[go: up one dir, main page]

HU221007B1 - Fenil-cikloalkil-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra - Google Patents

Fenil-cikloalkil-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU221007B1
HU221007B1 HU9300110A HU9300110A HU221007B1 HU 221007 B1 HU221007 B1 HU 221007B1 HU 9300110 A HU9300110 A HU 9300110A HU 9300110 A HU9300110 A HU 9300110A HU 221007 B1 HU221007 B1 HU 221007B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9300110A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300110D0 (en
HUT63598A (en
Inventor
Robert Ryder Bartlett
Jürgen Blumbach
Aftab Dawoodbhai Lakdawala
Bansi Lal
Vilas Narayan Mumbaikar
Ramachandra Ganapati Naik
Mandakini Vithalrao Shirole
Rangarajan Vasumathy
Klaus Ulrich Weithmann
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9300110D0 publication Critical patent/HU9300110D0/hu
Publication of HUT63598A publication Critical patent/HUT63598A/hu
Publication of HU221007B1 publication Critical patent/HU221007B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új fenil-cikloalkil-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint előállítási eljárásuk.
A technika állásából a következő (la) általános képletű kalkonok ismeretesek:
1. JP. 281022 szabadalmi leírásban olyan (la) általános képletű kalkonokat ismertetnek, ahol a képletben
Rj jelentése helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése OH, a jelentése egyes vagy kettős kötés,
R3 jelentése OH, és
R4a jelentése hidrogénatom, izoprenil- vagy izopentilcsoport.
Ezek a vegyületek hatásosak az androgének túlzott kiválasztása következtében előálló betegségek, mint például prosztatatúltengés, férfiak szőrhullása, akné vulgárisnak vagy seborrhoeának a kezelésében.
2. JP. 026775 számú szabadalmi leírásban olyan (la) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
Rj jelentése helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, OH, acetoxi-, karboximetoxi- vagy metoxi-karbonil-metoxi-csoport, R3 jelentése OH, metoxi- vagy benzil-oxi-csoport, vagy hidrogénatom,
R4a jelentése hidrogénatom, izoprenil- vagy izopentilcsoport.
Ezek a vegyületek antihialuronidáz hatással rendelkeznek.
3. JP. 142166 számú szabadalmi leírásban olyan (la) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
Rj jelentése helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése OH, acetoxi-, karboxi-metoxi- vagy metoxi-karboxi-metoxi-csoport,
R3 jelentése OH, metoxicsoport vagy hidrogénatom, a jelentése egyes vagy kettős kötés,
R4a jelentése izoprenil-, izopentil- vagy n-propil-csoport vagy hidrogénatom.
Ezek a vegyületek aldóz reduktáz inhibitorként alkalmazhatók, és használhatók diabetikus komplikációk, mint például hályogok, szemideghártyagyulladás, idegrendszeri rendellenességek és vesebetegségek kezelésében.
4. JP. 248389 számú szabadalmi leírásban olyan (la) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
Rj jelentése helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése OH,
R3 jelentése OH, a jelentése kettős kötés,
R4a jelentése hidrogénatom.
Ezek a vegyületek aldóz reduktáz inhibitorként alkalmazhatók, és használhatók cukorbetegséggel kapcsolatos komplikációk kezelésére.
5. JP. 144717 számú szabadalmi leírásban olyan (la) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
Rj jelentése helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése H vagy OH,
R3 jelentése H vagy OH, a jelentése kettős kötés,
R4a jelentése H vagy OH.
Ezek a vegyületek c-kináz-inhibitorként és antitumorszerekként alkalmazhatók.
6. EP. 150166 számú szabadalmi leírásban olyan (la) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
Rj jelentése helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, CN, karboxi-, vagy nitrocsoport,
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, CN, karboxi-, nitro-, hidroxicsoport, helyettesített ecetsavszármazék, a jelentése kettős kötés,
R4a jelentése R3 jelentésével megegyező.
Ezek a vegyületek hidroxi-prostaglandin dehidrogenáz inhibitor hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek valószínűleg helyi hatással rendelkeznek gasztrointesztinális rendellenességek, mint például gyomorfekély és fekélyesedő colitis ellen. Egyéb lehetséges felhasználási területük a reumás arthritis, keringési rendellenességek, rák és termékenység hiányának kezelésében, valamint a sejtszabályozásban van.
7. JP. 167288 számú szabadalmi leírásban olyan (la) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
Rj jelentése helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése OH, a jelentése egyes kötés,
R4a jelentése OH.
Ezek a vegyületek az 5-lipoxigenáz szelektív inhibitorai és kitűnő allergiaellenes hatással rendelkeznek. így ezek a vegyületek alkalmazhatók biztonságos allergiaellenes gyógyszerekként, mint például asztma elleni, gyulladás elleni és immunaktiváló gyógyszerként.
Találmányunk olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol a képletben Rj jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, ahol a képletekben
R5 jelentése 1, 2, 3 vagy 4 egymástól független következő csoport:
hidrogénatom, -CF3, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, karboxi-, ciano-, -NHC(O)-(l-3 szénatomos alkil)-,
-0-(1-3 szénatomos alkil)-fenil-,
-OCH2-O-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatom, amino-, nitro-,
-NH-(l-4 szénatomos alkil)- és -N-(l -4 szénatomos alkil)2-csoport;
X jelentése O vagy S;
R2 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-csoport;
HU 221 007 Bl
R3 jelentése 1, 2 vagy 3 egymástól független következő csoport:
-0-(1-6 szénatomos alkilj-csoport;
R4 jelentése -OH,
-O-C(O)-(l-6 szénatomos alkilj-csoport
-O-C(O)-(l-4 szénatomos alkil)-NH2; n értéke 0,1 vagy 2 és ’a’ jelentése adott esetben egy további egyes kötés.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek (II) általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben Rb R2, R3, R4 és ’a’ jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező.
Ezek közül a vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben
Rí jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, ahol a képletekben R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, halogénatom,
R4 jelentése OH vagy -O-C(O)-(l-4 szénatomos alkil)-NH2
X jelentése O vagy S és ’a’ jelentése adott esetben egy további kötés.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése egy vagy két halogénatom vagy egy vagy két 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és ’a’ jelentése adott esetben egy további egyes kötés.
