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TW200400936A - Cyclopentene derivatives - Google Patents

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TW200400936A
TW200400936A TW092106432A TW92106432A TW200400936A TW 200400936 A TW200400936 A TW 200400936A TW 092106432 A TW092106432 A TW 092106432A TW 92106432 A TW92106432 A TW 92106432A TW 200400936 A TW200400936 A TW 200400936A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
formula
hydrogen
independently
Prior art date
Application number
TW092106432A
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English (en)
Inventor
Walter Hubsch
Matthias Breuning
Gunter Schmidt
Barbara Albrecht
Elisabeth Perzborn
Faeste Christiane
Barfacker Lars
Original Assignee
Bayer Ag
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Publication date
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Description

B7 五、發明說明（1 ) [發明所屬之技術領域] ,本發明係關於經取代的環戊稀衍生物、其製法及其供 製備藥物之用途，特別是供治療及/或預防血栓性插塞疾 病。 、 5 血栓性插塞疾病與栓塞的併發症為西方人口中死亡及 包a下列疾病之主要原因之一：心肌梗塞、不穩定的狹心 症、穩定的狹心症、瞬時的缺灰侵害(TLA)、中風、周圍 動脈的閉塞性疾病、血管造形術或冠狀主動脈繞道手術之 後的再阻塞與再狹窄、深層靜脈栓塞與血栓性插塞。 10 [先前技術] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 血栓性插塞疾病與栓塞的併發症之原因是由於介於血 管壁與血液組分間的複雜交互作用，有一大部分要歸因於 血小板，如果血管壁受傷後血小板將粘附至内皮下的細胞 15内的基質並集結著，其可能導致血栓阻塞，ADP為血小板 聚集的重要引發劑與提昇無數的也小板反應[G V R B〇rn， Adenosine diphosphate as a mediator of platelet aggregation in vivo ： An editorial point of view, Circulation 72, 741-742 (1985) » J.P. Maffrand, A. Bernat, D. Delebassee, G. Defreyn, 20 J.P. Cazenave, J.L. Gordon, ADP plays a key role in thrombogenesis in rats, Thromb. Haemost 59, 225-230 (1988)]。 ADP透過專性的ADP受體活化血小板，P2Y1受體對 血小板的基本活化反應有關，即，其引起血小板的形狀改 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 92077A.doc 200400936 A7 B7 五、發明說明（2) 變，並因此引發血小板的聚集[J丄· Daniel, C. Dangelmaier， J. Jin, B. Ashby, J. Bryan Smith, S.P. Kunapuli, Journal of Biological Chemistry 272, 2024-2029 (1998) ； C. Gachet, International Journal of Hematology 74, 375-381 (2001)]，目 前為止，未冒有人揭露藉由選擇地抑制受Ρ2γι受體介導 的血小板活化以作為抗血栓的治療劑而被應用之化合物。 10 15 有必要尋求一種能明確地抑制増加的血小板反應而又 不影響增加流血的危險性’朗此減少祕性併發症的危 險性之醫藥品，其可選擇地抑制受pm受體介導的血小 板聚集之化合物將對標準的療法有相當大的改良。 [發明内容] 、本發月包3的化合物，其會影響ADp結合至ρ2γι受 體=制娜介導的血小板簇集並因此適於治療及/或預 防血栓性插塞疾病。 本發明係關於式(I)的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中R1 為(c6-c,
、R6 (1)， 。)_芳基切有至多達兩個
選自N、〇及/或S 本紙張尺錢时 -4 · 200400936 A7 B7 五、發明說明（3) 的雜原子之5-或6-員雜芳基，其各可分別獨立地經一 至三個選自下列的基取代：鹵素，（C丨-C6)-烷基，三氟 甲基，氰基5經基，（CrCe)-炫氧基，三氟曱氧基，叛 基，（CrC4)-烷氧基羰基，-C(0)-NR9R1G，胺基，單-與 5 二-(Ci_C6)-烧基胺基’其中，上述的烧基與烧氧基也另 可取代下列基：羥基，（Crc4)-烷氧基，羧基，（CrC4)-烧氧基幾基，胺基’單-或二-(C1-C4)-烧基胺基，且 R9與R1G，分別獨立地，為氫或(crc6)-烷基， A 為鍵或(CrC4)-烷二基，（C2-C4)-浠二基或(C2-C4)-炔二 10 基， R2與R5，分別獨立地，為吡啶基，噻吩基，呋喃基，苯 並呋喃基，四氫吡喃基，環己基或苯基，其各可經取 代一或二個，分別獨立地，選自下列基：鹵素，（cr c6)-烷基，三氟曱基，氰基，胺基，（CrCd-烷氧基或 15 三氟曱氧基，其中上述的烷基與烷氧基另可再經下列 基取代：羥基，（CrC4)-烷氧基，羧基，（CVQ)-烷氧基 幾_基，胺基，單-或二-(Ci-C4)-^S胺基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3與R4，分別獨立地，為氫，（Crc6)-烷基，（C2-C6)-烯 基，（c2-c6)-炔基或(c3-c8)-環烷基，其各可經取代一至 20 三個，分別獨立地，選自下列之基：羥基，（CrC6)-烷 氧基，氰基，氟，氣，-NRUR12，-C(0)-0R13，-C(O)-NRUR12，-S02-OR13 與-S02-NRuR12，其中 R11，R12與R13，分別獨立地，為氳或(Ci-C6)-烷基， 或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（4) R3與R4 ’ 一起與其附接的碳形成3_至6_員的，螺_連繫的 環烷基環， R6 為氫，（CVCe)-烷基 ’烷醯基或式-C(0)-C(0)-0R14之基，其中 5 R14為氫或(CrC6)-烷基， R7為氫， R8為經基， 或 R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基或式C=N_〇_Ri5之 10 基，其中 R 為氫或為(Ci-C6)-烧基之基，其可經取代下列之基: 經基，（CVC6)-烷氧基，羧基，（Cl_C4)_烷氧基羰基 或式-NR16R17或-c(o)-nr16r17之基，其中 R16與R17，分別獨立地，為氫或(Ci_C6)_烷基， 15為控制疾病’特別是使用這些化合物用於製備醫藥品，供 治療及/或預防血栓性插塞疾病之用途。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述化合物有些是新穎化合物，有些則是可從文獻中 知知者[見 B.H. Freeman et al” 汾加加办⑽ 2P, 4307-4312 (1973), J. Rigaudy et al., Tetrahedron 41, 1345-1353 20 (1986)]，然而對已知的化合物未見有指明其具有治療之用 途，本發明為最先發現其具有治療效果者。 本發明也關於式(I)的化合物， 其中 R1為(C6-C10)-芳基或帶有至多達兩個選自Ν、〇及/或s -6- 本纸張尺度適用宁國國家標準(CNS)A4規格（-2丨〇 x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（5) 的雜原子之5-或6-員雜芳基，其各可分別獨立地經一 至三個選自下列的基取代：鹵素，（CVC6)-烷基，三氟 曱基，氰基，羥基，（CVC6)-烷氧基，三氟甲氧基，羧 基，（crc4)-烷氧基羰基，-C(0)-NR9R1Q，胺基，單-與 5 二-(Ci_C6)-烧基胺基，其中， 上述的烧基與炫氧基也另可取代下列基：經基，（cr c4)-烷氧基，羧基，（crc4)-烷氧基羰基，胺基，單-與 二-(C1-C4)-烧基胺基，且 R9與R1G，分別獨立地，為氳或(crc6)-烷基， 10 A 為鍵或(CrC4)-烷二基，（C2-C4)-烯二基或(C2-C4)-炔二 基’ R2與R5，分別獨立地，為吡啶基，噻吩基，呋喃基，苯 並呋喃基，四氫吡喃基，環己基或苯基，其各可經取 代一或二個，分別獨立地，選自下列基：鹵素，（Cr 15 C6)-烷基，三氟曱基，氰基，胺基，（CrC6)-烷氧基或 三氟甲氧基，其中上述的烷基與烷氧基另可再經下列 基取代：羥基，（CVC4)-烷氧基，羧基，（crc4)-烷氧基 羰基，胺基，單-或二-(Ci-CO-烷基胺基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3與R4，分別獨立地，為氫，（CrC6)-烷基，（C2-C6)-烯 20 基，（C2-C6)-炔基或(C3-C8)-環烷基，其各可經取代一至 三個，分別獨立地，選自下列之基：羥基，（CrC6)-烷 氧基，氰基，氟，氣，-NRUR12，-C(0)-0R13，-C(O)-NRHR12，-S〇2-OR13 與-SCb-NRUR12，其中 R11，R12與R13，分別獨立地，為氫或(CVC6)-烷基， -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（6) 或 R3與R4，一起與其附接的碳形成3_至6_員的，螺_連繫的 環烷基環， R6 為氫 ’（CrC6)-烷基，（crC6)-烷醢基或式-C(0)-C(0)-5 OR14之基，其中 R14為氫或(CrC6)-烷基， R7為氫， R8為羥基， 或 10 R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基或式（^N-O-R15之 基，其中 R15為氫或為（CrC6)-烧基之基，其可經取代下列之 基：羥基，（crc6)-烷氧基，羧基，（crc4)-烷氧基 羰基或式-nr16r17或_C(0)_NR1V7之基，其中 15 Rl6與R17,分別獨立地，為氫或(crc6)-烧基， 附帶條件是’ R3不為氫或甲基，如果在同時間下， -A 為鍵結， -R1 為無取代的苯基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -R2與R5各為苯基’其為無取代的或在對位_ 20 經甲氧基取代者， -R4與R6各為氫且 -R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基。 根據本發明的化合物也可能呈其鹽類、溶劑化物或鹽 類的溶劑化物型式存在。 孤 200400936 A7 五、發明說明
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 異椹:據Ϊ發明的化合物，視其取代型式，也可能呈立體 此才ί/ί(鏡像物’非對映立體異構物)存在，本發明因 相關於其鏡像物或非對映立^ 物，純態組成分的立體显構：二異構物及其個別的混合 或非對映立體異構物之混合物中分離出來。兄料及/ 異構^明’視化合物的取代型式，也關於化合物的互變 生理;==相關的輕宜為根據本發明的化合物之 根據本發明之生理 鹽類養類、鹽類包括下列酸之酸加成 氫氣酸，氫漠酸，硫酸碟二例如下列酸之鹽類: 酸，笨魏，萘二‘，^’甲_，乙續酸，甲笨續 果夂杯減，反丁烯二酸，順丁烯二酸與苯甲酸。 本發月化α物之生理可接受的鹽類也包括傳統驗類之 ^ ’例如且為較佳地為驗金屬鹽類（例如納與卸之鹽 ’驗土金屬鹽類(例如約與鎂之麵)與衍生自氨或具1 個碳原子之有機胺類者，舉例而言且較佳地為乙基 胺’二乙基胺，三乙基胺，乙基二異丙基胺，單乙醇胺， 二乙醇胺，三乙醇胺，二環己基胺，二甲基胺基乙醇，普 卡因（Pr〇Caine)’二苯甲基胺，Ν-甲基嗎啡，二氣松脂基 胺，精胺酸，離胺酸，乙二胺與甲基六氫吡啶。 與本發明目的相關的签魁也数為那些在固態或液態狀 態中與溶劑分子配接形成錯合物之根據本發明之化合物， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格>c 297 ·： i 計 線 200400936 A7 B7 ____ 五、發明說明（8 ) "~ ' - 水合物是種特殊型態的溶劑化物，其中配接者為水。 本發明中，無特別指明下，取代基具有下列的含義： (^1：£企態蘸基.是一種具有1至6個的直鏈或支鏈烷醯 基，舉例而言包括且較佳地為甲醯基，乙醯基，丙酿 5基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，異戊醯基與已醯基， 又以其中具有1至4個碳原子者為較佳，特佳者為^醯 基與丙醯基。 皇迄羞^代表分別具有1至6個與1至4個 碳原子之直鏈型或支鏈型烷基，以具有1至4個碳原子 10之直鍵或支鍵烧基為較佳，特別是具有1至3個碳原子 者，可舉之為例且為較佳者為：甲基，乙基，正丙基， 異丙基，第三丁基，正戊基與正己基。 土 皇瘦基代表分別具有2至6個與2至4個 碳原子之直鏈型或支鏈型烯基，以具有2至4個碳原子 15之直鏈或支鏈烯基為較佳，特別是具有2至3個碳原子 者，可舉之為例且為較佳者為：乙烯基，烯丙基，正丙_ 1-烯-1-基與正丁 _2-烯_丨_基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是一種具有2至ό個碳原子之直鏈型或支鏈 型炔基，以純2至4财原子之直戦支鏈炔基為較 20佳’可舉之為例且為較佳者為：乙块基，正丙_2_快小基 與正丁-2-炔-1-基。 ④β祕减是-種具有i至4個碳原子之直鏈或支鏈 的烧-基’以具有i至2個碳原子之直鏈或支鏈炫二基 為較佳’可舉之為例且為較佳者為：甲烧^•二基，乙 -10- -本紙張尺度適用T國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公楚） 200400936 A7 B7 五、發明說明（9) 、元1’2 —基，丙烧”13-二基，丁虎二基，乙烧·ι，卜二 基，丙烷-1，2-二基，丙烷_2,2_二基，丁烷_丨,3_二基與丁 烧-2,4-二基。 趣^是一種具有2至4個碳原子之直鏈型或支 5鏈型稀二基’以具有2或3個碳原子之烯二基為較佳， 可舉之為例且為較佳者為：乙烯_丨，2_二基，乙烯-丨上二 基，丙烯-l，l-二基，丙烯_丨，2_二基，丙烯u-二基，丙 烯-3,3-二基，丙烯-2,3-二基與丁-2-烯-1,4-二基。 (£2_^旌土基是一種具有2至4個碳原子之直鏈型或支 10鏈型炔—基，以具有2或3個碳原子之炔二基為較佳， 可舉之為例且為較佳者為：乙炔-1，2-二基，丙炔二基 與丁-2-炔-i，4-二基。 基代表分別具有1至6個與1至4 個碳原子之直鏈型或支鏈型烷氧基，以具有丨至4個， 15特別疋1至3個碳原子之直鏈型或支鏈型烷氧基為較 佳，可舉之為例且為較佳者為：甲氧基，乙氧基，正丙 氧基，異丙氧基，第三丁氧基，正戊氧基與正己氧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與卓烧基胺基代表分別具有1至ό個 與1至4個碳原子之直鏈型或支鏈型單烷基胺基，以具 20有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基胺基為較佳，特別 是具有1至3個碳原子者，可舉之為例且為較佳者為： 甲基胺基，乙基胺基，正丙基胺基，異丙基胺基，第= 丁基胺基，正戊基胺基與正己基胺基。 二烧棊胺基代表其中烧基可為相同或相異且各具 -11- 本紙張尺度適用中國國€^,(CNS)A4規格（210x297公釐） '— ------ 200400936
五、發明說明（10) 10 15 經 濟 部 智 慧 財 k 局 員 工 消 費 20 • 有1至6個碳原子之直鏈型或支鏈型烷基胺基，以复 的烧基為具有丨至4贿原子，特减丨至3個碳原 之直鏈或支鏈型二烧基胺基為較佳，可舉之為例 佳者為.二甲基胺基，二乙基胺基，二正 \ 異丙基胺基，二·第三丁基胺基，二_正戊基胺基胺基二= :基J基^基甲基胺基’異丙基甲基胺基，正 基第二丁基甲基胺基，正異戊基胺基。 收 域^代表其中烧氧基為具有i至 ::直基’可舉之為例且為:佳 氧基縣料三^:氧基幾氧基基羰基，正丙氧_基，異兩 ^代表具有6至1〇員 基為笨基與魏。至W員之讀基’較佳的芳族 表具有3至8财軒之環絲，以 至ό個碳原子者為較佳者，可 " 環丙基H m $例且為lx佳者為： 又以環己基’環庚基與環辛基， 衣内基，％戊基與環己基為特佳。 是種具5或6_原子與包含1至2個 經由;t及/或硫之雜原子之芳族基，此雜芳基可 ，！由奴原子’或，適當地，經由 士 例且為較佳者為： ， :、：二 嚼嗤基，咪唾A，_A 基料基，噻唾基， _辛… 啶基與吡D井基。 敦與氣為特佳。 I氣與廣為較佳，又以 裝 計 線 -12-W 尺度·中
