TW200400837A

TW200400837A - Novel formulations of anti-inflammatory androstane derivatives and β 2-adrenoreceptor agonists

Info

Publication number: TW200400837A
Application number: TW092102631A
Authority: TW
Inventors: Keith Biggadike; Paul Jones; Jeremy John Payne
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-04-07
Filing date: 2003-02-06
Publication date: 2004-01-16
Also published as: GB0108800D0; US20030045512A1; US6537983B1; MY129796A; TWI284646B; US6878698B2; UA77656C2; US20030092690A1; AR038686A1

Description

200400837 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、辅技術、内容、f施方式及賦簡單說明) ϋ·遊領域本申請案為2001年8月3曰申請之國際專利中請案序號 No.PCT.GBOl.03499之部份連續案，其依據為2〇〇1年4月7珥中請之英國專利申請案No.GB 0108800.4。本發明係有關雄留烷系列之抗發炎與抗過敏化合物與 β2_腎上腺素受體激動劑之新穎調配物，及其製法。本發明亦有關含該等化合物之醫藥調配物及其醫療用途，特定言之用於治療發炎與過敏病症。 _ 先前技藝已知糖皮質激素具有抗發炎性質且廣泛用於治療發炎病變或疾病’如：氣喘與鼻炎。例如：美國專利案4335121 揭76α’9α·二氟-!7〇1-(1-氧代丙氧基）-ιΐβ_羥基—ΐ6α-甲基 _3_氧代基-雄留-Μ-二缔-17β-羧硫代酸S-氟甲酯（已知其俗名為耽第卡松丙酸鹽（fluticasone propionate))與其衍生物。有些領域中基於糖皮質激素之潛在副作用而限制其一般用途’尤其限制用於兒童。糖皮質激素所擔憂之副作用包括壓抑下視丘-腦下垂體-腎上腺（ΗΡΑ)軸線，影響兒童骨赂生長及老年人之骨密度，眼睛併發症（形成白内障與青光眼）與皮膚萎縮。某些糖皮質激素化合物亦具有複雜 <代謝途徑’其中活性代謝物之生產使得此等化合物之藥物動力學與藥效學性質很難了解。雖然現在之類固醇遠比彼等原始之類固醇安全’但研究上仍需要生產具有優越抗 lx災性$，具有可預測之藥物動力學與藥效學性質’具有 200400837 (2) 吸引人之副作用圖形，及具有方便之治療療程之新穎分子 0 吾等之申請案PCT.GB.0103.499中，已判別出一系列實質上符合此等目的之新穎糖皮質激素。目前包含糖皮質激素與β2-腎上腺素受體激動劑之組合通常係依每天投藥兩次之療程進行。

為了考量到每天投藥一次之療程顯然比每天投藥兩次之療程方便，可提高患者之適應性，以便較能控制疾病，因此仍在尋求可提供此等劑量療程之產品。 - 發明内容本發明一項目的為提供安全且有效之每天投藥一次之組合調配物。根據本發明第一方面，提供一種供吸入投藥用之調配物，其包含式（I)化合物〇 /

k 其中 R!代表Cb6烷基或Cb6鹵烷基； R2代表-C( = 0)-芳基或-C( = 0)-雜芳基； R3代表氫、甲基（其可呈α或β組態）或亞甲基； 200400837 (3) r4與r5相同或相異，分別代表氫或鹵素；且 ——代表單鍵或雙键；或其鹽類或溶合物；及長效性β2-腎上腺素受體激動劑，該調配物具有適用於治療呼吸道發炎疾病長達24小時或更久之醫療效力。所提及之"芳基” 一詞包括苯基，其可視需要經一個或多個取代基取代。所提及之”雜芳基”一詞包括含1 - 3個選自Ν、Ο與S中雜原子之5或6員雜環系芳香環（例如：ρ比峻基、ρ密淀基、ρ塞吩基（例如：癌吩-2 -基或ρ塞吩-3 -基）、吱喃基（例如：味喃 -2 -基或吱喃-3 -基）、ρ比咯基（例如：1 Η - ?比洛-2 -基）、崎°坐基、噻二唑基（例如：1，2,3 -嘧二唑-5 -基，1，2，5 -嘧二唑-3 -基或1，2，3 -嘧二唑-4 -基））。在一方面，該雜環較佳為硫苯基、Ρ比ρ各基或咬喃基，更佳為硫苯基或咬喃基。其他實例包括：嘧唑基（例如：1，3 -嘧唑-5 -基或1，3 -嘍唑-4 -基）、異哼唑基（例如：異哼唑-5-基或異噚唑-4-基）、異嘧唑基（例如：異遠σ坐-3 -基或異。塞σ坐-5 -基）、ρ比11坐基（例如：1 Η - ρ比σ圭 -5 -基）與咪唑基（例如：1 Η -咪唑-5 -基）。所有前述雜環均可視需要經一個或多個（例如：1或2個）取代基取代。芳基與雜芳基之取代基實例包括：Cm烷基（例如：甲基）或鹵素（例如：氯或溴）。其他實例包括：C ] _ 6燒氧基（例如：甲氧基或乙氧基）。經取代之呋喃基實例包括：3-Me-呋喃-2-基、5-Br-呋喃 200400837 (4)

-2-基、2-Me-呋喃-3-基與2,5-二甲基-呋喃-3-基。經取代之噻吩基實例包括：3-Me-嘧吩-2-基、5-Me-噻吩-2-基、5-C1-p塞吩-2-基、3-C1-p塞吩-2 -基、3-Br-π塞吩-2-基、3-乙氧基_ 嘧吩-2-基、4-曱氧基-嘧吩-3-基、2,5-二氯-噻吩-3-基與4-甲氧基-5-C1-嘧吩-3-基。經取代之吡咯基實例包括： l-Me-lH-吡咯-2-基。經取代之嘧唑基實例包括：4-Me-l，3-嘧唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基與2-Me-l,3-嘧唑-4-基。經取代之嘧二唑基實例包括：4-Me-l，2,3-嘧二唑- 5-基。經取代之異哼唑基實例包括：3-Me-異崎唑-5-基、5-Me-異17号岐-3 -基、5-Me-異11号竣-4-基與3,5 -二甲基-異崎峻-4-基。經取代之吡唑基實例包括：1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基與l-Et-3-Me-lH-吡唑-5-基。經取代之咪唑基實例包括： 1-Me- 1H-咪唑-5-基。溶合物實例包括水合物。

式（I)化合物之鹽類實例包括可由鹼性化合物（如：當雜芳基為鹼性時）形成之生理上可接受之鹽類，例如：乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽與馬來酸鹽。下文中提及之式（I)化合物包括式（I)化合物及其鹽類與溶合物，特定言之其醫藥上可接受之鹽類與溶合物。咸了解本發明範圍内包括式（I)化合物之所有立體異構物及其混合物。式（I)化合物之代表性化合物最好以絕對立體化學式表示。以Ri代表之CV6鹵烷基實例包括經1-3個鹵原子（較佳為1 -10- 200400837 (5)

疗明說明泠K 個鹵原子）取代之（^_6烷基。較佳鹵原子選自溴、氯與氟。以h代表之Cw烷基實例包括曱基。 1最好代表氟甲基、氯甲基、溴甲基或2’-氟乙基，尤指氟甲基。

R2最好代表- C( = 0)-雜芳基。雜芳基為含1至3個選自Ο、 N與S中雜原子之可視需要經取代之5員雜環系芳香環較佳。在一方面，雜芳基代表吱17南基、峨咯基或疏苯基較佳，為咬喃基或硬苯基更佳，例如：2 -咬喃基、3 -p夫喃基、2 -硫苯基或3-硫苯基，尤指呋喃基，特定言之2-呋喃基。然而，亦較佳為雜芳基代表p比略基或硫苯基，更佳為硫苯基，例如：2 -硫苯基或3 -硫苯基，該p比11各基或硫苯基可視需要經取代。

特別值得注意之化合物為其中雜芳基為含有2個選自 Ο、N與S中雜原子之5-員雜環系芳香環。因此，另一類較佳化合物為其中R2代表可視需要經取代之噻唑基。另一類較佳化合物為其中R2代表可視需要經取代之異嘍唑基。另一類較佳化合物為其中R2代表可視需要經取代之吡唑基。另一類較佳化合物為其中R2代表可視需要經取代之異 3号σ坐基。另一類較佳化合物為其中R2代表可視需要經取代之異嘧唑基。另一類較佳化合物為其中R2代表可視需要經取代之咪吐基。特別值得注意之化合物為其中雜芳基為含有3個選自 Ο、N與S中雜原子之5-員雜環系芳香環。因此，另一類較佳化合物為其中R2代表可視需要經取代之嘧二唑基。 -11 - 200400837 (6) 式中R2代表-c( = Ο)-芳基（芳基代表苯基較佳）之化合物亦特別值得注意。 R3代表甲基較佳，尤指呈0C-組態之甲基。式中R3代表呈 β -组態之甲基之化合物亦特別值得注意。式（I)中R4與R5(其可相同或相異）分別代表氫、氟或氯，特定言之氫或氟之化合物較佳。尤其佳之化合物為其中 R4與R5二者均為氟之化合物。較佳者，rrr:代表雙鍵。式中=77代表單键之化合物亦特別值得注意。 - 特別佳之式（I)化合物為彼等式中R!為氟甲基；112為 -C( = 0)-2-呋喃基；R3為甲基；114與R5可相同或相異，分別代表氫或氟，尤指氟，且- ---代表單鍵或雙键。咸了解，本發明涵括包含上述式（I)特別佳類與較佳類化合物之所有組合。較佳式（I)化合物包括： 6〇1,9〇1-二氟_17〇1-[(2-呋喃基羰基）氧]-110-羥基-16〇[-甲基 -3 -氧代基-雄留-1，4-·—細-17β -棱硫代fe S -鼠甲醋， 6〇1，9〇1-二氟-17〇1-[(3-呋喃基羰基）氧]-113-羥基-16(1-甲基 -3 -氧代基-雄甾-1，4 -二烯-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯； 6α，9α -二氟-11β-羥基-16α -甲基-3-氧代基-17α-[(2-嘧吩基数基）氧]-雄1¾ -1,4 —缔-17β -複疏代酸 S-氣甲酿； 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α -甲基-3-氧代基-17α-[(3-嘧吩基羰基）氧]-雄甾-1,4 -二烯-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯； 17α-(苯甲醯基）氧- 6ct，9α -二氟-11β -羥基-16α-甲基-3-氧 200400837 ⑺ 代基-雄留-1，4 -二晞-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯； 9α-氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧]-11β-羥基-16β-曱基-3-氧代基-雄留-1，4 -二烯-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯；與 6〇^，9〇1-二氟-17〇1-[(2-呋喃基羰基）氧]-110-羥基-16〇[-甲基 -3 -氧代基-雄甾-4 -婦-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯其鹽類或溶合物。特定言之，較佳式（I)化合物包括： 6〇[，9〇1-二氟-17〇1-[(2-呋喃基羰基）氧]-11戸-羥基-16〇[-甲基 -3 -氧代基-雄留-1,4 -二烯-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯； — 6〇1，9〇[-二氟-17(1-[(3-呋喃基羰基）氧]-113-羥基-16〇[-甲基 -3 -氧代基-雄甾-1,4 -二埽-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯； 63,9〇〇-二氟-113-羥基-16(»-甲基-3-氧代基-17〇[-[(2-噻吩基叛基）氧]-雄留-1,4 - 一 ^|ΐ-17β -棱繞代S-鼠甲醋， 6〇1，9〇1-二氟-113-羥基-16〇1-甲基-3-氧代基-17〇[-[(3-口塞吩基羰基）氧]-雄甾-1，4-二烯-1 7 β-羧硫代酸 S -氟曱酯； 6«，9〇1-二氟-17〇1-[(2-吱喃基羰基）氧]-110-羥基-16〇1-甲基 -3 -氧代基-雄甾-4 -晞-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯或其鹽類或溶合物。極佳之式（I)化合物為6α，9α-二氟-11β-#呈基-16α-甲基 _17α-[(4 -甲基-1，3-嘧唑-5-羰基）氧]-3-氧代基-雄留-1，4-二烯-17 β -羧硫代酸 S -氟甲酯或其鹽類或溶合物。（實例 41) 實例8 - 4 3所指之化合物亦特別值得注意，尤指實例8 - 2 2 與 24-43，最尤指實例 8-9、11-13、15-22 與 24-43。 200400837

⑻ 較佳之長效性β2-腎上腺素受體激動劑包括赛莫妥 (salmeterol)或弗莫妥（f〇rm〇ter〇i)。特別佳之長效性β2-腎上腺素受體激動劑具有長達24小時之擴張支氣管之醫療效力。較佳之長效性β2-腎上腺素受體激動劑包括彼等說明於 WO 02066422、WO 02070490與 WO 02076933之化合物。尤其佳之長效性β2-腎上腺素受體激動劑包括式（Μ)化合物：

