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TW200406408A - Novel physiologically active substances - Google Patents

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TW200406408A
TW200406408A TW092114449A TW92114449A TW200406408A TW 200406408 A TW200406408 A TW 200406408A TW 092114449 A TW092114449 A TW 092114449A TW 92114449 A TW92114449 A TW 92114449A TW 200406408 A TW200406408 A TW 200406408A
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TW
Taiwan
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substituent
group
compound
membered ring
formula
Prior art date
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TW092114449A
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English (en)
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TWI334866B (en
Inventor
Yoshihiko Kotake
Jun Niijima
Yoshio Fukuda
Mitsuo Nagai
Regina Mikie Kanada
Yoshida Masashi
Mikie Kanada Regina
Tsuchida Toshio
Original Assignee
Mercian Corp
Eisai Co Ltd
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Publication date
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Description

200406408 玖、發明說明： I：發明戶斤屬之技術領域3 本發明是有關於作為藥品而有用之12員環大環内_系化 合物、其製造方法及其用途。
以往，將具有胞毒性之化合物作為抗癌劑來使用，以胞毒 性為指標而進行許多篩選。結果，由於現存之抗癌劑幾乎在阻 礙癌細胞之同時，也對細胞增值活躍之正常組織例如骨趙、腸 管上皮等造成阻礙，因此患者之QOL改善並不充分。 10 又，目前藉抗癌劑之治療，對白企病已逐漸可期待相者之 效果’然而對固體腫瘤仍無法說必定有效，因此亟需尋求對固 體腫瘤有效且安全性高之抗癌劑。 對微生物之發酵產物也以作為抗癌劑來使用為目的，主要 以活體外（in vitro)之胞毒性為指標進行篩選。如此，發現許 15多具有細胞障礙性之化合物，但大多只認可其活體外之細胞障 礙性，而以在活體内（in viv〇)找出抗癌作用之化合物很少， 更，對固體腫瘤展現出有效性之化合物極少。 【明内容3 本發明之課題軸财物之《產物«触物，找出不 20僅是在活體外，連在活體内也有效且對固體腫瘤也具有抗腫瘤 效果之化合物。 正常細胞之癌化是因該細胞之基因變異，與正常相異之基 因顯現所引起。因此，本發明人推論藉著癌細胞之基因顯現之 變化牽連到癌細胞之增殖抑制，亦即 例如藉由使癌基因、癌 6 200406408 抑制基因之顯現產生變化，或使與細胞周期有關之基因之顯現 產生麦化’應可抑制癌細胞之增殖，於是據此推論專心致力研 究。本發明人對引起基因顯現之變化之化合物，其中尤其是抑 制低酵素狀態下之 VEGF ( Vascular Endothelial Growth Factor : ίο 灰貧内皮細胞增殖因子）產生之化合物抱持了可抑制因癌導致 之血管增生、對固體腫瘤更具有抗腫瘤活性之期待，於是以低 酵素刺激U251細胞之VEGF產生為指標，就種種微生物之發酵 產物及其衍生物進行I帛選。結果，本發明人發現了藉著抑制 VEGF產生而可抑制血管内皮細胞之增殖、更可以在活體内抑 制固體腫瘤細胞之增殖之新穎的生理活性物質，12員環大環内 ®曰系化合物11107及其類似體。 15 在11107類似體中，本發明人發現111〇7D在水溶液中也很 女疋，並發現將11107D化學性地修飾之化合物（以下稱之為 U107D衍生物），不僅繼承了 m〇7D之安定性質，且在活體内 4驗中，更強烈地抑制了固體腫瘤細胞之增殖，而完成了本發 明。 在構造上最近似於本發明之化合物之先前技術，可舉以式 (XIV)
所表示之FD895之12員環大環内酯化合物（特開平‘352783號 >報）。該公報中，揭示7FD895在RpM-164〇培養基中針對p388 7 200406408 老鼠白血病細胞、L-1210老鼠白血病細胞及hl-60人類白血病 細胞之活體外之細胞障礙活性（公報第6欄，表2)。然而，有 報告指出FD895在使用P388老鼠白血病細胞之活體内實驗中， 抗腫瘤活性無效（Seki-Asano M· et al，J. Antibiotics, 479 1395-5 1401,1994) 〇 更，FD895係如後所述’由於在水溶液中不安定，故可推 測其在投藥之際難以與輸液混合，因此作為抗腫瘤劑使用說不 上很完備。
亦即，本發明是： 10 1· —種如式（I )所示之化合物或其藥理學上可容許之鹽、 或該化合物及其鹽之水合物，-
R3 (I) OH
[式中，R3、R6、R7及R21為相同或相異，係表示 1)羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基（唯，R6 15 除外）、 2) 可具有取代基之(^_22烷氧基、 3) 可具有取代基之不飽和C2.22烷氧基、 4) 可具有取代基之C7-22芳烷氧基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷氧基、 6) RC0-0-(在此，R係表示 a)氫原子、 8 20 100406408 b)可具有取代基之Ci_22统基、 C)可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 d) 可具有取代基之C6_14芳基、 e) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 5 f)可具有取代基之〇7_22芳烷基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 h) 可具有取代基之Cm2烷氧基、 i) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 j) 可具有取代基之C6_14芳氧基或 10 k)可具有取代基之5到14員環雜芳氧基）、 7 ) RslRS2RS3SiO-(在此，RS1、RS2及RS3係相同或相異， 表示 a) 甲基、 b) 乙基、 15 c)異丙基、 d) 第三丁基或 e) 苯基）、 8) 鹵素原子、 9) RN1RN2N-RM_[在此，RM係表示 20 a)單鍵、 b) -C0-0- c ) -S〇2~〇~ d) -CS-0_或 e) -CO-NRN3-(在此，RN3係表示氫原子或可具有 200406408 ίο 15
20 取代基之Ck烧基）、 RN1&RN2係相同或相異，表示 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之(^_22烷基、 C)可具有取代基之不飽和C2-22烧基、 d) 可具有取代基之脂肪族C2_22醯基、 e) 可具有取代基之芳香族C7_15醯基、 f) 可具有取代基之C6_14芳基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 h) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 i) 可具有取代基之Ci_22烧基橫酿基、 j) 可具有取代基之C6.14芳基磺醯基、 k) RN1&RN2—起鍵結之可具有與氮原子共同形成 之取代基之3到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香族 雜環式基可具有取代基）、 l) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 m) 可具有取代基之C3_14環烷基或 η)可具有取代基之3到14員環非芳香族雜環式 基]、 10) RN4S02-0-(在此，RN4係表示 a) 可具有取代基之(^_22烷基、 b) 可具有取代基之C6_14芳基、 c) 可具有取代基之心-22烷氧基、 d) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 10 200406408 e) 可具有取代基之C6_14芳氧基、 f) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基、 g) 可具有取代基之C7_22芳烷氧基或 h) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷氧基）、 11) (RN50) 2P0-0-(在此，RN5係表示 a) 可具有取代基之匕_22烷基、 b) 可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 c) 可具有取代基之C6_14芳基、 d) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 ίο e) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 f) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基）、 12) (RN1RN2N) 2P0-0-(在此，RN1&RN2係與前述定 義相同）或 13) (RN1RN2N) (RN50) P0-0-(在此，RN1、rN2及rN5 係與前述定義相同）（唯，R3、R6、R7及R21全為羥基之化合 物、還有R3、R6及R9全為羥基、且R7為乙醯氧基之化合物 除外）]。 如第1項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -a) ··
[式中，R3a、R6a、R7a&R21a為相同或相異，係表示 11 200406408 ίο 15
20 1) 羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基（唯，R6a 除外）、 2) 可具有取代基之(^_22烷氧基、 3) RaC0-0-(在此，Ra係表示 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之心"烷基、 C)可具有取代基之不飽和C2_22烧基、 d) 可具有取代基之C6_14芳基、 e) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 0可具有取代基之C7.22芳烷基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 h) 可具有取代基之Ci_22烧氧基、 i) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 j) 可具有取代基之C6_14芳氧基或 k) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基）、 4) RaS1RaS2RaS2SiO-(在此，RaS1、RaS2及RaS2係相同或 相異，表示 a) 甲基、 b) 乙基、 c) 異丙基、 d )第三丁基或 e)苯基）、 5 ) _素原子或 6) RaN1RaN2N-RaM-[在此，RaM係 12 200406408 a) 單鍵、 b) -CO-O-c ) -S〇2"〇~ d) -CS-O-或 5 e) -CO-NRaN3-(在此，RaN3係表示氫原子或可具 有取代基之Ci_6烧基）、（唯，b)到e)係左端之鍵與氮 原子鍵結）、
RaN1及RaN2係相同或相異，表示 a)氫原子、 10 b)可具有取代基之匕-以烷基、 c) 可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 d) 可具有取代基之脂肪族C2_22醯基、 e) 可具有取代基之芳香族C7_15醯基、 f) 可具有取代基之C6_14芳基、 15 g)可具有取代基之5到14員環雜芳基、 h) 可具有取代基之(：7_22芳烷基、 i) 可具有取代基之Ci_22烧基續基、 j) 可具有取代基之c6_14芳基磺醯基、 k) RN1&RN2 —起鍵結之可具有與氮原子共同形成 20 之取代基之3到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香族 雜環式基可具有取代基）、 l) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 m) 可具有取代基之C3-14環烷基或 η)可具有取代基之3到14員環非芳香族雜環式基] 13 200406408 表不。 3.如第1項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -b):
R3b (l-b) OH
10
15 [式中，R3b、R6b、R7l^R21b為相同或相異，係表示 1) 羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基（唯，R6b 除外）、 2) 可具有取代基之(^_22烷氧基、 3) RbC0-0-(在此，Rb係表示 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之心-22烷基、 c) 可具有取代基之不飽和C2-22烧基、 d) 可具有取代基之C6_14芳基、 e) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 f) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 h) 可具有取代基之^"烷氧基、 i) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 j) 可具有取代基之C6_14芳氧基或 k) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基）或 4) RbN1RbN2N-RbM-[在此，RbM係 14 20 200406408 a) -CO-O-或 b) -CS-O-(唯，a)及b)係左端之鍵與氮原子鍵 結）、
RbN1及RbN2係相同或相異，表示 5 a )氫原子、 b)可具有取代基之心"烷基、 C)可具有取代基之不飽和C2-22烧基、 d) 可具有取代基之脂肪族C2_22醯基、 e) 可具有取代基之芳香族C7_15醯基、 10 f)可具有取代基之C6-14芳基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 h) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 i) 可具有取代基之Ci_22院基續酿基、 j) 可具有取代基之C6_14芳基磺醯基 15 k)RN1&RN2 —起鍵結之可具有與氮原子共同形成 之取代基之3到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香族 雜環式基可具有取代基）、 l) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基， m) 可具有取代基之(：3_14環烷基或 20 η)可具有取代基之3到14員環非芳香族雜環式基] 表示。 4.如第1項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -c) ·· 15 200406408
ίο
15 [式中，R3e、R6e、R7e及R21e為相同或相異，係表示 1) 羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基（唯，R0e 除外）、 2) 可具有取代基之(^_22烷氧基、 3) ReC0-0-(在此，Re係表示 a) 可具有取代基之Ci_22烧基、 b) 可具有取代基之C6_14芳基、 c) 可具有取代基之C7-22芳烷基或 d) 可具有取代基之C6_14芳氧基或 4) ReN1ReN2N-RcM-(在此，RcM係表示 a) -C0-0-或 b) -CS-0-(唯，a)及b)係左端之鍵與氮原子鍵 結，）
ReN1及ReN2係相同或相異，表示 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之(^_22烷基、 c) ReN1及ReN2—起鍵結之可具有與氮原子共同形 成之取代基之3到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香 族雜環式基可具有取代基）、 d) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 16 20 200406408 e) 可具有取代基之C3_14環烷基或 f) 可具有取代基之3到14員環非芳香族雜環式基）] 表示。 5.如第1項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 5 其鹽之水合物，其係以式（I -d):
[式中，R3d及R0d為相同或相異，係表示 1)羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基（唯，R6d 除外）、 10 2)可具有取代基之Ci-22烷氧基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 4) 可具有取代基之C7_22芳烷氧基、 5) RdC0-0-(在此，Rd係表示 a)氫原子、 15 b)可具有取代基之心…烷基、 c) 可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 d) 可具有取代基之C6_14芳基、 e) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 f) 可具有取代基之C7.22芳烷基、 20 g)可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 h)可具有取代基之心”烷氧基、 17 200406408 i) 可具有取代基之不飽和c2_22烷氧基、 j) 可具有取代基之c6_14芳氧基或 k) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基）、 6)RdN1RdN2N-C0-0-(在此，RdN1 及RdN2係相同或相異， 表示 a )氫原子、 b) 可具有取代基之心…烷基、 c) 可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 d) 可具有取代基之C6_14芳基、 ίο 15
e) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 f) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 h) 可具有取代基之C3_14環烷基或 i) 可具有取代基之3到14員環非芳香族雜環式基 或 j) RdN1及RdN2—起鍵結之可具有與氮原子共同形 成之取代基之3到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香 族雜環式基可具有取代基）、 R7d及R21d為相同或相異，係表示 20 1)羥基或與鍵結之碳原子一起形成之侧氧基 2) 可具有取代基之(^_22烷氧基、 3) 可具有取代基之不飽和〇2_22烷氧基、 4) 可具有取代基之C7-22芳烷氧基、 5) RdC0-0-(在此，Rd係與前述定義相同）、 18 200406408 6) RdN1RdN2N-C0-0-(在此RdN1及RdN2係與前述定義相 同）、 7 ) RdN1RdN2N-S02-0-(在此RdN1及RdN2係與前述定義相 同）、 5 8 ) RdN1RdN2N-CS-0-(在此RdN1及RdN2係與前述定義相 同）、 9) RdN3S02-0-(在此，RdN3係表示 a) 可具有取代基之(^_22烷基、 b) 可具有取代基之(^_22烷氧基、 10 c)可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 d) 可具有取代基之C6-14芳基、 e) 可具有取代基之C6_14芳氧基、 f) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基、 g) 可具有取代基之C7_22芳烷氧基或 15 h)可具有取代基之5到14員環雜芳烷氧基）、 10) (RdN30)2P0-0-(在此，RdN3係與前述定義相同）、 11) (RdN1RdN2N) 2-PO-(在此，RdN1 及RdN2係與前述定 義相同）或 12) (RdN1RdN2N) (RdN50) PO-(在此，RdN1、RdN2及 20 RdN5係與前述定義相同）（唯，R3d、R6d、R7d及R21d全為羥 基之化合物、還有R3d、R0d及尺21(1全為羥基、且R7d為乙醯氧 基之化合物除外）]表示。 6.如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -e): 19 200406408 (l-e) [式中，R3e、R6e&R21e係表示 1) 羥基或與鍵結之碳原子一起形成之侧氧基（唯，R6e 除外）、
R3e OH 2) 可具有取代基之Ck烷氧基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷氧基、 4) 可具有取代基之C7_1G芳烷氧基、 5) 可具有取代基之脂肪族C2_6醯氧基或 6) ReN1ReN2N-C0-0-(在此，ReN1 及ReN2為相同或相異， 10 係表示 A )氫原子或 B)可具有取代基之Cm烷基）、 R7e.ReC (=Ye) -0-[在此，Ye係氧原子或硫原子，Re係 1) 氫原子、 15 2) 可具有取代基之Cu烷基、 3) 可具有取代基之C7-1G芳烷基、 4) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 5) 式（皿）表示者：
ReN2
20 [式中， 20 200406408 A) n為0到4之整數， i)- CHReN4 ϋ) -NReN5_ iii) -0-、 iv) -s-、 v) -so-或 vi) -S〇2~ , 10 ReN1 為 i) 氫原子或 ii) Cw烷基、
ReN2 為 i)氫原子或 15 ii) Ck烧基、
ReN3及ReN4為相同或相異， i) 氫原子、 ii) 可具有取代基之Cu烷基、 iii) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 20 iv)可具有取代基之C6_14芳基、 v) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 vi) 可具有取代基之C7_1G芳烷基、 vii) 可具有取代基之03_8環烷基、 viii) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 21 200406408 ίο 15
20 ix)可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 X)可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基、 xi) -NReN6ReN7 (在此，ReN6及ReN7為相同或相異， 表示氫原子或可具有取代基之Cm烷基）或 xii) ReN3及ReN4—起鍵結之可具有與碳原子共同 形成之取代基之5到14員環非芳香族雜環式基（該非芳 香族雜環式基可具有取代基）、