I I I I I I I I 1 I I I I I I r I I I ! I I 1 Ϊ I I 200400936 A7 B7 五、發明說明（u) --- 較佳的化合物為式(I)的化合物，其中 R1為(C6-C1G)-芳基，其為經取代一至三個，分別獨立地選 自下列的基.鹵素’（CVC6)-烷基，三氟甲基，氰基， 經基’（crC6)-烧氧基，三氟甲氧基，緩基，（c丨炫 5 氧基羰基，-c(o)-NR9R1G，胺基，單_與二_(Ci_C6)_烷基 胺基， 或 為帶有至多達兩個選自N、〇及/或s的雜原子之5-或 6-員雜芳基，其可經取代一至三個，分別獨立地選自 10 下列的基：鹵素，（CH：6)-烷基’三氟甲基，氰基，羥 基’（CrQ)-烷氧基，三氟甲氧基，羧基 烷氧 基羰基’ -c(o)-nr9r1g，胺基，單_與二_(Ci_C6)_烷基 胺基， 其中，各情況下， 15 上述的烷基與烷氧基另各可經取代下列基：羥基，（Ci- C4)-烷氧基，羧基’（CrC4)-烷氧基羰基，胺基，單-與 二-(Ci-C4)-烧基胺基，且 R9與R1G，分別獨立地，為氫或烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 為鍵或(Cl-C4)-院二基，（C2_c4)_烯二基或(C2_c4)_炔二 20 基， R2與R5 ’分別獨立地，為吡啶基，噻吩基，呋喃基或苯 基，其各可經取代一或二個，分別獨立地，選自下列 基：鹵素，（C丨-C6)-烷基，三氟甲基，氰基，（CrC6)-烷 氧基或三氟甲氧基，其中上述的烷基與烷氧基另可再 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公爱） 200400936 A7
經下列基取代：羥基，（CrC4)_烷氧基，羧基，（Ci_C4)_ 烷氧基羰基，胺基，單-或二_(CrC4)_烷基胺基， R3與R4，分別獨立地，為氫，（Ci_C6)_燒基，（C2_C6)_稀 基，（CrQ)-炔基或(C3_C8)_環烷基，其各可經取代一至 5 三個，分別獨立地，選自下列之基：羥基，（CrC6)-烷 氧基，氰基，氟，氣，_NRUR12，-C(0)-〇R13，_c(C〇-NRUR12，-S02-0R13 與-s〇2_NRnRi2，其中 R11 ’ R12與R13，分別獨立地，為氫或(Ci_C6)_烧基， 或 10 R與R，一起與其附接的；6炭形成3-至6-員的，螺-連繫的 ί哀競i基環， R6 為氫 ’（Ci-C6)_烷基，（CrC6)-烷醯基或式-C(0)-C(0)-OR14之基，其中 R14為氫或(CVQ)-烷基， 15 R7為氫， R8為羥基， 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基或式C=n-0-R15之 基，其中 20 Rl5為氫或為（crc6)-烷基之基，其可經取代下列之 基：羥基，（crc6)-烷氧基，羧基，（crc4)-烷氧基 羰基或式-NR16R17或-c(o)-nr16r17之基，其中 R16與R17，分別獨立地，為氫或(CVC6)-烷基， 特別佳的式(I)化合物為， -14- 本紙張尺度適用中國國豪^(CNS)A4規格（210 X 297公«了 200400936 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 其中 R1為苯基，其為經取代一或二個，分別獨立地選自下列 的基：氟，氯，（Ci-C4)-烷基，三氟甲基，氰基，（Cr C4)-烷氧基，三氟曱氧基，羧基，（CrC4)-烷氧基羰 5 基，-C(0)-NR9R1Q，胺基，單-與二-(CrC6)-烷基胺 基， 或 為吡啶基，噻吩基，噁唑基或噻唑基，其各可經取代 一或二個，分別獨立地選自下列的基：氟，氯，（cr 10 c4)-烷基，三氟甲基，氰基，（crc4)-烷氧基，三氟甲 氧基，羧基，（crc4)-烷氧基羰基，-c(o)-NR9R1Q，胺 基，单-與二-(C1-C4)-烧基胺基’ 其中，各情況下， R9與R1Q，分別獨立地，為氫或(CVC6)-烷基， 15 A 為鍵或為1,2-乙二基， R2與R5，分別獨立地，為吡啶基，噻吩基或苯基，其各 可經取代一或二個，分別獨立地，選自下列基：氟， 氯，（CrQ)-烷基，三氟甲基，氰基，（C丨-c4)-烷氧基 或三氟甲氧基， 2〇 R3為氫或(CrC4)-烷基， R4為(CrC4)-烷基，其可經取代一或二個，分別獨立地， 選自下列之基：羥基，（CrC4)-烷氧基，-NRUR12與-C(0)-0R13，其中 R"，R12與R13，分別獨立地，為氫或(CrC4)-烷基， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200400936 A7 B7 五、發明說明（14) 或 R3與R4，一起與其附接的碳形成螺-連繫的環丙基，環丁 基或環戊基環， R6為氫， 5 且 R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基或式C=N-0-R15之 基，其中 R15為（CVQ)-烷基，其可經取代下列之基：羥基， (CrC4)-烷氧基，羧基，（CVQ)-烷氧基羰基或式-10 nr16r17 或-c(o)-nr16r17 之基，其中 R16與R17，分別獨立地，為氫或((VQ)-烷基， 極佳的化合物為式(I)的化合物 其中 R1為苯基，其為經取代一或二個，分別獨立地選自下列 15 的基：氟，氣，甲基，三氟甲基與甲氧基， A 為鍵， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2與R5，分別獨立地，為苯基，其可經取代一或二個， 分別獨立地，選自下列基：氟，氯，曱基，三氟甲基 或氰基， 20 R3為氫，甲基或乙基， R4為甲基， 或 R3與R4，一起與其附接的碳形成螺-連繫的環丙基，環丁 基或環戊基環， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15) R6為氳， 且 R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基或式C=N-0-CH3之 基。 5 同樣為極佳的化合物為式(I)的化合物，其中 R3為氫， R4為（CrC4)-烷基或（C2-C4)-烯基，其可經取代一或二 個，分別獨立地，選自下列之基：羥基，（CrC4)-烷氧 基，-NRUR12 與-C(0)-0R13，其中 10 R11，R12與R13，分別獨立地，為氫或(CrQ)-烷基， 且 R1，R2，R5，R6，R7，R8與A具有前面指明的定義。 同樣為極佳的化合物為式(I)的化合物，其中 R3與R4兩者均為甲基， 15 且 R1，R2，R5，R6，R7，R8與A具有前面指明的定義。 同樣為極佳的化合物為式(I)的化合物，其中 R6為氫， 且 20 R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8與A具有前面指明的定義。 同樣為極佳的化合物為式(I)的化合物，其中 R3為氫， R4與-O-R6相對彼此為位於順式構型， R6為氫， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200400936 A7 A7 B7 五、發明說明（16) 且 R1，R2，R4，R5，R7，R8與A具有前面指明的定義。 同樣為極佳的化合物為式(I)的化合物，其中 A 為鍵’ 5 且
Rl，K2，R3 ’ R4，R5，R6，R7與R8具有前面指明的定 義。 同樣為極佳的化合物為式(I)的化合物，其中 R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基或式C=N-0-R15之 10 基，其中 R15為（CrC4)-烷基，其可經取代下列之基：羥基， (CrC6)-烷氧基，羧基，（CVQ)-烷氧基羰基或式-NR16R17 或-C(0)-NR16R17 之基，其中 R16與R17，分別獨立地，為氫或(CrC4)·烷基， 15 且 R1，R2，R3，R4，R5，R6與A具有前面指明的定義。 混合兩種或多種上述較佳範圍的化合物也為極佳者。 本發明也關於製備式(I)化合物的方法，特徵為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或是 20 [A]式(II)的化合物
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（π 其中 A，R1，R3與R4各具有前面指明的定義 被與式(III)的化合物反應 (ΙΠ), 其中 R2與R5各具有前面指明的定義， 是在鹼存在下，惰性溶劑中反應製得式(Ι-A)的化合物 R1—
R (I-A), 15 或 其中 A，R1，R2，R3，R4與R5各具有前面指明的定義 [B]式(IV)的化合物 20
R R Ο (IV), 19-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（is 其中 A , R1，R2，R3與R4各具有前面指明的定義 被與式(V)的有機金屬化合物反應 (V),
R5-M 其中 R5具有前面指明的定義，且 10 Μ為金屬或金屬衍生物，例如Li，Na或Mg-X，其 中X為氣，溴或碘， 是在惰性溶劑中反應，製得式(Ι-A)的化合物， 或 [C]式(VI)的化合物 15
R i A
RJ O 0
R 18〆 (VI), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R1與R3各具有前面指明的定義 A 為鍵， 且 R18 為(CrC4)-烷基， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l9 在惰性溶劑内，有機鹼或鹼類混合物的存在下，以式 (III)的化合物反應被轉變成式(I-B)的化合物
R
(I-B), 10 15 20 或 其中 R1，R2，R3與R5各具有前面指明的定義，且 A 為鍵’ [D]式(IV)的化合物先藉助錯合金屬氫化物（例如氫棚化鈉 或氫化ISlf)，在惰性溶劑内，轉變成式(IX)的化合物
FT (IX), R Ο 其中 A，R1，R2 , R3與R4各具有前面指明的定義， 務後，再於惰性溶劑内，與式(V)的有機金屬化合物 反應，製得式(Ι-C)的化合物 -21-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（2〇 )
R
(I-C), 5 其中 A ’ κ r5各具有前面指明的定義， 10 然後’適田地’則文獻已知的方法使式(I-A)，（I-B)與(I-C)進灯反應’心，祕之_還原反應，郷成反應及/或 院基化反應或酿化反應，而製得式(I)的化合物。 15 適於進行步驟⑼，卜(I-A)之惰性溶劑為例如醇 類似疋甲SI乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或第三丁 醇，函化的烴類’例如二氣甲烷，三氣甲烷，四氣甲：， 三氣乙院，四氣乙烧，u_二氣乙烧或三氣乙稀，賴， 例如二乙醚，甲基第三丁基醚，二。惡烧，四氮咬喃，甘醇 二甲基醚或乙二醇二甲基醚，烴類，例如苯，二甲笨， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯，己烷，環己烷或石油餾分，或其他的溶劑：，：二 酸乙酯，二曱基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二甲亞磾 腑’同樣有可能應用水或其他所提及溶劑的混合 ϋ 20劑，以醇類，例如甲醇與乙醇為較佳。 供進行步驟(n)+(Inh(I-A)之驗類為，例如， 或鹼土金屬之氫氧化物類，例如鋰、鈉、鉀戋鈣之Y屬 物，鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽類，例如鈉、鉀、f二化 之碳酸鹽，驗金屬醇化物類，例如甲醇鈉或甲醇鉀 3舞 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936
五、發明說明（21) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鈉或乙醇鉀或第三丁醇 基三甲美錄气备各n 虱虱化物類，例如苯甲 :基叙虱氧化物(Triton B)，其中以氫氧化鈉或氫氧化 曱醇鈉或乙醇鈉，或Triton B為較佳者。 5行，=Γ1Ιν)+σ〇ϋ)是在自代至15()°c間的溫度間進 壓下^行。…至100。0之溫度範圍間進行，且宜在大氣 ，步驟(Iv)+(v)—(I_A); (VI)+(III)L㈣十⑺ >使狀雜溶劑為，例如，_，例如二乙喊， 二第:丁基醚，二魏，四氫吱喃’甘醇二甲細或乙 :基醚’或烴類’例如苯，二甲苯，曱苯，己烷，環 =或石關分’同财可能制所提及_的混合物作 合劑，各情況下以使用四氫呋喃為較佳。 。步驟(IV)+(V)~>(I-A)與(ΙΧ)+(ν)—(ΐ-c)是在自 _10(rc 至 0C間的溫度間進行，宜在自·贼至_6代之溫度範圍間進 行，且宜在大氣壓下進行。 供進行步驟(νι)+(ΠΙ)~>(I-B)之鹼類為，例如，鹼金 屬或驗土金屬之虱氧化物類，例如链、鈉、卸或約之氫氧 、物驗金屬之醇化物類，例如曱醇納或甲醇卸，乙醇鈉 或乙醇鉀或第三Τ醇鉀’驗金屬氫化物類，例如氮化納， 20醯胺類，例如醯胺化鈉，鋰、鈉或鉀之雙（三甲基矽烷基） 醯胺化物或二異丙基醯胺化鋰，或季銨氫氧化物類，例如 笨曱基二曱基銨氫氧化物(Triton Β)，同樣地可能應用所提 鹼類之混合物，其中以氫化鈉或氫化鈉與Triton B之併用 物為較佳者。 15 -23-
甲 二
I 言 200400936 A7 B7 五、發明說明（22 步驟(VI)+(III)—(I_B)是在自（TC至120〇C間的溫度間 進行，宜在自10°c至70°c之溫度範圍間進行，且宜在大 氣壓下進行。 有些式(II)的化合物為文獻中已知或可藉由文獻中的 5 方法由適當的刖驅物被合成者[對照，例如，T.C. Myers et al., J.Am. Chem. Soc. 77, 5655 (1955) ； M. Arisawa et al., /. <9尽.毯 4327 (1997)]。 同樣地，有些式(III)的化合物為文獻中已知或可藉由 文獻中的方法由適當的前驅物被合成者[對照，例如，R.E. 10 Koenigkramer, H. Zimmer, Tetrahedron Lett 21, 1017 (1980) ； R.R. Koenigkramer, H. Zimmer, J.Org.Chem. 45, 3994 (1980) ； T. Mueller-Westerhoff, M. Zhou, J.Org.Chem. 59, 4988 (1994) ； G.A. Olah, An-h. Wu, J.Org.Chem. 56, 902 (1991) ； F. Babudri, V. Fiandanese, G. Marchese, A. 15 Punzi, Tetrahedron Lett. 36, 7305 (1995) ； D.Seyferth, R.M. Weinstein, R.C. Hui, W.-L. Wang, C.M. Archer, J.Org.Chem. M，5768 (1991)]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有些式(VI)的化合物為文獻中已知或可藉由文獻中的 方法由適當的前驅物被合成者[對照，例如，P. Coutrot，A. 20 Ghribi，办ώ幼661 (1986)]。
其中R3及/或R4不為氳之式(IV)的化合物，可由轉變 式(IV-A)的化合物而製得 0 R1—A- (IV-A), 24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（23 中A ’ R1與R2各具有前面指明的定義 首先與式(VII)的化合物反應 R'X1 (VII) 10
R3* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R3*具有同於前面的R3但不為氣之含義， X 為適當的釋離基’例如氣，、、鱼 邊’碘，甲磺醯基，甲苯 %醯基或三氟曱笨磺醢基，官i^ 及馬 >昊或破， 是⑽存在下之惰性溶劑内進行’製得式(iv_b)的化合物 15 其中A，R1，R2與R3*具有前面指明的定義， 稍後’適當地與式(篇)的化合物進行第二階段的反應 20 其中 r4*-x2 (VIII) R4·具有同於前面的R4但不為氫之含義，且 X2為適當的釋離基，例如氣，溴，埃，甲確醢基， 磺醯基或三氟甲苯磺醯基，宜為溴或碘， 甲苯 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 24 15 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 二 五、發明說明（ 疋於驗存在下之惰,__進行。 供步驟（iv-a)+(Vii卜（IV叫與（ιν-酬vnmV)使 =之h丨生冷劑為’例如，賴，例如二乙醚，甲基第三丁 基醚，二噁烷，四氫呋喃，甘醇二甲基醚或乙二醇二甲基 例如苯’二甲苯，曱苯，己炫，環己烧或石油 齡’或其他的溶劑類，例如乙酸乙醋，丙酮，二甲基甲 醯胺，二甲基乙酿賊： 联’二甲亞砜或乙腈，同樣有可能應用 所提及冷，的此合物作為溶劑，較佳者為二甲基甲酿胺， 丙嗣或四風咳痛，在步驟CIV-A)+(VII)~>(IV-B)中以使用四 1〇氣吱喃祕佳且在步驟(IVB)+(vm卜㈣中，特佳的溶 劑為二甲基曱醯胺。 供步驟(IV-A)+(Vii) — (IV_B)與(IVB)+(vm 卜(IV)之 驗類為’例如’驗金屬紐土金屬之氫氧化物類，例如 1、鈉、鉀，妈或绝之氫氧化物，驗金屬或驗土金屬之碳 I孤類’例如鈉、鉀、绝或㉝之碳酸鹽類，驗金屬之之醇 化物類，例如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁 醇卸驗金屬氫化物類，例如氫化納，或醯胺類，例如釀 胺化納’經、鈉或鉀之雙(三甲基石夕炫基）醯胺化物或二里 丙基醯胺化鋰，對於步驟，較佳者為 二異丙基醯胺化鋰且對於步，較佳 者為碳酸铯或礙酸鉀。 步驟（Ιν-Α)+(νπ)〜（IV_B)與（ιν_Β)+(νιπ) — (ιν) (viH(m)—(I-B)是在自（^至5(rc範圍間的溫度下宜在 自〇C至25°c之溫度間進行，且宜在大氣壓下進行。 -26- 本紙張尺度適t g g家標準(CNS)A4規格公爱)-
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五、發明說明（25) 有些式(IV-Α)的化合物為文獻中已知或可藉由文獻中 的方法由適當的前驅物被合成者[對照，例如，M. Giannella et al., Farmaco Ed. Sci. 28 597-610 (1973) ； A.