Helyettesített alkilcsoport alatt előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoportot értünk, amely előnyösen egy halogénatommal, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, karbonil- vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesítve van.
A találmány szerinti vegyületek két aszimmetrikus központot tartalmaznak, amelyeket a (II) általános képleten csillagokkal jelöltünk meg. Ezek a központok az R4 kapcsolódási helyén (például a [II] általános képletű vegyületben, ha R4 jelentése hidrogénatom) és a karbociklusos gyűrűn az arilcsoport kapcsolódási helyén találhatók. Ezért a találmány szerinti vegyületeknek négy izomere lehetséges, amelyeket cisz-(+), cisz-(-), transz-(+), és transz-(-) formaként jelölünk. A találmány szerinti vegyületek körébe tartozik mind a négy egyedi izomer, illetve a négy izomer közül kettő vagy többnek az elegye is.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
1. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(4klór-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
2. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(2klór-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
3. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(3klór-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
4. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(2bróm-fenil)]-prop-2-enoil} -fenil-ciklohexanol,
5. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(3bróm-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
6. transz-(+/- )-2- {4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(4bróm-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
7. transz-(+/- )-2- {4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(4fluor-fenil)]-prop-2-enoil} -fenil-ciklohexanol,
8. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(2metil-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
9. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(4metil-fenil)]-prop-2-enoil)-fenil-ciklohexanol,
10. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(2,3diklór-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
11. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(2,6diklór-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
12. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(2,6diklór-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
13. transz-(+)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(4-klórfenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
14. transz-(-)-2- {4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(4-klórfenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
15. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(3metoxi-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
16. transz-(-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(3-metoxi-fenil)]-prop-2-enoil} -fenil-ciklohexanol,
17. transz-(+/-)-2-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(4klór-3-nitro-fenil)]-prop-2-enoil}-fenil-ciklohexanol,
18. transz-(- )-2- {4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(4-klór3-nitro-fenil)]-prop-2-enoil)-fenil-ciklohexanol,
19. transz-(+/-)-l-{4,6-dimetoxi-2-hidroxi-3-[2-(Pamino)-acetoxi]-ciklohexil}-fenil-l-[3-(3,4-dimetoxi)-fenil]-propanon-hidroklorid.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás
i) a) során egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, egy borán-oldószerkomplexszel történő kezeléssel és ezt követő oxidációval egy (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol a képletben R4 jelentése OH; vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet egy persavval kezelünk, majd a kapott epoxidvegyületet egy hidridreagenssel kezelünk (VI) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott; vagy
c) egy megfelelő arént ciklohexén-oxiddal kondenzáltatunk egy savkatalizátor jelenlétében (VI) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R2 és R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott; és ii) egy (VI) általános képletű vegyületet ecetsavanhidriddel és egy ásványi savval kezelünk (VII) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése a fentiekben megadott, és R4 jelentése -O-C(O)-Me; és iii) egy kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, egy Lewis-savval vagy egy demetilezőszerrel
HU 221 007 Bl demetilezünk, és ily módon egy olyan (VII) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése -O-C(O)-Me; és iv) egy E) lépésben előállított (VII) általános képletű vegyületet híg lúggal kezelünk olyan (VII) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése a fentiekben megadott és lejelentése OH; és
v) egy kapott (VII) általános képletű vegyületet egy megfelelő aldehiddel, egy bázis jelenlétében kezelve olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében 'a' jelentése egy további kötés és egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében ’a ’ jelentése egy további kötés, hidrogénezéssel ’a ’ helyében további kötést nem tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítunk.
Az (V) általános képletű vegyületeket a technika állásából ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Általában az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű aril-lítium-vegyületet, ahol a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, ciklohexanonhoz adagoljuk, majd ezt követően savkatalizált dehidratációnak vetjük alá.
A találmány szerinti eljárás A lépésében borán-oldószerkomplexként például borán-tetrahidrofuránt vagy borán-dimetil-szulfidot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás során az oxidációt lúgos hidrogén-peroxiddal végezhetjük. A B lépésben persavként például klórperbenzoesavat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárásban megfelelő hidridreagensként például lítiumalummium-hidridet alkalmazunk.
Az i) c) lépésben arénként 1,3,5-trimetoxi-benzolt alkalmazhatunk és savkatalizátorként pedig alumíniumkloridot alkalmazhatunk.
Az ii) lépésben ásványi savként például foszforsavat alkalmazhatunk.
Az iii) lépésben Lewis-savként például bór-tribromidot és demetilezőszerként fém-tiolátokat alkalmazhatunk.
Az iv) lépésben híg lúgként előnyösen 2n nátriumhidroxid-oldatot alkalmazunk.
A v) lépésben bázisként például nátrium-hidroxidot alkalmazhatunk.
