TW200400817A - Use of selective EP4 receptor agonists for the treatment of liver failure loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension - Google Patents

Description

狄、發明說明： 【明戶厅屬々真; 發明領域 本發明是有關於一種在動物中用於治療肝衰竭、動脈 5導官耐受性喪失、青光眼或高眼壓之方法，特別是指哺乳 動物。更特定言之，本發明係有關利用第四型(EP4)受體選 擇性前列腺素(PGE2)同效劑之方法。 C ittr 發明背景 10 自然存在之前列腺素係由多個生物實體包含PBD、 PGE、PGF、PGG、PGH與PGI所組成。前列腺素在許多身 體器官與系統之作用已被充分地說明。前列腺素e2(在此縮 寫為PGE2)被已知為一環氧化酶。例如，已知？(}艮具有細胞 保護的活性、子宮收縮活性、一誘導疼痛之作用、一助消 化％動之作用、一唤醒作用、一誘導睡眠作用、一抑制胃 酸分泌作用、低血壓活性及一利尿活性。先前的研究已知 PGE2受體具有多種副型，每一個扮演不同的生理角色。同 時已知PGE2受體具有四種主要的副型，分別表示為ΕΡι、 EP2、EP3、EP4，母一個在不同的組織與細胞中傳遞不同的 〇 作用（Coleman，RA. et al.，Pharm. Rev. 1994, 46(2)， 205-229)。該£?4受體分佈在如胸腺、心臟、腎臟、肝臟、 腸、子宮、動脈導管與骨頭之器官中，且已知Ep4受體與平 滑肌、淋巴細胞之分化與增殖 '環門間質細胞之增殖與結 締組織細胞之膠原製造有關。在豬與狗兩者中，該Ep4受體 5 200400817 具有放鬆隱靜脈血管與在兔子中放鬆頸靜脈特徵(C〇leinan， RA. et al” Prostaglandins 1994, 47, 151)。 諸多研究顯示，在肝受傷之實驗模型中與患有猛暴性 病毒性肝炎之病患中，具有PGEl之前列腺素艮的防禦行動 5以不同方式反應引起該作用（Liu, X. L. et al.，World J.

Gastroenterol. 2000, 6(3)，326-329)。舉例而言，PGE丨可對 1¾病血管之PGE!受體起作用擴大發病血管且增加入口的靜 脈流、增進肝臟之微血管循環、清理肝細胞之代謝物與提 高提供至肝細胞之氧。 10 該EI>4受體亦被表現在動脈導管中（Bhattacharya，M. et al.，Circulation 1999, 100, 1751-1756)。在胎兒中動脈導管為 一動脈連結，導引血液遠離肺循環，並朝向發生氧化作用 之胎盤（Heymann，M. A.; Rudolph, A. M. Physiol. Rev. 1975, 55, 62-78)。在一被提議的模型中’在動脈導管中之Ep4受體 15做為一感應器’對在PGE2循環程度中，由動脈導管之啟動 結束所產生之初生前後下降反應(Nguyen，M. et aL, Nature 1997, 390, 78-81)。在活體胎羊中動脈導管之結束在一選擇 性EP4拮抗劑之服用後被觀察到（pct International Application W0 01/42281，2001 年6月 14 日公開）。於公開或 20申請專利狀態中，在具有某些特定先天性心臟病（其中，肺 與系統血液流量仰賴該動脈導管之财受性）之胎兒與嬰兒 中’維持該動脈導管是可預期的。維持具有某些其他先天 性心臟病如主動脈緊縮、動脈錯位與Ebistein氏異常之嬰兒 動脈導管之财受性亦是可預期的。例如，具有主動脈緊縮 6 200400817 (佔先天性心臟病之7%至8%)之嬰兒可有對心臟衰竭、心血 官萎陷與嚴重代謝性酸血症之迅速攻擊作為動脈導管之、妹 束與末稍灌注係折衷辦法。在這些案例中pGE〖注入物已被 利用至重新開始與維持該動脈導管之对受性優於該缺陷之 5 外科修復。 在眼睛中前房之-過量之水狀液可導致升高的眼内屋 力或高眼壓。高眼壓係一徵狀且/或關於青光眼之危險因 子，青光眼為一可傷害視神經且導致失明之疾病。該Eh 受體已在眼組織中被發現，包含該水狀液之製造，如人類 10睫狀體上皮細胞與人類睫狀體肌肉細胞(Mukhopadhyay et al” Biochem. Pharmacol. 1997, 53, 1249-1255)。小樑網狀物

細胞已知被包含在眼内壓力之調節（Clark et al.， Investigative Opthalmology & Visual Science 1994, 35, 281-294 ;及 Lutjen-Drescoll，Progress in Retinal and Eye 15 Research 1998, 18, 91-119>EP4受體已在人類小樑網狀物細 胞被發現’且被提出小樑網狀物細胞中之ep4受體之活化作 用可導致這些細胞之鬆弛，因此降低眼内麼力（PCT

International Patent Application WO 00/38667 ,公開於2000 年7月6曰）。 2〇 當PGE丨與PGE2鍵結至該PGE2受體全部四個副型 (EP!、EP2、EP3及EP4) ’多種生理作用可發生，其中有些可 能為非預期的副作用，源自對鍵結該PGE2受體選擇性之缺 乏。嚴重副作用伴隨PGE<治療。W.S.S. Jee, W. S.S.及Ma, Y.F. Bone, 1997, 21，297-304。 7 大不列顛專利說明書1 553 595揭露該化學式之化合物

其中該雙鍵為順式或反式且該可變物如其中說明所定義。 這些化合物被揭示具有痙攣與解痙之活性，例如支氣管擴 張Άν血;1作用。該化合物亦被揭示具有抑制胃液分泌 之效用及墮船之效用。 美國專利第4，115,4〇1號揭示具有下式之化合物

其中該可變物如其中說明所定義。這些化合物被揭示具有 1〇痙攣、心血管與支氣管擴張之效用。 美國專利第4，113,873號揭示具有下式之化合物

’、中》亥可艾物如其中說明所定義。這些化合物被揭示具有 200400817 作為支氣管擴張劑、作為抗高血壓劑、作為自發性子宮收 縮強化劑、用以治療腸性疾病或胃潰瘍之效用。 大不列顛專利說明書第1 583 163號揭露具有下式之化 合物

其中該可變物如其中說明所定義。這些化合物被揭示具有 痙攣、支氣管擴張、血管收縮、血管擴張與墮胎特性，以 及抑制胃液分泌之效用。 美國專利第4,177,346號揭示具有下式之化合物 ίο

