MXPA04007828A

MXPA04007828A - Composicion de prostaglandina para eltratamiento de la disfuncion erectil.

Info

Publication number: MXPA04007828A
Application number: MXPA04007828A
Authority: MX
Inventors: Buyuktimkin Servet
Original assignee: Nexmed Holdings Inc
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2004-10-15
Also published as: HUP0402673A2; CA2468631A1; IL162154A0; WO2003070281A1; CN1610559A; KR20040082431A; AU2003211077A1; BR0307345A; US20030220292A1; EP1482980A1; ZA200404105B; JP2005517725A

Abstract

Se proporcionan metodos para el tratamiento de la disfuncion erectil consistentes en poner en la fossa navicularis una cantidad de una composicion semisolida de prostaglandina vasoactiva suficiente para aumentar el flujo de sangre en el glans penis y que dan como resultado una mayor tumescencia del pene. En realizaciones preferidas, el metodo incluye ademas el aporte de estimulos eroticos. En otra realizacion, la invencion proporciona un metodo para aumentar la tumescencia del glans penis. En otro aspecto la invencion proporciona composiciones y articulo de fabricacion para la practica de los metodos de la invencion.

Description

COMPOSICIÓN DE PROSTAGLANDI A PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional EE.UU. N° 60/357.282, presentada el 15 de Febrero de 2002. La totalidad de los contenidos de la solicitud anterior son aquí incorporados a modo de referencia . CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con composiciones y métodos de tratamiento de la disfunción eréctil y más concretamente con métodos y composiciones farmacéuticas para aumentar la microcirculación del glans penis y aumentar la tumes-cencía del glans penis mediante la administración de medicamentos a la fossa navicularis de un paciente. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los tratamientos anteriores para la impotencia y la disfunción eréctil (DE) se han centrado en la tarea de conseguir una erección adecuada para el coito, y concretamente para la penetración vaginal. Aunque se han hecho progresos en esta área, sigue existiendo el problema de que una erección que sea adecuada puede no ser satisfactoria para el paciente o para su pareja sexual. El término "impotencia" ha sido utilizado para referirse a la incapacidad del varón para alcanzar y mantener una erección del pene suficiente para permitir un coito satisfactorio. El término "disfunción eréctil" ha sido sugerido como un término más preciso "para referirse a la incapacidad del varón para conseguir una erección del pene como parte del proceso global de múltiples facetas de la función sexual masculina" . Droller, M.J. y col., Impotence . Consensus Develp-ment Conference Statement, National Institutes of Health (1993) .

La disfunción eréctil puede ser el resultado de causas psicológicas (disfunción eréctil psicógena) o de causas orgánicas o de una combinación de ambas. Las causas orgánicas incluyen patologías fisiológicas, nerviosas, vasculares y hormonales o una combinación de ellas. La fisiología normal de una erección implica impulsos nerviosos que mandan señal a ciertos músculos para que se relajen. Estos músculos, al contraerse, restringen el flujo de sangre a través de las arterias del pene. Al relajarse, los músculos permiten un aumento significativo en el flujo de sangre. El flujo sanguíneo aumentado ingurgita tres grupos de tejidos eréctiles en el pene con sangre y el pene se vuelve menos flácido. El tejido eréctil ingurgitado y la estructura muscular del pene deprimen las venas adyacentes, restringien-do el flujo de sangre hacia el exterior del pene. La restricción del flujo de sangre hacia el exterior del pene aumenta y mantiene la erección. Las deficiencias de algunas hormonas, tales como la testosterona , o la elevación de otras, tales como la pro-lactina, pueden causar disfunción eréctil. Muchos fármacos, como diuréticos, antihipertensores , anticonvulsivantes , narcóticos, alcohol y fármacos psitrópicos, pueden causar disfunción eréctil como efecto colateral. Murray, F.T. y col., Amer. J. Medical Sci. 309: 99-109 (1995). Las lesiones de los nervios y de los vasos sanguíneos pueden también constituir una causa orgánica para la disfunción eréctil. Los procesos de la enfermedad pueden implicar diversos aspectos. Por ejemplo, la diabetes, que causa lesiones tanto de los nervios como de los vasos sanguíneos, puede causar disfunción eréctil. Un porcentaje significativo de todos los hombres diabéticos sufrirán disfunción eréctil. Los métodos propuestos para el tratamiento de la disfunción eréctil han incluido dispositivos externos, terapia sexual, implantación quirúrgica de prótesis internas, in-yección de fármacos directamente en el pene y medicaciones de aplicación tópica. Ninguna de estas aproximaciones es totalmente efectiva. Los dispositivos externos incluyen torniquetes (véase la Pat . EE.UU. N° 2.818.855) y ayudas de la erección por vacío externamente aplicadas. Mientras que algunos médicos consideran las ayudas de la erección externamente aplicadas como una primera opción de tratamiento, algunos pacientes son reticentes a utilizar dichos dispositivos. O'Keefe, M. y col., Medical Clinics of North America 79: 415-434 (1995) . Masters y Johnson vieron originalmente que la terapia sexual sintomática era efectiva, pero estudios posteriores no han mostrado resultados tan impresionantes. La terapia Freudiana no les parece a los pacientes una terapia atractiva. Vickers, M.A. y col., J. Urology 149: 1258-1261 (1993) . Durante algún tiempo se han utilizado dispositivos mecánicos quirúrgicamente implantados, tales como varillas articuladas o sólidas y prótesis inflables accionadas por muelle o hidráulicas. Se han descrito diversas prótesis peneanas que son elementos de plástico plegables con rigidez constante. Sin embargo, estas prótesis son continuamente rígidas y pueden causar incomodidad para el paciente. Otros tipos de prótesis peneanas incluyen bombas colocadas quirúrgi-camente para crear alta presión de líquido en la envuelta elástica de silicio. La implantación de estos dispositivos complejos requiere implantar varios componentes en el cuerpo del paciente, por ejemplo el reservorio con líquido, la bomba, varias válvulas, conductos de conexión y similares, ade-más de aquellos componentes implantados directamente en el pene. Otras prótesis peneanas usan una fuente externa de electricidad y una fuente de campo magnético alternativo que cambia de frecuencia de 50 a 1.000 Hz y que influye en el elemento interno localizado en el pene. Este elemento siente el campo magnético y hace que él líquido del reservorio interno se mueva desde el reservorio hacia las envueltas elásticas localizadas en los cuerpos cavernosos y hace que el pene tenga una erección. Algunas descripciones describen próte-sis que incluyen un imán permanente que hace movimientos de vaivén bajo la influencia de este campo, lo que a su vez hace que el líquido del reservorio se bombee a las envueltas elásticas, sirviendo así como elemento interno sensible al campo magnético alternativo de la fuente externa. Sin embargo, aun-que algunas prótesis pueden proporcionar una rigidez adecuada para la cópula, se ha dicho que los pacientes y las parejas de los pacientes indican expectativas no alcanzadas con sus prótesis peneanas . Los informes sobre casos han hecho un recuento de los resultados del tratamiento de un único paciente con inyecciones intracavernosas de PGEi (Keogh, E.J. y Earle, C.M., Int. J. Impotence Res., 4: 113, 1992) o con MUSE® (Chew, K.K. y Stuckey, B.G.A., Int. J. Impotence Res., 12: 195-196, 2000) en un intento de aliviar la insatisfacción con una prótesis peneana. La administración de fármacos que provocan y aumentan la erección es mostrada en la Pat . EE.UU. N° 4.127.118 de LaTorre. Esta patente muestra un método de tratamiento de la impotencia masculina inyectando en el pene un vasodilatador apropiado, en particular un agente bloqueante adrenérgico o un relajante del músculo liso, para producir y aumentar una erección. Más recientemente, la Pat. EE.UU. N° 4.801.587 de Voss y col. describe la aplicación de un ungüento para aliviar la impotencia. El ungüento consiste en los vasodilatado-res papaverina, hidralazina, nitroprusiato de sodio, fenoxi-benzamina o fentolamina y un vehículo para ayudar a la absorción del agente primario a través de la piel. La Pat. EE.UU. N° 5.256.652 de El-Rashidy muestra el uso de una composición tópica acuosa de un vasodilatador, tal como papaverina, junto con hidroxipropil -D-ciclodextrin . La prostaglandina Ei es un derivado del ácido prostanoico, un ácido lipídico de 20 átomos de carbono representado por la fórmula: y está comercializado, por ejemplo, por Chinoin Pharmaceuti-cal and Chemical Works Ltd. (Budapest, Hungría) bajo la denominación "Alprostadil USP" , por Pharmacia & Upjohn bajo la denominación "Caverject" . La prostaglandina Ex acomplejada con alfa-ciclodextrina puede ser adquirida como alprostadil alfadex, de Ono Pharmaceuticals (Japón) y en una forma inyectable bajo la denominación "Edex®" o "Viradex®" , de Schwarz Pharma (Alemania) . En una forma comercializada (MUSE®, Vivus, Menlo Park CA) , se administra alprostadil en un gránulo depositado en la uretra usando un aplicador con un vástago hueco de 3,2 cm de longitud y 3,5 mm de diámetro (Padma-Nathan, H. y col., N. Engl . J. Med., 336: 1-7 (1997), véase especialmente la Fig. 1) . En la parte del tratamiento doméstico del estudio de Padma-Nathan y col., un 32,7% de los pacientes (10,8% de las administraciones) que recibieron MUSE® se quejaban de dolor en el pene y un 5,1% experimentaron un traumatismo menor de la uretra, en comparación con un 3,3% y un 1,0%, respectiva-mente, de los pacientes que recibieron placebo. La frecuencia de informes de estos efectos colaterales ha variado en estudios posteriores: MUSE® producía dolor peneano en un 17-23,6% de las administraciones, en comparáción con un 1,7% para el placebo, y un 4,8% de los pacientes describían hemorragias menores de la uretra (Peterson, C.A. y col., J. Urol . , 159: 1523-1528 (1998)) . En un estudio sobre una población Europea, un 31% de los pacientes de MUSE® describían dolor de pene o sensaciones de quemazón, un 4,8% describían hemorragia uretral y un 2,9% describían dolor testicular severo (Porst, H. , Int. J. Impot. Res., 9: 187-192 (1997)) . El porcentaje de pacientes que respondían al tratamiento con MUSE®, definido co-mo tener al menos una erección considerada suficiente para el coito, ha sido descrito como del 43% (Porst, 1997) y del 65,9% (Padma-Nathan y col., 1997) y del 70,5% (Peterson y col., 1998) , aunque el comentario editorial publicado ha sugerido que el porcentaje de pacientes que respondían en los dos últimos estudios es más apropiadamente del 30-40% (Ben-son, G., J. Urol., 159: 1527-1528 (1998)) . Se ha descrito que la aplicación intrauretral de una preparación de 1 mg de prostaglandina Ei en liposomas de fosfatidilcolina en 1 mi de polioxietilenglicol es menos efectiva que la inyección intracavernosa de prostaglandina ?? (Englehardt, P.F. y col., British J. Urology, 81: 441-444, 1998) . Ningún paciente con DE que recibiera la preparación liposómica alcanzo una rigidez completa del pene y sólo 6 de 25 pacientes alcanzaron una erección adecuada para la pene-tración vaginal. Por el contrario, la inyección intracavernosa de prostaglandina Ei producía erecciones adecuadas para la penetración vaginal o rigidez completa en 23 de 25 de los mismos pacientes con DE. Los autores sugirieron que el efecto transuretral de la prostaglandina Ei surge probablemente por difusión de la prostaglandina Ex primeramente en el cuerpo esponjoso y luego en el cuerpo cavernoso. Mientras que los anteriores tratamientos mecánicos y farmacéuticos se han dirigido a la producción de una adecuada rigidez del pene, incluso cuando los tratamientos podían producir una adecuada rigidez la satisfacción del paciente y de la pareja sexual del paciente es con frecuencia menos que adecuada. Los pacientes interrumpen los tratamientos médicos que producen rigidez, tales como las inyecciones intracavernosas o los supositorios transuretrales debido a efectos colaterales dolorosos. Los implantes peneanos pueden producir rigidez, pero una tumescencia insuficiente. En particular, la falta de tumescencia del glande del pene es una fuente reconocida de insatisfacción tanto para el paciente como para su pareja sexual (véase, por ejemplo, la Patente EE.UU. N° 6.418.934, Chew y Stuckey, 2000). RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención presenta métodos para el tratamiento de la disfunción eréctil consistente en poner una composición semisólida consistente en una cantidad efectiva de una prostaglandina vasoactiva en la fossa navicularis y en proporcionar estimulación erótica que da lugar a un aumento en el flujo sanguíneo en el glande y a una mayor tumescencia del pene. En realizaciones preferidas, el tratamiento da lu-gar a la tumescencia del glande y, preferiblemente en presencia de estímulos eróticos, a una erección del pene adecuada para el coito. Se selecciona al menos un estímulo erótico entre el grupo consistente en estímulos olfatorios, estímulos visuales, estímulos auditivos y estímulos táctiles. En una realización preferida, los estímulos eróticos son aportados por el paciente o por la pareja sexual del paciente. En una realización, la invención proporciona un método de tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesita dicho tratamiento, consistente en las siguientes etapas: poner en la fossa navicularis del paciente una cantidad de composición de prostaglandina vasoactiva semisólida efectiva para aumentar la microcirculación sanguínea en el glans penis, consistente en una dosis de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,8 mg de una prostaglandina vasoactiva, un potenciador de la penetración, un polímero seleccionado entre el grupo consistente en gomas polisacáridas y polímeros de ácido poliacrílico, un componente lipofílico seleccionado entre el grupo consistente en un alcohol alifá-tico Ci a C8, un éster alifático C8 a C30 y una mezcla de éstos y un sistema tampón ácido, y proporcionar al menos un estímulo erótico seleccionado entre el grupo consistente en estímulos olfatorios, estímulos visuales, estímulos auditivos y estímulos táctiles. En una realización preferida, la prostaglandina vasoactiva es prostaglandina Ex . Adecuadamente la dosis de la prostaglandina Ei es de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,8 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg. En otra realización, la dosis de prostaglandina Ei es de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,3 mg. En una realización, la invención proporciona un método para aumentar la tumescencia del glans penis consistente en la etapa de poner en la fossa navicularis del pa-cíente una cantidad de la composición de prostaglandina vasoactiva semisólida suficiente para aumentar el flujo sanguíneo en el glans penis. En una realización preferida, el método incluye además disponer de una cantidad de la composición efectiva para producir tumescencia de los cuerpos cavernosos. La composición de prostaglandina vasoactiva semisólida adecuada para la práctica del método de la presente invención consiste en una prostaglandina vasoactiva, preferiblemente prostaglandina Ei, un potenciador de la penetración, un polímero seleccionado entre el grupo consistente en una goma polisacárida y un polímero de ácido poliacrílico, un componente lipofílico y un sistema ácido tampón. En una realización preferida, el potenciador de la penetración es un éster 2- (amino N-substituido) alcanoato de alquilo, un alca-noato de (amino N-substituido) alcanol o una mezcla de éstos.