ReN5 為 i) 氫原子、 ii) 可具有取代基之Cu烷基、 iii) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 iv) 可具有取代基之C6-14芳基、 v) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 vi) 可具有取代基之C7_1()芳烷基、 vii) 可具有取代基之(：3_8環烷基、 viii) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 ix) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 X)可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基 或 xi) ReN3及ReN5 —起鍵結之可具有與氮原子共同形 成之取代基之5到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香 族雜環式基可具有取代基）、
Xe、η、ReN3、ReN4及ReN5係表示前述定義之基，ReN1 22 200406408 及ReN2係一起形成之可具有取代基之5到14員環非芳香族雜 環式基、 C)
Xe、η、ReN2、ReN4及ReN5係表示前述定義之基，ReN1 5 及ReN3係一起形成之可具有取代基之5到14員環非芳香族雜 環式基或 D)
Xe、η、ReN1、ReN4及ReN5係表示前述定義之基，ReN2 及ReN3係一起形成之可具有取代基之5到14員環非芳香族雜 10 環式基]或， 10)式（IV)表示者：
ReN9 «βΝΒ (IV) [式中，ReN8及ReN9係相同或相異， i)氫原子、 15 ii)可具有取代基之Cu烷基、 iii) 可具有取代基之C6_14芳基、 iv) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 v) 可具有取代基之C7_1G芳烷基或 vi) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基]]]表示。 20 7.如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其中R7c^、URdlC (=Ydl) -0-(在此，Ydl 係氧原子或硫原子，Rdl係表示 1)氫原子、 23 200406408 2) 可具有取代基之Ci_6烷基、 3) 可具有取代基之C7_1{)芳烷基或 4) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基）表示。 8.如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 5 其鹽之水合物，其中R7c^aRd2C (=Yd2) -0-(在此，Yd2 係氧原子或硫原子，Rd2係式（ΠΓ)所示者：
RdN5
RdN"Xl^i ("') [式中，η為0到4之整數，乂丨為 1 ) -CHRdN7-、 10 2) -NRdN8-、 3) -Ο-、 一 4) -S-、 5) _SO-或 6 ) -S〇2_、 15
RdN4及RdN5為相同或相異，係表示 1)氫原子或 2 ) Ci_6烧基、
RdN6及RdN7為相同或相異，係表示 1)氫原子、 20 2)可具有取代基之匕^烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 4) 可具有取代基之C6_14芳基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 24 6) 可具有取代基之c7_10芳烷基、 7) 可具有取代基之<^3-8環烷基、 8) 可具有取代基之〇4·9環燒烧基、 9) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 5 1〇)可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基、 11) -NRdN9RdN10 (在此，R_及反_為相同或相異， 表示氫原子或可具有取代基之c16烷基）或 12) RdN6及RdN7—起形成之可具有取代基之5到14員環 非芳香族雜環式基（該非芳香族雜環式基可具有取代基）， 10 RdN8係表示 U氫原子、 2) 可具有取代基之Ck烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2-1〇烧基、 4) 可具有取代基之C6_14芳基、 15 5)可具有取代基之5到14員環雜芳基、 6) 可具有取代基之C7_1G芳烷基、 7) 可具有取代基之03_8環烷基、 8) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 9) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 20 10) 可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基、 11 )鍵結之氮原子及RdN4、RdN5或RdN6 一起形成之可具 有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香族雜環 式基可具有取代基），或 12)選自於由鍵結之氮原子及Rdm、RdN5或RdN6構成之 25 200406408 群之2種取代基一起形成之可具有取代基之5到14員環非芳 香族雜環式基（該非芳香族雜環式基可具有取代基）]表示。 9. 如第8項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其中Xi係以-NRdN8-(在此，NRdN8係與前述 定義相同）表示。 10. 如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -f):
OH 〇H (丨 _f) 一 [式中，R7%aRfC (=Yf) -Ο-(在此，Y%氧原子或硫原 10 子，Rf係式（V )所示者：
(V)
(式中，η為0到4之整數， Rg係表示 1) 氫原子、 15 2) 甲基或 3) 乙基、
Rm2係表示 1) 氫原子、 2) 甲胺基、 3) 二甲胺基、 26 20 200406408 4) 乙胺基、 5) 二乙胺基、 6) 乙基曱胺基、 7 )他σ定基、 5 8 ) ϋ比洛°定-1 -基、 9)哌啶-1-基、 1〇)咮啉-4-基或 11) 4-甲基哌畊-1·基））]表示。 11.如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 10 其鹽之水合物，其中117〇1係《Rd3C0-0-(在此，Rd3係式（VI ):
[式中，以及以係相同或相異，為0到4之整數，X2係表示 1 ) -CHRdN13_、 2) -NRdN14-、 15 3) -Ο-、 4) -S·、 5) -SO-或 6) -S02-、
RdN11係表示 20 1 )氫原子或 2)可具有取代基之Cw烷基，
RdN12 係 1)氫原子、 27 200406408 ίο 15
20 2) 可具有取代基之Ci_6烧基、 3) 可具有取代基之C6_14芳基或 4) 可具有取代基之07-14芳烷基，
RdN13係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Ck烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 4) 可具有取代基之C6_14芳基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 6) 可具有取代基之C7-10芳烧基、 7) 可具有取代基之03_8環烷基、 8) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 9) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 10) -NRdN15RdN16 (在此，RdN15及RdN16為相同或相異， 表示氫原子或可具有取代基之CV6烷基）或 11) 可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基， RdN14係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Cu烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 4) 可具有取代基之C6_14芳基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 6) 可具有取代基之C7_1G芳烧基、 7) 可具有取代基之C3_8環烷基、 28 200406408 8) 可具有取代基之C4-9環烷烷基、 9) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基或 10) 可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基）表 示。 5 12.如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -g):
[式中，R7g.RgC0-0-(在此，Rg係式（W )所示者：
[式中，n3為1或2，
RdN17係表示 1) 氫原子、 2) 甲基或 3) 乙基、 15 RdN18係表示 1)氫原子、 2)甲基或 3)乙基])]表示。 13.如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 20 其鹽之水合物，其中R7c^aRd4C0-0-(在此，Rd4係式（M) 29 (VIII)200406408 所示者：
10
15 [式中，以及!^係相同或相異，為0到4之整數， X3係表示 1) -CHRdN21-、 2 ) -NRdN22-、 3) -Ο-、 4) -S-、 5) -SO-或 6) -S02-、
RdN19係表示 1 )氫原子或 2) 烷基、
RdN2()係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Ck烷基、 3) 可具有取代基之C6-14芳基或 4) 可具有取代基之C7_1G芳烧基、
RdN21係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Ci_6烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2-1G烧基、 30 20 200406408 4) 可具有取代基之Ci_6烷氧基、 5) 可具有取代基之C6_14芳基、 6) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 7) 可具有取代基之C7_1()芳烷基、 5 8)可具有取代基之C3_8環烷基、 9) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 10) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、
11 ) _NRdN23RdN24 (在此，RdN23及RdN24為相同或相異， 表示氫原子或可具有取代基之烷基）或 10 12)可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基、
RdN22係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Ck烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 15 4)可具有取代基之Cu烷氧基、
5) 可具有取代基之C6_14芳基、 6) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 7) 可具有取代基之C7_1()芳烷基、 8) 可具有取代基之(：3_8環烷基、 20 9)可具有取代基之C4_9環烷烷基、 10) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基或 11) 可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基）] 表示。 14.如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 31 200406408 其鹽之水合物，其係以式（i -h):
[式中，R7l^RhCO-〇-(在此，Rh係式（κ)所示者：
[式中，η4為1到3之整數， ΜΝ25係表示 1) 胺基、 2) 甲胺基、 3) 二甲胺基、 4) 吼咯啶-1-基、 5) °辰唆-1-基或 6) 咮啉-1-基])]表示。 15·如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -i):
[式中，WARiCCK)]在此，Ri係式（X)所示者： 32 200406408 3dN26 (X)
RdN27"N^n4 [式中，η4為1到3之整數
R dN26 係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Cw烷基、 3) 可具有取代基之C6_14芳基或 4) 可具有取代基之C7_1G芳烷基、
RdN27係表示 1) 氫原子、 10 2) 可具有取代基之Cu烷基、 3) 可具有取代基之(：3_8環烷基、 4) 可具有取代基之3到8員環非芳香族雜環式基、 5) 可具有取代基之C6_14芳基、 6) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 15 % 7) 可具有取代基之C7_1G芳烷基、 8) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基或 9) 可具有取代基之C4_9環烷烷基])]表示。 16.如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -j):
(l-j) 33 20 200406408 [式中，r7J·係RiCO-O-(在此，Rj係式（XI )所示者··
(XI) 5
10 [式中，n4為1到3之整數， RdN28係表示 1) 氫原子、 2) 可取代之CN6烷基、 3) (：3_8環烷基、 4) C4_9環烷烷基， 5) C7.1()芳烷基、 6) 吼唆基或 7)四氫σ辰喃基])]表示。 17·如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -k ):
15 [式中，R7MRkc〇-〇-(在此，妒係式（XII)所示者：
(XII) m4 [式中，rm、m2、m3及叫係相同或相異，為〇或卜 n4為1到3之整數， 34 200406408
RdN29係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之0^6烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2-ig烧基、 4) 可具有取代基之C6_14芳基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 6) 可具有取代基之C7_1G芳烷基、 7) 可具有取代基之C3_8環烷基、 8) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 ίο 9) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 10) 可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基]表 18.如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -m): 15
[式中，R7n^RmC0-0-(在此，Rm係式（XIII)所示者：
[式中，m5表示1到3之整數，n5表示2或3]表示。 19.如第5項之化合物或其藥理學上可容許之鹽、或該化合物及 其鹽之水合物，其係以式（I -η): 35 200406408
(l-n) [式中，R7mnC0_0-(在此，Rn係式（χΐν)所示之基： (XIV)n〇
2〇·如第 1項之化合物，其係：（8E，12E，14E) -7-(N- (2-(N，，N，-5 二甲胺基）乙基）-N-甲基胺甲醯氧基）-3,6，16,21-四羥基 -6，10，12，16,20-五曱基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯 -11-内酯、（8E，12E，14E) -3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20_ 五甲基-7- ((4-甲基升哌讲-1-基）羰基）氧基-18，19-環氧二 十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯、（8E，12E，14E) -3,6，16,21-10 四羥基-6，10，12，16,20_五甲基-7-((4-甲基升哌畊_1-基）羰
基）氧基-18，19-環氧二十三烷基·8，12，14_三烯-11-内酯、 (8E，12E,14E)_7-((4_丁基哌讲-l-基）羰基）氧基-3,6，16,2^ 四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基 -8，12，14-三烯 _11_内酯、（8Ε，12Ε，14Ε) -7- ((4·乙基哌畊-1-15 基）羰基）氧基-3,6，16, 21_四羥基-6，10，12，16,20-五甲基 -18,19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯、 (8Ε，12Ε，14Ε) -3,6，16,21-四羥基-6，10，12,16,20-五甲基-7-((4-丙基哌畊-1-基）羰基）氧基-1Μ9-環氧二十三烷基 -8,12,14-三烯-11-内酯、（8E，12E，14E) -7- ((4-環戊基哌啩 20 -1-基）羰基）氧基-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基 36 200406408 -18，19-環氧二十三烧基-8，12，14-三稀-11-内g旨、 (8E，12E，14E) -7- ((4-(環丙基甲基）哌啡-1-基）幾基） 氧基-3,6，16, 21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二 十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯、（8E，12E，14E) -3,6，16,21-5 四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-7-((4_丙基升哌畊-1_基）幾 基）氧基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯、 (8E，12E，14E) -7- ((4-環丙基甲基）升旅啡-1-基）魏基） 氧基-3,6,16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二 十三烷基-8，12，14-三烯·11-内酯、（8E，12E，14E) -7- ((4-環 10 戊基哌畊-1-基）羰基）氧基-3,6，16, 21-四羥基-6，10，12，16,20- 五甲基-18,19-環氧二十三炫基_8,12,14-三烯-11-内醋、 (8E，12E，14E ) -3,6，16,21-四經基-7- (( 4-異丙基°辰〇井-1-基） 羰基）氧基-6，10，12，16,20_五甲基-18，19-環氧二十三烷基 -8，12，14-三烯-11-内酯、（8Ε，12Ε，14Ε) _7· ((4_環庚基哌啡 15 -1-基）羰基）氧基-3,6，16, 21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基 -18，19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯、 (8E，12E，14E) -7-(N- (2-(N，,N’-二乙胺基）乙基）-N-甲基 胺甲醯氧基)-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯、（8E,12E，14E) 20 -3,6,16,21-四羥基-7- ((4-異丁基升哌畊-1·基）羰基）氧基 -6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯 -11-内酯、（8E，12E，14E) -7- ((4-乙基升哌讲-1-基）羰基） 氧基-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二 十三烷基-8，12，14_三烯-11·内酯、（8E，12E,14E) -7- ((4-丁 37 200406408 基升°辰讲-1-基）羰基）氧基-3,6，16,21-四經基-6，10，12，16,20_ 五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内顆、 (8E，12E，14E) -3，16,21-三羥基-6-甲氧基·6，10，12，16,20-五
ίο 甲基-7- ((4-甲基°辰讲小基）幾基）氧基_18，19_環氧二十三 烷基-8，12，14-三烯-11-内酯、（8Ε，12Ε，14Ε) -3，16,21_三經基 各甲氧基-6，10，12，16,20-五甲基-7_((4-(哌啶-1-基）。底咬 -1-基）羰基）氧基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14_三婦-u-内酯、（8E，12E，14E) -7- ((4- (2,2-二甲基丙基）升哌畊 + 基）爹厌基）氧基-3,6，16,21-四經基-6，10，12，16,20_五甲基 -18，19-環氧二十三烧基-8，12，14-三稀-11_内酷及 (8Ε，12Ε，14Ε) -3,6，16·三羥基-21-甲氧基-6,10，12，16,20-五 甲基-7- ((4-甲基旅11井-1-基）幾基）氧基-18,19-環氧二十三 烷基-8，12，14-三烯-11-内酯。 21·如第1項之化合物，其係：（8E,12E，14E) -3,6，16,21_四經基 15 -6，10，12，16,20-五甲基-7-((4-甲基升成啡-1-基）罗炭基）氧
基-18,19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯—11-内醋、 (8E，12E，14E) -3,6，16,21-四羥基_6，10，12，16,20-五甲基-7- ((4-甲基11辰讲-1-基）幾基）氧基-18,19-環氧二十三烧基 -8，12，14-三烯-11-内酯、（8E，12E，14E) -7- ((4_環戊基旅口井 20 -1-基）叛基）氧基-3,6，16, 21-四經基-6,10，12，16,20-五甲基 -18,19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯-11·内酯、 (8E，12E，14E) -3,6，16,21-四羥基-7- ((4-異丙基哌σ井小基） 幾基）氧基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烧基 -8，12，14-三婦-11-内 S旨、（8E，12E，14E) -7- ((4-環庚基σ辰口井 38 200406408 -1-基）羰基）氧基-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基 -18，19-環氧二十三烷基-8，12，14_三烯-1卜内酯及 (8E,12E，14E) -7-(N_ (2-(N’，N，-二乙胺基）乙基）-N-甲基 胺甲醯氧基)-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-5 環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11_内酯。 22. —種樂品’係以第1〜21項任一項之化合物、或該等之藥理 學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物作為有效成 分。 23· —種醫藥組成物，係以第1〜21項任一項之化合物、或該等 10 之藥理學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物作為有 效成分。 24. 如第22項之藥品，其係作為對抗控制基因顯現有效之疾病 之預防、治療劑。 25. 如第22項之藥品，其係作為對抗抑制乂£(^產生作用有效之 15 疾病之預防、治療劑。 26·如第22項之藥品，其係作為阻礙血管增生作用有效之疾； 之預防、治療劑。 、 27·如第22項之藥品，其係作為血管增生阻礙劑。 28·如第22項之藥品，其係作為抗腫瘤劑。 20 29·如第22項之藥品，其係作為企管腫治療劑。 30·如第22項之藥^ ’其係作為癌轉移抑制劑。 1. 士第22項之藥，其係作為網膜血管增生症治療劑或糖^