Herrera，H. Hoberg，5>价細/5, 831-833 (1981)]。 5 式(V)、（vn)與(vm)的化合物為可購得的、文獻中已 知的或可依類似於文獻中的方法被製備得者。
根據本發明的式(I)化合物適於作為醫藥品的用途，供 治療及/或預防人類及/或動物的疾病。 根據本發明的化合物顯現有價值的可被預期的藥學效 10果，匕們以作為Ρ2Υ1受體拮抗劑並抑制血小板受ρ2γι 受體介導被活化而著稱。 15 經 濟 部 智 慧 財 k. 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 20 根據本發明的化合物之藥學性質，有理由推斷其可被 單獨應贼個他㈣活性成分m療及/或預防血检 性插塞疾病及栓塞併發症，例如心肌梗塞、*敎的狹心 症、穩定的狹心症、瞬時的缺血侵害(TLA)、中風、周圍 動脈的閉塞性赫、血管造形術或職絲職道手 後的再阻塞與窄、深層靜脈栓塞與血栓性插塞症。 本發明也關於一種醫藥品，其係包含至少一種 發明之化合物’宜與-種或多種藥學可接受的賦型劑 劑配製形成，以及關於上述醫藥品之用途。 '栽 活性成分可能具全身的及/或局部的效果，為此可 適當的途徑投與，例如，經由口服，非經消化道，肺^ =。’舌下，舌，，直腸，皮膚，結合膜，耳或作為植 用 -27-
言卞
200400936 A7 B7 五 、發明說明（ 26 活性組成分可被作成適當的投與型式供這類投與途徑 投與。供口服投與的適當投與型式為已知的可迅速或呈改 良方式遞送活性成分者，例如錠劑（未包衣或經包衣者， 例如附有腸溶的或薄膜塗覆層者），膠囊劑，糖衣疑，粒 劑’丸劑’粉劑’乳液，懸浮劑，溶液與氣霧劑等。 10 非經胃腸投與型式可為避免吸收步驟者(例如靜脈内， 動脈内，心臟内，椎管内或腰椎内）或包含吸收者（肌肉 内，皮下，皮内，經皮下或經腹膜内），適於非經消化道 投與的型式為，尤其是呈現為注射及灌流型式之溶液類， 懸浮劑類，乳液類，冷凍乾燥劑類與無菌的粉末劑類。 適於其他投與途徑的實例為供吸入的藥劑型式(尤其是 粉末吸入劑，喷霧劑）’鼻滴劑/溶液，喷劑；經舌、舌下 或頰投與之片劑或膠囊劑，栓劑，供耳或眼使用之製劑， ，道膠囊，水性懸浮劑（洗劑，搖動混合物），親月旨性懸浮 i ’油膏，乳劑’乳液，膏劑，粉塵劑或植 steius。 7 w 又 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 活性組成分可利用習用的方式被配製成所述的投與髮 ^ ’藉由使用惰性的、無毒性的、藥學適當的賦型劑達 如液其是載_(例如微晶纖維素）’溶劑（例 〜聚甘醇類）’孔化劑類(例如月桂酸硫酸_ 類(例如聚乙Μ魏酮），合成的與天㈣生物聚人物 (例如阿㈣膠）’安定_⑽如抗氧化義 或^類色劑類(例如無機色素，例如氧化鐵)或風修/ •28- 未紙張尺度適雨中ϋ家標準(CNS)A4 ^·(210χ297公釐y 200400936 A7 B7 五、發明說明（27) -- 通常’就非經消化道的投與量，建議為對每公斤體重 投與約0·觀至H)毫克，更佳為約〇 〇〇5至3毫克的量即 可達有效的結果，口服時的投與量為對每公斤體重投與約 0.001至100毫克，宜為約〇.〇〇5至3〇毫克之量。 5 無論如何’適當的用量可能會偏離上述的範圍，特別 是要看體重，投與途徑，個體對活性成分之個別反應，製 劑模式與投與時之時間或間隔而定，故，某種情況下，少 於上述範圍的最低劑量可能已足夠療效，但在另種情況 下，卻必須使用高於前述最高劑量之量，建議在需投與大 10量時，最好將一天的劑量分成多數個別劑量投與。 如無另外說明，下面試驗與實例中的百分比數據，是 指重量百分比；份數的重量比例，溶劑比例，稀釋比例與 液體/液體溶液之濃度數據各以體積計算。 15 [實施方式] A.生理活性的評估 1) P2Y1受想括抗物(antagonist)的細胞試驗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明的化合物作為P2Y1受體拮抗物的效果是 於1321N1-Aeq細胞（星狀細胞瘤）中進行，其不僅穩定地 20表現水母發光蛋白（作為Ca2+偵測系統，是一種與鈣結合 時會發光的蛋白），也能穩定地表現人類P2Y1受體基因作 為重组蛋白質之完全打開的讀碼(reading frame)，ADP刺 激導致P2Y1受體的活化其可再導致由細胞内的Ca2+儲存 處釋放Ca2+，釋放的Ca+與水母發光蛋白反應，可得到與 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（28) 細胞質的Ca2+濃度成正比之可測量的光訊號。 於ADP刺激之前，細胞與試驗物質一立古 著的測量期間，P2Y1受體拮抗劑防止受體受二二 == 請光訊號，受體_興奮劑本身講發光訊 化支於添加ADP時無進-步的訊號可被測量得到， 表=興奮劑與拮抗劑無法以此測量方式區別，為區別 Ρ2Υ1觉體興奮劑與拮抗劑，在ADp刺激與光測量後，將 細胞與組織胺一起培育，組織胺活化組織胺受體，其為在 細胞内生的表現，此種活化同樣地導致從内部的儲^處釋 放Ca2+’以拮抗劑與Ρ2Υ1細胞一起培育並在其後加入 ADP下，僅在添加組織胺後始能測量得光訊號，是由於内 部的Ca2+儲存物僅能被組織胺打開，反之，若是加入 P2Y1受體興奮劑，則於添加組織胺後也不會產生訊號， 是由於儲存物在先前已被興奮的效果清空。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 同樣的測量系統被用來比較其他的P2Y受體副型之 專一性，使用1321N1-Aeq細胞，其能穩定地表現人類 P2Y2或P2Y4受體基因作為重組蛋白質之完全打開的讀 碼，提供研究。 於384-槽之培養板(得自Gibco)上，帶1〇% FCS(得自 Gibco之胎牛血清)之DMEM F12培養基(得自Gibco)中， 對每槽播入1250個細胞，並與5% C02，在37。(：下培育2 天，將培養基替換成含5微克/毫升柯連特井 (coelenterazine)之 Tyrode(130 mM NaCl，5 mM KC1，20 mM HEPES，1 mM MgCl2, 5 mM NaHC03)，並與 5% C02，在 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（29) ---^ 37 C下將細胞培育4天；將細胞與ρ2γι受體拮抗劑之稀 釋液(一系列稀釋液，典型為1〇-9_1〇-5 M)，KDMs〇中w Mm溶液培育，然後以3xl0·7 M ADP刺激，隨ADP之泰 加同步測量產生的光訊號、然後加入1〇〇"M之組織胺:、 5再次測量光訊號，組織胺訊號的測量指出其為拮抗劑， 冗5〇代表在最大的ADp刺激下有5〇%受到ρ2γι受體·抖 抗劑抑制的值。 ° 2)試管中之灰小板簇集： 測定血小板簇集時，所使用的血液樣品是來自健康的 10對象，其在最近的十天内未曾接受過會影響血小板蔟集之 用藥者，將血液收集至Monovettes(得自 Niimbrecht，Germany)中，其中含有肝素作為抗凝血劑，在 4°C，2,50〇rpm下離心20分鐘取得富含血小板之血漿。 進行簇集測量時，取用一定量富含血小板之血漿，與 15漸增濃度的試驗物質在沉下培育1()分鐘，職在義集 器中添加ADP (0.3-0.5微克/毫升），採用B〇rn的混濁度測 量法在37°C下測定(Bom G.V.R·，Cross M.J.，血小板的簇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 集，/· PA^/从i^，178_195, 1963)，就各供應者分別測定 其導致最大簇集之ADP濃度。 20 為計算抑制的效果，是對存在或不存在試驗物質者， 經添加興奮劑5分鐘後測定其透光度的增加(簇集圖的幅 度％)，並算出其抑制作用，從抑制圖計算能抑制5〇%簇集 的濃度。 根據本發明的化合物之效果’試管中試驗的數據被舉 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（30) 例列於下面表1中： 表1從試驗1)與試驗2)得到的效果數據 實例編號 試驗1): P2Y1受體 IC5〇[/zM1 試驗2): 金小板镇集 ic5〇r//Mi la 0.03 20 實例la的非對映立體 異構物 0.03 10 2a 0.03 40 3a 0.05 20 4a 0.05 50 6a 0.06 50 7a 0.06 50 8a 0.05 30 10 0.05 60 1 la 0.2 100 13 0.05 23 14 0.1 160 18 0.1 100 22 0.08 50 23 0.06 30 29 0.1-0.3 67 32a 0.3 60 46 0.002 2 48 0.025 30 50 0.02 80 52 0.04 50 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200400936 A7 B7 五、發明說明（31) 實例編號 試驗1): P2Y1受體 ic50["m] 試驗2): 血小板鎮集 IC50 r a Ml 55 0.01 56 0.02 57 0.02 60 0.005 63 0.015 15 65 0.05 50 67 0.03 60 3) 體内之抗血栓的效果： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物的抗血栓效果是於被麻醉的小鼠之血栓性插塞 5 模式下測定[L· Beviglia，Thrombosis Research 71. 301-315 (1993) C.M, Teng, European Journal of Pharmacology 320, 161-166 (1997) ； C. Leon, Circulation 103. 718-723 (2001)] ’為進行測定，將試驗物質或適當的載劑投與體重 介於18與20克間的小鼠(HSD WIN NMRI)，然後投與膠 10 原的混合物(得自Nycomed，Munich之Horn膠原試劑）與 ADP(得自 Sigma-Aldrich, Deisenhofen)，誘發jk栓性插塞 並導致小鼠的死亡，在各實驗中，測定出會造成未經治療 之小鼠達80%至100%死亡之膠原劑量，溶液（125-300微 克/公斤膠原與1〇〇微克/公斤ADP)是經由動物的尾靜脈注 15 入，觀察動物直至死亡，最長1小時。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（32) B.合成實例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縮寫字含義： C 濃度 CH 環己烷 5 DCI 直接化學離子化(在MS中） DCM 二氣甲烷 DEA 二乙基胺 DMSO 二甲亞艰 EA 乙酸乙酯 10 EI 電子衝擊離子化(在MS中） ESI 電灑離子化(在MS中） HPLC 高壓，高效能液相層析 cone. 濃縮的 LC/MS 液相層析-偶合的質諸 15 Ref 參考 MS 質譜 NMR 核磁共振光譜 PE 石油醚 Rf 滯留係數(TLC中） 20 RP 反相(HPLC中） RT 室溫 Rt 滯留時間(HPLC中） THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（33 ) HPLC 方 儀器：HP 1100 附 DAD ;柱層：Kromasil RP-18, 60mm X 2 mm，3.5微米；流洗液：A= 5毫升HC104/升 5 H20, B=乙腈；梯度：〇分鐘2% B，0.5分鐘2% B，4.5分 鐘90% B，6.5分鐘90% B ;流速：0_75毫升/分鐘；溫 度·· 30°C ;偵測：UV 210 nm。 HPLC方法2: 10 Daicel Chiralcel OD，10 微米，250 X 4.6 mm ;流速： 1毫升/分鐘；異己烷/異丙醇575:25。 LC/MS 方法 1 : MS 裝置類型：Micromass Platform LCZ 15 離子化：ESI+ HPLC裝置類型 HP 1100 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 柱層: 20 梯度: UV偵測器DAD : 208-400奈米 烘箱溫度：40°C 不對稱的C 18 50 mm X 2.1 mm，3.5 微米 時間(分鐘）A··% B:%流速(毫升/分鐘） 0.00 10.0 90.0 0.50 4.00 90.0 10.0 0.50 6.00 90.0 10.0 0.50 -35- 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格（210x297公釐3 200400936 A7 B7 五、發明說明（34 ) 6.10 10.0 90.0 1.00 7.50 10.0 90.0 0.50 A: 乙腈+0.1%甲酸 B: 水+0.1 %曱酸 5 LC/MS 方法 4: MS裝置類型：Micromass ZQ ; HPLC裝置類型： Waters Alliance 2790 ;柱層：Uptisphere C 18, 50 mm X 2.0 mm, 3微米；流洗液B :乙腈+0.05%甲酸，流洗液A :水 10 +0.05%甲酸；梯度：〇·〇 分鐘 5% B—2.0 分鐘 40% B—4.5 分鐘90% B—5.5分鐘90% B ;烘箱溫度：45°C ;流速： 0.0分鐘0.75毫升/分鐘—4.5分鐘0.75毫升/分鐘—5.5分 鐘1.25毫升/分鐘；UV-偵測：210nm。 15 LC/MS 方法 5 ： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS裝置類型：Micromass ZQ ; HPLC裝置類型： Waters Alliance 2790 ;柱層：Grom-Sil 120 ODS-4 HE，50 mm x 2 mm，3微米；流洗液B :乙腈+0.05%甲酸，流洗液 A :水+0.05%甲酸；梯度：0·0分鐘5% B—2.0分鐘40% B 20 —4.5分鐘90% B->5.5分鐘90% B ;烘箱溫度：45°C ;流 速：0.0分鐘0.75毫升/分鐘->4.5分鐘0.75毫升/分鐘— 5.5分鐘1.25毫升/分鐘.；UV-偵測：210nm。 