TW200400029A - New formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker - Google Patents
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200400029 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關㈠-(lR，2”S)-2-(2”_苄氧基）_丙基_4、幾基 -5,9,9_三甲基-6,7-苯並嗎啡烷（Bill 890)或其藥理 = 工3接雙 鹽類之一之新穎調配物，特別是其鹽酸鹽，含有活性物^ 及環糊精之複合物，特別是羥丙基-γ-環糊精，視所需存在 有羥酸，供非經口施用，特別是靜脈内投藥，以及彼之制 法及用途。 【先前技術】 所謂ffBIII 890"及π活性物質”始終指下式之化人物 (+(lR，2”S)-2-(2”-苄氧基）丙基-4，·羥基-5,9,9_三甲基 7一 苯並嗎啡燒
得知自WO 99/14199 ’呈游離態鹼或加有藥理上可接受酸之 相當的叙加成鹽型式’特別是呈鹽酸鹽。Bill 890的其他名 字有克苯汀（crobenetine)及[2R_[2,3(S*)56]]-1，2535455,6-六 氫-6，11，11-二甲基-3-[2-(苯基甲氧基）丙基卜2,6-甲撐_3-苯 並氮。辛-10-醇。Bill 890是具神經保護特性之鈉道阻斷劑， 其用途的主要適應症是血栓插栓性休克，腦損傷及疼痛。 【發明内容】 85306 -6 - 200400029 本發明目的是製備活性物質Bill 890，特別是其鹽酸鹽之 新穎的調配物。 本發明是有關醫藥組成物，其含活性物質Bill 890或其醫 藥上可接受鹽類之一，特別是其鹽酸鹽，及環糊精衍生物， 特別是γ-環糊精（γ-CD)，經丙基-γ-環糊精（ΗΡ-γ-CD)，經丙 基-β-環糊精（ΗΡ-β-CD)或磺丁基醚-β-環糊精（SBE-p-CD)。 較佳的環糊精衍生物是羥丙基-γ-環糊精。莫耳濃度置換率 0 5至0.7之羥丙基-γ-環糊精，如由Messrs Wacker-Chemie GmbH，D-Burghausen，以商品名，，CAVASOL® W8 HP Pharma’’出售。依據本發明，’’CAVASOL® W8 HP Pharma” 特別理想。 關於上述之適應症，基本上劑量要可容易地控制，如此 確保穩態血漿水平可被安全地維持。因此Bill 890可由非經 口路徑合宜地施用。 除了活性組份及環糊精衍生物，本發明之醫藥組成物欲 非經口施用時可含有羥酸，如蘋果酸，乳酸，酒石酸或擰 檬酸。其也可視所需含傳統賦形劑及載劑，如藥滲劑葡萄 糖，甘露醇或氯化鈉或醋酸鈉或醋酸鈉三水合物為緩衝物 質，並組合以醋酸或檸檬酸/磷酸緩衝溶液，由如擰檬酸及 磷酸氫二鈉或磷酸氫二鈉-二水合物所組成。所用的溶劑是 一般注射用水。 本發明個別具體實施例將在下文中詳述。 【實施方式】 活性物質與環糊精之絡合 85306 200400029 適合的環糊精包括如經取代的β-環糊精（由7個吡喃型葡 萄糖單位組成），巍丙基-β-環糊精（HPPCD)，續丁醚-β-環糊 精（SBEpCD)，γ-環糊精（由8個吡喃葡糖單位組成）及羥丙基 -γ-環糊精（HPYCD)。 由溶解度實驗及1H-NMR光譜驚訏地示出，γ-環糊精以及 妾莖丙基-γ - ί募糊精Η Ρ γ C D) ’ ♦翌丙基-β - J幕糊精（Η Ρ β C D)及石頁丁 醚-β-環糊精（SBEβCD)可絡合BIII 890之鹽酸鹽。 活性物質絡合環糊精及羥酸 本發明另一具體實施例是有關將活性物質或其鹽類之一 絡合以環糊精及經酸。經由形成由Bill 890，討論中之環糊 精及羥酸組成之三元結構複合物，可將環糊精需要量減 少。適合的環糊精包括如：羥丙基-β-環糊精（HPpCD)，磺 丁酸-β -棟糊精（SBEpCD) ’ J募糊精及經丙基-γ - ί募糊精 (HPyCD)。適合的經酸包括如蘋果酸，乳酸，酒石酸及檸檬 酸。 依據本發明之Bill 890或其生理上可接受鹽之一之非經 φ 口製劑之具體實施例（此鹽如鹽酸鹽），其含活性物質之劑量 為每公斤體重1毫克至30毫克，每天，較好是每公斤體重由 3-1 5毫克之範圍中。