病性網膜症治療劑。 K • 士第22貞之藥σσ ’其係作為炎症性疾病治療劑。 39 200406408 33. 如第22項之藥品，其係作為用於變形性關節炎、風濕性關 節炎、乾癬、或延遲性過敏反應所形成之炎症性疾病之治 療劑。 34. 如第22項之藥品，其係作為粉瘤性動脈硬化症治療劑。 5 35.如第22項之藥品，其係作為固體腫瘤治療劑。 36.如第35項之藥品，其中該固體腫瘤係肺癌、腦腫瘤細胞、 乳癌、前列腺癌、卵巢癌細胞、大腸癌或黑色腫。
37·如第22項之藥品，其係作為白血病治療劑。 38.如第22項之藥品，其係以控制基因顯現而作為抗腫瘤劑。 10 39·如第22項之藥品，其係以抑制VEGF產生作用而作為抗腫瘤 劑。 40·如第22項之藥品，其係以阻礙血管增生作用而作為抗腫瘤 劑。 41. 一種預防、治療疾病之方法，係將第22項之藥品之藥理學 15 上有效量投藥於患者而對控制基因顯現有效者。 42. —種預防、治療疾病之方法，係將第22項之藥品之藥理學 上有效量投藥於患者而對抑制VEGF產生作用有效者。 43. —種預防、治療疾病之方法，係將第22項之藥品之藥理學 上有效量投藥於患者而對阻礙血管增生作用有效者。 20 44. 一種用途，係將第1〜21項任一項之化合物、或該等之藥理 學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物用於製造對抗 控制基因顯現有效之疾病之預防、治療劑。 45. —種用途，係將第1〜21項任一項之化合物、或該等之藥理 學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物用於製造對抗 40 200406408 抑制VEGF產生作用有效之疾病之預防、治療劑。 46· —種用途，係將第1〜21項任一項之化合物、或該等之藥理 學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物用於製造對抗 抑制血管增生作用有效之疾病之預防、治療劑。 5 47· —種用途，係將第1〜21項任一項之化合物、或該等之藥理 學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物用於製造對抗 固體腫瘤之預防、治療劑。 以下，說明有關本說明書中所記載之各種用語、記號。 本說明書中，基於方便，故有關本發明之化合物之化學式 10 以平面化學式記載，而亦可包含由化學式導出之一定之異構 物。本發明可包含該化合物之構造上存在之所有幾何異構物、 依據不對稱碳原子之光學異構物、轉動異構物、立體異構物、 互變異構物等異構物及異構物混合物，本發明並不受限於權宜 上之化學式所記載者，而可包含前述任一者之異構物、及其混 15 合物。因此，本發明之化合物係當分子内含有不對稱碳原子 時，存在有光學活性物質及外消旋變體，而在本發明中，任一 者皆含於其中。又，亦可存在有結晶多形性，同樣地，亦不限 定於一個結晶型，而可以是任一單一結晶型或多數結晶型之混 合物。本發明之式（I )之化合物或其鹽，為酐或水合物皆可， 20 任一者皆包含於本發明中。本發明之式（I )之化合物於生體 内被分解所產生之代謝物、及本發明之式（I )之化合物或其 鹽之藥物前體亦包含在本發明内。 本專利申請說明書中所使用之所謂「i素原子」，表示氟 原子、氯原子、溴原子、蛾原子，以例如氟原子、氯原子、溴 41 200406408 原子等為佳，當中又以例如氟原子、氯原子等為佳。
本專利申請說明書中所使用之所謂「(^_22烷基」，係指碳原 子數為1到22個之直鏈或支鏈狀烷基，可舉例如：甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正 5 戊基、1,1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2·二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1，2-二 甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、正庚基、正辛基、正 10 壬基、正癸基等，又以表示碳原子數為1到6之直鏈或支鏈狀烷 基為佳，可舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基正戊基等，其中又以例如甲基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「不飽和C2_22烷基」，係表 15 示碳原子數為2到22之直鏈或支鏈狀烷基、或碳原子數為2到22 之直鏈或支鏈狀炔基，可舉例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、 2 -丙細基、異丙細基、2 -甲基-1 -丙細基、2 -曱基-2 -丙抑ί基、1 -丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基' 1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二 烯基、1,5-己二烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 20 2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-曱基-3-丁炔基、 1- 戊炔基、1-己炔基、1,3-己二炔基、1,5-己二炔基等，又以表 示碳原子數為2到10之直鏈或支鏈狀烯基或碳原子數為2到10 之直鏈或支鏈狀炔基為佳，例如乙稀基、嫦丙基、1-丙稀基、 2- 丙烯基、異丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二 42 200406408 烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基等。 本專利申請說明書中使用之所謂「C6_14芳基」，係指以6到 14之碳原子所構成之芳香族羥環式基，亦包含單環式基、二環 5 式基、三環式基等之縮合環。例如可舉苯基、茚基、1-萘基、 2-萘基、奠基、并環庚三烯基、苯并二茚基、二氫苊基 (acenaphthyl)、芴基、苯欲萘基、菲基、蔥基等，又以例如苯 基、1-萘基、2-萘基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「5到14員環雜芳基」，係 10 指含有選自於由氮原子、硫原子及氧原子構成之群之雜原子在 1個以上之單環式、二環式或三環式之5到14員芳香族雜環式 基。舉適當之例子，含氮芳香族雜環式基可舉例如：咄咯基、 °比σ定基、°荅啡基、σ密唆基、^比σ井基、三峻基、四唾基、苯并三 吐基、σ比峻基、味峻基、苯并味峻基、朶基、異σ引υ朶基、σ引 15 嗓讲基、σ票呤基、吲σ坐基、4琳基、異嗜琳基、喧讲基 (911丨11〇1丨2)^)、8大基、萘録：基、44琳基、。奎唾基、啤琳基、 喋啶基、咪唑三畊基、咄讲并嗒畊基、4啶基、啡啶基、咔唑 基、味唾琳基（carbazolinyl)、吸咬基、啡琳基、啡讲基、味 °坐σ比唆基、味唾°密σ定基、σ比唾吼σ定基、吼唾吼σ定基等，含硫芳 20 香族雜環式基可舉例如：噻吩基、苯并噻吩基等，含氧芳香族 雜環式基可舉例如呋喃基、哌喃基、環戊哌喃基、苯并呋喃基、 異苯并呋喃基等，含2個以上之異種雜原子之芳香族雜環式基 可舉例如：σ塞唾基、異σ塞唾基、苯并σ塞唾基、苯嚷二唾基、啡 噻讲基、異噚唑基、呋咕基、啡噚畊基、噚唑基、異哼唑基 43 (isoxazoyl)、苯并噚唑基、嘮二唑基、咄唑噚唑基、咪唑噻唑 基、嘍吩并呋喃基、呋喃咄咯基、吼啶噚讲基等，又以例如： 塞吩基、呋喃基、咄啶基、嗒畊基（pyridazy丨）、嘧啶基（pyrimidyi) 基、σ比啡基（pyrazyl)為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂r3到14員環非芳香族雜 裱式基」，係指可含有選自於由氮原子、硫原子及氧原子構成 之群之雜原子在⑽以上之單環式、二環式或三環式之3卿員 %非芳香族雜環式基。適當之例子，可舉例如氮雜環丙基、氮 雜環丁基、吡咯啶基、咄咯基、哌啶基、哌啡基、單哌啶基、 單辰丼基、咪唑基、W比唑基（pyraz〇lidyl )、咪唑啶基 (imidazolidyl)、嗎福琳基（m〇rph〇lyl)、石危代嗎福琳基味唾 啉基、十坐琳基（oxazolinyl)、2,5_二氮二環[221]庚基、2,5_ -亂-壞[2.2.2]辛基、3,8.二氮二環[3 2辛基、14二氮二環 [4.3.0]壬基、册定基（quinuclidyi)、四氮咬喃-基、四氮嘆吩-15基#又，5亥非芳香族雜環式基中，也包含了衍生自吼咬_環 或非芳日純之縮合環（例如衍生自酜醯亞胺基環、號 珀醯亞胺醯基環等之基、 —本專利申請朗書中使狀所謂芳縣」，係指在前 述疋義之心燒基」巾，可取代之部分由前述定義之「％ 20芳，」取代之基，具體可舉例如：窄基、苯乙基、％苯丙基、 苯丁基1-萘甲基、萘甲基等又以碳原子數7到⑺之芳燒 基為佳，例如苄基、苯乙基等。 本專利申凊况明書中使用之所謂「5到14員環雜芳烧基」， 係才曰在則述疋義之「Cl·成基」巾，可取代之部分由前述定義 44 200406408 之「5到14員環雜芳基」取代之基，具體來說可舉例如：噻吩 基甲基、呋喃基甲基、吼啶基甲基、嗒讲基甲基、嘧啶基甲基、 吼讲基甲基等，又以例如噻吩基甲基、呋喃基甲基、啦啶基甲 基等。 5 本專利申請說明書中使用之所謂「C3.14環烷基」，係表示由 3到14之碳原子構成之環烷基，適當之基可舉例如：環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，又以例如環戊 基、環己基、環庚基、環辛基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「C4_9環烷烷基」，係指在 10 前述定義之「Ci-22烷基」中，可取代之部分由前述定義之「C3_14 環烷基」取代之基，具體來說可舉例如環丙基甲基、環丁基甲 基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基等， 又以例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「Cm2烷氧基」，係指在前 15 述定義之「ί^22烷基」中，其末端鍵結有氧原子之基，適當之 基可舉例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧 基、第二戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丙氧基、 1.2- 二甲基丙乳基、2，2-二甲基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、 20 1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2 -二甲基丙氧基、1，2,2 -二甲基丙氧 基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、 2.3- 二甲基丁氧基、1，3-二曱基丁氧基、2-乙基丁氧基、2-甲基 戊氧基、3-曱基戊氧基、己氧基等，又以例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、2,2-二甲基丙氧基等為佳。 45 200406408 本專利申請說明書中使用之所謂「不飽和c2_22烷氧基」，係 指在前述定義之「不飽和C2-22烧基」中，其末端鍵結有氧原子 之基。適當之基可舉例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、 2-丙烯氧基、異丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯 5 氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1,3-己二烯氧基、1,5-己二烯氧基、丙炔氧基、2-丁 炔氧基等，又以例如烯丙氧基、丙炔氧基、2-丁炔氧基等為佳。
本專利申請說明書中使用之所謂「C6_14芳烷基」，係指在前 述定義之「C6_14芳基」中，其末端鍵結有氧原子之基，具體可 10 舉例如：苯氧基、茚氧基、1·萘氧基、2-萘氧基、奠氧基、并 環庚三烯氧基、二環戊二烯并苯氧基、二氫苊氧基 (acenaphthyloxy )、第氧基、葩氧基、菲氧基、蔥氧基等，又 以例如苯基氧、1-萘氧基、2-萘氧基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「C7_22芳烷氧基基」，係指 15 在前述定義之「C7_22芳烷基」中，其末端鍵結有氧原子之基， 具體來說，可舉例如窄氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙基氧基、 4-苯基丁基氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基甲基氧基等，又以 例如苄氧基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「5到14員環雜芳烷氧 20 基」，係指在前述定義之「5到14員環雜芳烷基」中，其末端鍵 結有氧原子之基，具體來說，可舉例如噻吩基甲基氧基、呋喃 基甲基氧基、吼啶基甲基氧基、嗒畊基甲基氧基、嘧啶基甲基 氧基、吼讲基甲基氧基等，又以例如噻吩基甲基氧基、呋喃基 甲基氧基、吼啶基甲基氧基等為佳。 46 200406408 本專利申請說明書中使用之所謂「5到14員環雜芳烷基」， 係指在前述定義之「5到14員環雜芳基」中，其末端鍵結有氧 原子之基，具體來說可舉例如：咄咯基氧基、咣啶基氧基、嗒 畊基氧基、嘧啶基氧基、吼讲基氧基、三唑基氧基、四唑基氧 5 基、苯并三唑基氧基、吼唑基氧基、咪唑基氧基、苯并咪唑基 氧基、吲哚基氧基、異吲哚基氧基、，^巾基氧基、嘌呤基氧基、 °弓丨°坐基乳基、σ奎琳基氧基、異喧琳基氧基、喧吨基氧基 (quinolizyloxy)、呔畊基氧基（phthalazyloxy)、嘹啶基氧基、 喳嘮啉基氧基、喳唑基氧基、啐啉基氧基、喋啶基氧基、咪唑 10三啡基氧基、吼畊并嗒畊基氧基、吖啶基氧基、啡啶基氧基、 咔唾基氧基、咔嗤啉基氧基、呼啶基氧基、啡啉基氧基、啡讲 基氧基、咪唑吼啶基氧基、咪唑嘧啶基氧基、吼唑咄啶基氧基、 口比唑吼啶基氧基、噻吩基氧基、苯并噻吩基氧基、呋喃基氧基、 哌喃基氧基、環戊哌喃基氧基、苯并呋喃基氧基、異苯并呋喃 15基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、苯并噻唑基氧基、苯并 噻二唑基氧基、啡噻讲基氧基、異噚唑基氧基、呋咕基氧基、 啡噚畊基氧基、噚唑基氧基、異噚唑基氧基、苯并噚唑基氧基、 噚二唑基氧基、咄唑噚唑基氧基、咪唑噻唑基氧基、噻吩并呋 喃基氧基、呋喃吡咯基氧基、咄啶嘮畊基氧基等，又以例如噻 20吩基氧基、"比啶基氧基、嘧啶基氧基、吼畊基氧基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「脂肪族02 22醯基」，係指 在前述定義之「Ci·2〗烧基」、「不飽和c2_22烧基」中，其末端鍵 結有羰基之基，可舉例如：乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯 基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基、癸醯基、月 47 200406408 桂醯基、肉莖蔻醯基、棕橺醯基、硬脂醯基、花生醯基、丙烯 醯基、丙炔Si基(propiol)、巴豆醯基、異巴豆醯基、油醯基、 亞油醯基等，又以碳原子數2到6之脂肪族醯基為佳，例如乙醯 基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、丙烯醯基等。
本專利申請說明書中使用之所謂「芳香族C7_ 15酿基_^係指 在前述定義之「c6_14芳基」或「5到14員環雜芳基」中，其末端 鍵結有羰基之基，例如苯醯基、1-萘醯基、2-萘醯基、甲基咄 啶醯基、菸鹼醯基基、異菸鹼醯基、呋喃甲醯基、噻吩羰基等， 又以例如苯醯基、甲基咄啶醯基、菸鹼醯基基、異菸鹼醯基等 10 為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「Cm2烷磺醯基」，係指前 述定義之「Ci-22烷基」所鍵結之磺醯基，具體來說可舉例如甲 磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙磺醯基等，又以例如甲 磺醯基等為佳。 15 本專利申請說明書中使用之所謂「C6_14芳磺醯基」，係指前
述定義之「C6_14芳基」所鍵結之磺醯基，具體來說可舉例如苯 磺醯基基、1-萘磺醯基、2-萘磺醯基等，又以例如苯磺醯基等 為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「脂肪族C2_22醯氧基」，係 20 指在前述定義之「脂肪族C2_22醯基」中，其末端鍵結有氧原子 之基，可舉例如乙醯氧基、丙醯氧基、丙烯醯氧基等，又以例 如乙醯氧基基、丙隨氧基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「c2_22烷氧基羰基」，係指 在前述定義之「CU2烷氧基」中，其末端鍵結有羰基之基，例 48 200406408 如甲氧基幾基、乙氧基魏基、正丙氧基魏基、異丙氧基魏基、 正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基 羰基等，又以例如乙氧基羰基、異丙氧基羰基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「不飽和c3_22烷氧基羰 5 基」，係指在前述定義之「不飽和C2_22烷氧基」中，其末端鍵結 有羰基之基，可舉例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯 氧基Μ基、2-丙稀氧基魏基、異丙稀氧基魏基、丙炔氧基幾基、 2-丁炔氧基羰基等，又以例如烯丙氧基羰基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「心…烷硫基」，係指在前 10 述定義之「CV22烷基」中，其末端鍵結有硫原子之基，可舉例 如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等，又以例如甲硫基、 乙硫基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「<^_22烷基亞磺醯基」，係 指在前述定義之「(^_22烷基」中，其末端鍵結有亞磺醯基之基， 15 可舉例如甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、正丙亞磺醯基、異丙亞磺 醯基等，又以例如甲亞磺醯基、乙亞磺醯基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「<^_22烷基磺醯氧基」，係 指在前述定義之「Cm2烷基磺醯基」中，其末端鍵結有氧原子 之基，可舉例如甲石黃醯氧基、乙石黃氧基、正丙石黃醯氧基、異 20 丙磺醯氧基等，又以甲石黃醯氧基等為佳。 本專利申請說明書中使用之所謂「可具有取代基」之取代 基，係指 (1) 鹵素原子、 (2) 羥基、 49 200406408
ίο 15
(3) 硫醇基、 (4) 硝基、 (5) 亞硝基、 (6) 氰基、 (7) 羧基、 (8) 羥基磺醯基、 (9) 胺基、 (10) (^.22 烷基 (例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基等）、 (11) 不飽和C2_22烷基 (例如乙烯基、稀丙基、1-丙稀基、2-丙稀基、異丙晞基、 乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3_丁炔基 等）、 (12) C6_14 芳基 (例如苯基、1-萘基、2-萘基等）、 (13) 5到14員環雜芳基 (例如噻吩基、吱喃基、σ比咬基、σ荅讲基、嘴σ定基、吼σ井基 等）、 20 (14)3到14員環非芳香族雜環式基 (例如氮雜環丙基、氮雜環丁基、咄咯啶基、吼咯基、哌啶 基、σ底讲基、單六氫吼17定基基、單六氫旅。井基（homopiperazyl)、 咪唾基、吼定基、咪峻淀基、嗎福琳基、硫嗎福琳基、咪唾 啉基、哼唑啉基、σ昆咬基等）、 50 200406408 (15) C3_14環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基、環辛基）、 (16) (^_22烷氧基 (例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第二丙氧基 5 基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等）、 (17) 不飽和C2_22烷氧基 (例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基基、2-丙烯氧基、 異丙烯氧基、乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧 基、2-丁炔氧基等）、 10 (18)C6_14 芳烷基 (例如苯氧基、1_萘氧基、2-萘氧基等）、 (19)C7_22芳烷氧基 (例如苄基氧基、苯乙基氧基、3-苯丙基氧基、4-苯丁基氧 基、1-萘甲基氧基、2-萘基甲基氧基等） 15 (20)5到14員環雜芳烷氧基 (例如噻吩基甲基氧基、呋喃基甲基氧基、吼啶基甲基氧 基、嗒畊基甲基氧基、嘧啶基甲基氧基、吼讲基甲基氧基等）、 (21) 5到14員環雜芳烷基 (例如嚷吩基氧基、咬喃基氧基、吼唆基氧基、塔讲基氧基、 20 喂17定基氧基、σ比讲基氧基等）、 (22) 脂肪族(^_22醯基 (例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊 醯基、三甲基乙醯基、己醯基、癸醯基、月桂醯基、肉莖蔻醯 基、棕櫚醯基、硬脂醯基、花生醯基、丙烯醯基、丙炔醯基(propiol) 51 200406408 基、巴豆醯基、異巴豆醯基、油醯基、亞油醯基等）、 (23) 芳香族C7_15醯基 (例如苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基等）、 (24) 脂肪族C2_22醯氧基 5 (例如乙酷氧基、丙酿氧基、丙稀氧基等）、 (25) C2_22烷氧基羰基