LC/MS 方法 6 ： -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（35 ) 儀器：Micromass Quattro LCZ，附 HPLC Agilent series 1100 ;柱層：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm，3 微米；流洗液A : 1升水+1毫升的50%甲酸，流洗液B : 1 升乙腈+1毫升的50%甲酸；梯度：〇.〇分鐘100°/。A—0.2 5 分鐘 100% Α·^2.9 分鐘 30% A—3.1 分鐘 10% A—4.5 分鐘 10% A ;烘箱溫度：55°C ;流速·· 0.8毫升/分鐘；UV-偵 測：208-400 nm。 LC/MS 方法 7 ： 10 儀器：Micromass Platform LCZ，附 HPLC Agilent series 1100 ;柱層：Grom-SIL120 ODS-4 HE，50 mm x 2.0 mm，3微米；流洗液A : 1升水+1毫升的50%甲酸，流洗 液B : 1升乙腈+1毫升的50%甲酸；梯度：0.0分鐘100% Α—·0.2 分鐘 100% A~^2.9 分鐘 30% A-^3.1 分鐘 10% A—> 15 4.5分鐘10% A ;烘箱溫度：55°C ;流速：0.8毫升/分 鐘；UV-偵測：208-400 nm。 LC/MS 方法 8 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS 裝置類型：Micromass Platform LCZ，HPLC1100 ; 20 柱層：Symmetry C18，50 mm x 2.1 mm，3.5 微米；流洗液 A :乙腈+〇.1〇/0甲酸，流洗液B :水+0.1%甲酸；梯度：0.0 分鐘10% A—4.0分鐘90% A—6.0分鐘90% A ;烘箱溫度： 40°C ;流速：0.5 毫升/分鐘；UV-偵測：208-400 nm。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（36) LC/MS 方法 Q : C 夕胺 II ’ 5 微米，250 mm x 4.0 mm + Daicel
Chiralcel 〇D^ 微未，250 mm x 4.6 mm ;流速：1宅升/ 分鐘’異己烧/乙醇+1%水。 5 起始化合物： 實 MJ. 1-(4-氟笨基)-2-丁 _ (參考：M_ Adsawa et al，7 你⑽切」"7，钇 μ27 29) 10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1.5克(8.7毫莫耳）的4_氟苯基乙醯基氯溶解在3毫 15升-氣曱烧所成之溶液，於_7(rc下，滴入懸浮於7毫升二 氣甲烧的1.16克(8·7毫莫耳)的三氯化銘懸浮液中將此 混合物擾拌1小時，其間，溫度上升至l〇°C，然後將此黃 色懸浮液冷卻至-3(rc，再以3〇分鐘期間滴入溶解於己烧 的15/。強度之4.29克(5.2毫莫耳)的二乙基鋅之溶液，在 20室温下將混合物授拌7小時並使之靜置過夜，將反應懸浮 液再冷卻至0°C，擾拌下小心地加入5毫升的水，分出有 機層，以乙酸乙酯萃取水溶液層三遍，併合的有機層以 5/〇碳酸氫鈉溶液與水各洗滌一次，經硫酸鈉乾燥後，濃縮 付帶與色的油質物，粗製品不需再精製可供下一步反應。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（37) 收量：1.36克(理論值之80%) LC-MS (方法 3) : Rt=4.2 分鐘 MS (ESI+) ： m/z=167 (M+H)+
5 實例II 1-(4-氯苯基)-2-戊酮 (參考：T.C· Myers et al·，/· Z/Z7. 分口. 1955，77, 5655) •i ά 階段a): 10 1-(4-氯苯基)-2-硝基戊烯
計 15 將0.87克（14.5毫莫耳）的乙二胺，於100。(：下，滴入 由17_5克(170毫莫耳）的1-硝基丁烷與11.95克(85毫莫耳） 的4-氣苯甲醛所成混合物中，於此溫度下攪拌過夜，冷卻 後將其置於水與二氣曱烷中分配，水溶液層經二氯甲烷萃 取三遍，併合的有機層以飽和的氣化鈉溶液洗滌，經硫酸 20 鈉乾燥後濃縮之，殘留物置於矽膠60上層析，以環己烷/ 乙酸乙酯20 : 1溶離。 收量：1〇·5克(理論值之49%)之黃色油質物 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) ： <5=0.95 (t, 3H) ； 1.6 (m, 2H) ； 2.75 (t, 2H) ； 7.6 (s, 5H) ； 8.1 (s, 1H). -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200400936 A7 B7 發明說明（3〇 階韻1 b): U(4-氣苯基)-2-戊酮 5
ο 1
5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將10.5克(41.5毫莫耳）的實例π，階段a)之化合物溶 解至100毫升的冰酯酸，以4.4克的10%鈀/碳在大氣壓下 進行氫化24小時’經由Celite 545將催化劑濾除後，將滤 液濃縮，殘留物被檀入由1〇〇毫升丙酮、3〇毫升之25°/〇鹽 酸與50毫升水所成混合液中過夜，在真空中汽提除去丙 _，再加入水，經乙酸乙酯萃取三次後，併合的有機層以 飽和的氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥後濃縮之，殘留物 置於石夕膠60上層析’以環己烧/乙酸乙酯20:1洛離。 收量：5.27克(理論值之65❶/〇)之無色油質物 'H-NMR(200 MHz, CDC13) ： (5 =0.85 (t, 3H) ； 1.6 2H^ ； 2.45 (t, 2H) ； 3.7 (s, 2H) ； 7.1-7.4 (m, 4H). 下面的起始化合物III-IX為依照類似方法被製備： 20 -40- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（39) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構 收量 (理論值之％) MS (ESI+):, m/z (M+H)+ i ΠΙ C,xxc： 39 MS (El): 182 (NT) IV 70 227 V (prrcH3 ch3 85 163 VI 9h3 47 163 ΥΠ pTTCH3 F 69 MS (El): 166 (NT) vm drr⑶3 83 167 ΓΧ Fj〇T^3 79 MS (El): 180 (M+) -41- 訇- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（40 )
實例X 2,2-.一甲基-4,5-二苯基-4-¾ 戊稀-1,3-二嗣
將10_5克(32.2毫莫耳)的碳酸鉋與10.0毫升(22.9克， 10 161毫莫耳）的碘甲烷，在室溫下，加至溶解在100毫升 二甲基甲醯胺的4.00克（16.1毫莫耳）的4,5-二苯基-4-環戊烯-1,3-二酮溶液中，2小時後，在真空下除去大部分 的溶劑，殘留物置入50毫升的乙酸乙酯與50毫升的水 中，分出有機層，經硫酸鈉乾燥，在真空中除去溶劑，經 15 柱層層析(矽膠，溶離液：環己烷/乙酸乙酯10:1至5:1)， 製得帶黃色的固體。 收量：4.08克(理論值之92%) !Η-ΝΜΚ(200 MHz, CDC13)： δ =1.35 (s, 6Η) ； 7.30-7.45 (m, 10H). 20
實例XI 5,6-二苯基螺[2.4]庚-5-烯-4,7-二酮 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200400936 A7 B7 五、發明說明（41)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 在室溫下，將0·223克（1.61毫莫耳）的碳酸鉀與〇.〇833 毫升(0.182克，0.967毫莫耳）的i，2-二溴曱烷，加至溶解在 4毫升Λζ#-二甲基甲醯胺的200毫克(0.806毫莫耳)的4,5-二苯基_4_環戊烯-1，3-二酮溶液中，5小時後，在真空下除 去大部分的溶劑，殘留物經製備性HPLC純化(RPC-18相， 10 30 X 250 mm ;溶離液：水/乙腈90:10—1〇:90)，可得無色 的固體。 收量：136毫克(理論值之62%) LC-MS (方法 3) : Rt=4.7 分鐘 MS (ESI+) ： m/z=275 (M+H)+ 15 ^-NMR (200 MHz, CDC13): <5 =1.70 (s, 4H) ； 7.30-7.45 (m, 10H). 下面化合物係依照類似於實例XI之方法製備： 實例編號 結構 收量 MS XII Ο ° 43% MS[DCI(NH3)]: m/z=306(M+NH4)+ -43- 本紙張尺度適用t®國家榡準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 Α7 _____Β7 五、發明說明（42 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15
實例XIV 2-曱基-4,5-二苯基-4-環戊稀-1，3-二酮 (參考：A. Herrera，H· Hoberg，幼仿/s· 1981，831-833)
CH„ 將22.0毫升(44.3毫莫耳)的二丙基醯胺鋰(2.0 Μ,於庚 烷/THF/乙基苯）’在〇。(：下，被加至溶解於250毫升THF 之10.0克(40.3毫莫耳)的4,5-二苯基_4-環庚烯-1，3-二酮溶 液中，30分鐘後’加入2.76毫升(4.75克，44.3毫莫耳）的 甲基碘’於0°C下攪拌1小時並於20。(：下攪拌1小時，混 合入約200毫升的乙酸乙酯與約200毫升的水並以ιΝ鹽 酸將pH調整至6，分出有機層，經硫酸鈉乾燥並於真空下 濃縮，經柱層層析（矽膠，溶離液：環己烷/乙酸乙酯5〇:1 — 10:1)，製得下列流洗液之序列： 溶離份1 : 2,2-二甲基-4,5-二苯基-4-環戊烯-l，3-二酮（見實 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4梘格i X穴7厶铉Ί
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例X) 收量：2.57克(理論值之μ%) 溶離份2 : 2-甲基-4,5-二苯基_4_環戊烯_1，3_二_ 收量：2.23克(理論值之21%) 5 lH_NMR(200 MHz, CDC13) : 5=1.35 (s 6H); 7·30-7·45 (m，l〇fj)· 溶離份3 : 4,5-二苯基-4-環戊烯_i，3_二酮(起始材料） 收量：2.49克(理論值之25%) 10實例货 2-烯芮基-2-曱基-4,5-二苯基-4-環戊烯-1，3-二酿j
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0.373克(1.14毫莫耳)的碳酸鉋與0 523毫升(〇961 克，5.72毫莫耳）的3-碘-1-丙烯，在室溫下〇°c下，被加至 2〇溶解於8宅升—甲基甲酿胺的150毫克(0.582毫莫耳) 的實例XIV的產物(溶離份2)溶液中，1小時後，在真空 下除去大部分的溶劑，殘留物經製備性HPLC純化(Rp 18 相，30 X 250 mm，溶離液：水/乙腈 9〇:l〇—1〇:9〇)，可 得無色油質物。 -45-
200400936 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（44 ) 收量：1M毫克(理論值之74%) MS[DCI (NH3)] ： m/z=320 (M+NH4)+ !H-NMR (200 MHz, CDC13): (5 =1.30 (s, 3H) ； 2.55 (d, 2H)； 5.10 (m, 2H) ； 5.65 (m, 1H) ； 7.25-7.45 (m, 10H). 下面化合物係依照類似於實例XV之方法製備： 實例編號 結構 收量 MS XVI 0 0 84% MS[DCI(NH3)]： m/z=350(M+NH4)+ XVII 72% MS[DCI(NH3)]: m/z=322(M+NH4)+ XVIII 〇 p-CH3 〇 ° 67% MS[DCI(NH3)]: m/z=3 3 8(M+NH4)+ -46· 11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 五、發明說明（《 實例XIX (二乙氧基磷醯基)(苯基）乙酸
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將溶解在己烷的35.05毫升(87.63毫莫耳）的2 5 “正 丁基鋰溶液，於氬氣層中引入40毫升的四氫呋喃，將反 應溶液冷卻至-70°C，滴入溶解在40毫升四氫呋喃中的 18.26毫升(87.63毫莫耳）的苯基甲烷鱗酸二乙基酯，在_7〇 C下將混合物攪拌30分鐘，反應溶液被慢慢倒入至授拌 中的乾冰與120毫升二乙醚所成混合物中，待反應混合物 回溫至室溫後’添入80毫升的水中止反應，並予以授拌 10分鐘，分出此層，有機層再經10%碳酸鈉溶液洗滌二 遍，併合的水溶液層以二乙醚萃取一次，再以濃鹽酸將水 溶液層的pH調至2並以80毫升二氣甲烷萃取三遍，經硫 酸鈉乾燥後，過濾並於真空下濃縮，經高真空乾燥，可得 19.68克(理論值之83%)的產物。 HPLC (方法 I) : Rt=3.77 分鐘 MS (ESI+) : m/z=273 (M+H)+ ^-NMRCSOO MHz, CDC13) ： δ =1.16 (t, 3H) ； 1.27 (t, 3H)； 3.90-4.18 (m, 4H) ； 4.30 (d, 1H) ； 7.25-7.37 (m, 3H) ； 7.48- -47- 本紙張尺度通用肀國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200400936 A7 B7 五、發明說明（46) 7.52 (m, 2H).
