，1H)，1.79 (m，2H). MS (ES) m/z 360 (M+l). 實例173 N-(2 -苯胺基-4,4f•聯p比淀-2-基）乙酿胺 使N_苯基-4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺（50毫克，〇·ΐ9毫莫耳）溶於吡 淀（2毫升）中，並在〇°C下添加氯化乙醯（14微升，〇·2〇毫莫耳） ，且於25°C下攪拌1小時，接著在真空中濃縮。藉逆相層析 純化’獲得16晕克（27% )標題化合物，為自由態驗。1 η NMR (CD3 OD) ： 5 8.50 (m5 1H)? 8.16 (s? 1H)? 8.01 (d? J = 5 Hz? 1H)? 7.68 (m? 1H)? 7.59 (m，2H)，7.52-7.44 (m，4H)，7.36 (m，1H)，3.22 (s，3H)· MS (ES) m/z 305 (M+l). 實例174 2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基胺基甲酸曱酯 如貫例173之程序。於〇°C下添加氯甲酸甲酯（16微升，〇·2〇 耄莫耳），接著在12小時後，添加第二份（5毫升），並於25Qc 89385 -65 - 200417546 下持、〶擾拌2天。藉矽膠層析（在Et〇Ac中之〇至1〇% Μ〇〇Η)純 化，獲得5耄克（8% )標題化合物。將產物以丨當量之HCi (水 落液）處理，並凍乾，而得 HC1 鹽。1 H NMR (CD3 0D): 3 8.45 (m，1H)， 8.13 (s? 1H)? 7.97 (d? J = 6.5 Hz? 1H)5 7.58 (m3 2H)5 7.51 (m? 1H)5 7.48-7.43 (m9 4H)，7.35 (m5 1H)，3.84 (s，3H)· MS (ES) m/z 322 (M+l). 實例175 N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）甲烷磺醯胺 如實例173之程序。於〇°C下添加氯化甲烷磺醯（16微升，0.20 毫莫耳），並在25°C下持續攪拌3天。藉矽膠層析（在EtOAc中 之0至5% MeOH)純化，接著逆相層析，獲得2毫克（3% )標題 化合物。將產物以1當量之HC1(水溶液）處理，並凍乾，而 得 HC1 鹽。1 H NMR (CD3 OD) : 5 8·46 (m，1H)，7.96 (d，J = 6.5 Hz，1H)， 7.56 (m，2H)，7.47-7.28 (m，7H)，3·29 (s，3H)· MS (ES) m/z 341 (M+l). 實例176 N-(2’-苯胺基_4,4’_聯峨淀-2_基）環己燒叛酿胺 如實例173之程序。於0°C下添加環己羰基氯化物（28微升， 〇·20毫莫耳）並在25°C下持續攪拌12小時。藉逆相層析純化， 獲得4毫克（5% )標題化合物。將產物以1當量之HC1 (水溶液） 處理，並凍乾，而得 HC1 鹽。1 H NMR (CD3 OD): 5 8.46 (m，2H)，8.00 (d， J = 6.5 Hz，1H)，7.55-7.40 (m，5H)，7.35 (m，2H)，7·27 (m，1H)，2·50 (m5 1H)， 1.97-1.22 (m5 10H). MS (ES) m/z 373 (M+l). 89385 -66- 200417546 實例177 1-乙醯基-N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）六氫吡啶-2-羧醯胺 如貫例14之程序。與1-(第二-丁氧援基）ττ氮咐i淀-2-叛酸（描 述於 Costa，Brian R. de ; Dominguez，Celia ; He，Xiao-shu ; Williams，Wanda ；Radesca, Lilian； Bowen, Wayne； J.Med.Chem. ； 35； 23； 1992； 4334-4343 中）反應7天，接著一般處理，並以TFA/CH2C12 1 : 1處理30分 鐘。以逆相層析純化，獲得5毫克（13微莫耳）N-boc去除保護 之產物，使其與三乙胺（2.1微升，15微莫耳）一起溶於CH2C12(2 毫升）中，並以醋酸酐（1·4微升，14微莫耳）處理。於25°C下 攪掉12小時’並在真至中蒸發溶劑後，以逆相層析純化， 獲得2毫克（1%，3個步驟）標題化合物。將產物以1當量之 HC1(水溶液）處理，並凍乾，而得HC1鹽。1HNMR(CD3OD): 5 8.40 (m，2H)，8.20 (m，1H)，7·54 (m，2H)，7.40 (m，1H)，7.29 (m，2H)，7·11 (m，lH)，7_04(m，lH)，6.97(m，lH)，2.20(s，3H)，2.20-0.98 (m，9H). MS (ES) m/z416(M+l).
實例178 1-乙酿基-N-(2’-苯胺基-4,4f•聯p比淀-2-基）六氫峨淀-3-叛酿胺 如實例14之程序。與1-乙驢六氫ρ比咬-3-叛酸（描述於：Zalucky 等人，J· Pharm· Sci·，1965, 54, 687-693中）反應5天。以逆相層析純 化，獲得3毫克（3% )標題化合物。將產物以1當量之HC1 (水 溶液）處理，並凍乾，而得HC1鹽。1HNMR(CD3OD) : 5 8.52- 8.42 (m，2H)，7.95 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.58 (m，3H)，7.51-7.42 (m，4H)，7.34 (dd，J = 7,2 Hz，1H)，4.53 (m5 1H)，4.19 (m，1H)，3.98-3.84 (m，2H)，2.99 (m， 1H)，2·13 (s，3H)，2.13-1.26 (m，4H). 89385 -67- 200417546 MS (ES) m/z416 (M+l). 實例179 4_[(2’·苯胺基_4,4’_聯吡啶-2·基）胺基】_4_酮基丁酸乙酯 於氮大氣下，將4-乙氧基斗酮基丁酸（36毫克，〇25毫莫耳） 與六氟磷酸N-[(二甲胺基三唑并[4,5七]吡啶·3_基氧基） 亞甲基]-Ν-甲基甲銨（142毫克，〇·375毫莫耳）在4毫升無水n，n_ 一甲基甲胺中稀釋。逐滴添加二異丙基乙胺（64毫克，87 微升，0.575耄莫耳）。攪拌1小時後，慢慢添加N_苯基-4,4，-聯 p比淀-2,2 -一胺（65耄克，〇·25毫莫耳）在無水n，N-二甲基甲醯胺 (1毫升）中之溶液，並將混合物於2(TC下攪拌15小時。將混 合物傾倒在飽和NaHC03水溶液（5毫升）上，並以酷酸乙酯 (3x10毫升）萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過漉，並於 真芝下蒸發’而得粗產物使其藉急驟式層析（酷酸乙酯/甲 醇：98/2)純化。產率：25%(25 毫克）。iHNMR^OOMHz’CDCU) :δ 9.04 (s，1H)，8.45 (s，1H)，8·30 (d，J = 6·1 Hz，1H)，8·25 (d，J = 4·5 Hz， 1Η)，7.43-7.32 (m，5Η)，7.20-7.14 (m，1Η)，7·09-7·05 (m，2Η)，6.96 (d，J = 5·6 Hz，1H)，4.16 (q，J = 7·1 Hz，2H)，2.76-2.66 (m，4H)，1.27-1.22 (t，J = 7.1 Hz， 3H). 13 C NMR (101 MHz, CDC13) ： δ 172.64 (s，1C)，170.50 (s，1C)，156.58 (s，1C)，152.20 (s5 1C)，148.38 (s，1C)，148.08 (s，1C)，147.85 (s，1C)，139.97 (s，1C)，129.40 (s，4C)，123.30 (s，1C)，120.66 (s，1C)，117.56 (s，1C)，113.07 (s，1C)，111.89 (s，1C)，106.39 (s，1C)，60.87 (s，1C)，31.97 (s，1C)，29.03 (s，1C)， 14.15 (s? 1C). MS (TSP) m/z (M+l) ·· 343, 391. 實例180 -68- 89385 200417546 沐(2’-苯胺基-4,4，-聯吡啶：基）四氫呋喃：羧醯胺(幻）與读2) 糸氮大氣下，將四氫吱喃_2—瘦酸（58毫克，〇·25毫莫耳）與 六氟磷酸化[(二甲胺基）(3乩[1，2,3]三唑并[4,5-b风啶各基氧基）亞 甲基]-Ν-甲基甲銨（285毫克，〇·75毫莫耳）在6毫升無水风1^二 甲基甲胺中稀釋。逐滴添加二異丙基乙胺（129毫克，174 從升，1.0笔莫耳）。攪拌1小時後，慢慢添加N_苯基_4,4，_聯吡 啶-2,2’-二胺（131耄克’ 〇.5〇毫莫耳）在無水n，n_二甲基甲醯胺（2 毫升）中之溶液，並將混合物於2(TC下攪拌15小時。將混合 物傾倒在飽和NaHC〇3水溶液（20毫升）上，並以醋酸乙酯（3x2〇 毫升）萃取。使有機層以硫酸鍰脫水乾燥，過濾，並於真空 下蒸發，而得粗產物，使其藉急騾式層析（醋酸乙酯/甲醇 :98/2)純化。產率：44% (81毫克）外消旋物。將兩種對掌異 構物在對掌性管柱上分離，而得：25毫克與22毫克以。 1H NMR (400 MHz，CDC13 )·· 5 9.12 (s，1H)，8.51 (s，1H)，8·36 (d，J = 4.5 Hz， lH)，8.30(d，J = 6.1Hz，lH)，7.42-7.34(m，4H)，7.23(d，J = 3.5Hz，lH)，7.11-7·04 (m，2H)，7.01 (d，J = 5·1 Hz，1H)，6.64 (s，1H)，4.50 (dd，J = 8·6,5.6 Hz， 1H)，4.12-4.03 (m，1H)，4.02-3.92 (m5 1H)，2.44-2.33 (m，1H)，2.19 (td，J = 13.4, 6.1 Hz, 1H)5 2.02-1.90 (m5 2H). 13 C NMR (101 MHz, CDC13) ： 5 172.32 (s，1C)，156.63 (s，1C)，151·55 (s，1C)，149.15 (s，1C)，148.74 (s，1C)，148.62 (s，1C)，140.15 (s，1C)，129.38 (s，2C)，123.10 (s，1C)，120.38 (s，2C)，117.92 (s， 1C)，113.29 (s，1C)，111.51 (s，1C)，106.26 (s，1C)，78.52 (s，1C)，69.76 (s，1C)， 31.87 (s，1C)，25.58 (s，1C). MS(TSP)m/z(M+l) ： 361. 實例181 89385 -69- 200417546 (S)-3N2-乙醯基_Nl _(2，_苯胺基·4,4，_聯吡啶_2•基）甲硫胺醯胺 於氮大氣下，將（S)-N-乙醯基-L-甲硫胺酸（96毫克，〇 5〇毫莫 耳）與六氟磷酸N-[(二甲胺基三唑并[4,5七]吡啶·氧 基）亞甲基]-N-甲基甲銨（285毫克，0.75毫莫耳）在6毫升無水 N，N-二甲基甲醯胺中稀釋。