或其鹽類或溶合物，其中： m為2至8之整數； η為3至11之整數，但其限制條件為m+η為5至19， _ R11 為-XS02NR16r17，其中 X為 _(cH2)p-或（：2-6伸烯基； R16與R17分別獨立選自氫、Cl_6烷基、C3_7環烷基、 C(0)NR18R19、笨基與苯基（Cl-4烷基）·，或R16與R17’及其所键結之氮共同形成5_、6_或7員含氮環，且R16與R17分別可視需要經一個或兩個選自下列之基團取代：鹵基、Cw烷基、Ch鹵烷基、C!.6烷氧基、經羥基、取代之 C"烷氧基、-C02R18、-S02NR18R19、-CONR18R19、 -14- 200400837 (9) -NR18C(0)R19，或 5-、6-或 7員雜環； R18與R19分別獨立選自··氫、Cw烷基、C3_6環烷基、苯基與苯基（Cm烷基;且 p為0至6之整數，較佳為0至4 ; R12與R13分別獨立選自：氫、Cm烷基、Cw烷氧基、鹵基、苯基與Cb6鹵烷基；且 R14與R15分別獨立選自：氫與Cm烷基，但其限制條件為R14與R15中之碳原子總數不超過4個。式（I)化合物特別當局部投藥時，可由例如：其結合糖皮質激素受體之能力及其經由該受體謗發反應而具有長效作用來證實其具有潛在之抗發炎或抗過敏有利效用。因此，式（I)化合物適用於治療發炎與/或過敏疾病，尤指每天投藥一次之療法。本發明醫藥調配物中，式（I)化合物或其溶合物與長效性β 2-腎上腺素受體激動劑二者均呈顆粒狀。本發明醫藥調配物最好包含粒狀載劑，尤指乳糖。本發明醫藥調配物尚包含液化推進劑氣體。呼吸道之發炎疾病為氣喘較佳。根據本發明第二方面係提供一種以每天投藥一次之方式治療呼吸道發炎疾病之方法，其包括投與根據本發明第一方面之醫藥調配物。呼吸道之發炎疾病為氣喘較佳。根據本發明第三方面係提供一種吸藥器，其包含許多劑量之醫藥調配物，其中包含式（I)化合物 200400837 (ίο) 發_明說.明冶頁

r5 0) 其中 I代表烷基或Ci.6鹵烷基；

R2代表-C( = 0)-芳基或-C( = 0)-雜芳基； - R3代表氫、甲基（其可呈a或β組態）或亞甲基； R4與R5相同或相異，分別代表氫或鹵素；且代表單键或雙键；或其鹽類或溶合物；及長效性β2-腎上腺素受體激動劑，該調配物具有適用於治療呼吸道發炎疾病長達24小時或更久之醫療效力，且該等劑量適合以吸入方式，每天投與一次調配物。

吸藥器中，式（I)化合物或其溶合物與長效性β2-腎上腺素受體激動劑二者均呈顆粒狀較佳。本發明吸藥器最好另包含粒狀載劑，尤指乳糖。本發明吸藥器最好另包含液化推進劑氣體。吸藥器中包含許多小劑量之本發明醫藥調配物較佳，其中式（I)化合物或其溶合物與長效性β2-腎上腺素受體激動劑二者均呈顆粒狀。呼吸道之發炎疾病為氣喘較佳。 -16 - 200400837

泛初說明绩頁本發明之吸藥器中，長效性β2_腎上腺素受體激動劍最好為式（Μ)化合物：

或其鹽類或溶合物，其中： m為2至8之整數； - η為3至11之整數，但其限制條件為m+n為5至19， R11 為-XS02NR16R17，其中 X為-(CH2)p-或 C2_6伸烯基； R16與R17分別獨立選自氫、CU6烷基、<：3.6環烷基、 C(0)NR18R19、苯基與苯基（CK4烷基）-，或R16與R17,及其所键結之氮共同形成5-、6-或7員含氮環，且R16與R17分別可視需要經一個或兩個選自下列之基團取代：鹵基、€^6烷基、Cu鹵烷基、CN6烷氧基、經羥基取代之 Cb6烷氧基、-C02R18、-S02NR18R19、-CONRlsR19、 -NR18C(0)R19，或 5-、6-或 7員雜環； R18與R19分別獨立選自：氫、C"烷基、C3_6環烷基、苯基與苯基（<^_4烷基）-;且 p為0至6之整數，較佳為0至4 ; R12與R13分別獨立選自：氫、Cw烷基、（:“烷氧基、鹵基、苯基與Cyii烷基；且 -17- 200400837 (12) 發明說明續頁 R14與R15分別獨立選自：氫與Cm烷基，但其限制條件為R14與R15中之碳原子總數不超過4個。本發明方法中，式（I)化合物為6 α，9 α -二氟-1 1 β -羥基 -16α -甲基-17α-[(4 -甲基-1,3-嘧唑-5-羰基）氧]-3-氧代基-雄甾-1，4 -二晞-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯或其鹽類或溶合物較佳。本發明吸藥器中，式（I)化合物為6α，9α-二氟-11β-羥基 -16α -甲基-17α-[(4 -甲基-1，3 -嘧唑-5-羰基）氧]-3-氧代基-雄甾-1，4 -二烯-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯或其鹽類或溶合物較佳。根據本發明另一方面，提供一種以根據本發明第一方面之調配物於人類或獸醫學上，以每天投藥一次之方式，治療罹患發炎與/或過敏病症患者上之用途。根據本發明另一方面，提供一種以根據本發明第一方面之調配物於製造醫藥上之用途，供以每天投藥一次之方式，治療罹患發炎與/或過敏病症患者。亦提供一種治療罹患發炎與/或過敏病症之人類或動物個體之方法，該方法包括對該人類或動物個體投與有效量之根據第一方面之調配物。式（I)化合物預期應可進行高度效率之肝代謝，產生相應之17-β羧酸（X)，其中R2-R4與=如上述定義，其係老鼠與人體之活體外系統中唯一主要代謝物。吾等已在實例1 中確認此點，且已合成實例1之代謝物（X)，並證實其在活體外功能性糖皮質激素激動劑分析法中之活性比母化合 -18- 200400837

(13) 物低1000倍以上。（X)中，R2代表2-呋喃基羰基以外之基團之類似物亦應具有極低活性。

此有效率之肝代謝作用係反映在某些實例之老鼠活體内數據上，其已證實血漿清除速率接近肝血流速（實例1、 4、19、24、25與28)且口服生體可用率< 1%，此符合粗放之第一道代謝作用（實例1)。

人體肝細胞之活體外代謝研究已證實實例1之代謝方式與氟第卡松丙酸鹽相同，但實例1轉化成無活性之酸代謝物之速率比氟第卡松丙酸鹽快約5倍。這種極有效率之肝去活性作用應可使人體全身受到之影響降至最低，以改善安全性圖形。 I 吸入之類固醇亦透過肺部吸收，此吸收途徑對全身造成顯著影響。因此，降低肺部吸收性即可改善安全性圖形。實例1之試驗已證實，當對已麻醉之豬肺部輸送乾粉後，實例1之影響顯著低於氟第卡松丙酸鹽。咸信改善之安全性圖形可證實當每天投與一次式（I)化合物時，具有所需之抗發炎效果。對患者而言，每天投與一次之劑量療程顯然比通常需每天投與兩次氟第卡松丙 200400837 (14) 發明說明汾·页酸鹽之劑量療程方便。

活體外肺部組織親和性實驗顯示，6 a , 9 α -二氟-1 1 β -羥基 -16α -甲基-17α-[(4 -甲基-1,3-嘧唑-5-羰基）氧]-3-氧代基-雄甾-1，4 -二晞-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯對人體肺部組織濃度具有顯著較高之親和性。此點亦由採用人體支氣管表皮細胞之細胞運輸與累積試驗支持。此等試驗證實6 a, 9 α -二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-嘧唑-5-羰基）氧]-3 -氧代基-雄留-1,4 -二婦-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯通過細胞層之通量比氟第卡松丙酸鹽減少。該試驗亦顯示細胞層中6〇1，9〇1-二氟-110-羥基-16〇1-甲基-17〇1-[(4-甲基-1，3-嘧唑-5 -羰基）氧]-3 -氧代基-雄留-1,4 -二晞-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯之累積量高於氟第卡松丙酸鹽。可應用本發明調配物之疾病實例包括：鼻、喉或肺部之發炎病症，如：氣喘（包括過敏原引起之氣喘反應）、鼻炎 (包括花粉熱）、慢性阻塞性肺病、間質性肺病與纖維變性。

習此技藝之人士咸了解，本文所提及之治療應延伸至預防及治療已確認之病症。如上述，式（I)化合物適用於人類或獸醫學，特定言之作為抗發炎與抗過敏劑。因此，本發明另一方面提供一種供人類或獸醫學用之根據本發明第一方面之調配物，特定言之用於治療發炎與/ 或過敏病症之患者，尤其以每天投藥一次之方式進行。本發明另一方面提供一種以根據本發明第一方面之調配物於製造醫藥上之用途，供治療發炎與/或過敏病症之 2004⑽837 (15) 患者，尤其以每天投藥一次之方式進行。本發明另一方面提供一種治療罹患發炎與/或過敏病症之人類或動物個體之方法，其包括對該人類或動物個體投與有效量之本發明調配物，尤其以每天投藥一次之方式進行。

本發明調配物可依任何合宜之方式調配供投藥用，因此本發明範圍内亦包括醫藥组合物，其包含式（I)化合物或其生理上可接受之鹽類或溶合物，及若需要時與一種或多種生理上可接受之稀釋劑或載劍混合。 - 此外，提供一種製備此等醫藥組合物之方法，其包括混合成份。適合局部投與肺部之組合物包括乾粉组合物與喷液組合物。

局部傳送至肺部之乾粉組合物可呈例如：膠囊與卡管式藥囊，用於例如：明膠之吸藥器或吹藥器中。調配物通常包含供吸入用之本發明化合物與合適粉末基質（如：乳糖或澱粉）之粉末混合物。最好使用乳糖。各膠囊或卡管式藥囊通常包含20 μ g-10 mg式（I)化合物，可視需要與另一種醫療活性成份組合。或者，本發明化合物可以不使用賦形劑。調配物之包裝可適合傳送單位劑量或多劑量。若傳送多劑量時，該調配物可預先計量（例如：Diskus吸藥器，參見 GB 2242134，或 Diskhaler吸藥器，參見 GB 2178965、 2129691與2169265)或使用時才計量（例如：Turbuhaler吸藥器，參見EP 69715)。有一種單位劑量裝置實例為Rotahaler -21 - 200400837 (16)

吸藥器（參見GB 2064336)。Diskus吸藥器裝置包括一個由基底片形成之長條片，沿著其長度有許多凹孔，及一片密合但可撕開之覆蓋片，分隔成許多小容器，各容器中含有可吸入之調配物，其中包含式（I)化合物，可視需要與另一種醫療活性成份組合，最好與乳糖組合。較佳者，該長條片應有足夠彈性捲成筒狀。該覆蓋片與基底片最好有不互相密合之前端部份，且至少有一個前端部份之構造連接在捲軸裝置上。此外，基底片與覆蓋片之間密合範圍最好延伸整個寬度。覆蓋片最好沿著縱向，從該基底片之第一個末端撕開。

噴液組合物可以調配成例如：水性溶液或懸浮液或呈氣霧劑，自加壓罐中送出，如：計量吸藥器，其中則使用合適之液化推進劑。適合吸入之氣霧劑組合物可呈懸浮液或溶液，通常包含式（I)化合物，可視需要與另一種醫療活性成份及合適之推進劑組合，如：氟竣化物或含氫之氯氟碳化物或其混合物，特定言之氫氟烷，尤指1,1，1，2 -四氟乙烷、1，1,1，2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。氣霧劑組合物可視需要包含相關技藝已知之其他調配物賦形劑，如：界面活性劑例如：油酸或卵ί粦脂，與共溶劑例如：乙醇。有一項調配物實例沒有賦形劑，且基本上由下列物質组成（例如：包括）：式（I)化合物（可視需要再含另一種活性成份）與選自：1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1，2,3,3,3-七氟-正丙烷與其混合物之推進劑。另一項調配物實例包括粒狀式（I)化合物、選自：1，1，1,2-四氟乙烷、1,1,1，2,3,3,3-七 -22- 200400837