(例如甲氧基魏基、乙氧基魏基、正丙氧基Μ基、異丙氧基 羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三 丁氧基羰基等）、 10 (26)不飽和C3_22烷氧基羰基 (例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、異丙烯氧基羰基、丙炔氧基羰基、2-丁炔氧羰 基）、 (27) (^_22烷硫基 15 (例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等）、 (28) (^22烷基亞磺醯基 (例如甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、正丙亞磺醯基、異丙亞磺 醯基等）、 (29) <^_22烷基磺醯基 20 (例如甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙磺醯基等）、 (30) C6.14芳基磺醯基 (例如苯磺醯基基、1-萘磺醯基、2-萘磺醯基等）、 (31) (^.22烷基磺醯氧基 (例如甲石黃醯氧基、乙石黃醯氧基、正丙石黃酷氧基、異丙石黃醯 52 200406408 氧基等）、 (32)可舉選自胺甲醯基等之1個以上之基，以例如胺基、 (^_22烷基、不飽和C2_22烷基、C6_14芳基、5到14員環雜芳基、3 到14員環非芳香族雜環式基、C3_14環烷基等為佳，其中又以例 5 如胺基、（^_22烷基、3到14員環非芳香族雜環式基、C3_14環烷基 等為佳。又，作為「可具有取代基」中之該取代基所舉之前述 (9)胺基及（31)胺甲醯基係更可以1到2個之Ci_22烷基、不飽和 C2-22烧基或C6-14芳基取代之。 接著，說明有關本發明之式（I )之化合物。 10 式（I )之化合物係可藉由抑制VEGF產生，來抑制血管 内皮細胞之增生，且在活體中，更具有抑制固體腫瘤細胞增生 之作用，以前述之式（I -a)之化合物為佳，其中又以式（I -b)之化合物為佳，尤以式（I -c)之化合物最適宜。 式（I )之化合物以7位側鏈為構造性特徵，故更適宜之 15 化合物群可作為式（I -d)之化合物來定義。式（I -d)之化 合物中，更適宜之化合物之詳細實施態樣可以前述之「5.」到 「19.」之發明之化合物為例示。 以下，就式（I _d)之化合物中，適宜之化合物例說明之， 包含後述之實施例化合物，適宜之化合物群可舉例如化合物 20 6、化合物9、化合物12、化合物15、化合物16、化合物20、化 合物21、化合物22、化合物25、化合物26、化合物27、化合物 31、化合物34、化合物36、化合物38、化合物39、化合物40、 化合物41、化合物42、化合物44、化合物45、化合物48、化合 物51、化合物53、化合物54、化合物55、化合物57、化合物58、 53 200406408
化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物69、化合 物70、化合物72、化合物75、化合物77、化合物79、化合物85、 化合物88、化合物1〇5、化合物1〇6、化合物1〇8、化合物1〇9及 化合物131。其中，適宜之化合物為化合物6、化合物9、化合 5物12、化合物16、化合物21、化合物25、化合物26、化合物27、 化合物31、化合物36、化合物38、化合物44、化合物45、化合 物54、化合物63、化合物64、化合物69、化合物75、化合物85、 化合物109及化合物131等，當中尤可舉化合物9、化合物12、 化合物26、化合物44、化合物45及化合物75等。 10 接著，就本發明之式（I )之化合物之製造方法說明之。 式（Ϊ )之化合物可藉由將具有產生生理活性物質 11107D[式（I )中，R3、R6及為羥基、汉7為乙醯氧基之化 合物]之能力之鏈球菌屬之菌株，在需氧條件下培養，從菌體及 培養液中採取，更以得到之11107D為鍵化合物，藉通用方法進 15 行化學修飾來製造。 首先，說明11107D之製造方法。
用以生產11107D之菌，可舉下述之寄存菌株為例。該菌株 是國際寄存於日本國305-8566茨城縣筑波市東ϊ 丁目ϊ番地1中 央第6所在之獨立行政法人產業技術綜合研究所、專利生物寄 20 存中心（IP〇D)。亦 gp，Streptomyces sp. Mer-11107係以 FERM
P-18144寄存於日本國305-8566茨城縣筑波市東丨丁目1番3號所 在之工業技術院生命工學工業技術研究所，更在日本國 305-8566茨城縣筑波市東1丁目1番地中央第6所在之獨立行政 法人產業技術綜合研究所，將之移管為國際寄存FERM 54 200406408 BP-7812。 用以製造11107D之菌株，係屬於鏈球菌屬’只要具有產生 11107D之能力者，該等菌株之變異體亦包含在内，並無特別限 制，除了上述菌株以外，可舉例如Streptomyces sp. A-1532、 5 Streptomyces sp. A-1533、Streptomyces sp· A-1534等。這些菌 株也各自以FERM BP-7849、FERM BP-7850及FERM BP-7851 國際寄存於日本國305-8566茨城縣筑波市東1丁目1番地1中央 第6所在之獨立行政法人產業技術綜合研究所、專利生物寄存 中心（IPOD)。 10 接著，詳細說明11107D之製造中，1·被分離之生產菌之性 狀、2.生產菌之培養法、及3.活性物質之純化法。 1·被分離之生產菌之性狀 作為本發明化合物之純化原料，期望可使用鏈球菌屬之菌 種之任一者，而本發明之代表性菌株，可舉本發明人賦予 15 Mer-11107菌株之編號之菌株。該菌株之菌學性狀係如下所述。 ⑴·形態 從基生菌伸長螺旋狀(Spirales)之需氧菌絲體。成熟之需氧 菌絲體之先端形成有由10〜20個左右之圓筒型胞子形成之胞子 鍵。胞子之大小約為〇·7χ 1.0 // m，胞子之表面顯示平滑 20 (smooth) ’無法判斷胞子囊、菌核、鞭毛等特殊器官。 (2)·在各種培養基之生育狀態 在各種培養基上於28°c培養2週後之培養性狀顯示於下。 色调之 a己载係以c〇ntainer c〇rporati〇n 〇f America 之Color Haraiony Manual之色標名與括弧内所示符號來表示。 55 200406408 U酵母•麥芽培養基培養基 生育良好，其表面著生了需氧菌絲體，可見到灰色之胞子 (Light gray，d)。培養物裡面為Light melon yellow (3ea)。不產 生溶解性色素。 2)麥片瓊脂培養基 生育為中等程度，其表面著生有少數需氧菌絲體，可見到
灰色之胞子（Gray ; g)。培養物裡面為Nude tan (4gc)或Putty (1 1/2 ec)。不產生溶解性色素。 3)澱粉•無機鹽瓊脂培養基 生育良好，其表面著生有需氧菌絲體，可看見灰色之胞子 (Gray ; e)。培養物裡面為Fawn (4ig)或Gray (g)。不產生溶解性 色素。 句丙三醇•天冬醯胺酸瓊脂培養基 生育良好’其表面著生有需氧菌絲體，可看見白色之胞子 15 (White ; a)。培養物裡面為pearl pink (3ca)。不產生溶解性色素。
5) 腺•酵母•鐵瓊脂培養基 生育不佳，其表面不著生需氧菌絲體。培養物裡面為^匕沿 melon yellow (3ea)。不產生溶解性色素。 6) 酪胺酸瓊脂培養基 20 生育良好。其表面著生有需氧菌絲體，可看見白色之胞子 (White ; a)。培養物理面為Pearl pink (3ca)。不產生溶解性色素。 (3)·各種碳原子源之合成代謝 在Pridham· Gottlieb瓊脂培養基中添加各種碳原子源，於 28°C培養2週後之生育狀況顯示於下。 56 200406408 1) L-阿拉伯糖土 2) D-木糖 土 3) D-葡萄糖 + 4) D-果糖 + 5 5)蔗糖 + 6) 肌醇 + 7) L-鼠李糖 - 8) D-甘露糖醇+ 9) D-棉子糖 + 10 (+為合成代謝，±為稍微合成代謝，-為幾乎未合成代謝。） (4).生理學之諸性質 本菌之生理學諸性質如下所述。
(a)生育溫度範圍（酵母•麥芽瓊脂培養基，培養2週） 12〇C 〜37〇C 15 (b)最適溫度範圍（酵母•麥芽瓊脂培養基，培養2週）
21〇C 〜33〇C (c) 明膠之液化（葡萄糖•腺•明膠培養基） 陰性 (d) 牛奶之凝固（脫脂牛奶培養基） 陰性 (e) 牛奶之腺化(脫脂牛奶培養基） 陰性 20 ⑴澱粉之加水分解(澱粉•無機鹽瓊脂培養基） 陽性 (g) 黑色素樣色素之產生（腺•酵母•鐵瓊脂培養基)陰性 (酪胺酸培養基） 陰性 (h) 硫化氫之產生（腺•酵母•鐵瓊脂培養基） 陰性 (i) 硝酸鹽之還原（含0· 1 %硝酸鉀培養液） 陰性 57 ⑴食鹽之耐性（酵母•麥芽瓊脂培養基，培養2週) 在食鹽含量4%以下生育 (5)·菌體成分 從本菌之細胞壁中檢測出ll_二胺基庚二酸及甘胺酸。 根據X上之囷孥性質’判斷本菌為鏈球菌屬ces) 囷於疋本毛明人命名本菌為Streptomyces sp. Mer-11107， 以受存編號FERM P_l_寄存於4技術院生命X學工業技 術研究所。 2 ·生產囷之培養法 本lx明之生理物質1UG7D，係可藉纟將上述菌株接種 於營養源培養基， 11107D之生產菌者
以需氧培養來製造。作為生理活性物質 只要是屬於鏈球菌屬，具有可生產U107D 之月b力者白可’並不僅限於上述菌株，而全可為本發明利用。 上述微生物之培養方法，原則上是以一般微生物之培養法 為基準，1¾通巾簡㈣培養之縣培養、在通氣攪拌培養等 之而氧條件下貝施為佳。用於培養之培養基，只要是含有屬於 鏈球菌屬之微生物可_之#養源之培養基即可，各種合成、 半合成培養基L養基等任_者皆可利用。培養基之組 成，作為碳原子源者，可將葡萄糖、餘、果糖、丙三醇、糊 精、澱粉、糖蜜、大豆油等單獨使用或組合使用。作為氮原子 源者，可將例如Pharmamedia、腺、肉粹取、大豆粉、酪蛋白、 胺基酸、酵母粹取、尿素等有錢原子源，例如械鈉、硫酸 錄等然機氮原子源單獨使用或組合使用。其他亦可因應需要而 添加使用例如氣化鈉、氣化鉀、碳酸鈣、硫酸鎂、磷酸鈉、磷 200406408 酸鉀、氣化鈷等鹽類、重金屬類鹽 '維生素]5及生物素等之維 生素類。又，若培養中發泡很顯著時，亦可適當地於培養基中 添加各種消泡劑。添加消泡劑時，必須是不會對目的物質造成 不良影響之濃度，例如使用濃度以0.05%以下為佳。 5 培養條件可在該菌株可良好生育而生產上述物質之範圍 内適當地選擇。培養基之pH為例如5〜9左右，通常以中性附近 為佳。培養溫度通常為20〜40°C，以保持於28〜35°C為佳。當然 可因應使用被生物之種類或特性、外部條件等適當地變更，選 擇最適當條件。培養液中所蓄積之本發明之生理活性物質 10 11107D可藉由利用其性狀之一般分離方法，例如溶劑粹取法、 吸附樹脂法等來回收。 3·活性物質之純化法 培養結束後’為了從培養液採取11107D，可利用一般用以 將微生物代謝產物從該培養液單離之分離、精製方法。例如： 15利用甲醇、乙醇、丁醇、乙酸乙酯、三氣甲烷等之有機溶劑粹 取、各種離子交換色譜層析法、利用交聯葡萄糖LH_2〇等之膠 渡過色譜層析法、藉活性碳、二氧化石夕膠等之吸著色譜層析法 或藉薄層色譜層析法之吸脫著處理、或利用反相柱等之高速〉夜 體色譜層析法等已知之各種方法。又，純化方法並不特別限定 20 於在此所示之方法。 可藉由將這些方法單獨或以任意順序組合、或反覆使用， 來單離、純化11107D。 接著，說明11107D以外之式（ϊ )之化合物之製造方法。 式（I )之化合物可以業經單離、純化之111〇71：)為起始化 59 200406408
合物，利用一般有機合成方法來變換該化合物上之經基及/或經 基之保護基，合成各種化合物。合成方法之代表者可舉例如： A·胺甲酸乙酯衍生物之製造法、B·硫胺甲酸乙酯衍生物之製造 法、C.醚衍生物之製造法、D.酯衍生物之製造法、E.磷酸酯或 5 單醯胺磷酸酯衍生物之製造法、F.硫酸酯或醯胺硫酸酯衍生物 之製造法、G.ii素衍生物之製造法、H.磺酸酯衍生物之製造法、 I·胺衍生物之製造法、J.藉羥基之氧化之側氧體之製造方法等。 又，羥基之保護基之導入及除去，會隨著關於其種類及製造之 化合物之安定性而有所不同，不過可依據例如文獻記載之方 10 法[Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.(T.W.Greene) 著，John Wiley&Sons社（1981)年參考]或以此為基準之方法來 進行。式（I )之化合物可藉由適當組合經基之保護基之導入、 除去反應及前述製造法來製造。具體來說，式（I )之化合物 中，R3、R6、R7及R21為前述9)中所列舉之取代基之化合物， 15 可使用胺甲酸乙酯衍生物之製造法、硫胺甲酸乙酯衍生物之製 造法或胺衍生物之製造法，而為前述2)到5)中所列舉之取代 基之化合物可使用醚衍生物之製造法，為前述6)所列舉之取 代基之化合物可使用酯衍生物之製造法，為前述11)到13)所 列舉之取代基之化合物可使用磷酸酯或單醯胺磷酸酯衍生物 20 之製造法，為前述10)所列舉之取代基之化合物可使用硫酸 酯、醯胺硫酸酯衍生物或磺酸酯衍生物之製造法，為前述8) 所列舉之取代基之化合物可使用齒素衍生物之製造法，為前述 7)中所列舉之取代基之化合物可使用羥基之保護基之導入、 除去反應來製造。 60 200406408 接著，說明用以製造式（i)之化合物所使用之各種合成 方法。 A.胺甲酸乙酯衍生物之製造法
_ ㈣ 5 [式中，R3A、R6A、R16A及R21A係表示氫原子或保護基(唯， R3A、R6A、R16A及R21A不同時表示氫原子）' R3B、R6B、R16B及 R21B係表示氫原子、保護基或以SRfO-CO-表示之基(在此，Rf 係表示可具有取代基之C6_14芳基)(唯，R3B、R6B、R16B及R21B不 同時表示氫原子。）、R3e、R6e、R16e及R2ie係表示氫原子、保 10 護基或以式RN1RN2N-CO-表示之基(在此，RN1&RN2係表示與前 述定義相同之基)] 第A1步驟是製造式（I A)之化合物之步驟。本步驟係藉 保護11107D之羥基來達成。 保護羥基之反應會隨保護基之種類而有所不同，可以有機 15 合成化學中通常所知之方法來進行。 61 200406408 作為保護基者可舉例如：可以1-乙氧基乙基、四氫哌喃基、 1-曱基-1-甲氧基乙基、1-(2 -氣乙乳基）乙基、1-甲氧基壞己基、 4-甲氧基四氮°辰喃基、4-甲氧基四氮硫代°底喃基、4-甲氧基四 氫硫代哌喃基 s，s-二氧化物、甲氧基甲基、甲基硫甲基、甲 5 氧基乙氧基甲基、三氯乙氧基甲基、三甲基矽基乙基、三甲基
矽基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽基、三乙基矽基、二乙基 異丙基矽基、三甲基矽基、三異丙基矽基、甲基二-第三丁基矽 基、二苯基甲基矽基、辛基、對甲氧基辛基、對曱基亨基、對 硝基爷基、對氯辛基、三苯基甲基等來適當保護全部或一部分 10 之羥基。 例如1-乙氧基乙基、四氫哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲 氧基四氫旅喃基、4-甲氧基四氫硫代°底喃基、4-甲氧基四氫硫 代哌喃基-S，S-二氧化物等之各羥基之保護衍生物，係使乙基乙 烯醚或二氫哌喃等之適合之乙烯醚在酸存在下藉由與11107D 15 處理來合成。作為酸者可使用一般之例如：對甲苯磺酸咄啶鏘 (PPTS)、對曱苯石黃酸、樟腦石黃酸、乙酸、三氟代乙酸、甲石黃酸 等有機酸；例如氣化氫、硝酸、鹽酸、硫酸等無機酸，又以使 用例如對甲苯磺酸吡啶鏘(PPTS)、對甲苯磺酸、樟腦磺酸等為 佳。反應中所使用之溶劑並無特別限制，以不容易與原料物質 20 反應之不活性溶劑為佳，可舉例如四氫呋喃、二乙醚、二異丙 醚、二氧雜環己烷、二甲氧基乙烷等醚類；例如二氯甲烷、三 氯甲烷、四氯化碳、1,2-二環乙烷等鹵化碳氫類；例如己烷、 苯、甲苯等碳氫類；例如丙酮、甲基乙酮等酮類；例如乙腈等 腈類；例如N，N-二甲基甲醯胺、Ν，Ν·二甲基乙醯胺、N-甲基-2- 62 200406408 吡啶_、六甲基磷醯胺等醯胺類；二甲基亞颯等之亞颯類，又 以使用例如二氯甲烷、三氣甲烷、四氫呋喃等為佳。反應時間 為10分鐘到5日，以1日到2日為佳。反應溫度為從-78°C加熱回 流之溫度，以室溫為佳。反應中所使用之乙烯醚及酸係相對於 5 11107D，各自為1〜200當量及〇.〇5〜2當量，又以各自為30〜5〇當 量及0.1〜0.3當量為佳。 又，其他保護基可舉例如：甲氧基甲基、甲基硫甲基、甲 氧基乙氧基甲基、三氣乙氧基甲基、三甲基矽基乙基、三甲基 矽基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽基、三乙基矽基、三甲基 10石夕基、二乙基異丙基石夕基、三-異丙基石夕基、二第三丁基甲基 矽基、二苯基甲基矽基、爷基、對甲氧基窄基、對甲基节基、 對硝基窄基、對氯窄基、三苯基甲基等。這些羥基之保護衍生 物可藉由使該等之氣基體、溴基體或三氟甲磺醯基體在鹼存在 下反應來合成。作為鹼者為一般之有機鹼、無機鹼，有機鹼可 15舉例如咪唑、4-二甲基胺基呲啶、，比啶、2,6-二甲基咄啶、三甲 基吼唆4芳香族驗；例如N-甲基旅σ定、N-甲基ϋ比定、三乙胺、 二甲胺、二-異丙基乙胺、環己基二甲胺、N-甲基咮啉、込8-雙 (二甲胺基）萘等3級胺；例如二-異丁胺、二環己胺等2級胺；例 如甲基鐘、丁基鋰等烧基鐘；例如甲氧鈉、乙氧納等之金屬之 2〇醇鹽，揲機鹼可舉例如氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬；例如 氫化鈣等氫化鹼土金屬；例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬 之氫氧化物；例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯等鹼金屬之碳酸鹽； 例如碳酸氫鈉等鹼金屬之碳酸氫鹽，又以例如咪唑、4•二甲基 胺基咣啶等之芳香族鹼、及三乙胺等3級胺為佳。反應中所使 63 200406408 用之溶劑並無特別限制，以不容易與原料物質反應者為佳，可 舉前述不活性溶劑，又以使用例如四氫σ夫喃、二氯甲烧、N，N-二甲基甲醯胺等為佳。反應時間為10分鐘到3日，又以1日到2 曰為佳。反應溫度為從-78°C加熱回流之溫度，又以-l〇°C到50 5 °C為佳。反應所使用之氯基體、溴基體或三氟甲磺醯基體及 鹼，係相對於11107D，各自為3〜30當量及0.5〜20當量，又以各 自為5〜15當量及0.5〜10當量為佳。
又，藉由選擇用於羥基之保護之試劑及其當量，可選擇性 保護11107D之羥基。例如利用氯三乙基矽烷、三乙胺、4_二甲 10 基胺基咄啶，在二氯甲烷中、或例如利用第三丁基氯二甲基矽 烷、咪唑，在N，N-二甲基甲醯胺中，於室溫下進行反應，藉此 可得到3位及21位之羥基被選擇性保護之化合物。這時，藉由 限制例如氯三乙基矽烷或第三丁基氯二甲基矽烷等之當量，可 優先保護3位羥基。更，這時，以矽基保護4個羥基當中之2個 15 或3個後，剩下的2個或1個羥基可以前述乙氧基乙基保護。 第A2步驟是製造式（I IA)之化合物之步驟。本步驟是藉 由將式（I A)之化合物之乙醯氧基在不活性溶劑中以驗處理，變 換為羥基來達成。 所使用之驗，無機驗可舉例如氫化納、氫化卸等之氫化驗 20 金屬；例如氫化鈣等氫化鹼土金屬；例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、 氫氧化鉀等鹼金屬之氫氧化物；例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀 等驗金屬之碳酸鹽；例如破酸氫鈉等驗金屬之碳酸氫鹽；例如 甲氧鋰、甲氧鈉、乙氧鈉、第三丁氧鉀等金屬之烷氧基金屬等， 其他可舉例如將硝酸胍、鹽酸胍等胍鹽以甲氧鈉等中和調製之 64 200406408 胍溶液等。適宜之鹼可舉碳酸鉀、胍溶液。 所使用之㈣性溶劑除了前料活性溶劑之外，例 =、乙醇、異丙醇、第三丁醇等之醇_如，這些溶財 5 10 15 二合使用。適當之溶劑可舉醇系溶劑、或醇與鹵素系溶劑之 此合夜。反應時間為10分鐘到5日，以30分鐘到為佳。 溫度為耽到加熱回流之溫度，以室溫為佳。反應所使用$ 係相對於式(IA)之化合物為1〜10當量，又以2〜5當量為佳。双 第A3步驟是製造式(IIIA)之化合物之步驟。本步驟係藉由 將式(IIA)之化合物之輕基在驗存在下’以氣甲酸酯衍生物或幾 基二咪唑處理來達成。作為氣甲酸酯衍生物者可舉例如4•硝= 苯基氣甲酸酯、苯基氯甲酸酯、4-氣笨基氣甲酸酯、4•溴笨= 氯甲酸酯、2,4-二硝基苯基氯甲酸酯等。作為鹼者可舉前述之 有機鹼、無機鹼，以使用例如二異丙基乙胺、二曱胺基^比。定 三乙胺、咄啶、2,6-二甲基咄啶、氫化鈉等為佳。用於反應之 溶劑並無特別限制，以不容易與原料物質反應者為佳，可舉前 述不活性溶劑，以使用例如四氫吱喃、二氯甲娱；、N，N-二甲基 曱醯胺等為佳。使用於反應之氣甲酸酯衍生物及鹼係相對於式 (IIA)之化合物，各自為1〜5當量及1〜20當量，又以各自為2〜5當 量及1〜10當量為佳。反應時間為10分鐘到3〇小時，以1到4小時 20 為佳。反應溫度為從-78°C加熱回流之溫度，以-1(TC到50°C為 佳。 又，第 A1 步驟中，化合物(IA)之OR3A、0R6A，0R16A,0R21A 之1到3個未被保護之羥基之化合物，在第A3步驟中，可將該等 之羥基變換為碳酸酯基。 65 200406408 亦即，將11107D之7位之乙醯氧基變換為碳酸酯基時，藉 以適當之鹼與氣甲酸酯衍生物處理，化合物(IA)之其他經基即 可與7位之羥基同樣地可變換為碳酸酯基。 第A4步驟係製造式（IVA)之化合物之步驟。本步驟可藉由 5 將式(IIIA)之碳酸酯在不活性溶劑中、鹼存在下，與形成所希望 之式(I)之化合物之胺(RN1RN2H)、或僅以胺處理來達成。
所使用之胺可舉例如甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正辛 胺、癸胺、環丙胺、環戊胺、環己胺、二甲胺、二乙胺、乙基 甲胺、N，N-二甲基乙烯二胺、N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺、N，N-10二甲基-1，4-丁烷二胺、N，N-二乙基乙烯二胺、N，N-二乙基-l，3-丙院二胺、N，N-二乙基-1,4-丁烧二胺、N，N、N，_三甲基乙稀 二胺、N，N,N’ -三甲基-1，3-丙烷二胺、N，N，N，-三甲基-1，4_丁 烷二胺、Ν,Ν-二甲基-Ν’ -乙基乙烯二胺、Ν，Ν·二甲基-N，_乙 基_1，3_丙烷二胺、Ν，Ν_二甲基_Ν，_乙基-1，4-丁烷二胺、Ν，Ν、 15 Ν -三乙基乙烯二胺、ν，Ν，Ν，_三乙基-1，3-丙烷二胺、Ν，Ν，Ν,
-二乙基-1，4-丁烷二胺、ν，Ν_二乙基-Ν，_甲基乙烯二胺、Ν，Ν-二乙基-Ν，_曱基_1，3·丙烷二胺、ν，Ν-二乙基-Ν, _甲基-1，4-丁 烷二胺、Ν-苯基-Ν、Ν, _二甲基乙烯二胺、Ν-苯基-Ν，Ν，_二 甲基-1，3-丙烷二胺、苄基-Ν、Ν,-二甲基乙烯二胺、Ν-苄基 20 _Ν，Ν’ -二甲基―1，3·丙烷二胺、咮啉、硫代嗎福啉、硫代嗎福啉 S·氧化物、硫代嗎福琳二氧化物、吼σ各淀、σ底咬、σ辰σ井、 升°底讲、4-經基哌啶、4-甲氧基哌啶、4_甲基哌0井、乒乙基哌啡、 正丙基）♦讲、4-(正丁基)哌讲、4-(異丙基)哌讲、4_環丁基 °底啡、‘環戊基°辰啩、4-環己基哌畊、4-環庚基哌畊、4-環辛基 66 200406408 哌畊、4-(環丙基曱基)旅啡、4-苄基哌讲、4-甲基升哌畊、4-乙 基升哌σ井、1-(2•胺基乙基）咄咯啶、^(2-(甲基胺基）乙基）咄咯 啶）、1-(3·胺基丙基）吼咯啶、1-(3-(甲基胺基）丙基）吼咯啶）、1-(2-胺基乙基）哌啶、1_(2-(曱基胺基）乙基）哌啶）、i-p-胺基丙基) 5 σ底啶、Η3·(甲基胺基）丙基)σ辰啶）、1·(2·胺基乙基)咮琳、1-(2·(甲 基胺基）乙基）咮啉）、1-(3-胺基丙基)咮啉、1-(3-(甲基胺基）丙基) 咮啉）、1-甲基-4-(2-胺基乙基)浪畊、1-甲基-4·(3_胺基丙基户底 啡、1-甲基-4-(3-(甲基胺基）丙基)哌畊、4-胺基-1-甲基哌啶、4-甲基胺基-1-甲基哌啶、4-甲基胺基-1-乙基哌啶、4-甲基胺基 10 -H正丙基)旅啶、4_甲基胺基小(正丁基)。底啶、4-(二甲基胺基) 哌啶、4-(二乙基胺基）哌啶、4·(吡咯啶-1-基）哌啶、4-(哌啶-1-基)哌啶、3-胺基晶啶、3-(曱基胺基啶、苯胺、Ν-甲基苯胺、 Ν，Ν·二曱基對苯二胺、N，N，-二甲基間苯二胺、n，N，N 三甲基 對苯二胺、N，N,N ‘·三甲基間苯二胺、1-萘基胺、2-萘基胺、 15 苄基胺、N-甲基苄基胺、苯乙基胺、N-甲基苯乙基胺、2-甲基 吼°疋酸胺、3-甲基吼u定酿胺、4-甲基吼咬醜胺、N-甲基-2-甲基 咄啶醯胺、N-曱基-3-甲基咄啶醯胺、N-曱基-4-甲基吡啶醯胺、 2,5-二氮二環[2·2·1]庚烷、3,8-二氮二環[3.2.1]辛烷、1,4-二氮二 環[4.3.0]壬烷等。 2〇 作為鹼者可舉前述之有機鹼、無機鹼，以使用例如二異丙 基乙胺、二甲胺基咄啶、三乙胺、咄啶、2,6-二甲基咄啶、氫 化鈉等為佳。用於反應之溶劑並無特別限制，以不容易與原料 物質反應者為佳，可舉前述不活性溶劑，以使用例如四氫呋 喃、二氣甲烷、Ν，Ν-二甲基甲醯胺等為佳。用於反應之胺及鹼 67 200406408 200406408 各自為2〜20當量及2〜1〇當量為 係相對於式（ΙΙΙΑ)之化合物 佳，又以各自為i.5〜5當量及3〜5當量為佳。反應時間為_ 鐘聊小時，以即小時為佳。反應溫度為從戮加熱回流之 溫度，以-10°C到50°c為佳。