Típicamente, el componente lipofílico es seleccionado entre el grupo consistente en un alcohol alifático Ci a C8, un éster alifático C2 a C30, un éster alifático C8 a C30 o una mezcla de éstos. La composición incluye un sistema tampón que propor-ciona un valor de pH tamponado para la composición en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 7,4. Un valor de pH preferido es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,4, más preferiblemente de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,5, más preferiblemente de aproximadamente 3,5 a aproximada-mente 6,0. Si se desea, se pueden incluir estabilizadores, conservantes y emulsores. En algunas realizaciones, la composición exhibe propiedades reológicas no Newtonianas, consistiendo adecuadamente en una goma polisacárida de aclaramiento por corte o un polímero de ácido poliacrílico de aclaramiento por corte. En una realización, la composición es tixotrópica. En otra realización, la composición es pseudoplástica . En una realización, la composición consiste, además en una dosis efectiva de una piperazinilquinazolina anti-hipertensora . Como piperazinilquinazolinas adecuadas se in-cluyen alfuzosina, bunazosina, doxazosina, prazosina, terazo-sina, trimazosina y sus mezclas. En otro aspecto, la invención proporciona un artículo de fabricación de dosis unitaria consistente en un recipiente de una composición que contiene de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,8 mg de una prostaglandina va-soactiva y un potenciador de la penetración e instrucciones de etiquetado. Otros fines, propósitos, características, ventajas, realizaciones y similares de la invención serán eviden-tes para los expertos en la técnica gracias a la presente descripción y a las reivindicaciones adjuntas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 es un diagrama de la estructura anatómica del pene humano en una vista de corte longitudinal.

La FIGURA 2 es un diagrama de los detalles anatómicos de la porción distal del pene humano en una vista de corte longitudinal . La FIGURA 3 es una representación gráfica de los resultados de una medición con medidor de flujo por láser de efecto Doppler del flujo de sangre en el glans penis de un paciente de 65 años que no exhibía disfunción eréctil (puntuación IIEF-5: 24, PS 137/82) antes, durante y después del tratamiento usando el método de la presente invención con una composición semisolida consistente en 0,3 mg de prostaglandi-na Ei en el tiempo indicado por la flecha, mostrando un aumento en el flujo sanguíneo después del tratamiento (flecha izquierda) , seguido de una erección a los 14 minutos (flecha derecha) . La FIGURA 4 es una representación gráfica de los resultados de una medición con medidor de flujo láser de efecto Doppler del flujo de sangre en el glans penis de un paciente de 51 años con disfunción eréctil (puntuación IIEF-5: 10, DE grave) antes, durante y después del tratamiento usando el método de la presente invención con una composición semisolida consistente en 0,2 mg de prostaglandina Ei en el tiempo indicado por la flecha, mostrando un aumento en el flujo de sangre después del tratamiento, alcanzando el glande tumescencia en 9 minutos. La FIGURA 5 es una representación gráfica de los resultados de una medición con medidor de flujo láser de efecto Doppler del flujo sanguíneo en el glans penis de un paciente de 57 años con disfunción eréctil (puntuación IIEF-5: 15, DE moderada, PS 124/50) antes, durante y después del tratamiento usando el método de la presente invención con una composición semisolida consistente en 0,2 mg de prostaglandina Ex en el tiempo indicado por la flecha, mostrando un aumento en el flujo sanguíneo después del tratamiento, alcanzando el glande tumescencia en 4 minutos.