其中該可變物如其中說明所定義。這些化合物被揭示具有 作為血管擴張劑、抗高血壓劑、支氣管擴張劑、避孕劑與 抑制分泌之活性。 美國專利申請案US 2001/0041729公開於2001年11月 15日，US 2001/ 0047105公開於2001年11月15日，揭示利用 下式化合物的治療方法 200400817

其中該可變物如其中說明所定義。該治療方法揭示於US 2001/0041729包含急性與慢性腎衰竭或官能異常，或因此 引起的狀態，如高血壓、充血性心臟衰竭、腎絲球腎炎、 5 尿毒症或慢性腎機能不足。該治療方法揭示於US 2001/0047105包含用以治療低骨質，特別為骨質疏鬆、脆 弱，一骨質疏鬆性骨折、一骨頭脫離、幼年自發性骨質流 失、蜂窩狀骨質流失、下頜性骨質流失、骨折、骨切開、 伴隨牙周組織炎之骨質流失或義肢向内成長之狀態。 10 美國專利申請案09/990,556於2001年11月21日提出申 請，其揭示利用下式化合物之治療方法

其中該可變物如其中說明所定義。該化學式用以治療低骨 質，如骨質疏鬆、脆弱，一骨質疏鬆性骨折、一骨頭脫離、 15 幼年自發性骨質流失、蜂窩狀骨質流失、下頜性骨質流失、 骨折、骨切開、伴隨牙周組織炎之骨質流失、義肢向内成 長或腎功能異常之狀態。 美國專利第3,932,389號提供2-脫羰基-2-(四氮唑-5_ 10 200400817 基)-U-脫氧-15-取代的_ω_五正前列腺素具有血管擴張劑活 性、抗高血愿活性、支氣管擴張活性、避孕活性與抗潰瘍 活性。 歐洲專利申請號ΕΡ 1114816揭示ω-取代的苯基前列腺 5素Ε衍生物用於治療免疫疾病、氣喘、異常骨頭形成、神經 細胞死亡、肺病、肝病、睡眠病與血小板凝固等。 美國專利第5,892,〇99號與第6,043,275號中揭示，某種 3，7 -二硫前列腺烷酸衍生物用於治療或預防免疫學的疾 病、氣喘異常骨頭形成、神經細胞死亡、肝損害、腎炎、 10高血壓、心肌局部缺血等。 PCT國際專利申請案WO 99/02164揭示使用前列腺素 以治療陽痿、勃起機能障礙之方法與組成物，其前列腺素 為選擇性ΕΡ2或ΕΡ4前列腺素受體同效劑。 某一 ΕΡ2受體同效劑用以降低眼内壓力已被揭示於美 15國專利第5,462,968號與第5,698,598號中。 某一前列腺素Ε同效劑用以青光眼之治療已被揭示於 PCT國際專利申請案WO 00/38667中，其公開於2000年7月0 曰0 I：發明内容3 20 發明概要 本發明提供在哺乳動物中用以治療肝衰竭、動脈導管 耐受性喪失、青光眼或高眼壓之方法，其包含將一選擇性 ΕΡ4受體同效劑或其異構物、該同效劑或異構物之前藥，抑 或是該該同效劑、異構物或前藥的藥學上可接受性鹽，投 11 200400817 藥至該哺乳動物體内。適用於本發明方法的選擇性ep4受體 為式I之1，5-二取代-2-吡咯酮或式I之2-脫羰基-2-(四唑-5-基)-11-脫氧-15-取代-ω-五正前列腺素。式I之1，5-二取代-2-吼咯酮可如美國專利第4,177,346號與公開於2001年11月29 5 曰之美國專利申請案US 2001/0047105所揭示者來製備。式 II之2-脫羰基-2-(四唑-5-基）-11-脫氧-15-取代-ω-五正前列 腺素之製備揭示於美國專利第3,932,389號中。 用於本發明方法之選擇性ΕΡ4受體同效劑之較佳群組 為式I化合物：

10 , 其中前藥與或該化學式或前藥一藥學上可接受的塩，其中： Q為 COOR3、CONHR4或四唑-5-基； Α為一單鍵或順式雙鍵； B為一單鍵或反式雙鍵； 15 =U為=Ο、'OH、HO〆 或 HO^^H ; R2為α-噻吩、苯基、苯氧基、經單一取代的苯基或經單一 取代的苯氧基，該取代物係擇自下列之一群組：氣、氟、 苯基、曱氧基、三氟曱基及(C1-C3)炫基； R3為氫、（CrC5)烷基、苯基或對-二苯基； 12 200400817 R4 為 COR5 或 S02R5 ;且 R5為苯基或(CrC5)烷基。 式I之選擇性EP4同效劑之一較佳群組為其中Q為具有 5-四唑基之式I化合物。此群組中之特佳化合物包含5-(3-羥 5 基-4-苯基-丁-1-細基)-1-[6-(1 H-四°坐-5-基)-己基]-°比11 各σ定-2_ 酮及5-(3-羥基-4-苯基-丁基)-1-[6-(1Η-四唑-5-基)-己基]-吼 洛13定-2-酮。 式I之選擇性ΕΡ4同效劑之另一較佳群組為其中Q為 COOH者。此群組中之特佳化合物包含7-[2-(-3-羥基-4-苯基 10 -丁基)-5-侧氧基-吡咯啶-1-基-庚酸及7-(2-(-3-羥基-4-苯基 -1 -稀基)-5 -側氧基-°比略咬-1 -基-庚酸。 適用於本發明方法之選擇性ep4同效劑之另一較佳群 組為下式II之化合物：