所特示之含量，濃度及劑量，在各例 子中係就活性物質鹼基而言，估不論所使用之Bill 890是呈 π鹼基π(=在首頁示出之化式化合物）或其藥理上可接受鹽之 一之型式。 製劑之施用較好採連續輸液歷24小時，或視所需數天， 以維持穩態血漿水平。所投予之量在50至500毫升，較好100 85306 200400029 至250毫升範圍，即活性物質施用之濃度在15〇毫克/500毫 升=〇3毫克/毫升（0.03%)至15〇〇毫克n⑽毫升=15毫克/毫升 升=0 35 (g/v)之活性物質濃度為較佳。 活性物質對環糊精之莫耳濃度比例依據本發明在丨 1.5之間。以1.2.5至1.3.5之莫耳濃度比例為較佳。於羥酸存 在下，活性物質與環糊精之莫耳濃度比例，依據本發明在 1·〇·5及1.3之間，社〇.5至！ i 5之莫耳濃度比例為較佳。 以下實例用以更詳細說明本發明。 實例 實例1 : 含有羥丙基-γ-環糊精複合物之輸注/注射用溶液劑
Bill 890鹽酸鹽 767毫克* HPyCD**) 10000 毫克 甘露醇 11000毫克 醋酸99% 125 25毫克 醋酸納三水合物 5 6.5毫克 注射用水 加至 2 5 0毫升 氺 )相當於呈鹼基型式之Bill 890，700毫克 伞氺 )例如由 Wacker 出品之”CAVAS〇L®W8 HP Pharma，， 實例2 : 含有γ-環糊精複合物之輸注/注射用溶液劑 Bill 890 CL 383 5 毫克… yQO 5000 毫克 85306 200400029
NaCl 2250毫克 注射用水，加至 250毫升 …）相當於350毫克呈鹼基型式之Bill 890 實例3 : 含有經丙基-β-環糊精複合物之輸液/注射用溶液劑 Bill 890 CL 767毫克# ΗΡβΟϋ 7500毫克 甘露醇 12500毫克 醋酸99% 125.25毫克 醋酸鈉三水合物 56.5毫克 注射用水，加至 250毫升 、相當於700毫克呈鹼基型式之Bill 890 實例4 : 含有續丁醚-β -環糊精複合物之輸液/注射用溶液劑 Bill 890 CL 767毫克# SBEpCD 5000毫克 甘露醇 12500毫克 醋酸99% 125.25毫克 醋酸鈉三水合物 56 5毫克 注射用水，加至 250毫升 *)相當於700毫克呈鹼基型式之Bill 890 實例5 : 含有羥丙基-γ-環糊精複合物，於羥酸存在下之輸注/注射 用溶液劑 85306 -10- 200400029
Bill 890 CL 767毫克* HPyCD 2500毫克 擰檬酸 708毫克 甘露醇 12500毫克 醋酸99% 125.25毫克 醋酸鈉三水合物 56.5毫克 注射用水，加至 250毫升 )相當於700毫克呈鹼基型式之Bill 890 實例6 : 含有γ-環糊精複合物_ ，於羥酸存在下之輸注/注射用溶液劑 Bill 890 CL 767毫克# yCD 2500毫克 酒石酸 138 25毫克 NaCl 2250毫克 注射用水，加至 250毫升 、相當於700毫克呈鹼基型式之Bill 890 所投予之活性物質含量可由投予上述特異容量之溶液劑 之一而控制。例如，每天投予100毫升依據實例1之溶液劑， 相當於每天投予280毫克的Bill 890。 85306 -11 -
Claims (1)
- 200400029 拾、申請專利範圍： 1 一種含有酊11 89〇或其藥理上可接受鹽之一之環糊精複合 物之醫藥組成物。 2， 一種含有由Bill 890或其藥理上可接受鹽之一，環糊精及 羥酸組成之三元複合物之醫藥組成物。 3 一種含有由ΒΙΠ 890或其藥理上可接受鹽類之一，與經取 代或未經取代之環糊精組合之醫藥組成物。 4根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 中環糊精係選自由 γ-CD，ΗΡ-γ-CD，ΗΡ-β-CD及 SBE-P-CD 所組成之群中。 5 ’根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 中使用ΗΡ-γ-CD為環糊精。 