實例XX 2-氣-2-嗣基-1 -苯基乙基填酸二乙基醋
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 於氬氣層中，將19.68克(72.29毫莫耳的實例XIX的 化合物溶解在200毫升的二氣甲烷，經冷卻至0°C後，滴 入52.73毫升(722.90毫莫耳）的硫醯氯，反應混合物慢慢 回溫至室溫後，再予以加熱迴流3小時，冷卻後，在真空 15 下將混合物濃縮，殘留物混合二乙醚，再次濃縮，經高真 空乾燥後可得19克(理論值之90%)產物，不需精製而進行 反應。
實例XXI 20 2-酮基-1-苯基己基磷酸二乙基酯
-48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7
發明說明（47 10 15 200400936 在氬氣層下，將27.52毫升(68.80毫莫耳)的正丁基經 (溶在已烧之2.5M溶液)慢慢滴入至懸浮於議毫升四氫 吱喃之6.55克(34.44毫莫耳)的埃化亞銅懸浮液邊在」5 。。下攪拌’可得黑色懸浮液’在，。c下，滴入溶解在6〇 毫升四氫吱口南中的5克（17·2毫莫耳）的實例χχ之化合 物，待溶液回溫至-4(TC ’在此溫度下攪拌9〇分鐘，然後 加入50毫升飽和的氯化銨溶液至此混合物中，令其回溫 至室溫’吸引濾下所得沈㈣以二氣甲院_，將渡液濃 縮’水溶液層經各以30冑升的二氣甲院萃取三遍，併合 的有機層經25%氨水洗蘇直到不顯現藍色，#以飽和的氣 化納溶液_-次，再經硫酸鈉乾燥，過濾、並於真空中濃 縮’經高真空下乾燥’可得5·14克(理論值之95%)的產 物。 HPLC (方法 I) : Rt=4.58 分鐘 MS (ESI+) : m/z=313 (M+H)+ H-NMR(400 MHz，CDC13) : <5=0.84 (t，3H) ; 1.18-1.30 (m， 8H)，1.49-1.57 (m，2H) ; 2.52-2.69 (m，2H) ; 3.94-4.11 (m, 4H) , 4.43 (d, 1H) ； 7.28-7.36 (m, 3H) ； 7.44-7.48 (m, 2H).
20 實例XXII 2-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-1-苯基乙酮 (參考：R.E· Koenigkmmer，H. Zimmer，/· 〇砂1980, 45, 3994-3998) -49- 玉紙張尺度通用甲國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200400936 A7 B7 五、發明說明（48
5 在氬氣層下，將33.97毫升(0.242莫耳）的二里雨美胺 加至100毫升分析品級的THF中，將混合物冷卻至"；78 °C，再滴入106.6毫升(0.267莫耳）的正丁基鋰(在己烷中 的2.5 Μ溶液）’在-78。(：下攪拌30分鐘，然後加入溶解在 10 1〇〇毫升’分析品級的THF之76.69克(0.242莫耳）的！_三 曱基矽氧基-1-笨基甲烷磷酸二乙基酯溶液[參考：RE. Koenigkramer, H. Zimmer, /. Org. Chem. 1980, 4S, 3994-3998]，將混合物攪拌30分鐘，再於_6(rc下滴入溶解在 100毫升，分析品級的THF之31.0克(0.218莫耳）的3 5_ 15二氟苯甲醛，加完醛後，令溶液慢慢達室溫，對溶液滴入 150毫升的1N氫氧化鈉溶液，再經攪拌3〇分鐘，從反應 混合物蒸德除去THF後，以二乙越萃取殘留的溶液，併 合乙醚層，經1N鹽酸與飽和氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉 乾燥後’過濾、並於真空下完全濃縮，粗製品直接被反應製 2〇 得二酮（見實例XXIII)。 收量：13.2克(理論值之21.7%)
Rf=0.51 (甲苯/乙酸乙酯9:1) MS [DCI (NH3)] ： m/z=266 (M+NH4)+ 'H-NMRpOO MHz，CDC13) : (5=4.5 (寬 s，iH) ; 5.91 (s， -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200400936 A7 B7 五、發明說明（49)
1H) ； 6.64-6.92 (m, 3H) ； 7.4-7.64 (m, 3H) ； 7.9 (m, 2H). 實例XXIII 1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將13.89克(55.98毫莫耳）的2-(3,5-二氟苯基)-2-羥基- 1-苯基乙酮（實例XXII)溶解於700毫升的二氣甲烷，之 後，加入24.13克（111.95毫莫耳）的吡啶鑌氣鉻酸鹽與固 態的11.42克（111.96毫莫耳）的氧化鋁，於室溫下攪拌過 夜，經由矽藻土將反應溶液進行吸引過濾，於真空下濃 15 縮，殘留物置於矽膠60上層析，以甲苯溶離。 收量：6.81克（理論值之49.4%) HPLC (方法 1) : Rt=4.94 分鐘 Rf=0.81 (甲苯/乙酸乙酯9:1) !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13) ： (5=7.06-7.14 (m, 1H) ； 7.47-20 7.58 (m, 4H) ； 7.68 (m, 1H) ； 7.97 (m, 2H). 下面的起始化合物為依照類似於實例XXII與XXIII 的方法製備者： -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（50 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構 收量 (理論值之％) MS XXIV 69.6 MS (El): m/z= 123 (M-105)+ XXV 58.5 MS [DCI _3)]: m/z = 246 (Μ+ΝΗ4Γ XXVI 45.4 MS [DCI (NH3)]: m/z = 246 (M+NH4)+ XXVII F 49.1 MS [DCI (NH3)]: m/z = 264 (M+NH4)+ XXVIII CN 34.8 MS [DCI (NH3)]: m/z = 253 (M+NH4)+ XXIX 34.6 MS [DCI (NH3)]: m/z = 234 (M+NH4)+ -- -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7B7 五、發明說明（51) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫例編號 結構 收量 (理論值之％) MS XXX o rVCH3 oV7 66.1 MS [DCI (NH3)]： m/z = 248 (Μ+ΝΉ4)+ XXXI o 48.6 MS [DCI (NH3)]： m/z = 236 (M+NH4)+ XXXII 41.6 MS [DCI (NH3)]: m/z = 263 (M+NH4)+ XXXIII 82.2 MS [DCI (NH3)]： m/z = 243 (M+NH4)+ XXXIV 43.7 MS [DCI (冊3)]: m/z = 268 (M+NH4)+ -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 t 五、發明說明（52 )
實例XXXV 消旋-4-羥基-5,5-二甲基-2,3-二苯基-2-環戊烯-1-酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2.00克(7.24毫莫耳)的2,2-二甲基-4,5-二苯基-4-環 10 戊烯-1,3-二酮（實例X)溶解於二氯甲烷(55毫升)/甲醇(20 毫升），加入92.15毫克(2.43毫莫耳）的氫硼化鈉，然後在 室溫下攪拌反應混合物經30分鐘，添加入80毫升的二氯 甲烷與40毫升的水後，接著以1 N鹽酸（約2毫升）中 和，有機層以各20毫升的二氣曱烷萃取二次，以20毫升 15 濃氣化鈉溶液洗滌，併合的有機層經硫酸鈉乾燥，減壓下 蒸餾除去溶劑，粗製品經柱層層析純化（矽膠，溶離液： 環己烷/乙酸乙酯，梯度：10:1—1:1)。 收量：1.56克（理論值之63%) LC-MS (方法 4) : Rt=3.48 分鐘 20 MS (ESI+) ： m/z=279 (M+H)
實例XXXVI 消旋-4-羥基-5-甲基-2,3-二苯基-2-環戊烯-1-酮 (非對映立體異構物之混合物） -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（53 )
依類似於實例XXXV之方法，以86.5毫克(2.29毫莫 耳）的氫硼化鈉將2克(7.62毫莫耳）的實例XIV(溶離份2) 的化合物還原，可製得非對映立體異構物之混合物（約 78%的4,5-順式非對映立體異構物，約22%的4,5-反式非 10 對映立體異構物）。 收量：1.67克（理論值之83%) W-NMRPOO MHz, CDC13) : <5=1.35 (d, 3H，優勢異構 物）；1.43 (d，3H，劣勢異構物）；2.63 (m，1H,劣勢異構 物）；2.76 (m，1H，優勢異構物）；4.98 (m，1H，劣勢異構 15 物）；5.4 (m，1H,優勢異構物）；7.2-7.45 (m, 10H,兩種異 構物). 具體實例： 實例1 20 2-(4-氟苯基)-4-羥基-5-曱基-3,4-二苯基-2-環戊烯-1-酮
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
T 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製
200400936 A7 B7 五、發明說明（54 ) 將6.5毫克(0.11毫莫耳)的氳氧化鉀與300毫克(1.43 毫莫耳）的苯偶醯(benzil)加至溶解於3毫升曱醇的279毫 克（1.43毫莫耳）的1-(4-氟苯基)-2-丁酮（實例I)溶液中，將 混合物加熱迴流8小時，加入約20毫升的水並以乙酸乙 5 酯萃取三遍，併合有機層，以鹽水洗滌，經硫酸鈉弄乾 後，於真空下濃縮，殘留物於50克的矽膠60上層析，以 環己烷/乙酸乙酯10:1與5:1為溶離液溶離。 製得下面化合物： 10 實例la 消旋-順式-2-(4-氟苯基)-4-羥基-5-曱基-3，4-二苯基-2-環戊 博-\-rni非對映立體異構物I)
20 收量：211毫克(理論值之41%)
Rf=0.41 (CH/EA5:1) LC-MS (方法 3) : Rt=5.1 分鐘 MS (ESI+) ： m/z=359 (M+H)+ !Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6) ： δ =1.1 (d, 3H) ； 2.75 (q, -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
T
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經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 200400936 A7 B7 五、發明說明（55 ) 1H) ； 6.05 (s, 1H) ； 7.05-7.4 (m, 14H). 與 實例lb 5 消旋··反式-2-(4-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-3，4-二苯基-2-環戊 鳴-\-镇{非對映立體異構物2)
收量：203毫克(理論值之4〇%) 15 Rf=0.29 (CH/EA 5:1) LC-MS (方法 3) : Rt=5.1 分鐘 MS (ESI+) ： m/z=359 (M+H)+ 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) ： 6=0.6 (d, 3H) ； 3.1 (q, 1H) ； 6.3 (s, 1H) ； 6.95-7.45 (m, 14H). 20 實例la對映立體異構物分離 (+)-與(-)-順式-2-(4-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-3,4-二苯基-2-環 戊烯-1·•酮 將得自實例la的159毫克之消旋異構物溶解於5毫 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200400936 A7 B7 五、發明說明（56 ) 升的異丙醇/乙腈（9:1)中，經製備性HPLC，於手性相 (Daicel Chiralcel OD 10 微米，20 X 250 mm 柱層）中以異己 烷/異丙醇（85:15)溶離，可製得兩種分開的對映立體異構 物： 5 (+V對映立體異構物1 : 收量：68毫克
Rt=4.1 分鐘[Daicel Chiralcel OD 10 微米，20 X 250 mm,異 丙烷/異丙醇(85:15)] 10 <2D20=+199.3° (c=0.51 克/100 毫升，甲醇中） (-V對映立體異構物2: 收量：65毫克
Rt=4.6 分鐘[Daicel Chiralcel OD 10 微米，20 X 250 mm,異 15 丙烷/異丙醇(85:15)] aD2()=-217.7° (c=0.51 克/100 毫升，甲醇中） 下面為依類似於實例1的方法製備者： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（57 貫例編號 結構 收量 MS (ESI+) (理論值之％) m/z (M+H)+ 2a 15 375
200400936 A7 B7 五、發明說明（58 實例編號 結構 收量 MS (ESI+) (理論值之％) m/z (M+H)+ 4a 39 355
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（59 實例編號 結構 收量 (理論值之％) MS (ESI+) m/z (M+H)+ 6a
36 359 7a
3 3 5 5 IT----------— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（60) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構 收量 (理論值之％) MS (ESI+) m/z (M+H疒 8a 〇〇 23 359 Ob 9a ^-OH + GO 32 347 S^W'CH3 GO 10 GO 12 DCI (NH3)： 406 (M+NH4)+ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6i) 下面為依類似於實例la的對映立體異構物分離方法 製備者： 實例編號 結構 收量 (理論值之％) Rt (Daicel Chiralcel OD 10 微米，20 x 250 mm) 實例7a的 對映立體 異構物 ΟΧ〇η3 \~U〇H o b 47 4.1分鐘 (異己烷/異 丙醇85:15) 實例5a的 對映立體 異構物 Q p 31 6.6分鐘 (異己烷/乙 醇 90:10) 5 實例11 4-羥基-2,3,4-三苯基-5-丙基-2-環戊烯-1-酮（##/碘_*邀異 構物之混合物、
將40毫克的15-冠-5與溶解在4毫升四氫呋喃的743 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200400936 A7 B7 發明說明（62) 耄克(2.38毫莫耳)的得自實例χχι的化合物，在氬氣層中 於15°C下’加至懸浮在5毫升四氫呋喃中的96毫克(2.62 毫莫耳）的氫化納（6〇%於礦物油中）溶液中’然後在室溫下 將混合物攪拌一小時，再於10。(：下’滴入溶解在4毫升四 5氫呋喃的500毫克(2.38毫莫耳）的苯偶醯(benzil) ’於室溫 下攪拌過夜’再加入一小匙(約4〇毫克）的氫氧化鉀粉末， 將混合物加熱迴流4小時，濃縮反應溶液，殘留物置入乙 酸乙酯，加入氣化鈉溶液，以i M鹽酸將溶液的pH值調 至2.5 ’分出乙酸乙酯層，水溶液層再經乙酸乙酯萃取， 10併合的有機層經硫酸鈉乾燥後，於真空下濃縮，殘留物於 石夕膠60上層析，先以甲苯，再以甲苯/乙酸乙酯2〇: 1單一 溶離相溶離，可得到非對映立體異構物丨(順式）與非對映 立體異構物2(反式）。 收量：168毫克(理論值之19%) 15 MS (ESI+) ： m/z=369 (M+H)+
Rf(非對映立體異構物1)=0.6(甲笨/乙酸乙醋9:1)
Rf(非對映立體異構物2)=0.55(甲笨/乙酸乙醋9:1) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 將得自實例11的143毫克的非對映立體異構物的混 合物溶解於2毫升的乙醇與6毫升的異己烷並於YMC_ 2〇 Pack多胺II柱層（5微米，250 X 20 mm)，使用異丙烧/乙醇 (95:5)以單一移動相模式，流速為25毫升/分鐘下溶離，製 得下面化合物： -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 Α7 Β7 五、發明說明（63 ) 實例11a 消旋-順式-4-羥基-2,3,4-三苯基-5-丙基-2-環戊烯-1-酮（#势 映立體異構物ί) η
CH. η
收量：66毫克 ^-NMROOO MHz, CDC13) : (5=0.87 (t，3H) ; 1.45-1.59 (m, 2H) ； 1.80-1.88 (m, 2H) ； 2.82 (t, 1H) ； 7.00-7.49 (m, 15H) 與 15 實例lib 消旋-反式-4-羥基-2,3,4-三苯基-5-丙基-2-環戊烯-1-酮（#身 映立體異構物2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 π
CH, η
-65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（64 ) 收量：47毫克 ^-NMRCSOO MHz, CDC13) ： 5=0.75 (t, 3H) ； 1.34-1.63 (m, 4H) ； 3.02 (q, 1H) ； 6.90 (dd, 2H) ； 7.12-7.49 (m, 13H). 5 實例12 3,4-雙(2-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-2-苯基-2-環戊烯-1-酮（# 對映立體異構物之混合物、