A találmány szerinti vegyületek köréből előnyös vegyületekként megemlítjük az (Γ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a szubsztituensjelentéseket és a vegyületek fizikai állandóit az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Vegyület sorszáma *5 *2 a Olvadáspont (°C) Forgatás
L H H 2’,3’ 183-185
2. 2-C1 H 5» 204-206
3. 3-C1 H 91 170
4. 4-C1 H »» 221
I 5· 2-Br H 91 203
6. 3-Br H 11 171
7. 4-Br H »» 222
I 8· 4-F H 11 215-216
9. 2,3-Cl2 H 11 216
10. 2,4-Cl2 H 11 226-228
11. 2,6-Cl2 H 11 197
12. 2-Me H 11 199
13. 4-Me H 11 213
14. 4-OMe H 11 210
15. 4-0 Me 11 175
16. 4-C1 H H,H 190
17. 4-F H H,H 169
18. 3,4-Cl2 H Δ2’,3' 202 ±
19. 3,5-Cl2 H 227
20. 2-OMe H 11 215 11
21. 3-OMe 11 178 11
22. 3,4-(OMe)2 H 11 194
23. 2,5-(OMe)2 H 11 185
HU 221 007 Bl
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma r5 r2 a Olvadáspont (°C) Forgatás
24. 2,4-(OMe)2 H Δ2’,3' 224-225 ±
25. 2,4,6-(OMe)3 H 162
26. 4-COOH H »» 240 »»
27. 4-N(CH3)2 H 187 »>
28. 4 Cl, 3-NO2 H »» 215
29. 3-OH H »» 210
1 30. 4-OH H 210 »»
1 31- 2-OH H 209
32. 4-CF3 H >» 177 »»
33. 4-NHCOCH3 H >» 274
34. 3,4-(OMe)2 H H,H 151
1 35. 2,4,6-(OMe)3 H H,H 132
1 36. 2-OH H H,H 190 »»
37. 3-OH H H,H 63
1 38. 4-OH H H,H 216 M
39. 3,4-(OH)2 H H,H 201 »»
40. 2-CH3 H H,H 157 >»
1 4L 3,4-(OCH2Ph)2 H Δ’2,’3 173
1 42· 3,4-O-CH2-O- H 185 ♦t
43. 4-C1 H »» 231 (+)
44. 4-C1 H 231 (-)
45. 4-C1, 3-NO2 H 235 (+)
46. 4-C1, 3-NO2 H 235 (-)
47. 3-OMe H 191 (+)
48. 3-OMe H 191 (-)
49. 3,4-(OMe)2 H 195 (+)
50. 3,4-(OMe)2 H »» 195 (-)
1 5i- 2,3-Cl2 H 217 (+)
1 52. 2,3-Cl2 H >» 217 (-)
A találmány szerinti vegyületek köréből előnyös (OCH3)2 és a többi szubsztituens jelentését, valamint képviselőként megemlítjük a (II) általános képletű ve- 45 a vegyületek fizikai állandóit az la táblázatban foglalgyületeket is, amelyek képletében R3 jelentése 4,6- juk össze.
la táblázat (II) általános képletű vegyületben R3 jelentése 4,6-(OCH3)2
Vegyület sorszáma R1 a r2 r4 Olvadáspont (°C) Forgatás
1 L 2-tienil ΔΓΓ H OH 179-180 (±)
2. 2-furil »» H OH >»
3. 4-nitro-fenil H -OCOCH, 175 Ȓ
4. 4-ciano-fenil H -OCOCH3 172
5. 4-klór-fenil H -OCOCH2NH2-Hcl 152 ♦í
6. 3,4-dimetoxi-fénil »» H -OCOCH2NH2-Hc1 136-138 »1
HU 221 007 Bl
A találmány szerinti új vegyületek farmakológiai hatását farmakológiai modelleken vizsgáljuk; ezekben a példákban az 1. táblázatban ismertetett 4. vegyületet használjuk reprezentatív vegyületként.
Amint a példákban bemutatjuk, a találmány szerinti vegyületek gyulladásellenes hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak endogén molekulák, mint például lipoxigenázok és/vagy Ieukotriének, interleukinok és protein kináz C által kiváltott válaszok gátlására vagy antagonizálására. A találmány szerinti vegyületek ezen tulajdonságuk következtében önmagukban vagy megfelelő formában gyógyszerként hatásosan alkalmazhatók gyulladásos állapotok kezelésében, így különösen krónikus gyulladásos állapotoknak a kezelésében, mint például arthritis deformans, csont-ízületi gyulladás, asztma és rosszindulatú gyulladások kezelésében.
Fentiek alapján a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas a fentiekben említett gyulladásos állapotok kezelésére. A találmány tárgya a fentieken kívül eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására is, amely készítmények hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyszerészeti készítmények a technika állásából ismert módon állíthatók elő és adagolhatok.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatát a következő példákban mutatjuk be.
1. példa
Izolált, tengerimalac-ileum leukotriénnel indukált összehúzódásának gátlása
300-350 g testtömegű tetszőleges nemű tengerimalacokat alumínium-hidroxid-gélt és tojásalbumint tartalmazó szuszpenzióval érzékenyítünk. 21 nap eltelte után az állatokat egy légmentesen lezárt plexiüveg kamrában 0,5%-os tojásalbumin-aerosol hatásának tesszük ki, és az allergiás hörgő-összehúzódást mutató állatokat a további kísérlethez kiválasztjuk.
Az állatokat az antigén adagolása utáni egy héten át vizsgáljuk, majd fejbevágással elpusztítjuk őket és a nyaki verőereket eltávolítjuk. Az állatok tüdejét gyorsan eltávolítjuk és levegőztetett Tyrode-oldatba helyezve 37 °C hőmérsékleten tartjuk. A tüdőt ezután egyforma csíkokra vágjuk, és minden csíkot egy szervfürdőbe helyezünk. A szervfürdő 37 °C-on tartott Tyrode-oldatban, egy izotóniás transzduktoron át egy potenciometrikus rekorderhez kapcsolt izolált tengerimalacileumot tartalmaz. 30 perc stabilizálódási időperiódus után 100-200 ng/ml hisztamin hatásának kitéve az ileum hisztaminreaktivitását vizsgáljuk. A perfúziós folyadékot ezután 10~7 mólos Atropint, 10~7 mólos Mepyramin-maleátot és 107 mólos metilsergidet tartalmazó Tyrode-oldattal helyettesítjük. Három perccel később a tüdőcsíkot 25 ng/ml tojásalbuminnal provokáljuk, és a Ieukotriének felszabadulását az ileum lassú összehúzódása által követjük nyomon. Az ileumot 10-15 percen át - plató elérése - hagyjuk összehúzódni. Ezután a vizsgálati vegyületet (1. táblázat szerinti 4. vegyület) adagoljuk be és megfigyeljük a relaxációt.
A leukotrién antagonizmus specifikusságot tengerimalac-ileum agonistákkal, mint hisztaminnal, acetil-kolinnal és KCl-el indukált összehúzódásával vizsgáljuk. A lipoxigenáz termékekkel indukált összehúzódással szemben specifikus hatást mutató vegyületek normálkörülmények között nem gátolják a hisztaminnal, acetil-kolinnal és KCl-dal indukált összehúzódást. A vizsgálat adatait a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
A 4. vegyület hatása leukotriénekkel előzetesen összehúzott izolált tengerimalac-ileumra.
| Koncentráció (mol/1) Relaxáció (%) IC50 (mol/1)
1,2 xlO-6 36,8
l,68xl0-6 50,5 1,68x10-6
2,4 xlO-6 62,4
1 7,2 χ 10-6 68,0
7,11 xl0~5 mól koncentrációig nincs hatás hisztaminnal és KCl-dal indukált összehúzódásra.