La FIGURA 6 es una representación gráfica de los resultados de una medición con medidor de flujo láser de efecto Doppler del flujo de sangre en el glans penis de un paciente de 56 años con disfunción eréctil (puntuación IIEF-5: 9, DE grave, PS 144/88) antes, durante y después del tratamiento usando el método de la presente invención con una composición semisólida consistente en 0,2 mg de prostaglandi-na Ei en el tiempo indicado por la flecha izquierda, mostrando un aumento en el flujo sanguíneo después del tratamiento y alcanzando el glande tumescencia en 7 minutos (flecha derecha) . Las FIGURAS 7A y 7B son representaciones gráficas de los resultados de una medición con medidor de flujo láser de efecto Doppler del flujo de sangre en el glans penis de un paciente de 60 años que sufría de disfunción eréctil (puntuación IIEF-5: 14, DE moderada, PS 145/88) antes, durante y después del tratamiento usando el método de la presente invención con una composición semisólida consistente en 0,2 mg de prostaglandina ??. FIGURA 7A: se administraron 0,2 mg de prostaglandina en ausencia de estímulos sexuales ("ES(-) " ) en el tiempo indicado por la flecha, mostrando un aumento en el flujo sanguíneo después del tratamiento y alcanzando el glande tumescencia en aproximadamente 6 minutos (flecha) . El flujo de sangre en el glande aumentó al nivel esperado duran-te una erección fisiológicamente normal en diez minutos, pero no se produjo erección en las condiciones y el ambiente del estudio en ausencia de estimulación sexual. En la FIGURA 7B, la misma dosis de prostaglandina Ei administrada en presencia de estímulos eróticos audiovisuales ("ESAV(+)") producía un aumento mayor y más rápido en el flujo sanguíneo del glande y tumescencia. Se obtuvo una erección rígida que se mantuvo durante más de una hora. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha visto ahora que se puede poner una composi-ción de prostaglandina Ei semisólidá adecuada para el tratamiento de la disfunción eréctil ventajosamente en un espacio aumentado natural inmediatamente próximo al meato peneano, la fossa navícularis , obteniéndose como resultado un aumento en el flujo sanguíneo del glans penis y una mayor tumescencia del pene. En una realización preferida, el tratamiento de los pacientes con disfunción eréctil usando el método y la composición de la presente invención en combinación con estímulos eróticos da lugar a una mayor tumescencia del glans penis, así como a una erección del pene suficiente para el coito. La fossa navicularis proporciona un sitio restringido que resulta adecuado de forma ideal para la aplicación de composiciones farmacéuticas. El espacio está revestido de un epitelio escamoso estratificado no queratinizado y se distingue así de la piel superficial que cubre el glande y el resto del pene y del epitelio columnar estratificado del revestimiento de la uretra propiamente dicha. Se ha visto que la administración de la composición de la presente invención en la fossa navicularis tiene una eficacia inesperadamente alta y una baja incidencia de efectos colaterales locales. La fossa navicularis proporciona un espacio natural adaptable a la aplicación y retención de composiciones farmacéuticas. Un medicamento semisólido, al ser colocado en la fossa, tiene una mayor impedancia al flujo en las salidas estrechadas de este espacio, el meato y la uretra. Así, una medicación semisólidá de viscosidad adecuadamente escogida queda retenida de forma natural en la fossa, facilitando la absorción de agentes activos tales como los vasodilatadores. La fossa navicularis es parte del sistema de de-fensa natural que protege el organismo frente a la infección. La fossa navicularis es un sitio más protegido inmunológica-raente que la región adyacente de la pars spongiosa de la uretra peneana propiamente dicha. La deposición de un medicamento semisólido en los límites anatómicos de la fossa navícula-ris no salva, por lo tanto, las barreras naturales a la enfermedad transportando contaminantes artificialmente, por ejemplo desde la superficie del pene, directamente a la uretra peneana propiamente dicha. Como se ha indicado antes, la fossa navicularis soporta de forma natural una flora bacteriana que mantiene un pH ácido. Haciendo referencia a la FIGURA 1, se ilustra la estructura básica del pene humano. La fossa navicularis 110 es un ensanchamiento natural de la luz de la uretra masculina y se prolonga distalmente al meato uretral (meato peneano u "ostium") 128 y proximalmente a la región péndula de la uretra 112 (también llamada región de la npars spongiosa" de la uretra) , la porción de la uretra que pasa a través del corpus spongiosum 134. La uretra bulbar 114 es proximal a la región péndula de la uretra y pasa a través del músculo bulboespon-joso 140. Más proximalmente, puede verse la abertura 148 en la pared de la uretra de las glándulas bulbouretrales (glándulas de Cowper) . Más proximalmente, la uretra pasa a través de la glándula prostética 160, donde son visibles las abertu-ras del conducto eyaculador 156 y del utrículo prostético 158 son visibles en la pared de la uretra. La ingurgitación con sangre de los tejidos eréctiles del glans penis 130, del cor-pus spongiosum 134 y de los corpora cavernosa 138 produce una erección del pene. Haciendo referencia a la FIGURA 2, se ilustra la estructura detallada de la fossa navicularis 110. La abertura externa, el meato 128, es el límite distal de la fossa navicularis. La piel externa del glande está cubierta por un epitelio escamoso estratificado queratinizado 186 (Pudney, J. y Anderson, D.J. (1995) , Immunobiology of the human penile urethra, Amer. J. Path., 147: 155-165), que está marcado proximalmente por una transición brusca (línea discontinua) al epitelio escamoso estratificado no queratinizado sin glucógeno 184 característico del revestimiento de la fossa navi-cularis distal. La fossa navicularis se ensancha proximalmente y el revestimiento cambia a un epitelio escamoso estratificado no queratinizado con glucógeno 182. Se piensa que el glucóge-no en esta región soporta una flora bacteriana que disminuye el pH de la región y contribuye a la defensa natural frente a la infección. Holstein, A.F. y col. (1991), Different epithe-lia in the distal human male urethra, Cell Tiss. Res. 264: 23-32. Este epitelio escamoso estratificado no queratinizado con glucógeno está bajo control hormonal y aumenta en extensión bajo mayores niveles de estrógenos. (Holstein y col., 1991. La fossa navicularis proximal se estrecha en cuanto a su anchura y está revestida por un epitelio columnar estratificado 180. Se describen composiciones semisólídas y poten-ciadores de la penetración adecuados para la práctica de la presente invención con detalle en las patentes EE.UU. 6.046.244, 6.118.020 y 6.323.241, cuyas enseñanzas son aquí incorporadas como referencia. La composición semisolida tiene una viscosidad adecuadamente elegida, de tal forma que la composición es naturalmente retenida en la fossa navicularis . La composición semisolida puede exhibir características reologicas Newtonia-nas o no Newtonianas . En algunas realizaciones preferidas, la composición semisolida de la presente invención exhibe características reologicas no Newtonianas, es decir, donde la viscosidad aparente depende de la velocidad de corte aplicada a la composición. Preferiblemente, la composición tiene propiedades reologicas de "aclaramiento por corte" . Tal como se usa aquí, "aclaramiento por corte" se refiere a una reducción de la viscosidad aparente (la razón de la tensión de cortadura con respecto a la velocidad de corte) al crecer la velocidad de corte, tanto si la reducción en la viscosidad aparente es independiente del tiempo (pseudoplástica) , dependiente del tiempo (tixotrópica) o está asociada a un límite elástico, definido como la tensión que se ha de exceder antes de que comience el flujo (plásticos Bingham y plásticos Bingham generalizados) . Véase, en general, Harris, J. y Wilkinson, W.L., "Non-Newtonian Fluid", pp. 856-858, en Parker, S.P., ed., McGraw-Hill Encyclopedia of Physics, Segunda Edición, McGraw-Hill, New York, 1993. En una realización preferida, la composición farmacéutica consiste en al menos una prostaglandina vasodilata-dora, preferiblemente prostaglandina Ei, un (amino N-substituido) éster de alquilo, una goma polisacárida, un componente lipofílico y un sistema tampón ácido. Son prostaglandinas vasodilatadoras las que actúan como vasodilatadores periféricos, incluyendo prostaglandi-ñas naturales tales como PGEX, PGAi, PGBlf PGFIQ, 19-hidroxi-PGAi, 19-hidroxi-PGBx, PGE2, PGA2, PGB2, 19-hidroxi-PGA2, 19-hidroxi-PGB2 , PGE3 y PGF3D; derivados semisintéticos o sintéticos de prostaglandinas naturales, incluyendo carboprost trometamina, dinoprost trometamina, dinoprostona , lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostona y tiaprost. La prostaglandina Ei y la prostaglandina E2 son prostaglandinas vasoac-tivas particularmente preferidas para uso conjuntamente con el presente método. Adicionalmente , la administración simultánea de uno o más vasodilatadores no ecosanoides puede ser deseable y puede exhibir en algunos casos un efecto sinérgico. La combinación de prazosina con prostaglandina Ei ha resultado ser particularmente ventajosa en este sentido; este último fármaco parece actuar como potenciador para la prazosina. Como vasodilatadores no ecosanoides adecuados se incluyen, aunque sin limitación: nitratos, tales como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de eritriti-lo, nitrato de amilo, nitroprusiato de sodio, molsidomina, clorhidrato de linsidomina ("SIN-1") y S-nitroso-N-acetil -d, 1-penicilamina ("SNAP"); aminoácidos tales como L-arginina; bloqueantes D-adrenérgicos de acción prolongada y corta, tales como fenoxibenzamina, dibenamina, fentolamina, tamsulosi-na e indoramina, especialmente derivados de quinazolina tales como alfuzosina, bunazosina, doxazosina, terazosina, prazosi-na y trimazosina ; composiciones herbarias naturales vasodilatadoras y extractos bíoactivas de las mismas, tales como gos-yajinki-gan, Satureja obovata, bai-hua qian-hu, lipotab, sai-boku-to, vinpocetina, Gingko biloba, bacopa, Gynostemma pen-taphyllum, gypenósidos, Evodia rutaecarpa, rutaecarpina, des-hidroevodiamina, dan-shen, salviae miltiorrhizae radix, sho-saikoto, Zizyphi fructus, ginseng y sus mezclas (Patente EE.UU. 6.007.824) ; alcaloides ergot, tales como ergotamina y análogos de la ergotamina, por ejemplo acetargamina, brazer-golina, bromergurida , cianergolina, delorgotrilo, disulergi-na, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisuler-gina, lergotrilo, lisergida, mesulergina, metergolina, meter-gotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida y tergurida; agentes antihipertensores tales como diazóxido, hidralazina y minoxidil; vasodilatadores, tales como nimode-pina, pinacidilo, ciclandelato, dipiridamol e isoxsurpina; clorpromazina; haloperidol ; yohimbina; trazodina, y péptidos vasoactivos intestinales. La prostaglandina Ex es bien conocida para los expertos en la técnica. Se puede hacer referencia a diversas referencias de la literatura en cuanto a sus actividades farmacológicas, efectos colaterales y rangos de dosificación normales. Véanse, por ejemplo, Physician's Desk Reference, 51a Ed. (1997) ; The Merck Index, 12a Ed., Merck & Co . , N.J. (1996), y Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28a Ed. , Lon-don, The Pharmaceutical Press (1982) . La prostaglandina Ei, así como otros compuestos a los que se hace aquí referencia, pretenden abarcar derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales fisiológicamente compatibles y derivados éster de las mismas. La cantidad de prostaglandina vasoactiva, tal como prostaglandina Ei, en la composición farmacéutica es una cantidad terapéuticamente efectiva y necesariamente varía se-gún la dosis deseada, la forma de dosificación (por ejemplo, en supositorio o tópica) y la forma particular de la prostaglandina vasoactiva usada. El término "prostaglandina", tal como se usa aquí de forma genérica, se refiere al ácido libre de la prostaglandina y a derivados farmacéuticamente acéptables del mismo, por ejemplo PGEi, sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de alquilo inferior (el término "alquilo inferior" tal como se usa aquí significa alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono) . La composición contiene en general entre un 0,001 por ciento y un 1 por ciento de prostaglandina vasoactiva, por ejemplo prostaglandina ??,- típicamente contiene entre un 0,05 por ciento y un 1 por ciento, preferiblemente entre un 0,1 por ciento y un 0,5 por ciento, en base al peso total de la composición. Cuando se usa en combinación con una prostaglandina vasoactiva, una piperazinilquinazolina antihipertensora, tal como prazosina, está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,0 mg por dosis unitaria, dependiendo de la potencia de la piperazinilquinazolina anti-hipertensora particular y del tipo y dosis de prostaglandina vasoactiva usada. La dosis y la proporción de prostaglandina vasoactiva y de la piperazinilquinazolina antihipertensora pueden ser determinadas de forma rutinaria por alguien con conocimientos ordinarios sin excesiva experimentación. Actuando solos, muchos fármacos, incluidas las formulaciones de prostaglandinas , no permean suficientemente en la piel para dar niveles de concentración de fármaco comparables a los obtenidos por otras vías de administración de fármacos. Para resolver este problema, las formulaciones tó-picas de fármacos incluyen típicamente un potenciador de la penetración cutánea. También se puede hacer referencia a los potenciadores de la penetración cutánea como potenciadores de la absorción, aceleradores, adyuvantes, solubilizantes , pro-motores de la sorción, etc. Sea cual sea el nombre, dichos agentes sirven para mejorar la absorción del fármaco a través de la piel. Los potenciadores de la penetración ideales no sólo aumentan el flujo de fármaco a través de la piel, sino que lo hacen sin irritar, sensibilizar o dañar la piel. Más aún, los potenciadores de la penetración ideales no han de tener efectos adversos sobre las cualidades físicas de las formas de dosificación disponibles (por ejemplo, crema o gel) o la calidad cosmética de la composición tópica. Se ha evaluado una amplia variedad de compuestos en cuanto a su efectividad en el aumento de la velocidad de penetración de los fármacos a través de la piel. Véanse, por ejemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I. y Smith H.E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Ratón, FL. (1995), que estudia el uso y las pruebas de varios potenciadores de la penetración cutánea, y Büyüktimkin y col., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement , en Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buff lo Grove, IL. (1997) . Se describen potenciadores de la penetración adecua-dos para uso en composiciones tópicas de prostaglandinas en las Patentes EE.UU. N° 4.980.378, 5.082.866 y 6.118.020. Se describen composiciones tópicas que emplean dichos potencia-dores de la penetración para la administración de prostaglandinas en las Patentes EE.UU. N° 6.046.244, 6.323.241, 6.414.028 y 6.489.207. La composición tópica de la presente invención puede contener uno o más potenciadores de la penetración. Entre los potenciadores de la penetración preferidos para la presente invención están el etanol, el propilenglicol , el glicerol, el laurató de etilo, el palmitato de isopropilo, el miristato de isopropilo, la laurocaprama (Azone™) , los dioxo-lanos (descritos en la Patente EE.UU. N° 4.861.764), las ce-tonas macrocíclicas , el HP-101, las oxazolidonas y los poten-ciadores de la penetración biodegradables (descritos en las Patentes EE.UU. N° 4.980.378 y 5.082.866 de ong y col., tales como los 2- (amino N, N-disubstituido) alcanoatos de alquilo (por ejemplo, N, N-dimetilaminoisopropionato de dodecilo (DDAIP) ) y los alcanoatos de (amino N,N-disubstituido) alcanol) y sus mezclas. El potenciador de la penetración está presente en cantidad suficiente para aumentar la penetración de la prostaglandina vasoactiva, por ejemplo prostaglandina ?? . La cantidad específica varía necesariamente según la velocidad de liberación deseada y la forma específica de prostaglandina ?? usada. En general, el potenciador de la penetración está presente en una cantidad que va de aproximadamente un 0,5 por ciento en peso a aproximadamente un 20 por ciento en peso, en base al peso total de la composición. Preferiblemente, el potenciador de la penetración está presente en una cantidad que va de aproximadamente un 1 por ciento en peso a aproximadamente un 10 por ciento en peso de la composición. Más preferiblemente, el potenciador de la penetración está presente en una cantidad que va de aproximadamente un 1 por ciento en peso a aproximadamente un 5 por ciento en peso de la composición. En general, los potenciadores de la penetración adecuados pueden ser elegidos entre los enumerados anteriormente, así como sulfóxidos, alcoholes, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, polioles, amidas, surfactantes , terpenos, alcanonas, ácidos orgánicos y sus mezclas. Véanse, en general, Chattaraj , S.C. y alker, R.B., Penetration Enhancer Classification, pp . 5-20, en Maibach, H.L. y Smith, H.E. (eds.), Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, Inc., Boca Ratón, FL (1995), y Büyüktimkin, N. y col., Chemical Means of Transdermal Drug Perraeation Enhancement, en Gosh, T.K. y col. (eds.), Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL (1997). Como sulfóxidos adecuados se incluyen sulfoxido de dimetilo, sulfoxido de decilmetilo y sus mezclas. Como alcoholes adecuados se incluyen etanol, propanol, butanol , pentanol, hexa-nol, octanol, nonanol, decanol, 2 -butanol, 2 -pentanol, alcohol bencílico, alcohol caprílico, alcohol decílico, alcohol laurílico, alcohol 2-laurílico, alcohol miristílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol oleílico, alcohol li-nolílico, alcohol linolenílico y sus mezclas. Como ácidos grasos adecuados se incluyen los ácidos valérico, heptanoico, pelargónico, caproico, cáprico, láurico, mirístico, esteárico, oleico, linoleico, linolénico, caprílico, isovalérico, neopentanoico, neoheptanoico , neononanoico, trimetilhexanoi-co, neodecanoico e isoesteárico y sus mezclas. Como ésteres de ácidos grasos adecuados se incluyen n-butirato de isopropilo, n-hexanoato de isopropilo, n-decanoato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de octildodecilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, valerato de metilo, propionato de metilo, sebacato de dietilo, oleato de etilo, laurato de etilo y sus mezclas. Como polioles adecuados se incluyen propilenglicol , polietilenglicol , etilenglicol , die-tilenglicol, trietilenglicol , dipropilenglicol , glicerol, propanodiol, sorbitol, dextranos, butanodiol, pentanodiol, hexanotriol y sus mezclas. Como amidas adecuadas se incluyen urea, dimetila-detamida, dietiltoluamida, dimetilformamida, dimetil-octamida, dimetildecamida, l-alquil-4-imidazolin-2-ona, derivados de pirrolidona, amidas cíclicas, hexametilenlauramida y sus derivados, dietanolamina, trietanolamina y sus mezclas. Como derivados de pirrolidona adecuados se incluyen 1-metil-2 -pirrolidona, 2 -pirrolidona , l-lauril-2-pirrolidona, 1-meti1 -4 -carboxi-2 - irrolidona, 1 -hexi1 -4 -carboxi -2 -pirrolidona, l-lauril-4-carboxi-2-pirrolido-na, 1-deciltioetil-2-pirrolidona (HP-101) , l-metil-4-me-toxicarbonil -2 -pirrolidona , 1 -hexil -4 -metoxicarboni1 -2 -pirrolidona, l-lauril-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, N-ciclohexilpirrolidona, N-dimetilaminopropilpirrolidona , N-cocoalquilpirrolidona, N-seboalquilpirrolidona, ésteres de ácidos grasos de N- (2 -hidroximetil ) -2 -pirrolidona y sus mezclas. Como amidas cíclicas adecuadas se incluyen 1-dodecilazacicloheptan-2 -ona (laurocaprama , Azone®) , 1-geranilazacicloheptan-2 -ona, 1-farnesilazacicloheptan-2 -ona, l-geranilgeranilazacicloheptan-2-ona, 1- (3 , -dime-tiloctil ) azacicloheptan-2 -ona, 1- (3,7, 11-trimetiloctil) -azacicloheptan-2 -ona, l-geranilazaciclohexan-2 -ona, 1-ge-ranilazaciclopentano-2 , 5-diona, 1-farnesilazaciclopentan-2-ona y sus mezclas. Como surfactantes adecuados se incluyen surfac-tantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes no iónicos, sales biliares y lecitina. Como surfactantes anióni-eos adecuados se incluyen laurato de sodio, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. Como surfactantes catiónicos adecuados se incluyen bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de tetra-deciltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de octa-deciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de hexadeciltrimetilamonio y sus mezclas. Como surfactantes no iónicos adecuados se incluyen copolímeros de bloques de D-hidro-co-hidroxi-poli (oxietileno) -poli (oxi-propil) poli (oxietileno) , éteres de polioxietileno, ésteres de polioxietilensorbitán, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos y sus mezclas. Como copolímeros de bloques de D-hidro-co-hidroxi-poli (oxietileno) -poli (oxipro-pil ) poli (oxietileno) adecuados se incluyen los Poloxamers 231, 182 y 184 y sus mezclas. Como éteres de polioxietileno adecuados se incluyen éter 4-laurílico (Brij 30), (Brij 93), (Brij 96), éter 20-oleílico (Brij 99) y sus mezclas. Como ésteres de polioxietilensorbitán adecuados se incluyen el monolaurato (Tween 20, Span 20), el monopalmitato (Tween 40) , el monoestearato (Tween 60) y el monooleato (Tween 80) y sus mezclas. Como ésteres de polietilenglicol y ácidos grasos adecuados se incluyen el éster estearato de 8-oxietileno (Myrj 45) , (Myrj 51) , el éster estearato de 40-oxietileno (Myrj 52) y sus mezclas. Como sales biliares adecuadas se incluyen colato de sodio, sales sódicas de los ácidos laurocólico, glicólico y desoxicólico y sus mezclas. Como terpenos adecuados se incluyen D-limoneno, ?-pineno, D-enreno, D-terpineol, terpinen-4 -ol , carvol, car-vona, pulegona, piperitona, mentona, mentol, geraniol , óxido de ciclohexeno, óxido de limoneno, óxido de D-pineno, óxido de ciclopenteno, 1,8-cineol, aceite de ilang-ilang, aceite de anís, aceite de quenopodio, aceite de eucalipto y sus mezclas. Como alcanonas adecuadas se incluyen N-heptano, N-octano, N-nonano, N-decano, N-undecano, N-dodecano, N-tridecano, N-tetradecano, N-hexadecano y sus mezclas. Como ácidos orgánicos adecuados se incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, salícilatos (incluyendo los derivados de metil-, etil- y propilglicol) , ácido tartárico y sus mezclas. En una realización preferida, el potenciador de la penetración es un 2- (amino N-substituido) alcanoato de alquilo, un alcanoato de (amino N-substituido) alcanol o una mezcla de éstos. Para una referencia conveniente, se pueden agrupar juntos los 2- (amino N-substituido) alcanoatos de al-quilo y los alcanoatos de (amino N-substitui-do) alcanol bajo la etiqueta (amino N-substituido) ésteres de alquilo. Los 2- (amino N-substituido) alcanoatos de alquilo adecuados para la presente invención pueden ser representados como sigue: donde n es un número entero que tiene un valor de aproximadamente 4 a aproximadamente 18; R es seleccionado entre el gru-po consistente en hidrógeno, alquilo Ci a C7, bencilo y feni-lo; Ri y R2 son seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo Ci a C7, y R3 y R4 son seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, metilo y etilo. Son preferidos (amino ?,?-disubstituido) alca-noatos de alquilo tales como (amino N, -disubstituido) -acetatos de alquilo C4 a Ci8 y (amino N, -disubstituido) propionatos de alquilo C a Ci8 y sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados. Como ejemplos de 2- (amino N,N-disubstituido) alcanoatos de alquilo específicos se incluyen el 2 - (N, N-dimetilamino) propionato de dodecilo (DDAIP) : y el 2- (N, -dimetilamino) acetato de dodecilo (DDAA) Los 2- (amino N-substituido) alcanoatos de alquilo son conocidos. Por ejemplo, se puede adquirir el 2-(N,N-dimetilamino) propionato de dodecilo (DDAIP) de Steroids, Ltd. (Chicago, IL) . Además, se pueden sintetizar 2- (amino N,N-disubstituido) alcanoatos de alquilo a partir de compuestos de fácil disponibilidad, como se describe en la Patente EE.UU. N° 4.980.378 de ong y col., aquí incorporada como referencia en la medida en que no sea inconsistente. Como se describe en ella, se preparan fácilmente 2- (amino N,N-disubstituido) alcanoatos de alquilo mediante una síntesis en dos etapas. En la primera etapa, se preparan cloroacetatos de alquilo de cadena larga por reacción de los correspondientes alcandés de cadena larga con cloroformiato de clorometilo o similar en presencia de una base apropiada, tal como trieti-lamina, típicamente en un solvente adecuado, tal como cloro-formo. La reacción puede ser representada como sigue: donde R, R3, R4 y n son como se ha definido antes. La temperatura de la reacción puede ser seleccionada entre aproximada-mente 10 grados Celsius y aproximadamente 200 grados Celsius o el reflujo, siendo preferida la temperatura ambiente. El uso de un solvente es eventual. Si se emplea un solvente, se puede seleccionar una amplia variedad de solventes orgánicos. La elección de una base igualmente no es crítica. Como bases preferidas se incluyen aminas terciarias tales como trietila-mina, piridina y similares. El tiempo de reacción se prolonga generalmente de aproximadamente una hora a tres días . En la segunda etapa, se condensa el cloroacetato de alquilo de cadena larga con una amina apropiada según el esquema : H*C JCHjfc—c— + HNR|Rg donde n, R, R1# R2, R3 y R4 se definen como antes. El exceso de reactivo de amina es típicamente usado como base y la reacción es convenientemente llevada a cabo en un solvente adecuado, tal como éter. Esta segunda etapa es preferiblemente conducida a temperatura ambiente, aunque la temperatura puede variar. El tiempo de reacción varía normalmente entre aproximadamente una hora y varios días. Se pueden aplicar técnicas de purificación convencionales para que el éster resultante quede listo para uso en un compuesto farmacéutico. Los alcanoatos de (amino N-substituido) alca-nol adecuados pueden ser representados por la fórmula: donde n es un número entero que tiene un valor en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 18, y es un número entero que tiene un valor en el rango de aproximadamente 0 a aproximadamente 5 y Ri, R2, R3, R4, R5, Rs y R7 son seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo Ci a C8 y arilo C3 a C8 y R8 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, hidroxiló, alquilo Cx a C& y arilo C3 a C8. Son preferidos los alcanoatos de (amino N-substituido) alcanol , tales como ésteres de ácidos carboxíli-cos C5 a Cíe y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de alcanoatos de (amino N, N-disubstitui -do) alcanol específicos se incluyen: Dodecanoato de 1- (N, -dimetilamino) -2-propa-nol (DAIPD) : Miristato de 1- (N, N-dimetilamino) -2 -propanol (DAIP ) Oleato de 1- (N, -dimetilamino) -2-propanol (DAI- PO) : Los alcanoatos de (amino N, -disubstituido) -alcanol son fácilmente preparados por reacción del correspondiente aminoalquinol con cloruro de lauroílo en presencia de trietilamina . Un solvente tal como cloroformo es eventual, pero preferido. Por ejemplo, el 1- (N, N-dimetilamino) -2-propanol puede reaccionar con cloruro de lauroílo en cloroformo en presencia de trietilamina para formar dodecanoato de 1- (N, N-dimetilamino) -2-propanol (DAIPD) . El potenciador de la penetración está presente en una cantidad suficiente para intensificar la penetración de la prostaglandina Ex. La cantidad específica varía necesariamente según la velocidad de liberación deseada y la forma específica de prostaglandina Ei usada. En general, esta canti-dad varía entre aproximadamente un 0,5 por ciento y aproximadamente un 10 por ciento, en base al peso total de la composición. Preferiblemente, el potenciador de la penetración constituye aproximadamente un 5 por ciento en peso de la composición . Adicionalmente , se pueden también añadir otros potenciadores de la penetración transdermica conocidos, si se desea. Son ilustrativos el sulfóxido de dimetilo (DMSO) , la dimetilacetamida (DMA), la 2 -pirrolido-na, la N, -dietil-m-toluamida (DEET) , la l-dodecilazaci-cloheptan-2-ona (Azone™, una marca registrada de Nelson Research) , la N,N-dimetilformamida , la N-metil-2-pirroli-dona, el tioglicolato de calcio, la oxazolidinona, los derivados de dioxolano, los derivados de laurocaprama y los potenciadores macrocíclicos , tales como las cetonas macrocíclicas . Las gomas polisacáridas naturales y modificadas son también un componente importante de la composición. Son gomas representativas adecuadas las de la categoría de las gomas de galactomanano naturales y modificadas. Una goma de galactomanano es un polímero de carbohidrato que contiene unidades de D-galactosa y D-manosa, u otros derivados de dicho polímero. Hay un número relativamente grande de galacto-mananos, que varían en cuanto a composición dependiendo de su origen. La goma de galactomanano se caracteriza por una estructura lineal de unidades de D-D-manopiranosilo con uniones (1 -» 4) . Están presentes unidades de D-D-manopiranosilo de un solo miembro con uniones (1 ->· 6) con la cadena principal como ramas colaterales. Las gomas de galactomanano incluyen la goma de guar, que es el endospermo pulverizado de la semi-lia de cualquiera de dos plantas leguminosas {Cyamposis te-tragonalobus y psoraloids) y la goma de algarrobilla, que se encuentra en el endospermo de las semillas del algarrobo (Ce-ratonia siliqua) . Como gomas polisacáridas modificadas adecuadas se incluyen los éteres de gomas polisacáridas natura-les o substituidas, tales como éteres carboximetílieos , éteres de etilenglicol y éteres de propilenglicol. Un ejemplo de goma polisacárida substituida es la metilcelulosa. Otras gomas representativas adecuadas incluyen goma de agar, goma de carragenina, goma ghatti, goma karaya, goma ramsano y goma xantano. La composición de la presente invención puede contener una mezcla de diversas gomas o una mezcla de gomas y polímeros ácidos. Las gomas, y las gomas de galactomanano en particular, son materiales bien conocidos. Véanse, por ejemplo, Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whis-tler R.L. y BeMiller J.N. (eds.), 3a Ed., Academic Press (1992), y Davidson R.L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill , Inc., N.Y. (1980) . La mayoría de las gomas están comercializadas en formas diversas, comúnmente como polvo, y están listas para su uso en alimentos y composiciones tópicas. Por ejemplo, la goma de algarrobilla en forma de polvo puede ser adquirida de Tic Gums Inc. (Belcam, MD) . Cuando están presentes, las gomas polisacáridas están presentes en el rango de aproximadamente un 0,1 por ciento a aproximadamente un 5 por ciento en base al peso total de la composición, siendo el rango preferido de un 0,5 por ciento a un 3 por ciento. En una realización preferida, está presente un 2,5 por ciento en peso de una goma polisacárida. En los siguientes ejemplos, se dan composiciones ilus-trativas . Una alternativa eventual a la goma polisacárida es un polímero de ácido poliacrílico. Una variedad común de polímero de ácido poliacrílico es conocida genéricamente como "carbomero" . El carbomero es un polímero de ácido poliacrílico ligeramente entrecruzado con poli -éter polialquenílico . Está comercializado por B.F. Goodrich Company (Akron, Ohio) bajo la denominación "CARBOPOL™" . Una variedad particularmente preferida de carbomero es el denominado "CARBOPOL 940" . Otros polímeros de ácido poliacrílico adecuados para su uso son los comercializados bajo las denominaciones "Pemulen™" (B.F. Goodrich Company) y "POLYCARBOPHIL™" (A.H. Robbins, Richmond, VA) . Los polímeros Pemulen™ son copolíme-ros de acrilatos de alquilo Ci0 a C30 y uno o más monómeros de ácido acrílico, ácido metacrílico o uno de sus ésteres simples entrecruzados con un éter alílico de sacarosa o un éter alílico de pentaeritritol . El potenciador POLYCARBOPHIL™ es un ácido poli- acrílico entrecruzado con divinilglicol . Cuando están presentes polímeros de ácido polia-crílico, representan aproximadamente un 0,5 por ciento a aproximadamente un 5 por ciento de la composición en base a su peso total . Otro componente importante es un componente lipo-fílico. Tal como se usa aquí, "componente lipofílico" se re-fiere a un agente que es tanto lipofílico como hidrofílico. Alguien con conocimientos ordinarios en las técnicas farmacéuticas entenderá que la naturaleza lipofílica o "lipofili-cidad" de un compuesto dado es cuantificada rutinariamente para comparar con otros compuestos usando el coeficiente de reparto. El coeficiente de reparto es definido por la International Union of Puré and Applied Chemistry (IUPAC) como la razón de la distribución de una substancia entre dos fases cuando el sistema heterogéneo (de dos fases) está en equilibrio; la razón de concentraciones (o, estrictamente hablando, actividades) de la misma especie molecular en las dos fases es constante a temperatura constante. Los alcoholes alifáticos Ci a Ca, los esteres ali-fáticos C2 a C30 y sus mezclas pueden servir como componente lipofílico. Son alcoholes adecuados ilustrativos etanol , n. propanol e isopropanol, mientras que son ásteres adecuados acetato de etilo, acetato de butilo, laurato de etilo, pro-pionato de metilo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. Tal como se usa aquí, el término "alcohol alifá-tico" incluye polioles tales como glicerol, propilenglicol y polietilenglicoles . En una realización, se prefiere una mezcla de alcohol y éster y, en particular, una mezcla de etanol y laurato de etilo. En una realización, los esteres alifáticos C2 a C30 y sus mezclas que contienen el componente lipofílico incluyen ésteres alifáticos C8 a C30 de glicerol seleccionados entre el grupo consistente en monoglicéridos , diglicéridos , triglicéridos y sus mezclas. Como ésteres alifáticos adecuados se incluyen ésteres de glicerilo de ácidos grasos satura-dos, ácidos grasos insaturados y sus mezclas. Como ácidos grasos saturados adecuados se incluyen ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido be-hénico y ácido lignocérico. Como ácidos grasos insaturados adecuados se incluyen ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico. Como ésteres de glicerilo adecuados se incluyen monooleato de glicerilo, trioleína, trimiristina y triestea-rina, preferiblemente trimiristina. La concentración de componente lipofílico reque-rida varía necesariamente según otros factores, tales como la consistencia semisólida deseada y los efectos promotores de la penetración cutánea deseados. Adecuadamente, la concentración de componente lipofílico está en el rango de un 0,5 por ciento a un 40 por ciento en peso en base al peso total de la composición. La composición tópica preferida contiene componente lipofílico en el rango de un 7 por ciento a un 40 por ciento en peso en base al peso total de la composición. Cuando se emplea una mezcla de alcohol alifático y éster alifático, la cantidad adecuada de alcohol es del 0,5 por ciento al 10 por ciento. En una realización preferida, la cantidad de alcohol está en el rango de un 5 por ciento a un 15 por ciento, mientras que la de éster alifático está en el rango de un 2 por ciento a un 15 por ciento (de nuevo en base al peso total de la composición) . En otra realización preferida, la cantidad de alcohol es del 0,5 por ciento al 10 por ciento, mientras que el éster alifático está en el rango del 0 por ciento al 10 por ciento (de nuevo en base al peso total de la composición) . La concentración de componente lipofílico requerido necesariamente varía según otros factores, tales como la consistencia semisólida deseada y los efectos promotores de la penetración cutánea deseados. La composición tópica preferida contiene componente lipofílico en un 7 por ciento a un 40 por ciento en peso en base al peso total de la composición. Cuando se usa un componente lipofílico que es una mezcla de alcohol alifático y éster alifático, la cantidad preferida de alcohol está en el rango de un 5 por ciento a un 15 por ciento, mientras que la de éster alifático está en el rango de un 2 por ciento a un 15 por ciento (de nuevo en base al peso total de la composición) . Un componente eventual, aunque preferido, es un emulsor. Aunque no es un factor crítico, un emulsor adecuado exhibirá generalmente un número de equilibrio hidrofílico-lipofílico mayor de 10. Los ésteres de sacarosa, y concretamente el estearato de sacarosa, pueden servir como emulsores para la composición. El estearato de sacarosa es un conocido emulsor que se puede adquirir de diversas fuentes comerciales. Cuando se usa un emulsor, se prefiere el estearato de sacarosa presente en hasta aproximadamente un 2 por ciento, en base al peso total de la composición. La cantidad preferida de emulsor de estearato de sacarosa puede ser también expresada como una razón de peso de emulsor a goma polisacári-da. Se prefiere una razón de 1 a 6 de emulsor a goma y es más preferida una razón de 1 a 4 para generar la consistencia se-misólida y la resistencia a la separación deseadas. También son adecuados otros emulsores, incluyendo ésteres de polioxietilensorbitán, alcoholes de cadena larga, preferiblemente alcohol cetoestearílico, y glicéridos de ácidos grasos. Como ésteres de polioxietilensorbitán adecuados se incluyen el monolaurato (Tween 20, Span 20), el monopalmi-tato (Tween 40) , el monoestearato (Tween 60) y el monooleato (Tween 80) y sus mezclas. Como glicéridos de ácidos grasos preferidos se incluyen monooleato de glicerilo, trioleína, trimiristina y triestearina . La composición incluye un sistema tampón ácido. Los sistemas tampón ácidos sirven para mantener o tamponar el pH de las composiciones en un rango deseado. El término "sis-tema tampón" o "tampón", tal como se utiliza aquí, tiene referencia a un agente o agentes soluto que, cuando están en solución acuosa, estabilizan dicha solución frente a un cambio mayor en el pH (o concentración o actividad de iones hidrógeno) cuando se añaden a la misma ácidos o bases. El agente o agentes soluto que son de este modo responsables de la resistencia al cambio en el pH con respecto a un valor de pH tamponado inicial en el rango antes indicado son bien conocidos. Aunque existen innumerables tampones adecuados, el fosfato de potasio monohidrato ha demostrado su efectividad para las composiciones de la presente invención. El valor de pH final de la composición farmacéutica puede variar dentro del rango fisiológicamente compatible. Necesariamente, el valor de pH final no es irritante para la piel humana. Sin violar esta restricción, se puede se-leccionar el H de forma que aumente la estabilidad de la prostaglandina Ex y que ajuste la consistencia cuando sea necesario. En una realización, el valor de pH preferido es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,4, más preferiblemen-te de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,5, más preferiblemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6,0. El componente restante de la composición es agua, que está necesariamente purificada. La composición contiene agua en una cantidad de aproximadamente un 50 a aproximada-mente un 90 por ciento en base al peso total de la composición. La cantidad específica de agua presente no es crítica, siendo, sin embargo, ajustable para obtener la consistencia y/o concentración deseadas de los otros componentes . Se pueden añadir estabilizadores de la prosta-glandina E1( agentes colorantes, agentes reológicos y conservantes en la medida en que no limiten excesivamente la penetración cutánea de la prostaglandina ?? o eviten la consistencia semisólida deseada. Las formas contempladas de dosificación de la composición farmacéutica semisólida son cremas, geles, ungüentos, suspensiones coloidales y similares, incluyendo también, aunque sin limitación, composiciones adecuadas para uso con parches transdérmicos y dispositivos similares. Los ingredientes enumerados anteriormente pueden combinarse en cualquier orden y manera que produzca una composición estable consistente en una prostaglandina Ei uniformemente dispersa a través de una formulación semisólida. Una aproximación disponible para preparar dichas composiciones implica la dispersión uniforme de la goma polisacárida (o po-limero de ácido poliacrílico) en una solución premezclada de agua/tampón y la homogeneización (es decir, la mezcla) luego a fondo de la mezcla resultante, que se marcará como "Parte A". Cuando está presente, el emulsor es añadido a la solución de agua/tampón antes de dispersar la goma polisacárida. Se puede usar cualquier método adecuado de ajuste del valor de pH de la Parte A al nivel deseado, por ejemplo añadiendo ácido fosfórico concentrado o hidróxido de sodio. Se disuelve por separado la prostaglandina Ex con agitación en el componente lipofílico, que puede ser a su vez una mezcla de alcoholes, ésteres o alcohol con éster. A continuación, se añade el potenciador de la penetración. Alternativamente, cuando el componente lipofílico incluye tanto un alcohol como un éster, se puede disolver la prostaglandina Ei en el alcohol antes de añadir el potenciador de la penetración, seguido del éster. En cualquier caso, se puede mezclar la mezcla resultante como "Parte B" . La etapa final incluye la adición lenta (por ejemplo, gota a agota) de la Parte B a la Parte A con mezcla constante. Al comparar la composición tópica resultante, exhibe las propiedades ventajosas antes descritas, incluyendo la mayor permeacion y biodisponibilidad de la prostaglandina Ei sin sobrecarga de fármaco, la reducción en la lesión cutánea y la inflamación relacionada y la mayor flexibilidad de diseño de las formas de dosificación. Estas composiciones pueden ser usadas para el tratamiento prolongado de la enfermedad vascular periférica, de la impotencia masculina y de otros trastornos relacionados con la prostaglandina Ei, evitando al mismo tiempo la baja biodisponibilidad y la rápida descomposición química asociadas a otros métodos de administración. La aplicación de prostaglandina Ei en una composición tópica a la piel permite administrar una cantidad predeterminada de prostaglandina Ei de forma continua al paciente y evita los efectos indeseables presentes con una sola o con múltiples administraciones de mayores dosificaciones por inyección. Manteniendo una velocidad de dosificación mantenida, se puede mantener mejor el nivel de prostaglandina Ea en el tejido deseado del paciente en el rango terapéutico óptimo. En una realización, una composición consiste en aproximadamente un 0,01 por ciento a aproximadamente un 5 por ciento de goma polisacárida modificada; aproximadamente un 0,001 por ciento a aproximadamente un 1 por ciento de una prostaglandina seleccionada entre el grupo consistente en PGEi, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, ásteres de alquilo inferior de la misma y sus mezclas; aproximadamente un 0,5 por ciento a aproximadamente un 10 por ciento de DDAIP o sus sales; aproximadamente un 0,5 por ciento a aproximadamente un 10 por ciento de un alcohol inferior se-leccionado entre el grupo consistente en etanol, propanol, isopropanol y sus mezclas; aproximadamente un 0,5 por ciento a aproximadamente un 10 por ciento de un éster seleccionado entre el grupo consistente en laurato de etilo, miristato de isopropilo, laurato de isopropilo y sus mezclas, en base al peso de la composición, y un tampón ácido. Preferiblemente, la composición también incluye hasta aproximadamente un 2 por ciento de estearato de sacarosa. Eventualmente, la composición también contiene hasta aproximadamente un 5 por ciento de emulsor. Preferible-mente, la composición también contiene hasta un 2 por ciento de emulsor. Los emulsores adecuados incluyen polisorbatos tales como Tweens, monooleato de glicerilo, trioleína, trimi-ristina y triestearina . Un emulsor preferido es la trimiris-tina . La práctica de la presente invención es demostrada en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos pretenden ilustrar la invención más que limitar su alcance. Serán evidentes para un experto en la técnica variaciones en las composiciones de tratamiento que no afecten de forma adversa a la efec-tividad de la prostaglandina ?? y están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, se pueden incluir ingredientes adicionales tales como agentes colorantes, conservantes anti-microbianos, emulsores, perfumes, estabilizadores de la prostaglandina ?? y similares en las composiciones en la medida en que la composición resultante conserve propiedades deseables, como se ha descrito antes. Cuando están presentes, los conservantes son normalmente añadidos en cantidades de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 0,30%. Como con-servantes adecuados se incluyen metilparabenes (me il PABA) , propilparabenes (propil PABA) y butilhidroxitolueno (BHT) . Los perfumes y fragancias adecuados son conocidos en la técnica; una fragancia adecuada es hasta aproximadamente un 5 por ciento de mirtenol, preferiblemente aproximadamente un 2 por ciento de mirtenol, en base al peso total de la composición. Las composiciones de la presente invención pueden incluir también una pequeña cantidad, aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 4% en peso, de un anestésico tópico, si se desea. Como anestésicos tópicos se incluyen lidocaína, diclo-nina, dibucaína y sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de las mismas. En una realización preferida, el anestésico tópico es aproximadamente un 0,5 por ciento de dicloni-na, en base al peso de la composición. La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria es una preparación empaquetada, donde el paquete que contiene las cantidades discretas de la preparación farmacéutica es, por ejemplo, un dispensador de plástico rígido o un paquete flexible. Otro aspecto de la invención es un artículo de manufactura que consiste en una composición para tratar la disfunción eréctil como se ha descrito antes en un recipiente adecuado, preferiblemente en un recipiente tal como el dispensador descrito en la Patente EE.UU. N° 6.224.573, en combinación con instrucciones de etiquetado. Alternativamente, el recipiente puede ser un tubo con un tamaño de orificio adecuado, tal como un tubo de punta extendida, una bolsa, un paquete o una botella exprimióle, y hecho de cualquier material adecuado, por ejemplo plástico rígido o plástico flexible. Las instrucciones del etiquetado pueden venir en forma de prospecto o de etiqueta aplicada o asociada al empaquetamiento del artículo de manufactura. Las instrucciones del etiquetado permiten la administración de una composición de la invención en la fosa navicular del pene de un paciente que sufre de disfunción eréctil, dando instrucciones al paciente para que mantenga el pene hacia arriba, mantenga el meato abierto y coloque la composición en la fosa navicular sin introducir el recipiente en el meato aproximadamente 5-30 minutos antes del coito. Las instrucciones de etiquetado impresas están funcionalmente re-lacionadas con la composición de la invención en la medida en que dichas instrucciones de etiquetado describen un método para tratar la disfunción eréctil según la presente invención. Las instrucciones de etiquetado son un aspecto importante de la invención, ya que, antes de poder aprobar una composición para cualquier uso particular, se ha de aprobar para su comercialización por parte de la agencia reguladora nacional responsable, tal como la Food and Drug Administra-tion de los Estados Unidos. Parte de ese proceso incluye la provisión de una etiqueta que acompañará a la composición farmacéutica finalmente vendida. Mientras que la etiqueta incluirá una definición de la composición y cosas tales como la farmacología clínica, el mecanismo de acción, la resistencia del fármaco, la farmacocinética, la absorción, la biodisponi-bilidad, las contraindicaciones y demás, también indicará la dosificación necesaria, la administración y el uso. Por lo tanto, la combinación de la composición con el dispensador con las instrucciones apropiadas de tratamiento es importante para la utilización apropiada del fármaco una vez es vendido al paciente. Dichas instrucciones de tratamiento describirán el uso según el método de tratamiento antes aquí expuesto. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ser ajustada entre 0,01 mg y 1 g según la aplicación particular y la potencia de la prostaglandina vasoactiva. Por ejemplo, cuando la prostaglan-dina vasoactiva es prostaglandina El7 están presentes de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,8 mg de prostaglandina Ei, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg, y, en otra realización, de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,3 mg. La composición puede contener también, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles, tales como un antihipertensor de piperazinilqui -nazolina . La composición semisólida de prostaglandina vasoactiva debe ser aplicada a la fosa navicular del pene aproximadamente 2-30 minutos antes del coito, preferiblemente aproximadamente 10-20 minutos antes del coito. A menos que se indique en contrario, cada composición es preparada mezclando convencionalmente los componentes respectivos indicados entre sí .