逐滴添加二異丙基乙胺（1四毫克 174彳放升，ΐ·〇耄莫耳）。授拌1小時後，慢慢添加队苯基_4,4，_ 聯晚淀-2,2’-二胺（131毫克，〇.50毫莫耳）在無水凡队二甲基甲 縫胺（2毫升）中之溶液，並將混合物於2〇t：下攪拌15小時。 將混合物傾倒在飽和NaHC〇3水溶液（20毫升）上，並以醋酸乙 酯（3x20毫升）萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過滤，並 於真空下蒸發，而得粗產物，使其藉急驟式層析（醋酸乙酯 / 甲醇：98/2)純化。產率：25% (54 毫克）。1H NMR (400 MHz，CDC13) ·· 5 9.27 (s，1Η)，8.42 (s，1H)，8·33 (d，J = 5·1 Hz，1H)，8·26 (d，J = 5·6 Hz， 1H)，7.42-7.33 (m，4H)，7.22 (d，J = 5·6 Hz，1H)，7·11-7·05 (m，3H)，6.97 (d，J = 5.6 Hz，1H)，6.44 (d，J = 8.1 Hz，1H)，4.85-4.77 (m，1H)，2.67-2.56 (m，2H)， 2.27-2.18 (m，1H)，2.13 (s，3H)，2.09-2.00 (m，4H)· 13 C NMR (101 MHz， CDC13) ： 5 170.50 (s，1C)，170.20 (s，1C)，156.69 (s，1C)，151.73 (s，1C)， 148.96 (s，1C)，148.89 (s，1C)，148.36 (s，1C)，147.51 (s，1C)，140.08 (s，1C)， 129.40 (s，2C)，123.17 (s，1C)5 120.44 (s，2C)，118.07 (s，1C)，113.11 (s，1C)， 111.95 (s，1C)，106.22 (s，1C)，53.35 (s，1C)，31.20 (s，1C)，30.29 (s，1C)，23.22 (s，1C)，15.38 (s，1C). MS(TSP)m/z(M+l) ： 436. 實例182 N-(2，-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2_基）四氫-2H-喊喃-4-羧醯胺 89385 -70- 200417546
使四氫-2H-哌喃-4-羧酸（83毫克，0·64毫莫耳）溶於4毫升二 氯化亞硫醯中，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空下 移除溶劑，並使所形成之油溶於1毫升二氯甲烷中。將此溶 液逐滴添加至N-苯基-4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺（160毫克，0·61毫莫 耳）在10毫升外b淀中之溶液内。攬拌1小時後，於真空下移 除溶劑，並使粗產物藉HPLC純化：管柱：XTerra®prep MSC8， 梯度液20-80% B，20毫升/分鐘，40°C，(A-0.1 % CH3 CN水溶液中 之0·lMNH4OAc，B-CH3CN)。產率：48%(110毫克）。1HNMR (400 MHz，CDC13): 5 8.49 (s，1H)，8·32 (d，J = 6·1 Hz，1H)，8.28 (d，J = 4·5 Hz, 1H)，8.05 (s，1H)，7.42-7.33 (m，4H)，7.23-7.19 (m，1H)，7.09-7.03 (m，2H)， 6.99 (d，J = 5_6 Hz，1H)，6.71 (s，1H)，4.10-4.02 (m，2H)，3.51-3.41 (m，2H)， 2.59-2.49 (m，1H)，1.95-1.84 (m，4H). 13 C NMR (101 MHz，CDC13) : 5 172.97 (s，1C)，156.66 (s，1C)，152.05 (s，1C)，149.20 (s，1C)，148.43 (s，1C)， 147_38 (s，1C)，140.17 (s，1C)5 129.38 (s，2C), 123.07 (s，1C)，120.35 (s，2C)， 117.82 (s，1C)，113.24 (s，1C)，111.70 (s，1C)，106.29 (s，1C)，67.07 (s，2C)， 43-26(s，lC)，29.01(s，2C)· MS(TSP)m/z(M+l) ： 375. 實例183 3-[(2，_苯胺基_4,4▼聯冲b C基）胺基】-3__基丙酸乙酯 於氮大氣下，將3-乙氧基-3-氧基丙酸（33毫克，0.25毫莫耳） 與六氟磷酸N-[(二甲胺基）(3H-[1，2,3]三唑并[4,5姊比啶-3-基氧基） 亞甲基]-N-甲基甲銨（142毫克，0.375毫莫耳）在4毫升無水N，N-二甲基甲醯胺中稀釋。逐滴添加二異丙基乙胺（64毫克，87 微升，0.575 *莫耳）。攪拌1小時後，慢慢添加N-苯基_4,4’_聯 89385 -71 - 200417546 吡哫-2,2-一胺（65毫克，〇·25毫莫耳）在無水N，N_二甲基甲醯胺 (1毛升）中之落液，並將混合物於2〇艺下攪拌ι5小時。將混 合物傾倒在飽和NaHC〇3水溶液（5毫升）上，並以醋酸乙酯 (3x10笔升）萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並於 真空下蒸發，而得粗產物，使其藉急騾式層析（醋酸乙酯/ 甲酉予· 98/2)純化。產率：27%(25 毫克）。lHNMR(4〇〇MHz，CDC13) • ^9.59 (s? 1H)? 8.42 (s? 1H)5 8.35 (d? J = 6.1 Hz? 1H)5 8.28 (d? J = 6.1 Hz? 1H)5 7.41-7.32 (m，4H)，7.23-7.22 (m，1H)，7.10-7.04 (m，2H)，7.01-6.95 (m，1H)， 6.81 (s，1H)，4.27 (q，J = 7·1 Hz，2H)，3.51 (s，2H)，1.32 (t，J = 7·1 Hz，4H). MS (TSP) m/z (M+l) : 377. 實例184 N-(2’_苯胺基_4,4，_聯峨淀_2_基)_3_(甲硫基）丙醯胺 於氮大氣下’將3-硫甲氧基丙酸（33毫克，〇·25毫莫耳）與六 氟磷酸柯(二甲胺基X3H-H3]三唑并[4,5帅比啶各基氧基）亞甲 基]-N-甲基甲銨（142毫克，0.375毫莫耳）在4毫升無水N，N-二 甲基甲酿胺中稀釋。逐滴添加二異丙基乙胺⑦4毫克，87微 升，0.575毫莫耳）。攪拌1小時後，慢慢添加N_苯基_4,4，_聯吡 哫-2,2f-二胺（65毫克，0.25毫莫耳）在無水N，N-二甲基甲醯胺Q 毫升）中之溶液，並將混合物於20°C下攪拌15小時。將混合 物傾倒在飽和NaHC〇3水溶液（5毫升）上，並以醋酸乙酯（3xl〇 毫升）萃取。使有機層以硫fei鎮脫水乾燥，過滤，並於真空 下蒸發，而得粗產物，使其藉急驟式層析（醋酸乙酯/甲醇 :98/2)純化。產率：27% (25 毫克）。iHNMR(400MHz，CDCl3) ·· (5 8.67 (s，1H)，8·47 (s，1H)，8.32 (d，J = 5.1 Hz，1H)，8.28 (d，J = 5·1 Hz，1H)， -72- 89385 200417546 7-42-7.31 (m，4H)，7.20 (d，J = 5·1 Hz，1H)，7.09-7.02 (m，2H)，6.98 (d，J = 5.6 Hz，1H)，2.92-2.85 (m，2H)，2.72 (t，J = 7·1 Hz，2H)，2·15 (s，3H). 13 C NMR (101 MHz, CDC13) : 5 156.63 (s，1C)，149.13 (s，1C)5 148.83 (s，1C)，148.39 (s，1C)，147.36 (s，1C)，147.35 (s，1C)，140.13 (s，1C)，129.34 (s，2C)，122.95 (s，1C)，120.33 (s，1C)，120.19 (s，2C)，117.78 (s，1C)，113.17 (s，1C)，111.75 (s，1C)，106.28 (s，1C)，37·35 (s，1C)，37.32 (s，1C)，29.39 (s，1C)· MS(TSP)m/z(M+l) ： 365. 實例185 (± )N_(2f-苯胺基_4,4’_聯吡啶_2_基)_2-四氫吡咯_2-基乙醯胺 於氮大氣下，將[1-(第三-丁氧羰基）四氫吡咯-2-基]醋酸（163 毫克，〇·75毫莫耳）與六氟磷酸N-[(二甲胺基）(3H-[1，2,3]三唑并 [4,5-b]峨啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨（380毫克，1.0毫莫耳） 在4毫升無水N，N-二甲基甲醯胺中稀釋。逐滴添加二異丙基 乙月；（193毫克’ 258微升，1.5毫莫耳）。擾掉1小時後，慢慢 添加N-苯基-4,4f-聯吡啶_2,2，-二胺（131毫克，0.50毫莫耳）在無 水N，N-二甲基甲_胺（2毫升）中之溶液，並將混合物於2〇。〇下 攪拌15小時。將混合物傾倒在飽和NaHC〇3水溶液（2〇毫升）上 ’並以醋酸乙醋（3x20晕升）萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，並於真空下蒸發，而得粗產物，使其藉急驟式 層析（醋酸乙酯/甲醇：95/5)純化。產率：87% (207毫克）。 將此化合物（207耄克）於氮大氣下，在1〇毫升二氯甲烷中稀 釋，並使溶液冷卻至0 C。逐滴添加三氟醋酸（2毫升），並將 溶液於20 C下攪拌15小時。於真空下移除溶劑。將所形成之 物質在MeOH(10毫升）中稀釋，並與D〇wex 混合。於過漉後， 89385 -73- 200417546 在真空下濃縮溶液，使粗製物質藉HPLC管柱純化：XTerra® prepMSQ，梯度液 20-80% B 20 毫升 / 分鐘，40°C (Α-0·1% CH3 CN 水 溶液中之 〇.1MNH4OAc，B-CH3CN)。產率：38% (71 毫克）。iHNMR (400 MHz? CDC13 )： (5 8.44 (s? 1H)? 8.34 (d3 J - 4.5 Hz5 1H)5 8.28 (d5 J = 6.1 Hz5 1H)，7.42-7.33 (m，4H)，7.16 (d，J = 3·5 Hz，1H)，7.09-7.02 (m，2H)，6·99 (d，J = 5·1 Hz，1H)，6.77 (s，1H)，3·63-3·51 (m，1H)，3.09-3.02 (m，2H)，2.54-2.42 (m， 2H)，2.05-1.96 (m，1H)，1.94-1.82 (m，1H)，1.76 (ddd，J = 12.6, 9.1，7·1 Hz，1H)， 1.56-1.44 (m，1H). MS (TSP) m/z (M+l) ： 374. 實例186 (3S)-3-胺基-N-(2f-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2·基）-4-氰基丁醯胺 於氮大氣下，將（3S)-5-胺基-3-[(第三-丁氧羰基）胺基酮基 戊酸（57耄克，〇·25毫莫耳）與六氟磷酸N-[(二甲胺基乂犯屮又习 一峻并[4,5-b>比啶-3-基氧基）亞甲基]孙甲基甲銨（142毫克， 0.375笔莫耳）在4¾升無水n，N-二甲基甲醯胺中稀釋。逐滴添 加二異丙基乙胺（64毫克，87微升，〇·575毫莫耳）。攪拌工小 時後，杈添加Ν-苯基-4,4’-聯吡啶_2,2，-二胺（65毫克，0.25毫 莫耳）在無水N，N-=甲基甲酸胺（1毫升）中之溶液，並將混合