(17) 氟-正丙燒與其混合物之推進劑及可溶於推進劑之懸浮劑，例如：說明於WO 94/21229中之寡乳酸或其衍生物。較佳推進劑為1 , 1，1,2 -四氟乙烷。加壓調配物通常裝在以開關（例如：定計量閥）密封之罐子内（例如：鋁罐），並裝上連接口罩之啟動器。經吸入投藥用之醫藥需具有控制下之大小。最適合吸入支氣管系統之大小通常為1 -10 μιη，較佳為2-5 μπι。大小超過20 μ m之粒子通常太大，不適合吸入到小呼吸道中。為了達到此等粒子大小，所製成之式（I)化合物粒子（及任何其他醫療活性成份）可依習知方式縮減大小，例如：微粒化。可採用空氣分離法或過篩法分出所需部份。該等粒子最好呈結晶型，其製法包括例如：在連續流動間隔中，於超音波照射下，混合含在液體溶劑中作為醫藥之式（I)化合物之流動溶液與作為該醫藥之流動液體反溶劑（例如：說明於國際專利申請案PCT/GB99/04368)，或其製法包括使含藥物之液體溶劑溶液物流與含該藥物之液體反溶劑物流呈正切方式流入有一個軸向開口之圓柱形混合箱中，使得該等物流得以透過渦流之形成而均勻混合，並使該物質之結晶粒子沉澱（例如：說明於國際專利申請案PCT/GB 00/04327)。當使用賦形劑（如：乳糖）時，賦形劑之粒子大小將遠大於本發明範圍内之吸入用醫藥。當賦形劑為乳糖時，典型地為乳糖磨粉，其中不超過85%之乳糖粒子之 MMD為60-90 μιη，而不低於15%之MMD小於15 μιη。局部投藥至鼻部之調配物包括加壓氣霧劑調配物與利 -23- 200400837 (18) 奋喔两細用加壓幫浦投藥至鼻部之水性調配物。投藥至肺部或鼻部之水性調配物可含有傳統之賦形劑，如：緩衝劑、等張性改質劑，等等。水性調配物亦可經由喷霧法投藥至鼻部。若適當時，本發明調配物可添加合適之缓衝劑加以缓衝。

根據本發明調配物中，式（I)活性化合物之含量比依所製備之調配物型態而異，但通常在0.001至10%重量比之範圍内。然而，大多數製劑所使用之有利比例通常在0.005 至1%之範圍内，較佳為0.01至0.5%。然而，吸藥用或吹藥用之粉末所採用之比例通常在0.1至5%之範圍内。

氣霧劑調配物之配送最好使每次定量送出之劑量或"噴出”氣霧劑含有1 μ g - 2 0 0 0 μ g，例如：2 0 μ g - 2 0 0 0 μ g，較佳為約20 pg-500 pg式（I)化合物，可視需要與另一種醫療活性成份組合。可以每天投藥一次或一天投藥數次，例如： 2、3、4或8次，每次可投與例如：1、2或3個劑量。較佳為每天投與式（I)化合物一次或兩次，尤指每天一次。氣霧劑之每天總劑量典型地在10 pg -10 mg之範圍内，例如： 100 kg-10 mg，較佳為 200 pg-2000 pg。由於式（I)化合物為長效性，因此包含式（I)化合物與長效性β2-腎上腺素受體激動劑（M)之組合物最好每天投藥一次，所選用之每次劑量將會使該組合物在治療呼吸疾病 (例如：治療氣喘或COPD，特定言之氣喘）上具有長達24 小時或更久之醫療效果。 -24- 200400837 (19) 根據本發明醫藥調配物亦可用於與另一種醫療活性成份組合，例如：抗組織胺或抗過敏劑。抗組織胺實例包括：口塞吩甲苯胺（methapyrilene)或洛塔咬（loratadine)。其他合適组合包括例如：其他抗發炎劑，例如：NSAIDs (例如：PDE4抑制劑、白三烯拮抗劑、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶與彈性蛋白酶抑制劑、β-2接合素拮抗劑與腺苷2a 激動劑））或抗感染劑（例如：抗生素、抗病毒劑）。

根據本發明與上述另一種醫療活性成份组合之調配物可依任何方便方式調配供投藥用，因此本發明範圍内亦包括醫藥组合物，其包含式（I)化合物或其生理上可接受之溶合物，與另一種醫療活性成份共同組合，若需要時，再與一種或多種生理上可接受之稀釋劑或載劑混合。針對呼吸道發炎疾病之較佳投藥途徑通常為吸入投藥。此等组合之個別化合物可呈分離之醫藥組合物依序投藥及以組合之醫藥調配物同時投藥。已知醫療劑之適當劑量係習此技藝之人士咸了解。

式（I)化合物與其鹽類及溶合物可依下文中說明之方法製備，其構成本發明另一方面。根據本發明製備式（I)化合物或其鹽類或溶合物之方法包括式（II)硫代酸化合物或其鹽之烷化反應

200400837 (20) I公明說明沒頁其中R2、R3、R4、R5與二^如上述定義。此製法中，式（II)化合物可於標準條件下，與式Ri-L化合物反應，其中L代表脫離基，如：鹵原子或甲苯磺醯基或甲磺酸基，等等，例如：與適當之燒基或鹵燒基鹵化物反應。若式（II)化合物之鹽可製成結晶型時，則可呈鹽型使用。當R!代表氟甲基時，較佳鹵烷基鹵化物試劑為溴氟甲燒。式（I)化合物之較佳製法中，可由式（II)化合物或其鹽經溴氟甲烷處理，可視需要於移相觸媒之存在下及可視需要添加鹼之存在下進行。較佳溶劑為乙酸甲酯，或更佳為乙酸乙酯，可視需要於水之存在下進行。水之存在可改善起始物與產物之溶解性，而使用移相觸媒則可提高反應速率。可使用之移相觸媒包括（但不限於）：四丁基銨化溴、四丁基銨化氯、苯甲基三丁基銨化溴'苯甲基三丁基銨化氯、苯甲基三乙基銨化溴、甲基三丁基銨化氯與甲基三辛基銨化氯。THF亦有利於用為移相觸媒之溶劑。式（II)化合物之製法可由相應之式（ΙΙΙ)17α-羥基衍生物或其鹽製備：

-26- 200400837 (21) 其中R3、R4、R5與=二如上述定義，

其係採用例如：G. H. Phillipps等人（1994)說明於Journal of Medicinal Chemistry, 37，3717-3729之方法製備。例如：其製法步驟典型地包括：於溫和鹼（例如：三乙胺）之存在下，添加適合進行酯化反應形成酯之試劑，如：芳基或雜芳基羰基I#化物，例如：2-呋喃甲醯氯。通常，芳基或雜芳基羰基鹵化物之用量為式（III)化合物之至少2倍莫耳量。第二莫耳芳基或雜芳基羰基鹵化物傾向於與式（III)化合物中之硫代酸部份基團反應，需再與胺（如：二乙胺）反應而脫除。式（III)化合物可依據GB 2088877B中說明之製法製備。式（III)中R3代表α-組態之甲基，了二^代表雙键且R4與R5 代表F之化合物亦可由包括下列步驟之製法製備：

步驟（a)包括含式（V)化合物之溶液之氧化反應。較佳者，步驟（a)將於包括曱醇、水、四氫吱鳴、二崎燒或或二乙二醇二甲醚之溶劑之存在下進行。例如：為了加強收量與物料通過量，較佳溶劑為甲醇、水或四氫呋喃，更佳為水或四氫吱喃，尤其以水與四氳吱喃作為溶劑。二11号燒與二乙二醇二甲醚亦為較佳溶劑，其可視需要（且最好）與水共 -27- 200400837 (22)

同使用。溶劑之較佳用量為起始物用量（1重量比）之3至10 倍體積之間，更佳為4至6倍體積之間，尤指5倍體積。氧化劑之較佳用量為起始物用量之1-9莫耳當量。例如：當使用50% w/w過硤酸之水溶液時，氧化劍之用量可為起始物用量（1重量比）之1.1至10重量比之間，更佳為1.1至3重量比之間，尤指 1.3重量比。氧化步驟最好包括使用化學性氧化劑。氧化劑為過碘酸或埃酸或其鹽更佳。氧化劑為過碘酸或過碘酸鈉最佳，尤指過碘酸。或者（或此外），亦咸了解氧化步驟可包括任何合適之氧化反應，例如：利用空氣與/或氧氣之反應。當氧化氧化反應利用空氣與/或氧氣時，該反應所使用之溶劑為甲醇較佳。較佳者，步驟（a) 將使試劑於室溫或稍加溫下，例如：於約25°C下，培養例如：2小時。式（I)化合物可經由添加反溶劑而自反應混合物中再結晶而單離出。適合式（I)化合物之反溶劑為水。吾等已驚人地發現，當添加反溶劑（例如：水）使式（IV)化合物沉澱時，極需控制條件。當使用冰水（例如：〇-5°C之水/冰混合物）進行再結晶時，雖然具有較佳反溶劑性質，但吾等發現所產生之結晶產物體積很大，類似軟凝膠，很難過濾。在不受理論限制下，吾等相信這種低密度產物之晶格中含有大量溶合之溶劑。反之，當採用之條件為約10 °C或更高溫時（例如：約周溫下），會產生一種類似沙子之粒狀產物，極容易過濾。在此等條件下，典型地在約1小時後才開始結晶，而且典型地在幾小時内（例如：2小時）即可完成。在不受理論限制下，吾等相信這種粒狀產物之 -28- 200400837 (23) 晶格中溶合之溶劑含量很少或沒有。步驟（b)典型地包括添加適合轉化羧酸形成羧硫代酸之試劑，例如：於合適溶劑之存在下（例如：二甲基甲醯胺），使用硫化氫氣體與合適之偶合劑，例如：羰基二咪唑 (CDI)。上述方法適用於製備其他式（III)化合物。另一種製備某些式（II)化合物之方法包括以適合轉化羧酸形成羧硫代酸之試劑，例如：於合適溶劑之存在下（例如：DMF)，使用硫化氫氣體與合適之偶合劑，如：CDI，-處理式（X)化合物。式（X)化合物可類似本文中說明之方法製備。其他式（II)化合物可依類似方法製備。另一種製備式（I)中R4代表氟之化合物或其鹽類或溶合物之方法包括由式（VI)化合物

與氟來源反應。合適氟來源實例包括氟化物（例如：氟化鈉）或更佳為 HF。較佳試劑為HF水溶液。可使用如：THF或DMF之溶劑。式（VI)化合物之製法包括 -29- 200400837 發明說啦νθ (24) (a)烷化式（ΥΠ)化合物或其鹽類；

(b)由式（VIII)化合物

/Ri

製法（a)中，可採用類似上述轉化式（II)化合物形成式（I) 化合物之反應條件。 -30- 200400837 (25) 發明說明切頁典型地，於標準條件下，由式（VII)化合物與式Ri-L化合物反應，其中L代表脫離基（例如：鹵原子、甲磺醯基或甲苯磺醯基，等等），例如：與適當之氟甲基鹵化物反應。較佳之氟甲基鹵化物試劑為溴氟甲烷。製法（b)最好分兩步驟進行：（i)形成鹵醇，尤指溴醇（例如：與溴丹（bromodan)或同等試劑反應），然後（ii)以驗處理，如：氫氧化#3，使環封合。步驟（i)產物為式（IXA)化合物，其係新穎之中間物，若需要時可單離：

其中X代表鹵素，尤指Br。

製法（c)中，合適之試劑為於有機鹼之存在下（例如：三乙胺）之芳基或雜芳基幾酸之活化衍生物，如··活化酿，或較佳為醯基卣化物，例如：龜基氯。此反應可在加溫下，例如：約60°C或在周溫下，於醯化觸媒（例如：二甲基胺基吡啶（DMAP))之存在下進行。式（VII)化合物之製法可包括酯化式（XI)化合物 -31 - 200400837 (26)

R5

可採用類似上述轉化式（III)化合物形成式（II)化合物之條件。例如：合適之試劑為於有機驗之存在下（例如：三乙胺）之芳基或雜芳基羧酸之活化衍生物，如：活化酯I 或較佳為si基自化物，例如：酿基氯。某些式（XI)化合物為已知化合物（J Labelled Compd Radiopharm ( 1997) 39(7) 567- 584)，其他化合物則可依類似方法製備。式（VIII)化合物之製法可包括 (a)烷化式（XII)化合物

或其鹽類；或 (b)酯化式（XIII)化合物 -32- 200400837

製法（a)中，可採用類似上述轉化式（II)化合物形成式（ί) 化合物之條件。典型地，於標準條件下，由式（XII)化合物與式Ri-L化合物反應’其中L代表脫離基（例如：鹵原子、甲磺醯基或甲苯磺醯基，等等），例如：與適當之氟甲基鹵化物反應。較佳之氟甲基#化物試劑為溴氟甲烷。製法（b)中，可採用類似上述轉化式（IX)化合物形成式 (VI)化合物之條件。例如：合適之試劑為於有機驗之存在下（例如：三乙胺）之芳基或雜芳基羧酸之活化衍生物，如：活化酯，或較佳為醯基_化物，例如：酸基氯。式（IX)與（XIII)化合物之製法可由相應之硫代酸（XI)與 (XIV)(如下文中之定義）類似已說明之方法進行燒化反應 (例如：於標準條件下，與式fch2l化合物反應，其中[代表脫離基（例如：鹵原子、甲磺醯基或甲苯續酸基’等等）’ 例如：與適當之氟甲基鹵化物反應）。較佳之氟甲基卣化物試劑為溴氟甲烷。該硫代酸（XI)為已知化合物（J Labelled Compd Radiopharm ( 1997) 39(7) 567- 584)或可依類似方法製備。式（XII)化合物之製法可包括酯化式（XIV)化合物： -33- 200400837 (28)