Ejemplo 1 Composiciones ejemplares Se preparó la Composición ejemplar A como sigue. Se formó la Parte A disolviendo 0,4 partes de prostaglandina Ei (Alprostadil USP) en 5 partes de alcohol etílico. A continuación, se mezclaron 5 partes de 2-(N,N-dimetilamino) ropionato de dodecilo en la solución alcohol -prostaglandina Ei, seguido de 5 partes de laurato de etilo. Se preparó la Parte B partiendo de una solución de agua/tampón a pH 5,5. Se preparó la solución de agua/tampón añadiendo suficiente fosfato de potasio monohi-drato a agua purificada para crear una solución 0,1 M. Se ajustó el pH de la solución de agua/tampón a 5,5 con una solución de base fuerte (hidróxido de sodio 1 N) y un ácido fuerte ( (ácido fosfórico 1 N) . La solución tampón representaba aproximadamente 80 partes de la composición total. Todas las partes aquí especificadas son partes en peso. Se añadieron a la solución tampón 0,5 partes de laurato de etilo. A continuación, se dispersó la goma de al-garrobilla (en forma de polvo) en la solución tampón y se homogeneizó usando un homogeneizador . La Tabla 1 siguiente contiene una lista de ingredientes. La composición resultante era un semisólido ex-tensible adecuado para aplicación a la piel sin necesidad de dispositivos de soporte tales como parches y tiras adhesivas. La composición era tanto de aspecto homogéneo como resistente a la separación.

