TW200408396A - 14 α, 17α-ethenosteroids - Google Patents

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200408396 A7 _____^___ 五、發明説明（1) 本發明係有關1 4 a，1 7 α -伸乙烯基類固醇類及在類 固醇類領域中作爲雄激素之用途。 雄激素性類固醇類，例如睪固酮和其衍生物，皆爲已 知者。作爲醫藥品時，天然雄激素的睪固酮本身於考慮到 給用方法時具有許多已知的缺點。其具有短持續性活性， 不溶於常用的醫藥可接受介質中，且不是非常強效者。於 醫藥製劑領域中通常普遍希望醫藥劑爲口服活性者。口服 劑型，如固體劑型例如錠劑和膠囊，爲最廣被接受的給藥 形式。於雄激素領域中，對於與諸如雄性避孕之用途相關 的經口給藥存在著特別的需要。由於在雌性避孕領域中， 九"一字已幾乎變成可靠生育控制的同義字，因此顯然 地在雄性避孕情況中也希望有口服活性，所以要提出雄性 νν % 〇 於 Solo 等（JMedChemistry，1970 Voll3p· 7 5 1 - 7 5 4 )中，揭示一種製造雄激素性化合物之企圖，其 包括合成和檢驗在類固醇骨架的碳位置1 4與1 7之間具 有-α -伸乙烯基橋聯之雄激素性類固醇類，該等化合物經 察爲不活性者。也有製備出在類固醇骨架的α -位置具有 14，17-伸乙烯基橋聯的其他類固醇，但同樣不具生物活性 (Scholz et al Liebigs Ann. Chem. 1 989, pp. 151-158; Bull and Thomson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1 990; pp 241-251)。 令人訝異者，經發現具有式I的類固醇類具有強力雄 激素活性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25)7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 200408396 經濟部智慧財產局員工消費合作社印挺 A7 B7五、發明説明（2) or2 'Formula I 其中 1^爲〇， （Η，Η) ， （Η，〇Η) ，Ν〇Η,其中〇Η視情況經 醚化或酯化； R ·2爲氫，或（C 1 · 5 )醯基；且 點線指一或兩個視情況存在的鍵。 本發明一特別具體實例爲一組其中R!爲酮基的化合 物。本發明一特定具體實例爲17 0 -羥基-7 α -甲基-14 α， 17 ^ -伸乙烯基-4-烯-3-酮。該等立體化學指標α和Θ應解 釋爲可導致該等化合物落於式〖所界定的群組之內者。 要了解者，本發明7α -甲基-14α，17α-伸乙烯基類 固醇類具有天然構型5 α，8沒，9 α，10 /3和13 /3。 (Cu5)醯基一詞意指從具有1-15個碳原子的羧酸 衍生的醯基，如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，2-甲 基丙醯基，戊醯基，三甲基乙醯基，己醯基等。在 （(：！_!〇 醯基的定義中也包括從二羧酸衍生的醯基，如半-丙二醯 基，半-丁二醯基，半-戊二醯基，等。較佳者的半-丁二醯 本發明化合物可由一般有機化學技藝中已知的多種方 法予以製造，且特別是在類固醇化學技藝中者（參看，例 如：Fried, J. et al. , Organic Reactions in Steroid 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

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200408396 A7 B7 五、發明説明（3)

Chemistry, Volume I and II， Van Nor strand Reinhold Company, New York, 1 9 72) o 製備式I爲下述的化合物：Ri爲酮基；R2爲氫；且點 線表△ 4雙鍵；所用的一種方便起始物爲例如式II化合物， 其合成爲文獻中已知者 （Rasmusson，G. H. et al.， Steroids 2_2_, 1 07 ( 1 9 73) ”

本發明化合物的一種可能合成途徑係使用II與苯基 乙烯基硕的 D i e 1 s - A e d e r反應根據 B u 11所述程序起始[ Bull, J. R. Thomson, R. I. , J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I，24 1 ( 1 990)]。所得產物應再用還原劑（鈉汞齊，Raney 鎳，鎂/甲醇等）予以處理以移除苯基磺醯基。將17-OH 解保護（若仍有需要時）產生3-甲氧基-7 α-甲基-14α， 14α-伸乙烯基雌-1，3，5 (10)-三烯-17yS-醇。Birch還 原（Caine，D.，in Org. Reactions 2 3. p. 1, Wiley, New York，1 976)及，最後，予以水解而得17冷-羥基-7a-甲 基-14 α，17 α -伸乙烯基雌-4-烯-3-酮。後述化合物可用技 藝中已知的方法轉化成本發明其他化合物。 本發明也有關前文所述化合物作爲醫藥品的用途。 本發明化合物爲強力雄激素，可用於，與其他一起者，雄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7- 200408396 A7 B7 五、發明説明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 性避孕及雄性或雌性激素置換治療。因此，本發明也有關 一種治療雄激素缺乏之方法，其包括男人或女人服用一有 效量的任何上述化合物。本發明也有關任何上述化合物對 於製備治療雄激素缺乏所用醫藥品之用途。於本發明範疇 之中，〜雄激素缺乏〃一詞要理解爲有關雄性或雌性患有 太低的睾固酮，例如生殖腺官能不是男人體內的所有類型 之疾病，失調，和徵候。特別者，要用本發明化合物治療 的雄激素缺乏症爲男人因年齡導致的睪固酮水平之減低現 象（本發明化合物因而可用於雄激素置換治療），或在他 要接受男性避孕處理之時。於雄性避孕領域中，本發明化 合物特別可用來中和在定期，如每日，給用絕育藥例如 Progestagen或LHRH (促黃體激素釋放激素）的男性激 素避孕的服藥效應；或其可用爲唯一的雄性避孕物質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雄激素主要可經由熟諳者可取用的任何適當途徑來給 用。如上文指出者，口服係較佳者，最佳者爲呈固體劑量 單位形式例如錠或膠囊。本發明也有關藥學調配物，其包 括前述化合物和一醫藥可接受的載劑。因此，該載劑可爲 固體形式或液體形式，且該調配物可爲口服劑量單位例如 錠劑或爲口服溶液，如在膠囊內者。製造此等劑量單位所 用的方法和組成物皆爲諳於此技者所熟知者。例如，製造 含有活性成分的錠和九所用的習用技術都載於標準參考文 獻中,Gennaro et al. , Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. , Publisher; Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore; USA,特別參看 Parts: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） -8- 200408396 A7 __B7 __ 五、發明説明（5)

Pharmaceutical Manufacturing )。該化合物也可以透過植 體，貼片，或可持續釋放出雄激素組成物所用的任何其他 適當裝置來給用。 本發明化合物或其藥學組成物的給用劑量和服藥法顯 然地決定於要達到之治療效果且會隨著給藥途徑，要服用 該醫藥品的個別患者之年齡和狀況，及/或所用的特別避 孕藥或HRT服藥法等而變異。典型劑量爲〇· 001-5毫克/ 公斤體重。 本發明要於後文中參照下列實施例予以進一步解釋。 實施例1 17召-羥某-7 α -甲基-14 α , 17 α -伸乙烯基雌-4-烯-3-酮_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂

經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 i)-將置於一密封管子內的3-甲氧基-7 α -甲基雌-1，3, 5 (10)，14，16-五烯-17-醇乙酸酯[II; Rasmusson，G. Η. et al·，Steroids Q，1 07 ( 1 97 3) ; 55 克]和苯基乙烯基碉 (82克）在無水苯（150毫升）/無水環己烷（200毫升） 混合物中的混合物在1 50°C下加熱72小時，將反應混合 物冷卻，濃縮且直接在矽膠上層析分離（甲苯/乙酸乙酯 98:2)。結晶（異丙醚）得到3-甲氧基-7 α -甲基-1 6 α -( 苯基碯醯基）-14α，17α -伸乙烯基雌-1，3，5 (10)-二條-17/3 -醇乙酸酯（38克）。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -9- 200408396 A7 _B7 五、發明説明（6) Π)-於無水甲醇（317毫升）和無水四氫呋喃（79毫 升）的混合物中加入鎂（5· 0克）並將該混合物置於50 °C下加熱。將前一步驟所得產物（5. 0克）以一整份加入 並在60°C下繼續加熱1小時。將反應混合物冷卻並用飽 和氯化銨水溶液予以驟止。將產物萃取到乙酸乙酯內； 將合倂有機相以食鹽水萃洗，以硫酸鈉脫水並減壓濃縮。 管柱層析術得到3 -甲氧基-7 α -甲基-1 4 a，1 7 α -伸乙烯基 雌-1，3, 5 (10)-三烯-17 /3 -醇（2· 2克）。將產物施以結 晶進一步純化 （CH2Cl2/Me〇H; 8· 1克—2. 5克）。 iii)-於前面步驟所得產物（2. 5克）在無水四氫呋 喃（68毫升）和液氨（227毫升）中的溶液中，於回流下 加入鋰（3 · 2克）並將反應混合物攪拌1. 5小時。加入第 三丁醇（2. 8毫升）且繼續攪拌30分鐘。加入乙醇並使 氨揮發掉。加入水並將產物萃取到乙酸乙酯中。將合倂有 機相以食鹽水萃洗，用硫酸鈉脫水並減壓濃縮而得3-甲 氧基-7α -甲基-14α，17α -伸乙烯基雌-2, 5 (10)-二烯-17 /3 -醇（3. 1克）。該產物不再純化即用於下面的步驟中 iv)-對前面步驟所得產物（3.1克）在丙醇（24毫升） 中的溶液用鹽酸（2M，2. 4毫升）處理。在室溫下攪拌1 小時後，加入另一份鹽酸（2M，1. 2毫升）並繼續攪拌 1.5小時。將反應混合物傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液中。 將產物萃取到乙酸乙酯內；將合倂有機相以食鹽水萃洗， 用硫酸鈉脫水及減壓濃縮。管柱層析術得到一產物（1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝 、-!! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 200408396 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7) 60克），將其以結晶（異丙醚）進一步純化而得17 /3 -羥 基_7α -甲基-14α，17α -伸乙烯基雌-4-烯-3-酮。1 H-NMR (CDCh) 5 6. 10 (d, 1H，J = 6. 7Hz)，5. 91 (d, 1H，J = 6. 7Hz) ，5. 84 (bs，1H)，〇· 91 (d，3H，J = 6. 3Hz)，0· 90 (s，3H) 〇 實施例2 雄激素活性 本發明化合物的轉活化雄激素活性係在用人類雄激素 受體（hAR)轉染過的田鼠卵巢細胞（CHO)中，組合小 鼠乳腫瘤病毒（MMTV)，和蟲螢光素酶受體基因而測量 的（溫浸時間16小時，溫度37°C )，且與5 α -二氫睪固 酮的活性相比較[S c h ο ο n e η， W. G. E. J. ; de Ries, R. J. H. ; Joosten, J. W. H. ; Mathij ssen-Mommers, G. J. W.; Kloo sterboer, H. J. , Analyt. Biochem. 26 L, 222-224 ( 1 998)]。其結果列於表1之中。 表1 .本發明化合物的雄激素活性 實施例 雄激素活性（％) 1 60.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 -11 -

Claims (1)

1. 200408396 A8 B8 C8 D8 1. 一種具有式I的類固醇， 〇r2

   六、申請專利範圍 1 Formula I 其中 1爲0， （Η，Η) ，（H，〇H) ，N〇H，其中〇H可視需要經 醚化或酯化； R2爲氫，或（CV15)醯基；且 點線指一或二個視情況存在的鍵。 2. —種化合物，其爲17yS-羥基-7α-甲基-14α， 17 α -伸乙烯基雌-4-烯-3-酮。 1 3. 如申請專利範圍第1或2項之類固醇，其係用爲 醫藥品。 4. 一種如申請專利範圍第1或2項之類固醇於製造 具有雄激素活性的醫藥品之應用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----.--訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -12- 200408396 (一） 、本案指定代表圖爲：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

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