或其鹽類。

此方法可採用類似上述方法進行。例如：合適之試劑為於有機鹼之存在下（例如：三乙胺）之芳基或雜芳基羧酸之活化衍生物，如：活化醋，或較佳為S&基鹵化物，例如：酉盘基氯。式（XIV)化合物之製法可由相應之羧酸製備，例如：類似上述轉化式（IV)化合物形成式（III)化合物之方法製備。上述相應之羧酸為已知化合物（Upjohn WO90/15816)或可依類似方法製備。

另一種製備式（I)化合物或其鹽類或溶合物之方法包括使式（I)中11-β-羥基受保護或受遮蔽之化合物脫除保護基或脫除遮蔽。第一種方法包括脫除式（XV)化合物之保護基

r5 -34- 200400837

(29) 其中p代表羥基保護基。經基保護基P之實例說明於"Protective Groups in Organic Chemistry Ed JFW McOmie (Plenum Press 1973)"或 Theodora W Green著之"Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley 與 Sons， 1991) 0

合適之羥基保護基P實例包括選自下列之基團：碳酸根、烷基（例如：第三丁基或甲氧甲基）、芳烷基（例如：笨甲基、對硝基苯甲基、二苯基甲基或三苯基甲基）、雜環系基團如··四氫吡喃基、醯基（例如：乙醯基或苯甲基-) 與矽烷基如：三烷基矽烷基（例如：第三丁基二甲矽烷基）。超基保護基可採用傳統技術脫離。因此，例如：碳酸根可鲮由鹼處理而脫離，而烷基、矽烷基、醯基與雜環系基團則可經溶劑分解法脫離，例如：於酸或驗性條件下水解。如：三苯基甲基之芳烷基同樣可經溶劑分解法脫離，例如：於酸性條件下水解。如：苯曱基或對硝基苯甲基之芳虼基可採用氫解反應’於貴金屬之存在下（如：鈀/活性碳）裂解。對硝基苯甲基亦可採用光解法裂解。 11-β-羥基可呈羰基之遮蔽型。因此這種製程之第二種方法為還原式（XVI)化合物

r5 -35- 200400837 (30) 式（I)化合物之還原法可例如：以氫化物還原劑處理，如：氫硼化物，例如··氫硼化納。 11-酮（XVI)亦可加以遮蔽。受遮蔽之式（χνι)化合物之衍生物實例包括（i)縮酮衍生物，例如：以醇（例如：甲醇、乙醇或乙-1，2-二醇）處理式（χνι)化合物所形成之縮酮，（Η) 一硫代縮酮衍生物’例如：以繞醇（例如：甲硫醇、乙硫醇或乙-1，2-二硫醇）處理式（χνι)化合物所形成之二硫代縮_ ’（iii)單硫代縮g同衍生物，例如：以1_經基乙_2_破醇處理式（XVI)化合物所形成之單硫代縮酮，（iv)以醇胺（例如：麻黃鹼）處理式（XVI)化合物所形成之衍生物，（v)以胺處理式（XVI)化合物所形成之亞胺，（vi)以羥基胺處理式（XVI)化合物所形成之肟。吾等主張此等式（XVI)化合物之衍生物為本發明之一項主題。此等受遮蔽之衍生物可經傳統方式轉化回酮，例如：縮酮、亞胺與肟可經稀釋之酸處理而轉化成羰基，而二硫代縮酮則可經多種不同方法轉化成酮，如：P. C. Bulman Page 等人說明於（1989)，Tetrahedron，45, 7643-7677及其中所摘錄文獻中之方法。式（XV)化合物之製法包括 (a)烷化式（XVII)化合物

200400837 (31)

發明說明續页I 或其鹽，其中P代表羥基保護基；或 (b)酯化式（XVIII)化合物

製法（a)中，可採用類似上述轉化式（II)化合物形成式（Ϊ) 化合物之條件。典型地，於標準條件下，由式（XVII)化合物與式RrL化合物反應，其中L代表脫離基（例如：鹵原子、甲磺醯基或甲苯磺醯基，等等），例如：與適當之氟甲基i化物反應。較佳之氟甲基鹵化物試劑為溴氟甲烷。製法（b)中，可採用類似上述轉化式（IX)化合物形成式 (VI)化合物之條件。例如：合適之試劑為於有機鹼之存在下（例如：三乙胺）之芳基或雜芳基羧酸之活化衍生物，如：活化酯，或較佳為醯基ii化物，例如：醯基氯。式（XVIII)化合物之製法可由相應之硫代酸類似已說明之方法進行烷化反應（例如：於標準條件下，與式Ri-L化合物反應，其中L代表脫離基（例如：鹵原子、曱磺醯基或甲苯績6&基，等等），例如：與適當之氟甲基Λ化物反應）。當R!代表-CH2F時，較佳之氟甲基鹵化物試劑為溴氟甲燒。該相應之硫代酸為已知化合物或可依類似方法製備。式（XVIII)化合物亦可由相應之羥基衍生物加以保護製 200400837 (32) 成。式（XVII)化合物之製法可包括酯化式（XIX)化合物：

或其鹽，其中Ρ代表羥基保護基。 - 此方法可類似上述方法進行。例如··合適之試劑為於有機鹼之存在下（例如：三乙胺）之芳基或雜芳基羧酸之活化衍生物，如：活化酯，或較佳為醯基鹵化物，例如：醯；基氯。式（XIX)化合物之製法可保護相應之羥基衍生物，先保護硫代酸，以後再脫除保護基。相應之羥基衍生物為已知化合物或可依已知方法製備。式（XVI)化合物之製法可包括 (a)烷化式（XX)化合物

-38- 200400837 (33) 發明說明ΘΚ 或其鹽或衍生物，其中11-羰基受遮蔽；或 (b)酯化式（XXI)化合物

或其衍生物，其中11-凝基受遮蔽。步驟（a)中，可採用類似上述轉化式（III)化合物形成式（II) 化合物之條件。典型地，於標準條件下，由式（XX)化合物與式RrL化合物反應，其中L代表脫離基（例如：鹵原子、甲磺醯基或甲苯磺醯基，等等），例如：與適當之氟甲基鹵化物反應。較佳之氟甲基自化物試劑為溴氟甲燒。

製法（b)中，可採用類似上述轉化式（IX)化合物形成式 (VI)化合物之條件。例如··合適之試劑為於有機驗之存在下（例如：三乙胺）之芳基或雜芳基羧酸之活化衍生物，如：活化酯，或較佳為睡基卣化物，例如：醯基氯。式（XXI)中，11-酮基受遮蔽之化合物或其衍生物之製法可由相應之硫代酸類似已說明之方法進行燒化反應（例如：於標準條件下，與式Ri-L化合物反應，其中L代表脫離基（例如：A原子、甲磺醯基或甲苯磺醯基，等等），例如··與適當之氟甲基卣化物反應）。較佳之氟甲基鹵化物試劑為溴氟甲烷。該相應之硫代酸為已知化合物。 -39- 200400837 (34) « 啤， · ί 發明說明績.頁. 式（XX)化合物之製法可包括酯化式（XXII)化合物：〇

ΟΗ R,

或其鹽或衍生物，其中11-酮基受遮蔽。此方法可類似上述方法進行。例如：合適之試劑為於有機鹼之存在下（例如：三乙胺）之芳基或雜芳基羧酸之活化衍生物，如：活化酿，或較佳為醯基鹵化物，例如’· 基氯。式（XXII)中，11-酮基受遮蔽之化合物與其衍生物之製法可由相應之羥基衍生物（IV)(或其類似物）進行氧化反應，然後遮蔽酮，隨後再轉化羧酸基團形成硫代酸（參見例如：式（IV)形成（III)化合物之轉化法）。

另一種製備式（I)中，I代表-CH2F之化合物之方法包括由式（XXIII)化合物

Ο 。严L

-40- 200400837 (35) 嘯綱其中L代表脫離基（例如：氟化物以外之鹵化物，如：氯化物、碘化物或磺酸酯，如··曱磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯）與一種氟來源反應。較佳為氟來源為氟離子，例如：KF。有關此轉化反應之進一步詳細說明可參見G. H. Phillipps等人之（1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37，3717-3729 或 J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584 ° 有些式（XXIII)化合物為式（I)化合物。式（XXIII)化合物之製法可類似本文中說明之方法。式（VI)、（VIII)、（IX)、 (IXA)、（XV)與（XVI)中，-CH2F部份基團被-CH2L部份基圏置換（其中L代表氟以外之脫離基）之相應新穎中間物亦主張為本發明之一項主題。另一種製備式（I)化合物或其溶合物之方法包括使式⑴ 化合物中3-凝基受保護或受遮蔽之衍生物脫除保護或脫除遮蔽。 3-羰基可類似上述11-羰基位置之遮蔽法加以遮蔽。因此，3-羧基可呈例如：縮酮、單硫代縮酮、二硫代縮酮、與醇胺、肪或亞胺形成之衍生物等受遮蔽之形式。羰基可再經傳統方式轉化回來’例如：縮酮可經稀釋之酸處理而轉化成羰基’而二硫代縮酮則可經多種不同方法轉化成酮，如：P.C.BulmanPage等人說明於（ 1989)，Tetrahedr〇n 45, 7643-7677及其中所摘錄文獻中之方法。某些中間化合物為新穎化合物，因此吾等提供此等化合 200400837