A találmány szerinti új vegyületeket reprezentáló 4. vegyület gátolja a leukotriénekkel indukált összehúzódást.
2. példa
Patkányokban pamutpellet által kiváltott granulóma gátlása
Ezzel a modellvizsgálattal egy vegyület potenciális gátló hatását mérjük fel a mesterségesen indukált glanulómára. Carrageeninnel (egy tengeri moszatfajtával) impregnált pamutpellet beültetésével nagy, jól definiált és könnyen preparálható granulómát idézhetünk elő. A vegyületek hatását a granulómaszövet-képződés csökkenésének mérésével állapítjuk meg.
Sóoldattal és carrageeninnel impregnált pamutpelletek készítése:
mg tömegű vattapelleteket sterilizálunk. A pelletek felét sóoldatba, másik részét 1 tömeg%-os vizes oldatba (márkanév: Viscarin típus 402, gyártó cég: Maríné Colloids Inc., Springfield) merítjük, alaposan átáztatjuk, majd gyengéden kicsavarjuk a sóoldat és a carrageenin feleslegének eltávolítására.
A pelleteket egy éjszakán át, lámpa alatt szárítjuk. A pelletek közül mérlegeléssel kiválasztjuk a
42-44 mg tömegűeket.
A vizsgálati állat preparációja:
egyedből álló, csoportokban lévő 140-150 g testtömegű, hím vagy nőnemű, Charles River, Wistarpatkányokat dietil-éterrel érzéstelenítünk. A patkányok hátát leborotváljuk és letisztítjuk, alkoholos törlővel letöröljük, majd 1 cm-es bevágást készítünk a középső hátrész alsó részén. Kétoldalról, orvosi csipeszek alkalmazásával egy kis csatornát alakítunk ki, majd minden egyes csatornába egy pamutpelletet helyezünk be. A bevágásból a levegőt eltávolítjuk és a sebet összevarrjuk. A vizsgálati vegyület 0,5 tömeg%os karboxi-metil-cellulózos készítményét szájon át adagoljuk 10, 20 és 30 mg/kg napi dózisban 7 napon
HU 221 007 Β1 át. A 7. napon, az utolsó dózis beadagolása után három órával, az állatokat elpusztítjuk. A háti középvonal mentén a bőr bevágásával és kétirányú széthúzásával a pelleteket eltávolítjuk. Az eltávolított pelleteket lemérjük, majd szárítókemencében 140 °C hőmérsékleten, egy éjszakán át szárítjuk. A száraz tömeget meghatározzuk és a granulóma mennyiségét a nedves tömegből és száraz tömegből az eredeti pellet tömegének a levonásával határozzuk meg. Az eredményeket a 3. táblázat bal és jobb oldali oszlopában lévő tömegek különbségeit felhasználva értékeljük ki.
A 4. vegyület hatása patkányokban pamutpellet által okozott granulómára.
3. táblázat
Kezelés Dózis mg/kg, po.x5 Granulóma gátlása (%)
Nedves tömeg Száraz tömeg
4. vegyület 10 21 35,6
20 54 89,0
30 64 82,8
Hidrokortizon 62,4 20,5 37,5
A találmány szerinti új vegyületeket reprezentáló 4. vegyület a carrageenin által indukált granulómaképződésre gátló hatást fejt ki.
3. példa
Tengerimalacok mikroanafilaxiás sokkjának gátlása
300-350 g testtömegű, tetszőleges nemű tengerimalacokat Al(OH)3-gélen abszorbeált tojásalbuminnal érzékenyítünk. Az érzékenyítés után 21 nappal az állatokat egy légmentesen lezárt plexiüveg kamrában EEL atomizátoron keresztül adagolt 0,5%-os tojásalbuminaeroszol hatásának tesszük ki. Az EEL atomizátort úgy működtetjük, hogy egy vizes csapda és egy mutatós vérnyomásmérő közbeiktatásával csatlakoztatjuk az állandó 23,4 kPa túlnyomású komprimált levegőforráshoz. Az asztmaroham idejét másodpercekben és a felépülési időt percekben feljegyezzük.
Az állatokat 15 napon át tesszük ki a tojásalbumin hatásának, hogy biztosítsuk az állatok antigénhez viszonyuló reaktivitásának konzisztenciáját. 3 nappal az ilyen behatás után az állatokat gyógyszerrel kezeljük. A kísérlet napján 10 állatból álló tengerimalac-csoportot kontrollként csak 0,5%-os tojásalbumin-aeroszol hatásának tesszük ki. Egy másik, 10 állatból álló csoportot, 30 perccel az antigén hatásának történő kitevés előtt, 10 mg/kg ip. Indomethacinnal kezeljük. Egy további 10 állatból álló csoportot 10 mg/kg ip. Indomethacinnal előkezelünk, majd 30 perccel az Indomethacinos előkezelés után az állatokba 20 mg/kg vizsgálati vegyületet injektálunk be. A vizsgálati vegyület beadagolása után 15 perccel az állatokat 0,5%-os tojásalbumin-aeroszol hatásának tesszük ki. Mindegyik csoportnál mérjük a roham és felépülési időperiódust. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
4. táblázat
Kezelés A roham ideje (s) A felépülés ideje (pere)
Kontrollcsoport 75+8,7 37+3,4
Indomethacinnal kezelt csoport 10 mg/kg ip. 82,4+11,5 147,8+3,5
A találmány szerinti 4. vegyület 20 mg/kg ip. + előkezelés indomethacinnal 10 mg/kg ip. 149,2+25,1 77,6+4,7
A találmány szerinti új vegyületeket reprezentáló 4. vegyület tojásalbumin-aeroszol hatásának kitett állatokat megvédi a leukotriének által indukált hörgőösszehúzódástól.