又，式（IVA)之化合物可藉由將式（ΠΑ)之化合物在不活性溶 劑中，在驗及銅催化劑之存在下，藉異氮酸醋處理來達成。里 氰酸酉旨並無特別限定，例如乙基異氰酸酉旨、甲基異氛酸醋、苯 基異亂酸醋等。鹼可舉前迷有機鹼、無機驗等，以使用例如二 異丙基乙胺、二甲胺基^定、三乙胺、対、2,6.二甲基_、 10氫化鈉等為佳。用於反應之溶劑並無特別限制，以不容易與原 料物質反應者為佳，可舉前述不活性溶劑，以利用例如四氮咬 喃、m、N，N-二甲基甲醯胺等為佳。用於反應之驗、銅 催化劑及異氰酸酯係相對於式(ΠΙΑ)之化合物，各自為3〜2〇當 置、0.5〜10當量及5〜200當量，又以各自為5〜1〇當量、3〜8
15當量及20〜100當量為佳。反應時間為1〇分鐘到30小時，以1到 2小日守為仏。反應>里度為從加熱回流之溫度，以— 到5〇 °C為佳。 又，第 A1 步驟中，0R3A、〇r6A、〇Ri6A&〇R2iA之}到3 未 被保護之羥基之化合物，在第A3步驟中可將該等羥基變換為碳 20 酸酯基，更，在第A4步驟中可變換為胺甲醯氧基。 第A5步驟是製造式(VA)之化合物之步驟。本步驟係藉由將 式（IVA)之化合物之胺甲酸乙酯衍生物在不活性溶劑中，藉以下 所示之脫保護處理來達成。使羥基之保護基脫保護之反應會隨 著保護基之種類而有所不同，可藉有機合成化學中通常所知之 68 200406408 方法來進行。 例如1-乙氧基乙基、四氫哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲 氧基四氫°底喃基、4-甲氧基四氫硫代旅喃基、4-甲氧基四氫硫 代哌喃基-S，S-二氧化物等各羥基之脫保護，可在不活性溶劑 5 中，藉酸處理輕易地進行。作為酸者為前述有機酸、無機酸等， 以例如對甲苯石黃酸吼σ定鏘、對甲苯石黃酸、樟腦石黃酸等為佳。用 於反應之溶劑並無特別限制，以不容易與原料物質反應者為 佳，以例如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等醇系溶劑為佳， 又，亦可混合該等與前述不活性溶劑來使用。用於反應之酸以 10 相對於式（IVA)之化合物，為0.5〜5當量，又以1〜3當量為佳。 反應時間為10分鐘到10日，以1日到4日為佳。反應溫度為從-78 t加熱回流之溫度，以-l〇°C到50°C為佳。 又，由其他保護基例如第三丁基二甲基矽基、三乙基矽 基、二乙基異丙基矽基、三甲基矽基、三異丙基矽基、二-第三 15 丁基甲基矽基、二苯基甲基矽基等保護時之脫保護，可藉由例 如氟陰離子或酸處理來達到。氟陰離子可舉例如四丁基銨氟化 物、氟化氫、氟化鉀、氟化氫吼啶鑕等，作為酸者為前述有機 酸、無機酸等，適宜者可舉例如乙酸、甲酸、三氟乙酸、對甲 苯磺酸咣啶鏘、樟腦磺酸等。用於反應之溶劑並無特別限制， 20 以不容易與原料物質反應者為佳，可舉前述不活性溶劑，以使 用例如四氫吱喃、二乙醚、水等為佳。用於反應之氣陰離子及 酸，係相對於式（IVA)之化合物，各自為1〜5當量及0.5〜5當 量，以各自為1〜3當量及0.5〜3當量為佳。反應時間為10分鐘 到30小時，以1到2小時為佳。反應溫度為從-78°C加熱回流之溫 69 200406408 度，以-10°C到50°c為佳。 藉由組合第1步驟中所述之各種羥基之保護方法與第5步 驟中所述之各種脫保護方法，可使3位、6位、7位、21位之各 自之羥基選擇性地由胺甲酸乙酯衍生物修飾。更，該選擇性修 5 飾方法亦可用於下述之其他修飾方法。 B.硫胺甲酸乙酯衍生物之製造法
im
[式中，R3A、R6A、R16A&R214係顯示與前述定義相同之基，R3E、 R6E、R16E&R21E係表示氫原子、保護基或以SRN1RN2N-CS_表示 10 之基(在此，RN1&RN2 係顯示與前述定義相同之基)(唯，r3E、 R6E、R16E&R21E不同時表示氫原子）、R3F、R6F、R16F&R21F係表 示氫原子或以SRN1RN2N-CS-表示之基(在此，RN1ARN2係顯示 與前述定義相同之基)] 第B1步驟係利用硫異氰酸酯或硫胺甲醯基氯化物來代替 15 異氰酸酯，藉此合成式(IB)之化合物之步驟。本步驟係將式(IIA) 之化合物在不活性溶劑中，於驗或雙（三丁基錫）氧化物之存在 下，與異硫氰酸酯或硫胺甲醯基氣化物處理來達成。所使用之 異硫氰酸酯並無特別限制，例如乙基異硫氰酸酯、甲基異硫氰 70 200406408 酸酯、苯基異硫氰酸酯、苄基異硫氰酸酯、烯丙基異硫氰酸酯、 2-(N，N-二甲胺基）乙基異硫氰酸酯、2_(N，N-乙胺基）乙基異硫氰 酸酯、3-(N，N-二甲胺基）丙基異硫氰酸酯、3-(N，N-乙胺基）丙基 異硫氰酸酯、2-(咮啉-4-基）乙基異硫氰酸酯、2-(哌啶-1-基）乙 5 基異硫氰酸S旨、2-(吼略°定-1-基）乙基異硫氰酸酯等。所使用之 硫胺甲醯基氣化物並無特別限定，例如N，N-二曱基硫胺甲醯基 氯化物、N-苯基-N-甲基硫胺甲醯基氯化物、（咮啉-4-基)硫胺甲 醯基氯化物、（4-甲基哌畊-1-基)硫胺甲醯基氯化物、（4-甲基升 哌讲-1-基)硫胺甲醯基氯化物等。作為鹼者，可舉前述有機鹼、 10 無機鹼等，以使用例如二異丙基乙胺、二甲胺基咄啶、三乙胺、 吼淀、2,6-二甲基吼°定、氫化納等為佳。用於反應之溶劑並無 特別限制，以不容易與原料物質反應者為佳，可舉前述不活性 溶劑，以使用例如四氫吱喃、二氯曱烧、N，N-二甲基甲醯胺、 甲苯等為佳。反應所使用之鹼或雙（三丁基錫）氧化物及異硫氰 15 酸酯或硫胺甲醯基氣化物，係相對於式(IIA)之化合物，各自為 1〜5當量及1〜10當量，以各自為1〜3當量及2〜5當量為佳。 反應時間為10分鐘到72小時，以1到24小時為佳。反應溫度為 從_78它加熱回流之溫度，以-l〇°C到70°C為佳。 又，OR3A、OR6A、OR16A&OR21A之 1 到3未被保護之式(IIA) 20 之化合物之羥基，可在第B1步驟中將之變換為硫胺甲醯基氧 基。 式(IB)之化合物係藉第A5步驟變換為式(IIB)之硫胺甲酸乙 酉旨化合物。 C.醚衍生物之製造法 71 200406408
[式中，R3G、R6G、Ri6g&r2ig係顯示氫原子或保護基取犯、r6g、 R16G及R21G不同時顯示氫原子，至少1個顯示氫原子）、r3H、r6H、 R16H及R21H係顯示氫原子或可具有取代基之Cl_22烷基] 第C1步驟係合成式qc)之化合物之步驟。本步驟係與相當 於A法、第A1步驟工程之反應同樣地進行。唯，組合保護之羥 基為1到3。
或者，本步驟可藉由組合相當於A法、第A1步驟之各種羥 基之保護方法與相當於第A5步驟之各種羥基之脫保護方法，合 10 成3位、6位或21位為羥基之化合物。 第C2步驟係合成式(nc)之化合物之步驟。本步驟係以（IC) 之化合物，藉由將未受保護之羥基烷基化來達成。 烷基化可在鹼之存在下，藉由以式Rm_X之烷基化劑來處理 而合成。Rm表示可具有取代基之Cl-22烷基，可舉例如甲基、乙 15基、苄基等。又，X表示脫離基，脫離基可舉例如氣基、溴基、 蛾基、三氟甲磺醯基等。作為鹼者可舉前述有機鹼、無機鹼， 以例如氫化鈉、雙（三甲基矽基）醯胺鋰、二異丙醯胺鋰、二環 72 200406408 己醯胺鋰、碳酸鉀、碳酸鉋、1，8-雙（二甲胺基）萘等為佳。反應 所使用之溶劑並無特別限定，以不容易與原料物質反應者為 佳，可舉前述不活性溶劑，以使用例如二乙醚、四氫吱喃、二 甲氧基乙烷、甲苯等為佳。反應所使用之烷基化劑及鹼，係相 5 對於式（1C)之化合物，各自為3〜20當量及5〜30當量，又以各 自為3〜5當量及4〜10當量為佳。反應時間為10分鐘到48小 時，以1到24小時為佳。反應溫度為從-78°C加熱回流之溫度， 以-10°C到70°c為佳。
10 [式中，113;、尺6;、11161及11211係顯示烷基或保護基，顯示與前述 定義相同之基，R3K、R0K、R7K、R16K及R21K係顯示烷基或氫原 子] 更，對式(IIC)之化合物，依所希望進行第A2、第A3、第 A4及第A5步驟，可得到以烷基及胺甲醯基兩者修飾之化合物。
[式中，R3A、R6A、R16A及R21A*顯示與前述定義相同之基，R3L、 R6L、R7L、R16L及以匕係顯示氫原子或烷基] 又，對式(IIA)之化合物與上述同樣地進行第C2步驟後，藉 73 200406408 進行第A5步驟，可得到式(nc，）之崎生物。 更進-步，可使用可製造所希望之式⑴之化合物之例如不 飽和院基化劑、芳絲化劑、㈣縣化劑，錢替上述烧基 化劑，藉一般方法製造醚衍生物。
D·酯衍生物之製造法
《◎ TO 示與前述定義相同之基，r3M、 [式中’r3G、R6G、R16G^r2%_
R6M R及R係顯示氫原子、保護基或以式Re〇C〇_表示之基 10 (在此，RC°係顯不氫原子、可具有取代基之CU2烷基、可具有 取代基之不飽和Cm烷基、可具有取代基之C614芳基、可具有
取代基之5到14員環雜芳基、可具有取代基之芳烷基或可具 有取代基之5到14員環雜芳烷基)(唯，r3M、R6M、R16N^R21M不 同時顯示氫原子)] 15 第D1步驟係以在第C1步驟中合成之式（1C)之化合物為原 料，合成式(ID)之化合物之步驟。本步驟係藉由將式(IC)之化合 物中未被保護之羥基變換為酯基，接著除去保護基來達成。 酯化反應可藉由例如酸酐與鹼、酸鹵化物與鹼、羧酸與縮 合劑、羧酸與三曱基石夕基氣化物、或光延反應（mitsunobu 20 reaction)等來進行。酸酐可使用各種羧酸酐，例如由乙酸、丙 酸、丁酸、戊酸、苯曱酸等形成之混合酸酐；例如對稱型酸酐、 74 200406408 琥珀酸酐、戊二酸酐、己二酸酐等環狀酸酐等，又以乙酸針、 丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐等為佳。酸酐鹵化物可使用例如各 種酸氣化物、酸溴化物等，以使用例如乙醯氯、丙醯氯、、苯 醯氯、苯醯溴等為佳。鹼可舉前述有機鹼、無機鹼等，以例如 5 咪唑、4-二甲基胺基吡唆、吼咬、氫化鈉等為佳。作為叛酸者 可使用各種魏酸，以例如乙酸、丙酸等為佳，縮合劑以例如一 環己基碳化二亞胺、三氟乙酸酐、羰基二咪唑、N，N-二異丙基 碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺等為隹。 又，光延反應（mitsunobu reaction)中，可在三苯基膦及二乙 10基偶氮二甲酸酯或二異丙基偶氮二甲酸醋存在下，使各種羧酸 取代。各反應中所使用之溶劑並無特別限定’以不容易與原料 物質反應者為佳，可舉前述不活性溶劑’以使用例如二氯甲 烧、三氯甲烧、四氫咬喃等為佳。反應所使用之酸酐與驗、酸 鹵化物與驗、羧酸與縮合劑、及羧酸與三甲基矽基氣化物係相 15對於式(1C)之化合物，為1〜10當量與3〜20當量、1〜丨〇當量與 3〜20當量、1〜20當量與1〜20當量，又以1〜5當量與2〜10當 量、1〜5當量與2〜10當量、1〜5當量與1〜5當量為佳。反應 時間為10分鐘到30小時，又以1到2小時為佳。反應溫度為從-78 °C加熱回流之溫度，以-l〇°c到5〇c為佳。 20 接著，將如此合成之酯衍生物藉由與第A5步驟相同之反應 除去羥基之保護基，可製造式(ID)之化合物。又，以11107D為 原料與第D1步驟同樣地進行酯化’可將1到4之羥基酯化。 75 200406408
[式中，R3A、R6A、R16A&R21A*顯示與前述定義相同之基，R3N、 R6N、R7N、11_或1121~系氫原子或以式Re°CO-表示之基(在此，
Re°係顯示與前述定義相同之基）
又，與上述相同地對式(IIA)之化合物進行第D1步驟後，藉 由進行第A5步驟，可得到（ID’）之酯衍生物。 E.磷酸酯或單醯胺磷酸酯衍生物之製造法
[式中，11从、11仏、尺1^及11214係顯示與前述定義相同之基，：^1>、
10 R6P、R7P、尺161>及以211>係顯示氫原子、以式（RN30)2P0-、式 (RN1RN2N)2PO-或式（RN1RN2N)(RN30)P0-表示之基（在此，RN1、 RN2&RN3係顯示與前述定義相同之基)] 第E1步驟係以式(IIA)之化合物為原料，合成式（IE)之化合 物之步驟。本步驟可藉由將羥基給磷酸酯化，接著除去保護基 15 來達成。 磷酸酯化反應係藉由例如磷酸鹵化物與鹼等來進行。可使 用各種磷酸i化物，例如二烷氧基磷醯氯、二苯基氧基磷醯 氯、烷氧基(N，N-二取代胺基)磷醯氯、烯丙基氧基(N，N-二取代 胺基)磷醯氯、烷氧基(N-取代胺基)磷醯氯、烯丙基氧基(N-取代 20 胺基)填氯等。驗可舉前述有機驗、無機鹼等，以例如吼σ定、 76 200406408 4-二甲胺基吼°疋、二乙胺、乙基一異丙胺、氫化鈉、正丁基鐘、 破酸鉀、碳酸鈉等為佳。各反應所使用之溶劑並無特別限定， 以不容易與原料物質反應者為佳，可舉前述不活性溶劑，以使 用例如二氣曱燒、三氣曱烧、四氫吱喃、丙酮、N，N-二甲基甲 5 酿胺專為仏反應時間為10分鐘到72小時，以1到24小時為佳。 反應所使用之磷酸鹵化物及鹼係相對於式(IIA)之化合物，各自 為1〜10當量及2〜20當量、又以各自為1〜5當量及2〜1〇當量 為佳。反應溫度為從_78°C加熱回流之溫度，以-10°C到50°C為 佳。 0 接著’將如此合成之磷酸酯衍生物藉由與第A5步驟相同之
反應除去經基之保護基，可製造式(IE)之化合物。又，以lii〇7D 為原料與第E1步驟同樣進行磷酸酯化，可使1到4之羥基磷酸酯 化0 F •硫酸酯或醯胺硫酸酯衍生物之製造法
[式中R 、R6A、r16A及r2iA係顯示與前述定義相同之基，r3q、 R6Q、R7Q、R16Q 及 r21q係顯示氫原子、以 rN1rN2n-S〇2_ 或 R 〇-SCV表示之基(在此，rN1、rn2及rn3係顯示與前述定義相 同之基)] 第F1步驟係以式（IIA)之化合物原料，合成式（IF)之化合物 之步驟。本步驟可藉由將羥基硫酸酯化，接著除去保護基來達 成0 77 200406408 硫酸醋化反應係藉由硫酸鹵化物與驗等來進行。 使用各 種硫酸鹵化物，例如烧氧基續醯基氣化物、N N- - % ^ ，N 一取代胺磺醯 基氣化物專。驗可舉前述有機驗、無機驗等，以例如η比—* 二甲胺基吼啶、三乙胺、乙基二異丙胺、氫化鈉、正丁美链、
5 碳酸钾、碳酸納等為佳。各反應所使用之溶劑並無特別阳十 以不容易與原料物質反應者為佳，可舉前述不活性溶劑，以使 用例如二氯曱烷、三氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、Ν，Ν，二甲某甲 醯胺等為佳。反應所使用之硫酸鹵化物及鹼，係相對於式(ιια) 之化合物，各自為1〜1〇當量及2〜1〇當量，又以各自為1〜$合 10量及2〜10當量為佳。反應時間為10分鐘到72小時，以1到24小 日τΓ為佳。反應溫度為從·78 C加熱回流之溫度，以-10°c到50°C 為佳。 接著，藉由將如此合成之硫酸酯衍生物進行與第A5步驟相 同之反應，除去羥基之保護基，可製造式(IF)之化合物。又， 15 以1U07D為原料與第pi步驟同樣地進行硫酸酯化，可將丨到4之 羥基給硫酸酯化。 G.鹵素衍生物之製造法
m w [式中，R3A、R6A、Rl6iR2lA係顯示與前述定義相同之基，r3R、 20 R 、R及汉2111係顯示經基或鹵素原子] 第G1步驟係以式(IA)之化合物為原料，合成式(IG)之化合 78 200406408 物之步驟。本步驟可藉由將羥基函素化，接著除去保護基來達 成。 鹵素化反應可藉由在例如二乙胺基硫三氟化物（Dast)咬 二笨基膦與鹼之存在下，與四溴化碳、溴原子、三溴化磷、峨 5原子或四氣化碳等處理來進行。鹼為一般的有機鹼、無機鹼， 可舉例如二異丙基乙胺、二甲胺基咄啶、三乙胺、吡σ定、2,6_ 二甲基咄啶、氫化鈉等。各反應所使用之溶劑並無特別限定， 以不容易與原料物質反應者為佳，可舉例如四氫呋喃、二氣甲 燒、Ν，Ν-二甲基甲醯胺等。其中又以藉二乙胺基硫三氟化物之 10 氟化反應為佳，反應所使用之二乙胺基硫三氟化物(DAST)係相 對於式(ΙΙΑ)之化合物，各自為1〜5當量，又以1〜3當量為佳。 反應時間為10分鐘到10小時。反應溫度為-78°C到室溫。 接著，將如此合成之_素衍生物藉著與第A5步驟相同之反 應除去羥基之保護基，可製造式(IG)之化合物。 H·磺酸酯衍生物之製造法
[式中，R3a、r6a、r16A及以21八係顯示與前述定義相同之基，R3s、 R6S、R7S、R16%R21s係顯示氫原子或以rn3s〇2_表示之基(在此， rN3係顯示與前述定義相同之基)] 第H1步驟係以式（ΠΑ)之化合物為原料，合成式(IH)之化合 物之步驟。本步驟可藉由將式(IIA)之化合物之羥基磺醯基化， 接著除去保護基來達成。 79 200406408
磺醯基化反應可藉由在適當之鹼存在下，使例如對甲苯磺 醯基氯化物、曱磺醯基氣化物、苯磺醯基氣化物等磺醯基氣化 物作用來進行。鹼為一般的有機鹼、無機鹼，可舉例如二異丙 基乙胺、二甲胺基吡啶、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氫 5 化鈉等。反應中所使用之溶劑並無特別限定，以不容易與原料 物質反應者為佳，可舉例如四氫呋喃、二氣甲烷、N，N-二曱基 甲醯胺等。反應中所使用之鹼及磺醯基氣化物係相對於式(IIA) 之化合物，各自為1〜5當量及2〜10當量，又以各自為1〜3當 量及2〜6當量為佳。反應時間為10分鐘到30小時。反應溫度為 10 從-78°C加熱回流之溫度。 接著，將如此合成之磺酸酯衍生物藉由與第A5步驟相同之 反應除去羥基之保護基，可製造式（IH)之化合物。又，以11107D 為原料，與第H1步驟同樣地進行磺醯基化，可使1到4之羥基磺 醯基化。 15 I.胺衍生物之製造法
[式中，^^、1^、：^“及1121^系顯示與前述定義相同之基，;^、 R6T、R161^R211^顯示羥基或式RnirN2n_(在此，Rm及rN2係顯 示與前述定義相同之基)] 20 第11步驟係以（IIA)之化合物為原料，合成式(1【)之化合物之 步驟。本步驟係藉由將羥基直接、或變換為脫離性佳之基後， 變換為疊氮基，還原為胺’接著除去保護基，或將羥基變換為 80 200406408 脫離性佳之基後胺基化，接著除去保護基來達成。 將羥基變換為疊氮基時，可在例如1)DPPA、二乙偶氮基二 羧酸酯與三苯基膦、2)DPPA與DBU、3)疊氮化氫、二乙偶氮基 一羧酸酯與二苯基膦、4)DPPA、四甲偶氮基二甲醯胺(TMAD) 5與二丁基膦、5)鹼之存在下，使用疊氮化鈉等。鹼可舉前述有 機鹼、無機鹼等，以使用例如二異丙基乙胺、二甲胺基咄啶、 二乙胺、吼啶、2,6-二甲基咄啶、氫化鈉等為佳。或在鈀催化 W!存在下以豐氮化鈉處理。把催化劑可舉例如pd(pph3)4等。反 應所使用之溶劑並無特別限定，以不容易與原料物質反應者為 10佳，可舉例如四氫呋喃、二氣甲烷、N，N•二甲基甲醯胺、甲苯、 笨等。反應時間為10分鐘到30小時。反應溫度為加熱回 流之溫度。 從疊氮基還原為胺，可藉使用例如三苯基膦、氫化鋰銨等 來進行。或在氫環境下，藉使用活性碳、乙_罐化劑等催 來進行亦可。用於反應之溶劑並無特別限制，以不容易與 原料物質反應者為佳，可舉例如四氫吱喃、二乙鍵、乙醇等。 反應時間為10分鐘到30小時。反應溫度為從1C加熱回流之溫 度^ 〇 2〇 趣基變換為脫離性佳之基，可依據前述G1步驟（_素化）或 步驟(續酿基化）為基準來進行。脫離性佳之基為例如氣基、 '臭基、碘基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基等。 胺基化可藉由在不活性溶劑中，驗存在下與胺處理來達 成。 所使用之胺可舉例如甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺等。鹼 81 200406408 可牛月j述有機驗、無機驗等，以使用例如二異丙基乙胺、二甲 胺基吼咬、三乙胺"比唆、2,6-二甲基吼淀、氫化納等為佳。 ;反應之*劑並⑼制限制，以不容易與原料物質反應者為 仏，可舉前述不活性溶劑。以使用例如四氮咬喃、二氯甲烧、 N’N 一甲基甲醯胺等為佳。反應時間為⑺分鐘到则、時，又以 1到2〗日才為佳。反應溫度為從加熱回流之溫度，以 到50°C為佳。
接著將如此合成之胺衍生物藉著與第a5步驟同樣之反 應，除去羥基之保護基，可製造式(ID之化合物。又， 以11107D 1〇為原'料’與第时驟同樣地進行胺基化，可使丨到4之羥基胺基 化。 又’藉有機合成化學中一般所知之方法及上述方法，對式 (II)之化合物之胺基進行烷基化、醯基化、胺甲醯基化、磺醯基 化，可製造式(I)之化合物。 15 J.酮化合物之製造法（羥基之氧化)
[式中，R及R3Ja其中_者顯示經基，另一者顯示氫原子，或 鍵結之碳原子一起而形成側氧基，化2山及R21Ja係其中 20 一者顯示羥基，另一者顯示氫原子] 第J1步驟係以11107D為原料，合成以式(IIJ)表示之酮化合 82 200406408 物之步驟。 本步驟所使用之氧化劑為例如二氧化猛、氣絡酸吼咬鑽、 二鉻酸吼⑽、Dess.Martin試劑或Sweni氧化條件之試劑等。 用於反應之溶劑並無特別限制，以不容易與原料化合物反應者 5為佳，可舉例如四氫吱喃、二氣曱烷、王氣甲烷、甲苯等。在 反應溫度為從-赃到加熱回流下進行。反應時間為齡鐘賴 小時。其中以藉例如Dess_Martin試劑、二氧化猛或氧化 條件之試劑等之反應為佳，尤其以使用⑽她咖試劑之反應 為佳。使用Dess-Martin試劑之氧化反應之溶劑尤以二氣甲貌、 ίο三氣曱烧為佳’使用之氧化劑係相對於化合物（lu〇7DW〜2〇 當量，又以卜5當量為佳。反應溫度以代〜室溫為佳，反應 時間為30分鐘〜24小時，又以i〜8小時為佳。 又，第J1步驟事先藉前述方法，利用衍生為胺甲酸乙酯衍 生物、硫胺曱酸乙酯衍生物、酯衍生物、烷基衍生物等之化合 15物來取代11107D，可合成該等之衍生物之3位、7位或21位之羥 基變換為側氧基構造之化合物。 又，藉由將前述第A1步驟及第A5步驟之保護、脫保護條件 與第Π步驟做出各種組合，可將3位、7位及/或21位之羥基各 自選擇性地變換為側氧基構造。更，事先變換為側氧基構造之 20化合物，可合成前述之胺甲酸乙酯衍生物、硫胺甲酸乙酯衍生 物、酯衍生物、烷基衍生物。 反應結束後’依據常用方法從反應混合物採取各反應之目 的物。例如，若存在有不溶物質，則可藉由適當過濾，將溶劑 減壓餾去，或藉以乙酸乙酯這種有機溶劑稀釋反應混合物，再 83 200406408 將之水洗，以脫水硫酸鎂等使有機層乾燥後，餾去已乾燥之溶 劑而得到，必要的話，可依據一般方法，例如管柱層析法、薄 層色瑨層析法、咼速液體色譜層析法或再結晶等來進一步純 化0 接著，為了具體顯示本發明之有用性，因此就本發明之式 (I)之化合物之代表化合物，測定其VEGF轉錄抑制活性、對
人類大腸癌細胞之增殖抑制作用、固體癌增殖抑制作用及體重 減少（急性毒性）、以及在水溶液中之安定性。 [試驗例1]篩選抑制VEGF之轉錄之化合物之報告系之構築 為了製作反映來自VEGF啟動基因（promoter)之轉錄之報 告（reporter)系，故將VEGF啟動基因序列選殖（ci⑽丨叫）插 入分泌型鹼性磷酸脂酶(PLAP)載體（vect〇r)，構築報告載體 (reporter vector) ° 為了知到人類VEGF之啟動基因領域，故從嗤菌體資料庫
15 ( phage library )將 VEGF基因體（genome )選殖。以 VEGF cDNA
(GenBank accession number:X62568)為基礎，設計序列編號！及 序列編號2中所記載之序列之PCR引子（primer )，進行PCR得到 約340 bp之碎片。將之作為探針（pr〇be)來篩選人類基因體嗤 菌體資料庫（human genomic library、Clontech社），得到含有
20 VEGF 5 ’ flanking 領域約 5.4 kb 之 pUC18-VEGFA。將該 pUC18-VEGFA以Kpn I/Nhe I切斷，將所得到之約2.3 kb之VEGF 啟動基因領域插入分泌型鹼性磷酸脂酶(PLAP)報告載體（後藤 等，Mol· Pharmacol·，49, 860_873, 1996)之多種限制酵素識別位 址（multi cloning site) Kpn I/Nhe I間，構築VEGF-PLAP載體。 84 200406408 在含有10%牛胎兒血清之Dulbecco氏改良細胞培養基 (DMEM、SIGMA社製）中所培養之U251細胞中，將上述 VEGF-PLAP載體導入，在lmg/mlG418(Merck社)存在下培養， 建立G418耐性之安定選殖（d〇ne) (U251/1-8細胞）。 5 υ251/1·8細胞係在與Minchenko等之報告（Cell. Mol. Biol.