(36) 物及若適當時之其鹽類與溶合物形成本發明一項主題。式（I)化合物與/或其溶合物之優點包括該物質似乎已語· 實具有優越之抗發炎性質，具有可預期之藥物動力學與藥效學性質，具有吸引人之副作用圖形，效用持久’且適合人類患耆之方便療程，特定言之可配合每天投藥一次之弹1 量療程。特別當式（I)化合物與/或其溶合物與長效性P2_腎上腺素受體激動劑组合使用時，更能發揮其優點。其他優點包括該物質具有方便製造與儲存時所需之物理與化學性質。 — 實施方忒下列不設限實例說明本發明：實例一般說明 h-nmr光譜係於400 MHz下記錄，化學遷移以相對於四甲基石夕燒之ppm表示。採用下列縮寫說明訊號之多♦性.s(單峰），d(雙峰），t(參峰），q(四锋），m(多峰），dd(雙重雙峰）， dt(雙重參峰）與b(寬峰）。Biotage指預填好之含KP- Sil矽膠卡管’依急驟12i層析模數操作。LCMS係於SuPelcosil LCABZ+ PLUS管柱（内徑 3·3 cm x 4.6 mm)上進行，以 0.1% 1^0211與 0.01 Μ乙酸铵之水溶液（溶劑a)，及〇.〇5% HC〇2H 5%水之乙腈溶液（溶劑 B)，使用下列溶離梯度溶離·· 0%B 0-0.7分鐘，1〇0%Β〇·7-4·2 分鐘，0%b4.2-5,3 分鐘，〇%Β5.3-5·5 分鐘，流速3 ml/分鐘。質譜係於Fis〇ns VG平台式光譜測定計上，使用電喷灑正電與負電模式記錄（防+…與ES_ve)。 -42 - 200400837 (37) 中間物中間物1 : 6 cu 9 α -二氟 1 7 α -「（ 2 -呋喃某璣某、氧1 _ 1 1 β _羥某 -16α·甲基-3-氧代基-雄甾-1,4-二烯-]7Β-翁疏代酸取含6α，9α-二氟-llβ,17α-二羥基-16α-曱基-3-氧代基-雄甾-l,4-二埽-17β-羧硫代酸（依GB2088877B中所述方法製備）（18 g，43.64 mmol)之無水二氣甲燒（200 ml)與三乙胺 (15.94 ml ’ 114 mmol)溶液於<5°C下，以約40分鐘時間，經 2-吱喃甲醯基氯化物（11.24 ml，114 mmol)之無水二氯甲燒 (100 ml)溶液處理。溶液於<5°c下攪拌30分鐘。過濾收集所得固體’然後依序以3.5%碳酸氫鈉水溶液、水、1M鹽酸與水洗滌’於60°C下真空乾燥，產生乳色固體。二氯甲烷濾液依序經3.5%碳酸氫鈉溶液、水、鹽酸、水洗務，經脫水（NajO4)與蒸發，產生之乳色固體與上述單離之固體合併。合併之固體（26.9 g)懸浮於丙酮（450 ml)中，攪拌。添加一乙胺（16.8 ml ’ 162 mmol)，混合物於室溫下揽拌4.5 小時。混合物濃縮’過濾收集沉澱，以少量丙酮洗滌。洗液與濾液合併’濃縮，加至矽膠Biotage管柱上，以24 : 1氯仿：f醇溶離。合併含有較高極性成份之溶離份，蒸發，產生乳色固體。與上述單離之固體合併，真空乾燥，產生淺米色固體（19.7 g)。此固體溶於溫水中，以濃鹽酸調整 pH至2 ，以乙酸乙酯萃取混合物。有機萃液脫水（Na2S04) 及蒸發，於50°C下乾燥後，產生標題化合物之乳色固體 (18.081 g，82%) : LCMS滯留時間 3.88分鐘，m/z5〇7 MH+ ’ NMR S(CDC13)包括 7.61(1H，m)，7.i8_7.12(2H，m)，6.52 (1H, dd，J 4, 200400837 (38) 2沿），6.46(111，3)，6.41(11{，4(!，110,21^)，5.47與5.35(111，2111)， 4.47 (1Η, bd, J 9Hz), 3.37 (1H, m), 1.55 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.06 (3H，d，J 7Hz)。類似中間物1之製法製備下列中間物：土一物 2 .氳-17α-Κ3-呋喃甚_^某）氣·μ11β·羥基基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-ΐ7β_-羟硫代酸 LCMS滯留時間3.75分鐘，m/z507 MH+。土一物3 :-11β-羥基-1如-甲某_3_氳代某 -17α-「（之嘎吩_.基幾_基）氣ι_雄甾 ι，4_二烯_ 178_斿硫代酸 LCMS滯留時間3.93分鐘，m/z523 ΜΗ+ 中間物4 羥基甲基-3-氳代基 -1 7 a - [ (J - ?篆吩基農基）氣1 -雄甾-1.4 二雜-i 7 β _耧硫代酸 1^%3滯留時間3.95分鐘，！!1/2；523 厘11+。中間物_g —17显.:,,(„支甲醯基）氧-6α，9α-二氟_ ；ι ][ β_羥基_ 16α-甲基-3-氧代，基-雄甾-1,4-二嬌-17β-卷硫找 LCMS滯留時間 4.02分鐘，m/z517 ΜΗ+。 —中間物_.6 : 9α-氟-17α-『（2-呋喃基羰某、氧诲某-16β-甲羞-3-氧代基-雄甾-1.4-二烯-17β-#硫夜酩土—Η_^_6係由11β，17α-二羥基- 9α -氟-16β -甲基-3-氧代基-雄甾-1,4-二婦-17β-羧硫代酸製備（依據Phillips等人說明於 (1994) J. Med. Chem. II，3717-3729之方法製備）。LCMS滯留時間 3.61 分鐘，m/z489 MH+。土 —間物7: 6α.9α-二1. -11β-斿某-甲某-17α-175-甲基嘧吩氧1-3-氳代基-雄辯-1.4-二烯-17B-羧硫代酸 200400837 (39) LCMS滞留時間 4.01 分鐘，m/z 537 MH+。中間物8 : 6α，9α-二氣-11 β-羥基-1 7α-「（異哼唑-5-羰基）氣1-16α-甲基-3-氣代基-雄i -1.4-二烯-17β-卷硫代酸 LCMS滯留時間 3.69分鐘，m/z 508 ΜΗ+。中間物9: 17α-Κ 5-氣碟吩-2-羰基）氣1-6α.9α-二氟-11L羥基 -1 6α -甲基-3-氣代基-雄留-1,4-二烯-17β - #硫代酸 LCMS滯留時間4.36分鐘，m/z 557/559 ΜΗ+

中間物10 : 6α,9α-二氟-17α-「〔3,5-二甲基異畤唑-4-羰基）氣1-11β-羥基-16α -甲基-3-氣代基-雄留-1,4-二烯-17β-耧硫代酸 LCMS滯留時間3.71分鐘> m/z 536 MH+ 中間物11 : 17α-Γ(5-氯-4-甲氣基-唼吩-3-羰基）氣1-6α,9α-二氟-11β-羥某-16α-甲基-3-氣代基-雄甾-1.4-二烯-17β-幾硫代酸 LCMS滞留時間 4.18分鐘，m/z 587/589 ΜΗ +

中間物12 : 6ou9a -二氣-11β-羥基-16α -甲基-17α-「（4-甲基 -1,2,3-嘧二唑-5-赛基）氣1-3-氣代基-雄留-1.4-二烯-17β-務硫代酸 LCMS滯留時間4.06分鐘，m/z 539 MH+ 中間物13 : 17α-「（3-溴嘧吩-2-羰基）氣1-6α,9α-二激，-11β-羥基-16α-甲基-3-氣代基-雄溢-1.4-二烯-17β-#硫代酸 LCMS滯留時間 4.31 分鐘，m/z 601/603 ΜΗ + 中間物 14: 17α-「〔2.5-二氯 4 吩-3-蓀某）氣 1-6α.9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氣代基-雄i -1.4-二烯-1713-幾硫代酸 -45- 200400837 (40) LCMS滯留時間 4.59分鐘，m/z 591/593/595 MH+ 中間物15 : 17α-「（5-溴呋喃-2-羰基）氣1-6α,9α-二翁，-11B-羥基-16α-甲基-3-氣代基-雄甾-1.4-二烯-17β-#硫代酸 LCMS滯留時間 4.14分鐘，m/z 585/587 ΜΗ+ 中間物16 : 6α.9α-二氟-17α-Κ2,5-二甲基呋喃-3-羰基）氣l-ΙΙβ-羥基-16α-甲基-3-氣代基-雄甾-1.4-二烯-17β-#硫代酸

LCMS滯留時間4.02分鐘，m/z 535 MH+ 中間物17 : 17α-「（3-氯達吩-2-羰基）氣1-6α.9α-二氣-11β-羥基-16α-甲基-3-氣代基-雄留-1,4-二烯-17β-耧硫代酸 LCMS滯留時間 4.27分鐘，m/z 557/559 MH+ 中間物18:6〇1.9〇1-二氣，-118-羥某-16〇1-甲基-17〇[-『（2-甲基呋喃-3-羰基）氣1 - 3-氣代基-雄留-1.4-二烯-1 7β -澹硫代酸 LCMS滞留時間3.92分鐘，m/z 521 MH +

中間物19:6〇1.9〇1-二氟-11尽-羥基-16〇[-甲基-17〇1-「0-甲基呋喃-2-羰基）氣1 - 3-氧代基-雄j -1.4-二烯-1 7β -幾硫代酸 LCMS滯留時間3.85分鐘，m/z 521 MH+ 中間物20:6〇1.9〇1-二氤-118-羥基-16(1-甲基-17(1-『（5-甲基異崎唑-4-羰基）氣1 - 3-氣代某-雄i -1.4-二烯-17β -袭硫代酸 LCMS滯留時間3.74分鐘，m/z 522 MH + 中間物21 : 6α. 9α -二氣-11B -羥基-16α -甲基-17α -『Π -甲基 -1Η-吡咯-2-羰某）氣1-3-氣代基-雄留-1.4-二烯-17β-務硫代酸 LCMS滯留時間3.78分鐘，m/z 520 MH+ -46 - 200400837 (41) 中間物22 : 6α.9α -二氣-11β-羥基-16α -甲基-3-氳代基-17α-「Π .3-啶唑-4-羰基）氣1 -雄留-1.4-二烯-1 7β -耧硫代酸 LCMS滯留時間3.48分鐘> m/z 524 MH + 中間物 23 : 6α.9α-二氣-17α-172,4-二甲某-1.3-嘧唑-5-羰基）氣1 -11 β -羥基-1 6α -甲基-3-氣代某-雄甾-1,4-二烯-17Β - #硫代酸 LCMS滯留時間3.72分鐘，m/z 552 ΜΗ+ 中間物24 ·· 6α ,9α - 二氣- -11 β -羥基- 16α- 甲基-17α-Κ5-甲基吳哼坐 -3-赛某）氣1 - 3 -氣代基-雄甾- 1,4-. 二烯-17β-務硫代酸 LCMS滯留時間3.72分鐘 > m/z 522 MH+ 中間物25 :6α ,9α- .二氟 -11β-羥某. -16α - 甲某-17α-「ί3-甲基田哼吐 -5 - -¾. 基）氣1- 3-氣代基-雄甾- 1.4-- 二烯-17β-幾硫代酸 LCMS滯留時間3.84分鐘 ’ m/z 522 MH + 中間物26 • 6α,9α- -二氣 -17α-ΓΠ·3- .二甲基-1Η-吡唑-5-羰基）氧 1 11β-羥基-16α -甲基 -3 -氣代基 -雄留-1,4-二烯-17β- 羧硫

代酸

LCMS滯留時間3.72分鐘，m/z 535 MH+ 中間物2 7 : 6 a. 9 α -二氣-1 1 β -羥基-1 6 α -甲基-3 -氣代基 -17α-「（1·2,3-4 二唑-5-羰基）氣 1-雄 g -1,4-二烯-17β-莪硫代酸 LCMS滯留時間3.89分鐘，m/z 525 MH + 中間物28 ·· 6α.9α-二氟-11β-羥基-17α-「（異崎唑-3-羰某）氧1 - 16α -甲基-3-氳代基-雄甾-1,4-二烯-1 7β -耧硫代酸 LCMS滯留時間3.78分鐘，m/z 508 MH + -47- 200400837 (42) 發.¾麵中間物2 9 : 6 α. 9 α -二氟-1 1 β -羥某-1 7 α -「Μ -甲氣基-碟吩-3 -羰基）氣1-16α -甲基-3-氣代基-雄甾-1.4-二烯-17β-#硫代酸 1^1^滯留時間3.74分鐘，m/z 553 ΜΗ+ 中間物 30 : 6〇^9〇[-二氟-118-羥基-16(1-甲基-17(1-「（2-甲基 -1 , 3 - 4唑-4 -羰基）氣1- 3 -氣代基-雄留-1，4 -二烯-1 7 β -羧硫代酸

1^1^滯留時間3.70分鐘，m/z 53 8 ΜΗ+ 中間物31 : 6α.9α-二氟-17α-Κ3-乙氣基-4吩-2-羰基氣1-11Β-羥基-16α-甲基-3-氣代基-雄留-1.4-二烯-17β-#硫代酸 LCMS滯留時間3.85分鐘，m/z 567 ΜΗ+ 中間物32 ·· 6α.9α -二氟-11β -羥基-16α-甲基-3-氣代基 -1 7α - Γ Π .2.3-歧二唑-4-羰基）氣1 -雄甾-1.4-二烯-17β -羧硫代酸 LCMS滯留時間 3.70分鐘，：m/z 526 ΜΗ+ 中間物33 : 6α,9α-二氣-11β-羥基-16α-甲基-3-氣代基 -17α -『Π Η-ρ比咯-2-羰基）氣Ί -雄甾-1.4-二烯-17β - #硫代酸 LCMS滯留時間3.75分鐘'm/z 506 MH+ 中間物34 : 6α.9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氣代基 -17α - f Π .3-嘧唑-5-羰基）氳1 -雄甾-1.4-二烯-17β -幾硫代酸 LCMS滯留時間4.29分鐘，m/z 524 ΜΗ+ 中間物3 5 ·· 6 a . 9 α -二氟-1 1 β -羥基-1 6 α -甲基-3 -氣代基 -17α-「（1.2,5-嘧二唑-3-羰基）氣 1-雄甾-1,4-二烯-17β-# 硫 -48- 200400837 (43) 焚明說別績頁代酸 LCMS滯留時間4.65分鐘，m/z 525 MH + 中間物36 : 6α.9α-二氟-11B-羥基-17α-ΙΎ異嘧唑-3-羰基）氣1-16α-甲基-3-氣代基-雄留-1,4-二烯-17B-#硫代酸 LCMS滞留時間4.44分鐘，m/z 524 ΜΗ +

中間物37 : 6α.9α-二氣-11β-羥某-17α-Γ(異歧唑-5-羰基）氣1-16α-甲基-3-氣代基-雄甾-1,4-二烯-17β-#硫代酸 LCMS滯留時間4.60分鐘，m/z 524 MH+ 中間物38:6(1.9〇1-二氤-118-羥基-16〇1-甲基-17〇1-『（3-甲基達吩-2-赛某）氣1 - 3-氣代基-雄i -1,4-二烯-1 7B -卷硫代酸 LCMS滯留時間4.31分鐘，m/z 537 MH + 中間物39 : 6α,9α-二氣-11β-羥基-16α -甲基-17α-『Μ -甲某 -1，3 -啶唑-5 -羰基）氣1 - 3 -氣代基-雄盗-1,4 -二烯-1 7 β -務硫代酸 LCMS滯留時間4.19分鐘，m/z 538 MH+ 中間物40 : 17α-「Π-乙某-3-甲某-1H-吡唑-5-羰基）