4. példa
Humán egymagú sejtekből az IL-l-felszabadulás gátlása
Egymagú sejtek tisztítása humánvérből:
ml 3,8 tömeg%-os nátrium-citrát-oldatot tartalmazó fecskendőt alkalmazva az antekubitális vénából óvatosan 10 ml humán vért veszünk. A vérmintát 10 ml PM 16-tal (gyártócég: Serva, Heidelberg) hígítjuk és 15 ml Lymphoprepel (gyártócég: Moher GmbH) alárétegezzük, majd 400 g-vel 40 percen át, 20 °C centrifugáljuk. Az egymagú sejteket, amelyek fehér gyűrűt képeznek a lymphoprep és a plazma között egy fecskendővel óvatosan felszívjuk, 1:1 arányban PM 16-tal hígítjuk és ismét 400 g-vel 10 percen át centrifugáljuk. A felülúszót 10 ml RPMI 1640-nel (gyártócég: Gibco, Berlin), ami 300 mg/1 L-glutamint, valamint 25 mmol/1 HEPES-t, 100 pg/ml sztreptomicint és 100 pg/ml penicillint tartalmazó 25 mmol/1 RPM 1640-et tartalmaz, mossuk. Végül IT kultúraszámláló alkalmazásával a sejtszuszpenziót 5 χ 106 sejt/ml értékre állítjuk be. A sejtek megközelítőleg 90% limfocitát és 10% monocitát tartalmaznak.
Interleukin 1 stimulálása in vitro humán egymagú sejtekből:
χ 106 egymagú sejteket tartalmazó 480 pl szuszpenzióhoz a vizsgálati vegyületet tartalmazó 10 pl DMSO/víz (1:1 térfogatarány) elegyet adunk. Az IL-1 szintézisét 0,5 pg LPS-et (Salmonella abortus equi; gyártócég: Sigma) tartalmazó 10 pl DMSO/víz (1:10 térfogatarány) elegy adagolásával stimuláljuk. A mintákat 18 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és asztali centrifugában 1 percen át centrifugáljuk. A felülúszó 25 pl aliquot részét IL-1-alfa-aktivitásra nézve elemezzük, kereskedelemben hozzáférhető 125-J-IL—1alfa radio-immunoelemző készletet (gyártócég: Amarsham, UK) alkalmazva, és hasonló módon IL-1-béta-aktivitásra nézve is, specifikus vizsgálati készletet alkalmazva. Kontrollkísérletet is végzünk a fentiekben ismertetett módon, vizsgálati vegyület nélkül, illetve vizsgálati vegyületként cikloheximidet alkalmazva.
HU 221 007 Bl
A 4. vegyület inhibitor hatását az LPS-sel stimulált IL-l-alfára (IC50 megközelítőleg 200-300 nmol/1) az
1. ábrán mutatjuk be.
A találmány szerinti új vegyületeket reprezentáló 4. vegyület gátolja az in vitro, humán egymagú sejtekből LPS-sel stimulált IL-l-felszabadulást.
A találmány szerinti új vegyületek előállítását az alábbi példákban mutatjuk be.
5. példa
-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-ciklohexén előállítása [(V) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R3=4,6-dimetoxi, R2=CH3]
Lánggal kiszárított háromnyakú lombikba nitrogéngáz atmoszférában bemérünk 1 mólekvivalens 2,4,6trimetoxi-bróm-benzolt. Ehhez 983 ml száraz tetrahidrofuránt (THF) adunk, majd a reakcióelegyet -30 °C hőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegybe 1,3 mólekvivalens n-butil-lítiumot (n-BuLi) és hexánt (kereskedelmi) tartalmazó elegyet csepegtetünk, majd a beadagolás után a reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. Ebben a lépésben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal állapítható meg a fémbeviteli reakció végbemenetele. 1,1 mólekvivalens ciklohexanont egyenlő térfogatú száraz THF-fel hígítunk, és ezt az oldatot -30 °C hőmérsékleten a reakcióelegybe adagoljuk, majd a reakcióelegyet -30 °C hőmérsékleten további 1 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegybe 150 ml vizet adagolunk és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd koncentráljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, majd 30 percen át katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav (9 g) jelenlétében kevertetjük. A diklór-metános réteget nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ezt követően vízzel mossuk és ezután vízmentesítjük. A maradékot diizopropil-éterból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 127 °C. Hozam: 64,7%.
6. példa transz-(±)-2-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-ciklohexanol előállítása [(VI) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R2=CH3, R3=4,6-dimetoxi és R4=0H] mólekvivalens az 5. példa szerinti eljárással előállított, a fentiekben definiált (V) általános képletű vegyületet, 4 mólekvivalens nátrium-bór-hidridet és 2200 ml (THF)-et tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 0 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd 5,1 mólekvivalens bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá. A beadagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét 50 °C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vizet csepegtetünk hozzá a felesleges diborán elbontása céljából. A szerves boránvegyületet 248 ml 30 tömeg%-os H2O2 és 248 ml 3 mólos NaOH-oldat egyidejű adagolásával oxidáljuk. A beadagolás után a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. Az oxidáció végbemenetele után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízmentesítjük és koncentráljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás módszerrel, szilikagélen, 10 tömeg% etil-acetátot tartalmazó petroléterrel tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 123 °C. Hozam: 52%.
7. példa transz-(±)-l-[3-(2-Acetoxi-ciklohexil)-2,4,6-trimetoxi]-fenil-l-etanon előállítása [(VII) általános képletű vegyületben, ahol a képletben R3=4,6-dimetoxi, R2=CH3 és R4=O-CO-CH3] mólekvivalens a 6. példa szerinti eljárással előállított terméket és 1520 ml vízmentes metilén-kloridot tartalmazó reakcióelegyhez 25 mólekvivalens ecetsavanhidridet és 152 ml foszforsavat adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután nátrium-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott nyersterméket petroléterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 87 °C. Hozam: 84%.
8. példa transz-(±)-l-[3-(2-Acetoxi-ciklohexil)-4,6-dimetoxi-2-hidroxi-fenil]-1 -etanon előállítása [(VII) általános képletű vegyület, ahol a képletben R2=H, R3=4,6-dimetoxi és R4=O-CO -CH3] mólekvivalens a 7. példa szerinti eljárással előállított terméket és 5450 ml vízmentes diklór-metánt tartalmazó reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtünk. A reakcióelegybe fecskendő segítségével 1,1 mólekvivalens bór-tribromidot adunk, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután óvatosan vizet adunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 151 °C. Hozam: 70-71%.