物於2(TC下攪拌15小時。 I 。將混合物傾倒在飽和NaHC03水溶液
89385 -74- 200417546 酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質藉HPLC 純化：管柱·· XTen^prep MSC8，梯度液20-80% B 20毫升/分鐘40 °C，(A-0.1%CH3CN水溶液中之(UMNH4OAc，B-CH3CN)。產率 :12% (11 毫克）。1H NMR (400 MHz，MeOD-d4) : 5 8_44 (s，1H)，8.36 (dd，J = 5.3, 0·8 Hz，1H)，8·18 (dd，J = 5.5, 0·8 Hz，1Η)，7·55-7·51 (m，2H)，7·36 (dd，J = 5.3, 1·6 Hz，1H)，7.31-7.26 (m，3H)，7.09 (dd，J = 1.6, 0·8 Hz，1H)，7·02 (dd，J = 5.4, 1.7 Hz，1H)，6.99-6.94 (m，1H)，3.61-3.53 (m，1H)，2.73-2.63 (m， 4H)· 13 C NMR (101 MHz，MeOD-d4) : 5 171.85 (s，1C)，158·52 (s，1C)， 153.82 (s，1C)，149.88 (s，1C)，149.72 (s，1C)，149.39 (s，1C)，148.64 (s，1C)， 142.40 (s，1C)，129.91 (s，2C)，123.02 (s，1C)，120.63 (s，2C)，119.00 (s，1C)， 118.66 (s，1C)，113.34 (s，1C)，113.01 (s，1C)，109.09 (s，1C)5 46.82 (s，1C)， 43.47 (s，1C)，26.06 (s，1C). MS(TSP)m/z(M+l) ： 373. 實例187 N1 -(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）環丙烷-1，1-二羧醯胺 於氮大氣下，將1-(胺基羰基）環丙烷羧酸（32毫克，0.25毫莫 耳）與六氟磷酸N-[(二甲胺基）(3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧 基）亞甲基]-N-甲基甲銨（142毫克，0.375毫莫耳）在4毫升無水 N，N-二甲基甲醒胺中稀釋。逐滴添加二異丙基乙胺（64毫克 ，87微升，0.575毫莫耳）。攪拌1小時後，慢慢添加N•苯基-4,4，_ 聯吡啶-2,2’-二胺（65毫克，0.25毫莫耳）在無水N，N_二甲基甲醯 胺（1毫升）中之溶液，並將混合物於20°c下攪拌15小時。將 混合物傾倒在飽和NaHC03水溶液（5毫升）上，並以酷酸乙酉旨 (3x10毫升）萃取。使有機層以硫酸鍰脫水乾燥，過遽，並於 89385 -75 - 200417546 真空下蒸發，而得粗產物，使其藉急驟式層析（醋酸乙酯/ 甲醇·· 98/2)純化。產率：48% (45 毫克）。1H NMR (400 MHz，MeOD-d4) :5 8·43 (s，1H)，8.37 (d，J = 5·1 Hz，1H)，8.19 (d，J = 5.6 Hz，1H)，7.53 (d，J = 7.6 Hz，2H)，7.41-7.36 (m，1H)，7.32-7.25 (m，2H)，7.09 (s，1H)，7.03 (d，J = 7·1 Hz，1H)，7.00-6.94 (m，1H)，1.71-1.64 (m5 2H)，1.57-1.48 (m，2H). MS(TSP)m/z(M+l) ： 374. 實例188 (3S)-1-乙醯基-N-(2f-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）六氫吡啶-3-叛醯胺 於氮氣及20°C下，將乙基二異丙基胺（129毫克，1·〇毫莫耳） 慢慢添加至四氟酸N，N，N’，N’-四甲基-鄰-(苯并三唑小基）錁 (321毫克，1.0毫莫耳）、羥基苯并三唑（137毫克，1_〇毫莫耳） 及1-乙醯六氫吡啶-3-叛酸（171毫克，1.0毫莫耳）在3毫升DMF 中之溶液内。5分鐘後，於氮氣下，將此溶液添加至N—苯基-4,4M葬吡啶-2,2’-二胺（200毫克，0.76毫莫耳）在2毫升二甲基甲 醯胺中之溶液内。攪拌2天後，以2M碳酸鉀水溶液（5毫升） 使反應淬滅。以二氯甲烷萃取水層。蒸發溶劑後，使所形 成之油藉HPLC純化。產量：53毫克（17%)。iHNMRCMeODO ·· 5 8·52-8·42 (m，2H)，7.95 (d，J = 6·5 Hz，1H)，7.58 (m，3H)，7.51-7.42 (m， 4H)，7.34 (dd，J = 7, 2 Hz，1H)，4.53 (m，1H)，4.19 (m，1H)，3·98_3·84 (m，2H)， 2.99(m，lH)，2.13(s，3H)，2.13-1.26(m，4H). MS(ES)m/z(M+l) ： 416. 實例189 N-(2 -苯胺基-4,4’·聯p比淀-2-基）四氮咬喃-3-叛酿胺(+)與㈠ 於氮大氣下，將1-羥基苯并三唑（104毫克，0.76毫莫耳）、 89385 -76- 200417546 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3,甲基錁（244毫克，〇·76 毫莫耳）及四氫味喃-3-叛酸（72微升，ο·%毫莫耳）在無水ν，Ν_ 一甲基甲醯胺（4毫升）中稀釋。逐滴添加二異丙基乙胺（264 械升’ 1.52毫莫耳）。攪拌30分鐘後，慢慢添加Ν_苯基-4,4，_聯 吡啶-2,2，-二胺（200毫克，0.76毫莫耳）在無水Ν，Ν-二甲基甲醯 胺（2毫升）中之溶液，並溶液於室溫下攪拌3天。將反應混 合物傾倒在碳酸钾水溶液（2Μ，1〇毫升）上，並以二氯甲燒 萃取。使有機層以硫酸鍰脫水乾燥，過濾，並於真空下蒸 發’而得粗產物，使其藉急驟式層析（醋酸乙酯/甲醇：梯 度液100/0至90/100)純化。產率：21% (59毫克）。藉對掌性層 析分離外消旋混合物，而得1〇毫克（+)對掌異構物與1〇毫克㈠ 對掌異構物。 1H NMR (400 MHz，CDCI3): 5 10.56 (s，1Η)，8.96 (s，1Η)，8·45 (s，1Η)，8.36 (d，J = 5.6 Ηζ，1Η)，8.01 (d，J = 6·1 Ηζ，1Η)，7.49-7.41 (m，2Η)，7·37-7·30 (m， 3H)，7.18 (s，1H)，7.12 (d，J = 4.5 Hz，1H)，7.06 (d，J = 6·1 Hz，1H)，4·05-3·95 (m，3H)，3.87-3.79 (m，lH)，3.25-3.16(m，lH)，2.30-2.21(m，2H)· MS(ES)m/z(M+l) ： 361. 實例190 N_{2’_[(4-氣苯基)胺基】-4,4f•聯峨淀-2-基}四氫吱喃_3_叛醯胺 於氮大氣下，將1-羥基苯并三唑（51毫克，0.38毫莫耳）、 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-ΐ，ι，3,3-四甲基錁（122毫克，0.38 毫莫耳）及四氫呋喃各羧酸（24微升，0.25毫莫耳），在無水n，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中稀釋。逐滴添加二異丙基乙胺（87微 升，0.50毫莫耳）。攪拌30分鐘後，慢慢添加N-(4-氟苯基）ά -77- 89385 200417546 聯吡啶-2,2’-二胺（70毫克，〇·25毫莫耳）在無水N，N_二甲基甲醯 胺（2毫升）中之溶液，並將溶液於室溫下攪拌3天。將反應 混合物傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇毫升）上，並以醋酸乙 酯（3x10毫升）萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並 於真空下蒸發，而得粗產物，使其藉急驟式層析（醋酸乙酯 /甲醇：98/2)純化。產率：32%(30毫克）。藉對掌性層析分 離外消旋混合物，而得10毫克㈠對掌異構物與12毫克㈩對 5.1 Hz，1H)，8.12 (d，J = 5·1 Hz，1H)，7.49 (dd，J = 9.1，4.5 Hz，2H)，7.31 (d，J = 5·1 Hz，1H)，7.00-6.94 (m，4H)，3.97 (t，J = 8.1 Hz，1H)，3.92-3.85 (m，2H)，3.81 -3_71 (m，1H)，2.18 (q，J = 7_1 Hz，2H). 19F NMR (376 MHz，MeOD-d4) : 5 -124.05 (m5 IF). MS(ES)m/z(M+l) ： 379. 實例191 N-{2 -[(4_氟苯基)胺基]_4,4’_聯p比淀_2-基}四氮-2H-，底喃-4-羧醯胺