氣1-6α.9α -二氟-11β-羥基-16α -甲基-3-氣代某-雄甾-1,4-二烯-17Β-幾硫代酸 LCMS滯留時間4.33分鐘，m/z 549 MH+ 中間物41 : 6α,9α -二氟-17α-「Π-甲基-1H-咪唑-5-羰基）氧l-ΙΙβ-羥基-16α -甲基-3-氣代基-雄i -1.4-二烯-17β-蓊硫代酸 LCMS滯留時間3.91分鐘，m/z 521 ΜΗ+ 實例 -49- 200400837 (44) 奋'明説:明.汾頁

實例1:619〇[-二氣-17(1-『（2-呋喃基羰基）氳1-116-羥基-16〇1-甲基-3-氣代基-雄f -1.4-二烯-17B-幾硫代酸 S-氣甲酯取中間物1(2.5 g，4.94 mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺 (25 ml)中形成懸浮液，添加碳_酸氫納（465 mg，5.53 mmol)。混合物於- 20°C下攪拌，添加溴氟甲烷（0.77 ird，6.37 mmol)，混合物於-20 °C下攪拌2小時。添加二乙胺（2.57 ml，24.7 mmole)，混合物於-20°C下授拌30分鐘。添加混合物至2M 鹽酸（93 ml)中，攪拌30分鐘。添加水（300 ml)，過濾收集沉澱，以水洗滌，於50°C下真空乾燥，產生白色固體，自丙酮/水中再結晶，於50 °C下真空乾燥，產生標題化合物 (2.351 g，88%) : LCMS滯留日争間 3.66分鐘，m/z 539 MH+，NMR S(CDC13)包括 7.60 (1H，m)，7.18-7.11 (2H, m)，6.52 (1H，dd， J4.2Hz), 6.46 (lH，s)，6.41 (111，(1(1，>110,2112)，5.95與 5.82 (2H dd，J 51，9Hz)，5.48與 5.35 (1 H, 2m)，4.48 (1 H，m)，3.48 (1 H，m)，1.55 (3H, s)，1.16 (3H, s), 1.06 (3H，d，J7Hz)。

實例2:6〇^,9〇1-二氣-17(1-「（3-哇喃基羰某）氣1-11已-羥基-16(1-甲基-3-氣代某-雄i -1,4-二烯-17β-幾硫代酸 S-氣甲酯類似實例1之製法，由中間物2製備實例2。 LCMS滯留時間 3.72 分鐘，m/z539 MH+。青例 3 : 6α.9α-二氣-11β-羥基-16α -甲基-3-氳代某-17α-「（2-嘧吩基羰基）氣1-雄i -1,4-二烯-17β-#硫代酸 S-氣甲酯類似實例1之製法，由中間物3製備實例3。 LCMS滯留時間 3.81分鐘，m/z555 ΜΗ+。實例4 : 6α,9α-二氣-11B-羥基-16α -甲基-3-氣代某-17α-『（3- -50- (45) 200400837 a_^希-!7p-潴疏代酸s -氣甲酯類似复ϋ丄之製法，由中間物備—會例4 〇 LCMS滞留時間3.82分鐘，^555^+。 J'―例―5 二氣-llH^A.基-16α-甲基雄甾硫代酸」二甲酯類似t例1之製法，由中間物，備會例5 〇 ^崖3滯留時間3.73分鐘，111/2 549 1^+。

-17a-UZAA^_羰某）氣 I-Ιΐβ-與基-16β-甲某 -3ζ巩代基_雄甾-1幾硫代酸s-1.— 甲酯類似童__農!之製法’由中間物6學備實例6 〇 LCMS滯留時間 3.61 分鐘，m/ζ 521 。 j-例 7 : 6ο^9ι-;氟-丄1^^1£1^^|_基羰基）氳 1- jlβ_羥某-i6a 里—基-,..-,3,:氧代基-雄^硫代醋甲酯

取含^Ll(5〇〇mg，0.93 mmol)與威京森氏觸媒（職in_, catalystMWOmg)之甲苯（14 ml)與乙醇（7叫混合溶液於氫蒙氣下攪拌23小時。溶液蒸發至乾，殘質經Bi〇tage層析法，使用乙酸乙酯：石油醚（1 : 2)為溶離液純化，產生黃色固體（43 5mg) ’經再結βει (乙酸乙酯/石油趟），產生標題化合物（364mg，72%)。 LCMS滯留時間 3.57分鐘，m/z541 MH+。實例 8 :，吔 _5-蕤篡、氧卜16a_f基_3-氧代翔硫代酸s-K. 甲醋類似ΐ_Μ_Ι之製法，由土製備^ 8 : LCMS潘留時 -51 > 200400837 (46) 間3.47分鐘，m/z540 MH+。實例9 : 1 7 α-『（5 -氣嘧吩-2 -羰基）氣1 - 6 α. 9 α-二氟-1 1 β-羥基 -1 6 α -甲基-3 -氣代基-雄甾-1 ,4 -二烯-1 7 β -教硫代酸 S -氟甲酯類似實例1之製法，由中間物9製備實例9 : LCMS滯留時間 3.89分鐘，m/z 589/591 ΜΗ + 實例10 : 6α,9α-二氟-170C-K3.5-二甲某異啐唑-4-羰基）氣1 -11 β -羥基-16α -甲基-3-氣代基-雄i -14-二烯-17β -務硫代酸 S-氟甲酯 - 類似實例1之製法，由中間物10製備實例10 : LCMS滯留時間 3.70分鐘，m/z 568 ΜΗ + 實例11 : 17α-Κ5-氪-4-甲氣基-啶吩-3-羰基）氣1-6α,9α-二氣 -11 β-羥基-16α -甲基-3-氣代基-雄甾-1.4-二烯-17β-#硫代酸 S-氟甲酯類似實例1之製法，由中間物11製備實例11 : LCMS滯留時間 3.99分鐘，m/z 619/621 MH+ 實例 12: 6α,9α-二氣-11β-羥基-16α -甲基-17a-f (4-甲基-1,2,3-嘧二唑-5-羰基）氣1-3-氣代某-雄i -1,4-二烯-17β-籍硫代酸 S-氣甲酯類似實例1之製法，由中間物12製備實例12 : LCMS滯留時間 3.74分鐘，m/z 571 MH+ 實例1 3 : 1 7 a - K 3 -溴啶吩-2 -羰基）氣1 - 6 a . 9 a -二氣-1 1 β -羥基 -1 6 a -甲基-3 -氣代基-雄甾-1,4 -二烯-1 7 β -卷硫代酸 S -氟甲酯 -52- 200400837 (47) 拎明說明續页類似實例1之製法，由中間物13製備實例13 : LCMS滞留時間 3.92分鐘，m/z 63 3/63 5 MH+ 實例14:17〇^-『（2,5-二氯嘧吩-3-羰基）氣1-6〇1,9〇-二氣-118-羥基-16α-甲基-3-氣代基-雄i -1.4-二烯-17β-#硫代酸 S- 氟甲酯類似實例 1之製法，由中間物 14製備會例 14 ： LCMS 滯留時間 4.17分鐘，m/z 623/625/627 MH + 實例 15 :17α -「ί 5 -溴哇喃- -2- 羰幕 )氣 1 - 6 〇u9 α - 二氟 -11(3-羥基 -16α- .甲幕-3 -氣代基 -雄甾- -1,4- 二烯-1 7 β -羧硫代酸 S - 氟甲酯類似實例 1之製法，由中間物 1 5製備實例 15 ： LCMS 滯留時間 3.78分鐘，m/z 615/617 ΜΗ+ 實例 16 • 6 (X, 9 cc - -~ 17α- 「（2.5-二甲某哇喃-3 -羰基）氧卜1113- 基 -16α-甲基-3 -氧代基 -雄甾- 1，4-二烯-17β-羧, 硫代酸 S- 氟甲酯類似實例 1之製法 ’由中間物 16製備實例 16 ： LCMS 滯留時間 3.85分鐘，m/z 576 ΜΗ + 實例 17 ：17α -17 3 -氣碟吩- -2- 羰棊 1Λ. 1-6α,9α- 二氟 -116-¾ 某 -1 6 a -甲基-3 -氧代基 -雄甾 -1,4- 二烯_ 1 7 β -羧硫代酸 S - 氟甲酯類似實例 1之製法，由中間物 17製備實例 17 : LCMS 滯留時間 3.88分鐘，m/z 589/591 ΜΗ+ 實例18 : 6α，9α-二氣-11β-羥基-16α -甲基-17α-Κ2-甲基呋喃 -3-羰基）氣1-3-氣代基-雄盗-1,4-二烯-17β-幾硫代酸 S-氟 200400837 (48) 甲酯類似實例1之製法，由中間物1 8 製備實例 18 ： LCMS 滯 ¢77 m 時間 3.74分鐘，m/z 553 ΜΗ+ 實例 19 : 6α.9α-二氟 -11 β -羥基 -16α- -甲基 -17α -ί(3- -甲基呋喃 -2 -羰基）氣1-3-氣代基-雄甾 1,4·-- 稀 -17β-韙硫代酸 S- 氟甲酯類似實例1之製法，由中間物19 製備實例 19 ： LCMS 滯 ¢:刀田時間 3.66分鐘，m/z 553 ΜΗ+ 實例 20 ： 6a.9ct-二氣 -116- 基 -16α- .甲基 -17α -Γ(5- -曱基異 ασ 口号口坐 -4-羰基）氣1-3-氣1 代基- 雄甾 -1，4 ——_丨一晞 -17^羧硫代酸 S- 氟甲酯類似實例1之製法，由中間物20 製備實例 20 ： LCMS 滞留時間 3.60分鐘，m/z ； 554 ΜΗ+ 實例 21 ： 6a,9a-二氣 -11Β- 基 -16α -甲基 -17〇 ι-[(1 -甲基-1H- 口比洛 -2-羰基）氣1-3- 氣代基 -雄甾- 1,4 烯- 17β- 教硫代酸 S- 氟甲酯類似實例1之製法，由中間物21 製備實例 21 ： LCMS 滯珥時間 3.72 分鐘，m/z : 552 ΜΗ+ 實例 [22 : 6a.9a-二氣- 11β 經基 -16α- 甲基-3 氧代某 -17α -Κ1，3-4 唑-4-羰基）. 氧1 _雄甾- 1,4 _ _ 咱烯- 17β-羧硫代酸 S- 氟甲酯類似實例1之製法，由中間物22 製備實例 22 ： LCMS 滯留

時間3.47分鐘，m/z 552 MH + 實例 23 : 6α.9α-二氟-17α-「Γ2,4-二甲基-1,3-口窠唑-5-羰基） -54- 200400837 (49) 氧 1- 11β-羥基-16α· -甲基-3 -皇(代基- 雄甾- 1,4--— 締 -17B-# 硫代酸 S-氣甲酯類似實例1之製法，由中間物23 製備實例23 • LCMS 滯 ί刀田時間 3.5 1 分鐘，m/ z 584 MH+ 實例 24 * 6α ,9α -二氟 -111-羥基 -16α -甲基 -17α-Γ(5- -甲基異〇〇· 口亏吱 -3 -羧基）氣1-3- 氧代基 -雄留 -ΙΑ -—— .晞 -1-羧硫代酸 S- 氟甲酿類似實例1之製法，由中間物24 製備實例24 LCMS 滞留時間 3.6 5 分鐘，m/ z 554 MH+ 實例 2 5· 6 ot, 9 cx - — 氟 -11 β -羥某 -16α -甲基 -17α-Γ(3- -甲基異口节 °坐 -5 -羰某）氣1-3- 氧代基雄甾 -1,4 — 綿· -17β-羧硫代酸 S- 氟甲酯類似實例1之製法，由中間物25 製備實例25 • LCMS 滞 ^77 時間 3.52分鐘，m/ 'z ! 554 ΜΗ+ 實例 26 : 6α ,9α-二 '獻I -17cx-『（ 1,3· 甲基 -1Η-吡 0圭 -5-羰基）氧：L· 11β-羥基-16α -甲基-3-氣代基- 雄甾- 1 '4-二烯 -17B-# 硫代酸 S-氟甲酯類似會例1之製法，由中間物26 製備實例26 LCMS 滯留時間 3.52分鐘，111/2: 567 ΜΗ+ 實 P. 127： 6α,9α - .一氣- 11Β- 超基 -16α -甲基 -2 氧代某 -17α-「Π.2,3-歧二唑- 5-羰基）氧 1-雄甾 -1,4-二烯 -17β-羧硫代酸 S-氟甲酯類似f例1之製法，由中間物27 製備實例27 ： LCMS 滯留時間3.47分鐘，m/z 557 MH +