15 或其前藥，抑或是該化合物或前藥的藥學上可接受性塩’ 其中：

Ar為a-或β-σ塞吩、5-苯基-a-或β-α塞吩、5-低級烧基a-或β-嗟 吩、a-或β-萘基、托品基(tropyl)、苯基、3,5-二甲基苯基、 3,4-二甲氧基苯基、3,4-伸甲基二氧苯基、3,4-二氯苯基或 20 經單一取代的苯基，其中該取代基為溴、氯、氟、三氟甲 13 200400817 基、苯基、低級炫基或低級:i：完氧基； R為氩或甲基； W為一單鍵或順式雙鍵； Z為一單鍵或反式雙鍵；且 5 與=N各別為=0、 Η’’"ΟΗ、ΗΟ’’"Η 或 HO^H。 用於本發明方法之選擇性EP4同效劑之另一較佳群組 為式II化合物，其中=M與=N各別為=0。 用於本發明方法之選擇性EP4同效劑之另一較佳群組 10 為式II化合物，其中 =M 為 、或 ΗΟ〆·、；且 =Ν為=0 〇 用於本發明方法之選擇性ερ4同效劑之另一較佳群組 為式II化合物，其中 15 =Μ為 Η’'"ΟΗ、或 Η0’''，Η ;且 二 Ν為 Η’’”0Η。 而用於本發明方法之選擇性Ε Ρ 4同效劑之另一較佳群 組為化學式II之化合物，其中=Μ為=0 ;且 =Ν為 Η’、0Η。 200400817 L實方包方式3 車父佳貫施例之詳細說明 使用於此之字眼「治療」包含防治性（如預防性）、緩和 性及治癒性治療。 5 該「藥學上可接受」之字眼意指該載體、佐藥、稀釋 劑、賦形劑、且/或塩必須與該配方之其他組成份，且對病 患無害。 該「前藥」之字眼意指為一藥物前軀物之化合物在投 藥後藉由某些化學或生理程序（如在接近生理pH值下或藉 10 酵素作用而轉換至所欲藥物型式的前藥）釋放該藥物至活 體内。例示性前藥經分裂釋放該適當的藥物化合物。 該「藥學上可接受之塩」之用語意指含數個陰離子之 無毒性陰離子塩，例如但不限定於氣化物、溴化物、碘化 物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富 15 馬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖 酸鹽、甲磺酸鹽及4-甲苯磺酸鹽。該用語亦指無毒性陽離 子塩，具有但不限定於鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質子性苄星 (N-N，-二苄乙二胺）、膽鹼、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、 葡胺(N-甲基-葡萄胺）、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺）、六氫吼 20 讲與氨丁三醇三羥甲基氨基曱烷(2-胺基-2甲羥基-1,3-丙二 醇）。 本案說明書中所使用之「選擇性E P 4受體同效劑」此用 語為式I或式II化合物，對EP4受體較對EPi、EP2與EP3受體 有一較高鍵結親和力。該選擇性EP4受體同效劑之較佳群組 15 200400817 為具有ICso於ΕΡι、EP2與EP3受體至少ι〇倍大於ic5()於砂4受 體副型之式I或式II之化合物。相符地，相較於其他前列腺 素受體對選擇性EP4受體之高選擇性或專一性，特徵在於該 化合物被使用於本發明方法。同樣地，該用於本發明方法 5之該化合物的受體選擇性可減少或排除由非選擇性試劑所 造成的非預期副作用。 本發明之方法亦包含該可同位素標定之化合物，其與 所列示之式I或式II化合物相同，但事實上—或多個原子被 一自然存在且具有原子量或質量數不同於該原子量或原子 10質量數之原子所置換。可併入式I或式II化合物之同位素例 子包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯之同位素，分別 如2H、3H、13C、14C、15N、18〇、17〇、3lp、32p、35S、， 與36C1。具有式I或式II化合物的治療方法、其前藥，以及該 化合物與該前藥之藥學上可接受性塩，以及該化合物、前 15藥、运之立體異構物與非鏡像異構性混合物，具有前述同 位素且/或屬於本發明範圍内之其他原子之其他同位素，均 落入本發明之範疇内。經特定同位素可標定之式〗或式Η化 合物，諸如併有13Η與14C之放射性同位素者，可供藥物及/ 或受質組織分佈分析之用。諸如^之氚化同位素以及諸如 2〇 14c之C-14同位素’因其較易製備及可偵測性特別地被喜 用。再者，以較重的同位素取代，如2h，因其較大的代謝 安定性可提供特定療效的優勢，如在活體中増加的半週期 減少的劑量需求，因此可較被喜用於某些特定的環境中。 式I或式II之同位素標定化合物及其前藥通常可利用揭露於 16 4,177,346^ ^ 9 以^奮公開案us麵/〇〇471〇5與美國專利第3,932,389號， 易取得的㈣《定·取代位素標定試劑所 子使用於本發明方法之式卿化合物具有不對稱的碳原 &因此為鏡像異構物或非鏡像異構物。麵像異構物混 二勿可藉由習知方法本身根據其不同的物理、化學差異被 =離成個別的非鏡像異構物’如利用色層分析法且域^步 ⑺結晶法。鏡像異構物可藉由轉換該鏡像異構物混合物成;; =鏡像異構物混合物而被分離出，師鏡像㈣物混合物 错由與一適當的光學活性化合物（如乙醇）之作用、分離該非 鏡像異構物且轉換(如水解)該個別非鏡像異構性混合物成 對應的純質鏡像異橼物。式I或II化合物之鏡像異構物與非 鏡像異構物亦可藉由利用合適的鏡像異構増富性初始物 15 質’或藉由利用不對稱或非鏡像異構性反應，來導入具有 正確立體化學之不對稱碳原子’而被製備出。所有這樣的 異構物，包含非鏡像異構物、鏡像異構物與其等之混合物， 均被視為式I或II化合物，且可被使用於本發明方法中。有 些式I或式II化合物為酸性，且因此可產生一具有藥學上可 20 接受陽離子之塩類。所有這樣的塩類皆在式I或式π化合物 之範圍内，且可利用慣用方法被製備出。例如，該塩類可 藉由接觸該酸性與驗性物質，通常呈化學計量比例下，於 一適當的水性、非水性或部分水性介質中，而被簡易地製 備出。該塩類利用過濾、以一非溶劑利用過濾而沈澱、蒸 200400817 發該溶劑，抑或是在水溶_情形下利料魏燥法，而 進行回收。 用於本發明方去之選擇性E p 4受體同效劑可適用於動 物之治療用途，如哺乳動物，特別是人類。用於本發明方 5法中作為治療肝衰竭、動脈導管耐受性喪失、動物之青光 眼或高眼壓，如哺乳動物特別是人類之藥劑的選擇性受體 EP4同效劑’其效㈣利用這些同效劑在傳統分析中與活體 分析中之活性所顯示出，該傳統分析包含EPi、Ef>2、Ep3、 EP4受體結合分析與cAMP分析，該活體分析包含皆描述如 10 下之肝衰竭模式。活體模式，如於美國專利第5,057,621號、 第5,462,968號與第5,698,598號中描述者，可用於顯示式1 或Π化合物之低眼壓作用。這些分析亦可提供一方法，藉此 方法可相互比較該選擇性EP4受體同效劑之活性，與選擇性 Εϊ>4受體同效劑和其他未知化合物、組成之活性比較。這些 15 比較結果對於決定使用於動物中（哺乳動物包含人類）用以 治療這些疾病之劑量是有用的。 20