使四氲-2H-派喃-4-叛酸（97.5毫克，0.75毫莫耳）溶於5毫升二 氯化亞硫醯中，並將溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。在真空下 移除洛劑，並使所形成之油溶於2毫升二氯甲燒中。將此溶 液逐滴添加至N-(4-氟苯基）-4,4f-聯吡啶-2,2，-二胺（70毫克，0.25 耄莫耳）在10毫升ρ比淀中之溶液内。攪拌1小時後，於真空 下移除溶劑，並使粗產物藉HPLC管柱純化：XTerr^prepMSCk 梯度液20-80% B20毫升/分鐘，40°C，(Α-0·1% CH3CN水溶液中 之0·lMNH4OAC，B-CH3CN)。產率：47%(130毫克）。lHNMR (400 MHz，DMS〇-d6): 5 10.63 (s，1H)，9.31 (s5 1H)，8·49 (s，1H)，8.43 (d，J = 89385 -78- 200417546 5.1 Hz，1H)，8.25 (d，J = 5.6 Hz，1H)，7.76-7.69 (m，2H)，7·45-7_40 (m，1H)， 7.14-7.06(m，4H)，3.94-3.87(m，2H)，2.83-2.73 (m，lH)，1.74_1.64(m，4H)_ MS(TSP)m/z(M+l) ： 393. 實例192 4-({2’-[(4-氟苯基）胺基]-4,4’_聯p比淀_2_基}胺基)-4-_基丁酸乙醋 於氮大氣下，將4-乙氧基-4-酮基丁酸（95毫克，0.65毫莫耳） 與六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑小基）_n，N，N’，N’-四甲基錁（342毫克 ，〇·90毫莫耳）在6毫升無水N，N-二甲基甲醯胺中稀釋。逐滴 添加二異丙基乙胺（74毫克，1〇〇微升，0.575毫莫耳）。攪;拌1 小時後，慢慢添加N-(4_氟苯基）-4,4’-聯吡啶-2,2，-二胺（140毫克 ，0·50毫莫耳）在無水N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液， 並將混合物於20 °C下攪拌15小時。將混合物傾倒在飽和 NaHC〇3水溶液（5毫升）上，並以醋酸乙酯（3x10毫升）萃取。使 有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並於真空下蒸發，而得 粗產物，使其藉急騾式層析（醋酸乙酯/甲醇·· 98/2)純化。 產率：35% (72 毫克）。iHNMRGOOMK^DMSOO: 5 10.71 (s，1H)， 9.31 (s，1H)，8.46-8.37 (m，2H)，8.25 (d，J = 5.6 Hz，1H)，7·72 (dd，J = 9.1，5.1 Hz，2H)，7.47-7.37 (m，1H)，7.14-7.04 (m，4H)，4.08-3.98 (m，2H)，2·71 (d，J = 7.1 Hz，2H)，2·60 (d，J = 7.1 Hz，2H)，1.19-1.11 (m，3H). MS(TSP)m/z(M+l) ： 409. 實例193 4-({2 -[(4-氟苯基)胺基】-4,4’_聯p比淀_2-基}胺基）_4·銅基丁酸 將4-({2-[(4-氣冬基）胺基]_4,4^聯ρ比淀-2-基}胺基）-4-嗣基丁酸乙 酉旨（50毫克’ 0.12¾吴耳）在乙醉/水/ THF之混合物（5/5/3毫 89385 -79- 200417546
升）中稀釋。添加2毫升2M氫氧化鋼水溶液，並將反應混合 物於室溫下攪拌1小時。使溶液於真空下濃縮，過遽，並以 醋酸乙酯萃取濾液。以醋酸使水層酸化至pH值4，然後以醋 故乙醋（3x10耄升）萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過遽 ’並於真空下蒸發，而得酸。產率：88% (40毫克）。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) ·· 3 11· 14 (s，1Η)，9.34 (s，1Η)，8.46 (s5 1Η)，8.44-8.37 (m，1H)，8·24 (d，J = 5.3 Hz，1H)，7.78-7.67 (m，2H)，7.38 (dd，J = 5.2，1.7 Hz， 1H)，7.15_7.04 (m，4H)，2.65-2.56 (m，2H)，2.46-2.37 (m，2H)· MS(TSP)m/z(M+l) ： 381. 實例194 Ν-{2’·[(4_氟苯基)胺基]-4,4f-聯〃比淀-2-基}-3-(甲硫基）丙酿胺 於氮大氣及0°C下，將3-(甲硫基）丙酸(21毫升，24毫克，〇·25 毫莫耳）慢慢添加至1毫升1Μ氣化草醯在二氣甲烷中之溶液 内。攪拌30分鐘後，於真空下移除溶劑，並將所獲得之油 在〇·5毫升無水二氯甲烷中稀釋。將此溶液逐滴添加至Ν_(4_ 氟冬基）-4,4^聯ρ比淀-2,2f•二胺（70愛克，0.25毫莫耳）在ρ比淀（5毫 升）中之溶液内。於20°C下攪拌1小時後，過濾混合物，並在 真空下蒸發溶劑。使粗製物質藉急·驟式層析（醋酸乙酯/乙 醇 98/2)純化。產率38%(36 毫克）。iHNMRGOOMHz'DClJ: 5 8.46 (s? 1H), 8.34-8.30 (m5 1H)? 8.26 (d? J = 5.3 Hz, 1H)? 8.24 (s? 1H)? 7.40-7.34 (m，2H)，7.20 (dd，J = 5.2, 1.7 Hz，1H)，7.09-7.02 (m，2H)，6.98 (dd，J = 5.3, 1.6
Hz, 1H)5 6.92 (s5 1H)? 6.55 (s? 1H)5 2.89 (t5 J = 6.8 Hz5 2H)5 2.72 (t? J - 6.9 Hz? 2H)，2.17(s，3H). MS(TSP)m/z(M+l) ： 383. 89385 -80- 200417546 實例195 (± )_1_乙醯基-]\_{2’-丨(4-氟苯基）胺基】-4,4’-聯峨淀-2-基}六氫p比淀· 3-叛醯胺 使（± )-1-乙醯六氫吡啶各羧酸（85毫克，0.5毫莫耳）溶於3毫 升二氯化亞硫醯中，並將溶液在室溫下攪拌1小時。在真空 下移除溶劑，並使所形成之油溶於1.0毫升二氯甲烷中。將 此溶液逐滴添加至N-(4-氟苯基>4,4f-聯吡啶-2,2，-二胺（140毫克 ’ 〇·5毫莫耳）在7毫升吡啶中之溶液内。攪拌1〇分鐘後，於 真空下移除溶劑，並使粗產物藉急驟式層析（醋酸乙酯/甲 醇：95/5 至 90/10)純化。產率：17% (38 毫克）。iHNMR(400MHz， CDC13) : 5 8.86 (s，1H)，8·44 (s，1H)，8.33-8.28 (m，1H)，8.26-8.21 (m，1Η)， 7,40-7·34 (m，2H)，7.23-7.15 (m，1H)，7Ό7-7.01 (m，2H)，6.96 (m，2H)，6.92 (s，1H)，4.60-4.50 (m，1H)，3.95-3.70 (m，1H)，3.42-2.70 (m，2H)，2.58-2.52 (m，1H)，2.14-2.06 (m，4H)，2.00-1.80 (m，2H)，1.52 (m，1H). MS(TSP)m/z(M+l) ： 434. 實例196 (3R)-1-乙醯基氟苯基）胺基卜4,4匕聯吡啶基I六氫吡啶《 3-叛醯胺 使（3R)-1-乙驢7T氫p比淀-3-幾酸（75毫克，0.44毫莫耳）溶於5 *升二氯化亞硫醯中，並將溶液在室溫下攪拌丨小時。在真 $下移除溶劑，並使所形成之油溶於15毫升二氯甲烷中。 知此A液逐滴添加至N-(4-氟苯基）_4,4’_聯p比淀-2,2，-二胺（115毫 克’ 0.41毫莫耳）在5毫升吡啶中之溶液内。攪拌1〇分鐘後， 於真空下移除溶劑，並使粗產物藉HPLC管柱純化： 89385 -81 - 200417546 XTerra⑧prep MSC8，梯度液 20-60% B 20 毫升 / 分鐘，40°C，（A-0.1 % CH3CN 水溶液中之 0.1MNH4OAc，B-CH3CN)。產率：46% (82 毫克）。1H NMR (400 MHz，CDC13): 5 8.86 (s，1H)，8_44 (s，1H)，8.33-8.28 (m，1H)，8.26-8.21 (m，1H)，7.40-7.34 (m，2H)，7.23-7.15 (m，1H)，7.07-7.01 (m， 2H)，6_96(m，2H)，6_92(s，lH)，4.60-4.50(m，lH)，3.95-3_70(m，lH)，3.42-2.70(m，2H)，2.58-2.52 (m，lH)，2.14-2.06(m，4H)，2.00-1.80(m，2H)，1.52(m，1H). MS(TSP)m/z(M+l) ： 434. 實例197 (3S)_1_乙醯基-N-{2，-[(4-氟苯基）胺基】-4,4，-聯吡啶-2_基}六氫吡啶-3-羧醯胺 使（3S)小乙醯六氫吡啶-3-羧酸（75毫克，0.44毫莫耳）溶於5 毫升二氯化亞硫醯中，並將溶液在室溫下攪拌1小時。在真 空下移除溶劑，並使所形成之油溶於1.5毫升二氯甲烷中。 將此溶液逐滴添加至N-(4-氟苯基）-4,4’·聯吡啶-2,2f-二胺（115毫 克，0.41毫莫耳）在5毫升吡啶中之溶液内。攪拌10分鐘後， 在真空下移除溶劑，並使粗產物藉HPLC管柱純化：XTerra® prep MSC8，梯度液 20-60% B 20 毫升 / 分鐘，40°C，（A-0.1 % CH3 CN 水溶液中之〇.1^1见140八(：，：6-0130冲。產率：58%(102毫克）。 1H NMR (400 MHz，CDC13) ·· δ 8.86 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.33-8.28 (m，1H)， 8.26-8.21 (m，1Η)，7.40-7.34 (m，2Η)，7.23-7.15 (m，1Η)，7·07-7·01 (m，2Η)， 6.96 (m? 2H)5 6.92 (s? 1H)? 4.60-4.50 (m5 1H), 3.95-3.70 (m? 1H)5 3.42-2.70 (m5 2H)，2.58-2.52 (m，1H)，2.14-2.06 (m，4H)，2.00-1.80 (m，2H)，1.52 (m，1H)· MS(TSP)m/z(M+l) ： 434. 89385 -82- 200417546 t Μ 198 1-乙酿基-N-{2’_[(4-氟苯基）胺基】-4,4，-聯吡啶-2-基}四氳吡咯-3-羧 醯胺(E1)與（E2) 使1-乙醯基四氫吡咯各羧酸（97毫克，0.62毫莫耳）溶於5毫 升二氯化亞硫醯中，並將溶液在室溫下攪拌1小時。在真空 下移除溶劑，並使所形成之油溶於L5毫升二氯甲烷中。將 此溶液逐滴添加至Ν-(ζμ氟苯基）-4,4，-聯吡啶-2,2，-二胺（141毫克 ，〇·51毫莫耳）在5毫升吡啶中之溶液内。攪拌1小時後，於 真芝下移除溶劑，並使粗產物藉HPLC純化：XTerra® prep MSC8， 梯度液20-50% B20毫升/分鐘，40°C，(Α-0·1% CH3CN水溶液中 之 0.1MNH4OAc，B-CH3CN)。產率：37% (80 毫克）。然後，使 此外消旋物於對掌性管柱上純化，而得2種對掌異構物E1 (6 毫克）與 E2 (6 毫克）。1H NMR (400 MHz，CDC13)·· δ 8.67-8.58 (m，1H)， 8.49-8.40 (m，1Η)，8.34-8.28 (m，1Η)，8.28-8.20 (m，1Η)，7.41-7.34 (m，2Η)， 7.25-7.18 (m，1H)，7.09-7.02 (m，2H)，6.99-6.95 (m，1H)，6.95-6.87 (m，2H)， 3.87-3.73 (m，3H)，3.57-3.47 (m，1H)，3.26-3.04 (m，1H)，2.44-2.23 (m，2H)， 2.09-2.05 (m5 3H). MS(TSP)m/z(M+l) ： 420. 實例199 3-(胺基續醯基)善{2，-[(4-氟苯基)胺基】-4,4’_聯吡啶_2_基}苯甲醯胺 將3-(胺基磺醯基）苯甲酸（56毫克，0.28毫莫耳）在二氯化亞 硫醯（5毫升）中稀釋，並將混合物於回流下加熱4小時。蒸 發溶劑，並使粗製物質溶於1毫升二氯甲烷中。將此溶液逐 滴添加至N-(4-氟苯基）-4,4f-聯吡啶-2,二胺（77毫克，〇·27毫莫 89385 >83- 200417546 耳）在5毫升峨啶中之溶液内。攪拌2小時後，於真空中濃縮 所形成之混合物，並使粗製物質藉HPLC純化：XTen^VepMSCb 梯度液20_80% B 20毫升/分鐘，4〇。〇，(A-0.1 % CH3 CN水溶液中 之 0.1MNH4〇Ac，B_CH3CN)。