9. példa transz-(±)-2-[3-Acetil-4,6-dimetoxi-2-hidroxi-fenil]-ciklohexanol előállítása [(VII) általános képletű vegyület, ahol a képletben R2=H, R3=4,6-dimetoxi és R4=OH] mólekvivalens a 8. példa szerinti eljárással előállított terméket és 20 mólekvivalens metanolos káliumhidroxid-oldatot (MeOH:víz=3:1) tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 6 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 161 °C. Hozam: 88-89%.
10. példa transz-(±)-2-{4,6-Dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(4-klórfenil)-prop-2-(E)-enoil]} -fenil-ciklohexanol előállítása
HU 221 007 Bl [(II) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R1=4-klór-fenil, a=egy további kötés, R2=H,
R3=4,6-dimetoxi és R4=OH] mólekvivalens a 9. példa szerinti eljárással előállított vegyületet, 3 mólekvivalens 4-klór-benzaldehidet és 30 mólekvivalens 10 tömeg%-os alkoholos nátriumhidroxid-oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten pH=5 értékig híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a narancssárga színű kivált csapadékot kiszűijük. A terméket etil-alkoholból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 221 °C. Hozam: 68%.
11. példa transz-(±)-2-{4,6-Dimetoxi-2-hidroxi-3-[3-(4-klórfenil)-propanoil]} -fenil-ciklohexanol előállítása [(II) általános képletű vegyület, ahol a képletben Rj =4-klór-fenil, a=nincs további egyes kötés, R2=H, R3=4,6-dimetoxi és R4=OH] mólekvivalens a 10. példa szerinti eljárással előállított vegyületet etil-alkoholban, hidrogéngáz atmoszférában, 1 éjszakán át kevertetjük 5 mol% 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátorral. Ezután a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 190 °C. Hozam: 90%.
12. példa transz-(±)-2-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-ciklohexanol alternatív előállítása [(VI) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R2=CH3, R3=4,6-dimetoxi és R4=OH]
Háromnyakú keverővei ellátott gömblombikba bemérünk 1 mólekvivalens 2,4,6-trimetoxi-benzolt, 1,5 mólekvivalens ciklohexén-oxidot és 840 ml száraz diklór-metánt. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd a reakcióelegybe kis adagokban 1 óra alatt 1,5 mólekvivalens alumínium-kloridot adagolunk be, állandó keverés közben. A reakcióelegyet a beadagolás után további 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket petroléterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont: 123 °C. Hozam: 63-64%.
13. példa (±)-transz-2-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-ciklohexanol rezolválása [(VI) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R2=H, R3=4,6-dimetoxi és R4=OH]
50,0 g (0,18 797 mól) (±)-transz-2-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-ciklohexanolt, 26,299 g (0,18 797 mól) 3-nitro-ftálsavanhidridet és 42,18 ml (2,78x0,18 797 mól) piridint tartalmazó elegyet 100 °C hőmérsékleten, hidrogéngáz atmoszférában 3 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, 2n sósavoldattal semlegesítjük, majd a kapott terméket kloroformmal extraháljuk. Az oldószert evaporálással eltávolítjuk, majd a maradékot 400 ml metanolból kristályosítjuk. 59,0 g olyan (VI) általános képletű vegyület kristályait kapjuk, amelynek képletében R4 jelentése 3nitro-ftalil-oxi-csoport; olvadáspont: 198-200 °C. 0,1285 mól hemisavat 37,85 g (0,1285 mól) (+) cinkonint és 250 ml metanolt tartalmazó eleggyel kezelünk gőzfürdőn 30 percen át. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradék sót [(96,5 g OR (+) 84,75° (Hg, 578)] 1400 ml etil-acetát/petroléter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk. 45,0 g kristályos anyagot kapunk [OR (+) 75,11° (Hg, 578)] és 50,0 g folyékony anyagot [OR (+) 97,30° (Hg, 578)].
45,0 g fentiekben kapott kristályos anyagot háromszor etil-acetát/petroléter elegyéből tovább kristályosítjuk dús cinkoninsó előállítása céljából [31,0 g OR (+) 71,08° (Hg, 578)]. Az ily módon dúsított sót 2n HCl-oldattal 0 °C hőmérsékleten kezeljük. Ily módon 16,1 g rezolvált (-) (VI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletben R4 jelentése 3-nitro-ftalil-oxi-csoport [OR (-) 37,15° (Hg, 578)]. A hemisavat 587 ml metanol/víz (1:2) elegyében oldott 7,5 tömeg% KOH-t tartalmazó oldattal visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással hidrolizáljuk, majd a terméket etil-acetát/petroléter (24:160 ml) elegyéből kristályosítjuk. 7,0 g (-)-transz-2-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-ciklohexanolt kapunk [OR (-) 43,43° (Hg, 578)].
50,0 g anyalúgot 0 °C hőmérsékleten 2 n sósavoldattal kezelünk, majd a terméket háromszor etil-acetát/petroléter elegyéből kristályosítjuk. Rezolvált (+) olyan 15,1 g (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R4 jelentése 3-nitro-ftalil-oxi-csoport [OR (+) 35,65° (Hg, 578)]. A hemisavat 548,5 ml metanol/víz (1:2) elegyében oldott 7,5 tömeg% KOH-t tartalmazó oldattal visszafolyató hűtő alkalmazása melletti, 60 órán át történő forralással hidrolizáljuk, majd a terméket etil-acetát/petroléter (25:150 ml) elegyéből kristályosítjuk. 7,24 g (+)-transz-2-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-ciklohexanolt kapunk [OR (+) 42,30° (Hg, 578)].

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rj jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, ahol a képletekben
    R5 jelentése 1,2,3 vagy 4 egymástól független következő csoport: hidrogénatom, -CF3, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, karboxi-, ciano-, -NHC(O)(1-3 szénatomos alkil)-,
    -0-(1-3 szénatomos alkil)-fenil-, -OCH2-O~,
    1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatom, amino-, nitro-,
    -NH-(l-4 szénatomos alkil)- és
    -N-(l-4 szénatomos alkil)2-csoport;
    X jelentése O vagy S;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése 1, 2 vagy 3 egymástól független következő csoport: -O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R4 jelentése -OH, -O-C(O)-(l-6 szénatomos alkil)csoport,
    -O-C(O)-(l-4 szénatomos alkil)-NH2; n értéke 0,1 vagy 2 és ’a’ jelentése adott esetben egy további egyes kötés.