根據本發明方法之選擇性Ε Ρ4受體同效劑之投藥可藉 由任何可取得的種類，該種類係系統性地且/或局部地(如在 肝臟中、動脈導管中或眼睛中）傳送該選擇性Bp#受體。這 些方法包含口服的、非口服的與皮膚内的。— 馼而㊁，本 *明之化合物係以口服的方式投藥，但非σ服的投藥（如靜 脈内的、肌内的、透皮的、皮下的、直腸的或脊趙内的）亦 可破利用’如當對於該對象口服投藥是不適當 患無法攝取該藥物時。 田'^丙 18 本發明方法是用於治療肝衰竭、動 失、青光眼或高眼壓，且可以节，登摆祕印^ 又性喪 且』以綠遥擇性Eh受體同效 统性的或局部性(如至該動脈導管、肝臟或眼晴）的麵而二 見用於本發明方法之選擇性Ep4受體同效劑可藉由 適^谷劑巾之該化合物，或如果於外科手術時藉由在— 適當的賦形劑、载體或稀釋劑中之該化合物的局曰部性施 用，而應用於如動脈導管或肝臟之位置。一眼睛的藥劑： 凝膠、軟貧或懸浮液可用於投藥至眼睛。 10 在任—情形中，化合物的投藥時機與劑量均視H 的病患本身、折磨的嚴重度、投藥的方式與處方醫師的判 断而定。因此’因為病人的多樣性，在此給予的劑量為_ 15 20 指導方針，且該醫師可測量該藥化合物之劑量以達成該醫 卸認為對病患適當之治療(如治療肝衰竭、動脈導管耐受Z 之喪失、青光眼或高眼屢）。考慮想要達到的醫療程产，較 師必須平衡各種因素，如病患的年齡、病患的財、錄w 病史、想要的祕作用、㈣方讀治療的持續時間等。 以成人而言，利用口服投藥一天一次至多次，每人每劑之 劑量通常為吆至100mg’且利用非口服投藥(靜脈最佳）一 天-次至多次，每人每劑之劑量通常為1]ug至】0mg，或利 用靜脈注射進行每天丨至24小時之持續投藥。用以嬰兒之治 療該劑量必須根據該病患的低年齡與輕體重做調整。一般 而言，在本發明方法中，該選擇性Ep4受體同效劑（式WI 之化θ物)之劑星被使用足以治療肝衰竭、動脈導管而寸受性 喪失、青光眼或高眼壓。如同該投藥之劑量取決於不同狀 19 200400817 況，有許多病例其劑量低於或高於該上述特殊範圍是可以 被使用的。 使用於本發明方法之選擇性ep4受體同效劑通常係以 一藥學組成物的方式投藥，該藥學組成物包含至少一本發 5 明化合物及一藥學上可接受之賦形劑或稀釋劑。因此，選 擇性EP4受體同效劑化合物可利用各種慣用形式投藥，如口 月艮、鼻腔内、非口服、直腸或透皮性藥劑形式。