Res·，40, 35-39, 1994)同樣低氧下(2% 〇2培養器），在培養基中分 泌PLAP，故確認其為反映從VEGF啟動基因之轉錄之報告系。 以下’利用該選殖’進行抑制以低氧刺激所衍生之Vegf產生 之化合物之筛選。 10 [試驗例2] 11107D衍生物之VEGF轉錄抑制活性 為了除去血清中之驗性麟酸脂酶之影響，以充分量之 PBS(Phosphate buffered saline)洗淨U251/1-8細胞2次，且在含有 10%之DMEM培養基中稀釋’各將4x 104cells/180"l播撒於96 井盤，其中該DMEM培養基係業已於65°C處理20分鐘使血清中 15 之鹼性磷酸脂酶失去活性之血清者。 在C〇2培養器（5 %C〇2)下於37°C培養一晚後，添加含有業 已3倍系列稀釋之試驗化合物之上述培養液2〇#卜然後於低氧 (2°/〇 〇2)培養器培養18小時。關於培養上清液當中之plap活性 之測定，係在50/z 1 之〇·28 M Na2C03-NaHC03緩衝溶液(pH 10.0, 20 8·0 mM M§s〇4)中添加l〇# 1之培養上清液，最後添加50/z 1之鹼 性磷酸脂酶基質（盧米司提因，株式會社基因體科學（/レミステ 彳^、株式会社厶甘彳工>只）），反應丨小時後，將PLAP 活性以全自動微盤分析儀（帕金耶魯馬社（八· _年工少7 ^— 社））檢出化學發光，測定鹼性磷酸脂酶活性。以一般氧下之 85 200406408 PLAP活性為0%’低氧下處理時之細胞之托处活性為腑。，以 抑制PLAP活性50%之濃度為PLai^IC5q值。就實施射所示之 m〇7D衍生物求出其IC5。值，代表性之u咖衍生物之ic5〇值 .4不於表1 11107D何生物顯示出強烈的抑制轉錄活性。 (表1) lo is 2〇 25 化合物 VEGF轉錄抑制活性 —-- (IC5〇 ： nM) 6 ~~~~ " -----— 9 12.9 12 10.2 16 3.1 17 3.9 21 6.1 22 24 25.6 5.5 25 2.9 26 2.8 27 3.7 44 3.9 45 1.9 75 9.1 95 1.2 109 3.3 122 4.4 127 2.4 131 1.7 136 1.2 142 11.2 υ [試驗例3]對WiDr人類大腸癌細胞之增殖抑制作用 在含有10%牛胎兒血清、盤尼西林（100單位/ml)、鏈黴素 (100 μ g/ml)之Dulbecco氏改良細胞培養基(DMEM、SIGMA社製） 培養WiDr人類大腸癌細胞，將之以各2x 103 cells/well播撒於96 井盤。以C〇2培養器培養一晚後，添加20 /z 1之含有3倍稀釋系列 35 之試驗化合物之上述培養液來培養。3日後添加50 // 1之 3.3mg/ml之MTT溶液，再培養1小時後’以100// 1 DMSO抽出藉 86 活細胞選原所生成之甲臜，測定吸光度(A540/A660)，以作為活 細胞數之指標。 針對式（I)之化合物，求得抑制WiDr人類大腸癌細胞之增疽 50%之濃度(1(：5()值）。代表性之化合物之IC5G值顯示於表2。式(I) 之化合物顯示出強烈的WiDr人類大腸癌細胞增殖抑制作用。 (表2 ) 化合物 WIDr人類大腸癌細胞 增殖抑制活性 _ (IC50:nM) 671245674555022334 1- 1 2 2 2 2 2 4· 7 9 -1 IX 1- 1~ 11 2.5· • · · · 2 2 3 15 2· 6 2· 2. 715517789 040110004 [試驗例4]固體癌增殖抑制作用 為了調查式（I)之化合物之在活體内之固體癌增殖抑制活 性’於是將WiDr人類大腸癌細胞移植到裸鼠之體側皮下，當腫 瘤體積達到100mm3程度時進行分群，使各群之腫瘤體積之平均 數均勻，對照群10隻，11107D衍生物投藥群為5隻。對投藥群 進行5天之〇.625mg，1.25mg,2.5mg，5mg，10mg/kg/day之任一者之 87 200406408 靜脈注射，對對照群則投與介質。測定第15天之腫瘤體積，以 對照群之腫瘤重量為100%，求得相對的腫瘤重量比（T/C%)。 代表性之式（I)之化合物之T/C%顯示於表3。又，測定投藥開始 曰、第5天、第8天、第12天、第15(或16)天之體重，以投藥開 始曰之體重為100%，調查相對的體重變動。以體重降至最低該 曰之相對的體重比為最小相對體重比，顯示於表3。 (表3) ίο 15 20 化合物 投藥量 (mg/kg ) WIDr人類大腸癌 增殖抑制活性 最小相對體重比 (T/C% ) 6 1.25 35 0.81 9 5.0 10 0.86 12 2.5 21 0.85 15 2.5 36 0.82 16 2.5 28 0.90 21 2.5 28 0.80 22 5.0 39 0.74 26 2.5 42 0.93 44 5.0 19 0.89 45 5.0 20 0.90 75 5.0 17 0.82 109 0.625 36 0.89 131 2.5 28 0.83 25 式(I)之化合物即使在活體内，也可以不會伴隨顯著之體重 減少之用量，展現對WiDr人類大腸癌細胞之增殖抑制作用。 [試驗例5]在水溶液中之安定性 將式（I)之化合物以10〜20mM之濃度溶解於DMSO,將之以 pH7之Britton-Robinson緩衝溶液稀釋為約500倍。以該溶液為樣 30 本溶液，在25°C培養24小時。 將培養前後之樣本溶液以高速液體色譜層析法分析，從得 到之色譜圖之高峰面積，求得培養後之樣本溶液中之檢體之殘 88 200406408 存率。 ίο 15 實施例 初期 高峰面積（mAUx sec) 24小時後 殘存率（％) FD895 1197 993 83.0 11107D 3994 3817 95.6 化合物9 5690 5476 96.2 化合物12 5450 5169 94.9 化合物22 4713 4514 95.8 化合物44 4031 3820 94.8 化合物45 5291 5024 95.0 化合物75 2594 2478 95.5 化合物109 2224 2111 94.9 化合物122 4872 4620 94.8 化合物130 4819 4583 95.1 化合物131 168 157 93.2 化合物136 3750 3579 95.4 化合物142 3916 3705 94.6 20 FD895在24小時後含量降到83%，相對的，式(I)之化合物 之代表化合物，即化合物9、12及22任一者皆殘存有95〜96%， 顯示11107D衍生物在水溶液中是很安定的。 由上述藥理試驗例可清楚得知，本發明之式（I)之化合物由 25 於可藉由使基因顯現產生變化，來阻礙尤其是VEGF產生，阻 礙血管增生，因此可期待其作為例如癌治療劑，特別是固體癌 治療劑、癌轉移抑制劑、糖尿病性網膜症治療劑、風濕性關節 炎治療劑、血腫治療劑來利用。更，在試驗例4之毒性試驗中 清楚看到，其可以不伴隨受檢老鼠之顯著體重減輕之用量，顯 30 現對WiDr人類大腸癌細胞之增殖抑制作用之效果，因此式（I) 之化合物式安全性很高的化合物。因此，對控制基因顯現有效 之疾病、抑制VEGF產生作用有效之疾病、及阻礙血管增生作 89 200406408
用有效之疾病，可有效作為預防、治療劑。所謂「預防、治療」 指的是預防或治療或包含兩者。本發明之式⑴之化合物，更具 體來說，可有效作為抗癌劑，特別是對固體腫瘤之抗癌劑、癌 轉移控制劑。固體腫瘤可舉例如胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、 5 前列腺癌、肺癌、腎臟癌、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、皮膚 癌、肝癌、子宮癌、子宮頸癌、膀脱癌、甲狀腺癌、睪丸腫瘤、 絨毛癌、骨肉瘤、軟組織腫瘤、及卵巢癌，尤以大腸癌、乳癌、 前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、卵巢癌等癌為佳。又，亦可有效 作為對白血·病之抗癌劑。更，作為血腫治療劑也有效。又，其 10 係以阻礙VEGF產生作用而可有效作為糖尿病性網膜症治療 劑、風濕性關節炎治療劑、血腫治療劑。此外，亦可有效作為 對變形性關節炎、乾癖、延遲性過敏反應形成之炎症性疾病、 粉瘤性動脈硬化症之治療劑。 將該化合物以注射劑調製時，可因應需要於主藥添加pH調 15 整劑、緩衝劑、安定劑、可溶劑等，依一般方法作為筋肉内、 關節内、靜脈内用注射劑。 將該化合物作為各種疾病治療、預防劑而投藥時，可作為 錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑等來經口投藥，或作為 喷霧劑、栓塞劑、注射劑、外用劑、點滴劑來非經口投藥。投 20 藥量依症狀之程度、年齡、肝疾病之種類等而顯著不同，通常 成人每1日約lmg〜100mg，1日分1〜數次投藥。 製劑化之時係使用通常之製劑載體，藉一般方法來製造。 亦即，調製經口用固體製劑時，於主藥添加賦形劑，更可因應 需要添加結合劑、崩解劑、滑澤劑、著色劑、矯味矯臭劑等後， 90 200406408 藉一般方法做成錠劑、彼覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。 當然，這些旋劑、顆粒劑可塗布糖衣、明膠、或因其他需要而 適宜地塗布且並無妨礙。
【實;iFfe方式J 5 用以實施發明之最佳形態 以下’舉實施例及參考例來更具體說明本發明，當然本發 明並不限定於這些實施例。 〔實施例〕 [實施例l]Mer-lll〇7株之培養及11107D之純化 10 從Mer-11107株之斜面培養物(ISP-2)取1接種環接種到裝有 50ml之種母培養基（丙三醇2%、葡萄糖2〇/0、大豆粉（耶斯桑米 多：味之素社製（工S —卜：味D素社製))2%、酵母粹取 0.5%、氯化鈉0.25%、碳酸鈣0.32%、硫酸銅0.0005%、氯化錳 0.0005%、硫酸鋅0.0005%、ρΗ7·4)之容量500ml之三角燒瓶中， 15 在28°C下於振動機上培養3天，得到種母培養液。將該種母培 養液0.6ml接種到裝有60ml之基礎培養基（可溶性澱粉5%、玉米 漿0.5%、乾燥酵母〇.5。/0、蛋白粗粉〇·5〇/ο、碳酸|弓〇.1〇/〇)之容量 500ml之三角燒瓶中，在28Τ：下於振動機上進行培養4天，得到 培養液。 20 以丨_丁醇（丨〇公升）將培養液（ίο公升)抽出後，將丁醇層減壓 乾燥固結，得到100g之粗活性分液。將該粗活性分液添加於交 聯葡萄糖LH-20(法耳馬西亞社製（7 社製），uoomi) 上，以四氫呋喃·曱醇（1:1)之溶劑溶出。取從540ml到660ml所溶 出之分液在減壓下濃縮乾燥固結，得到殘渣(660mg)。再將該殘 91 渣溶解於乙紅6旨及甲醇(9: i ;v/v)之混合液 ，進行二氧化矽膠 管柱層析法（瓦科膠C_2⑻（T7〕—侧）、5Gg)。。將該 &柱以正己烧及乙gl乙醋（1:9，v/v)之混合液(2公升)溶出，收集 1440ml到1566ml為止所溶出之分液，在減壓下濃縮 ，得到粗活 性分液15mg。 將所得到之粗活性分液於下述分取條件（A)下進行分取高 速液體層析(HPLC)，收集保持時間17分所溶出之分液，餾去乙 腈後，於了述分取條件⑻下藉肌c進行各個分液之脫氯，藉 此得到11107D(保持時間·· 36分，1 8mg)。 HPLC分取條件a : 管柱· YMC-Pack ODS-AM，F20mm X SSOmn^YMCXy 彳工 ^^>一）社製） 流速：10ml/分 檢出：240nm 溶出液：乙腈/0.15%磷酸二氫鉀(PH 3.5)(2:8 - 8:2, v/v，0 -50分，線性斜率） HPLC分取條件b 管柱：YMC-Pack ODS-AM，F20mm X SSOmn^YMCi；^ 彳工 厶シ一）社製） 流速：l〇ml/分 檢出：240nm 溶出液：曱醇/水(2:8 - 1〇:〇, v/v5 0 - 40分，線性斜率） [實施例2] 11107D之物理化學性質 200406408 11107D之物理化學性質顯示於下。此決定了 11107D係以下 式表示之構造。 1·性狀··無色粉末 2.分子量：552，ESI-MS m/z 551(M-H)·，575(M + Na)+ 5 3·分子式·· C30H48O9 4.溶解性：可溶於二甲基亞颯、咄啶、甲醇、丙酮，難溶 於水 5·呈色反應：於碘、硫酸呈陽性 6.紫外部吸收Spectrum(甲醇、極大值)nm : 239(ε 33100) 10 7·紅外部吸收Spectrum(KBr)cm-1 : 3417,2967，1732，1714, 1455,1372,1248,1176 S/H-NMRSpectrumCCDsODJOOMHz): 5 ppm(積分，多 重性，耦合常數J(Hz)): 0.93(3H,d，J=7.0Hz)，0.95(3H，d，J=6.8Hz)，0.98(3H，t，J=8.0Hz)，1.23 15 (3H，s)，1.30(lH，m)，1.36-1.66(9H，m)，1.70(lH，dd，J=6.4，14.2Hz)，l. 82(3H，d，J=1.0Hz)，1.90(lH，dd,J=6.4，14.2Hz)，2.10(3H，s)，2.52(2H, m)，2.62(lH，m)，2.72(lH，dd，J=2.4,8.3Hz)，2.94(lH，dt，J=2.4,5.7Hz) ，3.55(lH，dt，J=8.3,4.4Hz)，3.82(lH，m)，5.10(lH，d，J=9.8Hz),5.11(l H，d，J=10.8Hz)，5.60(lH，dd，J=9.8，15.2Hz)，5.74(lH，dd，J=8.3，15.2 20 Hz)，5.92(lH，d，J=15.2Hz)，6.18(lH，(U=10.8Hz)，6.57(lH，dd，J=10· 8，15·2Ηζ) 9.13C-NMRSpectrum(CD3〇D，125MHz): 5 ppm(多重性）： 10.52(q)，10.82(q)，11.98(q)，16.84(q)，21.07(q)，24.21(q)，28.62 (t)，28.79(q)，30.46(t)，37.53(t)，40.10(t)，41.80(d)，42.58(d)，45.97(t)， 93 200406408
)H 11107D
55.99(d)，62.53(d)，70.42(d)，73.09(s)，74.11(s)，75.30(d)，80.31(d)，8 4· 19(d)，123.64(d)，127· 10(d)，131.76(d)，133.8 l(s)，141.61(d)，143.2 2(d)，171.75(s)，172.18(s) 人 [實施例 3](8E，12E，14E)-356，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五 甲基-7-((4-(吼咯啶-1-基)哌啶-1-基）羰基）氧基-18，19-環氧二十 三烷基-8，12,14-三烯-11-内酯（化合物3)
[實施例3_l](8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3,6，16、21-四（l乙氧 基乙氧基）-6,10，12，16,20-五甲基-18,19-環氧二十三烷基 -8，12，14_ 三烯-11-内酯（式 XV)及（8E，12E，14E)-7-乙醯氧基 -3，16,21-三（1-乙氧基乙氧基）-6-羥基-6，10，12，16,20-五甲基 -18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯_11-内醋（式乂¥1) 94 200406408 ο
於室溫下在（8Ε，12Ε，14Ε)-7-乙醯氧基-3,6，16,21-四羥基 •6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11_ 内酯（50mg，0.09mmol)之二氯甲烷(2.5mL)溶液中添加乙基乙烯 5 醚(326mg，4.5mmol)及對甲苯石黃酸咄咬鐫(6.8mg，27/zmol)，在同 溫下攪拌19小時。用乙酸乙酯將反應液稀釋後，以飽和碳酸氫 鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以脫水硫酸鎂乾燥、過 濾後，在減壓下濃縮。藉二氧化矽膠管柱層析法(Kanto silica gel60N，40-100/zm ;乙酸乙酯：己烷=30 : 70)來純化所得到之 1〇 粗純化物，以無色油狀物得到（8E，12E，14E)-7-乙醯氧基 -3,6，16,21_四（1-乙氧基乙氧基）-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環 氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（60mg，79%)(式XV)。 ESI-MS ni/z 863(M + Na)+. 接著從乙酸乙醋：己烷=50 : 50溶出部以無色油狀物得到 15 (8£，12£，14£)-7-乙醯氧基_3，16、21-三（1-乙氧基乙氧基)-6-羥基 -6,10,12,16,20-五甲基_18，19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯· 11-内酯（6mg，9%)(式 XVI)。 95 200406408 ESI-MS m/z 791(M + Na)+· [實施例 3-2](8E，12E，14E)-3,6，16,2^四（^乙氧基乙氧基)-7-羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12,14-三 稀· 11 -内酉旨
5
在室溫下於（8E，12E,14E)-7-乙醯氧基-3,6，16,21-四（1-乙氧 基乙氧基）-6，10，12，16,20_五甲基-18,19-環氧二十三烷基 -8，12，14-三稀-11-内醋（14511^，0.17111111〇1)之甲醇（2.51111^)溶液 中，添加碳酸鉀（95mg，0.69mmol)，於同溫下授拌2小時30分。
10 以乙酸乙酯稀釋反應液後，以飽和食鹽水洗淨。以脫水硫酸鎂 將有機層乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。將所得到之粗純化物 藉二氧化石夕膠管柱層析法(Kanto silica gel 60N，40-100/zm ;乙 酸乙酯：己烷=40 : 60)純化，以無色油狀物得到標記化合物 (128mg，93%)。 15 ESI-MS m/z 821(M + Na)+· [實施例 3-3](8Ε，12Ε，14Ε)·3,6，16,21-四（1-乙氧基乙氧 基)_6，10，12，16,20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基）羧基-18，19-環氧二 十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯
96 200406408 在冰冷下於（8E，12E，14E)-3,6，16,2卜四（l-乙氧基乙氧基)-7-羥基-6，10,12,16,20-五甲基-18,19-環氧二十三烷基-8,12,14-三 烯-11-内酯（139mg，0.17mmol)之二氯甲烷(2.5mL)溶液中，添加 三乙胺（88mg，0.87mmol)、二甲基胺基吡啶（64mg，0.52mmol)及 5 4-硝基苯基氣甲酸S旨（105mg，0.52mmol)後’在氮原子環境下， 於室溫下攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，用飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。用脫水硫酸鎂將有機層乾 燥、過濾後，在減壓下濃縮。將所得到之粗純化物藉二氧化矽 膠管柱層析法（Kanto silica gel 60N，40-100 // m ;乙酸乙 10 酯：己烷=20 : 80)純化，以無色油狀物得到標記化合物 (134mg，80%)。 ESI-MS m/z 986(M + Na)+· [實施例 3-4](8E，12E，14E)-3,6，16，21-四（1-乙氧基乙氧 基）-6，10，12，16,20-五甲基-7-((4-(咄咯啶-1-基）哌啶_1-基）羰基） 15 氧基-18，19-環氧二十三烷基_8，12，14-三烯-11-内酯
在室溫下於（8E，12E，14E)-3,6，16,21-四（1-乙氧基乙氧 基)-6,10,12,16,20·五曱基-7-(4 -石肖基苯氧基）竣基-18,19 -環氧二 十三烧基-8，12，14-三烯-11-内酯（11.4mg，12/zmol)中，添加四氫 20 呋喃（0·5mL)溶液。在室溫下於該混合物中添加三乙胺（2.3mg，24 //mol)，於同溫下攪拌3小時。在減壓下將反應液濃縮，以淡黃 97 200406408 色油狀物得到標記化合物（llmg)。 [實施例 3-5](8E，12E，14E)-3,6,16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-7-((4十比咯啶-1-基）哌啶-1-基）羰基）氧基-18，19-環氧二 5 十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物3) 〇
在室溫下於粗純化（8E，12E，14E)-3,6，16,21-四（l-乙氧基乙 氧基)-6，10，12，16,20-五甲基-7-((4-(咄咯啶-1-基)哌啶-1-基）羰基) 氧基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（1111^，11// 10 mol)中，添力口對甲苯石黃酸口比口定鍇（11.4111§，45 # mol)之四氫吱喃： 2-甲基-2-丙醇=1 : 1之混合溶液（lmL)。於該混合物中添加分子 篩4A(10mg)，於室溫下攪拌18.5小時。更添加對甲苯磺酸咄啶 鏘（11.4mg，45#mol)後，在室溫下攪拌72小時。在減壓下將反 應液濃縮，將所得到之殘留物以乙酸乙酯稀釋後，用飽和碳酸 15 氫納水溶液、飽和食鹽水洗淨。用脫水硫酸鈉將有機層乾燥、 過濾後，在減壓下濃縮。將所得到之粗純化物藉薄層色譜層析 法(Fujishirishia，NH Silica gel Plate,甲醇：二氯甲烧=1 : 19)純 化，以無色油狀物得到標記化合物（2.88mg，35%，步驟2)。 1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) 5 (ppm)： 20 0.89(3H，d，J=6.4Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.92(3H，t，J=7.2Hz)，1.21 (3H，s)，1.22-1.68(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.78-2.00(9H，m)，2 •48-2.62(3H，m)，2.67(lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.68-2.92(9H，m)，3.46-3 98 200406408 • 54(lH，m)，3.72-3.82(lH，m)，4.24-4.40(lH,m),4.92(lH，d，J=10.8Hz )，5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=9.6，14.8Hz)，5.72(lH，dd，J=9 •2，14.8Hz)，5.86(lH，d，J=14.8Hz)，6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，dd ，J=11.2，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 691(M + H)+.
[實施例4] (8E，12E，14E)-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五 曱基-7-N-甲基-N-(2-N，N-二甲基胺乙基）胺甲醯氧基-18，19_環 氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物6)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 ίο 15 1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) δ (ppm)： 0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.22 (3H，s),1.24-1.68(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(lH，dd，J=5.2, 14.0Hz)，2.28(6H，s),2.45-2.62(7H，m)，2.67(lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.8 6-2.99(4H，m)，3.49-3.56(lH，m)，3.75-3.82(lH，m)，4.92(lH，d，J=10. 0Hz)，5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=10.0,15.6Hz)，5.72(lH，d d，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=14.8Hz)，6.14(lH，d，J=10.8Hz)，6.53( lH，dd，J=11.2，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 639(M + H)+.
[實施例 51(8E，12E，14EV3,6J6,21-四羥基-6·10，12,16,20-五 曱基-7-((4-甲基升哌啡_1-基）羰基）氣基-18,19-環氣二十三烷基 -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物9) 99 200406408
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) δ (ppm)： 0.887(3H，d，J=6.6Hz)，0.894(3H，cU=7.0Hz)，0.93(3H，t，J=7.3Hz)，l· 23-1.27(4H，m)，l .33(3H，s)，l .33-1.68(7H，m)，1.77(3H，d，J=0.7Hz)，l • 82-1.91(3H，m)，2.35(3H，s)，2.50-2.66(7H，m)，2.66(lH，dd，J=2.2,7.7 Hz)，2.89(lH，dt，J=2.2,5.5Hz)，3.49-3.56(3H，m)，3.58-3.67(2H，m)，3. 75-3.81(lH，m)，4.94(lH，d，J=9.5Hz)，5.06(lH，d，J=10.6Hz)，5.57(lH ，dd，J=9.9，15.0Hz)，5.72(lH，dd，J=9.5，15.0Hz)，5.86(lH，d,J=15.0Hz )，6.13(lH，d，J=9.9Hz)，6.52(lH，d，J=11.0，15.0Hz) ; ESI-MS m/z 651(M + H)+.
[實施例 61(8E，12E, 14E)-3,6 J6,21-四羥基-6,10,12,16,20-五 曱基-7-((4-曱基哌啡-1-基）羰基）氣基-18,19-環氣二十三烷基 -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物12)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 1 H-NMR Spectrum(CD3 OD5400MHz) 5 (ppm)： 100 200406408
0.89(3H，d，J=6.8Hz),0.90(3H，d,J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.19 -1.28(4H，m)，l .32-1.68(10H，m)，1.77(3H，d,J=0.8Hz)，1.86(lH，dd，J =5.6，14.4Hz)，2.30(3H，s)，2.36-2.44(4H，m)，2.50-2.64(3H，m)，2.66( lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.89(lH，dt,J=2.4,6.0Hz)，3.38-3.70(5H，m)，3.7 5 5-3.81(lH，m)，4.93(lH，d，J=10.0Hz)，5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH ，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.71(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2H z)，6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，dd，J=11.2，15.2Hz) ; ESI-MS m /z 637(M + H)+. 10 「f 施例 Ή(8Ε,12Ε, 14EV3H6,21-四羥基-6.10.12,16,20-五 甲基-7-Ν-甲基-Ν-Π-曱基哌啶-4-基）胺甲醯氧基-18,19-環氣二 十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物15) 、Ν， 〇
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 15 1H-NMR Spectrum(CD3 OD?400MHz) δ (ppm): 0.88(3H,d，J=6.4Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.19 -1 ·30(4Η，ιη)，1.32-1.69(12H，m)，l .72-1.90(6H，m)，2.06-2.22(2H，m) ，2.28(3H，s)，2.50-2.64(3H，m)，2.66(lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.76-2.98( 6H，m)，3.52(lH，dtJ=4.4,8.4Hz)，3.75-3.82(lH，m)，3.85-4.14(lH，m 20 )，4.95(lH，d，J=10.0Hz)，5.06(lH，cU=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=10.0，l 5.2Hz)，5.73(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d 101 200406408
，J=10.8Hz)，6.53(lH，dd，J=11.2，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 665(M + H)+.
[實施例81(8Ε，12Ε,14Ε)-7·(Ϊ4-丁基哌讲-1-基）羰基）氣基 -3,6,16,21-四羥基-6,10,12.16,20-五甲基-18,19-環氣二十三烷基 -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物16)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 1H-NMR Spectrum(CD3 OD,400MHz) δ (ppm): 0.89(3H，d,J=6.8Hz),0.90(3H,d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，0.94 (3H，t，J=7.6Hz)，1.19-1.69(18H,m)，1.77(3H，d，J=1.2Hz)，1.86(lH,dd ，卜5.6，14.0Hz)，2.34-2.64(9H，m)，2.67(lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.89(l H，dt，J=2.4,6.4Hz)，3.38-3.72(5H，m),3.75-3.82(lH，m)，4.93(lH，d，J =9.6Hz)，5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.71(lH ，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH,d，J=10.8Hz),6.5 3(lH，dd，J=11.2，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 679(M + H)+.
[實施例 91(8Ε,12Ε,14Ε)-7-(Π,4-二氮二環「4,3,01壬烷-4-基) 羰基）氣基-3,6,16,21-四羥基-6,10,12,16,20-五甲基-18，19_環氣 二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物20) 102 200406408 ο
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。
1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) δ (ppm)： 0.89(3H，d，J=6.4Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.19 5 -1.30(4H，m)，1.32-1.69(10H，m)，1.73-2.02(6H，m)，2.09-2.22(2H，m) ，2.49-2.71(6H，m)，2.87-3.12(6H，m),3.52(lH，dt,J=4.4,8.0Hz)，3.75-3.82(lH，m)，4.01-4.51(2H，m),4.88-4.99(lH，m),5.06(lH,d,J=10.8H z),5.57(lH，dd，J=9.6，14.8Hz)，5.72(lH，dd,J=9.6，15.2Hz),5.87(lH, d，J=15.2Hz),6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，dd，J=11.2，15.2Hz)； 10 ESI-MS m/z 663(M + H)+.
[實施例101(8E，12E，14EV7-((4-乙基哌啡-1·基）羰基）氣基 -3,6,16，21·四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19_環氣二十三烷 基-8，12,14-三烯-11-内酯（化合物21) 〇
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 1 H-NMR Spectrum(CD3 OD,400ΜΗζ) δ (ppm)： 0.88(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，l.ll 103 200406408
(3H，t,J=7.6Hz)，1.21(3H,s)，1.22-1.64(7H，m)，1.34(3H，s)，1.65(lH,d d，J=6.2，14.2Hz)，1.77(3H，s)，1.86(lH，dd，J=5.2，14.0Hz)，2.39-2.49( 6H，m)，2.50-2.53(2H，m)，2.53-2.62(lH，m)，2.66(lH，dd，J=2.4,7.6Hz )，2.89(lH，dt，J=2.0,6.0Hz)，3.34-3.72(5H，m)，3.74-3.82(lH，m)，4.93 (lH，d，J=9.6Hz)，5.05(lH,d,J=10.4Hz),5.56(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)， 5.71(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d,J=10.8
Hz)，6.52(lH，dd，J=11.2，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 651(M + H)+.
[實施例 in(8E,12E,14EV3,6,16, 21-四羥基·6·10·12·16,2〇^ 五甲基-7-((4-(哌啶-1-基）哌啶-1_基）羰基）氣基-18.19-¾氣二土 三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物22)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）° 1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) δ (ppm): 0.88(3H，d，J=6.4Hz)，0.90(3H，d，J=7.2Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.2l (3H，s)，1.20-1.69(16H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.83-1.93(3H，m)， 2.45-2.65(8H，m)，2.66(lH，dd，J=2.4,7.6Hz)，2,70_2.85(2H，m)，2.89( lH,dt，J=2.4,6.0Hz)，3.51(lH，td，J=4.4,8.0Hz)，3.74-3.82(lH，m),4.1 2-4.25(lH，m)，4.30-4.45(lH，m)，4.92(lH，d,J=9.6Hz)，5.06(lH，d，J= 10.4Hz)，5.56(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.71(lH,dd，J=10.0，15.6Hz)，5 .87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d,J=11.2Hz)，6.52(lH，dcU=11.2，15.2 104 200406408
Hz) ； ESI-MS m/z 705(M + H)+.
[實施例 12](姐J_2E，14E)-3經基·6· ι〇, 12,16,20- 五甲基-7-((4-丙基旅〇井-1-基）叛基）氣巷二^，ΐ9_環氧二十三院基 5 -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物25) 〇
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) δ (ppm): 0.86-0.97(12H，m)，1.21(3H，s)，1.21-1.68(10H，m)，1.34(3H，s)，1.77( 10 3H，s)，1.87(lH，dd，J=5.2，14.0Hz)，2.30-2.36(2H，m)，2.38-2.47(4H，
m)，2.49.2.63(31^111),2.66(111,(1(^=2.4,7.6112),2.89(111,(11^=2.0,6. 0Hz)，3.35-3.72(5H，m)，3.74-3.83(lH，m)，4.93(lH，d，J=9.6Hz)，5.06( lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.71(lH，dd，J=1.0，15. 2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J=10.0Hz)，6.52(lH，dd，J=10 15 .8,15.2Hz) ； ESI-MS m/z 665(M + H)+.
[實施例l3l(8E,l2E,l4EV7-a4·環己基哌讲-1-基）羱某、氧莘 -3-6.16.21-四羥基-6,10,12,16,20-五甲基-18,19·環氧二 + 三烷I -8.12.14-三烯-11-内酯（化合物26) 105 200406408
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。
1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) δ (ppm)： 0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.10 -1.69(15H，m)，1.21(3H，s)，l .34(3H，s)，1.78(3H，s)，l .78-1.93(4H,m)， 2.26-2.35(lH，m)，2.47-2.64(7H，m)，2.67(lH，dd，J=2.0,8.0Hz)，2.89( lH，dt，J=2.0,6.0Hz)，3.36-3.70(5H，m)，3.75-3.82(lH，m)，4.93(lH，d， J=9.6Hz)，5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.71(l H，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J=10.8Hz),6· 53(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 705(M + H)+.
[實施例141(8Ε,12Ε，14Ε)·7·α4-環丙基甲基哌啡-1-基）羰基) 氣基·3,6,16,21-四羥基-6,10，12,16,20-五曱基-18，19-環氣二十三 烷基-8,12,14-三烯-11_内酯（化合物27)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 1 H-NMR Spectrum(CD3 OD,400MHz) 5 (ppm)： 0.12-0.17(2H，m)，0.52-0.58(2H，m)，0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d， 106 200406408 J=6.8Hz)，0.90-0.97(4H，m)，1.21(3H，s)，1.21-1.69(8H，m)，1.34(3H，s )，1.78(3H，s)，1.86(lH，dd，J=5.2，14.0Hz)，2.29(2H，d，J=6.8)，2.47-2.6 4(7H，m)，2.67(lH，dd，J=2.0,8.0Hz)，2.89(lH，dt，J=2.0,6.0Hz)，3.40-3 • 72(5H，m)，3.74-3.82(lH，m)，4.93(lH，d，J=9.6Hz)，5.06(lH，d，J=10· 5 8Hz)，5.57(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.71(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87( lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ；ESI-MS m/z 677(M + H)+.
[實施例 15K8E,12EJ4E)-3,6,16,21-四羥某-6·10.12.16,20-10 五甲基-7-((4-丙基升哌呌-卜基）羰基）氣基-18,19-環氳二十三烷 基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物31)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 1H-NMR Spectrum(CD3 OD,400MHz) δ (ppm) · 15 0.87-0.92(9H，m)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.20-1.30(4H，m)，1.32-1.69( 12H，m)，1.77(3H，d，J=0.8Hz)，1.82-1.91(3H，m)，2.41-2.49(2H，m),2· 50-2.77(8H，m)，2.89(lH，dt，J=2.4,6.0Hz)，3.42-3.67(5H，m)，3.75-3· 82(lH，m)，4.94(lH,d，J=9.6Hz)，5.07(lH,d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J = 10.0，15.2Hz)，5.73(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6. 20 13(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 679(M + H)+. 107 200406408 [實施例 161(8E,12EJ4EV3,6J6,21-四羥基_6,1(U2，16,20-五曱基-7-((4-(3-戍基)口底口丼-1 -基)罗炭基）氧基_ 18,19-環氧二十二 烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物34)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 1H-NMR Spectrum(CD3 OD,400MHz) δ (ppm)： 0.87-0.97(15H，m)，1.19-1.69(18H，m)，1.77(3H，d，J=0.8Hz)，1.86(lH ，dcU=5.2，14.0Hz)，2.15-2.23(lH，m)，2.45-2.64(7H，m)，2.67(lH，dd, J=2.4,8.0Hz)，2.89(lH，dt,J=2.4,6.0Hz)，3.34-3.65(5H，m)，3.75-3.82 (lH，m)，4.93(lH，d,J=10.0Hz)，5.06(lH，d，J=10.8Hz),5.57(lH，dd，J= 9.6，15.2Hz)，5.72(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13 (lH，d，J=11.2Hz)，6.53(lH，dd，J=11.2，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 693(M + H)+.
[實施例Π1(8Ε，12Ε，14Ε)·7-((4-環丙基曱基升哌讲-1-基）羰 基）氣基-3,6，16,21_四羥基-6，10,12，16,20-五甲基-18,19-環氣二 十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物36) 108 200406408 〇
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。
1H-NMR Spectrum(CD3 OD,400MHz) δ (ppm)： 0.08-0· 14(2H，m)，0.48_0.54(2H，m)，0.83(3H，d，J=6.8Hz)，0.88(3H，d， 5 J=7.2Hz)，0.89-0.94(4H，m)，1.20-1.67(8H，m)，1.21(3H，s)，1.31(3H，s )，1.75(3H，s)，1.80-1.90(3H，m)，2.37(2H，d，J=6.4)，2.47-2.61(3H，m)， 2.62-2.82(5H，m)，2.87(lH，dt，J=2.4,6.0Hz)，3.43-3.69(5H，m)，3.73-3.80(lH，m)，4.92(lH，d，J=9.6Hz)，5.04(lH，d，J=10.8Hz)，5.55(lH,dd ，J=10.0，15.2Hz)，5.70(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.84(lH，d，J=15.2Hz)， 10 6.11(lH，d，J=11.2Hz)，6.50(lH，dd，J=10.8，15.2Hz);ESI-MS m/z 691(M + H)+.
Γ實施例181 (8E，12E，14E)-7-q4-環戍基哌啡-1-基）羰基）氣 基-3,6J6,21-四羥基-6,10,12,16,20-五甲基-18,19-環氣二十三烷 15 基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物38) 〇
OH 利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 1 H-NMR Spectrum(CD3 OD,400MHz) δ (ppm)： 109 200406408
0.89(3H，d，J=6.4Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.21 (3H，s)，1.21-1.76(14H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.83-1.95(3H，m)， 2.46-2.62(8H,m)，2.66(lH，dd，J=2.4,7.6Hz)，2.88(lH，dt，J=2.4,6.4H z)，3.34-3.72(5H，m)，3.74-3.82(lH，m)，4.93(lH，d，J=10.0Hz)，5.05(l H，d，J=10.4Hz)，5.57(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.71(lH，dd，J=10.0，15· 2Hz)，5.87(lH，d，J=15.6Hz)，6.13(lH，d，J=11.2Hz),6.52(lH，dd，J=ll .2,15.2Hz) ； ESI-MS m/z 691(M + H)+.