將溶解在5毫升乙醇中的0.39克（1.57毫莫耳）的2,2’-15 二氟苯偶醢與0.28克（1.88毫莫耳）的1-苯基-2-丁酮混合 物，在氬氣層中予以加熱迴流數分鐘直到得到澄清溶液， 然後加入0.2毫升的Triton B(40%溶在甲醇之溶液），使黃 色溶液轉成暗紅色，迴流2小時，將溶液完全濃縮，殘留 物置入乙酸乙醋與飽和氯化鈉溶液内，分出有機層，水溶 20 液層再以乙酸乙酯萃取，併合的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥 後，在真空下濃縮之。 收量：0.687克（定量地）
Rf(非對映立體異構物1)=0.53 (甲苯/乙酸乙酯9:1)
Rf(非對映立體異構物2)=0.42 (曱苯/乙酸乙酯9:1) -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200400936 A7 B7 五、發明說明（65 ) • MS (ESI+) : m/z=377 (M+H)+ 實例12的殘留物被溶解於少量的甲苯(約10-15毫升) 内’置於矽膠60上層析，使用甲苯/乙酸乙酯20:1單一溶 離液溶離，分離得非對映立體異構物1與2 : 5 實例12a 消旋-順式-3,4-雙(2-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-2-笨基-2-環戊 烯-1-酮（#势碘立邀姜禕鈐/)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 收量：61_9毫克(理論值之ιι〇/0) MS (ESI+) : m/z=399 (M+Na)+ !Η-ΝΜΚ(3〇〇 MHz, CDC13) ： δ =1.29 (d, 3H) ； 2.83 (d, 1H) ； 3.12 (q, 1H) ； 6.83-7.88 (m, 13H). 20 HPLC (方法 i) : Rt=5.〇i 分鐘 與 實例12b 消旋-反式-3,4-雙(2-氟苯基)-4-羥基-5-曱基-2-苯基-2-環戊 -67- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200400936
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（66 ) 鳴-\-儀i非對映立體異構物I)
收量：48.8毫克(理論值之8%) 10 MS (DCI) ： m/z=394 (M+NH4)+ ^-NMRCSOO MHz, CDC13) ： (5 =1.05 (q, 3H) ； 2.50 (s, 1H) ； 3.10 (d, 1H) ； 6.90-7.34 (m, 13H). HPLC (方法 1) : Rt=4.87 分鐘 15 實例12a對映立體異構物分離 (+)-與(-)-順式-3,4-雙(2-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-2-苯基-2-環 戊稀-1-嗣 將130毫克實例12a的消旋異構物溶解於1.5毫升的 異丙醇與1，.5毫升的異己烷，經製備性HPLC，於手性相 20 (Daicel Chiralcel OD 10 微米，20 X 250 mm 柱層）中以異己 烷/異丙醇(75:25)溶離，可製得分開的兩種對映立體異構 物： 對映立體異構物1 : -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200400936 A7 B7 五、發明說明（67) * 收量：44毫克 HPLC (方法 2) : Rt=3.9 分鐘 對映立體異構物2 ： 5 收量：40毫克 HPLC (方法 2) : Rt=9.8 分鐘 實例13 消旋-順式-4-羥基-5-甲基-2,3,4-三苯基-2-環戊烯-1-酮（9-甲 10 基肟
〒h3 ch3 .〆〇 /〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將150毫克(0.44毫莫耳)的4-羥基-2,3,4-三苯基-5-甲 20 基-2-環戊烯-1-酮[非對映立體異構物的混合物；依照類似 於 R.S. Atkinson, /.Cfte/n.iSoc. (Q，1971, 3524 的方法，由 苯甲基乙基酮與苯偶醯製備]，與147毫克(1.76毫莫耳）的 〇甲基羥基胺鹽酸鹽，一起在氬氣層下，浴溫為80°C的3 毫升曱醇中攪拌8小時，反應期間，再添入75毫克(0.89 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 _ B7 五、發明說明（68 ) 毫莫耳）的（9-甲基羥基胺鹽酸鹽，迴流8小時後’將混合 物置於室溫下攪拌過夜，在真空下令反應溶液完全濃縮， 殘留物置入二乙醚並以1N鹽酸及飽和的氯化鈉溶液洗 滌’乾燥後蒸發除去溶劑，粗製品以矽膠60層析，使用 5甲苯/乙酸乙酯20:1單一移動相溶離。 收量：100毫克(理論值之57%)
Rf=0.62(甲苯/乙酸乙酯9:1) MS (ESI+) ： m/z=370 (M+H)+ *Η-ΝΜΚ(400 MHz, CDC13) ： 5=1.39 (d, 3H) ； 3.40 (q> 10 1H) ; 3.85 (s，3H) ; 6.88 (dd, 2H) ; 7.10 (m，3H) ; 7.22-7.40 (m, 8H) ； 7.51 (dd, 2H). 實例14 消旋-4-羥基-5,5-二曱基-2,3,4-三苯基-2-環戊烯-1-酮
經濟部智慧財產局員工消费合作社印繁 將0.724毫升(1.30毫莫耳)的笨基經(i 8m溶液，於環 己烧/一乙醚7:3中）’在-78 C下，氬氣層中，加至溶解於 6毫升THF中的300毫克(1·〇9毫莫耳)的實例X之化合物 溶液中，於-78°C下攪拌2小時，混合入約10毫升的乙酸 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公蒼了 200400936 A7 B7 五、發明說明（69 ) • 乙酯與約10毫升的水並以1N鹽酸使之略呈酸性，分出有 機層，在真空下濃縮，殘留物經製備性HPLC純化(RP C-18 相，30 X 250 mm ;溶離液：水/乙腈 90:10—10:90)，可 得無色的晶體。 5 收量：336毫克(理論值之87%) LC-MS (方法 3) : Rt=3.0 分鐘 MS (ESI+) ： m/z=355 (M+H)+ 1H-NMR(200 MHz, CDC13) ： (5 =0.70 (s, 3H) ； 1.40 (s, 3H) ； 2.25 (s, 1H) ； 7.00 (m, 2H) ； 7.10-7.50 (m, 13H). 10 下列化合物為依照類似於實例14的方法製備者： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（70 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明 實例編號 結構 收量
MS 19
55% MS [ESIpos]: m/z = 411 (M+H)+
50% MS [ESIpos]: m/z = 383 (M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（72 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例22 消旋-4-羥基-5,5-二甲基-2,3-二苯基-4-(2-噻吩基)-2-環戊 烯-1-酮
將1.3毫升（1.30毫莫耳）的2-噻吩基鋰(1.0 Μ溶液， 於THF中），在-78°C下，氬氣層中，加至溶解於6毫升 THF中的300毫克(1.09毫莫耳）的實例X之化合物溶液 中，於-78°C下將混合物攪拌2小時，混合入約10毫升的 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（73 ) • 乙酸乙酯與約10毫升的水並以1N鹽酸使之略呈酸性，分 出有機層，在真空下濃縮，殘留物經製備性HPLC純化 (RP C-18 相，30 X 250 mm ;溶離液··水/乙腈 90:10-> 10:90)，可得無色的晶體。 5 收量：301毫克(理論值之77°/〇) MS [DCI (NH3)] m/z=378 (M+NH4)+ 1H-NMR(200 MHz, CDC13) ： (J =0.90 (s, 3H) ； 1.40 (s, 3H) ； 2.50 (s, 1H) ； 6.90 (m, 1H) ； 7.00 (m, 1H) ； 7.10 (m, 2H) ； 7.15-7.35 (m, 9H). 10 實例23 消旋-4-(3-氣苯基)-4-輕基-5,5-二甲基-2,3-二苯基-2-ί哀戍 烯-1-酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將0.339毫升(0.543毫莫耳）的正丁基鋰（1.6 Μ在正己 烷中溶液），在-78°C下，氬氣層中，加至溶解於2毫升 THF中的82.3毫克(0.470毫莫耳）的1-溴-3-氟苯溶液中， 於-78°C下一小時後加入溶解於0.5毫升的THF中之實例 X之100毫克(0.362毫莫耳)之實例X之化合物溶液，於 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 ___B7 五、發明說明（74 ) 78°c下將混合物攪拌3小時，混合入約5毫升的乙酸乙酯 與約5毫升的水並以in鹽酸使之略呈酸性，分出有機 層，在真空下濃縮，殘留物經製備性HPLC純化(RP C-18 相，30 X 250 mm ;溶離液：水/乙腈90:10—10:90)，可得無 5 色油質物。 收量：75.0毫克(理論值之56%) MS (ESI+) ： m/z=373 (M+H)+ 1H-NMR(200 MHz, CDC13) ： <5 =0.75 (s, 3H) ； 1.40 (s, 3H) ； 2.25 (s, 1H) ； 7.05 (m, 3H) ； 7.10-7.40 (m, 11H). 10 下面的化合物為依照類似實例23的方法製備得者： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（75 ) -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
實例編號 結構 收量 MS 24 F 55% MS [ESIpos]: mJz = 373 (M+H)+ 25 O Q CN 44% MS [ESIpos]: m/z = 380 (M+H)+ 26 Br 22% MS [ESIpos]: m/z = 433 (M+H)+ 27 ch3 36% MS [ESIpos]: m/z = 369 (M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200400936 A7
营例29 苯基_4_環戊締-1，3-二醇 順式-2,3·反甲 15
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 20 將0.7〇5毫升(Ο ·毫莫耳⑽氮化铭 中細下，加至溶_6·4毫升ΤΗρ二3 克（〇·588笔莫耳）的順式-4_經基-5-甲基-2,3,4-三笨基_2戸 戊烯-1-酮[具較低滞留時間（7.5分鐘，方法9)之 : 體異構物1，由類似於實例i方法，自4經基甲其 2,3,4-三苯基_2_環⑽_ι__之麵映减異構物之消旋^ -78- 200400936 A7 I-----------B7_____ 五、發明說明（77 ) * 合物（參考前面）取得之非對映立體異構物1，是於YMC多 胺 II，5 微米，250 X 20 mm+Daicel-Chiralcel OD，10 微米， X 20 mm，經異丙烷/乙醇84:16溶離，層析所得]之溶 液中’於-78。(：下攪拌2小時後，混合入約10毫升的乙酸 5乙®旨與約1〇毫升的水並以in鹽酸將其酸鹼度調至6，分 出有機層’在真空下濃縮，殘留物經製備性HPLC純化 (RP C-18 相，30 X 250 mm ;溶離液：水/乙腈 90:10— 10:90) ’可得無色晶體。 收量：139毫克(理論值之69%) 10 1H-NMR(200 MHz, CDC13) ： 6=1.25 (d, 3H) ； 1.85 (d, 1H) ； 1.90 (s, 1H) ； 2.50 (quin, 1H) ； 5.00 (t, 1H) ； 6.85 (m, 2H) ； 7.05 (m, 3H) ； 7.20-7.40 (m, 8H) ； 7.50 (m, 2H). aD2()=+39.0° (c=0.50 克/100 毫升，甲醇内）。 15 實例30 消旋-反式-5-甲基-4-酮基-1，2,3-三苯基環戊-2-烯基草酸乙 醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（78 將0.03毫升(〇.4宅莫耳）的11比σ定與0.〇5毫升(〇.4毫莫 耳）的乙基草酿氯，於室溫下，氬氣層中，相繼滴入溶解於 5毫升的二氣甲炫中之丨30毫克(0.37毫莫耳)之4羥基_ 2,3,4-三笨基-5-甲基-2-環戊烯-1-¾溶液（非對映立體異構物 5 之混合物，順式/反式3:1) ’在室溫下搜拌過夜後，將反 應溶液混合pH為7之緩衝液並以二氯甲烷萃取，併合的 有機層經1N鹽酸、破酸氫鈉洛液與飽和的鹽水洗滌後， 經硫酸鈉乾燥，過濾並於真空下完全蒸發，粗製品經矽膠 60層析，使用甲笨/乙酸乙酯20:1單一溶離相溶離。 10 收量：27毫克（理論值之14%) 計 HPLC (方法 1) : Rt=5.16 分鐘 MS (DCI) ： m/z=323 (M+H)+ 線 ^-NMRCSOO MHz, CDC13) ： δ =0.82 (d, 3H) ； 1.29 (t, 3H) ； 3.88 (q, 1H) ； 4.25 (q, 2H) ； 6.97 (dd, 2H) ； 7.06-7.51 15 (m, 13H). 列於下面表中的諸實例為依照上述的方法製備得者： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 張 紙 本 準 標 祕 釐 公 97 200400936 A7 B7 五、發明說明（79 實例編號 結構 MS (ESF) m/z (M+H)4 HPLC, NMR, Rt或Rf值 31
or
353
Rt = 4.22 分鐘 (99.5%) (方法2)
I 計 32a
S 353
Rt=7.86 分鐘 (99.3%) (方法1) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
S
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（80 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構 MS (ESI+) m/z (M+H疒 hplc，nmr^ Rt或Rf值 33 + PQ u η \ H3° CH3 0Q h3c ch3 391 (M+Na)+ 11产0.4(甲笨-乙酸乙酯9:1) 34 + CQD 0¾ 'H-NMR (200 MHz, CDC13):5= 1.4 (d, 3H); 1.85 (s, 1H); 3.45 (q, 1H); 6.85 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.10-7.30 (m, 9H); 7.4 (m, 1H); 7.8 (m, 1H) -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7
五、發明說明（SI 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 實例編號 結構 MS (ESI+) HPLC, NMR, m/z (M+H)+ Rt或Rf值 35 353 ]^=〇.4(甲苯-乙酸乙酯9:1) ob 36 409
α
α
I 私=0.32(曱笨-乙酸乙酯9:1) 計 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（82 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-84- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（83 實例編號 結構 MS 卿+) m/z (M+H)+ HPLC, NMR, 氏或私值 39
(特定異構物的混合物）
359 428
Rf= 0.36(甲苯-乙酸乙酯9:1) R尸0.35 (甲苯-乙酸乙酯9:1) 計 線
200400936 A7 B7 五、發明說明（84 ) 實例編號 結構 MS (ESI+) m/z (M+H)+ HPLC, NMR, 民或！^值 41
(特定異構物的混合物） 409
Rf= 0.38(甲苯-乙酸乙酯9:1) 計 42 〇 …CH,
384
Rf=0.63 (甲苯-乙酸乙酯9:1) 線
200400936 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（85 )
實例44 15 消旋-4-曱氧基-5,5-二甲基-2,3,4-三苯基-2-環戊烯-1-酮
於〇°C下，將0.05毫升(0.71毫莫耳）的乙醯基氣慢慢 加至1.5毫升的甲醇内，再加入50.0毫克(0.140毫莫耳) 的實例14之化合物，在室溫下攪拌過夜後，加入5毫升 -87-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（86 ) 的乙酸乙酯與5毫升的水，分出有機層，於真空下蒸發除 去大部分的溶劑後，殘留物經製備性HPLC(RP C-18相， 30 X 250 mm ;溶離液：水/乙腈90:10—10:90)，可得無色 固體。 5 收量：21毫克（理論值之41%) LC-MS (方法 3) : Rt=4.7 分鐘 MS (ESI+) ： m/z=368 (M+H)+ 1H-NMR(200 MHz, CDC13) ： δ =0.75 (s, 3H) ； 1.30 (s, 3H) ； 7.05-7.45 (m, 15H). 10 實例45 3-(3,5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-經基-5-甲基-4-苯基環戊-2-烯酮 與 15 4-(3,5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-5-曱基-3-苯基環戊- 2-浠酮 (非對映立體異構物與特定異構物之混合物) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
與
F
F