用於口服投藥該藥學組成物可以是溶液、懸浮液、藥 片、藥丸、膠囊、藥粉與其類似物的形式。具有多種賦形 10 劑如檸檬酸塩、碳酸鈣與磷酸鈣之藥片伴隨著多種分解劑 如澱粉(特別是馬鈐薯或木薯澱粉)與特定複合矽酸塩、伴隨 著結合劑如聚乙烯吡咯酮、蔗糖、明膠與阿拉伯膠被使用。 再者，潤滑劑如硬脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉與滑石經常被使 用於藥片。一相似型態的固體組成物亦在軟式或硬式膠囊 15 中被使用作為濾紙；此連接關係較佳之材料亦包含乳糖與 高分子量之聚乙二醇。當水態懸浮液與/或萃取液是被預期 用於口服投藥時，本發明組成物可與多種甜味劑、香味劑、 著色劑、乳化劑且/或懸浮劑’與如水、乙醇、丙二醇、甘 油與其多種混合物之稀釋劑混合。 20 該化合物可以被以具有脂質如醋酸膽固醇酯之固溶體 的形式被口服投藥。以該配方之脂質内含物顯著地增加該 化合物或類似物之吸收作用。此配方之製法被詳細描述於 Rudel之美國專利第3,828,106號。 為了達到非口服投藥之目的，在芝麻油或花生油或在 20 木態、内二醇中之溶液與該相符水溶性塩之無菌水溶液可被 使用。如果有需要，該水溶液可被適當地緩衝化，且該液 知稀釋劑首先提供具有足量的塩或葡萄糖。這些水溶液特 別適用於靜脈内的、肌内的、皮下的與腹膜内的注射目的。 在此關係中，該使用的無菌水介質均可藉由這些領域之習 知椽準技術而輕易取得。 用以靜脈投藥或利用注射之組成物可被製備成具有該 化合物在其中之溶液，如，一等滲透壓之水溶液、一乙醇 溶夜、一乙醇-迄溶液或一乙醇-右旋糖溶液。乙 姨溶液以增加溶解度，且其他添加物如魅基苯甲酸甲;; 或其他組成物如填充物、著色劑、香味劑、稀釋劑錄相 =物都可被包含在内。該組成物可為—在水態或非水態介 貝中化合物或類似物之懸浮液。 用以靜脈投藥或利用注射之較佳的配方係具有α_環糊 W潑組成物之複合物。具有α•環糊精包含物之化合物與 負似物之複合物的製備被詳細描述於Hayashi等人，美國專 利第4,〇54,滅中。複合物其α_環糊精對本發明化合物之 比為97.3尤佳。 為了皮膚滲透(如局部的)投藥之目的，相似於上述非口 20 服溶液，_的、無_錢部分水溶液(通常濃度約〇 1% 至5%)被製備。 為了眼藥投藥之目的，〜軏二^ 叔而δ式1或II化合之水溶液 較佳(典_濃度範重量/體積）。該水溶液 可接續以溶液之滴注被投藥至在由& 卞芝病患的眼睛（通常每天投藥1 21 200400817 至4次’每次1至2滴）。為了使該式I或II化合物具有較低之 水〉容性’ 一水懸浮液係較佳者。其他習知眼睛组成物，如 黏性、半黏性凝膠或其他具有式I或II化合物的固態或半固 態組成物可被使用。 5 該限藥組成物亦可包含一防腐劑，如氣化笨二甲烴 銨、氣丁醇、依地酸二鈉、苯乙醇、醋酸笨汞、硝酸苯汞、 苯甲酸甲酯、苯曱酸丙酯、聚夸特寧-l(polyquaternium-l)、 山梨峻、汞化硫、或其他已知防腐劑（防腐劑之典型濃度範 圍為0.〇〇 1至1.0%重量/體積）。一表面潤滑劑如Tween 80亦 10 <被使用於眼藥組成物。多種載體，如具乙烯醇、普維酮、 羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamers)、叛甲基纖維 素、羥乙基纖維素環糊精及水，可用於作為眼藥組成物， 該眼藥組成物之滲透性可利用一滲透調節劑如氯化鈉、氣 化鉀、甘露醇或甘油而被調整。該眼藥組成物可利用緩衝 15 液被緩衝，如醋酸溶液、檸檬酸溶液、磷酸溶液與硼酸溶 液’範圍在4.5至8.0間較佳。該眼藥組成物之pH值可利用適 當的酸或驗調整，範圍4.5至8.0間較佳。抗氧化劑，如重亞 硫酸鈉、硫酸納、乙|盘半胱胺酸、丁經曱喊及丁經甲苯， 亦可被用於眼藥組成物。 20 製備多種具有特定量活潑組成物之藥學上組成物的方 法對熟知該項技藝之人士是習知的，或在此揭露中將顯而 易見。製備藥學上組成物之方法的例子見Remingto„: The 毡i迎β-Md—Practice of Pharmacy » Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition 22 200400817 (1995)。因此，如上所述，本發明之組成物可被以任何習知 之形式或種類投藥至病患。 用於青光眼或高眼壓治療之化合治療亦可被用於本發 明方去中。為了青光眼或高眼麼之治療，式j或式Η之選擇 5性ΕΡ4受體同效劑可與其他藥劑化合以有效治療青光眼(抗 青光眼藥劑），如β-腎上腺素阻斷劑、碳脫水酵素、縮瞳劑 與仿交感神經作用藥。例如，β-腎上腺素激導性藥劑如倍 他洛爾（betaxolol)包含其氫氯酸塩、第莫洛包含其馬來酸 塩’可與式I或式II之選擇性EP4受體同效劑化合。可被用於 10 與式I或式II之選擇性EP4受體同效劑化合之碳脫水酵素抑 制劑的一些特定例子包含布η引佐胺(brinzolamide)、雙氯非 那胺與度唑醯胺包含其塩。縮瞳劑，如溴化地美銨，可被 用於與式I或式II之選擇性EP4受體同效劑化合。仿交感神經 作用藥，如布莫尼定(brimonidine)包含其酒石酸塩_、非尼拉 15 敏(pheniramine)包含其馬來酸堪·，及苯福林包含其氫氯酸 塩，可被用於與化學式I或化學式Η之選擇性Ep4受體同效劑 化合。 有利地，本發明亦提供套組讓消費者用以治療肝衰 竭、動脈導管耐受性喪失、青光眼或高眼壓。該套組包含 20 a)具有一選擇性EP4受體同效劑（式I或Π)之一藥學上組成 物；b)使用說明，說明利用該藥學上組成物治療肝衰竭、 動脈導管耐受性喪失、青光眼或高眼壓之方法，及c)一容 器。用以治療青光眼或高眼壓’該套組亦可包含一如上所 述之抗青光眼藥劑。 23 5 在此說明書中之之”套組，，包含—用以容納該藥學上租 成物之容器，且亦可包含劃分的容器如—劃分的瓶子或一 心的泊袋。該容器可以是任何傳統形狀的或為習知由藥 學上可接受物質所成的形式，如—紙或硬紙板盒、一破璃 或塑耀瓶或罐、-可重複密封袋(如再裝滿藥片至不同容器） 或一根據醫療時間表具有不同射量之罩板包裝。使用的容 器可依需要的精確劑量而決定，如—傳統硬紙板盒通常不 ^皮使用於承裝液態懸浮液。多於—個容器被—起使用於 10 早一包裝中’用以鎖售-個單—劑量形式是可行的。如藥 片可被裝在一瓶_，該瓶依次至放置一盒令。 15 這套組之一例為所謂的罩板包裝。軍板包裝在包裝工 業中是f知的，且被廣泛地使用於藥學上單位劑量形式（藥 片、膠囊及其類似物)之包裝。罩板包褒通常由相當堅硬材 質之;I板所構成’該薄板具有—較佳地為透明塑膠材質 笛。在包裝過程中，該塑膠笛形成凹處。該凹處具有欲置 入之各別藥片或膠囊的大小卿狀或具有容納多個欲置入 之藥片和/或膠囊的大小與形狀。接著，該藥片或膠囊被相 應=入該凹處，且該相當堅硬材質之薄板在落表面被該 塑勝箔密封，該笛表面係於該凹處形成之對面方向。結果 扣在塑膠羯與薄板間之凹處間，該藥片或夥囊如所描述般被 糾也或’、同地密封。較佳地，薄板之強度是藥片或膠囊 可利用手工地在凹處施加壓力而被移開之強度，其中該凹 處在該薄板中形成-開口。藥片或勝囊接著可自該開口被 移走。 24 5 日提供一書面記憶辅助給醫師、藥劑師或其他健康照顧 提供者是可以被預期的，其中該書面記憶輔助為一具有資 人/或用法說明之形式，如藥片或膠囊之數量形式，其令 數^相符於攝生法之天數，錢片或膠囊如此特殊可被攝 取或-具有相同形式之卡片。另一這樣的記憶輔助之例子 為—印刷至該卡之記事錄，如下，「第一週，星期一，星期 」......等’「第二週，星期一，星期二」 等。其他多 10 15 種圮憶辅助將很快地顯而易見。一「每天劑量」可為每天 破服用之單一藥片或膠囊或是多個藥片或膠囊。 另—特別的套組具體例為一分配者每次設計分配該每 日劑垔。較佳地，該分配者擁有一記憶輔助，因此可進一 ^促進利用攝生法之彈性。該記憶辅助之一例為指出應被 刀配之每日劑量數量的機械性計數器。記憶辅助之另一例 為一以電池提供電量之微晶片記憶，伴隨著—液態結晶讀 出裝置或一可聽見的提醒物訊號，如讀出最後一天已服用 的劑量，與/或提醒下次服用劑量。 在此引述之文件，包含任何專利案與專利申請案，均 在此被併入作為參考文獻。 【實驗部分】 2〇 活體分拚 用於本發明方法之式I或II之化合物結合至前列腺素e2 第4型受體(EP4受體）。該人類EPi受體之全長編碼序列之製 備依照Funk等人之步驟，Journal of Biological Chemistry, 1993，268，26767-26772。§亥全長之鼠EP2受體依照Nemoto 25 200400817 等人之步驟，Prostaglandins and other Lipid Mediator, 1997, 54, 713-725。該人類EP3受體之全長編碼序列之製備依照 Regan等人之步驟，British Journal of Pharmacology, 1994, 112,377-385。該全長之鼠EP4受體依照Sando等人之步驟， 5 Biochem. Biophys. Res. Comm· 1994, 200, 1329-1333。這些 全長的受體被用至表現該人類EP!、鼠EP2、人EP3或鼠EP4 受體。