    HU 221 007 Bl
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alesetét képező (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rb R2, R3, Rj és ’a’ jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyező,
    R, jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, ahol a képletben R5 jelentése hidrogénatom, -CF3, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, halogénatom;
    R4 jelentése -OH vagy -O-C(O)-(l-4 szénatomos alkil)-NH2;
    X jelentése O vagy S és ’a’ jelentése adott esetben egy további kötés.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alesetét képező (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése egy vagy két halogénatom vagy egy vagy két 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport és ’a’ jelentése adott esetben egy további egyes kötés.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként hatásos mennyiségben legalább egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  6. 6. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek gyulladásos állapotok, különösen krónikus gyulladásos állapotok megelőzésére és/vagy kezelésére történő alkalmazásra.
  7. 7. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    Rj jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, ahol a képletekben
    Rs jelentése 1, 2, 3 vagy 4 egymástól független következő csoport: hidrogénatom, -CF3,1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, karboxi-, ciano-, -NHC(O)(1-3 szénatomos alkil)-,
    -O-(l-3 szénatomos alkilj-fenil-, -OCH2-O-,
    1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatom, amino-, nitro-,
    -NH-(l-4 szénatomos alkil)- és
    -N-(l-4 szénatomos alkil)2-csoport;
    X jelentése O vagy S;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkilj-csoport;
    R3 jelentése 1, 2 vagy 3 egymástól független következő csoport: -0-(1-6 szénatomos alkilj-csoport;
    R4 jelentése -OH, -O-C(O)-(l-6 szénatomos alkiljcsoport,
    -O-C(O)-(l-4 szénatomos alkil)-NH2; n értéke 0,1 vagy 2 és ’a’ jelentése adott esetben egy további egyes kötés, azzal jellemezve, hogy
    i) a) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyező, egy borán-oldószerkomplexszel történő kezeléssel és ezt követő oxidációval egy (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol a képletben R4 jelentése OH és r2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyező vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyező, egy persavval kezelünk, majd a kapott epoxivegyületet egy hidridreagenssel kezeljük egy (VI) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R2, R3 és Rj jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyező; vagy
    c) egy megfelelő arént ciklohexén-oxiddal kondenzáltatunk egy savkatalizátor jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyező; és
    ü) egy (VI) általános képletű vegyületet ecetsavanhidriddel és egy ásványi savval kezelünk egy (VII) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyező és R4 jelentése -O-C(O)-Me; és iii) egy kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R2, R3 és R, jelentése a fentiekben megadott, egy Lewis-savval vagy egy demetilezőszerrel demetilezünk egy olyan (VII) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyező és R» jelentése -O-C(O)-Me; és iv) egy iii) lépésben kapott (VII) általános képletű vegyületet híg lúggal kezelünk egy olyan (VII) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyező és Rj jelentése OH; és
    v) egy (VII) általános képletű vegyületet egy megfelelő aldehiddel egy bázis jelenlétében kezelünk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében ’a’ jelentése egy további kötés; és egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében ’a’ jelentése egy további kötés, hidrogénezéssel ’a’ helyében további kötést nem tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek alesetét képező (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rj, R2, R3, Rj és ’a’ jelentése a 7. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  9. 9. A 7. vagy 8. igénypontok szerinti eljárás olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 jelentése a 7. igénypont tárgyi körében megadottakkal megegyező,
    Rj jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, ahol a képletekben R5 jelentése hidrogénatom, -CF3, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, halogénatom;
    R, jelentése -OH vagy -O-C(O)-(l-4 szénatomos alkil)-NH2;
    X jelentése O vagy S és ι
    HU 221 007 Bl ’a’ jelentése adott esetben egy további kötés, azzaljellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek alesetét képező (III) általános képle- 5 vegyületek előállítására, ahol a képletben j jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése egy vagy két halogénatom, vagy egy vagy két 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos al- 10 koxicsoport, és ’a’ jelentése adott esetben egy további egyes kötés, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 7-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rb R2, R3, R4, n és ’a’ jelentése a 7. igénypont tárgyi körében megadott, hatásos mennyiségben adott esetben gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve megfelelő adagolási formára alakítunk.