Tabla 1: Composiciones tópicas de prostaglandina Ei Se prepararon las composiciones ejemplares B-H del mismo modo usando los componentes reflejados en la Tabla 1 . Como se ha indicado antes, en otras realizaciones, tales como la Composición H, la composición puede incluir una goma polisacárida modificada, adecuadamente una goma de galactoma- nano modificada, tal como una goma de guar modificada. Alternativamente, se puede usar un polímero de ácido acrílico en lugar de la goma polisacárida. Ejemplo 2 Administración de una composición ejemplar a voluntarios sanos Se usó una composición semisólida de prostaglandina, la Composición H, para tratar a voluntarios sanos usando el método de la presente invención. Se vio que la coloca- ción de una composición que contenía una cantidad de una com-posición de prostaglandina semisólida en la fossa navicularis da lugar a un aumento en el flujo sanguíneo en el glans y a una mayor tumescencia del pene. En realizaciones preferidas, el tratamiento de sujetos sanos da lugar a tumescencia del glans, y preferiblemente a una erección del pene. Se realizó el estudio en una población de ocho voluntarios sanos sin disfunción eréctil. En la Tabla 2 se resumen algunas características relevantes del grupo de estudio. Ocho voluntarios sanos que no padecían DE tenían edades comprendidas entre los 27 y los 64 años (41,1 ± 11,9, media ± desviación estándar) . En la Tabla 2 se da información adicional en cuanto al resultado del tratamiento para cada voluntario sano. Se hizo la evaluación en base a la evaluación subjetivo del individuo. Para explicarlo brevemente, cuando la administración de la composición consiguió una erección suficiente para facilitar el coito en base a la experiencia sexual del individuo, los pacientes dieron el resultado como (+) . Cuando la erección era insuficiente o sólo se obtuvo tu-mescencia, los pacientes dieron el resultado como (±) . Cuando no hubo cambios, los pacientes dieron el resultado como (-). Los resultados se dan de esta forma en la Tabla 2. Se dieron instrucciones a los participantes del estudio para poner la medicación en la fossa navicularis man-teniendo el pene erguido, manteniendo el meato abierto y dejando caer la medicación en la fossa navicularis sin introducir el recipiente de la medicación en el meato. Los ocho sujetos del grupo de voluntarios sanos mostraron una mayor tumescencia (aumentos en la anchura y longitud del pene) después de una sola dosis de la Composición H del Ejemplo 1 sin estimulación erótica. Un participante experimentó una erección completa y siete participantes experimentaron tumescencia que duró de 60 a 180 minutos. Véase la Tabla 2 a continuación. Los efectos adversos estaban todos localizados en el punto de aplicación y fueron de corta duración.