F 8 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明説明 87 10 15 將1.2克(4.87毫莫耳）的1-(3,5-二氟苯基)-2-苯基乙 烧4,2-二酮(實例XXIII)與1.62克(9.75毫莫耳)的1-(4-氟 苯基>2-丁酮（實例I)之混合物’於氬氣層下，溶解於20 毫升的乙醇中，予以加熱迴流直到成為澄清溶液，然後加 入0.8毫升的Trit〇n B (在甲醇中之40%溶液），於75°C的 浴溫下將混合物授拌1小時’以TLC檢測仍有起始材 料，於是再加入0.82克的1-(4-氟苯基)-2-丁蒙|，將混合物 再加熱迴流2小時’反應液冷卻後’蒸餾除去溶劑，令殘 留物溶解於乙酸乙酯’以飽和的鹽水洗滌，乾燥，過濾並 濃縮之，得到呈非對映立體異構物與特定異構物之混合物 的粗製品，將其置於矽膠60上純化及部分分劃，先以甲 苯，再以甲苯/乙酸乙酯(24:1)為移動相溶離（見實例45a與 45b)。 MS (ESI) ： m/z=395 (M+H)+ 實例45a 消旋-順式-3-(3,5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基羥基_5_甲基 苯基環戊-2-稀酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 與 消旋-順式_4_(3,5_二氟笨基)_2_(4_氟苯基X海 本基被戊-2-稀銅 羥基i甲基一3_ (非對映立體異構物i ’特定異構物之混合物
200400936 kl B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（88 )
15 收量：685毫克(理論值之18%) MS [DCI (NH3)] m/z=412 (M+NH4)+ HPLC (方法 1) : Rt=5.1 分鐘 Rf=0.51 (甲苯/乙酸乙酯9:1) 20 實例45b 消旋-反式-3-(3,5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-4-苯基環戊-2-烯酮 與 消旋-反式-4-(3,5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-3- -90-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（89 ) 苯基環戊-2-烯酮 (非對映立體異構物2,特定異構物之混合物)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 收量：497毫克(理論值之13%) MS [DCI (NH3)] m/z=412 (M+NH4)+ HPLC (方法 1) : Rt=5.1 分鐘 20 Rf=0.36 (甲苯/乙酸乙酯9:1) 分離實例45a之特定異構物與對映立體異構物 將635毫克實例45a之混合物溶解於15毫升的異丙 醇與35毫升的異己烷中，再以製備性HPLC於手性相 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（9〇) • (Daicel Chiralpak AD，10 微米，250 X 20 mm)中分離，以異 己烷/異丙醇(90:10)之單一溶離相溶離，分劃並濃縮溶劑 後，得到下面四種同分異構的純化合物： 5 實例46輿實例47 順式-3-(3,5-二氣苯基)-2-(4-氣苯基)-4-每基-5-甲基-4-苯基 環戊-2-烯酮
15 實例46(鏡像物1) 收量：50毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC (Daicel Chiralpak AD，異己烷/異丙醇 90:10): Rt=5.43 分鐘 20 ^-NMRCSOO MHz, CDC13) ： 6=1.3 (d, 3H) ； 2.21 (s, 1H)； 2.92 (q, 1H) ； 6.65 (m, 3H) ； 7.0-7.06 (m, 2H) ； 7.22-7.49 (m, 7H). -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（91) 實例47(鏡像物2) 收量：70毫克 HPLC (Daicel Chiralpak AD，異己烷/異丙醇 90:10): Rt=6.48 分鐘 5 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13) ： 5=1.3 (d, 3H) ； 2.22 (s, 1H)； 2.93 (q, 1H) ； 6.6-6.68 (m, 3H) ； 6.97-7.06 (m, 2H) ； 7.21-7.38 (m, 7H). 實例48輿實例49 10 順式-4-(3,5-二敗苯基)-2-(4-氣苯基)-4-輕基-5-甲基-3-苯基 環戊-2-烯酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例48(鏡像物1) 收量：230毫克 HPLC (Daicel Chiralpak AD，異己烷/異丙醇 90:10): Rt=4.81 分鐘 !Η-ΝΜΚ(500 MHz, CDC13) ： 5=1.28 (d, 3H) ； 2.3 (s} 1H)； -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（92) 2.82 (q, 1H) ； 6.68 (t, 1H) ； 6.93-7.04 (m, 4H) ； 7.12-7.3 (m, 7H). 實例49(鏡像物2) 5 收量：210毫克 HPLC (Daicel Chiralpak AD，異己烷/異丙醇 90:10): Rt=6.03 分鐘 !Η-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13) ： <5=1.3 (d, 3H) ； 2.23 (s, 1H)； 2.81 (q, 1H) ； 6.68 (m, 1H) ； 6.92-7.02 (m, 4H) ； 7.1-7.3 (m, 10 7H). 列於下面表中的諸實例為依照上述實例45至49的方 法製備得者： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（93 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構 HPLC (方法2): 'H- NMR (CDC13): 50 QO CN Rt= 9.82 分鐘 (異己院/異丙醇 90:10; Daicel Chiralpak AD) (200 MHz): δ = 1.3 (d, 3H); 2.25 (s, 1H); 2.95 (q, 1H); 6.96-7.5 (m, 13H) 51 \_AuOH QO CN Rt= 12.48 分鐘 (異己烧/異丙醇 90:10; Daicel Chiralpak AD) (200 MHz): 5 = 1.31 (d, 3H); 2.25 (s, 1H); 2.95 (q, 1H); 6.96-7.5 (m, 13H) 52 op NC Rt= 10.81 分鐘 (異己烧/異丙醇 90:10; Daicel Chiralpak AD) (200 MHz): δ = 1.3 (d, 3H); 2.3 (s, 1H); 2.81 (q, 1H);6.94-7.8 (m, 13H) 53 \_Uon op NC Rt= 13,49 分鐘 (異己燒/異丙醇 90:10； Daicel Chiralpak AD) (500 MHz): δ =1.3 (d, 3H); 2.45 (s, 1H); 2.79 (q, 1H); 6.97-7.8 (m, 13H) -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（94) -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
實例編號 結構 HPLC (方法2): {U- NMR (CDC13): 54 ot U 非對映立體異構物1(順式), 鏡像物1 Rt =8.69 分鐘 (異己燒/異丙醇 93:7) (300 MHz): δ = 1.31 (d, 3H); 2.48 (d, 1H); 2.98 (q, 1H); 6.82-7.41 (m, 14H) 55 非對映立體異構物1 (順式), 鏡像物1 Rt=6.88 分鐘 (異己烧/異丙醇 93:7) (300 MHz): δ = 1.29 (d, 3H); 2.3 (d, 1H); 3.07 (q, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.05-7.28 (m, 12H); 7.69 (m, 1H) 56 0 D F 非對映立體異構物1(順式), 鏡像物1 Rt=6.61 分鐘 (Daicel Chiralpak AD) (400 MHz): δ = 1.31 (d, 3H); 2.2 (s, 1H); 2.91 (q, 1H);6.85 (m, 3H); 7.08 (m, 1H); 7.23-7.45 (m, 10H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200400936 A7 B7 五、發明說明（95 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構 HPLC (方法2): lH-NMR (CDC13):. 57 α ρ Rt=6.14 分鐘 (Daicel Chiralpak AD) (400 MHz): δ = 1.3 (d, 3H); 2.2 (s, IH); 2.85 (q, 1H); 6.92 (m, 1H); 7.09-7.32 Γ (m, 13H) 非對映立體異構物1(順式 鏡像物1 58 0 〇 Rt=6.12 分鐘 (異己烧/異丙醇 90:10; Daicel Chiralpak AD) (200 MHz): δ = 1.31 (d, 3H); 2.18 (br. s, 1H); 2.88 (q, 1H); 6.8 (m, 2H); 7.08- F 7.45 (m, 12H) 非對映立體異構物1(順式),. 鏡像物1 59 0^rCH3 F Rt= 6.86 分鐘 (異己炫/異丙醇 90:10; Daicel Chiralpak AD) (200 MHz): 5 = 1.31 (d, 3H); 2.18 (s, 1H); 2.85 (q, 1H); 6.98-7.45 (m, 14H) 非對映立體異構物1(順式), 鏡像物1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -97- 200400936 A7 B7 五、發明說明（96 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構 HPLC (方法2)·· 'H- NMR (CDC13): 60 F 非對映立體異構物1(順式)， 鏡像物1 二5.29 分鐘 (異己院/異丙醇 90:10; Daicel Chiralpak AD) (200 MHz): δ = 1.3 (d, 3H); 2.24 (s, 1H); 3.92 (q, 1H); 6.58-6.75 (m, 3H); 7.2-7.43 (m, 10H) 61 F 非對映立體異構物Π順式)， 鏡译物1 Rt =4.57 分鐘 (異己烷/異两醇 90:10; Daicel Chiralpak AD) (300 MHz): 5 = 1.31 (d, 3H); 2.23 (s, 1H); 2.82 (q, 1H); 6.68 (m, 1H); 6.98 (m, 2H); 7.12-7.34 (m, 10H) 62 F 非對映立體異構物1(順式l 鏡像物1 1 Rt=6.25 分鐘 (異己貌/異丙醇 90:10; Daicel j Chiralpak AD) (400 MHz): δ = 1.33 (d, 3H); 2.38 (d, 1H); 3.0 (q, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.0 (m, 1H); 7.21-7.4 (m, 10H) -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936
1實例編號 結構
64
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
非對映立體異構物順式) 鏡像物1 非對映立體異構物1(順式) 鏡像物1 非對映立體異構物1(噸 鏡像物1 ’ HPLC (方法2): 'H- NMR (CDC13)： Rt=4.83 分鐘 (異己炫/異丙醇 90:10； Daicel Chiralpak AD). (400 MHz): 5 = 1.3 (d, 3H); 2.29 (s, 1H); 3.05 (q, 1H); 7.02-7.31 (m, 12H);7.49 (m, 1H) Rt == 7.52 分鐘 (異己烧/異丙醇 35:65) (400 MHz): 6 = 1.3 (d, 3H); 2.22 (br. s, 1H); 2.78 (q, 1H); 3.78 (br. s, 2H); 6.34 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.22-7.37 (m, 8H); 7.45 (dd, 2H) Rt = 4·73 分鐘 (異己烧/異丙醇 60:40; 0.2% DEA; Daicel Chiralpak AD) -99-
本紙張尺度遇用τ图圈豕孫準(CNS^A規格（21〇 X 297公髮) 200400936 A7 B7 五、發明說明（98 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構 hplc (方法2): !H- NMR (CDC13): · 66 (?〇 非對映立體異構物1(順式)， 鏡像物1 Rt =5.46 分鐘 (異己院/異丙醇 90:10; Daicel Chiralpak AD) 67 Rt=7.95 分鐘 (異己炫/乙醇 90:10; Daicel Chiralpak AD)) \ ' (400 MHz): δ = 0.87-1.25 (m, 6H); 1.29 (d, 3H); 1.45-1.85 (m, 5H); 2.05 (d, 1H); 2.75 (q, 1H); 6.89 (t, 2H);7.13(m, 2H); 7.35 (m, 5H) 68 ch3 非對映立體異構物U順式h 鏡像物1 Rt= 5.32 分鐘 (方法1) 69 DO h3c Rt=5.29 分鐘 (方法1) -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構 ~ HPLC (方法2): 'H- NMR (CDC13): 70 非對映立體異構物Η順式), 鏡像物1 .Rt=5.75 分鐘 (異己烧/異丙醇 80:20) 71 〇13 非對映立體異構物1(順式), 鏡像物1 Rt = 4.45 分鐘 (異己烧/異丙醇 80:20) 72 cr 非對映立體異構物1(順式), 鏡像物1 __ (400 MHz): δ 二 1_3 (d, 3H); 2.3 (d, 1H); 2.94 (q, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.2-7.39 (m, 10H); 7.45 (dd, 1H); 8.14 (d, 1H) 73 OQ Cl (400 MHz): 5= 1.3 (d, 3H)； 2.3 (d, 1H); 2.94 (q, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.2-7.39 (m, 10H); 7.45 (dd, 1H); 8.14 (d, 1H) -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（100) 實例編號 結構 HPLC (方法2): lH- NMR (CDC13)： 74 C^V〇c；3 1^=5.2分鐘 (200 MHz): 5= 137 5 (方法1) (d, 3H); 2.35 (s, 1H); 2.8 (q, 1H); 6.68 (d, 1H); 7.0-7.53 (m, 14H) 非對映立體異構物Η順式)， 消旋異構物 _ 10 75 Rt= 5.04 分鐘 (200 MHz): δ = 1.02 (方法1) (d, 3H); 2.35 (s, 1H); 3.18 (q, 1H);6.85 (d, 1H); 7.0-7.35 (m, 12H); 7.45 (m, 1H); 7.59 (m, 1H) 非對映立體異構物2(反式), 15 消旋異構物 實例76消旋-反式-2,2-二甲基-1，4,5-三苯基-2-環戊烯-1，3-二酮