HU9300110A 1992-01-16 1993-01-15 Fenil-cikloalkil-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra HU221007B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92100664 1992-01-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300110D0 HU9300110D0 (en) 1993-04-28
HUT63598A HUT63598A (en) 1993-09-28
HU221007B1 true HU221007B1 (hu) 2002-07-29

Family

ID=8209245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300110A HU221007B1 (hu) 1992-01-16 1993-01-15 Fenil-cikloalkil-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5589514A (hu)
EP (1) EP0551849B1 (hu)
JP (1) JP2949000B2 (hu)
KR (1) KR100276933B1 (hu)
CN (1) CN1036779C (hu)
AT (1) ATE143935T1 (hu)
AU (1) AU662382B2 (hu)
CA (1) CA2087414C (hu)
CZ (1) CZ285937B6 (hu)
DE (1) DE69305189T2 (hu)
DK (1) DK0551849T3 (hu)
ES (1) ES2093860T3 (hu)
GR (1) GR3021338T3 (hu)
HU (1) HU221007B1 (hu)
MX (1) MX9300222A (hu)
RU (1) RU2125553C1 (hu)
SK (1) SK280617B6 (hu)
TW (1) TW376382B (hu)
ZA (1) ZA93267B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159988A (en) * 1992-01-16 2000-12-12 Hoeschst Aktiengesellschaft Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
IL115995A0 (en) * 1994-11-15 1996-01-31 Bayer Ag Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
EP0850055B1 (en) 1995-09-11 2005-06-29 Osteoarthritis Sciences, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US6878381B2 (en) 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
GB0021776D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders
KR20090090406A (ko) 2000-12-18 2009-08-25 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 염증성 사이토카인 생산 유리 억제제
RU2179848C1 (ru) * 2001-03-30 2002-02-27 Государственное учреждение Тверская государственная медицинская академия Применение антидепрессанта амитриптилина у больных раком легкого
DE10222895A1 (de) * 2002-05-23 2003-12-11 Bosch Gmbh Robert Hochdruckspeicher für Kraftstoffeinspritzsysteme mit integriertem Druckregelventil
WO2003103658A1 (ja) * 2002-06-05 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤
EA009523B1 (ru) * 2002-06-05 2008-02-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat
TWI280876B (en) * 2002-06-05 2007-05-11 Inst Med Molecular Design Inc Therapeutic drug for diabetes
EA009701B1 (ru) 2002-06-06 2008-02-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Противоаллергические средства
WO2003103656A1 (ja) 2002-06-06 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体
JPWO2003103655A1 (ja) * 2002-06-10 2005-10-06 株式会社医薬分子設計研究所 癌治療剤
EA010470B1 (ru) * 2002-06-10 2008-08-29 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB
EA011707B1 (ru) * 2002-06-11 2009-04-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний
AU2003244325A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Nok Corporation Rubber-like elastic part
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
WO2011121505A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Piramal Life Sciences Limited Cytokine inhibitors
EA023852B1 (ru) * 2014-02-12 2016-07-29 Институт Нефтехимических Процессов Им. Академика Ю. Мамедалиева, Нан Азербайджана 2-гидрокси-5-(1-метилциклоалкил)ацетофеноны - стабилизаторы полистирола
LT3386500T (lt) 2015-12-09 2022-12-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Selektyvūs estrogenų receptorių slopintojai benzotiofeno pagrindu
CA3048057A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2616479C2 (de) * 1976-04-14 1986-12-04 Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika
MA19680A1 (fr) * 1982-01-11 1983-10-01 Novartis Ag N- arylsulfonyl - n' - pyrimidinylurees.
SE8400239D0 (sv) * 1984-01-19 1984-01-19 Pharmacia Ab Nya arylettiksyraderivat
JPS6126775A (ja) * 1984-07-16 1986-02-06 Canon Inc 堆積膜形成方法
JPS61144717A (ja) * 1984-12-18 1986-07-02 Canon Electronics Inc ヘツド装置
JPH0683475B2 (ja) * 1985-01-21 1994-10-19 株式会社日立製作所 ビデオテ−プレコ−ダ
JPS61248389A (ja) * 1985-04-24 1986-11-05 松下電工株式会社 照明灯点灯装置
IN164232B (hu) * 1986-04-11 1989-02-04 Hoechst India
JPS62281022A (ja) * 1986-05-30 1987-12-05 Mitsubishi Electric Corp 計算機システムの履歴管理装置
FR2602228A1 (en) * 1986-07-30 1988-02-05 Kirkiacharian Serge New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them
WO1988004288A1 (fr) * 1986-12-12 1988-06-16 Tsumura Juntendo, Inc. Agent anti-ulcere contenant un derive de chalcone en tant qu'ingredient actif et nouveaux derives de chalcone

Also Published As

Publication number Publication date
AU3184793A (en) 1993-07-22
RU2125553C1 (ru) 1999-01-27
AU662382B2 (en) 1995-08-31
DE69305189D1 (de) 1996-11-14
HU9300110D0 (en) 1993-04-28
JPH069476A (ja) 1994-01-18
SK280617B6 (sk) 2000-05-16
DE69305189T2 (de) 1997-03-13
EP0551849A1 (en) 1993-07-21
ATE143935T1 (de) 1996-10-15
US5589514A (en) 1996-12-31
CZ285937B6 (cs) 1999-12-15
SK403692A3 (en) 1995-03-08
TW376382B (en) 1999-12-11
ES2093860T3 (es) 1997-01-01
KR100276933B1 (ko) 2001-02-01
US5776977A (en) 1998-07-07
DK0551849T3 (da) 1997-03-10
KR930016379A (ko) 1993-08-26
CN1076186A (zh) 1993-09-15
CA2087414C (en) 2002-04-16
EP0551849B1 (en) 1996-10-09
JP2949000B2 (ja) 1999-09-13
HUT63598A (en) 1993-09-28
GR3021338T3 (en) 1997-01-31
CN1036779C (zh) 1997-12-24
MX9300222A (es) 1993-07-01
ZA93267B (en) 1993-08-23
CA2087414A1 (en) 1993-07-17
CZ403692A3 (en) 1993-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221007B1 (hu) Fenil-cikloalkil-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
US6159988A (en) Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
NZ183860A (en) Fluoroacylresorcin derivatives and pharmaceutical veterinary,herbicidal,and cosmetic compositions
JPS62111962A (ja) ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
JPS5815941A (ja) エタノ−ルアミン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物
US4011328A (en) Derivatives of pyridine-3-acetic acid, process for their preparation and applications thereof
JPH0458458B2 (hu)
CA1096869A (en) Pyridine derivative, its preparation and use
JPH01294670A (ja) ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
EP0051514B1 (fr) Dérivé d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique
JP3466527B2 (ja) 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤
CA2487165C (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
EP0121806B1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them
JPH06100448A (ja) シクロアルカン誘導体、その製造方法およびそれを含有するロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物
JPH0356473A (ja) シクロオキシゲナーゼと５―リポキシゲナーゼの二重阻害剤である新規な７―アローイル―４―ヒドロキシ―３―メチル―ベンゾフラン
Cohen et al. Analgesic activity of novel spiro heterocycles. 2-Amino-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5.5] undec-1-enes and related compounds
JPH07145147A (ja) 安息香酸誘導体又はその塩
JPS5921866B2 (ja) ４−ベンズアゾニン系化合物の製法
EP0379191B1 (en) 1,3-Dioxolane benzoic acids and derivatives thereof
JPS5811873B2 (ja) ピペリジルベンゾイミダゾ−ルユウドウタイノセイゾウホウ
JPS6299372A (ja) 化合物
JPS63146842A (ja) シクロペンタンカルボン酸類、その製法及び抗消化性潰瘍剤
JPH06312976A (ja) 安息香酸誘導体又はその塩
JPH05506844A (ja) クロメン誘導体、その製造法及び用途

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee