TW200407149A - Methods of treatment of male erectile dysfunction - Google Patents

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200407149 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 【發明所屬之技術領域】 本發明係相關於因兩種以上疾病狀況病人的勃起 功此I1 早礙（erectile dysfuction)之治療方法。 【先前技術】 『陽痿』（impotence ) —詞被用於表示男性無法 達到並保持陰莖勃起足以容許滿足的性交。『勃起功能 P早礙』一岡更精確的用詞是『表示男性無能力達到勃 起的陰莖作為男性性功能多方面過程中的一部份』，參Droller，M· J. et al.於國家健康院（1 993 )之陽痒 共同意見發展討論會聲明（Impotence Consensus Development Conference Statement) 〇 勃起功能障礙可能肇因於心理性原因（精神性勃 起功能障礙）或器官性原因或二者皆有。器官性原因 包括生理的、神經的、血管的及激素的病理學或是合 併以上之病理學。 • 勃起的正常生理學包括神經衝動傳導（nerve impulses)通知某些肌肉放鬆，這些肌肉在收縮時會 限制血流經過陰莖中的動脈，當放鬆時肌肉容許血流 大s增加’增加的血流使陰莖中的三群勃起組織充滿 血液’而陰至變得較不鬆軟，·充血的勃起組織和陰莖 的肌肉結構壓制鄰近的靜脈，限制血液流出陰莖，陰 呈血液流出的限制增加並持續了勃起。 ^ 缺乏某些激素例如雄激素（testosterone )，或增 :其他激素如激乳素（pr〇lactin)，能導致勃起功能 =礙。許多藥物如利尿劑、抗高血壓劑、成癮性麻醉 劑（narcotics)、酒精、及影響精神心智藥物等，其 田J作用都可此導致勃起功能障礙。參見M U ρ3 y，p . 了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 黍· 0 m 4 200407149

et al·美國醫學科學雜誌（Amer· j. Medical 309 : 99-1 09 ( 1 995 )。 '； 神經和血管受損也可能是勃起功能障礙的器官性 原因，疾病過程可能包含數個面向，例如，糖展病 (diabetes)，會導致神經和血管二者受損，能引起勃 起功能障礙，男性糖尿病病人有很大百分比會遭受勃 起功能障礙之苦。雖然糖尿病是勃起功能障礙 (erectile dysfunction ;ED)中一個常見的危險因 子，然而糖尿病的勃起功能障礙病理學尚未完全被瞭 解’【參考Sullivan, Μ·Ε· et al.，糖尿病兔在海 體組織之内皮B接受器之改變：潛在關聯於勃起功能 障礙之病理成因（Alterations in endothelin B receptor sites in cavernosal tissue of diabetic rabbits: potential relevance to the pathogenesis of erectile dysfunction). J. Urol. 1997 158(5)： 1 96 6-72 】。糖尿病的勃起功能障礙可能只是與糖尿病 相關的血管疾病的一個面向【參考Sai ram, K.，et a 1.， 男性勃起功能障礙中未診斷之糖尿病流行率 (Prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in male erectile dysfunction), BJU Int. 2001 88(1): 68-71 ; Sullivan，M.E. et al.，氧化氮和陰莖勃起： 勃起功能障礙是另一種血管疾病的徵候嗎？（Nitric oxide and penile erection: is erectile dysfunction another manifestation of vascular disease?)， Cardiovasc Res. 1999 Aug 15; 43(3): 658-65】。 微血管病變（microvasculopathy)是糖尿病的一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（） 個特徵’許多研究顯示在糖尿病、勃起功能障礙和内 皮細胞功能不良之間有關連【參考DeAngelis，L.，et a 1 ·，第二型糖尿病之勃起功能障礙：一個可能的關聯 (Erectile dysfunction in Type II diabetes: a possible 1 ink). Diabeto1〇gia. 20 0 1 44(9):1155-60; Burchardt， T·， etal·， streptozotocin誘發糖尿病鼠之海綿體中内皮及平滑 肌之您度減少（Reduction of endothelial and smooth muscle density in the corpora cavermosa of the streptozotocin induced diabetic rat). J Urol. 2001 164(5): 1807 -11; Hop frier，R. L·，&

Gopalakrishnan，V·，内皮··在糖尿病血管合併症中 展露頭角（Endothelin: emerging role in diabetic vascular complications). Diabetologia. 1999 42(12): 1383 - 94】。在其他的研究中，發現在心血管 疾病或糖尿病影響的病人之中，勃起功能障礙是最多 的’而且心血管疾病的存在增加勃起功能障礙的危險 【參考Sasayama，S.，et al·男人健康研究：勃起 功能障礙和心血管疾病的流行病學（Men，s Heal th Study. Epidemiology 〇f Erectile Dysfunction and Cardiovascular Disease). Circ. J., 2000； 67:656-659】。 根除式和骨後前列腺切除（r a d i c a 1 r e t r o p u b i c proststectomy )數十年來係受限於器官/檢體之前列 腺癌的標準治療方法，在此手術後還有高達9 〇 %的人 被報告勃起功能障礙，手術技術和經驗主要變數影響 結果【參看Zippe，C.D·，et al·，根除式前列腺切 尽、，氏張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（2丨〇><297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -秦· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（ 除後之动起功能障礙之處理（Management of erectile gysfunction folloeing radical prostatectomy),

Current Urology Reports，2:495-503( 200 1 )】。年齡 也是一個因素，雖然大約50一70%的較年輕男性在神 經保留根除式前列腺切除後重獲性能力，但性能力復 原速率在超過70歲的病人中低於【參考Catal ona， W· J·，et a 1 ·，神經保留根除式前列腺切除：25〇個 病人結果评估（Nerve-sparing radical prostatectomy： evaluation of results after 250 patients.) J. Urol. 1990; 143:538-43; discussion 44，Quinlan，D. M·，et al·，根除式前列腺切除後之 性功能：保留神經血管束之影響（Sexual functi〇n following radical prostatectomy: influence of preservation of neurovascular bundles.) J. Urol. 1991;145:998-1002】。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此’大多數男性需要治療勃起功能障礙以期在 根除式前列腺切除後有性活動力，使甩真空收縮裝 置、海綿體内注射血管激活藥物、和經尿道血管鬆弛 劑的治療方法已報告其反應率為5〇%至7〇%，但因難 以長期配合，一年内中斷率接近50%。 立 對於治療勃起功能障礙的方法之建議，已包括外 4的4置、性治療、手術植入内部人工代用品、直接 注射藥物進入陰莖及局部使用藥物，這些方法沒 個是完全有效的。 外4裝置包括止血帶（t〇urniqUets)(參見美國 專利號碼2, 81 8, 855 )及外部應用真空勃起輔助器。 雖以有些臨床醫師認為外部應用真空勃起輔助器係户 本，”氏張尺度適用中_家標準（⑽）鐵格（2似撕公 200407149 A7 五、發明説明（ 療之首選，但一些病人不願意使用這類裝置（參 考，eefe，M., et ai. Medical Clinics od N〇;th America 79:415-434 (1995))〇 ' 症狀的性治療最初由Masters和J〇hns〇n發現肩 效，但後來的研究並未顯示令人印象深刻的結果，韻 洛依德氏治療對於這類病人並未呈現有吸引力的另一 選擇（參考 Vickers，M.A.，et al· j. Ur〇1〇gy 149:1258-1261(1993))。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 时〜外科植入機械裝置如鉸鏈或固體短桿和可膨脹的 彈K驅動或流體力學人工代用品都曾被使用一些時 間。數種陰莖的人工代用品被描述為柔軟的塑膠元件 ^具有固定的硬度。然而，這些人m是持續地 硬度，亚引致病人不舒服。其他類型的陰莖人工代 用品包括外科定位幫浦，用來創造彈性矽包膜 、（elastlc siUcon mantle)中的高液壓。植入這些 :复雜的裝置需要植入數個組件到病人體内，舉例來 说，液體儲存器、幫浦、數個瓣膜、連接導管、及除 這些組件外之類似物，直接植入到陰莖中。其他陰莖 ^工代用品使用一個外部來源的電力和一個交替磁場 “源^頻率在50至1 〇 〇 〇赫茲（Hz )間改變而影響 袞，陰莖内的組件，此組件感應到磁場，並使内部‘ 存器中的液體從儲存器移到位在海綿體中的彈性包 :’並導致陰莖勃起。某些報告描述人工代用品包括 一個水久性磁鐵，能在此磁場的影響下產生往復移 動使得液體從儲存器被抽到彈性包膜中，，所以作用 $同内部組件感應外部來源之交替磁場。然而，雖然 k樣的人工代用品能提供性交時足夠的硬度，病人和 200407149 A7 五、發明説明（ 1人的伴侣都冒有報告指出他 如預期。案例報告亦詳述治療單：：：人：代用品不 ，•（參考⑽^二二^海綿體内

Impotence Res 4-11S iq〇9^-v' ·，Int. J· K K . ς+ l ，1 992 )或用 MUSE®(參考 Chew H，& Stuckey, B. G. A Int T τ 5 以·· 1 95-1 96 人·， mP〇tence Res·， 滿意。95 196, 200。)企圖減輕對陰莖人工代用品的不 引起勃起和加強的藥物之投與係說明於 有之吴國專利案―號碼4, 127, li8，此 個治療男性陽痿的方法 加人ώ寻利心出一 劑刭W由^ 一個合適的血管擴張 到陰里中，特別是一個交感神經阻斷劑或一個平取 肌鬆弛劑，以引起並加強一個勃起。個千β —- Μ Μ·所有之美國專利案—號碼4, 801，587 應用一種軟膏劑來緩解陽痿，該軟膏劑組成有血 吕擴張劑馨粟素（papaverine)、硝普酸鈉（s〇di_ ni^roprusside)、苯氧基苯銨（phen〇xybenzamine)、 或苯妥明（phentolamine)，及一個載體（carrier ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以協助主要藥物經皮膚吸收。EpRashidy所有之美國 專利案--號碼5, 256, 652宣示使用一個水性局部組 成’有血管擴張劑如罌粟素和羥基丙基-β-環糊精 (hydroxypropyl-β-cyclodextrin)在一起。 環鳥嗓呤核苷3 ’，5 ’ -單磷酸鹽專屬磷酸二脂酶 (cyclic guanosine 3’，5’-monophosphate specific phosphodiesterase; cGMP-specific PDE)抑制劑的 生物化學、生理學、及臨床作用使它們能，使用於各種 不同疾病狀態，其中有需要調整平滑肌、腎臟、止血、 發炎、及/或内分泌功能。特別地一個同性異構酶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 200407149

(isozyme)，第五型CGMP-專屬磷酸二脂酶（pDE5) 是血管平滑肌中主要cGMP的水解酶，它在陰莖海綿體 中的表現已有報告’所以PDE5在性功能障礙的治療上 成為一個引人注意的目標。PDE5的一個選擇性抑制 劑，思丹納弗（sildenafil)，已經成為上市藥品威而 剛（VI AGRA® ) ’雖然si ldenaf il在商業上獲得相當的 成功’但因為重大副作用包括臉部潮紅（丨〇%發生@率） 而未達預期，這些副作用限制了 sildenafu使X用在某 些病人身上，如有視覺不正常、高血壓、及最重要地 疋使用有機硝酸鹽藥物的病人（Welds etal.，Amer J. of Cardiology, 83(5A), pp· 21(C)-28(C)(1999))。服用有機硝酸鹽藥物的病人 使用sildenafil已確信會導致血壓有臨床上重大的 下降’使病人置於危險’因此，sildenafil的包裝標 示提供嚴厲的禁忌症’不得合併使用有機頌酸鹽（亦 即硝化甘油（nitroglycerin)、異山梨醇單硝酸西旨 (isosorbide mononitrate)、異山梨醇二墙酸 g旨 (isosorbide dinitrate)、赤蘚醇四硝酸醋 (erythrityl tetranitrate))及其他任何形式之氧化 氮給予體（nitric oxide donors)，無論是常規式或 中間體式，因為sildenafil會加強硝酸鹽類的降血壓 作用’參看 C· R. Conti et al·，Amer. J. 〇f Cardiology， 83(5A)， pp.29(C)-34(C)(1999)，所以， si ldenaf i 1雖然有其便利性，但仍需要為有兩種以上 疾病狀態如高血壓之病人尋找用於治療性功能障礙的 較為改善的藥物。 一個方法是尋找其他口服的具有更大選擇性的磷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（ 酸二脂酶-5抑制劑，可能有希望不具si ldenaf i i的 副作用’參看美國專利案號6, 451，807，兩個這類磷 酸二脂酶-5抑制劑是巴丹納弗（vardenaf丨丄； Levitra™)和塔達拉弗（tadalafil ; ciaHsTM)，早 期證據指出，其他這兩個填酸二脂酶_5抑制劑對於使 用硝酸鹽治療（禁忌症）的心絞痛病人及使用甲型交 感神經阻斷劑（alpha-blockers)之高血壓病人，會 有相同於si ldenaf i 1的合併治療之交互作用，參看 Gresser, U., SGleiter, C.Η., Erectile dysfunction: Comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafi 1 and tadalafi1. Review of the literature， European J, Med. Res·， 2002， 7: 435-446 。 ’ 然而，這種尋找更專屬性抑制劑的方法不能必然 解決口服磷酸二脂酶-5抑制劑治療所帶來的問題，即 在大多數勃起功能障礙病人中佔相當比例對治療沒有 反應。另一個選擇’寻找作用在另一個目標的另一類 藥物來治療對口服鱗酸二脂酶-5抑制劑治療沒有反麂 的勃起功能障礙病人。對於有兩種以上疾病狀況的病 人例如用甲型交感神經阻斷劑，治療的高血壓病人、 或用石肖酸鹽治療心絞痛的病人’也是希望有另類治療 的選擇，因為口服磷酸二脂酶-5抑制劑治療是禁忌症 或會受到警告。 / 前列腺素Ei ( prostaglandin Ει)是前列素酸 (prostanoic acid )的衍生物，後者係一個2〇-碳原子的脂肪酸，以下列化學式表示之： _一一 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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該物可以在市面取得，亦即Chinoin藥品及化學 品工廠有限公司（布達佩斯，匈牙利）商品名 :Alpr〇Stad，U USP，’及 Pharraacia & Upjohn 商品名 Caver ject之產品。前列腺素El和α_環糊精 (alpha — CyCl〇deXtrin)絡合（complex)之產品為 ono製藥（日本）公司之alpr〇statUalfadex，並且 由Schwarz Phanna (德國）作成商品名“ Edex⑧，，或 “Viradex®”之注射劑型。 在一個市面可買到的劑量形式中（MUSE®，Vivus Menlo Park CA)’ alpr〇stadil 之投與，係用一個具 有3· 2公分長3. 5公釐直徑中空直管的塗敷器，將一 個小丸（peilet)放置於尿道中（Padma_Nathan，h et al.’ N. Engl. J. Med.，336:卜7( 1 997)，特別 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -——…--.___ 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格 參看第一圖）。在Padma-Nathan等人之研究的居 療部份，使用 + MUSE®病人有32.7% (10.8%的投與;丙 人）主4陰呈疼痛’ @ 5· 1 %有輕微的尿道創傷，對 照組的病人則分別為3· 3%和1 · 0%。在以下、 報告的這些副作用的頻率則有不同：投與muse⑧之= 人有17至23. 6%產生陰莖疼痛，而對照組為i 7 而有4.8%的病人有輕微尿道出血（peters〇n匸a et al.，J. Ur〇l·，1 59: 1523_1 528( 1 998))。，一..料 歐洲人口的研究中，31%MUSE⑧病人報告陰 燒灼感’4.8%報告尿道出血，以及2告=: 200407149 A7 B7 五、發明説明（） 睪丸疼痛（Porst，H·， Int· J. Impot· Res·， 9:1 87-1 92 ( 1 997))。對MUSE®治療有反應的病人，其 '定義係至少有一次勃起足以完成性交，研究報告指出 其百分比為 43% ( Porst, 1 997 )、65. 9% ( Padma-athan etal·，199 7)及 70·5% (Petersonetal·，1998)， 雖然編輯室對後二者研究之意見認為較適當的報告為 30 至 40% ( Benson，G.，J. Urol·， 159:1 527-1 528 ( 1 998 ))。 有報告指出尿道内給予一個1毫升聚氧化乙稀乙 二醇（polyoxyethylene glycol )含 1 毫克前列腺素 Ei (prostaglandin Ει)於磷脂膽鹼脂腺體 (phosphatidylchol ine 1 iposomes )之製劑比較於海 錦體内注射前列腺素Ει，顯示較無效用（Englehardt， P.F·， et al·， British J· Urology, 81:441-444， 1 9 98 )。接受脂肪體類製劑的勃起功能障礙病人沒有人 達到完全的陰莖強硬（rigidity )，並且25個病人中 只有6個達到勃起足以插入陰道。相反地，海綿體内 注射前列腺素L在25個相同勃起功能障礙病人中有 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ 2 3人所產生的勃起足以插入陰道或完全強硬。研究者 認為前列腺素E!的經尿道作用可能藉著先擴散進入陰 莖海綿體（corpus spongiosum)然後進入海綿體 (corpus cavernosum )而提升。 雖然上述之機械的及藥劑的治療都將重點放在產 生足夠的陰莖強硬，但縱使治療能成功地產生足夠的 強硬’病人及其性伴侣的滿意度卻常不足夠。病人因 為疼痛之副作用而中斷產生強硬之醫療治療，例如海 綿體内注射或經尿道坐劑。陰莖植入物可以產生強

200407149 l、發明説明（） 硬，但腫脹（tumescence )不足，特別是降# γ t •、站np 农主碩(g 1 a n s p e η l s )腫服不足被公認為是病人及其性往 ， 卞％不滿章的 來源（參看美國專利案號碼6, 41 8, 934;Chew & 2000) 〇 tUCkey, 【發明之內容】 本發明提供藥劑方法，用於有兩種以上疾病情形 之勃起功能障礙病人之治療，包含需要此類治療的病 人在舟狀寫（f0ssanavicularis)放置一個勃起引: 數量之半固體組成物，該組成物包含一個血管活性的x 前列腺素和一個滲透加強劑。兩種以上疾病情形至少 有一種是糖尿病、高血壓、心臟病、前列腺切除手術 後復原、或對口服磷酸二脂酶—5抑制劑治療沒及 的勃起功能障礙病人。 又 … 在一個理想具體模式例中，本發明提供治療患有 糖尿病等兩種以上疾病之勃起功能障礙病人的方法· 在另一個理想具體模式例中，本發明提供治療患有高 血壓等兩種以上疾病之勃起功能障礙病人的方= 有在另一個理想具體模式例中，本發明提供治療患有 心臟病等兩種以上疾病之勃起功能障礙病人的方^ ; 接下來的另一個理想具體模式例中，本發明提供前列 腺切除手術後復原之勃起功能障礙病人的治療方法； 再者，另一個理想具體模式例中，本發明提供對口服 石粦酸二脂酶-5抑制劑治療沒有反應的勃起功能障礙 人的治療方法。 ^ 一個病人遭遇勃起功能障礙，同時多疾病情形又 I至少有一種為糖尿病、高血壓、心臟病、前列.腺切除 手術後復原、或對口服磷酸二脂酶—5抑制劑治療沒有 ---- 14 娜尺度適用中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 秦· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（ 反應的勃起功 窩放置一個勃 含有一個劑量 前列膝素、一 包含一個多釀 丙烯酸聚合物 一個親脂性組 含一個C!至C 至Cs脂族自旨（ 以及一個酸性 200407149 能障礙，可以有效地治療，藉由在舟狀 起引發數量之半固體組成物，該組成物 約0· 05毫克至約0. 8毫克的血管洁性的 個滲透加強劑、一個聚合的增稠劑選自 樹膠（polysaccharide gum)和一個聚 (polyacrylicacidpolymer)之群類、 成份（lipophilic component)選自包 8 脂族醇（aliphatic alcohol)、一個 Ci aliphaticester)及其混合物之群類、 緩衝系統。一個理想具體模式例中，血 管活性的前列腺素是前列腺素E1 ;理想的半固體組成 物係包裝為一個單一劑量劑型並且前列腺素El的劑量 是每單一劑量為約〇· 〇5毫克至約〇· 8毫克，最好是每 單一劑量為約0 · 1毫克至約〇 · 5毫克。另——個具體模 式例中，前列腺素E!的劑量是每單一劑量為約〇· 1毫 克至約0 · 3毫克。 一個理想的滲透力口強劑（penetrat ion enhancer ) 是一個烷基-2-(N-被取代氨基）-鏈烷酸酯 (alkyl-2-（N-substituted amino)-alkanoate ester)、一個（N-被取代氨基）-鏈烷醇鏈烷酸鹽 ((N-substituted amino)-alkanol alkanoate)、或 二者混合物。緩衝系統提供給組成物一個範圍約3至 7 · 4的緩衝酸鹼值，一個理想的酸鹼值是約3至約 6 · 5，最理想的是從約3 · 5至約6。如果有需要，安定 劑、防腐劑和乳化劑可以加入。在某奐具體模式例中， 組成物呈現非牛頓學說之流變學性質（non-Newtonian Theological properties )，適合包含一個切變稀薄化 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） (shear-thinning )多醣樹膠或一個切變稀薄化聚丙 烯酸聚合物。在一個具體模式例中，組成物是觸變的 (thixotropic );在另一個具體模式例中，組成物是 假塑膠的（pseudoplastic)。於一個理想具體模式例 中，組成物具有一個黏滯度（viscosity)為約5, 〇〇〇 厘泊（centipoise; cps)至約20,0 0 0厘泊，更理想 的是從約7，0 0 0厘泊至約1 3，〇 〇 〇厘泊。 一個理想的適合於舟狀内（intranavicular)應 用之藥劑組成物包含前列腺素[、一個滲透加強劑、 一個改良多醣樹膠、一個親脂性化合物、和一個酸性 緩衝系統。滲透加強劑係選自包含下列結構之類組： 一個烧基- 2- (N-被取代氨基）-鏈院酸 (alkyl-2-(N-substituted amino)-alkanoate)、 一 個烷基- 2-(N，N-雙被取代氨基）—鏈烷酸 (alky卜2-(N-substituted amino)-alkanoate)、 - 個（N-被取代氨基）-鏈烷醇鍊烷酸鹽（（N —substi tuted amino)-alkanol alkanoate)----個（N，N-雙被取代氨 基）-鏈烷醇鏈烷酸鹽（（N，N-disubstituted amino)-alkanol alkanoate)、各類組製劑尚可接受之 鹽類、及各類組之混合物。親脂性化合物可以是一個 G至C8脂肪族醇類、一個G至ο。脂肪族酯類、、或 二者混合物。如果有需要，安定劑、防腐劑和乳化 可以加入。 在另一個具體模式例中，本發明提供一個組合 物，包含前列腺素El、一個滲透加強劑、一個切& 薄化聚合物選自含有多醣樹膠和聚丙烯酸聚合物群 類、一個親脂性化合物、及一個一個酸性緩衝系統， ---------If C请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張尺錢财關家^7^« ) A4規格（210X297^7 200407149 五、發明説明（ 4、，且口物之用途係製造供處於兩種疾病情形之病人户 ^，障礙之藥物’病人至少有一種疾病為“ 病、南血壓、心臟病、前列腺切除手術後復原、或對 :服磷酸二脂酶-5抑制劑治療沒有反應的勃起功能障 組成物投與之形式可採取半固體，適合用於舟狀 f内應f ’如作為舟狀内使用藥物，這些組成物提供 有效的前列腺素穿透（_tagland ⑻ 進入陰莖頭並產生生體可用性Ui_lIability)，） :無，-個在組織中被浪費的過度負荷的前列腺素漠 :。本組成物更進一步展示對局部組織減低的刺激 .、過敏性和損傷。這些藥劑組成物最好是以一個單 一劑量調劑方式包裝。 早 f他的以及更進一步的目標、目的、設計、優點、 似物，一般業界依現今技術水準從本 π月曰及所附申請專利範圍即明顯可得。 【貫施方式】 已知半固體之前列腺素Ει組合物適合用 的勃^力能障礙之治療，該組合物可以方‘ 罪近陰里尿這口自然擴大的空間，即舟狀窩。 =处所稱『兩種疾病情形』（co-morbid)係指一種有 勃起功能障礙之病人所呈現的疾病狀況）日種有 a紋ίΓΪ (f〇SSanaV1CUlariS)提供一個理想地適 ;:的二壯？ i應用的限定部位’該空間係以非角化 ==上皮細胞排列，因此和陰莖頭表皮細胞及 “排列；：：：區可和尿道的層狀柱狀上皮 。°刀舟狀窩的細胞排列因此可提供比 本紙張尺度^ 200407149 、發明説明（ *里外部表皮的角化上皮細胞更強化的穿透力。已發 現本發明之組成物投與在舟狀窩有高效益且低局部= 良反應發生率。 ， Μ舟狀窩係天然的擴大腔室恰適於接受及保留半固 體藥劑’而此空間之出口，即尿道和開口，則變狹窄， 口此-個半固體藥劑如本發明之組成物，當放置在宵 内日寸會有較鬲的流體阻抗，此流體阻抗與通路橫切4 =及通路長度的乘積成正比，所以，一個恰當選擇黏 滯度的f固體藥劑就自然地保留在窩内，幫助活性I 劑如血官擴張劑或其同類物的吸收。組成物的黏滯度 合適的範圍從約5,000厘泊到約20,000厘泊，較理^ 者為7, 000厘泊到約1 3, 000厘泊。 心 二舟狀窩是自然防衛系統的一部份，係保護身體對 抗感^舟狀窩是比陰莖尿道的海綿體附近區域更受 免疫系統保護的部位，在舟狀窩的結構限度内放置 固體藥劑不會因此阻遏人工傳遞的污染如從陰莖表 皮、直接進入陰莖尿道所引起的疾病的天然屏障。舟 狀窩内相對高的肝醣（glyc〇gen)含量和細菌叢 (bacterial flora)提供該空間内一個天然的較低酸 鹼值，在酸性範圍可加強前列腺素&的溶解度，所以 較低酸鹼值的組成物能更容易耐受而不會有過度的組 織刺激。 ' 半固體組成物和適合於本發明實施之滲透加強劑 已詳細描述於美國專利案6, 〇46, 244、6,丨18, 〇2〇和 6, 323, 241，其所述一併於此作為參考。 一參考第一圖，描繪人類陰莖的基本結構，在陰莖 頭130内的舟狀窩110是一個男性尿道管腔的自然增 --—________ 18 本紙張尺度適用中關家標準(—- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、*ιτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 --~~-_ B7 五、發明説明（） ~ "一^— 大j舟肤窩遠端伸展至尿道開口 128而近端至尿道下 垂區域11 2 (也稱尿道的『海綿部份』區域），尿道部 份係穿過在陰莖幹104(shaft)内的海錦體134 ， (corpus spongiosum)，而後者位在成對的海綿狀體 (c〇rpora cavernosa) 138 中間。陰莖球 n4(buib打 urethra)係靠近尿道下垂區域，並穿過球海棉肌肉 140 ( bulbospongiosus muscle)，更近端，就能看到 在尿這球腺體（考泊氏腺cowper，s glands)的尿道壁 上的開口 148。更近端，尿道穿過前列腺16〇，在尿道 壁上可以看見射精管（ejaculatory duct )的開口 156 和前列腺囊（prostate utricle)的開口 158。 參看第二圖，係描繪陰莖頭丨3〇内部的舟狀窩n 〇 丨洋細構造。尿道口 128的外部開口是舟狀窩的遠端極 限，陰莖頭的外部表皮係被一種角化層狀的鱗狀上皮 細胞 186 所覆蓋（pudney，j·，an(i Anderson, D.J·， (1995) Immunobiology 〇f the human penile urethra,

Amer· J· Path·，1 47: 1 55-1 65 )，該處基部顯著轉變 為（虛線處）無肝醣非角化層狀的鱗狀上皮細胞丨8 4， 後者係遠端舟狀窩排列的特徵。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 舟狀窩近端變寬且排列改變成一種有肝醣非角化 層狀的鱗狀上皮細胞182，此區域中的肝醣一般相信 係用來支持可降低區域酸鹼值並產生對抗感染的天然 防禦的細菌叢，（參考 Holstein, A.F·，etal·，（1991) Different epithelia in the distal human male urethra，Cell Tiss· Res· 264: 23-32 )。此有肝醣 非角化層狀的鱗狀上皮細胞係由荷爾蒙控制，並且隨 著雌激素（estrogen)濃度增加而增加（H〇istein， __________19_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公| - 200407149 A7 -- -------B7 五、發明説明（） " 一~— Α·Ρ·，et al·，（1991))。近端舟狀窩寬度變窄，並且 以層狀的柱狀上皮細胞1 8 〇排列。 半固體組成物具有一種恰當選擇的黏滯度，可自 然地保留在舟狀窩内，半固體組成物能呈現牛頓或非 牛頓流變學特徵。某些理想具體模式例中，本發明之 半固體組成物呈現非牛頓流變學特徵，亦即，其表面 上的黏滯度隨著施予組成物的切變速率而定，理想情 形下，組成物具有『切變稀薄化』流變學特性。此處 所稱之『切變稀薄化』係指隨著切變速率增加而外表 黏滯度減少（切變應力與切變速率之比），無論外表黏 滯度是與時間無關（假塑膠性）、時間相關（觸變的） 或與產生的應力相關的，其定義為一個在流體開始前 必須被超過的應力，（賓漢塑膠和一般化賓漢塑膠）。 ;通常參考 Harris，J.，& Wilki nson, W. L., “Non-newtonian Fluid，” pp.856-858 in Parker, S· Ρ· ed. ， McGraw-Hill Encyclopedia of Physics， Second

Edi tion，McGraw-Hi 11，New York，1 993。一個恰當 的組成物的黏滯度範圍係從約5, 000厘泊至約20, 〇〇〇 厘泊’較理想者，係從約7, 000厘泊至約1 3, 000厘泊。 於一個理想具體模式例中，藥劑組成物包含至少 一種血管活性前列腺素，理想的是前列腺素Ei ; 一個 烷基（N，N-二取代氨基）酯；一個多醣樹膠；一個親脂 性化合物及一個酸性緩衝系統。前列腺素可溶解於或 均勻分散於局部用組成物中，最好是可溶性（並溶解 於）局部用組成物中。 血管活性前列腺素係作用如周邊血管擴張劑者， 包括天然發生的前列腺素如PGEi、PGAi、PGBi、PGFla、 _ ..__ 20 本紙張尺度適财國國家標準（CNS )八4祕（210X297公釐 1 '' (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁〕 -訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（） 19 羥化-PGAi、19 羥基-PGB!、PGE2、PGA2、PGB2、19 羥基-PGA2、19羥基-PGB2、PGE3、PGF3a ;天然前列腺 素的半合成或合成衍生物包括carboprdst ΐromethamine、dinoprost tromethamine ' dinoprostone、lipoprost、gemeprost、metenoprost、 sulprostne及tiaprost。前列腺素E!及前列腺素E2 是特別理想的與本發明方法一起使用之血管活性前列 腺素。 本發明之醫藥組成物之血管活性前列腺素的量， 例如前列腺素Ει，係一個有療效（亦即引發勃起）的 數量，並且視需要而改變：如依照特定要遞送之血管 活性前列腺素、要治療之適應症、皮膚表面積和放置 配方之黏膜、組成物的其他成份、希望的劑量、劑量 劑型（亦即栓劑或局部用）、及使用特殊形式的血管活 性前列腺素。名詞『前列腺素』在此處係以學名使用， 指的是前列腺素自由酸及藥劑學上可接受的衍生物， 包括前列腺素E! ( PGEi )、藥劑學上可接受的鹽類和低 值烧基酯類（此所用之名詞『低值烷基』意為包含一 至四個碳原子的直鏈或分支鏈烷基）。組成物通常包 含，以組成物總重為基準，約〇 · 〇 〇 1重量百分比至1 重量百分比的前列腺素E!，典型地為約〇. 〇5重量百分 比至1重量百分比的前列腺素Ei，理想的是約0· 1重 量百分比至〇 · 5重量百分比。於一個具體模式例中， 組成物中的前列腺素E!的量是組成物總重的約〇· 07 重量百分比至0.4重量百分比。 前列腺素E!是現今業界技術水準者所熟知，因此 列舉其特殊的理想數量並不切實際，但能讓業界熟習 — -— _ 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------lpf (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 發明説明（ 者在適當考量前述的因素後很容易訂出來。關於其藥 理作用、副作用、及正常劑量範圍在不同的文獻中可 以找到參考資料，例如參考Physician，s Desk

Reference, 51st Ed. ( 1 997)； The Merck Index, 12th

Ed·，Merck & Co·，N· J. (1996);和 Martindale The

Extrapharmacopoeia, 28th Ed., London, The Pharmaceutical Press (1982) 〇 此外，同時投與一個或以上的非自體生成 (non-ecosanoid)血管擴張劑是可被預期的，且在某 些病例中顯示有加成效果，併用praz〇sin和前列腺素 E!就發現於此點特別有利，後者顯出的作用為 prazosin的力口強劑〇 合適的非自體生成（non-ecosanoid)血管擴張劑 包括（但不局限於此）：頌酸鹽類（n i t r a t e s )例如硝 化甘油（nitroglycerin)、異山梨醇二硝酸酯 (i sosorbide dinitrate)、赤蘚醇四硝酸酉旨 (erythri ty 1 tetrani trate )、亞硝酸戊 S旨（amy 1 nitrate)、梢普酸納（sodium nitroprusside)、莫西 都明（molsidomine)、臨西都明（linsidomine chlorhydrate ; “SIN-1”）、和 S-nitroso-N-acetyl-d, 1 -penicillamine ( ’’SNAP”）； 氨基酸（8111丨110&(：丨(1)，例如1-精氨酸（[-&^丨11丨116); 長效和短效曱型交感神經阻斷劑（a-adrenergi c blocker)，例如 phenoxybenzamine、dibenamine、 phentollamine、tamsulosin 和 indor amine，特另丨J 是 quinazoline 衍生物如 alfuzosin、bunazosin、 doxazocin 、 terazosin 、 prazosin 、和 trimazosin ; 22 M氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------— i! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-='口 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（） 具血管擴張性質的天然草本組合物及其生體活性抽提 物，例如 gosyajinki-gan，Satureja obovata, bai-hua qian-hu, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1ipotab, saiboku-to, vinpocetine, Gingko biloba, bacopa, Gynostemma pentaphvllum, gypenosides, Evodia rutaecarpa, rutaecarp i ne，dehydroevod i am i ne，dan-shen，sa1v i ae miltiorrhizae radix, shosaikoto，Zizyphi fructus，人蔘（ginseng) 及以上之混合物（美國專利6, 007, 824);麥角鹼（ergot alkaloids)，例如麥角胺（ergotamine)及麥角胺類 似物(ergotamine analogs)，亦即 acetergamine、 brazergo1ine 、 bromerguride 、 cianergo1ine 、 delorgotrile、disulergine、麥角新素馬來酸鹽 (ergonovine maleate )麥角胺酒石酸鹽（ergotamine tartrate)、 etisulergine、 lergotrile、 lysergide 、 mesulergine、metergo line' metergotam i ne ' nicergoline ' pergolide 、 propisergide 、 proterguride 和 terguride;抗高血壓劑 (antihypertensive agents) j 例如 diazoxide、 hydralazine 和 minoxidi 1 ;血管擴張劑 (vasodilators)，例如 nimodepine、pinacidil、 cyclandelate 、 dipyridamole 和 isoxsuprine ； chi orpromazine ; haloperidol;育亨賓（yohimbine)、 trazodone和具血管活性小腸胜呔（vasoactive intestinal peptides) ° 一個旅°秦楂唾琳（piperazinyl quinazoline)抗高血壓 劑例如prazosiη，當與一個血管活性前列腺素併用 時，其數量為每一單位劑量有約〇· 1毫克至約2· 〇毫 克，視各特定哌嗪楂唑啉抗高血壓劑的效力強度，以 —~―:_____23 ____ ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 200407149 _B7_ 五、發明説明（） 及所用的血管活性前列腺素的類型和劑量而定。血管 活性前列腺和哌嗪楂唑啉抗高血壓劑的劑量和比例可 以由業界一般技術水準者依慣例訂定。 局部用組合物可包含一個或以上的滲透加強劑， 本發明之理想的滲透加強劑係乙醇（ethanol )、丙撐二醇 (propylene glycol )、甘油（glycerol )、月桂酸乙酯（ethyl laurate)、 棕摘酸異丙酯（isopropyl palmitate)、肉莖蔻酸異丙酯（isopropyl myristate)、laurocapram (AzoneTM )、dioxolanes (描述於美國專利 案號 4, 861，764)，巨環酮類（macrocyclic ketones)、HP-101、°惡唾 烧酮（oxazo 1 idones )，及生體可分解（biodegradable)滲透加強劑（描 述於Wong et al.之美國專利案號4, 980, 378和5, 082, 866及 Btiyiiktimkin et al之美國專利案號6,118, 020例如烧基-2-(N-取代 基）烧酸鹽（alkyl-2-(N-substituted amino) alkanoates)、烧 基-2-（ N，N-二取代氨基)烧酸鹽（alkyl-2-(N，N-disubstituted amino) alkanoates)，亦即十二烧基N，N-二甲基氨基異丙酸鹽 (dodecyl N，N-dimethylamino isoproprionate (DDAIP))、N-取代氨 基醇烧酸鹽（N-substituted amino alkanol alkanoates)、N，N-二 取代氨基醇烧酸鹽（N，N-disubstituted amino alkanol alkanoates)、以及含酸鹽類（acid addition salts)和其混合物。舉 例來說，DDAIP的結晶含酸鹽類的製備係將DDAIP和一個可選擇群類的 酸在一個與水不相融的溶劑如己烷中冷卻混合，描述於美國專利案號 6, 118, 020，其内容一併於此陳述作為參考。十二烷基n，N-二甲基氨 基異丙酸鹽（dodecyl 2-(N，N-dimethylamino)-propionate (DDAIP)) 的含酸鹽類可以是無機或有機，代表性的無機酸鹽類包括DDAIP的鹽酸 鹽（hydrochloric)、氫溴酸鹽（hydrobromic)、硫酸鹽（suifuric)、 磷酸鹽（phosphoric)、硝酸鹽（nitric)含酸鹽類及其溶劑化物。有 機酸的含酸鹽類的例子包括醋酸（acetic)、苯曱酸（benzoic)、水揚 ___24__ 本^^尺度適财關家辟（〇^)》4祕（21()\297公釐) '~- ---------— i., (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（） ~~^ * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸（salicylic)、乙醇酸（giyC〇uic)、琥珀酸（succinic)、於酸 (nicotinic)、酒石酸（tartaric)、馬來酸（maieic)、蘋果酸（mauc)、 孝示櫚酸（palmoic)、甲石黃酸（m’ethanesulfonic)、環己烧氨基石黃酸 (cyclohexanesulfamic)、苦味酸（picric)和乳酸（lactic)之含酸 鹽類及它們個別的溶劑化物。在這些無機含酸鹽類中較理想的是DDAIP 鹽酸鹽和DDAIP硫酸鹽。 滲透加強劑的數量須足夠加強前列腺素E,的穿透 力’特定的數量必須依照所希望的前列腺素Ei的釋出 速率和特殊形式而定，一般而言，滲透加強劑的量以 組合物之總重量為基準，約為〇. 5重量百分比至2 0重 量百分比。理想情形是，滲透加強劑的量之數量範圍 約是組合物的1重量百分比至1 〇重量百分比；更理想 的情形是，滲透加強劑的量之數量範圍約是組合物的 1重量百分比至5重量百分比。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常，合適的滲透加強劑可以從上述所列的群類 中選擇，如亞颯（sulfoxides)、醇類（alcohols)、脂肪酸（fatty acids)、脂肪酸酯類（fatty acid esters)、多醇類（polyols)、醯胺 (amides)、界面活性劑（surfactants)、帖晞類（terpenes)、鏈烧 嗣類（alkanones)、有機酸（organic acids)及其混合物。通常參 考 Chattaraj，S· C.及 Walker, R. B.，之 Penetration Enhancer Classification,頁 5-20 於 Maibach，Η·Ι·，及 Smith, Η·Ε·，（eds·)， Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, Inc. ； Boca Raton, FL (1995)及 Biiyiiktimkin，N·，et al·，之 Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement,於 Gosh，T. K., et al., (eds. ) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc.，Buffalo Grove, IL (1997)。合適的亞颯類包括二甲基 亞石風（dimethylsulfoxide)、癸基曱基亞颯（decylmethylsulfoxide) _ ._25 本紙張^度適用中國國家標準（€奶）八4規格（210'/297公釐） 200407149 發明説明（ 及其混合物。合適的醇類包括乙醇（^hanoi)、丙醇（pr〇pan〇i)、丁 醇（butanol )、戊醇（pentanol )、己醇（hexanol)、辛醇（octanol )、 壬醇（nonanol )、癸醇（decan〇i)、2-丁醇（2-butanol)、2-戊醇 (2-pentanol)、节基醇（benzyl alcohol)、辛醇（capry lie alcohol)、 癸醇（decyl alcohol )、月桂醇（iauryi aic〇h〇i )、2-月桂醇（2-iauryi alcohol)、肉豆备醇（myristyl alcohol )、蘇堪醇（cetyl alcohol)、 硬脂醇（stearyl alcohol)、油醇（〇leicaic〇h〇l)、亞油醇（Hn〇iyi alcohol)、亞麻油醇（lin〇ienyi aic〇h〇i)及其混合物。合適的脂肪 酉夂包括戍酉夂（valeric)、庚酸（heptanoic)、壬酸（pelargonic)、己 酸（caproic)、癸酸（capric)、月桂酸（lauric)、肉莖蔻酸（myristic)、 硬脂酸（stearic)、油酸（〇ieic)亞油酸（nnoleic)、亞麻酸 (linolenic)、辛酸（caprylic)、異戊酸（isovaleric)、新戊酸 (neopentanoic)、新庚酸（neoheptanoic)、新壬酸（neononanoic)、 三曱基己酸（trimethyl hexanoic)、新癸酸（neodecanoic)和異硬脂 酸（isostearic)之酸類及其混合物。 合適的脂肪酸S旨類包括正丁酸異丙g旨（isopropyl n-butyrate)、 正己酸異丙自旨（isopropyl n-hexanoate)、正壬酸異丙自旨（isopropyl n-decanoate)、肉苴蔻酸異丙醋（isopropyl myristate)、棕撋酸異丙 酉旨（isopropyl palmitate)、肉笪蔻酸辛基十二烷酯（octyldodecyl myristate)、醋酸乙S旨（ethyl acetate)、醋酸丁(butyl acetate)、 醋酸甲醋（methyl acetate)、戊酸曱酯（methylvalerate)、丙酸曱酯 (methylpropionate)、癸二酸二乙g旨（diethyl sebacate)、油酸乙酉旨 (ethyl oleate)、硬脂酸乙酯（ethyl laurate)及其混合物。合適的 多醇類包括丙#二醇（propylene glycol)、聚乙二醇（polyethylene glycol)、乙二醇（ethylene glycol)、二甘醇（diethylene glycol)、 三甘醇（trie*thylene glycol)、二丙撐二醇（dipropylene glycol)、 甘油（glycerol)、丙二醇（propanediol)、山梨糖醇（sorbitol)、葡 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（） 聚糖（dextrans)、丁二醇（butanediol)、戊二醇（pentanediol)、己 二醇（hexanetriol)及其混合物。 合適的驢胺（amides)包括尿素（urea)、二甲基乙醯胺 (dimethylacetamide)、二曱基甲苯醯胺（diethyltoluamide)、二曱 基曱醢胺（dimethylformamide)、二曱基辛酸胺（dimethyloctamide)、 二曱基壬醯胺（dimethyldecamide)、1-烧基-4-咪唾琳-2-酮 (1-alkyl-4-imidazolin-2-one)、吼咯酮衍生物（pyrrolidone derivatives)、環酸胺（cyclic amides)、環己烧硬脂醯胺 (hexamethylenelauramide)及其衍生物、二乙醇胺 (diethanolamine)、三乙醇胺（trie*thanolamine)及其混合物。 合適的吼洛烧酮（pyrrol idone)衍生物包括1-曱基-2-°比洛烧 酮（1-methyl-2-pyrrol idone)、2-吼洛烧酮（2-pyrrolidone)、 1-月桂基-2-ϋ比咯烧酮（1-lauryl-2-pyrrolidone)、1-曱基-4-魏 基-2-〇比洛烧酮（1-11161:1^1-4-〇81*1)〇又7-2-07]^〇11(1〇116)、1-己基 -4-叛基-2-σ比洛烧 _ ( 1-hexyl-4-carboxy-2-pyrrolidone)、1-月桂基-4-羧基-2 -吡咯烷酮 (1-lauryl-4-carboxy-2-pyrrolidone)、1-癸基-硫代乙基-2-°比 口各 烧酮（1-decyl-thioethyl-2-pyrrolidone (HP-101))、1-甲基-4-曱 氧羰基-2-吡咯烷酮 (1-methyl - 4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidone)、1-己基-4-甲氧罗炭 基-2-吼洛烧酮（1-hexyl-4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidone)、 1-月桂基-4-曱氧羰基-2-吼咯烷酮. (1 -1 aury 1 -4-methoxycarbony 1 -2-pyrro 1 i done)、N-環己烧口比洛烧 _(1〇丫(：1〇116乂乂10乂]^〇11(1〇116)、1二甲基氨基丙基°比洛烧酮 (N-di methyl ami nopropyl pyrrol i done)、N-cocoalkypyr roli done、 N-tallowalkypyrrolidone、N-(2-經基曱基）-2-°比口各烧酮 • ( N-(2-hydroxymethyl)-2-pyrrolidone)之脂肪酸酯類及其混合物。 27 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 秦· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 、發明説明（ I--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 合適的環狀醯胺包括1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮 (1—dodecylazacycloheptane-2-one (laurocapram， AzoneTM))、l-攏牛兒基氮雜環庚烧-2-酮（l-’geranylazacycloheptan-2-one)、 法呢基鼠雜環庚烧-2 -銅 (1-farnesylazacycloheptan-2-one)、1-攏牛兒基攏牛兒基氮雜環 庚烧-2- _ ( 1-geranylgeranylazacycloheptan-2-one)、1-(3, 7-二甲基辛基）氮雜環庚烷-2-酮（1- (3,7-(^11^1:1^1〇(^乂1)32&〇7(：1〇1^0士&11-2-〇116)、1-(3,7,11-三曱基辛基） 氮雜環庚烷-2-酮 (1-(3, 7,11-trimethyloctyl)azacycloheptan-2-〇ne)、l-攏牛兒基攏 牛兒基氮雜環己烧-2_酮（l-geranylazacyclohexane-2-one)、1-攏牛兒基攏牛兒基氮雜環戊烷-2,5-二酮 (1-geranylazacyclopentan-2, 5-dione)、1-法呢基氮雜環戊烷 -2,5-二酮（l-farnesylazacyclopentan-2-one)及其混合物。 合適的界面活性劑（surfactants)包括陰離子界面活性劑 -線- (anionic surfactants)、陽離子界面活性劑（cati〇nic surfactants)、非陰離子界面活性劑（nonionic surfactants)、膽鹽 (bile salts)和卵燐脂（lecithin)。合適的陰離子界面活性劑包含 月桂酸鈉（sodium laurate)、硫酸鈉月桂酯（s〇dium lauryl sulfate) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其混合物。合適的陽離子界面活性劑有錄壤基三曱基銨溴 (cetyltrimethylammonium bromide)、四癸基三曱基銨溴 (tetradecyltrimethylammonium bromide)、benzalkonium chloride、 八癸基三甲基銨氯（octadecyltrimethylammoniumchloride)、癸基吡 啶氯（cetylpyridinium chloride)、十二烷基三甲基銨氯 (dodecyltrimethylammonium chloride)、六癸基三曱基銨氣 (hexadecyltrimethylammonium chloride)及其混合物。合適的非離 ，子界面活性劑包括α-氫化-ω-羥基-聚（氧化乙烯）-聚（氧化丙

200407149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 基）聚（氧化乙稀)成塊共聚物（a-hydro-co-hydroxy-po 1 y (oxyethy 1 ene ) -po 1 y ( oxypropy 1) po 1 y ( oxyethy 1 ene )b 1 ock copolymers)、聚氧化乙稀鱗（polyoxyethylene ethers)、聚氧 化乙烯山梨糖醇酐酯（polyoxyethylene sorbitan esters)、脂肪醇 的聚乙二醇酉旨類（polyethylene glycol esters of fatty alcohols) 及其混合物。合適的a-氫化-co-羥基-聚（氧化乙烯）-聚（氧化丙 基）聚（氧化乙稀）成塊共聚物包括Poloxamers 231、182、和184及 其混合物。合適的聚氧化乙稀鱗包括4-月桂基_(4-lauryl ether ; (BRIJ 30™)，（BRIJ 93™)，（BRIJ 96TM))、20-油基醚（20-oleyl

ether ; (BRIJ 99™))及其混合物。合適的聚氧化乙烯山梨糖醇酐 酯包括單月桂酸鹽（the monolaurate ; (TWEEN 20TM，SPAN 20™))、 單棕櫚酸鹽（the monopalmitate ; (TWEEN 40TM))、單硬脂酸鹽（the monostearate ; (TWEEN 60TM))、和單油酸鹽（themonooleate ; (TWEEN 80™))及其混合物。合適的脂肪醇的聚乙二醇酯類包括8-氧化乙烯硬 脂酸酯（8-oxyethylene stearate ester ; (MYRJ 45TM)，（MYRJ 51™))、 40-氧化乙烯硬脂酸酯（40-oxyethylene stearate ester ; (MYRJ 52™)) 及其混合物。合適的膽鹽包括膽酸納（sodium cholate)、月桂膽酸、 备目水膽酸和脫氧膽酸的納鹽（sodium salts of laurocholic、glycolic and desoxycholic acids)及其混合物。 合適的帖烯（terpenes)包括D-葶烯（D-limonene)、a-蒎烯 (a-pinene)、β-蒽烯（β-enrene)、a-帖品醇（a—terpine〇i)、帖品 4 知（terpinen-4-ol )、d-香酉同（carvol)、香芽綱（carvone)、胡 /專何嗣（pulegone)、胡椒嗣（piperitone)、，薄荷酮（menthone)、 /專何醇（menthol)、撤牛兒醇（geraniol)、氧化環己稀（CyCi〇hexene oxide)、乳化寧席（limonene oxide)、α-派細氧（a -pinene oxide)、 氧化環戊烯（cyclopentene oxide)、1，8-桉樹腦（i，8-cine〇le)、衣 々z由（ylangylangoi 1 )、回香油（aniseoil)、藜油（chenopodiumoil)、 29 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ox 297公釐） ----------φ! ，(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線一 200407149 A7 ---------B7 五、發明説明（） ^ 1—~ 尤佳利油（eucalyptusoil)及其混合物。合適的鏈烷酮類（alkanones) 包括正庚烧（N-heptane)、正辛烧（N-octane)、正壬烧（N-nonane)、 正癸烧（N-decane)、正十一烧（N-undecane)、正十二 (N-dodecane)、正十三烧（N-tridecane)、正十四烧 (N-tetradecane)、正十六烧（N-hexadecane)及其混合物。 白適的有機酉夂包括杯椒酸（citric acid)、琥拍酸（succinic acid)、 水揚酸（salicylic acid)、水楊酸鹽（saiiCyiates)【包括甲基、乙 基和丙基甘醇衍生物】、酒石酸（tartaric acid)及其混合物。 天然的和人工半合成的多醣類樹膠 (polysaccharide gums )也是組成物的一種重要成 份’合適的代表性;膠就在這些種類中。一種半乳糖 甘露聚醣掛膠（ga 1 actomannan gum )係碳水化合物聚 合物（carbohydrate polymer)含有半乳糖 (D-galactose)和甘露 (D-mannose)單位或它們 這類聚合物的衍生物。半乳糖甘露聚醣有相當多種， 其組成卩边者來源而有不同’半乳糖甘露聚聽樹膠T的 特徵是一個β - D -甘露醣°比喃糖基 (β-D-mannopyranosy 1 )單位（1->4)連接的直線結 構’單一個a-D-甘露醣咄喃糖基（α-D-manopyranosy 1 ：) 單位（1~>6)連接於主鏈，是其分支。半乳糖甘露聚醣 樹膠包括瓜樹膠（guar gum)，係磨成粉狀的兩種豆科 植物(leguminous plants (Cyamposis tetragonalobus and psoraloids、）後+ 的内版層·， 另一為角豆樹膠（locust bean gum )，存在於角豆樹 (carobtree 種子的内胚層。 合適的人工半合成多醣類樹膠包括天然的或有取代胃之 *多醣類樹膠，例如魏甲基驗類（carboxymethy 1 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（） ethers)、乙二醇_類（ethylene glycol ethers)、 和丙標二醇 _ 類（pr〇pylene giyC〇i ethers)。有取 代之多醣類樹膠的一個實例是甲基纖維素 (methy lcel lulose )，一個理想的人工半合成半乳糖 甘路聚酶樹膠是瓜樹膠（guar gum)。 其他合適的具代表性的樹膠有洋菜樹膠（aga]r gum)、鹿角菜樹膠（carrageenari gUm)、海地樹膠 (ghatti gum)、卡拉雅樹膠（karaya gum)、潤森樹 膠（rhamsan gum)和黃晶樹膠（xanthan gum)。本發 明之組成物可能含有一種不同的樹膠的混合物、或樹 膠和酸性聚合物的混合物。 樹膠，特別是半乳糖甘露聚醣樹膠是為人熟知的 原料’參考例示’工業用樹膠：4 Their Derivatives, Whistler R. L. and BeMiller J.N· (eds·)， 3rd Ed· Academic Press (1992)，及 Davidson R. L. , Handbook of ¥ater-Soluble Gums & Ae以·/?$，McGraw-Hill, Inc·，Ν·Υ· ( 1 980 )。大多數 的樹膠可以在市場中以不同型式取得，通常為粉狀， 可即日守供給食物和局部組成物使用，舉例來說，粉狀 的角豆樹膠可以從1^0〇111113 111(：.(661〇3111，肘0)公司 取得。 以組成物的總重量為基礎，多醣類樹膠在組成物 中的量，其範圍從約百分之〇 · 1至百分之5，較理想 的範圍是從百分之0.5至百分之3，於一個具體模式 例中，多醣類樹膠的量是2 · 5重量百分比。詳細描述 之組成物於以下例示之。 多醣類樹膠的一個可選擇的替代物是聚丙烯酸聚 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5-t> b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（） 合物（polyacrylic acid polymer)，一個常見的聚丙 細酸聚合物為人熟知的通稱是“聚幾物’’ (’’ carbomeru )，聚羰物是聚丙烯酸聚合物和聚鏈烯聚 醚聚合物（polyalkenyl polyether)鬆散交聯 (cross-linked)，商品可從 B· F· Goodrich Company (Akron，Ohio)公司取得，商品名為"carb〇p〇ltm„，一 個特別的聚羰物變化種類商品名為”carbopol 940”。 其他適合使用的聚丙稀酸聚合物，在市場中可取 得者有··商品名為"Pemulen™'1 (B· F· Goodrich

Company)及"P0LYCARB0PHILTMn (Α·Η· Robbins,

Richmond，VA)。Pemulen™ 聚合物係 p〇iymers are copolymers of C1G 至 C3〇 丙烯酸烷酯（aikyl acrylates)和一個或以上的單體物如丙烯酸、甲基丙 烯酸或一個它們的簡單酯類，後者係鬆散交聯於蔗糖 (sucrose)的一個烯丙醚（aiiyi ether)或季戊四 醇（pentaerythritol )的一個烯丙醚（any 1 ether )， POLYCARBOPH ILTM加強物係一個聚丙浠交聯丁二烯甘 醇（divinyl glycol)。 以組成物的總重量為基礎，聚丙烯酸聚合物在組 成物中的量，其範圍從約百分之〇· 5至百分之5重量 比。 另一個重要的成份是親脂性（1 i poph i 1 i c )成份， 此處所稱之『親脂性成份』係指一種藥劑是親脂性的 和親水性的（hydrophi 1 ic )二者。現今藥界一般技術 水準者可明瞭有關親脂性的本質，或稱某特定化合物 的『親脂性質』（1 i poph i 1 i c i ty )，通常定量方法是使 ▲用分配係數（part it ion coefficient)與其他化合物 32 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

‘IT % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（) 比較’分配係數是由理論和應用化學國際聯盟 (International Union of Pure and Applied Chemistry (I UPAC))所定義’，指當（二相的）不均勻 系統達到平衡時，一個物質分布於二相中的比例；相 同分子種類的濃度的比例（或直接稱為活性）於二相 中在固定溫度時是常數。

The Ci 至 Cs 脂族醇類（aliphatic alcohols)、C2 至C3〇脂族酯類（aliphatic esters)及它們的混合物 能作為親脂性成份。合適的例示醇類有乙醇 (ethanol)、正丙醇（n-propanol)和異丙醇 (isopropanol)而合適的酯類有醋酸乙酯（ethyl acetate)、醋酸丁酯（butyl acetate)、月桂酸乙酯 (ethyl laurate)、丙酸曱酉旨（methyl propionate)、 肉苴蔻酸isopropyl myri state)、及棕櫚酸異丙酯 (isopropyl pa Imitate )。此處所稱之脂族醇類 (aliphaticalcohols)包括多醇類（polyols)例如 甘油（glycerol)、丙烯甘醇（propylene glycol)和 聚乙烯甘醇（polyethylene glycols )。在一個具體模 式例中，醇類和酯類的混合物是理想的，而乙醇和月 桂酸乙酯的混合物是特別理想的。 在一個具體模式例中，包含於親脂性成份中的C2 至C3。脂族酯類包括C8至C3〇甘油的脂族酯類選自以下 群類’含有：單甘油S旨（m ο η 〇 g 1 y c e r i d e s )、雙甘油酉旨 (diglycerides)、三甘油 g旨（triglycerides)及它 們的混合物。合適的脂族酯類包括飽和脂肪酸 (saturated fatty acids)、不飽和脂肪酸的甘醇酯 類及它們的混合物。合適的飽和脂肪酸包括己酸 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X μ7公菱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----___ 五、發明説明（） (caproic acid)、辛酸（caprylic acid)、癸酸（capric acid)、月桂酸（lauricacid)、肉笪蔻酸（myris1;ic acid)、棕櫊酸（palmitic acid)、硬，脂酸（stearic acid)、花生酸（arachidicacid)、山茶酸（behenic acid)和卄四烷酸（lignoceric acid);合適的不飽 和脂肪酸包括油酸（〇 1 e i c ac i d )、亞油酸（1丨n〇 1 e i c acid )和亞麻酸（1 in〇ienic acid );合適得甘醇醋類 包括甘油基單油酸鹽（glyceryl mon〇〇leate)、三油 精（triolein)、三菫蔻油精（trimyristin)、三硬脂 精（tri stearin)，理想的是三苴蔻油精。 必要的親脂性成份的濃度係隨其他因素而改變， 例如所要達到的半固體稠度（c 〇 n s i s t e n c y )及所要達 到的皮膚穿透助力。合適的親脂性成份的濃度係以組 成物總重量為基礎，在〇· 5%至40%重量比的範圍， 理想的局部使用組成物含有親脂性成份的範圍是以組 成物總重量為基礎，在7%至40%重量比的範圍。 當使用脂族醇類和脂族酯類的混合物時，合適的 醇類的數量是在0 · 5 %至1 〇 %。在一個理想具體模式 例中’醇類的數量是5 %至1 5 %，而脂族酯類的數量 是2%至15% (再次說明，係以組成物總重量為基 礎）。在另一個理想具體模式例中，醇類的數量是〇. 5 %至10%，而脂族酯類的數量是〇%至1〇% (再次說 明，係以組成物總重量為基礎）。 一個選用的，但是比較好的，成份是一個乳化劑 (emu; si fier)，雖然不是一個關鍵因素，但是一個合 適的乳化劑通常會展現一個大於1 〇的親水性-親脂性 :平衡數。蔗糖酯類，特別是蔗糖硬脂酸鹽（sucr〇se 本紙張尺度適用中國^標準（ --~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

200407149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 * ------------- 五、發明説明（) ^ ~---*--— stearate)’可以作為組成物的乳化劑，蔗糖硬脂酸鹽 是一個廣為人知的乳化劑，可從各種商業來源取得。 當用作為一個乳化劑時，蔗糖硬脂酸鹽的量達到 (以組成物總重量為基礎）是理想的，芦糖 乳化劑的理想數量也能以乳化劑和多醣樹谬的重量= 例來表示，一個理想的比例是丨比6乳化劑比樹膠， 而產生所要的半固體稠度和分離抗力（separati〇n r e s i s t a n c e ) ’以1比4的比例是最理想的。 其他也合適使用的乳化劑包括聚氧化乙烯山梨糖 醇酐酯類（polyoxyethylene sorbitan esters);長 鍵醇類（long chain alcohols )，理想的是鯨蠟硬脂 醇（cetostearyl alcohol)和脂肪酸甘油酯（fatty acid glycerides )。合適的聚氧化乙浠山梨糖醇酐酯 類包括單月桂酸鹽（ffl〇n〇laurate)W Tween 2〇tm，span 2〇TM，單棕櫚酸鹽（monopalmi tate )如 Tween 40TM ; 單硬脂酸鹽（monostearate )如Tween 60TM ;和單油 酸鹽（monooleate )如Tween 8 0TM及其混合物。理想 的月曰肪酸甘油g旨包括單油酸甘油g旨（g 1 y c e r y 1 monooleate)、三油精（triolein)、三苴蔻油精 (trimyristin)、三硬脂精（tristearin)。 組成物包括一個酸緩衝系統（ac i d bu f f er system)。酸緩衝系統作為維持或緩衝組成物的酸鹼 值在一個所要的範圍内。此處所用的名詞『緩衝系統』 或『緩衝』係指一個溶質劑（s ο 1 u t e )或多個溶質劑， 當存於一個溶液中，在加入酸或鹼至溶液中時能穩定 此溶液對抗酸鹼值（或氫離子的動或活性）的重大改 i變，這些溶質劑開始緩衝酸鹼值於上述範圍内來抵抗 -—— ___—_35 _ 本纸張尺度適用巾國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I - · 訂 备· 200407149 A7 B7 五、發明説明（） 酸驗值的改變，此已為人所熟知。雖然合適的緩衝劑 不可計數，但是填酸鉀一水化物（potassium phosphate monohydrate )已證明在本發明組合物有 效。 藥劑組成物最後的酸鹼值可能在生理相容範圍内 改變，但必須是，最後的酸驗值對人類皮膚無刺激性。 在不違反此限制下，可以選擇酸鹼值來改善前列腺素 E1的穩定性及必要時調整稠度。於一個具體模式例 中，理想的酸鹼值是約3至約7· 4，較理想的是約3 至約6 · 5，最理想的是約3 · 5至約6。 組成物剩下的成份是水，必須要純化（pUr i f i e(j)。 組成物含水的量是在約50%至約90%，以組成物總重 里為基礎。水的含ϊ；並無特別關鍵，然而可以調節以 得到所要的稠度及/或其他成份的濃度。 前列腺素Ε!穩定劑、著色劑、流變劑、和防腐劑可 以加入，其程度不可過度限制前列腺素El的皮膚滲透 性或防礙所要的丰固體稠度。 半固體藥劑組合物的預期劑量形式是霜劑 (creams)、凝膠劑（gels)、軟膏劑（〇intments)、 膠態懸浮劑（col loidal suspensions)及類似物，也 包括以下但不限於適合組成物使用，有經皮貼劑 (transdermal patches )及類似裝置。 以上所列之組成份可以用任何次序或方式結合，要 能產生一個穩定的組成物包含一個前列腺素Ει均勻散 佈的半固體配方。一個製備此類組成物的可用方法包 括將多糖樹膠（或聚丙烯酸聚合物）均勻散佈在一個 ，預先混合的水/緩衝溶液中，然後徹底地均化 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规技f Ή Ω?Q7八枚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ^⑽〇genizing)亦即混合該最終混合物，伊 份丨丨。在有乳化劑存在時，， 下不為A 水/緩衝溶液前先加進溶液、。二：：：：：：： 準的合適方法均可使用，例如加== 另一方面，前列腺素El以攪動方式溶解於 份中’後者自身可能是醇類'酯類 酯有曰的 ，物。其次，加入渗透加強劑。一二的 右親脂性成份包括一個醇類和一個酯二= 渗透加強劑前’前列腺素El能先溶解於；：在力二 入醋類。於此二方法中，其最終混m: "。最後的步驟是緩慢地（亦即逐滴份：：： 之中，並持續混合。 ^ 結果之局部用纽成物’當被比較而顯示前述有利的 包括改善的前列腺素Ει渗透性和生體可用性而 …、樂物過度負荷；減少的皮膚損傷和相關的發炎丨以 =力量形式設計的彈性。這些組成物能被用於 ，邊血管疾病的長時間治療、男性陽疼和其他用前列 腺素El治療的障礙（disorder)，而能避免其他投藥 方法所發生的低生體可用性和快速化學分解作用。以 局部用組成物將前列腺素El敷用到一個病人的皮膚使 得一個預定好的前列腺素El數量能持續地投盘到病 ^ ’且避免出現-次或多次以注射方式投與較大的劑 里所產生的不良作用。藉由維持—個持續的劑量速 率，前列腺素E,病人標的組織的濃度能較好地維持在 理想的治療範圍内。 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 秦· I- I I I.....- 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200407149 Μ Β7 五、發明説明（) 於一個具體模式例中，一個組成物包含約L 〇 1 %至 約 5%的改良多糖樹膠（modified polysaccharide gum );約0 · 0 0 1 %至約1 %的前列腺素，選自以下群 類，包括前列腺素E!、其藥劑學上可接受的鹽類、其 較低碳數烷基酯類、及其混合物；約0. 5%至約1〇% 的DDA IP或其鹽類；約〇· 5%至約10%的較低碳數醇 類’選自以下群類，包括乙醇、丙醇、異丙醇、和其 混合物；約0· 5%至約10%的酯類，選自以下群類， 包括月桂酸乙酯、肉莖蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯、 和其混合物；以組合物之重量為基礎，以及一個酸緩 衝。較好的是，組成物也包含約達到2%的蔗糖磲脂 酸鹽。 組成物也可選擇地包含約達5 %的乳化劑，理想的 情形下，組合物也包含約達2 %的乳化劑，合適的乳 化劑包括聚山梨酸酯類（p〇lyS〇rbates)如Tweens、 單油酸甘油酯（glyceryl rnonooleate)、三油精 (triolein)、三肉莖蔻精（trimyristin)、和三硬 脂精（tr is tear in)，理想的乳化劑是三肉莖蔻精。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明之實際應用將於下列實施例中示範，這些實 施例之意義為描繪本發明而非限制其範圍。對前列腺 素E!的效果不會有不良影響的治療組成物變化將顯示 給現今業界技術水準，並且會在本發明的範圍内。舉 例來說，添加的成份如著色劑、抗微生物防腐劑、乳 化劑、香料、前列腺素El穩定劑、和類似物，都可包 括在組成物中，只要最後結果組成物保有所要的如上 所述的性質。當有這些成份存在時，防腐劑通常加入 的數堇約0· 05%至約〇· 3〇%，合適的防腐劑包括甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇 X 29?公羡） 200407149 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（） 帕拉苯（methy 1 parabens ; methy 1 PABA )、丙基帕拉 苯（propylparabens; propyl PABA )、和 丁基經基甲 苯（butylhydroxy toluene; BHT)。合適的香水 (perfumes)和芳香料（fragrances)業界均熟知； 一個合適的芳香料是達5%的桃金娘烯醇 (myrtenol)，理想的是約2%桃金娘烯醇，以組成 物總重量為基礎。本發明之組成物如果有需要的話， 也此包括一個小數量的局部麻醉劑，約Q · Q 1至約4 % 重量比。典型的局部麻醉劑包括利多卡因 (lidocaine) 、dyclonine、dibucaine、其藥劑學上 可接受的鹽類和其混合物。於一個具體模式例中，局 =麻醉劑為約〇·5%的dyclonine，以組成物總重量為 基礎。 ，劑製劑最好是作成單1量劑型形式（unitd。零 二’，以，製劑可細分成數個含有恰當量活性 一 ^，早一劑量（unit doses)。單—劑量劑型形 裝是硬質翅：L ;、丄 里的藥劑製劑的包 更貝塑膠刀配劑（dispenser)或是 (packet) 。 \疋百坪性小包 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一本發明的另一方向是一項製造，复六 前所述用於治療勃起功能障礙的組c -個如 適的容器内，理想的是裝於一種容’裂於一個合 :利案號6,223,573之分配器，並；於美國 ，，例如一個延伸尖端的管子、^適開口大小的 -m —ϋ In f、或可擠壓瓶子，並以任何合適^、小 硬質塑膠或彈性塑膠。 、的材料製造，例如 39 〔尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇><297公楚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 五、發明説明（ 標鐵用法指示的形式可以為一個小冊 (pamphlet)、一個標籤用 包裝紙。 人男關％ I造的項目的 標示用法指示提供將本發明組合物投 月匕P早礙的病人的陰莖舟狀 社、# ”功起功 莖向上，使尿道口打的方法’指導病人握住陰 需將容器尖端伸入開口中， ^丹狀窩内而不 投與，參看第三Α圖至 、岡在丨又則5至30分鐘 示功能上盥本私明έ人 B圖。印好的標籤用法指 指示描述依照。二！類標鐵用法 障礙。在組合物被證明 ;:土療勃起功能 美國藥物食品檢驗局”.二被國家主管機關如

AdminiStrati〇n)核准 ni=咖⑼ F〇〇d and Dr呢 個附隨芒故扣仓隹：L市。其過程的一部份包括提供一 组人物之二羞的樂劑組合物的標籤，雖然標籤包括 轉:筚物二Ϊ Ϊ其他内容如藥理作用、作用機 秽总^^樂性、藥物動力學、吸收、生體可用性、 ^用法。二類似者，它亦提供必需之劑量、投與方法 ^ ^以，一旦此種藥物上市給病人，組合物合 併有刀配裔和恰告*沾、、人& — ^ ^ 田的⑺療扣示對於正確的藥物使用是 很重要的，此猶、;二底4t —— 方法描述其用^了療寺曰不應依照此處之前所述之治療 ^ j里製劑中所含的活性成份的量可改變或調 ΐ ο ΪΛ /的應用和血管活性的前列腺素的強度， 腺素是前列腺Λ 。舉例來㉟，如血管活性的前列 U5毫克至/8毫.母=一劑量中前列腺素El的量約 υ· δ笔克，較理想的是約0. 1毫克至〇· 5 本紙狀度適用中國( CNsTm^ ( 21〇X297^t ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

200407149 五、發明説明（ 個具體模式例中，每單一劑量含約〇 · 1 克。如果有需要，組合物也能包含其他 例如痕嗪楂 ϋ坐咐（piperazinyi 需求』（on demand)治療，半固體血管 組合物應在性交前2至30分鐘就應用於 内’最好是性交前5至15分鐘。某些具 能從事一種不需要關連於性交前期的治 ’此類模式例中，半固體血管活性前列 應用於陰莖的舟狀窩内至少每星期兩 隔天一次，或每天應用d 他指示，每一種組合物可以依傳統方法 的成份混合在一起而製備。

實施例一：局部用前列腺素El組合物A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫克， 毫克至 相容的 抗T%血 對 活性前 陰莖的 體模式 療的固 腺素組 次，最 除 將個別 而另一 0 · 3毫 治療劑 壓劑。 於『見 列腺素 舟狀窩 例中， 定方法 合物能 好、是每 非有其 的指示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 組合物A係依以下方式製備。組合物之a份係如 下幵成·將0 · 4小份（par t )重量比（by we i ght)的 月il列腺素Ει ( Alprostadi 1 USP )溶解於5小份重量比 之乙醇（ethyl alcohol)中，其次5小份重量比之 2-（N，N-二曱基胺基）—丙酸十二烧酯（dodecyl 2-（Ν,Ν-dimethylamino)-propionate)混合於乙醇-前列腺素Ει溶液中，隨後加入5小份重量比之月桂酸 乙酯（ethyl laurate)。

B份之製備從一個酸鹼值5. 5的水/緩衝溶液 (water/buffer solution)開始，將足量的石粦酸鉀一 水 4 匕物（potassium phosphate monohydride)力口至矣屯 水中，產生一個0. 1莫耳溶液，用一個強鹼溶液（1 N 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200407149 A7 、發明説明（ 二(:::义”衝溶液的 8。小份，所有此處特定=都V重為二合_ ^ 後，將$:51曰：5小份重量比加入緩衝溶液中，然 衝溶液ΐ並使^= v°cust bean gum)散佈於緩 在較後部:1含:::=:混合均勻。附表-， ，成的組合物係可塗敷開、半固體製劑適合應用 、胃而無需支持裝置如貼布和黏著膠帶，組合物在 卜硯和分離抗力二者皆為均勻狀。 另外的例示組合物B至Η係以相同方法使用列於 附表之成份來製備，如前面所說，在另一個具體模 式例中，例如組合物Η，組合物可能包括一個&良多 糖樹膠，理想的是一個改良半乳糖甘露聚醣樹膠 (galactomannan gum)，如一個瓜樹膠（guar gum)。

個替代選擇是，用聚丙烯酸聚合物代替多糖樹膠。 立組成物A之皮膚滲透性係使用蛇的蛻皮作為模型 障礙來評價，蛇的蛻皮得自堪薩斯大學動物照護單位 (Animal Care Unit of the University of Kansas) J 除去頭部和尾部，將蜆皮任意分割成測試小份，然後 以浸泡方式水化之。 然後使用法藍兹型渗遽池（F r a n z -1 y p e Diffusion Cells (表面積1·8平方公分））評價該樣 本，皮膚碎片係特別地裝置在一個垂直滲濾小池組合 的接收小池（receptor cell)的頂端，一個小磁棒插 入其中並充填一種等滲透壓（isotonic)缓衝液。皮 膚切片上端放置一個密封墊，接著一個供給小池 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ....... 1 ! I 1 200407149 A7 Β7 五、發明説明（） ^ !- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (donor cel 1 )，將兩個小池緊緊鉗在一起。已知數量 的配方放在一個小的有蓋注射瓶（重0· 5公克）底部， 該底部恰好貼合供給小池以確'保一致的散佈，注射瓶 係放置在供給小池中的皮膚上，為了減少成份物之減 少’用防水膠帶將供給小池和注射瓶貼在一起。將此 滲濾池移至一個攪動的水浴中（攝氏32度），每一小 時取出樣本共四小時，並分析前列腺素Ει的濃度，濃 度的改變顯示穿透的數量，將多個皮膚樣本測試所產 生的數據加以平均。關於使用蛇蛻皮於藥物滲透性之 評價的討論’可參考美國專利·案號4, 771，〇〇4， Higuchi，此處一併列入以為參考。 别列腺素El以一個相對地持續的速率在四小時很 快地穿透，滲透性研究的結果呈現於附表二，於後面。

實施例二：局部用前列腺素E!組合物B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組合物B之製備係使用·後面附表一所列之成份， 組合f所含之前列腺素Ει較組合物A為多，不論此增 加的篥物負冑’組合物B顯示一個相同的半固體稠度 和均勻的外觀，&照實施例一描述的技術方法測量前 列腺素E!的滲透性，組合物B提供_個相對地快速、 持續遞送前列腺素El，其結果呈現在附表二中。 實施例三：局部用前列腺素Ει組合物c 組合物C之製備係使用後面附表一所列之成份， 組二物所含之4列腺素Ει較組合物A或B為多，增加 =藥=負荷對於稠度或外觀只有一點或沒有影響，實 夤上付合組合物A或B之稠度和外觀，前列腺素&的 本紙張尺度適财關 43 楚 公 7 9 2 200407149 A7 、發明説明（ ^生又依照實施例一描述的技術方法測量，根據該 列胰去組合物C也提供一個相對地快速、持續遞送前 歹】腺素Ei，其結果呈現在附表二中。

實施例四：局部用前列腺素El組合物D 組合物D之製備係使用後面附表一所列成 的濃度也再增加而不會實質地影響適當的 稠^和分離抗力，前列腺素£1的滲透性又依照實施例 一描述的技術方法測量，其結果呈現在附表二中。

實施例五：局部用前列腺素Ει組合物E ^ 組合物E之製備係使用後面附表一所列之成份， 1估依照本發明之組合物的可重複性，組合物D的調 裝法又—人應用於組合物E，藉著組合物e等之喜 2、半固體稠度和分離抗力，其可重複性實質地被確 疋，4列腺素Ei的滲透性又依照實施例一描述的技術 方法測量’又再得到從組合物E遞送前列腺素El係相 對地快速、持續，其結果呈現在附表二中。

實施例六：局部用前列腺素Ει組合物F 月ίι列腺素Ει的5:於組合物j?中又增加，特殊的成 份物表一中，適當的稠度和分離抗力並沒有減少，滲 透性分析的結果呈現於後面之附表二。

實施例七：局部用前列腺素El組合物G 組合物G之製備#使用附表一所列之成份，對於 組合物G，係組合物F之調製法再重複，除了酯類（月 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 附表

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G Η 五、發明説明（） 桎S文乙S曰）省略及^乙醇濃度增加一個相對應的數量， 產生的組合物也是一個可散佈的、半固體，具有一個 均勻的外觀和分離抗力，滲透性分析的結果呈現於後 面之附表一。雖然仍然為適合的，這些結果反映比較 本發明組合物和一個包括S旨類成份和醇類成份之親脂 性化合物的相對有利之處。 前列腺素E1組合物 2.5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 水/緩衝 (酸鹼值5.5 ) 蔗糖硬^旨酸鹽 0.5 0.1 81 81 81 81 81 81 81 86.8 0.5 0.5 0.5 0.5 0.2 前列腺素E1 0.3 0.4 0.4

0.5 0.5 0.5 0.4 0.3 0.2 ίο 2.5 2.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例八：滲透性資料之比較 附表二顯示本發明之每一個組合物樣本之每一小 時之則列腺素E!滲透累計，共四小時，這些數據展示 了本發明經皮遞送藥物的能力。 附表二：前列腺素Ei滲透累計數量（微克/平方公 小時 200407149 發明説明（ 1. 96 52. 13 再進一步評估本發明組合物之有效性， 比，之樣本組合物。第一個比較樣本（比較實丰:例十" 以相同於組合物D和E之調製法來製備，除了 DDAIP滲透加強劑。對於第二個比較樣本、 例2 ) ’ DDAIP也再省略，但乙醇的濃度増加父貫施 對應的量。所使用之特殊成份物列於下面附表=個相 附表三：比較樣本

比較樣 物2 組成份（重量比之份 數） 預先水化角豆樹膠 -------- 水/緩衝（酸鹼值 5. 5) 蔗糖硬脂酸鹽 前列腺素Ei 81 訂 0· 乙醇 月桂酸乙酯 依照實施例一所描述之技術來評價前列腺 滲透性，其結果呈現於下面附表四。 素Ε!之 附表四：比較樣本 前列腺素Ε!滲透累計數量（微克/平方 々公分） 一―— 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ""^^〜 200407149 A7 B7 五、發明説明（ ^本組忑¥

實施例九：單一使用雙盲及開放標記臨床試驗 一個0. 4%重量比之前列腺素& (前列腺素&或 alprostadil)局部用組合物（實施例四之組合物〇及 附表 如上）的女全性和效益在三個研究處所、總 計143個男性進行評估，這個研究包含一個雙盲 (double-blind )、安慰劑對照（lpaceb〇c〇ntr〇iied) 和交叉轉換（Cr〇ss-over)組，以及一個開放標記 (open- 1 abe1 )組。 該研究之雙盲、安慰劑對照組有64人加入並完成 臨附表五’如下）’79人加入並完成該研究 討論摘要於下 如下)，對於臨床試驗結果之 收案之條件 1 ·男性，年齡21至70歲，均含。 有，，功能障礙之病史記載，定義係在先前 6個月内’因為心理上的、神經性的或血 =，而沒有能力達到和維持一個性交的充分堅硬的 :此d乃有部份勃起足以性交但不能持久的病 為上了年紀、輕微至中度陽痿男性 勃起功能障礙之診斷乃基於病史和理學檢查 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 .4^· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

200407149 A7 B7 五、發明説明（） 排除之條件 1·有尿道狹窄（urethral stricture)或阻塞 (obstruction )之病史。 2 ·任何從病史、理學檢查或篩選研究的綜合發 現指出預先存在的心臟、肝臟及/或腎臟功能受損（例 如繁血性心衰竭、不穩定心絞痛或最近急性心肌梗 塞、未治療之糖尿病、荷爾蒙肇因之勃起功能障礙）， 以調查者之意見，這些能影響研究的結果。 3·陰呈手術之病史，包括陰莖植入物（penjie i mp 1 ant )、攝護腺切除（proMakctojjjy )或前列腺癌、 陰里挫傷（penile trauma)包含下身麻痺 (paraplegia)或四肢麻痒（qUadripiegia)。 4 ·任何可能容易造成異常勃起（pr i ap i sm )的 障況例如錄狀細胞貧血（sickle cell anemia)、多 I發性骨髓瘤（multiple myeloma)、或白血病 1 ( 1eukemia) ° - 5 ·高血壓（坐姿舒張壓> 9〇或壓縮壓> 15〇)， 需要使用血管升壓素轉化酶抑制劑（angi〇tensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors)) 以外者來治療。 6 ·理學檢查確定有性傳染病存在者。 7 ·在參加此研究前四星期内曾使用海綿體内注 射或外部勃起裝置。 8·派羅尼氏病（peyronie’s Disease)或任何 陰里上可觸知的纖維性結症（f i b r 〇 u s s c a r )或扁平 硬塊（plaque );在腫脹和堅硬刺激時的彎曲的證據， 或陰莖皮膚或龜頭黏膜異常。 · 48 尽，.氏張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 ·任何正在服用的藥物，已知其會干擾性活動 力’例如抗憂鬱劑（antidepressants)、部份抗高血 壓针、鎮靜劑（edatives)、荷爾蒙（hormones)和一 些過敏藥物。 1 0 ·在參加此研究前3 0天内曾接受調查中的治 療。 一 口 * 11·不能或不願意給予『告知後同意』 (informed consent)。 本研究之病人分佈包含男性、年齡介於49至70 歲之範圍。 研究處所登記之病人 分布 苐一處 第二處 第=處1 總計 雙盲 30 34 0 64 開放標記 32 8 39 79 在用藥的别後’從病人病史及病人評值問卷使用 一個六點分類等級（six-p〇int ciassificati〇n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s c a 1 e )(附表六）進行臨床效益評估。研究的雙盲組 的病人，係每一個病人以交叉轉換的方式給予一個（Γ 安慰劑和一個（1)活性劑量，一個清洗期間（⑽讣―〇ff 為5至7天；在開放標記組的病人只給予一個（丨）活怡 劑量。臨床上提供的是一個單一劑量容器，每一個包 含250毫克（淨重量）霜劑和1毫克前列腺素&。 有效反應比例之計算係以有足以性交之勃起的人 數除以總人數，要能被認為成功，在投藥後必須達到 49 浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200407149 五、發明説明（） 等級8至π，或病人必須有性交。 使用一個成對卜試 比較前後反應等級的 法（Paired t-test)來 或開放標記組，都發現每二^，無論是研究的雙盲紅 劑量等級前後有統t;意義之差且生藥物的病人在 也發現每-個研究處 ：（：〈〇.001”同時’ 有統計意義。 /、活性組和安慰劑組之間也 附表六··六點分類等級以 丁 1古另性勃起功能障礙（ —痿）之嚴重度 定義 2 6 無功能 _ 極少功 | 些功能 輕微至中度陽痿 部份功能 無陽痿附隨全部功能 記之病人 嚴重 濟 部 智 慧 財 產 雙盲 開放標記 總病人數 輕微至中 度 無陽痿 計 消 費 合 作 社 印 吾人發現局部用前列腺素E1組合物 度陽療之陽痿男性是安全且有效：r /、巧政比率名 ~一:----- 50 本紙張尺度(CNS) A4規格“ 297公嫠了 200407149 五、發明説明（ 至男性為64· 7% ( 102人中之66人）以及在輕度 赛男性為職（41/41病人），整體心 ^…74· 8% ( 1 07/1 43病人），顯示於下之附表八。 64.6%(51/79) 計整體比率 7%(3/64Τ~ 74.8%(107/143) Ρ<0·001 。、部用前列腺素E1組合物對於輕度至中度陽痿病 的:，非常有效（100%)，輕度至中度陽，痿等級是最多 吝。類’且估計佔全部勃起功能障礙主訴的70%，本 對=嚴重陽痿的研究族群也很有效（64.7%)。 口右7究之雙盲組的病人對安慰劑有效反應人中 (4·7%)，此遠低於其他臨床研究所做約10% :Ϊ:=比率，這個低比率也許因一 之ς目=伤的病人大多數（6 3 %)分類等級是嚴重陽痿 之故。雖然64個病人有17人（26. 6%) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 八^ ^7、 有充足的改善能被評估為有效的（在 分類4級表上為8至i 0)。 勹啕效在

無病人 參加 綜合效益 79. 5°/〇(3 1/39) 本紙張尺i：適用?標準（見(2ΐ〇χ297_ 200407149 Α7 Β7 五 、發明説明（ 輕 中 痿 ’度至 度陽 開放標 記 72.2%(1 3/18) 33.3%(2 /6) 51. 3%(2 0/39) 55. 6%(3 5/63) 雙盲 100%(2/ 2) 100%(23 /23) 無病人 參加 1〇〇%(25 /25) 開放標 記 100%(14 /14) 100%(2/ 2) 無病人 參加 1〇〇%(16 /16) 開放樣記組的有效比率較雙盲組的有效比率為低 附表九）’主要係因為本研究之開放標記組比較於雙 Ί，其所登έ己的有相當多為嚴重陽痿男性（附表 ▲)，在研究之開放標記組中有79·7%(63/79)的病人 坪估為嚴重陽痿，而加入雙盲組的病人只有 9%(39/64)被評估為嚴重陽痿。預期嚴重陽痿者 盲八 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60. ==扣平較低是因為依定義這些男性只有少許功能 =能’實際上’預期將陽痿等級從0、2或4移 的i 10更困難，雖然大多數嚴重陽痿男性顯示重 有36個男性（36/1 02或35.3%)沒有足 的改善可歸類為有效。 研究中所觀察到的不良事件是輕度暫時性灼 i;使：r;有刺痛感，沒有全身性毒性副作“ 病人有配偶在研究中報告不良事件。沒有一 " q出研究或追縱不到。 實=十·多次使用開放標記臨床試驗 〇·«前用男性分三㈣ 六⑽位有用組合物的安全性和效益，五 ° 0 r g a n i c )勃起功能障礙的男性

200407149 A7 ____ B7 玉;*、爹明説明（） 人參加並完成此研资，仿日π 九依Α病人對勃起功能障礙國際 nfFF^Tlti〇Ilal IndGX 〇' EreCtHe D^f-ction (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} :))應和用藥前性遭遇檔案（pr，e dose Sexual Encounter Prof i i P ⑽，·

Ue (SEP))，將他們分組，有四十九 ()個病人分類為輕度至中度勃起功能障礙，而七個 (7)病人分類為嚴重勃起功能障礙，每一個病人都被要 ^在四星期内以多次使用方式使用3至1 G個劑量的藥 裡進行本研究。輕度至中度組的整體有效比 广 /〇本研究之結果與前述之實施例九的綜合整 體有效比率一致。沒有病人退出此多次使用研究，也 未報告嚴重不良事件。 收案之條件 1 ·男性，年齡21至70歲，均含。 2 ·有勃起功能障礙之病史記載，定義係在先前 6個月内，因為心理上的、神經性的或血管生成性的 原因，而沒有能力達到和維持一個性交的充分堅硬的 勃起。這包括仍有部份勃起足以性交但不能持久的病 人’此為上了年紀、輕微至中度陽痿男性的典型主訴。 勃起功能障礙之診斷乃基於病史和理學檢查。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 排除之條件 1·有尿道狹窄（urethral stricture)或阻塞 (obstruction)之病史。 2 ·任何從病史、理學檢查或篩選研究的綜合發 現&出預先存在的心臟、肝臟及/或腎臟功能受損（例 如鬱血性心衰竭、不穩定心絞痛或最近急性心肌梗 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇γ297公釐） 200407149 Α7 Β7 五、發明説明（） 塞:未治療之糖尿病、荷爾蒙肇因之勃起功能障礙）， 以凋查者之意見’這些會影響研究的結果。 .3 ·陰里手術之病史，包括陰莖植入物（peni le implant )、攝護腺切除（pr〇statect⑽y)或前列腺癌、 陰莖挫傷（penile trauma)包含下身麻痒 (paraplegia)或四肢麻痺（qUadriplegia)。 4·任何可能容易造成異常勃起（priapism)的 情況，例如鐮狀細胞貧血（sickle ceU anemia)、多 發性骨髓瘤（multiple myel〇ma)、或白血病 (leukemia)。 ^ 5 ·高血壓（坐姿舒張壓> 90或壓縮壓> 150)， 需要使用血管升壓素轉化酶抑制劑（angi〇tensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors)) 以外者來治療。 6 ·理學檢查確定有性傳染病存在者。 7 ·在參加此研究前四星期内曾使用海綿體内注 射或外部勃起裝置。 〇 8 ·派羅尼氏病（peyr〇nie，s Disease)或任何 陰莖上可觸知的纖維性結疤（fibr〇us scar)或扁平 硬塊（p 1 aque );在腫脹和堅硬刺激時的彎曲的證據， 或陰莖皮膚或龜頭黏膜異常。 9 ·任何正在服用的藥物，已知其會干擾性活動 ^7 ’例如抗憂鬱劑（ant idepressants )、部份抗高血 壓片鎮靜劑（edatives)、荷爾蒙（hormones)和一 些過敏藥物。 1 0 ·在參加此研究前3〇天内曾接受調查中的户 療。 σ ____________________ _ 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）~" ""~' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5-Θ 經濟部智慧財產务員工消費合作社印製 200407149 A7 B7 五、發明説明（ • 1 1 ·不能或不原員意給予『告知後同意』 informed consent)〇 此研究中的病人族群包括49至7〇歲的男性

用樂前後都使用勃起功能障礙國際指數（附表 一和用藥前性遭遇檔案（SEP)六點分類等級（附表_ 一），從病人病史和病人評估問卷來評估臨床效益。4 一，，人給予10個活性劑量，要求其帶回家，在一 $ :的：7間内儘可能嘗試多次性交，藥物係特別« 5十的早一劑量分散器包裝。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

重度之六點分類等級 用於評^.mw(sEp): 55 本紙張尺度適财si轉標準（CNS)八4祕（2iGx297公 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 - _____B7 五、發明説明（） 分類 定義 0 嚴重陽痿伴隨無功能 2 中度陽痿並有少許访:能 4 中度陽痿並有一些功能. 6 輕度陽痿 8 無陽瘦但喪失一些功能Γ 10 無知癌《且完全功能·:.. ， 有效反應比率之疋義為性父成功的轉目除,以性交 嘗試的總數。一個成功的認定是在投與一個劑t量後必 須達到SEP等級的8至10或病人必須有一 意的性 交。使甩戚氏方塊統計學（Chi Square statistics) 統計分析比較用藥前後的反應等級，每一接g活性藥 物的群組病人前後劑量等級間均發現有統·意義的差 異（Ρ<0· 001)。 〇 附表十三：陽疼分類之病人登記 嚴重 輕度至中度 總計 病人數 7 49 56 附表十四：每一類病人之效益 以病人數統計 之效益 以嘗試數統計之 效益 輕度至中度 36/46 (74%) 178/239 (75%) 嚴重 4/7 (57°/〇) 16/36 (44%) 如同前面所討論者，前列腺素Ει局部用組合物對 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

B7 發明説明（ 於輕度至中度陽疰& , _ 陽痿等級是最大部份且估（74%)，輕度至中度 的m。在嚴重陽疼病人…王部勃二能病人 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 要差異。即使嚴重;；；男1;後：間已有統計上重 勃起功能，7個男性:有” ff研究前全然沒有任何 石I 〇 中有4人（57%)‘在1〇個劑蕃沾 至少3個劑量後有成功的性交。#個知丨里的 埶式=:究中所觀察到的不良事件是輕度暫時性灼 觀R ξι丨> % +別廟感沒有全身性毒性副作用被 規不到，也沒有配偶在研究中報 個病人退出研究或追蹤不到。 事件久有- 用组：t ί :究的結果指明本發明之前列腺素El局部 ^物使用於於輕度、中度至嚴重陽疼病人 的和有效的。 實施例十一：三相臨床研究 给a三相臨床研究（Phase 3 Clinical Studies)之 、也係用附表一之局部用組合物1 ，經改良所產生 的=種试驗組合物，含有前列腺素Ει劑量〇微克（mcg) (安慰劑）、100微克、200微克或3〇〇微克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、/ ，記參加的病人先接受一個四星期無治療期間， ，後疋12週帶回家（take_h〇me)期間，係任意地指 疋四種治療群之一 ··安慰劑、1 〇 〇微克、2 0 0微克或 300微克。 收案之條件是··病人至少2 1歲而沒有年齡上限； 有动起功此障礙病史三個月或更長時間；Π E F勃起功 處之範圍等級少於或等於2 5 ;以及在無治療期間至少 57 ‘紙張尺度適财關家榡準（CNS ) A4規格（21Qx297公酱） 200407149 A7 五、發明説明（ 4次嘗試性交。 任何因為以下原因而有勃起功能障礙的病人將排 除於研究外：未治療的内分泌疾病（untreated endocrine diSease)、重大陰莖病理（significant pemle pathology)、起立性低血壓（〇rth〇static hypotension)病史、暈厥性突發（sync〇pai epis〇des〕 ，史、軍厥前症候群（pre_sync〇pal sympt〇ms)病史 (先前6個月）、臨床上重要之肝或腎病、心肌梗塞病 J (在最近的6個月内）、重大的神經性疾病如中風或 令髓損傷、最近曾接受勃起功能障礙處方藥或成藥或 治療、或者對alprostadil有過敏病史。 不k研究排除的病人是··前列腺切除病史者、有 控制之糖尿病患者、服用硝酸鹽藥物（nihMe medications)和甲型阻斷劑（alpha bl〇ckers)者、 以及口服 PDE5 抑制劑（Sildenaf u，ViagraTM)治療 無效果者。三相治療族群的人口分布和基要 於後面之附表十五，一個既知的病人可能有兩種= 疾病if形，『病史』的百分比總計就超過1 〇 〇 % Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三相臨床研究係基於一個任意的、安慰劑對昭 ，二雙盲的研究設計，以及同時並行治療設計包括一 1 固二度至嚴重勃起功能障礙病人帶回家的研究。在美 ^有兩個分開的研究於Μ個地點進行，病人為年齡 ^至87歲之1 732個男性，其中有141〇個人完成研 九、，退出率為1 8%。病人係任意指定到四個同時並行 =1療族群：安慰劑、1〇〇微克、2〇〇微克或3〇〇微克 腺素El劑量，開始是四週無治療期間，接著是 。f回家劑量，每個病人在十二週治療期間有25 — 58 200407149 五、發明説明（ 個劑量，本研究之、忘人在4 一 人，其IIEF勃起功能之=2，、重勃起、功能障礙病 之問題1、2、3、4、5、和、土夕於或等於25, HEF ΰ和15均加入研究中。 ， 加 分布摘要於附表十五，須注咅者在 的’丙人了 “有兩種以上疾病情形之病史。 附表十五：治療族群汄口分布 年齡> 65 一 * 卞崎 L 0 15% 始點之勃起功能範圍等級 13· 8 勃起功能障礙病史 > 一年 病史 93% 糖尿病 21% 南血壓 44% 心臟病 28% 石肖酸鹽和甲型阻斷劑 16% 前列腺切除 12% 口服 Sildenafil 無效 18% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’、可 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 四種冶療族群的組合物摘要於附表十六， 面所要注意I係一個病人可能有有兩種以：剐 之病史。 厌病情形 附表十六 ^口分f和始點特徵

200407149 五 、發明説明（ A7 B7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,用來作為測量初級效能的結束點是：與安慰劑族 群做比較，勃起功能國際指數（丨丨EF )勃起功能範圍 級，從始點到最後看診的改變；性遭遇檔案（se㈠的 門遞一·您旎夠將您的陰莖插入您伴侣的陰道中 馬丄』，及問通二·『您勃起是否持續夠久使您能完成 性交並射精？』，針對此二問題的反應，將每一個病人 的反應級數平均值與安慰劑族群做比較。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其-人的效能測量結束點包括一個整體評值問題 (Global Assessment Question; (JAQ):『您勃起情形 在使用研究計晝之藥物時有改善？』配合其11EF上其 他範圍之等級。Π EF勃起功能範圍級數所特定之勃起 功能障礙嚴重度如下··嚴重（〈u )、中度（n — 16)、 輕度至中度（17-21)、輕度（22-25)、或正常（>26)。 四種治療之效能係量度ί丨EF的勃起功能範圍級 數改變，顯示於附表十七，只限於完成研究的病人。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐 五 、發明説明（ 兩個表南劑量水準的全 _ 族_ 旱的私群產生最大的效果，與安慰劑 0.001的水準，。 疋有思義的，所有的劑量都在 與安慰劑比 較之差異意 義 病人數 同樣地，整體評值問題，『使用研究計晝之藥物 時，您是否感覺勃起情形有改善？』的反應（以下j 附表十八）也顯示與安慰劑族群的差異，所有之PG. 劑量水準有p < 0 · 0 0 1的水準。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附表十八 使用研究計晝之藥物時，您是否感覺勃起情形有改 善？ 病人改善百 與安慰劑比較之 病人數 分比 差異意義 安慰劑 20 n = 394 1 0 0微克 40 (p<0.001) 200微克 47 ~ (ρ<0·001) 300微克 52 (ρ<0·001) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS〉A4規格（210x297公襲）

ZUU4U/14V A7 &力ϊίϊ?案（SEP)問題三關於保持勃起至射精的 =i ϋ π ϋ 丁，附表二十），在較高的兩個劑量族 群與女慰劑族群的差里A 士 w曰#我4幻產/、4 Ρ<0· 001的水準，但100微 克劑直鉍群其差異意義在0.003的範圍。 附表二+ 五、發明説明（ 性遭遇檔案（SEP)問 ：’ 陰道的能力之及，施^ ^ 士磚一關於將陰莖插入性伴侣 人馬I Ρ付表+劣、.β 的差異，所有之PGE1Ν Α九），也顯示與安慰劑族群 1 *里水準有Ρ<〇· 001的範圍。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ——---_ 病人性交成 功百分比 與安慰劑比較 之差異意義 病人數 安慰劑 30 Ν = 411 100微克 39 (Ρ<0·003) Ν-418 200微克 42 (Ρ<0·001) Ν = 410 3 0 0微克 39 (Ρ<0.001) Ν = 410 附表十九 病人性交成 功百分比 與安慰劑比較 之 Ο_ 病人數 安慰劑 〜 ~~—- 51 100微克 57 s^g^O · 0 01)— sigl0· ooi)— Ν = 411 2 0 0微克 --—~-〜 58 Ν 二 418 3 0 0微克 ^~-----^ 58 Ν = 410 --—-J Ν = 41 0 62 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公餐） 200407149 A7 B7 I、發明説明（ 初級參次級效能結束點的摘要見於以下附表二十 一，使用PGE!治療之整體改變與安慰劑比較是有意義 的差異。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附表二十 結束點之主要效能變數之摘要 治療族群 安慰劑 (N=416) 100微克 (N二422) (Ν=412) 300微克 (Ν-419) 整體 /7值 結束 點 改 變 結束 點 改 變 結束 點 改 變 結束 點 改 變 初級效能 ~ 結束點 I IEF，勃 起功能從 始點之平 均改變 13· 3 - 07 15· 3 1· 6 16· 1 2.5 16. 1 2. 5 〈0· 0 01 SEP等 級，每個 病人從始 點成功率 之平均％ 問題二 (達到勃起 的能力） 51.2 - 4· 5 56. 6 2. 9 58. 2 5· 1 57. 5 7. 2 0.00 2 問題三 (保持勃 30. 2 0. 4 38. 9 7. 0 41. 9 13. 8 38. 5 9. 1 <0· 001 Μ 規格(2·10·^¥Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線·- 200407149 A7 B7 五、發明説明（ 起至射精 的能力） 次級效能 結束點 整體評值 20 40 47 52 <0. 問題，回 答『是』 的病人％ (藥物是 否改善您 的勃起？ 是/否） 001 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

在治療後病人達到正常IIEF等級（>26)的百分 比是6% (安慰劑）、10% ( 1〇〇微克）、14% ( 2〇〇微克）、 和16% ( 300微克）。 實施例十二：糖尿病人的勃起功能障礙之洽療 有糖尿病病史的次群病人其治療效能的評值摘基 fT附表二十二至二十三，四種治療方法之效能係以 EF勃起功能範圍的改變來測量，顯示在附表二十 是糖尿病病人次群有完成研究者。兩個較高劑量水马 $群產生最大的效果，與安慰劑比較，等級差異# 思、義，所有劑量都在ρ<〇· 〇5範圍内。 功能範圍

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附表二 從始點至 病人數

200407149 五、發明説明（ 束氣之 平均改變 較之 差異意義 安慰劑 1 0 0微克 -2· 2 ---—-- ———------ Ν = 81 2· 1 (Ρ=〇·014) Ν = 90 200微克 3· 7 (Ρ<0·001) Ν = 94 300微克 2.4 (ρ=0.003) Ν = 95 對於整體坪值問題，『在使用研究計晝之藥物時 您是否感覺勃起情形有改善？』之反應（以下附表」 十三）顯示與安慰劑的差異，對於所有pGEi的劑量 其p值都在<0·〇〇1的範圍。 附表二十三：糖尿病病人整體評值問題 『在使用研究計畫之藥物時，您是否感覺勃起情形； 病人改善之 百分比 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 安慰劑 20 Ν = 76 1 0 0微克 43 (Ρ=0· 001) Ν = 69 200微克 45 (Ρ<0·001) Ν = 92 300微克 53 (Ρ:0·001) Ν = 79 對於性遭遇檔案（SEP )問題二關於將陰莖插入 伴侣陰道之能力的反應（以下附表二十四），任何p 劑量與安慰劑比較，並未顯示有意義的差異，其P 在$0·05的範圍。 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一紙 本 65 張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐 200407149 A7 五、發明説明（ 附 性交成功比 率病人 p道之能1 與安慰劑比 較之 差異意義 -----------—一 — 』之反應 病人數 安慰劑 ------— 1 0 0微克 ~~ττ— ^P^O. 123~ "" —---—一 N = 84 〜——_ 200微克 _N-90 300微克 -- p=0. 002 __N = 95 P=0.253 —------ N = 83 ---1_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於性遭遇㈣（SEp )問題三關射精之能力的反應（以下附表二 乂持功I直到 劑量，與對昭έ且右明能& 在2 0 0微克之 剤里/、Τ…、、、且有明顯差異（ρ<0·005 )。 附t二十五··糖尿病病人性遭遇檔案結果 精之能力』之^孓 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 安慰劑 300微克 36 46 33 p=0.123 P二0· 002 p=0.253 N = 90 N = 95 N = 83 實施例十三：前列腺切除病人之勃起功能障礙之治療 對於次族群即有切除前列腺病史之病人，其治療 &氏張尺度適用中國( 210X二釐 200407149 A7 ___________B7 五、發明説明（） 之效果的測量摘要於以下之附表二十六至二十九。四 種治療模式的效盈係以完成研究之此次族群病人之 ί IEF之勃起功能範圍之’改變來測量，顯示於附表二十 七，兩個較高劑量組產生最大的作用，和安慰劑組比 較，各差異級數是有意義的，所有的劑量均在p<(K Oi 的範圍。 附表二十六：前列腺切除病人之勃起功能範圍 從始點至結 束點之 、平均改變 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 安慰劑 -2· 2 Ν = 46 100微克 2. 2 (ρ=0.004) Ν 二 71 200微克 2· 4 1 (Ρ=0·006) Ν = 44 300微克 2. 5 (ρ=0.003) Ν = 51 對整體評值問題，『在使用研究計畫之藥物時，您 是否感覺勃起情形有改善？』之反應（以下附表二十 七），顯示與安慰劑的差異，對於所有PGE!的劑量，其 p值都在<〇· 001的範圍。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 紙 附表二十七：前列腺切除病人整體評值問題 『在使用研究計晝之藥物時，您是否感覺勃起情形有 改善？』之反應 病人改善之 與安慰劑比 病人數 百分比 較之差異意 67 張·尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公菱） 200407149 A7 B7 五、發明説明（ 義 J 安慰劑 11 1 ο ΰ微克 47 (ρ<0· 001)、 200微克 57 (ρ<0·001)、 300微克 55 (ρ<0.001) '

對於性遭遇檔案（SEP )問題二關於將 伴侣陰道之能力的反應（以下附表二十八） 比較’只有3 0 0微克P G E1劑量顯示有意義 p值在<0. 01的範圍。 陰莖插入性 ’與安慰劑 的差異，其 附表二十八：前列腺切除病人性遭缚 『將陰莖插入性伴侣陰道之能力 性交成功比 率病人 之百分比 與安慰劑比 較之 差異意義 安慰劑 21 1 0 0微克 41 ρ = 0· 1 29 200微克 35 ρ = 0· 1 5 5 3 0 0微克 36 ρ=0. 0〇6 應 病人數 案結果 -45 -71 N-45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =51 對於性遭遇檔案（SEP )問題三關於維持勃起 射精之能力的反應（以下附表二十九），在3〇〇微 劑量，與對照組有明顯差異 附 直到 免之

P 056 ) 十九：前列腺切除病人性遭遇檔案結 維持勃起直到射精之能力』之反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I糕 張尺度適财關家縣（ 68 200407149 發明説明（ 十生交成功比 率病人 之百分比 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數

:::十㈣·則列腺切除病人之勃起功能障礙之治療 泊列腺王切除和保留神經前列腺切除之需要治療 勃起功能障礙病人，係使用實施例十-之半固體前列 腺素組合物，雖然在前列腺切除手術後任何時候均可 開始治療，但較理想的是在手術後約一至六個月開始 治療。依照用IIEF評估之勃起功能障礙的嚴重度，^ 予一個規則的治療養生法，不需要連接到性交對象。 一個半固體血管活性前列腺素組合物可遞送一個約 100微克至約400微克前列腺素Ει，可應用於陰莖之 舟狀窩母星期至少兩次、或每一隔曰、或每曰一次。 對於『見需求』（on demand )治療，半固體血管活性 前列腺素組合物應在性交前2至30分鐘就應用於陰莖 的舟狀窩内，最好是性交前5至1 5分鐘。大約在治療 的三個月後，接受治療之病人大約4 〇至6 0百分比報 告，他們感覺在使用藥物時勃起有改善。 實施例十五：對於口服磷酸二脂酶-5抑制劑無效之勃 起功能障礙病人之勃起功能障礙治療 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J

、1T Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .ΓΙ 附表三十 200407149 五、發明説明（ 礙病：二脂酶-5抑制劑無效之勃起功熊， 下之附表三十療，其治療之效果的測量摘要於以 &讲努之:"至三十三。四種治療模式的效益係以完 綠來測量，ί族群病人之IIEF之勃起功能範圍之改 =二 该次群完成研究之病人來統計，顯示於 尉二兩個最高劑量水準產生最大的作用，和安 慰劑組比較，各姓 文 P<0.05的範圍。果差異並無思義’所有的劑量均在 對於口服Si ldenaf i 1治療無效之勃起功 P早礙病人 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

—^1 --- 1 II ------ 從始點至結 束點之 平均改變 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 安慰劑 -0· 4 Ν-80 100微克 1 · 2 ρ = 0· 134 Ν = 83 200微克 1. 7 Ρ<0_ 061 Ν = 7〇 300微克 1. 4 Ρ<0· 097 Ν = 78 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對整體評值問題，『在使用研究計晝之藥物時， 是否感覺勃起情形有改善？』之反應（以下附表三 一），顯示與安慰劑的差異，對於200微克和300微 PGEi的劑量，其p值都在<〇· 〇5的範圍。 附表三十 :對於口服Si ldenaf i 1治療無效之勃起功 能障礙病人 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞） 200407149 A7 _________B7 五、發明説明（） 整體評值問題 在使用研究計畫之藥物時，您是否感覺勃起情$ ’ 改善？』之反應 病人改善之 百分比 與安慰劑比 較之 差異意義 病 ^ 安慰劑 Τϊ~~— --——__ 100微克 29 ρ=0·158 2 0 0微克 37 ρ二0·025 3 0 0微克 45 ρ=0·001 Ν = 73 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於性遭遇檔案（SEP )問題二關於將陰莖插入性 伴侣陰道之能力的反應（以下附表三十二），與安慰劑 比較，200微克和3300微克PGE!劑量顯示有意義的差 異，其p值在$0·05的範圍。 附表三十二：對於口服Si ldenafi 1治療無效之勃起功 能障礙病人 性遭遇檔案結果 『將陰莖插入性伴侶陰道之能力』之反應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性交成功比 率病人 之百分比 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 安慰劑 43 N = 80 1 0 0微克 45 ρ = 0· 181 N-83 200微克 45 p = 0·0 4 6 N = 70 300微克 49 p = 0·0 0 4 N = 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

射

200407149 五、發明説明（ 對於性遭遇檔案f 精之能力的反摩Y 問題二關於維持勃起直到 Μ下ρ付矣二丄一、 劑量，與對照組 衣二十二），在300微克之 卫/又有明顯差異。 附表三十三：對於口 · ^ I enaf 11治療無效之勃起功 月匕P早礙病人 〇 性遭遇檔案結果 實施例十六•·高血壓病人之勃起功能障礙之治療 對於次族群即有高血壓病史之病人，其治療之效 果的測量摘要於以下之附表三十四至三十七。四種治 療相：式的$欠益係以此次族群完成研究之病人之I I E f 勃起功能範圍之改變來測量，顯示於附表三十四，兩 個較高劑量組產生最大的作用，和安慰劑組比較，各 結果差異是有意義的，所有的劑量均在p< 〇 · 〇 5的範 圍，且20 0微克和300微克劑量更有意義，其p值在 <0. 001的範圍。 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 Η) X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· -Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407149 A7 五、發明説明（ 附表 四：高血壓病人之勃起功能簸囹 從始點至結 束點之 平均改變 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 安慰劑 -0.6 —------- Ν = 187 1 0 0微克 1 ρ=0·022 Ν=185 200微克 2.9 ρ<0·001 Ν=175 300微克 2. 0 ρ<0.001 Ν=196 對整體評值問題，『在 是否感覺勃起情形有改善 五），顯示與安慰劑的差異 P值都在<0.001的範圍。 使用研究計 ?』之反應 ，對於所有 , 三 " 時表量 物附劑 藥下的之以E1 i c.. Ρ

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 附衣二十七：高血壓病人整體評值問題 在使用研究計畫之藥物時，您是否感覺勃起情形有 改善？』之反應 病人改善之 百分比 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 安慰劑 20 Ν=178 100微克 37 ρ<0·001 Ν 二 178 200微克 47 Ρ<0·001 Ν = 173 300微克 49 Ρ<0·001 Ν 二 187 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於性遭遇檔案（SEP )問題二關於將陰莖插入性 伴侣陰道之能力的反應（以下附表三十六），與安慰劑 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 與安慰劑比 較之 差異意義 p = 0· 0 3 8 ρ<0· 001 ρ = 0· 0 0 5 189 發明説明（） 比較，所有PGEl劑量 <0· 05的範圍。 不有思義的差異，其p值在 附表三十六：高 『將陰莖插入性体f病人性遭遇檔案結果 陰道之能力』之反應 病人數 安慰劑 100微克 200微克 300微克 對♦於性遭遇檔案（SEn 认 射精之能力的反應（以下附表三十一七勃起直到 之片〗里”一對妝組有明顯差異（p=〇 〇〇1) 凡 附表三十七：高血壓病人性遭遇檔案結果 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 安慰劑 性交成功比 率病人 之百分比 ------— 26 ^安慰劑ιϊΓ 較之 差異意義 ^反應 -- 病人數 100微克 35 ρ=0·329 Ν=182 200微克 41 ρ=0· 001 N = lTT^ 300微克 35 ρ二0· 34 Ν=195 實施例十七： :心臟病病人之勃起功能障礙之治療 74 200407149 A7 五、發明説明（） 對於次族群即有心臟病病史之病人，其治 果的測量摘要於以下之附表三十八至 〜、， 工q 丁 一。四種、、厶 療模式的效益係以此次族群完成研究之病人之hefq 勃起功能範圍之改變來測量，顯示於附表三十八， 個較高劑量組產生最大的作用，和安慰劑組比較，2 結果差異是有意義的，所有的劑量均在p〈〇〇〇5 圍。 斯* 附表三十八 病病人之勃起功能範圍 從始點至結 束點之 平均改變 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 安慰劑 -1· 7 N=115 ^ 100微克 1. 4 P=0. 002 N=l〇7 ~ 200微克 1.5 p=0.001 N=122 ^ 300微克 1. 9 P<0.001 N=135 對整體評值問題，『在使用研究計晝之藥物時，您 是否感覺勃起情形有改善？』之反應（以下附表三十 九），顯示與安慰劑的差異，對於所有PGEi的劑量，其 p值都在<0.005的範圍。 ，乂請先閲讀背面之注意事頊再填寫本頁}

_I_JJ 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附表三十九：心臟病病人整體評值問題 『在使用研究計畫之藥物時，您是否感覺勃起情形有 改善？』之反應 病人改善之 與安慰劑比 病人數 百分比 較之 75 200407149 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ Β7 五、發明説明（） 差異意義 安慰劑 17 Ν 二 111 100微克 35 ρ〈0· 003 ， N = 104 2 0 0微克 48 ρ<0· 001 N=116 300微克 5 0 ρ<0·001 N 二 126 對於性遭遇檔案（SEP )問題二關於將陰莖插入性 伴侣陰道之能力的反應（以下附表四十），與安慰劑比 較，只有200微克PGEi劑量顯示差異意義，其p值在 S 0· 05的範圍，然而300微克PGE!劑量與對照組比較 其差異意義在p = 0. 054。 附表四十：心臟病病人性遭遇檔案結果 『將陰莖插入性伴侣陰道之能力之C麻 性交成功比 率病人 之百分比 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 安慰劑 44 Ν=117 1 0 0微克 54 ρ=0·109 N=l〇5 2 0 0微克 54 ρ=0.018 Ν = 125 300微克 51 ρ=0.054 對於性遭遇檔案（SEp )問題三關於維持勃起直到 射精之能力的反應（以下附表四十一），兩個較高的 量，與對照組有差異意義（ρ<〇· 05)。 、1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

附表四十一：心臟病病人性遭遇檔案結果 本

200407149

五、發明説明（ 維 精之能力』冬反應 性交成^^ ^^ ^ 率病人 之百分比 安慰劑 100微克 200微克 3 0 0微克 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 23 33 36 31 117 ρ=0.260 ρ=0·003 ρ=0.022 N = l〇5 N = 1 25 N = 1 30 實施例十八：以勃起功能障礙始點嚴重度測量治療功 效 和隶初之始點嚴重度比較 來作治療功效分析，分別有兩個研究，包括三相研究。 嚴重度始點依據IIEF勃起功能範圍級數定義為：嚴重 (1-10)、中度（11-18)、輕度至中度（17-21)、輕度 (23-25)’其結果摘要於以下附表四十二至四十六。 附表四十二 以始點嚴重度評值從始點至結束點於IIEF勃起功能 範圍級數之改變（研究一） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 輕度 輕度至中 度 中度 嚴重 安慰劑 - 4 -1.9 -0· 4 2· 5 100微克 -0· 5 -0· 7 2. 3 4. 1 200微克 1 1. 1 2. 9 4. 9 300微克 -0.2 1.6 3. 8 5. 1 ~ 附表四十三 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200407149 A7 ___ B7 五、發明説明（） 以始點嚴重度評值從始點至結束點於11EF勃起功能 範圍級數之改變（研究二） V 輕度 輕度至中 度 中度 嚴重 安慰劑 - 4 · 8 -0· 7 - 0· 1 0· 6 _ 1 0 0微克 -1. 6 0. 3 1. 5 4.6 2 0 0微克 -3 · 1 2. 9 2. 7 2. 5 300微克 -0.4 1. 2 1. 5 3. 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 附表四十四 以始點嚴重度評值陰道插入之治療的成功率 性遭遇檔案問題二/性遭遇檔案問題一 (插入成功/嘗試）百分比（研究二） 輕度 輕度至中 度 中度 嚴重 安慰劑 77· 7 68. 3 51. 2 23· 1 100微克 90. 5 72. 8 60. 4 25. 9 2 0 0微克 83. 9 82. 5 62. 6 25. 4 300微克 88· 4 78. 9 63· 8 33. 2 •^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附表四十五 以始點嚴重度評值成功完成性交之治療率 性遭遇檔案問題三/性遭遇檔案問題一（完成射精之 次數/嘗試次數） 成功的病人百分比（研究二） 輕度 輕度至中 中度 嚴重. 度 78 ‘張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200407149 A7 ___ _一____B7 五、發明説明（） 安慰劑 62. 6 47. 6 27· 4 10. 3 1 0 0微克 73· 5 48. 6 38. 2 17. 3 20 0微克 Π.9 63. 7 41. 4 ，23· 9 30 0微克 75.7 61.9 37. 7 15. 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例十九··整合安全性分析 整合安全性分析（integrated safety analysi 的結果呈現於以下附表四十六至四十七。 治療之相關不良事件摘要 附表四十六

_I_P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 治療族群 安慰 100微 20 0微 300微 總計 劑 克 克 克 N=1732 N = 434 N 二 434 N = 434 N = 434 至少一個藥物相 61(14) 156(36 187(20 188(42 592(34 關不良事件之病 人，人數（百分比） ) ) ) ) 樂物相關之嚴重 不良事件 0 0 0 0 0 因藥物相關不良 事件停止之病 人，人數（百分比） 1(1) 10(2) 14(3) 26(6) 51(3) 23%的病人發生藥 物相關不良事件 陰莖灼熱 26(6) 76(18 106(2 101(2 309 (1 ) 5) 3) 8) 79 、張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'/297公釐） 200407149 五、發明説明（ A7 B7 陰莖紅腫 9(2) 33(8) 39(9) 49(11, ) 121(7 ) 生殖器疼痛 2 ( α. 5 ) 48(11 ) 67(16 ) 76(18 ) 193(1 1) 陰道灼熱 7(2) 15(3) 30(7) 18(4) 70(4) 附表四十七 θ Μ物相關不良事件而中斷夕症人楠亜 不良事件 中斷之病人數（百 分比） 陰莖灼熱 15(0.9) 陰莖紅腫 21(1.2) 生殖器疼痛 4(0.2) 陰道灼熱 3(0.3) 其他 8(0.5) 總計，人數（百分 比） 51(3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般而吕，本治療不會產生嚴重的副作用，大 :良事件係侷限於應用位置但是輕微、時間短且 i。總體而言，本治療顯示出療效可跨越廣大的 能障礙嚴重度範圍即兩種以上疾病情形。 實療 劑 例二十：高血壓亦接受甲型一抑制劑之病人的治 對於次族群即有高血壓病史且也使用曱型一抑制 (alphal blockers)之病人，其治療之效果的測量 尺 I張 一紙 本

Φ. 200407149 Μ ----—__ Β7 五、發明説明（) ^^〜 --—~— 摘要於以下之附表四十八至五十一。 T 田於樣本數报 小’限制用於比較差異之P值的計算。 四種治療模式的效益係以此，次族群完成研究之病 人之IIEF勃起功能範圍之改變來測量，顯示於附表四 十八，300微克劑量組產生最大的作用，和安慰劑组 比較，任何劑量之差異沒有意義，其p值在<〇〇5的 範圍。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 附表四十八：病人^勃起功能範圍 從始點至結 束點之 平均改變 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 安慰劑 -1· 2 Ν = 27 100微克 0· 0 Ρ<0· 619 Ν = 24 200微克 - 0 · 2 Ρ<0.543 Ν = 26 3 0 0微克 2.2 Ρ<〇· 112 Ν = 25 — 不論其樣本量小，對整體評值問題，『在使用研究 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

是九其 您十， ，四量 時表劑 物附的 藥下克 之以微 晝C ο 計應CO 反 之 J ? 善 改 有 形 青 起 勃 覺 感 否

於 對 異 差。 的圍 劑範 慰的 安5 ο 與ο 示< 顯在 ，值 )P 附表四十九：病人整體評值問題 『在使用研究計畫之藥物時，您是否感覺勃起情形有 改善？』之反應 病人改善之 與安慰劑比較 病人數 百分比 之差異意義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200407149 A7

對於性遭遇檔案（SEP )問題二關於將陰莖插入性 伴侣陰道之能力的反應（以下附表五十），與安慰劑比 較，並未顯示有意義的差異，任何劑量之其p值均不 在〈0· 05的範圍。200微克和300為克者產生最大的作 用〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附表五十：病人性遭遇檔案結果 『將陰莖插入性伴侣陰道之能力』之反應 性交成功比 率病人之百 分比 與始點比 較之 平均改變 與安慰劑比 較之 差異意義 病人數 安慰劑 52. 8 -5· 6 N = 28 100微 克 39. 8 2. 4 p<0.266 N = 24 20 0微 克 47. 3 4. 8 p<0.327 N = 26 300微 克 59. 5 6. 7 p<0. 151^ ------ N = 26 對於性遭遇檔案（SEP)問題三關於維持勃起直到 射精之能力的反應（以下附表五十一），與安慰劑比 較，沒有明顯差異。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、1T

發明説明（ 附表五 安慰劑 10 0微t_ 200微^_ 300微 克 34· 3 40. 1 /病人性遭遇檔案結果 h\ \± ^ 與安慰劑比 病人數 較之 差異意義 Ν = 28 ρ<0·140 Ν = 24 ρ<0·317 Ν = 26 ^Ρ< 0.^559 ------- Ν = 26 —_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 豳類藥物：ί:的分析係對有高Α壓病史且服用碎 四次族群所作，但因為樣本數太小1 有、二：治療組22個病人)，無法提供有用之資 有進入以下專利申請範圍及精神内 u此 當者都屬本發明。 〃體拉式例和 、11 用 適 度 尺 紙 尹國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200407149

發明説明（ 【圖式簡單說明】 各圖式： /， 第一圖係人類陰莖 第二圖係人類险構造縱切面之圖解； 式圖解；端解剖構造細節縱切面之圖 第二圖係圖式圖解备 氺。笛- Λ因,S 解描繪局部投與前列腺夸p ί壓力：/ 控制尿道口（—)張開的丄之方 :一 2尿岔口的兩邊’然後張開尿道口 方法’ 顯不璉㈣帛物投與至張開 ^三Β圖 的投端插入尿道口。 “、、々將給藥器 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 011123334455688881 L 11 11 11 11 11 1i 1i -1 11 lx 11 11 1i 11 ii 1i 1i 2 明 說 單幹 簡莖 之陰 號· 符 件 元 4 0 2 4 8 0 4 8 0 8 6 8 0 0 2 4 6 0 0 » ' I II 2 2

域 區 垂 口口 下 開口開J:研A海 4 道 肉的開的 尿 口體肌上的囊 窩至球開頭體狀棉壁管腺腺的醣醣層指 狀端莖道莖綿綿海道精列列狀肝肝化^指物 舟近陰尿陰海海球尿射前前層有無角D w W 細細 皮皮 上上 狀狀胞 鱗鱗細 胞的的皮 細狀狀上 皮層層狀 上化化鱗 狀角角的 柱非非狀 器 藥 手給 (請先閲北Θ面之注意事項再填寫本頁〕 -訂 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 200407149 A8 1 B8 C8 __________ D8 申請專~ ~ ---——~ ’ 【申請專利範圍】 〜 1 · 一種用於有兩‘以上疾病情开》之 ， 勃起功能障礙的治療方法，包含米 的 為： ^驟 一個勃起誘發（erecti0n—inducing)息 ί;ϊί合物放置於病人的舟狀寫，該半固C 一個血管活性前列腺素； 一個滲透加強劑； 一個聚合的增稠劑，選自包含— 糖樹膠和一個聚丙烯酸聚合物的族個多 一個親脂性成份選自包含一個’ 至C8醇類、一個脂族匕至c3Qg旨類1C, 它們的混合物；以及 $σ —個 一個酸性的緩衝系統。 ---------·! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 第以腺4列素。 圍自列19前腺物 範選前、、列合 利係、Α1Α2前混 專素Α1素素I的 請腺素腺腺^們 申列腺列列t它 如前列前前19和 項族 基 素 性前、2>::α.χ 活、基 E AF3 管Ε1趣素素t* 血素9腺腺^. 中腺Μ列列列 其列Ια前前前 ，前 土、 法：素 β1Λh 方括腺素1素 之包列腺19腺 稱，前列 '列 所群、1前B2前 性 活 管 血 中 其 法 方 之 稱 所。 項E1 1素 第腺 圍列 範前 禾係 專素 請腺 申列 如前 3 P. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' t •血t 中量 其°/ot ， IX 法00 方ο 之之 稱量 所重 項總 1物 第合 圍組。 範以現 利係呈 專素比 請腺量 申列重 如前1°/0 4 5

   6 ·如申請專利範圍第1項 所稱之方法，其中血 85 f >舌性

   尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^(21〇χ^^ 200407149 --—_ 级專利範圍 '冽腺素數量係呈現約。·、毫克至約。· 3毫克。 7祠，其巾聚合.的增 8 Hdf 111 d U m聚合的增 膠。裡刀欠稀潯化（shear-thinning)多醣樹 9.气Λ請Λ1Λ圍第8項所稱之方法’其中切變稀 溥化夕醣树膠係一種半乳糖甘露聚醣樹膠。 10 以第j項所稱之方法，其中切變稀 種人工半合成半乳糖甘露聚 1 所稱之方法，其中人工 =口成牛礼糖甘絡聚醣樹膠係一種人工半合成 瓜樹膠。 1 2 . 請專利範圍第1項所稱之方法，其中組合物 ，、有黏υϊ]γ度為約5，0 0 〇厘泊（cp s )至約2 0 0 0 0 厘泊。 1 3 ·如申請專利範圍第1項所稱之方法，其中組合物 具有黏滯度為約7，0 0 〇厘泊至約1 3，0 0 0厘泊。 .如申請專利範圍第1項所稱之方法，其中滲透加 強劑，選自以下族群，包含··一個烷基-2-(Ν-被 取代氣基）-鏈烧酸（alkyl-2-(N-substituted amino)-alkanoate )、一個烷基-2-(N，N-雙被取 代氨基）-鏈烧酸（alkyl-2-(N，N-disubstituted amino)-alkanol alkanoate)、一個（N-被取代氨 基）-鏈烷醇鏈烷酸鹽（（N-substituted amino)-alkanol alkanoate)、一個烧基-2-(N，N-雙被取代氨基）-鏈烷醇鏈烷酸鹽 86 .紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------#1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . 4 200407149 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (alkyl-2-（N，N-disubstituted amino) alkanol alkanoate)、藥輝昼 i- "vr a 鹽類及其混合物。 ’、子上了接又 1 5 ·如，，專利範圍第1項所稱之方法，其中滲透加 強劑係2-(N，N-二甲基氨基）丙酸十二燒酯鹽酸踐 (dodecyl 2-(N, N-dimethylamino) -proprionate ^ hydrochloride) 〇 1 6 ·如申請專利範圍第1項所稱之方法，豆中賴t冷生 成份包含至少一個脂族U至類了中親月曰欧 1 7 ·如申請專利範圍第1項所稱之方法，其中親脂 成份告含至少一個甘油酯類選自以下▲群，包 括•單甘油酯（monoglycerides)、譬甘油酷 (diglycerides)、三甘油酯（tri l ri 及它們的混合物。 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I 37 << 中群le 其族00 ，下on」 法以m Λ 目1精·( 方自y由-ί 之選^^>彳 稱類Λ接ί养 項油彳、一廊 1甘鹽}三 第個酸in、 圍一油len) 範少單10ti 利至基tris 專含油cyr 請包甘精im 申份：油tr 如成括三C 8 r a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . 緩鹼 性酸 酸衝 中緩 其的 ，4 法7. 方約 之至 稱3 所約 項在 X圍。 第範物 圍個合 範一組 利供之 專提稱 請統所 申系給 如衝值 2： 0 ·如申知專利範圍第1項所稱之方法，其中酸性 衝系統提供一個範圍在約3至約6· 5 ^缓衝酸 值給所稱之組合物。 物 合包 組，類 中群酯 其族酐 ，下醇 法以糖 方自梨 之選山 稱，烯 所劑乙 項化化87 1乳氧 第個聚 圍一、 r含類 利包酯 專步糖 請一蔗 申進·· 如更括 IX 2

   200407149 申請專利範圍 (polyoxyethylene sor|)i tan esters);長鏈醇 類（long chain alcohols )、及甘油 s旨類。 T , 2 2 ·如申請專利範圍第1項所稱之方法，其中乳化 劑包含至少一個甘油酯類，選自以下族群，包 括上:’基單油酸鹽（glyceryl m〇n〇〇leate)、 二油精（triolein)、三莖蔻油精 JLri曰m^Lstin)、三硬脂精（tristearin)及它 們的混合物。 / u 2 中到 其達 ，約 法算 方計Λ 之量01 稱重en 所總rt 項物my 1合C 第組醇 圍以稀 範含娘 利包金 專步桃 請一的 申進比 如更量

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 4.，!請範圍第i項所稱之方 更進一步包含一個防腐劑。 电/、〒、、且口物 2 5U請iff圍第1項所稱之方法，立中组合私 更進一步包含一個局部麻醉劑。 /、T、、且口妆 2 6 ·如申請專利範圍第1項所稱之 甘士，入仏 更進一步包含一個香料。芝方去，其中組合物 2 7 ·如申請專利範圍第3項所稱之古1 ^ 係以一個單一劑量包裝，且前列^法^’ f中組合物 每一單一劑量約〇· 1毫克至約】〇腺5气&的數量為 2 8 ·如申請專利範圍第3項所稱之太土 ^ 係以一個單一劑量包裝，且前列^法」其中組合物 每一單一劑量約。·丨毫克至約%腺二E乂的數量為 2 9 ·如，請專利範圍第3項所稱 包含： 丹又方法，其中組合物 約〇· 001%重量比至約1%重 ，約0 · 5 %重量比至約1 q %重脣之前列腺素E1 基）丙酸十二烧醋鹽酸鹽； 之2 -（N，N-二甲基《I I _____ 88 | --------r—---------------------- ' 一—— 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚）

   ' 利範圍 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、、、勺〇· 5%重〜哥 約〇. 5%食:，i T至約10%重量比之乙醇； hurate);里比至約10%重量比之月桂酸乙酯（ethyl ί 〇· 重量t卜：/ 樹膠，均r;，$至約5%重量比之人工半合成瓜 、、且合物總重量為計算基礎。 個用於右 病人的勃、如’兩種以上疾病情形之糖尿病 騍為··於病功能障礙的治療方法，包含步 數量之半固辨的^舟狀窩放置一個勃起誘發 一個涂读/」lj列腺素E 1組合物，包含： 夕一個切變J If ; 夕糖樹膠和t ^ $化聚合增稠劑，選自包含一個 一個細士、= #丙烯酸聚合物的族群； ί Cl至醇類'’—，自以下族群，包含：一個脂 匕們的混人物·、個脂族C8至C3。酯類、和一-個 -個酸“緩ίίι • 一 個用 认士 病人的勃叔有说\種以上疾病情形之高血壓 個多糖以！自包含- ；Ά 個聚丙烯酸聚合物的族群· 貝匕浐Γ二個組成份，選自以下族群，包含’· 一乂 一個酸性的緩衝系統。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 Φ 3 2 病驟數 之法勃物 形方個合 隋 一 i ，療 組 病；置1 台 E 疾、> 放- 上的窩素 礙、腺 以狀 -障卜列 種&舟，劑化 兩"月的言強薄 有功人體加稀 起 固透變 於勃V半滲切 用的於之個個 個人為量一一 選 劑 稠 增 合 聚 89 病步發 臟含誘 心包起 含 包 個 - 含 包 頁 訂 I Ψ 錄 準 標 家 國 國 中 用 適 釐 公 97 2 200407149

   群含類 族包酯 的，30 f群U 合族8J 聚下C 。 酸以族統 稀自脂 系 丙選個及衝 聚，一以緩 個份員·，的 Μ成_物性 和組8S-合酸 膠..個C混個 樹"一至的一 糖C1們 多 族它 1^—· m 0 3 病步發組透變一成511物性 #原含誘該滲切和組ΐ合酸 用复，起，個個膠個C混個 個Μ包力一一樹的一 一广，孛4 糖C1們 •切法個合 多族它 病 起h半含 r勃於之包·，聚烯自U ^ 種的：量勿劑化丙選Μ及衝 兩Μ為4強薄聚，一以緩 人驟數合加稀個份i;的 腺方 列卜置1 療 Ε 前治放素 之的窝腺 形$狀j 清礙舟尹 ，障前 病&的f 能 體 疾纟人 功 固· 上 個 脂個 ί 個ί 含 J和 包；：、 自群含類 選族包SI , 5 3 劑物群 稠合族8^ 增聚下C 合酸以族 (請先聞讀背面之注意事^再填寫本頁) I -----二- 組 3 4 範圍第3 3項所稱之方法，复 體刚列腺素Ει組合物之投與至少一 f ”中半固 ” 主朋兩次。 3 5 ·如申請專利範圍第3 3項所稱之方甘 體前列腺素Ει組合物之投與係每隔曰一'中半固 訂 經 濟 部 中 標 準 員 工 消 費 合 作 社 3 6 ·如申請專利範圍第3 3項所稱之方法，f ^ 體前列腺素E1組合物之投與係每日—次/、中半固

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 200407149 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 a 一個組成份，選自以下族群 '包含 亡，至C8醇類、一個脂族C8·至。3。醋類 匕們的混合物；以及 、 一痛酸性的緩衝系統。 一個脂和一個 一 故雙接 可 括燒ίΝ,上 包個(Ν~(學 ，一個-2理 群、一基藥 族酸、烧其 下烷酸個， 以鏈烷I鹽 自Λ鏈、酸 選基Λ鹽烷 ，氨基酸鏈 劑代氨炫醇； 強取代鏈烷物 加被取醇鏈合 透i被烷Λ混 Ε滲Υ雙鏈基其 素個-2Ν-Λ氨及 ml基Ν,基代類 列 烷Y氨取鹽 前個~2代被受 8 3 用 使 之 •，以 ：i P ^ 自群自C酸因療心抑合 選族選以個於治、T組 ，的，脂一用之壓酶劑 劑物份個及，礙血脂藥 稠合成一以物障高二該 增聚性負·，成能、酸， 合酸脂511物組功病磷礙 聚烯親4合劑起尿服障 個丙個C混藥勃糖口能 一聚|至的個的為對功。 個C1們一人一或起内 1 族它備病有史勃窩 和 0 樹 糖 多 個 1 含 包 脂個製之少病狀 個ί於形至除Θ舟 一和用情病切應之 :、，病疾腺j人 含類統疾之列無病 包醋系上人前療於 ，030衝以病、^置 下至緩種該病J#J係 性兩，臟制物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .0. -訂· .鲁—· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一紙 本 適 準 標 家 釐 一公 97 2