本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（101) 將400毫克（1.44毫莫耳）的消旋-4-羥基-5,5-二甲基-2,3-二苯基-2-環戊烯-1-酮（實例XXXV)溶解於5毫升的 THF中並予以冷卻至-78°C，然後在-78°C下滴入3.59毫莫 耳的苯基鋰(在環己烷/二乙醚中之1.8 Μ溶液），於此溫度 5 下將反應混合物攪拌1.5小時，經2毫升的水水解後，回 溫至室溫，有機層經5毫升的乙酸乙酯萃取並以硫酸鈉乾 燥後，於真空下蒸發除去溶劑，殘留物經製備性HPLC(RP 18柱層，溶離液：乙腈/水，梯度：10:90—90:10)，產物 再自二乙醚/正庚烷中進行再結晶。 10 收量：102毫克（理論值之20%) LC-MS (方法 4) : Rt=4.14 分鐘 MS (ESI+) : m/z=339 (M+H-H20)+ !Η-ΝΜΚ(200 MHz, CDC13) ： <5 =0.79 (s, 3H) ； 1.23 (s, 3H) ； 2.02 (d, 1H) ； 2.87 (s, 1H) ； 4.68 (d, 1H) ； 6.98-7.39 15 (m, 15H). 實例77 漭漩-a/人廣式-2-甲基-1，4,5-三苯基-2-環戊烯-1，3-二酮 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A7 B7 五、發明說明（1G2) ---~ 將400毫克(15毫莫耳）的實例χχχνι化合物，依類 似於/例76的方法，與25毫升(3 78毫莫耳)的苯基鐘 (在環己烧/一乙醚中之1 8 Μ溶液)反應。 收量：218毫克（理論值之42〇/〇) 5 LC-MS (方法 4) : Rt=4.02 分鐘 MS (ESI ) . m/z=365 (M+Na)+ > 325 (Μ+Η-Η20)+ ^-NMROOO MHz, CDC13) ： 5=1.1 (d, 3H) ； 2.0 (d, 1H)； 2.52 (m, 1H) ； 2.64 (s, 1H) ； 5.06 (t, 1H) ； 7.0-7.35 (m, 15H). 10 C.醫藥組成物之具體實例 根據本發明的化合物可依照下述方式被配製成醫藥組 成物： 錠劑： 15 組成： 100毫克實例1的化合物，1·5〇毫克的乳糖(單水合 物）’ 50毫克的玉米殺粉(天然物），1〇毫克的聚乙烯吼略 烧酮(PVP 25)(得自：BASF，Ludwigshafen，Germany)與 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫克的硬脂酸鎂。 20 錠劑重212毫克，直徑8毫米，曲徑12毫米。 製備： 將活性組成分之混合物、乳糖與澱粉，與溶於水之 5% (m/m)PVP溶液一起作成團粒，乾燥後，將團粒與硬脂 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（103) 酸鎂混合5分鐘，使用習用的錠劑壓片機（參照前面的藥 片型式)將混合物塑型，施加的模塑力量為典型的15 kN。 經口服投與之懸浮劑: 5 組成： 1000毫克實例1的化合物，1000毫克的乙醇(96%)， 400毫克的Rhodigel (得自美國賓州FMC之一種三仙膠 (xanthan gum))與 99 克水。 相當於單劑量之10毫升口服懸浮劑中含有100毫克 10 根據本發明的化合物。 製備： 將Rhodigel懸浮於乙醇後，將活性組分加至懸浮液 中，邊授拌邊加水，持續授拌約6小時直到Rhodigel膠膨 15 脹完全。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200400936 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 式(I)之化合物
    R6 其中 R1為(C6-C10)-芳基或帶有至多達兩個選自N、0及/ 10 或S的雜原子之5-或6-員雜芳基，其各可分別獨 立地經一至三個選自下列的基取代：鹵素， (CrQ)-烷基，三氟甲基，氰基，羥基，（C丨-c6)-烧氧基’三敗甲氧基，缓基’（C1-C4)-烧氧基幾基， -C(0)-NR9R1()，胺基，單-與二-(CVC6)-烷基胺基， 15 其中 上述的烧基與烧氧基也另可取代下列基：經基’ (C1-C4)-烧氧基’叛基，（C1-C4)*•烧•氧基幾基’胺基， 單-或二-(CrC4)-烷基胺基，且 R9與R1Q，分別獨立地，為氫或(Q-Q)-烷基， 20 A 為鍵或(CrC4)-烷二基，（C2-C4)-烯二基或(C2-C4)- 炔二基， R2與R5，分別獨立地，為吡啶基，噻吩基，呋喃基， 苯並呋喃基，四氫吡喃基，環己基或苯基，其各可 經取代一或二個，分別獨立地，選自下列基：鹵素， -106 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92077B.doc
    200400936 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 101520 A8 B8 C8 D8 (CVC6)-烧基’二1曱基’氣基，胺基，（C1_C6)_^ 氧基或三氟甲氧基，其中上述的烷基與烷氧基另可 再經下列基取代：羥基，（CVQ)-烷氧基，^基， (C〗-C4)-烷氧基羰基，胺基，單-或二_(Ci_C4)_烷基胺 基， r3與R4，分別獨立地，為氫，（Cl_C6)_烧基，（C2_C6)_ 烯基’（Q2-C6)-快基或(Cs-Cs)-環烧基，其各可經取 代一至三個，分別獨立地，選自下列之基：羥基， (Ci-C6)-烧氧基，氰基，氟，氯，-νκ11^12， -C(0)-0R13，-C(0)-NRuR12，_S〇2-〇R13 與 -so2-nrur12，其中 R11，R12與R13，分別獨立地，為氫或(Cl_C6)_烧基， 或 R3與R4，一起與其附接的碳形成3-至6-員的，螺-連 繫的環烷基環， R6為氫，（CrC6)-烷基，（CrQ)-烷醯基或式 -C(0)-C(0)-0R14 之基，其中 R14 為氫或(crc6)-烷基， R7為氫， R8為經基， 或 R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基或式C=N-0-R15 之基，其中 R15 為氫或為(crc6)-烷基之基，其可經取代下 -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    200400936 Αδ Β8 C8 ------— D8 ___ 六、申請專利範圍 之基：m基，（Cl_C6)_烷氧基，羧基，（CrC4)_ 烷氧基羰基或式-nr16r17或-c(o)-nr16r17之 基，其中 R16與R17,分別獨立地，為氫或(CrC6)_烷基， 5 以及其鹽類、溶劑化物與鹽類之溶劑化物用於控制疾 病。 2. 式(I)之化合物
    'R。 其中 R1為(CVCio)-芳基或帶有至多達兩個選自N、0及/ 15 或S的雜原子之5-或6-員雜芳基，其各可分別獨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 立地經一至三個選自下列的基取代：鹵素， (CH：6)-烷基，三氟甲基，氰基，羥基，（CrQ)-烧氧基，三氟曱氧基，缓基，（C1-C4)-烧氧基幾基， -C(0)-NR9R1Q，胺基，單-與二-(CVC6)-烷基胺基， 20 其中 上述的烷基與烷氧基也另玎取代下列基：羥基’ (CrC4)-烷氧基，羧基，（crC4)-烷氧基羰基，胺基’ 早-或·—_(Ci_C4)-烧基胺基’立 R9與R1Q，分別獨立地’為氫或(Cl-C6)_烷基， -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 A 為鍵或(CrC4)-烷二基，（c2-C4)-烯二基或(c2_C4)· 炔二基， R2與R5 ’分別獨立地，為吡啶基，噻吩基，呋喃基， 苯並呋喃基，四氫吡喃基，環己基或苯基，其各 5 可經取代一或二個，分別獨立地，選自下列基： 鹵素，（CrC6)-烷基’三氟甲基，氰基，胺基，(Ci_C6)_ 烷氧基或三氟甲氧基，其中上述的烷基與烷氧基 另可再經下列基取代：羥基’（Cl_c4)_烷氧基，羧 基’（C1-C4)-院氧基数基，胺基，單_或二_(crc4)_ 10 烷基胺基， R3與R4，分別獨立地，為氫’（CrC6)-烷基，（c2_c6)_ 烯基’（CrQ)-快基或(Q-Cs)-環烧基，其各可經取 代一至三個，分別獨立地，選自下列之基：羥基， (Ci_C6)_烧氧基’氰基，氟，氣，-NRUR12， 15 _C(0)-0R13，-C(0)-NRuR12，-SCVOR13 與 -scvnrHr12 ’ 其中 R11，R12與R13，分別獨立地，為氫或(CrC6)·烷基， 或 經 濟 部 智 慧 財 產 局 20 員 消 費 合 作 社 印 製 R3與R4 ’ 一起與其附接的碳形成3-至6-員的，螺-連 繫的環烷基環， R6為氫，（CrC6)-烷基，（CVQ)-烷醯基或式 -C(0)-C(0)-0R14之基，其中 R14 為氫或(CrC6)-烷基， R7為氫， -109 -
    200400936 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R8為經基， 或 R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基或式C=N-0-R15 之基，其中 5 Rl5為氫或為(CVQO-烷基之基，其可經取代下列 之基：羥基，（CrC6)-烷氧基，羧基，（CrC4)-烷氧基羰基或式_nr16r17或-c(o)-nr16r17之 基，其中 R16與R17’分別獨立地，為氫或(CrC6)-烷基， 10 附帶條件是，R3不為氫或甲基，如果在同時間下， -A 為鍵結， 'Rl 為無取代的苯基， -R2與R5各為苯基，其為無取代的或在對位-經甲氧 基取代者， 15 -r4與R6各為氫且 -r7與R8 一起與其附接的碳形成羰基。 以及其鹽類、溶劑化物與鹽類之溶劑化物。 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 3.根據申請專利範圍第2項之式⑴化合物 其中 20 Rl為(C6-C1())-芳基，其為經取代一至三個，分別獨立 地選自下列的基：鹵素，（CrC6)-烷基，三氟甲基， 氰基，羥基’（CrC6)-烷氧基，三氟曱氧基，羧基， (CVQ)-烷氧基羰基，-C(0)-NR9R1Q，胺基，單-與 一KCi-C6)_院基胺基， -110 - 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或 為帶有至多達兩個選自N、〇及/或S的雜原子之 5-或6-員雜芳基，其可經取代一至三個，分別獨 立地選自下列的基：鹵素，（CrC6)-烷基，三氟曱 5 基，氰基，羥基，（CVC6)-烷氧基，三氟甲氧基， 羧基，（CrC4)-烷氧基羰基，-C(0)-NR9R1G，胺基， 早·與一-(Ci-C6)-烧基胺基， 其中’各情況下， 上述的烷基與烷氧基另各可經取代下列基：羥 10 基，（Ci-C4)-烷氧基，羧基，（crc4)-烷氧基羰基， 胺基’单-與二烧基胺基’且 R9與R1G，分別獨立地，為氫或(CrC6)-烷基， A 為鍵或(CVQ)-烷二基，（C2-C4)-烯二基或(C2-C4)-炔二基， 15 R與R5，分別獨立地’為吼唆基，β塞吩基，吱喃基或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基，其各可經取代一或二個，分別獨立地，選 自下列基：鹵素，（crc6)_烷基，三氟甲基，氰基， (CrQ)-烷氧基或三氟甲氧基，其中上述的烷基與 烷氧基另可再經下列基取代：羥基，（CVQ)-烷氧 20 基’羧基，（CrC4)-烷氧基羰基，胺基，單-或二 -((^七士烧基胺基， R3與R4，分別獨立地，為氫，（Ci-CJ-烷基，（C2-C6)-烯基，（C2-C6)-炔基或(C3-C8)-環烷基，其各可經取 代一至三個，分別獨立地，選自下列之基：羥基， -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A8 BB C8 D8_ 六、申請專利範圍 . (CrC6)-烷氧基，氰基，氟，氣，-NRUR12， -C(0)-OR13 ，-C(0)-NRuR12 ，-S02-OR13 與 -S02-NRnR12，其中 RU，R12與R13,分別獨立地，為氫或(CVQO-烷基， 5 或 R3與R4，一起與其附接的碳形成3-至6-員的，螺-連 繫的環烷基環， R6為氫，（CrC6)-烷基，（CrC6)-烷醯基或式 -C(0)-C(0)-0R14之基，其中 10 R14為氫或(CrC6)-烷基， R7為氫， R8為羥基， 或 R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基或式C=N-0-R15 15 之基，其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R15為氫或為(CrC6)-烷基之基，其可經取代下列 之基：羥基，（Q-C6)-烷氧基，羧基，（CVCO-烷氧基羰基或式-NR16R17或-c(o)-nr16r17之 基，其中 20 R16與R17,分別獨立地，為氫或(CrC6)-烷基， 以及其鹽類、溶劑化物與鹽類之溶劑化物 4. 根據申請專利範圍第2項之式(I)化合物， 其中 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 AB B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R為苯基，其為經取代一或二個，分別獨立地選自 下列的基：氟’亂’（C1-C4)-烧基，三氟曱基，氰 基，（crC4)-烧氧基’二氟甲氧基，羧基，（Ci_C4)_ 烷氧基羰基’ -C(0)-NR9R1G，胺基，單-與二_(Ci_c6)_ 5 烷基胺基， 或 為吡啶基’噻吩基’噁唑基或噻唑基，其各可經 取代一或二個，分別獨立地選自下列的基：氟， 氣，（C丨-C4)-炫基’三氟甲基，氰基，（C丨-c4)-烷氧 10 基，三氟甲氧基，羧基，（CVC4)-烷氧基羰基， -C(0)-NR9R1G ’ 胺基，單-與二-(Ci-C4)-烷基胺基， 其中，各情況下， R9與r1q，分別獨立地，為氫或(CrC6)-烷基， A 為鍵或為1，2-乙二基， 15 R2與H5，分別獨立地，為吡啶基，嘍吩基或苯基，其 各可經取代一或二個，分別獨立地，選自下列基： 氟，氣，（C1-C4)-燒基，三氟甲基，氰基，（C!-C4)-燒氧基或三氟甲氧基， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R 為氣或(C1-C4)-烧基， 20 r4為(CVC4)-烷基，其可經取代一成二個，分別獨立 地，選自下列之基：羥基，（Cl_C4)-烷氧基，-NRUR12 與-C(0)-0R13，其中 R11 ’ R12與R13 ’分別獨立地，為氫或(CrC4)-烧基’ 或 • 113 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 . R3與R4，一起與其附接的碳形成螺-連繫的環丙基， 環丁基或環戊基環， R6為氫， 且 5 R7與R8 —起與其附接的碳形成羰基或式C=N-0-R15 之基，其中 R15為（CrC4)-烷基，其可經取代下列之基：羥 基，（CrC4)-烷氧基，羧基，（CrC4)-烷氧基羰 基或式-nr16r17或-c(o)-nr16r17之基，其中 10 R16與R17,分別獨立地，為氳或(CrCO-烷基， 以及其鹽類、溶劑化物與鹽類之溶劑化物。 5. 根據申請專利範圍第2項之式(I)化合物， 其中 R1為苯基，其為經取代一或二個，分別獨立地選自 15 下列的基：氟，氯，甲基，三氟甲基與甲氧基， A 為鍵， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2與R5,分別獨立地，為苯基，其可經取代一或二個， 分別獨立地，選自下列基：氟，氯，甲基，三氧 甲基或氰基， 20 R3為氩，甲基或乙基， R4為甲基， 或 -114 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 R3與R4，一起與其附接的碳形成螺-連繫的環丙基， 環丁基或環戊基環， R6為氫， 且 R7與R8—起與其附接的碳形成羰基或式C=N-0-CH3 之基， 以及其鹽類、溶劑化物與鹽類之溶劑化物。 6. 一種製備根據申請專利範圍第2項的式(I)化合物之方 法，特徵為 或是 [A]式(II)的化合物 Ο R Λ
    R° (Π), R 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 A，R1，R3與R4各具有如根據申請專利範圍第2 項中指明的定義， 與式(III)的化合物反應 R2V (m)， 其中 -115 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936
    六、申請專利範圍 的定義 製得式(I-A)的化合物 =各具有如根據申請專利範圍第2項令指
    (I-A), 其中 ^ R R ’R，R4與尺5各具有如根據申請專利 範圍第2項中指明的定義， 或 [B]式(IV)的化合物 15
    (IV)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 A ’ R1 ’ R2 ’ R3^ R4各具有如根據巾請專利範圍 第2項中指明的定義， 被與式(V)的化合物反應 r5-m -116 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公爱） (V), 200400936 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R5具有如根據申請專利範圍第2項中指明的定 義，且 Μ 為金屬或金屬衍生物， 製得式(Ι-A)的化合物， 或 [C]式(VI)的化合物 10
    (VI), 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1與R3各具有如根據申請專利範圍第2項中指明 的定義， Α 為鍵， 且 R18 為(CrC4)-烷基， 以式(III)的化合物反應被轉變成式(I-B)的化合物 20 R
    RJ (I-B). 117 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R1，R2，R3與R5各具有如根據申請專利範圍第2 項中指明的定義，且 A 為鍵’ 或 [D]式(IV)的化合物被轉變成式(IX)的化合物 15
    (IX), 其中 A，R1，R2，R3與R4各具有如根據申請專利範圍 第2項中指明的定義， 稍後，再與式(V)的有機金屬化合物反應，製得式 (Ι-C)的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    (I-C), 其中 A，R1，R2，R3，R4與R5各具有如根據申請專利 範圍第2項中指明的定義， -118 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200400936 六 5 ο 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 然後，適當地，將式(I-A)，（I-B)與(Ι-C)進行進一 步反應，製得式⑴的化合物。 7. 一種醫藥品，其係包含至少一種根據申請專利範圍第 1項中所定義之式⑴化合物，與至少一種其他的賦型 劑。 8. —種醫藥品，其係包含至少一種根據申請專利範圍第 1項中所定義之式(I)化合物，與至少一種其他的活性 組成分。 9. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的化合物之用 途，係用於供製備一種供治療及/或預防血栓性插塞的 疾病之醫藥品。 -119 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200400936 (一） 、本案指定代表圖爲：第_Η (無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的
    第2-1頁
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