Tabla 2 Hallazgos Individuales: voluntarlos sanos VolunEda ResulEfécto coEfecto Duración Notas tario d tado lateral colade la (dolor loteral erección cal) sisté- o de la mico tumescencia 1 27 ± Leve , NinguApr .2,5 Se pro- transitono horas duj o 2 33 + rio eyacu- Leve , NinguApr. 3 lación transitono horas Se pro- rio duj o eyacu- lación; se man¬ 3 35 ± tuvo la erec¬ 4 35 ± Leve , NinguApr. 2 ción transitono horas tras la 5 38 + rio eyacu- Ninguno NinguApr. 2 lación 6 46 + no horas Se pro- Leve , duj o 7 51 ± transitoNingu1, 75 eyacu- 8 64 ± rio no horas lación Leve, Se pro- transitoNingu1,25 duj o rio no horas eyacu- Ninguno lación Leve , Ningu1 hora Se protransito- no 1,5 dujo rio Ninguhoras eyacu- no lación NA NA NA Resumen: Cada participante recibió de una a cuatro dosis; todos los participantes refirieron un efecto del tratamiento: siete (±) , uno (+) ; duración: una hora o más en todos los pa-cientes . NA = no aplicable. Ejemplo 3 Administración de una composición ejemplar a pacientes con DE Se usó una composición semisólida de prostaglan-dina, la Composición H, para tratar la DE en un grupo de pa-cientes que necesitaban dicho tratamiento usando el método de la presente invención. Se vio que la colocación de una composición que contenía una cantidad de una composición semisólida de prostaglandina en la fossa navicularis da lugar a un aumento en el flujo sanguíneo del glans y a una mayor tumes-cencía del pene. En realizaciones preferidas, el tratamiento da lugar a tumescencia del glans y, preferiblemente, a una erección del pene. Se realizó el estudio sobre una población de trece pacientes con DE. En la Tabla 3 se resumen las características re-levantes del grupo de estudio. Se estudiaron 13 pacientes con DE cuyas edades iban de 33 a 68 años (51,0 ± 10,3, media ± desviación estándar) y éstos consiguieron una erección total con una dosis oral de 50 mg de citrato de sildenafilo (Via-gra™) . Se valoró la gravedad de la disfunción eréctil para cada paciente usando el índice Internacional de la Función Eréctil de 5 puntos ("IIEF-5"), un cuestionario estándar de cinco puntos en donde las puntuaciones inferiores en una escala de 0-25 indican un mayor grado de disfunción eréctil (Rosen RC, Ceppelleri JC, Smith MD, Lipsky J, Peña BM. Devel-opment and evaluation of an abridged, 5-item versión of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diag-nostic tool for erectile dysfunction. Int. J. Impot . Res. 1999 Dec, 11(6): 319-26). En la Tabla 3 se da información adicional en cuanto al resultado del tratamiento para cada paciente con DE. Se dieron instrucciones a los pacientes para poner la medicación en la fossa navicularis manteniendo el pene erguido, manteniendo abierto el meato y dejando caer la medicación en la fossa navicularis sin introducir el recipiente de la medicación en el meato. Se realizó la evaluación de los resultados del tratamiento en base a la evaluación subjetiva del individuo. Para explicarlo brevemente, cuando la administración de la composición consiguió una erección suficiente para facilitar el coito en base a la experiencia sexual del individuo, los pacientes dieron el resultado como (+) . Cuando la erección era insuficiente o sólo se obtuvo tumescencia, los pacientes dieron el resultado como (±) . Cuando no hubo cambios, los pacientes dieron el resultado como (-). Los resultados se dan de esta forma en la Tabla 3. En el grupo con DE, se alcanzó una erección total en siete pacientes después del tratamiento seguido de estimu-lación erótica (estimulación sexual audiovisual ("AVSS"), es decir, viendo vídeos eróticos) . Otros cuatro pacientes experimentaron algún grado de tumescencia después del tratamiento seguido de estimulación erótica, mientras que los dos pacientes restantes no tuvieron ningún cambio observable. Véase la siguiente Tabla 3. Los efectos adversos se localizaban todos en el punto de aplicación y eran de corta duración; no se observaron efectos colaterales sistémicos. Dos pacientes abandonaron el estudio por irritación local, que no necesitó atención mé-dica. Se alcanzó una erección suficiente para el coito en la mayoría de los pacientes con DE (7/13) después del tratamiento con una dosis de la Composición tópica H, que contiene 0,3 mg de prostaglandina Ei# seguido de estimulación erótica. Cuatro pacientes adicionales tuvieron alguna tumescencia en respuesta al mismo tratamiento y sólo dos de trece pacientes no experimentaron cambio alguno .