人類EP!、鼠EP,、人ΕΡι或鼠EPa受體結合分析 該上述全長受體被用於製備293S細胞表現該EP,、 10 EP2、EP3與 EP4受體。

表現人類EP〖、鼠EP2、人EP3或鼠EP4前列腺素丑2受體 之293S細胞通常是利用本領域所熟知的方法所製備。典型 地’對應於該公開的全長受體之5’端與3’端之PCR(聚合酶 連鎖反應）引子係根據前揭習知方法所製備，且被應用於以 15 全長RNA所進行的HT-PCR(反轉錄聚合酶連鎖反應），該全 長RNA得自人類腎臟(EP〇、鼠腎臟(EP2)、人類肺臟(EP3) 或鼠腎臟(EP4)。PCR產物係利用ΤΑ側懸法而殖入pCR2.1中 (Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)，且利用 DNA定序來 確認經殖入之受體。為了表現鼠EP2受體，經確認的cdna 2〇 被次選殖至哺乳動物表現載體PURpCI，其為一種用於及抗 椎蟲藥抗性，藉由將針對嘌呤黴素之選擇性標誌次選殖進 入哺乳動物表現載體pCI(Promega, Madison, WI)所產生的 載體。 293S細胞係在pcDNA3中以電穿孔而被轉染有人類EP, 26 200400817 或EP3中之一者。表現該人類ΕΡι4Ερ3中之一者的安定細胞 株係根據轉染細胞以G418篩選所得到的。293S細胞係在 PURpCi中以脂肪調控轉染法而轉染有鼠類eP2。表現該鼠 E P2之安定細胞株係根據轉染細胞以及嘌呤黴素篩選所得 5到的。2938細胞係在pcDNA3中以脂肪調控轉染法而轉染有 鼠類EP4。表現該鼠EP4之穩定細胞株係根據轉染細胞以

Geneticin®(Invitrogen，Carlsbad, CA)之篩選所得到。

表現該最大量受體之選殖細胞株係以未標定的p G E 2作 為一競爭物’進行整個細胞3H-PGE2結合分析。 10 皆於4°C下進行。表現任一前列腺素受體Ε2

型卜型2、型3或型4(分別為ΕΡι、ΕΡ2、ΕΡ3、ΕΡ4)之轉染細 胞係獲得且懸浮至每毫升溶液A[50mM Tris-HCl(pH7.4), 10mM氮化鎂，lmMEDTA, ImMPefabloc 胜肽（Boehringer Mannheim Corp·，Indianapolis, IN), ΙΟμΜ Phosporamidon胜 15 肽（Sigma, St. Louis, MO)，ΙμΜ胃酶抑素A胜肽，（Sigma, St. Louis, MO), ΙΟμΜ彈性蛋白胜肽（Sigma，St. Louis，MO)， ΙΟΟμΜ抗痛胜肽(Sigma, St. Louis, MO)]中有兩百萬個細 胞。該細胞係以 Branson Sonifier (Branson Ultrasonics Corporation, Danbury，CT)超音波震盪15秒兩次加以溶解。 20 未溶解的細胞與殘骸利用100xg離心10分鐘加以移除。接著 利用45,000xg離心30分鐘得到膜。粒狀膜則再懸浮至每毫 升3至10毫克，蛋白質濃度係以Bradford [Bradford, M.，Anai Biochem. 1976, 72, 248]所決定。再懸浮之膜接著冷涞貯存 於-80°C中待使用。 27 200400817 ϋ金全疲：解凍與稀釋上述製備的冷凍膜至上述溶液A 每毫升1毫克。ΙΟΟμΙ之細胞膜製備係以5μ1之式I或II試驗混 合物溶液（在DMSO中稀釋至想要的最終濃度的40倍）與 95μ1 3ηΜ3Η-前列腺素E2(Amersham, Arlington Heights, IL) 5 在溶液A中混合。該混合物在25°C中培養1小時。該膜以 GF/C型玻璃纖維濾膜(Wallac, Gaithersburg, MD)、Tomtec 收集器（Tomtec，Orange, CT)過濾來回收。結合有3H-前列腺 素E2之膜被濾膜所捕集，而緩衝液與未結合之3H-前列腺素 E2則通過濾膜而進入廢液。每一樣本接續以3毫升之[50mM 10 Tris-HCl(pH7.4)，10 mM MgCl2, ImM EDTA]淋洗3次。以微 波爐加熱烘乾該濾紙。為了決定該3H-前列腺素E2結合至膜 的數量，該烘乾的濾膜被置換至具有閃測液之塑膠袋中， 且以 LKB 1205 Betaplate reader(Wallac, Gaithersburg, MD) 定值。利用置換50%之專一結合3H-前列腺素E2所需之試驗 15 混合物濃度來決定IC50。 在293 S細胞株過廑表現中決定cAMP之上井會組鼠EP4受體 分析 代表該鼠E P 4受體之完全開放解讀框架之c DN A係以根 據公開序列之募核苷酸引子，利用反轉錄聚合酶連鎖反應 20 所得到的。鼠EP4受體之全長編碼序列係根據Sando等人 Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994, 200，1329-1333之步驟 所製得，且得自於鼠腎之RNA作為模版所製得。293S細胞 係以脂肪調控轉染法與該選殖出在pcDNA3中之鼠EP4受體 進行轉染。表現鼠EP4受體之安定細胞株係利用Geneticin 28 200400817 (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)進行轉染細胞來選擇 所得到。

表現最大量受體之選殖細胞株係利用未標定之PGE2為 競爭物進行一全部細胞3H-PGE2結合分析所選出的。表現高 5 度專一性[3H]PGE2之轉染株進一步以Scatchard分析決定出 Bmax ’與對PGE2iKds。自化合物篩選出細胞株每個細胞具 有大約256,400個受體，且對？〇£2(£?4)之1^=2.9。在親代 293-S細胞之恆定表現量是可忽略的。一具有該鼠EP4受體 之安定細胞株係於具有10%胎牛血清與G418(500pg/ml)之 10 杜柏格氏之改質伊格氏培養基/F12(DMEM/F12)中培養至 具有80%之匯滿。

cAMP在293-S/EP4細胞株之反應係以從培養瓶中之分 離細胞在1毫升之鈣（Ca++)與鎂（Mg++)缺乏的磷酸緩衝生理 食鹽水(PBS)中以劇烈敲打，且接續以鈣（Ca++)與鎂（Mg++) 15 缺乏的磷酸缓衝液(PBS)沖洗所決定的。該細胞在37°C下在 MEM(最低必須培養液）、1% BSA(小牛血清蛋白）、50mM HEPES(N-2-羥乙基對二氮己環，N-2-乙磺酸）中重新懸浮。 該細胞懸浮液以血球計數器測量，且藉由加入MEM(最低必 須培養液)稀釋至敢終濃度為lxlO6細胞數/每毫升，且加入 20 3-異丁基-1-甲基磺嘌呤(IBMX)使最終濃度為1 mM。200微 毫升之細胞懸浮液迅速被分配至單獨的試管中，且以未覆 蓋、37°C、5% C02、95%相對濕度的狀態培養1〇分鐘。為 了將式I或Π之化合物在二曱基亞砜或乙醇中之一者内進 行試驗’接續加入至100倍稀釋液中使最終DMSO或乙醇濃 29 200400817