-55- 200400837 (50) 發明訧明泣頁實例28 : 6α.9α-二氟-11β-羥某-17a-f(異噚唑-3-羰基）氣1-16a-甲基-3-氣代基-雄甾-1.4-二烯-17β-羧硫代酸 S-氟甲酯類似實例1之製法，由中間物28製備實例28 ·· LCMS滯留時間3.48分鐘，111/2 540 1411+ 實例29:6〇1.9(1-二氟-116-羥基-17〇1-『（4-甲氧基-碟吩-3-羰基）氣1-16α-甲基-3-氣代基-雄盗-1.4-二烯-17β-卷硫代酸 S-氟曱酯類似實例1之製法，由中間物29製備實例29 ·· LCMS滯留時間3.69分鐘，111/2 585 1^11 + 實例 30 : 6〇1,9〇1-二氟-118-羥基-16〇1-甲基-17〇[-『（2-甲基-1，3-嘧唑-4-羰基）氳1-3-氣代基-雄§ -1.4-二烯-17β-幾硫代酸 S-氣甲酯類似實例1之製法，由中間物30製備實例30 ·· LCMS滯留時間3.47分鐘，111/2 570 1^11+ 實例31 : 6a，9a-二氟-17α-『Π-乙氣基-啶吩-2-羰基）氣1-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代基-雄甾-1.4-二烯-17B-#硫代酸 S- 氟甲酯類似實例1之製法，由中間物31製備實例31 : LCMS滯留時間3.68分鐘，111/2 599 %11+ 實例32 ·· 6a.9a-二氣-11B-羥基-16a-甲基-3-氣代基 -17α-『Π.2,3-嚓二唑-4-羰基）氣1-雄甾-1,4-二烯-1713-#硫代酸 S-氤甲酯類似實例1之製法，由中間物32製備實例32 : LCMS滯留 •56- 200400837 (51) 時間 3.30分鐘，m/z 557 MH + 實例33 : 6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氣代基 -1 7α -「Π Η-吡咯-2-羰基）氣1 -雄j -1,4-二烯-17β -卷硫代酸 S-氟甲醋類似實例1之製法，由中間物33製備實例33 ·· LCMS滯留時間3.42分鐘，111/2 528 1^11+ 實例34 : 6α.9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氣代基

-17α-「Π.3-嘧唑-5-羰基）氣1-雄i -1.4-二烯硫代酸 S-氟甲酉旨 - 類似實例1之製法，由中間物34製備實例34 : LCMS滯留時間 3.44分鐘，m/z 556 ΜΗ+ 實例35 ·· 6α.9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氣代基 -17α-Ι~Π.2,5-嚓二唑-3-羰基）氣1-雄甾-1,4-二烯-17β-發硫代酸 S-氣甲酯類似實例1之製法，由中間物35製備實例35 : LCMS滯留時間3.53分鐘，m/z 557 MH +

實例36 : 6α,9α-二氣-11β-羥基-17α-Κ異嘧唑-3-羰基）氧1-16α-甲某-3-氳代基-雄盗-1.4-二烯-17β-#硫代酸 S-氣甲酯類似實例1之製法，由中間物36製備實例36 : LCMS滯留時間 3.51分鐘，m/z 556 MH+ 實例37 : 6α，9α -二氣-11β-羥基-17α-「（異嘧唑-5-羰基）氧1-16α-甲某-3-氳代基-雄i -1,4-二烯-17β-#硫代酸 S-氣甲酯 -57- 200400837 (52) 類似宜一^LL之製法，由中間物37製備實例IX : LCMS滯留時間3.59分鐘，111/2 556 1^11+ 實-..,,,M—M—:―— 6 α ·9α -二顧，-11β -與某-16α -甲基-17a-「r5 -甲某盡吩 -1 3 -氣代某-雄甾-1.4-二烯-17β -蓊疏代酸 S-氣甲酯類似列1之製法，由中間物7製備實例38 ： LCMS滯留時間3.78分鐘，111/2 569]^11 + 實 Ή 3 9. „: 一6 a . 9 a -二 1. -1 7 a - Γ ( 2 -咭喃基凝基、氣 1 -1 1 p -淘甚 -16 a--甲—基-3 -氣代某-雄甾-1.4 -二烯-1 7 β - #硫代齡 S -甲 ||_ 取中間物1(507 mg，1 mmol)溶於無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5 ml)中形成懸浮液，添加碳酸氫鈉（92 mg，1.1 mmol)。混合物於0°C下攪拌，添加碘甲烷（0.125 m卜2 mmol)，混合物於 0-5°C下擅;拌2.5小時。添加二乙胺（0.41 ml ’ 4 mmole)，混合物於5°C下攪拌30分鐘。添加混合物至2M鹽酸（25 ml)中，產生白色沉澱。添加水（75 ml)，過濾收集沉澱，產生標題化合物之白色固體（456mg，88%) : LCMS滯留時間3.54分鐘’ m/z 521 MH+。實例 AQJ_6aJa-二 j - ni3_奔基- i6a-甲某- Ι7α-ΙΎ3-甲 1 嘧吩 -2-羰基氧1^3-氣代某-雄§ -1,4-二烯—1 7β -翁硫代齡 S-氣甲酯類似f .例丄之製法，由中間，物38製備f例40 : LCMS滞留時間 3.78分鐘，m/z 569 ΜίΓ 實例 41 ·· 二氟-11β-羥基_ 17α_「Μ_ 甲其 ^,3- 200400837 (53) 嘧唑-5-羰基）氣1-3-氣代基-雄盗-1，4-二烯-17β-幾硫代酸 S-獻，甲酯類似實例1之製法，由中間物39製備實例41 : LCMS滯留時間 3.51分鐘，m/z 570 ΜΗ+ 實例42 ·· 17α-ίί 1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基）氣1-6α，9α-二氟-11 β -羥基-1 6α -甲基-3-氣代基-雄甾-1.4-二烯-17β羧硫代酸 S-氣甲酯類似實例1之製法，由中間物40製備實例42 : LCMS滯留時間3.64分鐘，m/z581MH+ - 實例43:6〇1.9〇^二氣-17〇1-「（1-甲基-111-咪唑-5-赛某）氣1-116-羥基-16α -甲基-3-氣代基-雄留-1,4-二烯-17β-#硫代酸 S- 氟甲酿類似實例1之製法，由中間物41製備實例43 : : LCMS滯留時間3.14分鐘，m/z 553 MH+ 實例44 :含6α.9α -二氣-11B-羥基-16α-甲基-17α-Ι74-甲基 -1.3-達唑-5-羧基）氣1 - 3-氣代基-雄j -1.4-二烯-17β-務硫代酸 S-氣甲酯之乾粉組合物依下列方法製備乾粉調配物： 6α，9α -二氟-11β -經基-16α -甲基-17α-[(4-甲基-1，3- 口塞口圭 -5-羰基）氧]-3-氧代基-雄留-1,4-二烯-17β-羧硫代酸 S-氟曱酯（依據實例41製備，微粉化至MMD為3 μιη) : 0.20 mg 乳糖磨粉（其中不超過85%之粒子之MMD為60-90 μιη，不低於15%之粒子之MMD小於15 μηι) : 12 mg 以依前述製備之調配物分別填充含60個發泡包之可撕 -59- 200400837 (54) 開發泡包條片。實例45 :含6α,9α-二氟-11β -羥基-16α-甲基-17α-Γ(4-甲基 -1,3-嘧唑-5-羰基）氣1-3-氳代某-雄i -1,4-二烯-1713-發硫代酸 S-氣甲酯與長效性-腎上腺素受體激動劑之乾粉組合物依下列方法製備乾粉調配物：

6α，9α -二氟-11β -羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3 -嘧唑 -5-羰基）氧]-3-氧代基-雄留-1,4-二烯-17β -羧硫代酸 S-氟甲酯（依據實例41製備，微粉化至MMD為3 μιη) : 0.20 mg -長效性β2-腎上腺素受體激動劑（微粉化至MMD為3 μπι) ： 0.02 mg 乳糖磨粉（其中不超過85%之粒子之MMD為60-90 μηι，不低於15%之粒子之MMD小於15 μπι) : 12 mg 以依前述製備之調配物分別填充含60個發泡包之可撕開發泡包條片。

實例46 :含6α.9α -二氣-11β -羥基-16α-甲某-17α-Γ(4-甲基 -1，3-碟唑-5-羰基）氣1 - 3-氳代基-雄j -1,4-二烯-17β -蓊硫代酸 S-氣甲酯之氣霧劑調配物以依下列方法製備之調配物填充鋁罐： 6α，9α -二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑 -5-羰基）氧]-3-氧代基-雄留-1，4-二烯-1 7β -羧硫代酸 S-氟曱酯（依據實例41製備，微粉化至MMD為3 μηι) : 250 pg 1,1,1，2-四氟乙烷：加至50 μΐ(每次啟動之用量）以適合啟動120次之總量填入鋁罐中，加裝適合每次啟 -60- 200400837 (55) 發明說明續頁動配送50μ1之計量開關。實例47 :含6α.9α -二氟-11β -羥基-16α -甲基-17α-174-甲基 -1,3-嘧唑-5-羧基）氣1-3-氣代基-雄i -1.4-二烯-17β-#硫代酸 S-氣甲酯輿長效性βζ-腎上腺素受體激動劑之氣霧劑調配物以依下列方法製備之調配物填充鋁罐： 6(1,9(1-二氟-110-#基-16〇1-甲基-17〇1-[(4-甲基-1，3-遠唑 -5-羰基）氧]-3-氧代基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧硫代酸 S-氟甲酯（依據實例41製備，微粉化至MMD為3 μιη) : 250 長效性β2-腎上腺素受體激動劑（微粉化至MMD為3 μιη) : 25 pg 1,1,1,2-四氟乙烷：加至50 μΐ(每次啟動之用量）以適合啟動12 0次之總量填入鋁罐中，加裝適合每次啟動配送50 μΐ之計量開關。醫藥活性活體外醫藥活性以糖皮質激素激動劑活性之功能性活體外分析法分析醫藥活性，此作法通常可以預測其於活體内之抗發炎或抗過敏活性。該功能性分析法係依據K.P.Ray等人於Biochem J.( 1997)， 328, 707-715中之說明。取A549細胞經含有來自與sPAP(分泌之鹼性磷酸酶）偶合之ELAM基因發動子之NF-κΒ反應性元素之報導子基因穩定轉感染，於37°C下，使用適當劑量之試驗化合物處理1小時。然後以腫瘤壞死因子（TNF，10毫微 200400837 (56) 克/毫升）刺激細胞16小時，此時，以標準比色分析法測定鹼性磷酸酶之產量。畫出劑量效應曲線，即可估算EC50 值。此試驗中，實例1至9、11-13、15-22與24-42化合物之EC50 值<lnM。此試驗中，實例10、14與23化合物之EC5〇值分別為 1、2與 17 nM。

糖皮質激素受體（GR)至少有兩種不同作用機制，透過GR 與基因發動子中專一性序列直接結合，可向上調節基因表現，且透過其他轉錄因子（如：NFkB或AP-1)與GR之直接交互作用，可驅動其向下調節基因表現。

為了追蹤此等功能，可修改上述方法，形成兩個報導子質體，經由轉感染法，分別導入A549人體肺部表皮細胞中。第一種細胞株含有螢火蟲螢光素酶報導子基因，控制該基因之合成性發動子當受到TNFa刺激時，會對轉錄因子NFkB產生專一性活化反應。第二種細胞株含有螢光蛋白質（renilla)螢光素酶報導子基因，控制該基因之合成性發動子包含3套同義糖皮質激素反應元素之複本，隨糖皮質激素之直接刺激而反應。轉活化與轉抑制之同時測定法係於96孔板中，以1 : 1之比例混合兩種細胞株（每孔40,000 個細胞），於37°C下生長一夜。取試驗化合物溶於DMSO 中，加至細胞中，使最終DMSO濃度為0.7%。培養1小時後，添加0.5毫微克/毫升TNFa(R&D Systems藥廠），再於37°C下 15小時後，採用Packard Firelite套组，依據製造商之指示，測定螢火蟲與螢光蛋白質螢光素酶含量。畫出劑量效應曲 -62- 200400837 (57) I翁翻線，並決定EC5C值。轉活化（GR) 轉抑制（NFkB) ED50(nM) ED5〇(nM) 實例 1 0.06 0.20 代謝物（X) >250 >1000 氟第卡松丙酸鹽〇.〇7 0.16 黃體酮受體活性篩選法

已有報告指出人類乳癌細胞株T47D可因應孕激素 (progestin)向上調節内因性驗性鱗酸酶（Di Lorenzo等人，Cancer Research (1991) 51，4470-4475)。接種 T47D細胞至 96