產率：1.5% (2 毫克）。iffNMR (400 MHz，MeOD-d4) : 3 8·58 (s，1H)，8_51 (s，1H)，8·47 (d，J = 5.3 Hz，1H)， 8·23_8·17 (m，2H)，8.13 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7·73 (t，J = 7·8 Hz，1H)，7.60-7.52 (m，2H)，7.47 (dd，J = 5.2, 1·5 Hz，1H)，7.11-7.00 (m，4H). MS(TSP)m/z(M+l) : 464. 隹 實例200 2-{【(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）胺基】甲基}環丙烷羧酸乙酯 使N-苯基-4,4f-聯p比淀-2,2’-二胺（131毫克，0.50毫莫耳）溶於5 毫升甲醇中，並添加2-甲醯基環丙烷羧酸乙酯（85毫克，〇.6〇 毫莫耳）。於〇°C下冷卻後，添加醋酸直到pH值4為止，並將 反應物在此溫度下攪拌15分鐘。然後添加氰基硼氫化鈉（38 毫克，0.60毫莫耳），並使混合物溫熱至室溫，及藉tlC追蹤 反應直到完成為止。將溶液以飽和NaHC〇3水溶液(20毫升）洗 鲁 滌，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，並於真空下移除溶劑。使粗產物藉急驟式層析（醋酸乙 酯/甲醇：98/2)純化。產率：62% (120毫克），為黃色粉末。 1H NMR (400 MHz，Me〇D-d4)·· (5 8.10 (d，J = 5.6 Hz，1H)，7.95 (t，J = 5.6 Hz， 1H)，7.45 (d，J = 8.1 Hz，2H)，7·26-7·21 (m，2H)，6.98 (s，1H)，6.94-6.90 (m，2H)， 6.75-6.70 (m，2H)，4.04 (q，J = 7.1 Hz，2H)，3.56-3.19 (m，2H)，1.70-1.64 (m，1H)， 1.61-1.53(m，lH)，1.21-l_15(m，3H)，U3-1.07(m，lH)，0.92-0,84(m，lH)· MS(ES)m/z(M+l) ： 389. 89385 -84- 200417546 實例201 2-{[(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶_2_基）胺基】甲基丨環丙烷羧酸 使2-{[(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）胺基]甲基}環丙烷羧酸乙酯 (120毫克，〇·31毫莫耳）溶於thf/H2〇混合物（2: 1)(6毫升）中。 然後添加氫氧化鉀（21毫克，〇·37毫莫耳），並將混合物於20 °C下攪拌20小時。蒸發THF，並以醋酸乙酯（2χ1〇毫升）萃取 水層。將水層稀釋（以5毫升Η20)，並以醋酸酸化直到ρΗ值5 為止。以醋酸乙酯（2x10毫升）萃取酸性混合物。使有機層以 石爪鍰脫水乾燥’過滤’及在真芝下濃縮，而得酸，為純 產物。產率：54% (60 毫克）。iHNMRGOOMHz'DClJ: 5 8.18(d，J = 5·6 Hz，1H)，7.98 (d，J = 5.6 Hz，1H)，7·61 (s，1H)，7.39-7.30 (m，4H)，7.11-7.03 (m，2H)，6.88 (d，J = 4.0 Hz，1H)，6·71 (d，J = 5.6 Hz，1H)，6.52 (s5 1H)，3.50 (dd， J= 13.1，6.1 Hz，1H)，3.00-2.90 (m，1H)，1·78 (d，J = 6·1 Hz，1H)，1.66-1.55 (m， 1H)，1.37-1.28 (m，1H)，0.92-0.85 (m，1H). MS (TSP)m/z(M+l) : 361. 實例202 N-苯基-N4四氫-2H-哌喃_4-基甲基)-4,4，_聯吡啶-2,2，-二胺 使N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）四氫-2H-哌喃-4-羧醯胺（59毫 克，0.157毫莫耳）在N2大氣下溶於THF(5毫升）中，並使溶液 在0°C下冷卻。逐滴添加DIBAL 1M在己烷中之溶液（2毫升，2.0 毫莫耳），並將溶液攪掉於25°C下15小時。添加H20 (2毫升） ，並持續攪拌30分鐘。於Celite®墊上過濾溶液，並以醋酸乙 酯萃取。於真空下濃縮有機層，並使粗製物質藉HPLC純化 。產率：71% (40 毫克）。1H NMR (400 MHz，CDC13): 5 8.22 (d，J = 5.3 89385 -85- 200417546 Ηζ，1Η)，8·08 (d，J = 5.3 Hz，1H)，7.37-7.27 (m，5H)，7.11-7.02 (m，2H)，6.90 (d， J = 5.3 Hz，1H)，6.71 (d，J = 5.3 Hz，1H)，6.48 (s，1H)，5.24 (s，1H)，3.98 (dd， J= 11.1，3.5 Hz，2H)，3.42-3.33 (m，2H)，3.20 (d，J = 3·5 Hz，2H)，1.91-1.80 (m，1H)，1.70 (dd，J = 13.0, 1.9 Hz，2H)，1.36 (m，2H). 13 C NMR (101 MHz， CDC13): (Π59.20 (s，1C)，156.67 (s，1C)，148.70 (s，1C)，148·61 (s，1C)，148.28 (s，1C)，148.15 (s，1C)，140.09 (s，1C)，129.41 (s，2C)，123.25 (s，1C)，120.68 (s，2C)，113.03 (s，1C)，110.85 (s，1C)，105.70 (s，1C)，104.11 (s，1C)，67.65 (s， 2C)，48.14 (s，1C)，35.07 (s，1C)，30.88 (s，2C). φ MS(ES)m/z(M+l) ： 361. 實例203 N-苯基(四氫呋喃-3_基甲基)-4,4’-聯吡啶-2,2，-二胺 使N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）四氫呋喃-3-羧醯胺（43毫克， 0·12毫莫耳）在N2大氣下溶於THF (5毫升）中，並使溶液在0°C 下冷卻。逐滴添加DIBAL 1M在己烷中之溶液（2毫升，2.0毫 莫耳），並將溶液攪拌於25°C下15小時。添加H20 (2毫升）， 並持續攪拌30分鐘。於矽藻土墊上過滤溶液，並以醋酸乙 鲁 酯萃取。於真空下濃縮有機層，並使粗製物質藉HPLC純化 。將產物以1當量之HC1 (水溶液）處理，並凍乾，獲得HC1鹽 。產率：61% (28 毫克）。iHNMRGOOMHAMeODO : 5 8.16 (d，J = 5.6 Hz，1H)，7.90 (d，J = 6·6 Hz，1H)，7.47 (d，J = 8.6 Hz，2H)，7.32-7.24 (m，2H)，7_10 (s，1H)，7.06-6.97 (m，3H)，3.91-3.80 (m，2H)，3.77-3.68 (m，1H)， 3.57 (dd，J = 8.6, 5·1 Hz，1H)，3.33 (d，J = 7·6 Hz，2H)，2.60 (s，1H)，2·12 (d，J = 13.1 Hz，1H)，1.68 (s，1H). MS(ES)m/z(M+l) ： 347. 89385 -86- 200417546 縮寫之清單 SPA 閃爍親近檢測 ATP 腺苷三磷酸 ATF 活化轉錄因子 MOPS 3-[N-嗎福啉基】-丙烷磺酸 EGTA 乙二醇_雙（冷_胺基乙醚)四醋酸 DTT 二硫基蘇糖醇 JNK Jun N-末端激酶 MAP 有絲分裂原活化之蛋白質 生物學評估 本發明之化合物可根據下述程序檢測其活性： 以抑制JNK3催化轉移[r-33P]ATP之r-磷酸鹽基團至生物素 化ATF2為基礎之閃燦親近檢測（SPA)已被設立，以鑒定抑制 性化合物。使所形成之33P-標識之生物素化ATF2捕獲在已塗 覆鏈黴胺基酸之SPA珠粒表面上。 檢測係在96-井板中進行。於10 mM下，在DMSO中構成之 待測化合物，及1 : 3連續稀釋液，係在100% DMSO中製成。 然後，將此等連續稀釋液在檢測緩衝液（50 mM MOPS pH 7.2, 150 mM，NaCl，0.1 mM EGTA，1 mM DTT，6.25 mM /3-磷酸甘油酯）中 稀釋1: 10，並將10微升轉移至檢測板（造成檢測中之2% DMSO 最後濃度）中。於具有待測化合物之各井中，添加2.4微升 JNK3/ATP 酵素溶液（1.18 U / 毫升 JNK3, 20 "Μ ATP，2 mM Mg(Ac)2， 0.01% Brij-35在檢測缓衝液中）。使混合物於環境溫度下預培 養10分鐘。接著，將3.6微升[r-33P]ATP-溶液（0.20 //Ci/微升[ 89385 -87- 200417546 r -3 3 Ρ]ΑΤΡ，66·6 mM Mg(Ac)2，1 mM DTT，50 mM MOPS，pH 7.2, 150 mM NaCl，0.1 mM EGTA)添加至各井中，接著是10微升ATF2溶液（在 檢測緩衝液中之60微克/毫升生物素化ATF2)，以起動反應 。使反應於環境溫度下進行10分鐘。然後，藉由每井添加200 微升終止緩衝劑/珠粒混合物（0.4毫克/毫升鏈黴胺基酸塗 覆之SPA-珠粒，在50 mM EDTA，pH 7.6中），以終止反應。將板 以塑膠蓋密封，並離心（2000 rpm，5分鐘），以使珠粒沉澱， 接著在 Wallac 1450 MicrobetaTM 中計數。 IC5〇值係以待測化合物使ATF2磷醯化作用降至對照值50% 下之濃度計算而得。 結果 本發明化合物之典型Ki值係在約0.001至約10,000 nM之範圍 内。其他&數值係在約0.001至約1000 nM之範圍内。另外之& 數值係在約0Ό01 nM至約300 nM之範圍内。 89385 88-

Claims (1)

  1. 200417546 拾、申請專利範園： 1 · 一種通式I化合物