度為1%。典盤地’該細胞被處理以6至8個不同的式I或II化 合物濃度（以一指數增額，如下所述）。在此分析中，式I或 II化合物的典型濃度介於10_5M與10'1GM間。例如，一個六 點化合物劑量反應分析試驗式I或II之化合物的濃度為 5 l〇-5M、l〇-6M、l〇-7M、1(Τ8Μ、1(Τ9Μ與 10-10M。加入試驗 化合物後立即將試管封口並倒轉兩次，於37°c下培養12分 鐘。接著於100°c培養10分鐘將樣本溶解，並迅速在冰上冷 卻5分鐘至約4°c。細胞殘骸於約4°c下以3500xg離心5分鐘 被沈澱出，且乾淨的溶出液被置換至新試管中。利用一商 10 業上可取得的125I-cAMP免疫放射測定法（RIA)套組 (NEK-033, Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston, MA)測 定cAMP之濃度。該乾淨的溶出液以cAMPRIA分析溶液（包 含於套組中）稀釋至100倍。50微毫升之所得到的懸浮液被 置換置疑12x75 mm玻管中，且利用Wallac Cobra II Gamma 15 Counter(Perkin-Elmer Wallac, Inc” Gaithersburg，MD)以閃 爍計算收集數據。EC5()之計算係以計算機在該劑量反應曲 線之線性部分利用線性回歸分析所完成。 活體分析 該化學式I或II之選擇性ep4受體同效劑可利用習知技 20術在不同活體肝衰竭模式中被鑑定出，如活體鼠肝衰竭模 式（Kazuhiro et al.，Gastroenterology 2001，120 (Suppl.l), A-541)。 損害模式 方法：藉由内腹膜注射四氯化碳(CC14, lmg/kg)、二曱 30 200400817 基亞硝酸胺（DMN，50 mg/kg)、D-半乳糖胺（D_gal， ig/kg)(LPS)或具有脂多醣之D-半乳糖胺〇0_§礼lg/kg;乙^ lOOpg/kg)中之一者可誘導出鼠的急性肝衰竭。在四氯化 碳、二曱基亞硝酸胺、D-半乳糖胺或具有脂肪多醣類之D_ 5半乳糖胺之内腹膜注射之後，就取得式I或II或鹽（作為控制 組）之試驗化合物。該試驗化合物（式1或11之選擇性Ep4受體 同效劑）可被投藥為不同的劑量，如0.01、〇〇5、〇丨或 0.2mg/kg。在式I或II之試驗化合物之投藥24小時後，肝可 從組織中移走，血清可於總膽紅素(T_bil)、天門冬安酸轉胺 10酵素(AST)與丙胺酸轉胺酵素(ALT)之測定所取得。在該以 鹽類處理的控制組中可觀察到T-bU、AST與ALT顯著上升之 大量肝壞死。在上述模式中，該試驗化合物之效力可藉由 比較處理該試驗化合物之動物與處理該鹽類之控制組的組 織與血清而決定。 15 f施例 出現於此的例子是用以加以說明本發明之特定實施 例，且並非用以限定其特殊性或任何方式的申請專利範圍。 實施例1 _ 10 該上述提及之活體人類ΕΡι、鼠EP2、人類Ep3、鼠Ep4 20受體結合分析，與在293S細胞株穩定表現重組Rat EP4受體 分析中2cAMP上升的決定’係用於評定該下列化合物。用 於實施例1至8之化合物係以公開於汕叭年丨丨月的日，描述 於美國專利申请公開案US 2001/0047105的方式所製備的。 31 200400817 實施例1 用於實施例1之7-{2S-[4-(3-氣-苯基)-3R-羥-丁基]-5-氧 代比咯啶-l-基}-庚酸，係根據美國專利申請公開案US 2001/0047105的步驟所製備的，得知在結合分析令具有為 5 22nm(鼠Ep4)且大於3200nm(鼠EP2、人類EP!、EP3)之IC50， 且在cAMP(鼠Εϊ>4)上升分析中具有^肪!之EC50。 實施例2

用於實施例2之7-(2S-[3R-羥-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁 基]-5-側氧基-吡咯啶-l-基}-庚酸，係根據美國專利申請公 10 開案US 2001/0047105的步驟所製備的，得知在結合分析中 具有為21nm(鼠EP4)、2760nm(鼠EP2)且大於3200nm(人類 ΕΡί、EP3)之IC5〇 ’且在cAMP(鼠EP4)上升分析中具有13.2nm 之EC50。 貫施例3 15 用於實施例3之5S-[4-(3-氯-苯基）_(3_羥_ 丁基）小[6_

(2H-四唑-5-基)-己基]-σ比咯啶-2-_，係根據美國專利申請公 開號US 2001/0047105的步驟所製備的，得知在結合分析中 具有為38nm(鼠ΕΡ4)、2370nm(氣Ερ2)且大於32〇〇nm(人類 EP〗、Eh)之ICso ’且在cAMP(鼠Ep4)上升分析中具有33」nm 20 之EC5〇。 實施例4 用於實施例4之5S-[3R-羥-4-(3-三氟甲基-苯基）_ 丁 基]-1-[6-(2Η-四唑-5-基)-己基]比咯啶_2_酮，係根據美國專 利申請公開案US 2001/0047105的步驟所製備的’得知在結 32 200400817 合分析中具有為33nm(鼠EP4)且大於3200nm(鼠EP2、人類 EP〖、EP3)之IC50，且在cAMP(鼠EP4)上升分析申具有70.2nm 之EC50。 實施例5 5 用於實施例5之5-[4-(4-氟-苯基）-3-羥-丁基]-1 -[6-(2H-

四唑-5-基)-己基]-吡咯啶-2-酮，係根據美國專利申請公開 案US 2001/0047105的步驟所製備的，得知在結合分析中具 有為508nm(鼠EP4)且大於3200nm(鼠EP2、人類EP丨、EP3)之 IC50。 10 實施例6