Tabla 3 Hallazgos individuales: pacientes con DE Pac . Edad Puntuación ResulEfecto coEnfermedad IIEF-5 tado lateral subyacente (dolor local) 1 33 5 ± + Diabetes me- Edema llitus tipo I 2 42 5 ± + Depresión 3 43 7 + ± DE orgánica y alteraciones de la eyacu- lación tras cirugía de 4 44 5 + + cáncer rectal 5 47 10 + + DE psicogéni- ca DE psicogéni- 6 49 9 + + ca, inferti¬ 7 50 6 + - lidad masculina DE orgánica 8 51 9 - - Diabetes me- 9 52 7 + - llitus tipo 10 52 12 + ± II (historia de 8 años) 11 65 11 + - DE psicógena DE psicógena 12 67 15 + ± Diabetes mel- 13 68 15 - ++ li us, hepatitis C Hipertrofia prostética DE psicógena Hipertrofia prostética Resumen: Cada paciente recibió de una a cuatro dosis; siete pacientes (+) , cuatro pacientes (±) , dos pacientes (-) . Efectos colaterales tales como dolor local, nueve pacientes; efectos colaterales sistémicos, ninguno.

Ejemplo 4 Mediciones objetivas de los aumentos en el flujo sanguíneo Se obtuvieron medidas objetivas de los aumentos en la microcirculación del glande usando un medidor de flujo por láser de efecto Doppler (PeriFlux System 5000, Perimed, Suecia) . En la FIGURA 3 se muestra un ejemplo de los registros obtenidos. Se valoró el grado de DE en cada paciente usando los cinco puntos del índice Internacional de Disfunción Eréctil ("IIEF-5") . Se presenta un resumen de los pa-cientes y de los resultados en la siguiente Tabla 4. La FIGURA 3 es una representación gráfica de los resultados de una medición con medidor de flujo por láser de efecto Doppler del flujo sanguíneo en el glans penis de un paciente de 65 años de edad que no exhibía disfunción eréctil (puntuación IIEF-5: 24, PS 137/82) antes, durante y después del tratamiento usando el método de la presente invención con una dosis de Composición H que contenía 0,3 mg de prostaglan-dina ?? en el momento indicado por la flecha, que muestra un aumento en el flujo sanguíneo después del tratamiento (flecha de la izquierda) , seguido de erección a los 14 minutos (flecha de la derecha) . La FIGURA 4 es una representación gráfica de los resultados de una medición con medidor de flujo por láser de efecto Doppler del flujo sanguíneo en el glans penis de un paciente de 51 años de edad con disfunción eréctil (puntuación IIEF-5: 10, DE grave) antes, durante y después del tratamiento usando el método de la presente invención con una dosis de Composición H que contenía 0,2 mg de prostaglandina Ei en el momento indicado por la flecha, que muestra un au-mentó en el flujo sanguíneo después del tratamiento, alcanzando tumescencia el glande en 9 minutos. La FIGURA 5 es una representación gráfica de los resultados de una medición con medidor de flujo por láser de efecto Doppler del flujo sanguíneo en el glans penis de un paciente de 57 años de edad con disfunción eréctil (puntuación IIEF-5: 15, DE moderada, PS 124/50) antes, durante y después del tratamiento usando el método de la presente invención con una dosis de Composición H que contenía 0,2 mg de prostaglandina Ei en el momento indicado por la flecha, que muestra un aumento en el flujo sanguíneo después del tratamiento, alcanzando tumescencia el glande en 4 minutos. La FIGURA 6 es una representación gráfica de los resultados de una medición con medidor de flujo por láser de efecto Doppler del flujo sanguíneo en el glans penis de un paciente de 56 años de edad con disfunción eréctil (puntuación IIEF-5: 9, DE grave, PS 144/88) antes, durante y después del tratamiento usando el método de la presente invención con una dosis de Composición H que contenía 0,2 mg de prostaglandina Ex en el momento indicado por la flecha, que muestra un aumento en el flujo sanguíneo después del tratamiento, alcanzando tumescencia el glande en 7 minutos (flecha de la derecha) .