    /R2 (I) 其中： R1為芳基或雜芳基，其每一個係視情況被一或多個r3、OR3 、OCOR3、COOR3、COR3、CONR3 R4、nhcorS、NR3 R4、丽s〇2 R3 、S02R3、S02NR3R4、SR3、CN、_ 基及购2取代； R2 為 R5、R6、COR5、COR6、CONHR5、CONHR6、CON(R6)2 、COOR5、COOR6、S02R5 或 S〇2R6 ; R3與R4各獨立為氫、Ch烷基、c26烯基、C26炔基、C3_ 8環燒基、（Cm環烷基）Ci_6烷基、雜環、雜環Cl_6烷基、Cl 6 氟烷基、C卜6三氟烷氧基； R5為芳基或雜芳基，其每一個係視情況被一或多個R7、OR7 、OCOR7、COOR7、COR7、c〇NR7R8、CONHOR7、NHCOR7 、NR7R8、NHS〇2R7、S02R7、s〇2NR7R8、SR7、R7SR8、CN 、鹵基、氧及N〇2取代； R6為氫、Ch烷基、c3_8環烷基、（c3_8環烷基）Ci 6烷基、 雜環、雜環Cl_6烷基、雜芳*Cl_6烷基、芳基Ci_6烷基、 Cl_6烷氧基或C2_6烯基，其中任何Cl_6烷基、C3_8環烷基 、（C3_8環烷基）(^_6烷基、雜環、雜環Cl_6烷基、雜芳基Ci 6 89385 k基、万基Cufe基、Cb6燒氧基及缔s，係視情況 被一或多個A取代； _各獨立為氫〜完基、C3-8環燒基、(C3-8環燒基) Ch燒基、C2.6職、芳基、雜芳基、雜芳基Ci6燒基、 雜環、雜環Cl-6燒基、芳基、Ci6ij燒基及Ci6氯基燒基 ，其中任何Cufe基、（：3_8環烷基、（C3 8環烷基）Ci 6燒基 匸2·6缔基、雜芳基、雜芳基C16烷基、雜環及雜環Cl 6 火元基，係視情況被一或多個B取代； R9與R1G各獨立為氫、Ci·6烷基、C38環烷基、（CH環烷 基）Cw烷基、C2_6烯基、雜環、雜環Ci6烷基、雜芳基、 雜芳基Ci-6燒基、芳基或芳基C16烷基，其中任何烷 基、C3_8環烷基、（C3_8環烷基）Cl_6烷基、c2_6晞基、雜環 、雜環q-6烷基、雜芳基、雜芳*C1_6烷基、芳基或芳基 ci -6燒基，係視情況被一或多個B取代； A 為 R9、〇r9、〇c〇r9、C00R9、COR9、CONR9R1()、CONHOR9 、NHCOR9、NR9R1()、NR9S02R1G、S02R9、S02NR9R1G、SR9 、R9 SR10、CN 或鹵基； 烷基、Ch烷氧基、Ch烷胺基、二（Cm烷基）胺 基或自基； 作為其自由態驗或鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1為芳基或雜芳基，視情況被一或多個R3、OR3、nr3r4 、鹵基或no2取代； R2 為 R5、R6、COR5、CQR6、CONHR5、CONHR6、COOR6 或 89385 200417546 so2r6 ； R3與R4各獨立為氫、烷基或Cl_6氟烷基； R5為芳基或雜芳基，其每一個係視情況被一或多個R7、〇R7 、COOR7、COR7、CONHOR7、NR7R8、s〇2R7、S02NR7R8、 SR7、鹵基、氧及N02取代； R6為氫、Cu烷基、（c3_8環烷基）(^_6烷基、雜環、雜環Cl_6 ’元基其中任何Cl - 6 基、（C3 - 8每·燒基）C! _ 6燒基或雜環 係視情況被一或多個A取代； R7與R8各獨立為氫、Cl_6烷基、Cs_8環烷基、芳基、雜環 ’其中任何ci -6烷基係視情況被一或多個B取代； R9與R1G各獨立為氫或Cl_6烷基，其中任何烷基係視 情況被一或多個B取代； A 為 COOR9、COR9、CONR9 R10、NHCOR9、NR9 R10、SR9、R9 SR10 或CN ; B為鹵基或二烷基）胺基。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中“為芳基， 視情況被一或多個R3、〇R3及NR3 R4取代。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該芳基為苯基。 5·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R3係選自氟 燒基、甲基及_基。 根據申清專利範圍第1或2項之化合物，其中R2係選自R5 、COR5 及 CONHR5。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R5為芳基，視情 /兄被一或多個 r7、OR7、COOR7、COR7、CONHOR7、NR7R8 89385 17546 、scw、S〇2NR7R8、SR7、* 基、氧 8·根據中請專糊第7項之化合物，其中二代 氧、、I6统基、C3-8環垸基、芳基、雜環，其中Ϊ = 係視情況被一或多個Β取代，該β為南基。 卜“ 土 9.根，申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中r2 Μ 、C0R6、CONHR6&s〇2R6。 讥根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R6係選自氫、Cl 6 烷基、（c3.8環垸基）Cl.6燒基、雜環、雜環c“燒基，其 中任何Cufe基、（c3.8環燒基）u充基及雜環係視情況 被一或多個A取代。 11.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中該八係選自c〇〇R9 、COR9、CONR9R1()、NHCOR9、NR9R1()、SR9、R9SRl(^CN ;且妒與rig各獨立為氫或Cl6烷基。 12· —種化合物，其係為 Ν，Ν’-雙[4-(三氟甲基）苯基]-4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺； Ν，Ν’-雙（4-氟苯基）-4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺； Ν，Ν’-雙（3,4-二氟苯基）-4,4’-聯吡啶-2,2f-二胺； N，N’-雙[3-(三氟甲基）苯基]-4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺； N，N’-雙[3-(三氟甲氧基）苯基]-4,4’-聯吡啶-2,2f-二胺； N，Nf-雙（2-氟苯基）-4,4’-聯吡啶-2，T-二胺； Ν，Ν’-雙（2-甲基苯基）-4,4’-聯吡啶-2,2’-二胺； Ν，Ν，-雙（2-胺基苯基）-4,4，-聯吡啶_2,2’-二胺； Ν，Ν，-雙（2-甲氧苯基）-4,4，-聯吡啶-2,2f-二胺； N，N，-雙（2-乙氧苯基）-4,4，-聯吡啶-2,2f-二胺； -4- 89385 200417546 N-(2’-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）-反式斗甲氧基環己烷羧醯胺； Ν-(2’-苯胺基4,4，-聯吡啶-2-基）,式_4_甲氧基環己烷羧醯胺； Ν_{2’-[(4-氟苯基）胺基]-4,4’·聯吡淀基卜反式_4_甲氧基-環己 烷羧醯胺； Ν-{2’-[(4-氟苯基）胺基]-4,4’_聯吡啶_2-基}_順式冬甲氧基_環己 烷羧醯胺； Ν-(6-甲基吡啶-2-基）-Ν’-苯基-4,4，-聯吡啶_2,2，-二胺； Ν-苯基-Ν1-峨啶-2-基_4,4’_聯吡啶_2,2，_二胺； Ν-{4-[(4-甲基六氫吡畊小基）績醯基]苯基卜见苯基-，·聯吡 啶-2,2’-二胺； N-苯基-N1·^比淀-3-基-4,4’-聯p比途_2,2，-二胺； N-苯基-N%密淀-2-基-4,4L聯p比食·2,2，_二胺； Ν-苯基-Ν、密淀-5-基-4,4’-聯峨淀_2,2，-二胺； (2Ε)-1-{4-[(2’_苯胺基_4,4，·聯吡啶丨基）胺基]苯基卜3仁甲胺基） 丙-2-晞-1-酉同； 4-[(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶_2·基）胺基]_N_(2_四氫吡咯+基乙基） 苯績驗胺； 4-[(2’-苯胺基-4,心聯吡啶-2_基）胺基]嗎福啉冬基乙基）苯 磺醯胺； N-{4-[(4-乙基六氫吡畊小基）續醯基]苯基卜，苯基_4，聯吡 啶-2,2’-二胺； N-苯基-NWt:啶-4-基-4,4f-聯吡啶_2,2，-二胺； N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）四氫呋喃氺羧醯胺； N-(2 -苯胺基-4,4f-聯吡哫-2-基>3-六氫吡啶+基丙醯胺； 89385 200417546 N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）四氫呋喃-3-羧醯胺； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）菸鹼醯胺； N-(2’_苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）-4-(二$胺基）苯甲醯胺； N-(T-苯胺基-4,聯吡啶-2_基）-2,6-二甲氧基菸鹼醯胺； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2·基）吡啶-2-羧醯胺； N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）各呋喃醯胺； Ν-(2^苯胺基-4,4f-聯ρ比咬-2-基）-1，2,3-ρ塞二0坐-4-致酿胺； Ν-(2’-苯胺基_4,4’·聯吡啶-2-基）異噚唑-5-羧醯胺； Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-5-甲基異哼唑-3-羧醯胺； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）吡畊-2-羧醯胺； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-4-羧醯胺； Ν-(2^苯胺基-4,4’-聯峨淀-2-基）-2-p失喃酸胺； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）冰甲氧基苯甲醯胺； N-(2 -丰胺基-4,4 -聯p比淀-2-基）_5->臭基_2_咬喃醒胺， N-(2f-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-2-(甲硫基）於鹼醯胺； 4-{[(2’-苯胺基-4,聯吡啶-2-基）胺基]羰基}苯甲酸甲酯； 3-(乙醯胺基）-N-(2f-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）苯甲醯胺； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃· 3-羧醯胺； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-5-[(吡啶-2-基硫基）甲基»夫喃 醯胺； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）菸鹼醯胺1-氧化物； N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-3-經基吡啶冬羧醯胺； 89385 200417546 N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-6-溴基吡啶-2-羧醯胺； N-(2 -冬胺基_4,4f-聯p比淀-2-基）異於驗酸胺1-氧化物； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）_2邊基菸鹼醯胺； Ν-(2^苯胺基-4,4’-聯p比淀-2-基基p比淀-2-叛if胺； N-(2’-苯胺基-4,扎聯吡啶-2-基）-3-苯甲醯基吡啶-2-羧醯胺； N-(2 -本胺基_4,4’-聯ρ比淀-2-基）-6-甲基p比淀-2-瘦酸胺； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基>3,5-二甲基異噚唑-4-羧醯胺； N-(2 -笨胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-2-甲氧基於驗醯胺； Ν-(2^苯胺基_4，心聯吡啶-2-基）-4-甲基-1，2,3-遠二唑-5-羧醯胺； N-(2’-苯胺基_4，扎聯吡啶-2-基）-2-氯基異菸鹼醯胺； N-(T-苯胺基-4,聯吡啶-2-基）_5_甲基異噚唑-4_羧醯胺； N-(2’-苯胺基Ά聯吡啶-2-基）各甲基異噚唑-4-羧醯胺； N-(2f-苯胺基-4,聯吡啶-2·基）-1-甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺； N-(2 -冬胺基-4,4^聯p比淀-2-基）-2-氯基於驗醯胺； N-(2’-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-5-氯基-1H-吲哚-2-羧醯胺； N-(2 -冬胺基_4,4’_聯ρ比淀_2基）-4-氣基-1Η_ρ比峻-3-叛S盈胺； Ν-Ρ-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-羧醯胺； (2E)-N-(2 -本胺基-4,4f聯ρ比淀-2-基）-3-(3-咬喃基）丙錦r驗胺； N_(2 -冬胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）-3-(2-嗣基-1，3-苯并p号峻-3(2H)-基） 丙醯胺； N’-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N，N-二甲基琥拍醯胺； N-(2 -冬胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）-2-[(4-氯苯基）續酸基]乙醯胺； N-(2 -冬胺基-4,4f-聯p比淀-2-基）-5-嗣基膽胺驢胺； N-(2 -冬胺基_4,4’-聯p比淀-2-基）-3-甲氧基丙驢胺； 89385 200417546 Ν-(2·-苯胺基-4,聯吡啶-2-基）-4-甲氧基環己烷羧醯胺； N (2本胺基_4,4 -聯p比淀-2-基）-3-甲氧基丙酸胺； N-(2 -苯胺基-4,4L聯p比淀_2_基）四氫吱喃各叛驢胺； N_(2L苯胺基_4,4，_聯吡啶-2-基）-4-(二甲胺基）丁醯胺； N-(2 -苯胺基Ά聯p比症_2_基）於驗酸胺； N-(2’-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）-4-(二甲胺基）苯甲醯胺； N (2本胺基_4,4 -聯p比淀-2-基）-2,6-二甲氧基於驗縫胺； N-(2 -本胺基_4,4f-聯说淀-2-基）-1Η-4丨嗓-2-叛醯胺； N-(2 -私胺基_4,4’-聯？比淀-2-基）-5-甲基峨畊-2-叛Si胺； N-(2’-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基风啶-2-羧醯胺； N (2冬胺基_4,4 -聯p比淀_2_基）-3-咬喃驢胺； Ν-(2^苯胺基-4,聯吡啶-2-基)-Nf-苯基脲； N-P苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基)-Ν’-苯基脲； Ν-(2’-苯胺基-4,4f_聯吡啶-2-基）-Ν’_[1_(4-溴苯基）乙基]脲； N-(2f-苯胺基-4,4’_聯吡啶-2-基）-Ν’-噻吩各基脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2_基）-Ν，-(2-甲基苯基)脲； N_(2L苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基>Ν’_(4-甲基苯基）脲； Ν·(2’_苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-ΝΗ3-氟苯基）脲； Ν-(Τ-苯胺基_4,4'-聯吡啶·2_基)-Ν，-(2-氟苯基)脲； Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-ΝΗ4-氟苯基)脲； N-(2L苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-Ν’-[4-(氯基甲基）苯基]脲； Ν-(Α苯胺基_4,4’-聯吡啶么基氰基苯基)脲； Ν-Θ-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(4-氰基苯基)脲； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基)-NH2-氰基苯基)脲； 89385 200417546 二甲基苯基）脲 二甲基苯基)脲 基苯基)脲 基苯基：)脲 氧苯基：)脲 氧苯基)脲 氧苯基)脲 N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N，-(2,3-_ N-(2’-苯胺基-4,4’_聯吡啶-2-基）_N，-(2,5-_ N-(2'-苯胺基-4,聯吡啶-2-基）-N’-(4-乙 N-(2f-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-Nf-(3-乙 N-(2f-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-NH4-甲 N-(2’-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）-N，-(3-甲 N-(2f-苯胺基4,4’-聯吡啶-2-基）-Nf-(2-甲 N-(2’-苯胺基-4/Γ-聯吡啶-2-基）-N，-(5-氟基-2-甲基苯基)脲； N-(2 -冬胺基_4,4’-聯卩比淀-2_基）-N’-(2_氣基爷基）脉； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(2-氟基冬甲基苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,聯吡啶-2-基）-N，-(3-氟基苄基)脲； N-(2f-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N，-(2-氯苯基)脲； N-(2 -本胺基-4,4’-聯ρ比淀-2-基）-N’-(3-氯苯基)服； N-(2f-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基)-NH2-氯苄基)脲； N-(2’-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-N，-(2,5-二氟苯基)脲；
    N-(2’-苯胺基_4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-(2,4-二氟苯基）脲； N-(2’-苯胺基_4,4，-聯吡啶-2-基）-ΝΗ3,4·二氯芊基)脲； Ν·(4-乙醯基苯基）-ν，-(2，-苯胺基-Μ’-聯吡啶_2_基）月尿； Ν-(3-乙醯基苯基）-Ν’-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）脲； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N’-(4-異丙基苯基）脲； Ν·(2’_苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N’-(2-異丙基苯基）脲； N-(2’-冬胺基-4,4f-聯π比淀-2-基）-N〔(2-乙基_6_甲基苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基)-Ν’-三甲苯基脲； Ν-(2’-苯胺基-4,聯吡啶-2-基）-ΝΗ2-丙基苯基）脲； 89385 -9- 200417546 N-(2 -丰胺基-4,4f-聯π比淀-2-基）-N’-[4-(二甲胺基）苯其]服· N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N’-l，3-苯并二氧伍圜烯基脲； N-(2 -冬胺基·4,4’_聯峨淀-2-基）-N’-(4-甲氧基_2_甲基苯其）月尿. N-(2 -木胺基-4,4’-聯外1：淀_2-基）_N’-(2-甲氧基-5-甲基苯基)脲· N-(2 -冬胺基-4,4’-聯ρ比淀-2-基）-N’-(4-乙氧苯基）脲； N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-NH4-甲氧基芊基郷； N-(2 -冬胺基-4,4’-聯ρ比淀-2-基）-N’_(4-硝基苯基）脲； N-(2’-苯胺基-4,4Ί说違-2-基）-N’-(3-硝基苯基）脲； N-(2^苯胺基-4/-聯叶1：淀-2-基）-Nf-[3-(甲硫基）苯基]脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-Nf-[4-(甲硫基）苯基]脲； N-(2 -冬胺基_4,4’_聯ρ比淀-2-基）-N’-(2-甲苹基）脲； N-(2 _冬胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-Nf-(5-氯基-2-甲基苯基)脲； N-(2 冬胺基-4,4·-聯ρ比淀-2-基）-N'-(2-氯基-5-甲基苯基)脲； N_(2 -冬胺基_4,4’_聯ρ比淀-2-基）^’-(2_氯爷基）月尿； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）-N’-(3_氯基-4-氟苯基)脲； N-(2 _本胺基-4,4f-聯p比淀-2-基）->1’-(2,3,4-三氟苯基）脲； N-(2 -本胺基-4,4f-聯p比淀-2-基）-N’-(4-丁基苯基）脲； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-NH2-異丙基-6-甲基苯基）脲； N-(2 -冬胺基-4,4’·聯p比岐-2-基）-N’-(2-第三-丁基苯基）脲； 4-({[(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）胺基]羰基}胺基）苯甲酸甲酯； N-(2'-苯胺基_4,4’_聯p比淀-；2-基）-N’-(3,4-二甲氧基苯基)脲； N_(2f•苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）_N’-(3,5-二甲氧基苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-NH3-氯基斗甲氧苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-N’-[4-(二氟甲氧基）苯基]脲； 