用於實施例6之5-(4-二苯基-3-基-3-羥-丁基)-1-[6-(2Η-四唑-5-基)-己基]-吡咯啶-2-酮，係根據美國專利申請公開 案US 2001/0047105的步驟所製備的，得知在結合分析中具 有為 50nm(鼠 EP4)、3050nm(鼠 EP2)且大於 3200nm(人類 15 EP,、EP3)之IC5〇，且在cAMP(鼠EP4)上升分析中具有175nm 之EC50。 實施例7 用於實施例7之5[4-(3-氟-苯基）-3-羥-丁基]-1 -[6-(2H-四唑-5-基)-己基]-吡咯啶-2-酮，係根據美國專利申請公開 20 案US 2001/0047105的步驟所製備的，得知在結合分析中具 有為96nm(鼠EP4)且大於3200nm(鼠EP2)之IC5〇，且在 cAMP(鼠EP4)上升分析中具有200nm之EC50。 實施例8 用於實施例8之5S-[4-(3-氯-苯基）-3R-羥-丁 33 200400817 基]-1-[6-(2Η-四σ坐-5-基)-己基]-°比°各3定-2-酮，係根據美國專 利申請公開案U S 2 001 /004 710 5的步驟所製備的，得知在結 合分析中具有為28nm(鼠EP4)且大於3200nm(鼠EP2)之 IC50，且在cAMP(鼠EP4)上升分析中具有24.6nm之EC50。 5 實施例9 7-(2-(-3-羥-4-苯基-丁基）-5-側氧基-吡咯啶-1 -基-庚 酸，得知在結合分析中具有為54nm(鼠EP4)且大於 3200nm(鼠EP2、人類EP,、EP3)之IC50，且在cAMP(鼠EP4) 上升分析中具有32.5nm之EC50。 10 實施例10 用於實施例10之7-{2S-[3-羥基-4-(3-苯氧基-苯基)-丁 基]-5-側氧基-吡咯啶-l-基}-庚酸，係根據美國專利申請公 開案US 2001/0047105的步驟所製備的，得知在結合分析中 具有為536nm(鼠EP4)且大於3200nm(鼠EP2)之IC50。 15 【圖式簡單說明】 (無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 34

Claims (1)

1. 200400817 拾、申請專利範圍： 1. 一種用以治療肝衰竭、動脈導管耐受性喪失、青光眼與 高眼壓之藥學組成物，包含一如下式I之化合物： 〇

   5 或其前藥，或該化合物或前藥之一藥學上可接受性塩， 其中 Q為 COOR3、CONHR4或四唑-5-基； A為一單鍵或順式雙鍵； B為一單鍵或反式雙鍵； 10 =U為二 Ο、、HO’、H 或 HCT^H ; R2為α-噻吩基、苯基、苯氧基、經單一取代的苯基或經 單一取代的苯氧基，該取代物係擇自下列之一群組： 氣、氟、苯基、甲氧基、三氟甲基及(CrC3)烷基； R3為氫、（CrC5)烷基、苯基或對-二苯基； 15 R4 為 COR5 或 S02R5 ;且 R5為苯基或(CrC5)烷基。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中Q為四唑-5- 基。 3. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中式I之化合物 200400817 為5-(3-羥基-4-苯基-丁小烯基)-1-[6-(1Η-四唑-5-基)-己 基]-吡咯啶-2-酮、5-(3-羥基-4-苯基-丁基)-1-[6-(1Η-四唑 -5-基）-己基]-吡咯啶-2-酮、5S-[4-(3-氯-笨基)-(3-羥基-丁基）-1-[6-(2Η-四。坐-5-基）-己基]比17各。定-2-酮、5S-[4-(3-5 氯-苯基)-3R-羥基-丁基]-1-[6-(2Η-四唑-5-基)-己基]-口比

   咯啶-2-酮、5S-[3R-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基）_ 丁 基]-1-[6-(2Η-四嗤-5-基)-己基]-吡咯啶-2-酮、5-[4-(4-氟-苯基）-3-羥基-丁基]-1-[6-(2Η-四唑-5-基)-己基]比咯〇定 -2-酮、5-(4-二苯基-3-基-3-經基-丁基)-1-[6-(2Η-四。坐-5-10 基）-己基]比咯啶-2-酮或5[4-(3-氟-苯基）-3-羥基-丁 基]-1-[6-(2Η-四嗤-5-基)-己基]比略咬-2-酮。 4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中q為c〇〇H。 5. 如申請專利範圍第4項之藥學組成物’其中式合物為 7-(2-(-3-經基-4-苯基-丁基)-5-側氧基-d比σ各咬_1 —基_庚 15 酸、7_(2_(_3_經基-4-苯基-丁-1-烯基)-5-側氧基比咯啶

   -1-基-庚酸、7-{2S-[4-(3-氯-苯基)-3R-經基-丁基]_5_側氧 基-α比洛咬_1_基}_庚酸、7-{2S-[3R-經基-4-(3-三氟甲基· 苯基)-丁基]-5-侧氧基比咯啶-1-基卜庚酸或7_{2§_[3_羥 基4-(3-本甲基-本基)-丁基]_5_側氧基^比洛贫-丨-基卜庚 20 酸。 6. —種用以治療肝衰竭、動脈導管耐受性喪失、青光眼與 高眼壓之藥學組成物，其包含下式Η之化合物： 36 200400817

   或其前藥，或該化合物或前藥之一藥學上可接受性塩， 其中 5 10

   Ar為α-或β-噻吩基、5-苯基-α-或β-噻吩基、5-低級烷基-α-或β-噻吩基、（X-或β-萘基、托品基(tropyl)、苯基、3,5-二甲基苯基、3,4-二曱氧基苯基、3,4-伸甲基二氧苯基、 3,4-二氯苯基、經單一取代的苯基，其中該取代基為溴、 氣、氟、三氟甲基、苯基、低級烷基或低級烷氧基； R為氫或甲基； W為一單鍵或順式雙鍵；

   Ζ為一單鍵或反式雙鍵；且 =Μ與各別為=0、 Η’'’’0Η、Η0’”’Η 或 Η〇"^Η。 7.如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中，=Μ與=Ν 15 各別為=0。 8.如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中，=Μ為 Η’、0Η、或 Η0’’"Η ;且 =Ν 為=0。 37 200400817 9. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中，為 H^’v〇H、或 ΗΟ’”’Η ;且 =Ν 為 Η’^ΟΗ。 10. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中，=Μ為=0 ; 5 且 Ν為 H’w〇H。 11. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成 物係用以治療肝衰竭。 12. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成 物係用以治療動脈導管财受性喪失。 10 13.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成 物係用以治療青光眼或高眼壓。 14. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中該藥學組成 物係用以治療肝衰竭。 15. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中該藥學組成 15 物係用以治療動脈導管耐受性喪失、青光眼或高眼壓。 200400817 柒、指定代表圖·_ (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式