孔板中，密度為每孔lxlO5個細胞，於37°C下生長一夜。取類固醇溶於DMSO中’加至細胞中（最终DMSO濃度為 0.7%) ’於37 C下培養24小時。以pBS洗務細胞，經ripa缓衝液（1% IGEPAL、0.5%去氧膽酸鈉、0.1% SDS之轉酸鹽緩衝之生理食鹽水溶液）溶解細胞。使用溶於1M二乙醇胺、 0.28M NaCU、0.5mM MgCL之對硝基苯基磷酸鹽（15毫克/毫升）作為受質’以分光光度測定法測定鹼性磷酸酶活性 (405nm)。畫出劑量效應曲線，並決定Ec5〇值。依據上述篩選法測試實例12與41對黃體鲷之活性，並以對黃體酮受體之EDw除以糖皮質激素受體之ed^，決定選擇性。經測得實例12之選擇性為364(相較於氟第卡松丙酸鹽之選擇性為23) 在另一項實驗中，所測得實例41之選擇性為1599(相較於 -63- 200400837 (58) ?蒼.吸說明續頁] 氟第卡松丙酸鹽之選擇性為60) 活體内醫藥活性以卵蛋白素敏化之Brown Norway老鼠啥酸性白血球增多症模式分析活體内醫藥活性。此模式之設計係模擬過敏原所誘發之肺部嗜酸性白血球增多症，其係氣喘時肺部發炎之主因。此模式中，在接受卵蛋白素挑戰之前30分鐘，先經氣管内（IT)投與懸浮於生理食鹽水中之實例1化合物，實例1隨劑量變化產生抑制肺部嗜酸性白血球增多症效果。當投與一劑30微克實例1後，即可達到顯著抑制效果（p=0.016)，其效應顯著高於以等劑量氟第卡松丙酸鹽進行相同試驗時之效果（實例1之抑制效應為69%，相對於氟第卡松丙酸鹽之抑制效應為41%)。在胸腺退化之老鼠模式中，每天投與（IT)3次100微克實例1之劑量，顯著降低胸腺重量（ρ= 0.004)，其效應稍低於以等劑量氟第卡松丙酸鹽進行相同試驗時之效果（實例1 使胸腺重量降低67%，相對於氟第卡松丙酸鹽之降低結果為 7 8%)。综合此等結果可見，實例1之醫藥指數優於氟第卡松丙酸鹽。老鼠輿人類肝細胞之活體外代謝作用由實例1與老鼠或人類肝細胞之培養結果可見，化合物之代謝方式與氟第卡松丙酸鹽相同，均以17-β羧酸（X)為其唯一顯著代謝產物。當以實例1與人類肝細胞培養（3 7 200400837 (59) °C，ΙΟμΜ藥物濃度，肝細胞來自3位個體，每毫升20萬與 70萬個細胞），以探討此代謝物之出現速率時，顯示實例1 之代謝速率比氟第卡松丙酸鹽快約5倍。個體細胞密度 17-β酸代謝產与匆(微微莫耳/小時）編號 (細胞數/毫升）實例1 氟第卡松丙酸鹽 1 20萬個 48.9 18.8 1 70萬個 73.3 35.4 2 20萬個 118 9.7 2 70萬個 903 23.7 3 20萬個 102 6.6 3 70萬個 580 23.9

實例1之代謝產物含量中間值為102-118微微莫耳/小時，氟第卡松丙酸鹽為18.8-23.0微微莫耳/小時。對老鼠經靜脈内ΠΥ)輿經口投藥後之藥物動力畢

對雄性Wistar Han老鼠經口（0.1毫克/公斤）與IV(0.1毫克/ 公斤）投與實例1與41，並測定藥物動力學參數。實例1之口服生體可用率幾乎可以忽視（0.9%)，其血漿清除率為 47.3毫升/分鐘/公斤，接近肝血流速（氟第卡松丙酸鹽之血漿清除率為45.2毫升/分鐘/公斤）。對雄性Wistar Han老鼠經IV (0.1毫克/公斤）投與實例4、 19、24、25、28與41，分別測得血漿清除率為49、48、47、 46、51與42毫升/分鐘/公斤。對豬經氣管内投與乾粉後之藥物動力學 -65- 2004⑻837 (60)

發明說明汶JT

對已麻醉之豬（2隻）經氣管内投與含實例1(1毫克）與氟第卡松丙酸鹽（1毫克）均勻混合物之乳糖（10% w/w)乾粉混合物。投藥後長達8小時期間，抽取一系列血樣。經過萃取後，測定實例1與氟第卡松丙酸鹽血漿含量，採用 LC-MS/MS法分析，此分析法之定量下限分別為實例1之10 微微克/毫升與氟第卡松丙酸鹽之20微微克/毫升。採用此等方法在投藥後至多2小時内可測得實例1，而氟第卡松丙酸鹽則在投藥後8小時仍可測得。這兩種化合物均在投藥後15分鐘内達到最高血漿濃度。採用經IV投藥（0.1毫克-/ 公斤）所得之血漿半衰期數據計算實例1之AUC(0-無限值）。此作法可彌補經IT投與實例1後，僅限制在2小時内之血漿圖形，並可排除任何因實例1與氟第卡松丙酸鹽之間有限數據可能產生之偏差。

Cmax與AUC(0-無限值）數值顯示實例1對全身之影響顯著低於氟第卡松丙酸鹽：

Cmax(微微克/毫升） AUC(0-無限值)(小時.微微克/毫升) 1號豬 2號豬 1號豬 2號諸實例1 117 81 254 221 氟第卡松丙酸鹽 277 218 455 495 已麻醉之猪經靜脈内接受實例1與氟第卡松丙酸鹽之混合物投藥（0.1毫克/公斤）後，其藥物動力學參數相同。在此實驗豬模式中，這兩種糖皮質激素之清除率類似。本說明書與下文之申請專利範圍中，除非另有說明，否 -66 - 200400837 (61) 則”包括”一詞，及其變化如：”包含”與”涵括”，咸了解係包括所明示之整數或步驟或整個之族群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟之族群。本申請案所說明之專利案與專利申請案已以引用之方式併入本文中。

-67-

Claims

200400837 拾、申請專利範圍 1。一種供吸入投藥用之醫藥調配物，其包含式（I)化合物

其中 R!代表CU6烷基或CV6鹵烷基； R2代表-C( = 0)-芳基或-C( = 0)-雜芳基； R3代表氫、曱基（其可呈α或β組態）或亞甲基； R4與R5相同或相異，分別代表氫或鹵素；且 ----代表早键或雙鍵；或其鹽類或溶合物；及長效性β2-腎上腺素受體激動劑，該調配物具有適用於治療呼吸道發炎疾病長達24 小時或更久之醫療效力。 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中式（I)化合物或其溶合物與長效性β2-腎上腺素受體激動劑二者均呈顆粒狀。 3 .根據申請專利範圍第2或3項之醫藥調配物，其中該調配物尚包含粒狀載劑。 4.根據申請專利範圍第3項之醫藥調配物，其中該載劑為乳糖。 200400837 5. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥調配物，其尚包含液化推進劑氣體。 6. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥調配物，其中該呼吸道之發炎疾病為氣喘。 7. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥調配物，其中長效性β2-腎上腺素受體激動劑為式（M)化合物：

或其鹽類或溶合物，其中： m為2至8之整數； η為3至11之整數，但其限制條件為m + η為5至19， R"為-XS02NR16R17，其中 X為-(CH2)p-或 C2.6伸烯基； R16與R17分別獨立選自氫、C"烷基、C3.7環烷基、 C(0)NR18R19、苯基與苯基（Cm烷基）-，或R16與R17，及其所鍵結之氮共同形成5-、6-或7員含氮環，且R16與R17分別可視需要經一個或兩個選自下列之基團取代：鹵基、Cm烷基、Cu鹵烷基、Cy烷氧基、經羥基取代之Cu烷氧基、-C02R18、-S02NR18R19、 -CONR18R19、-NR18C(0)R19，或 5-、6-或 7員雜環；尺18與R19分別獨立選自：氫、C"烷基、C3_6環烷基、苯 200400837 基與苯基（(^_4烷基;且 p為0至6之整數，較佳為0至4 ; R12與R13分別獨立選自··氫、Cw烷基、CV6烷氧基、鹵基、苯基與（^_6鹵烷基；且 R14與R15分別獨立選自：氫與Cm烷基，但其限制條件為R14與R15中之碳原子總數不超過4個。 8. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥調配物，其中式 (I)化合物為 6«，9〇(-二氟-110-羥基-16{1-甲基-17〇1-[(4-甲基-1,3-嘧唑-5-羰基）氧]-3-氧代基-雄留-1，4-二缔-17β-羧硫代酸 S -氟甲酯或其鹽類或溶合物。 9. 一種以每天一次投藥治療呼吸道之發炎疾病之方法，其包括投與根據申請專利範圍第1至8項中任一項之醫藥調配物。 10. 根據申請專利範圍第9項之治療方法，其中該呼吸道之發炎疾病為氣喘。 11. 根據申請專利範園第8或9項之方法，其中式（I)化合物為 6〇1,9〇1-二氟-110-羥基-16〇1-甲基-17〇1-[(4-甲基-1,3-口塞唑-5 -羰基）氧]-3 -氧代基-雄留-1，4 -二婦-1 7 β -複硫代酸 S -氟甲酿或其鹽類或溶合物。 12. —種吸藥器，其包含許多劑量之醫藥調配物，其中包含式（I)化合物 200400837

(I) 其中

R!代表Cu烷基或（^_6鹵烷基； R2代表-C( = 0)-芳基或-C( = 0)-雜芳基； — R3代表氫、甲基（其可呈α或β組態）或亞甲基； R4與R5相同或相異，分別代表氫或鹵素；且 ----代表單鍵或雙键；

或其鹽類或溶合物；及長效性β2-腎上腺素受體激動劑，該調配物具有適用於治療呼吸道發炎疾病長達24 小時或更久之醫療效力，且該等劑量適合以吸入方式，每天投與一次調配物。 13.根據申請專利範圍第12項之吸藥器，其中式（I)化合物或其溶合物與長效性β2-腎上腺素受體激動劑二者均呈顆粒狀。 14. 根據申請專利範圍第12或13項之吸藥器，其中該調配物尚包含粒狀載劑。 15. 根據申請專利範圍第14項之吸藥器，其中該載劑為乳糖。 16.根據申請專利範園第12至15項中任一項之吸藥器，其中 200400837

該調配物尚包含液化推進劑氣體。 17. —種吸藥器，其包含許多劑量之醫藥調配物，其中包含粒狀式（I)化合物

其中 h代表烷基或C!_6鹵烷基； R2代表-C( = 0)-芳基或-C( = 0)-雜芳基； R3代表氫、甲基（其可呈α或β組態）或亞甲基； R4與R5相同或相異，分別代表氫或鹵素；且 ----代表單键或雙鍵；或其鹽類與溶合物；及長效性β2-腎上腺素受體激動劑，係粒狀長效性β2-腎上腺素受體激動劑、與載劑，各藥物之含量適合在以吸入之方式每天投與一劑後，提供治療呼吸道發炎疾病長達24小時或更久之醫療效力。 18.根據申請專利範圍第12至17項中任一項之吸藥器，其中該呼吸道之發炎疾病為氣喘。 19.根據申請專利範圍第12至18項中任一項之吸藥器，其中該長效性β2-腎上腺素受體激動劑為式（Μ)化合物： 200400837 HOCH, HO

chch2nhcr14r15(ch2)—ΟΗ-(ΟΗ2), OH

或其鹽類或溶合物，其中： m為2至8之整數； η為3至11之整數，但其限制條件為m+η為5至19， ' R11 為-XS02NR16R17，' 其中 X為-(CH2)P-或（：2-6伸埽基； R16與R17分別獨立選自氫、C"烷基、C3.7環烷基、 C(0)NR18R19、苯基與苯基（(：“烷基）-，或R16與R17，及其所键結之氮共同形成5-、6-或7員含氮環，且R16與R17分別可視需要經一個或兩個選自下列之基團取代：鹵基、烷基、Cm鹵烷基、Cu烷氧基、經羥基取代之Cu烷氧基、-C02R18、-S02NR18R19、 -CONRlsR19、-NR1SC(0)R19，或 5-、6-或 7員雜環； R18與R19分別獨立選自：氫、Cw烷基、C3_6環烷基、苯基與苯基（Cw烷基）-;且 p為0至6之整數，較佳為0至4 ; R12與R13分別獨立選自：氫、Cw烷基、Cw烷氧基、鹵基、苯基與C 1 _ 6鹵坑基；且 R14與R15分別獨立選自：氫與Cw烷基，但其限制條件為R14與R15中之碳原子總數不超過4個。 200400837

20. 根據申請專利範圍第12至19項中任一項之吸藥器，其中該式（I)化合物為6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基 -17α-[(4-甲基-1,3-嘧唑-5-羰基）氧]-3-氧代基-雄甾 -1,4 -二晞-1 7 β -羧硫代酸 S -氟甲酯或其鹽類或溶合物。

21. —種以根據申請專利範圍第1至8項中任一項之調配物，於人類或獸醫學上治療罹患發炎與/或過敏病症患者之用途，其係每天一次之治療。 22. —種以根據申請專利範圍第1至8項中任一項之調配物，於製造治療罹患發炎與/或過敏病症患者之醫藥之用途，其係每天一次之治療。 23. —種治療罹患發炎與/或過敏病症之人類或動物個體之方法，該方法包括對該人類或動物個體投與有效量之根據申請專利範圍第1至8項中任一項之調配物。

-7- 200400837 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：