89385 -10- 200417546 N-(2’·苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）-N42-(三氟甲基）苯基]脲； N-(2 -冬胺基-4,4f-聯p比淀-2-基）-Nf-[3-(二氟甲基）苯基]膽； N-(2 -冬胺基-4,4’-聯峨淀-2-基）-N*-[4-(三氟甲基）苯基]月尿； N-(2f-苯胺基-4,聯吡啶-2-基）-NH2,5-二氯苯基）脲； N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）·Ν’-(3,5-二氯苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基）·Ν’-(3,4-二氯苯基）脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-Ν’-(2,3-二氯苯基)脲； Ν-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-Ν’-(2,4-二氯苯基)脲； Ν-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2_基>ΝΗ4-溴基各甲基苯基)脲； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-ΝΗ2,6-二氯吡啶斗基）脲； Ν-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-Ν’-(4-丁基-2-甲基苯基）脲； Ν-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）-Ν45-甲基-2-(三氟甲基）各呋喃 基]脲； 3-({[(2 -冬胺基-4,4^聯外1：淀-2-基）胺基]幾基}胺基）苯甲酸乙酉旨； N-(2’-苯胺基·4,4’_聯吡啶-2-基）-N’-(4-丁氧基苯基)脲； N-(2f-苯胺基_4,4’·聯吡啶-2-基）_N’_(2,6-二異丙基苯基）脲； N-(2f-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N’-(4-甲苄基)脲； N-(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-NH5-氯基-2,4-二甲氧基苯基） 脲； N-(2’-苯胺基-4,4f-聯吡啶-2-基州’-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}脲； N-(2f-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）-N43,5_雙（三氟甲基）苯基]脲； 1-乙fe基-N-(2’-苯胺基-4,4’-聯ρ比p定-2-基）六氯p比淀-4-叛酸胺； N-(2 _冬胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）-5-艱1基舖胺驗胺； N -乙g监基-N1 -(2’-苯胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）-/3-胺基丙驢胺； 89385 -11 - 200417546 N-(2’-冬胺基-4,4’-聯外b淀-2-基）六氮p比淀-4-叛S盈胺； 3- 胺基-Ν-(2^苯胺基-4,4’-聯峨淀-2-基）丁酸胺； Ν-(2^苯胺基-4,4L聯吡啶-2-基）-L_脯胺醯胺； N-(2f-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）乙醯胺； 2'-苯胺基-4,4’·聯吡啶-2-基胺基甲酸甲酯； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）曱烷磺醯胺； N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）環己烷羧醯胺； 1-乙醒基-Ν-(2·-苯胺基-4Ά聯p比淀-2-基）六氫外(：症-2-瘦S盡胺； ⑩ 1-乙驗基-N-(2f-苯胺基-4,4f-聯ρ比淀-2-基）六氫ρ比淀-3-致S盛胺； 4- [(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶-2-基）胺基]-4-酮基丁酸乙酯； N-(2:苯胺基-4,4’-聯p比淀-2-基）四氫吱喃-2-複醯胺； (S)-3 N2-乙醯基-Nl-(2’-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）甲硫胺醯胺； N-(2f-苯胺基-4,心聯吡啶-2-基）四氫-2H-哌喃-4-羧醯胺； 3-[(2’-苯胺基_4,4’_聯吡啶-2-基）胺基]-3-酮基丙酸乙酯； N-(2L冬胺基-4,4^聯p比淀-2_基）-3-(甲硫基）丙酸胺； (± )N-(2’-苯胺基-4,4’-聯吡啶_2-基）-2-四氫吡咯-2-基乙醯胺； _ (3S)-3-胺基-Ν·(2’-苯胺基-4,4，-聯吡啶-2_基）-4-氰基丁醯胺； Nl-(2f-苯胺基-4,4f-聯叶1：淀-2-基）環丙燒-1，1·二致醯胺； (3S)-1-乙酉盈基-N-(2f-苯月安基-4,4’-聯外(：淀-2-基）六氫ρ比淀-3-叛酉盛 胺； N-(2f-苯胺基_4,4’_聯p比淀-2-基）四氫吱喃_3_羧醯胺（+)與㈠； N-{24(4-氟苯基）胺基]·4,4’_聯吡淀-2_基}四氫咬喃-3-複醯胺； Ν_{2’-[(4-氟苯基）胺基]-4,4’-聯吡啶-2-基}四氫-2Η-哌喃冬羧醯 胺； 89385 -12- 200417546 4-({2^[(4-^苯基）胺基]-4,4f-聯p比淀-2-基}胺基）-4-i同基丁酸乙 酯； 4-({2’-[(4-氟苯基）胺基]-4,4|-聯^?比淀-2-基}胺基）-4-嗣基丁酸； N-{2f-[(4-氟苯基）胺基]-4,4’-聯吡啶-2-基}-3-(甲硫基）丙醯胺； (± )小乙醯基-N-{24(4-氟苯基）胺基]-4,4’-聯吡啶-2-基}六氫吡 啶各羧醯胺； (3R)小乙醯基-N_{2，-[(4-氟苯基）胺基]-4,4，-聯吡啶-2-基}六氫吡 淀-3-複醯胺； (3S)小乙醯基-N-{2’_[(4-氟苯基）胺基H，4，-聯吡啶_2_基}六氫外匕 啶各羧醯胺； 1-乙_基-N-{2，-[(4-氟苯基）胺基]_4,4，_聯吡啶-2-基}四氫吡洛各 羧醯胺； 3-(胺基碍醯基）善{2L[(‘氟苯基）胺基]-4,4，_聯吡啶_2_基 > 苯甲 醯胺； 2_{[(2’_笨胺基-4,4，-聯吡啶-2-基）胺基]甲基}環丙烷羧酸乙酯； 2'{[(2f-苯胺基_4,4，_聯吡啶-2-基）胺基]甲基}環丙烷羧酸； N笨基-N，-(四氫_211-喊喃-4-基甲基）-4,4’-聯峨唉_2,2，_二胺； Ν笨基_Ν’-(四氫吱喃-3-基甲基）-4,4f-聯ρ比咬-2,2，_二胺； 作為自由態鹼或鹽。 根據申清專利範圍第1或2項之化合物，其係呈藥學上可 接受鹽之形式。 14. 一種醫藥配方，其包含作為活性成份之治療上有效量之 豕申μ專利範圍第1或2項之化合物，伴隨著藥學上可 接定之載劑或稀釋劑。 89385 -13- 200417546 種醫藥配方，其包含作為活性成份之治療上有效量之 根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，用於預防及/或 ’ 口療與JNK活化作用有關聯之症狀。 16.根據申請專利範圍第！或2項之化合物，其係用於治療。 17· —種根據申請專利範圍第丨或2項之化合物在藥劑製造上 芝用途，孩藥劑係用於預防及/或治療與活化作用有 關聯之症狀。 18· —種根據申請專利範圍第丨或2項之化合物在藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於預防及/或治療選自以下之症狀 :中樞或末梢神經變性病症，包括阿耳滋海默氏疾病、 認知病症、巴金生氏病、亨丁頓氏疾病、肌萎縮性側索 硬化額3與顧骨疲呆症巴金生氏型、Gaum之巴金生癡 呆症複徵、HIV癡呆症、腎上腺基底變性、拳擊手癡呆症 、Down氏徵候簇、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上 麻痺、Pick氏病、Niemann-Pick氏病、癲癇、末梢神經病、 含髓損傷、頭邵損傷；自身免疫疾病，包括多發性硬化 、炎性腸疾病、克隆氏病、風濕性關節炎、氣喘 '敗血 性休克、移植排斥；心與血管疾病，包括中風、動脈硬 化、心肌梗塞、心肌再灌注損傷；癌症，包括乳房、結 腸直腸、胰、前列腺癌。 19·根據申請專利範圍第18項之用途，其中該症狀為阿耳滋 海默氏疾病。 2〇· —種根據申請專利範圍第1或2項之化合物在藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於預防及/或治療與抑制可引致預 89385 -14- 200417546 發炎蛋白質之表現有關聯之症狀。 21. -種根據申請專利範圍第⑷嚷之化合物在藥劑製造上 之用途，該藥劑係預防及/或治療症狀，選自水腫 、痛覺缺失、發熱及疼痛，譬如神經與肌肉疼痛、頭痛 、癌症疼痛、牙痛及關節炎疼痛^ 22. —種根據式π化合物 Η
    其中R1為芳基或雜芳基，其每一個係視情況被一或多個 下列 R3、⑽、OCOR3、C00R3、c〇R3、c〇nr3r4、_咖3 、NR3R4、丽SO#、S〇2R3、S〇2Nr3r4、呢、⑶、_ 基 或1^02取代； R3與R4各獨立為氫、_基、Cm烷基，視情況被m3R4取 代之Ci_6烷基，C3_8環烷基、Ο3、烯基，視情況被^^^圮取 代之C3_6烯基，（C3_8環烷基）cw烷基、雜環、雜環6烷 基、Cu氟烷基，或者，nr3r4可形成具有3至7個原子之 環，該環視情況包含一或多個其他雜原子，視情況被一 或多個A取代； 八為q-6烷基或鹵基·， 作為自由態鹼或鹽。 23.—種化合物’其係為 89385 -15- 200417546 N-苯基-4,4f-聯ρ比唉_2,2，-二胺； N-(4-氟苯基）-4,4f-聯吡淀_2,二胺 作為自由態驗或鹽。 24· 一種根據申請專利範圍第22項 叫專利範圍第1或2項之式I化合物之用途 25. —種根據申請專利範圍第Μ項之化 利範圍第1或2項之式I化合物之用途 1旬很據申
    根據申請專
    89385 16- 200417546 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    89385
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