根據申凊專利範圍第2項之醫藥組成物，其中的經酸係選 自由蘋果酸，乳酸，酒石酸及椁檬酸所組成之群中。 7 根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中使用檸檬酸 為妾至酸。 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 中使用Bill 890之鹽酸鹽為活性物質。 9 4 ’、 良據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其含Bill 890之 鹽酸鹽及ΗΡ-γ-CD。 根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其含Bill 890之 鹽酸鹽，HP个CD及擰檬酸。 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 係供非經口投藥。 幻3〇(5 200400029 12根據申請專利範圍第1至3嚷中任-項之醫藥組成物’其 特徵在於其欲供靜脈内投藥。 13根據申請專利範圍第山项中任一項之醫藥组成物，且 特徵在於活性物質之濃度在0.3毫克/毫升及15毫克/毫升 之間。 Η根據中請專利範圍第山项中任一項之醫藥組成物，其 特徵在於活性物質之濃度在〇 5毫克/毫升及3 5毫克/毫升 之間。 ^根據申請專利範圍第⑴項中任一項之醫藥組成物，其 特徵在於活性物質對環糊精之莫耳濃度比例是在〗^及 1:5之間。 16 —種Bill 890或其藥理上可接受鹽類之一與充作錯合劑之 環糊精之複合物。 17根據申請專利範圍第16項之複合物，其中的環糊精係選 自由 γ-CD，ΗΡ-γ-CD，ΗΡ-β-CD 及 SBEJ_CD所組成之群中。 18 —種Bill 890或其藥理上可接受鹽類之一與羥丙基_丫_環 糊精之複合物。 19 一種用途，其係關於 a) 環糊精複合物或 b) 於羥酸存在下之環糊精複合物， 可製成含Bill 890或其藥理上可接受鹽之一之用於治療 中風之醫樂組成物。 2〇 —種經取代之γ-環糊精之用途，其可製成含ΒΙΠ 89〇或其 藥理上可接受之酸加成鹽之一，特別是其鹽酸鹽，之殿 ^5306 -2 - 200400029 藥組成物，可用於治療中風。 21 —種ΗΡ-γ-CD之用途，其可製成含Bm 89〇或其藥理上可 接雙之酸加成鹽之一，特別是其鹽酸鹽，之醫藥組成物， 可用於治療中風。 22. —種ΗΡ-γ-CD及羥酸之用途，其可用於製成含8111 89〇或 其藥理上可接受之酸加成鹽之一，特別是其鹽酸鹽，之 醫藥組成物，可用於治療中風。 23根據申請專利範圍第22項之用途，其中的羥酸是蘋果 酸，乳酸，酒石酸或檸檬酸。 24根據申請專利範圍第22項之用途，其中的羥酸是酒石酸 或蘋果酸。 25根據申請專利範圍第19至24項中任一項之用途，其特徵 在於醫藥組成物欲用於靜脈内投藥。 26根據申請專利範圍第19至24項中任一項之用途，其特徵 在A /舌性物質之濃度在03毫克/毫升及15毫克/毫升之 間。 W根據申請專利範圍第19至24項中任一項之用途，其特徵 在於活性物質之濃度在〇 5毫克/毫升及3 5毫克/毫升之 間。 根據申印專利範圍第1 9至24項中任一項之用途，其特徵 2在於活性物質對環糊精之莫耳濃度比例在1:1及1:5之間。 良據申w專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物之用 途’其可用於治療急性中風。 種用於治療急性中風之醫藥組成物，其含BIII89〇或其 ^5306 200400029 藥理上可接受鹽之一之環糊精複合物。 3 1 —種供非經口投藥以治療中風之醫藥組成物之製法，該 組成物含有Bill 890或其藥理上可接受鹽類之一，此方法 之特徵在於活性物質之存在呈 a) 環糊精複合物型式，或 b) 於羥酸存在下之環糊精複合物型式。 85306 4- 200400029 柴、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：85306
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