Tabla 4 Medición de la microcirculación del glande mediante medidor de flujo por láser de efecto Doppler Resumen: Erección rígida con estímulos sexuales audiovisuales (AVSS) 5 pacientes (+) , (±) 1 paciente, (-) 4 pacientes; duración de la tumescencia del glande 2-14 minutos; ningún efecto adverso. La FIGURA 7A y la 7B son representaciones gráficas de los resultados de una medición con medidor de flujo por láser de efecto Doppler del flujo sanguíneo en el glans penis de un paciente de 60 años de edad con disfunción eréc-til (puntuación IIEF-5: 14, DE moderada, PS 145/88) antes, durante y después del tratamiento usando el método de la pre-senté invención con una composición semisólida que contenía 0,2 mg de prostaglandina ??. FIGURA 7A: se administraron 0,2 mg de prostaglandina Ei en ausencia de estímulos sexuales ("SS(-)") en el tiempo indicado por la flecha, que muestra un aumento en el flujo de sangre después del tratamiento, alean-zando el glande tumescencia en aproximadamente 6 minutos (flecha) . El flujo sanguíneo del glande aumentó al nivel esperado durante una erección fisiológicamente normal (aproximadamente seis veces la línea basal) en diez minutos, pero no se desarrolló erección en las condiciones y el marco del es-tudio en ausencia de estimulación sexual. En la FIGURA 7B, la misma dosis de prostaglandina ?? administrada en presencia de estímulos eróticos audiovisuales ("AVSS(+)") produjo un aumento mayor y más rápido en el flujo sanguíneo y la tumescencia del glande. Se obtuvo una erección rígida que se mantuvo durante más de una hora. Sin inclinarse por un mecanismo particular, se cree que el tratamiento de la presente invención, consistente en poner una composición semisólida de prostaglandina en la fossa navicularis da lugar a la permeación de la prostaglan-dina Ei al tejido del glans penis y al corpus spongiosum. El efecto de la prostaglandina Ei produce un aumento rápido en el flujo sanguíneo, seguido de tumescencia del glande y del pene como un todo. En presencia de estimulación erótica audiovisual, la tumescencia peneana de pacientes con DE puede progresar a una erección mantenida adecuada para el coito. En el estudio del Ejemplo 4, la administración de una composición que contenía 0,3 mg de prostaglandina Ei en presencia de estimulación erótica audiovisual dio lugar a una erección suficiente para el coito en la mayoría de los pa-cientes con DE (7/13) ; cuatro pacientes con DE adicionales tuvieron alguna tumescencia en respuesta al mismo tratamiento. Sólo dos de los trece pacientes con DE no experimentaron cambio alguno. La administración de la dosis de 0,3 mg de prostaglandina Ex a un paciente que no sufría de DE (puntuación IIEF-5: 24, paciente 14, Tabla 4 y Figura 3) en presencia de estímulos eróticos audiovisuales dio lugar a una erección adecuada para el coito. Se modificó el protocolo del estudio del Ejemplo 5 para añadir mediciones objetivas de la microcirculacion del glande. Se administró una dosis inferior de prostaglandina Ei (0,2 mg) a los pacientes con DE. En presencia de estimulación sexual audiovisual, la administración de esta dosis inferior de prostaglandina Ex dio lugar a tumescencia del pene que progresó a una erección suficiente para el coito en 4 de 9 pacientes con DE. Otro paciente con DE tuvo alguna tumescencia en respuesta al mismo tratamiento y sólo dos de nueve pacientes con DE no experimentaron cambio alguno. Por lo tanto, la administración de la dosis inferior de prostaglandina Ei dio lugar a que una menor proporción de los pacientes con DE tratados alcanzaran una erección suficiente para el coito, mientras que una proporción mayor de los pacientes con DE mostró una tumescencia que no era suficiente para el coito o no mostró cambio alguno. Sin inclinarse por un mecanismo en concreto, se cree que la estimulación erótica puede actuar a través del sistema mediado por el óxido nítrico ("NO") en combinación con el tratamiento con la composición de prostaglandina Ex de la presente invención para producir una erección en el pa-cíente con DE.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método de tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesite dicho tratamiento, consistente en las siguientes etapas: poner en la fossa navicularis del paciente una cantidad de una composición semisólida de prostaglandina va-soactiva efectiva para aumentar el flujo sanguíneo en el glans penis, que consiste en: una prostaglandina vasoactiva, un potenciador de la penetración, un polímero seleccionado entre el grupo consistente en gomas polisacáridas y polímeros de ácido poliacrílico, un componente lipofílico seleccionado entre el grupo consistente en un alcohol alifático Ci a C8, un éster alifático C8 a C30 y una mezcla de éstos y un sistema tampón ácido, y proporcionar al menos un estímulo erótico seleccionado entre el grupo consistente en estímulos olfatorios, estímulos visuales, estímulos auditivos y estímulos táctiles. 2. Un método para mejorar la microcirculación en el glans penis en un paciente que necesite dicho tratamiento, consistente en: poner en la fossa navicularis del paciente una cantidad de una composición semisólida de prostaglandina vasoactiva efectiva para aumentar el flujo sanguíneo en el glans penis, que consiste en: una prostaglandina vasoactiva, un potenciador de la penetración seleccionado entre el grupo consistente en un 2-(amino N- substituido) alcanoato de alquilo, un alcanoato de (amino N- substituido) alca-nol , sales de éstos farmacéuticamente aceptables y una mezcla de los mismos; una goma polisacárida, un componente lipofílico seleccionado entre el grupo consistente en un alcohol alifático Cx a CB, un éster alifático CB a C30 y una mezcla de éstos y un sistema tampón ácido. 3. Un método de tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesite dicho tratamiento, consistente en las siguientes etapas: poner en la fossa navicularis del paciente una cantidad de una composición semisólida de prostaglandina va-soactiva efectiva para aumentar la microcirculación sanguínea en el glans penis, que consiste en: una prostaglandina vasoactiva, un potenciador de la penetración seleccionado entre el grupo consistente en un 2-(amino N- substituido) alcanoato de alquilo, un alcanoato de (amino N-substituido) alca-nol , sales de éstos farmacéuticamente aceptables y una mezcla de los mismos; un polímero de ácido poliacrílico, un componente lipofílico seleccionado entre el grupo consistente en un alcohol alifático Cx a C8, un éster alifático C8 a C30 y una mezcla de éstos y un sistema tampón ácido, y proporcionar al menos un estímulo erótico seleccionado entre el grupo consistente en estímulos olfatorios, estímulos visuales, estímulos auditivos y estímulos táctiles. 4. Un método de producción de tumescencia del glans penis en un paciente que necesite dicho tratamiento, consistente en las siguientes etapas: poner en la fossa navicularis del paciente una cantidad de una composición semisólida de prostaglandina va-soactiva efectiva para aumentar la microcirculación sanguínea en el glans penis, que consiste en: una prostaglandina vasoactiva, un potenciador de la penetración, seleccionado entre el grupo consistente en un 2-(amino N- substituido) alcanoato de alquilo, un alcanoato de (amino N-substituido) alcanol , sales de éstos farmacéuticamente aceptables y una mezcla de los mismos; un polímero seleccionado entre el grupo consistente en gomas polisacáridas y polímeros de ácido poliacrílico, un componente lipofílico seleccionado entre el grupo consistente en un alcohol alifático C1 a C8, un éster alifático C8 a C30 y una mezcla de éstos y un sistema tampón ácido, produciendo así tumescencia del glans penis. 5. Un método de tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente que necesite dicho tratamiento, consistente en las siguientes etapas: poner en la fossa na.vicula.ris del paciente una cantidad de una composición semisólida de prostaglandina va-soactiva efectiva para aumentar la microcirculación sanguínea en el glans penis, que consiste en: aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,8 mg de prostaglandina Ei, un potenciador de la penetración, seleccionado entre el grupo consistente en un 2- (amino N- substituido) alcanoato de alquilo, un alcanoato de (amino N-substituido) alcanol , sales de éstos farmacéuticamente aceptables y una mezcla de los mismos; un polímero seleccionado entre el grupo consistente en gomas polisacáridas y polímeros de ácido poliacrílico, un componente lipofílico seleccionado entre el grupo consistente en un alcohol alifático Cx a C8, un éster alifático C8 a C30 y una mezcla de éstos y un sistema tampón ácido, y proporcionar al menos un estímulo erótico selec-cionado entre el grupo consistente en estímulos olfatorios, estímulos visuales, estímulos auditivos y estímulos táctiles. 6. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, donde la prostaglandina vasoactiva es seleccionada entre el grupo consistente en PGEi, PGAj., PGBi, PGFIQ, 19-hidroxi-PGA1( 19-hidroxi-PGB1( PGE2, PGA2, PGB2, 19-hidroxi-PGA2, 19-hidroxi-PGB2 , PGE3, PGF3 y sus mezclas. 7. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, donde la prostaglandina vasoactiva es prostaglandina ??. 8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, donde la prostaglandina vasoactiva está presente en la cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg. 9. El método según cualquiera de las reivindica-ciones 1, 2, 3 ó 4, donde la prostaglandina vasoactiva está presente en la cantidad de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0 , 3 mg . 10. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 ó 5, donde el polímero es un polímero de ácido poliacrí lico . 11. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 ó 5, donde el polímero es una goma polisacári-da de aclaramiento por corte. 12. El método según la reivindicación 11, donde la goma polisacárida de aclaramiento por corte es una goma de galactomanano . 13. El método según la reivindicación 11, donde la goma polisacárida de aclaramiento por corte es una goma de galactomanano modificada. 14. El método según la reivindicación 13, donde la goma de galactomanano modificada es una goma de guar modificada . 15. El método según la reivindicación 1, donde el potenciador de la penetración es seleccionado entre el grupo consistente en un 2- (amino N-substituido) alca-noato de alquilo, un alcanoato de (amino N-substituido) -alcanol , sales de éstos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. 1S. El método según la reivindicación 15, donde el potenciador de la penetración es 2-(N,N-dimetilamino) propionato de dodecilo. 17. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, donde el componente lipofílico consiste en al menos un éster alifático C8 a C30. 18. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, donde el componente lipofílico consiste en al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo consistente en monoglicéridos , diglicéridos , triglicé-ridos y sus mezclas. 19. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, donde el componente lipofílico consiste en al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo consistente en monooleato de glicerilo, trioleína, tri-miristina, triestearina y sus mezclas. 20. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, donde el sistema tampón ácido proporciona un valor de pH tamponado para dicha composición en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 6,5. 21. El método según cualquiera de las reivindica-ciones 1, 2, 3, 4 ó 5, donde la composición contiene además un emulsor seleccionado entre el grupo consistente en ásteres de sacarosa, ésteres de polioxietilensorbitán, alcoholes de cadena larga y ésteres de glicerilo. 22. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, donde el emulsor consiste en al menos un éster glicerílico seleccionado entre el grupo consistente en monooleato de glicerilo, trioleína, trimiristina, tries-tearina y sus mezclas. 23. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, donde la composición contiene además hasta aproximadamente un 5 por ciento en peso de mirtenol, en base al peso total de la composición. 24. El método según cualquiera de las reivindica-ciones 1, 2, 3, 4 ó 5, donde la composición contiene además un conservante. 25. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, donde la composición contiene además un anestésico tópico. 26. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, donde la composición contiene además una fragancia. 27. El método de la reivindicación 5, donde la prostaglandina Ei está presente en la cantidad de aproximada-mente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg . 28. El método de la reivindicación 5, donde la prostaglandina Ei está presente en la cantidad de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,3 mg . 29. Un artículo de fabricación consistente en una dosis unitaria de una composición consistente en una prostaglandina vasoactiva, un potenciador de la penetración, un polímero seleccionado entre el grupo consistente en gomas poli-sacáridas y polímeros de ácido poliacrílico, un componente lipofílico y un tampón ácido en un recipiente adecuado en combinación con instrucciones de etiquetado. 30. El artículo de fabricación de la reivindicación 29, donde la prostaglandina vasoactiva es prostaglandina Elf presente en la cantidad de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,8 mg. 31. El artículo de fabricación de la reivindicación 29, donde la prostaglandina vasoactiva es prostaglandina Ei, presente en la cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg . 32. El artículo de fabricación de la reivindicación 29, donde la prostaglandina vasoactiva es prostaglandina Ei# presente en la cantidad de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,3 mg. 33. Una composición consistente en: una cantidad de una prostaglandina vasoactiva efectiva para aumentar el flujo de sangre en el glans penis, un antihipertensor de piperazinilquinazolina, un potenciador de la penetración, un polímero seleccionado entre el grupo consis- tente en gomas polisacáridas y polímeros de ácido acrílico, un componente lipofílico seleccionado entre el grupo consistente en un alcohol alifático Ci a C8, un éster alifático C8 a C30 y una mezcla de éstos y un sistema tampón ácido. 34. La composición de la reivindicación 33, donde el antihipertensor de piperazinilquinazolina es seleccionado entre el grupo consistente en alfuzosina, bunazosina, doxazo-sina, prazosina, terazosina, trimazosina y sus mezclas. 35. La composición de la reivindicación 33, donde la prostaglandina vasoactiva es prostaglandina Elf presente en la cantidad de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,8 mg . 36. La composición de la reivindicación 33, donde la prostaglandina vasoactiva es prostaglandina Ei, presente en la cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg . 37. La composición de la reivindicación 33, donde la prostaglandina vasoactiva es prostaglandina Ei, presente en la cantidad de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,3 mg . 38. La composición de la reivindicación 33, donde el antihipertensor de pierazinilquinazolina está presente en la cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,0 mg .