[實施例191」8£，12£，14£)-7_((4-異丁某喩啫小某请基、氧 基-3,6,16，21_四羥基-6,10,12,16,20-五甲某-18,19-環氣二十三 烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物39)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) δ (ppm): 0.87-0.97(15H，m)，1.21(3H，s)，1.21-1.69(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3 H，s)，1.78-1.90(2H，m)，2.11(2H，d，J=7.2HZ)，2.32—2·41(4Η，ηι)，2·50 -2.63(3H，m)，2.67(lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.89(lH，dt，J=2.0,6.0Hz)，3· 38-3.70(5H,m)，3.74-3.82(lH，m)，4.93(lH，d，J=9.6Hz)，5.05(lH,d，J = 10.4Hz)，5.57(lH，dd，J=9.6，15.2Hz),5.71(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5 • 87(lH，d，J=15.6Hz)，6.13(lH，d，J=11.2Hz),6.52(lH，dd，J=11.2，15.2 Hz) ; ESI-MS m/z 679(M + H)+. 110 200406408 [實施例 201(8E，12E，14E)-7-anS，4S)-5-芊基-2,5-二氮二環 『2.2.11 庚烷-2-基）羰基）氣基-3,6,16,21-四羥基-6,10,12,16,20-五 曱基-18,19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物40) 〇
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（白色粉末物）。 1H-NMR Spectrum(CD3 OD5400MHz) δ (ppm)： 0.84(3H，d，J=7.0Hz)，0.85(3H，d，J=7.OHz)，0.89(3H,t,J=7.3Hz)，1.14 -1.27(4H，m)，1.27-1.65(7H，m)，1.30(3H，s)，l .65-1.92(6H，m)，2.44-2 10 .66(5H，m)，2.79-2.88(2H，m)，3.16(0.6H,dd，J=1.8，10.3Hz)，3.25-3.3
l(0.4H，m)，3.45-3.78(6H，m)，4.29(0.4H，brs)，4.52(0.6H，brs)，4.89(l H，d，J=9.9Hz)，5.02(lH，d，J=10.6Hz)，5.54(lH，dd，J=9.9，15.0Hz)，5.6 8(0.6H,dd，J=9.9，15.0Hz)，5.73(0.4H，dd，J=9.9，15.0Hz),5.82(lH，d，J = 15.4Hz)，6.09(lH，d，J=11.0Hz)，6.48(lH，d，J=11.0，15.4Hz)，7.16-7· 15 32(5H，m) ; ESI-MS m/z 725(M+H)+. Γ實施例 211(8E，12E,14E)-7-N-乙基-N-(2-N，N-二甲基胺基 乙基）胺曱醯氣基·3,6,16,21-四羥基-6,10,12,16,20-五甲基 -18,19-環氣二十三烷基-8,12,14·三烯-11-内酯（化合物41) 111 200406408
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) δ (ppm)：
0.88(3H，d，J=7.0Hz)，0.89(3H，d，J=7.0Hz)，0.93(3H，t，J=7.3Hz)，1.08 5 -1.14(3H，m)，1.20-1.29(lH，m)，1.22(3H,s)，1.31-1.68(7H,m)，1.33(3 H，s)，1.77(3H，d，J=0.7Hz)，1.86(lH，dd，J=5.5，14.3Hz)，2.28(6H，s)，2· 43-2.62(5H，m)，2.66(lH，dd，J=2.2,8.1Hz)，2.89(lH，dt，J=2.2,5.5Hz)， 3.23-3.52(4H，m)，3.52(lH，dt，J=4.4,8.4Hz)，3.74-3.82(lH，m)，4.92( lH，d，J=9.9Hz)，5.06(lH，d，J=10.6Hz)，5.56(lH，dd，J=9.9，15.0Hz)，5.
10 73(lH，dd，J=9.9，15.0Hz)，5.86(lH，d，J=15.0Hz)，6.13(lH，dd，J=l.U 1.0Hz)，6.52(lH，dd，J=11.0，15.0Hz) ; ESI-MS m/z 653(M + H)+·
[實施例 221(8E J2EJ4EV7-N-乙基-N-(2-N,N-二乙基胺基 15 乙基）胺甲醯氡基-3,6,16,21-四羥基-6,10,12,16,20-五曱基 -18,19-環氣二十三烷基_8,12,14-三烯-11-内酯（化合物42)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 112 200406408 1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) δ (ppm): 0.88(3H，d，J=6.6Hz)，0.89(3H，d，J=7.0Hz)，0.93(3H，t，J=7.3Hz)，1.06 (6H，t，J=7.0Hz)，1.06-1.15(3H，m)，1.20-1.29(lH,m)，1.22(3H，s)，1.3 l-1.68(7H，m)，1.33(3H，s)，1.77(3H,d,J=l.lHz)，1.86(lH，dd，J=5.5，l 5 4.3Hz)，2.48-2.66(5H，m)，2.59(4H，q，J=7.0Hz)，2.66(lH，dd，J=2.2,8. lHz)，2.89(lH，dt，J=2.2,5.5Hz)，3.21-3.60(4H，m)，3.52(lH，dt，J=4.4, 8.4Hz)，3.74-3.81(lH，m)，4.93(lH，d，J=9.9Hz)，5.06(lH，d，J=10.6Hz )，5.57(lH，dd，J=9.9，15.0Hz)，5.73(lH，dd，J=9.9，15.0Hz)，5.86(lH，d， J=15.4Hz)，6.13(lH，d，J=11.0Hz)，6.52(lH，d，J=l 1.0,15.4Hz) ； 10 ESI-MS m/z 681(M + H)+. f實施例231(8£，12£,14£)-7_乙醯氣基-3，16,21-三羥基-6-甲 i基-6JO,12,16,20-五甲基-18,19-環氣二十三烷基-8,12,14-三 烯-11-内酯（化合物43) 〇
15
將（8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-3，16,21-三（1-乙氧基乙氧 基）-6-羥基_6，1〇，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基 -8，12，14-二稀-11_内酯（3411^，44#111〇1)(實施例3之化合物）及 1，8-雙（N，N-二曱基胺基）萘（57mg，266 # mol)溶解於甲苯 20 (2mL) °於其中加入三氟甲石黃酸甲g旨（22mg，133 // mol)，於65°C 將反應溶液加熱攪拌11小時。濾去所產生之沉澱後，用乙酸乙 113 200406408 酯將反應溶液稀釋，加入氯化銨水溶液激烈攪拌5分鐘。用飽 和碳酸氫納水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層後，以脫水硫酸鎂 將之乾燥、減壓濃縮。將所得到之殘渣藉二氧化矽膠管柱層析 法（Kanto silica gel 60N spherical，neutral，40-100#m;己 5 烧：乙酸乙酯 = l:l)純化，得到（8E，12E514E)-7-乙醯氧基-3,16,21-二（1-乙氧基乙氧基）-6-羥基-6,10,12,16,20-五甲基-18,19-環氧 一十二烧基-8，12，14-三烯-11-内 g旨（14mg)。
利用與實施例3相同之方法將所得到之化合物進行乙氧基 乙基之脫保護，以無色油狀物得到標記化合物（5.7mg，22.9%，2 10 工程）。 1H-NMR Spectrum(CD30D，500MHz) δ (ppm)： 0.88(3H,d，J=6.5Hz)，0.91(3H，d，J=7.5Hz)，0.94(3H，t，J=7.5Hz)，1.21
(3H，s)，1.22-1.32(lH;m)，1.34(3H，s)，1.40-1.70(7H，m)，1.78(3H,s)，l • 86(lH，dd，J=5.5，14.0Hz)，2.06(3H，s)，2.46-2.63(3H，m)，2.67(lH，d，J 15 =8.5Hz)，2.99(lH，brs)，3.33(3H，s)，3.50-3.56(lH，m)，3.78-3.86(lH， m)，5,06(lH，d，J=10.5Hz)，5.12(lH，d，J=10.0Hz)，5.56(lH，dd，J=10.0 ，15.5Hz)，5.72(lH，dd，J=10.5,15.5Hz)，5.87(lH，d，J=15.5Hz)，6.14(l H，d，J=10.5Hz)，6.53(lH，dd，J=10.5，15.5Hz) ; ESI-MS m / z 589(M + Na)+· 20 [實施例 24](8E，12E，14E)-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20- 五甲基-7-((4-(2-丙基)哌讲-1-基）羰基）氧基-18,19-環氧二十三 烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物44) 114 200406408 〇
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 1H-NMR Spectrum(CD3 OD，400MHz) δ (ppm)： 0.89(3H，d，J=6.6Hz)，0.90(3H，d，J=6.9Hz)，0.94(3H，t，J=7.4Hz)，1.07 5 (6H，d，J=6.4Hz)，1.14-1.67(14H，m)，1.77(3H，brs)，1.86(lH，dd，J=5.4
，14.2Hz)，2.45-2.61(7H，m)，2.66(lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.71-2.89(lH ，m)，2.89(lH，dt，J=2.4,6.0Hz)，3.36-3.67(5H，m)，3.72-3.81(lH，m)，4· 93(lH，d,J=9.7Hz)，5.06(lH,d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=9.7，l 5.1Hz )，5.71(lH，dd,J=9.7，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J=10 10 .8Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 665(M + H)+·
[實施例 25](8E，12E，14E)-3,6，16,21_ 四羥基 _6，10，12，16,20-五甲基-7-((4_環庚基哌啡-1-基）羰基)氧基-18,19-環氧二十三烷 15 基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物45)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 1 H-NMR Spectrum(CD3 OD,400MHz) δ (ppm)： 0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.22 20 (3H，s)，1.22-1.75(21H，m)，1.77(3H，brs)，1.79-1.90(3H，m)，2.42-2.74 115 200406408 (9H，m)，2.85-2.92(lH，m)，3.36-3.70(5H，m)，3.72-3.84(lH，m)，4.92( lH，d,J=l〇.〇Hz),5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=9.6，15_2Hz), 5.71(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J=ll. 2Hz),6.52(lH，dd，J=11.2，15.2Hz);ESI-MS m/z 719(M + H)+.
[實施例26](8E，12E，14E)_7-((4-烯丙基哌讲-1-基)羰基)氧基 -6-(1-乙氧基乙氧基）-3，16,21-三羥基-6，10，12，16,20-五甲基 -18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物46)
<第一步驟> (8E，12E，14E)_7-乙醯氧基-6-羥基-6，10，12，16,20-五甲基 -3，16,21-參（三乙矽氧)-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-u_ 内酉旨（化合物46-1)
在室溫下於（8Ε,12Ε，14Ε)-7-乙醯氧基-6,3,16,21-四經基 -6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三稀_11_ 内酯（100mg，0.18mmol)之二氣甲烷(6mL)溶液中添加N，N-二甲 20 基胺基吼唆（221mg，1.8mmol)及氣三乙基石夕燒 (272mg，1.8mmol)，於同溫下攪拌18小時。將反應液用乙酸乙酯 116 200406408 稀釋後，用飽和氣化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。用脫水硫酸 鎂將有機層乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。將所得到之粗純化 物藉二氧化矽膠管柱層析法-(Kanto silica gel 60N，40-100 //m ;乙酸乙酯：己烷=20 : 80)純化，以無色油狀物得到標記 化合物（159mg，98%)。 ESI-MS m/z 918(M + Na)+· <第二步驟> ίο (8E，12E，14E)-7-乙醯氧基-6-(1-乙氧基乙氧基） -6，10，12，16,20-五甲基_3，16,21-參（三乙矽氧)_18，19-環氧二十三 烷基-8，12,14-三烯-11-内酯（化合物46-2)
15 在第一步驟中得到之化合物46-1 : (8E，12E，14E)-7-乙醯氧 基-6-羥基 _6，10，12，16,20-五甲基-3，16,21_參（三乙矽氧）-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（1.6g，1.8mmol)之二氯甲 烧(35mL)溶液中，於室溫下添加乙基乙烯醚(2.6g，36mmol)及對 甲苯磺酸咄啶鑕(22mg，89/zmol)，在同溫下攪拌19小時。用飽 和礙酸氫鈉水溶液水溶液、飽和食鹽水洗淨反應液。將有機層 用脫水硫酸鎂乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。藉二氧化矽膠管 柱層析法-(Kanto silica gel 60N，40_100/zm;乙酸乙 S旨：己 117 200406408 烧=10 : 90)將所得到之粗純化物純化，以無色油狀物得到標記 化合物（1.6g，93%)。 ESI-MS m/z 990(M + Na)+. <第三步驟>
(8Ε，12Ε，14Ε)-6-(1-乙氧基乙氧基)-7-羥基-6，10,12，16,20·五 甲基-3，16,21-參（三乙矽氧)-18，19-環氧二十三烷基-812，14-三 稀-11-内酉旨（化合物46_3) 10
於第二步驟中得到之化合物46-2 : (8Ε，12Ε,14Ε)-7-乙醯氧 基-6_(1-乙氧基乙氧基）-6,10,12,16,20-五曱基-3,16,21-參（三乙 I5矽氧）-18,19-環氧二十三烷基-8,12，14·三烯-11-内酯 (1.6g，1.7mmol)中，在室溫下添加胍/硝酸胍(41rnL，〇.2M in 一氯甲烧：甲醇=10: 90)，於同溫下將反應液擾拌3小時。用乙 酸乙酯稀釋反應液後，用飽和氣化銨水溶液、飽和食鹽水洗 淨。用脫水硫酸鎂將有機層乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。藉 20 二氧化石夕膠管柱層析法(Kanto silica gel 60N，40-100# m ; 乙酸乙酯：己烷=20 : 80)將所得到之粗純化物純化，以無色油 狀物得到標記化合物（1.3g，84%)。 118 200406408 ESI-MS m/z 948(M + Na)+· <第四工程> (8E，12E，14E)-6-(l-乙氧基乙氧基）-6，10，12，16,20-五甲基 5 -7-(4-硝基苯氧基）羧基-3，16,21-參（三乙矽氧)-18,19-環氧二十 三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物46-4)
10 於第三步驟中得到之化合物46-3 : (8Ε，12Ε，14Ε)_6·(1-乙氧 基乙氧基）-7-羥基-6，10，12，16,20-五甲基_3，16,21-參（三乙矽 氧）_18，19_環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11_内酯（1.3g，1.4mmol) 之二氯甲烷（30mL)溶液中，於室溫下添加三乙胺 (826mg，8.2mmol)、N，N，-二甲基胺基口比^(831mg，6.8mmol)及4-15 硝基苯基氯甲酸酯（823mg,4.1mmol)後，在同溫下擾拌1.5小 時。將反應液用二氯甲烷稀釋後，用飽和氯化銨水溶液、飽和 礙酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。用脫水硫酸鎮將有機層乾 燥、過濾後，在減壓下濃縮。將所得到之粗純化物藉二氧化矽 膠管柱層析法（Kanto silica gel 60N，40-100 //m ;乙酸乙 20 S旨：己烷=10 : 90)純化，以無色油狀物得到標記化合物 (1.4g，97%)。 119 200406408 ESI-MS m/z 1114(M + Na)+· <第五工程> (8E，12E，14E)-7-((4-烯丙基哌讲-1-基）羰基）氧基-6-(1-乙氧 5 基乙氧基）-6，10，12，16,20-五甲基-3，16,21-參（三乙矽氧）-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物46-5)
〇
在第四步驟中得到之化合物46-4 : (8Ε，12Ε，14Ε)-6-(1-乙氧 基乙氧基）-6，10，12，16,20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基）羧基 10 -3,16,21-參（三乙矽氧)-18，19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯-11- 内酯（37mg，34 // mol)之四氫吱喃（2mL)溶液中，在室溫下添加三 乙胺（14mg，0.14mmol)及稀丙基°底讲（8.5mg，68 /z mol)， _ 在同溫下將反應液攪拌1.5小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋
後，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以脫 15 水硫酸鎂乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。將所得到之粗純化物 藉二氧化石夕膠管柱層析法(Kanto silica gel 60Ν940-100 β m ;乙酸乙酯：己烷=30 : 70)純化，以無色油狀物得到標記化 合物（28mg，77%)。 ESI-MS m/z 1078(Μ + Η)+· <第六步驟> (8Ε，12Ε，14Ε)-7-((4-烯丙基哌啡-1-基）羰基）氧基-6-(1-乙氧 120 20 200406408 基乙氧基）-3，16,21-三羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二 十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物46) ίο
在第五步驟中得到之化合物46-5 : (8E，12E，14E)-7-((4-烯丙 基哌畊-1-基）羰基）氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16,20-五甲 基-3，16,21-參（三乙矽氧）-18,19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯 -11-内酯（26mg，24/zmol)之四氫吱喃（2.5mL)溶液中，在室溫下 添加四丁基銨氟化物（79//L，1.0M 四氫呋喃溶液），在同溫下 將反應液攪拌3小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋後，用飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層用脫水硫酸鎮乾 燥、過濾後，在減壓下濃縮。將所得到之粗純化物藉薄層色譜 層析法(Fuji Silysia，NH Silica gel Plate ;甲醇：二氯甲烷 =5 : 95)純化，以無色油狀物得到標記化合物（13mg，72%)。 15 ^-NMR Spectrum(GD3OD，400MHz) δ (ppm)： 0.85-0.90(6H，m),0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.12-1.68(20H，m)，1.78(3H，s )，1.86(lH，dd，J=2.4,7.6Hz)，2.38-2.62(7H，m)，2.67(lH，dd，J=2.4,8.0 Hz),2.89(lH，dt，J=2.0,6.0Hz)，3.03(2H，d，J=6.4Hz)，3.44-3.62(7H，m )，3.76-3.84(lH,m)，4.94-5.14(3H，m)，5.16-5.26(2H，m)，5.56(lH,dd， J=10.0，15.6Hz)，5.70-5.82(3H5m)，6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，d， J=10.8,15.2Hz) ； ESI-MS m/z 735(M + H)+.
[實施例27](8E,12E，14E)-7-((4-烯丙基哌畊_l-基)羰基）氧基 121 200406408 -3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18,19-環氧二十三烷基 -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物47) 〇
5 於實施例26中所得到之化合物46 : (8E，12E，14E)-7-((4-烯丙
基嗓°井-1-基）幾基）氧基-6-(1-乙氧基乙氧基）-3，16,21-三|^基 -6，10，12，16,20-五曱基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（8.7mg，12 v mol)中，在室溫下添加對甲苯磺酸吼啶鏘 (3.311^，13//111〇1)之四氫吱喃：2-甲基-2-丙醇=1:1之混合溶液 10 (lmL)，在同溫下將反應液攪拌17小時。將反應液在減壓下濃 縮，而在減壓下濃縮。將所得到之粗純化物藉薄層色譜層析法 (Fuji Silysia，NH Silica gel Plate，甲醇：二氯甲烷=5 : 95) 純化，以無色油狀物得到標記化合物（5.5mg，70%)。
^-NMR Spectrum(CD3OD,400MHz) δ (ppm)： 15 0.89(3H，d,J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.21 (3H，s)，1.34(3H，s)，1.22-1.68(8H，m)，1.78(3H，s)，1.86(lH，dd，J=2.4, 7.6Hz)，2.38-2.46(4H，m)，2.48-2.60(3H,m)，2.67(lH，dd，J=2.0,8.0H z)，2.89(lH，dt，J=2.0,5.6Hz)，3.04(2H，d，J=6.8Hz)，3.42-3.64(5H，m), 3.74-3.82(lH，m)，4.92(lH，d，J=9.6Hz)，5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.16-5 20 .26(2H，m)，5.57(lH，dd，J=10.0，15.6Hz)，5.71(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)， 5.82-5.92(2H,m)，6.13(lH，d，J=11.2Hz)，6.53(lH，dd，J=l 1.2,15.2Hz )；ESI-MS m/z 663(M + H)+. 122 200406408 [實施例 28](8E，12E，14E)-3,6,16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-7-((4-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基）哌啡-1_基）羰基）氧基 -18,19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物48) 〇
利用與實施例26及實施例27相同之方法合成標記化合物 (無色油狀物）。 ^-NMR Spectrum(CD3OD9400MHz) δ (ppm): 0.89(3H，d，J=6.4Hz),0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，7.2Hz)，l .21(3 10 H，s)，1.34(3H，s)，1.24-1.68(8H，m)，1.60(3H，s)，1.66(6H，s)，1.77(3H，s
)，1.86(lH，dd，J=5.6，14.0Hz)，2.04-2.16(4H，m)，2.40-2.46(4H，m)，2· 48-2.62(3H，m)，2.67(lH，dd,J=2.4,8.0Hz),2.89(lH，dt，J=2.0,5.2Hz)， 3.02(2H，d，J=6.8Hz)，3.42-3.64(5H，m)，3.75-3.82(lH，m)，4.93(lH，d， 10.0Hz)，5.02-5.12(2H，m)，5.24(lH，t，J=7.2Hz),5.57(lH，dd，J=10.0, 15 15.2Hz)，5.72(lH,dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.14(lH， d，J=11.2Hz),6.53(lH，d，J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 760(M + H)+.
[實施例 29](8E，12E，14E)-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-20 五甲基-7-((4-(3-甲基-2-丁烯基)哌讲-1-基）羰基）氧基-18,19-環 氧二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物51) 123 200406408
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 ^-NMR Spectrum(CD3OD,400MHz) δ (ppm):
10 0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H,t，J=7.2Hz)，1.21 (3H，s)，1.34(3H,s)，1.24-1.64(8H，m)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.77(3 H，s)，1.86(lH，dd，J=5.6，14.0Hz)，2.38_2.48(4H，m)，2.50-2_53(2H，m) ，2.54-2.62(lH，m)，2.67(lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.89(lH，dt，2.0,6.0Hz) ，3.00(2H，d5J=6.8Hz)，3.42-3.66(5H，m)，3.74-3.82(lH，m)，4.93(lH，d ，J=9.6Hz)，5.06(lH，d，J=10.4Hz)，5.25(lH，t，J=6.8Hz)，5.57(lH，dd，J = 10.0，15.2Hz)，5.71(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6· 13(lH，d，J=10.4Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 691(M + H)+.
15 [實施例 30](8E，12E，14E)-3,6，16,21-四羥基-7-((4_異丙基升 哌畊-1-基）羰基）氧基-6，10，12，16,20-五曱基-18，19-環氧二十三 烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物53) 〇
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 W-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm) 124 20 200406408
0.88(3H，d，J=6.4Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t,J=7.6Hz)，1.04 (6H，d，J=6.4Hz)1.23(3H，s)，1.23-1.69(9H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s )，1.77-1.90(2H，m)，2.47-2.76(8H，m)，2.84-2.98(2H，m)，3.42-3.68(5 H，m)，3.74-3.82(lH，m)，4.94(lH，d，J=9.6Hz)，5.05(lH，d，J=10.8Hz)， 5 5.57(lH，dd，J=9.6，15.6Hz)，5.73(lH，dd，J=9.6，15.6Hz)，5.87(lH，d，J = 15.6Hz)，6.13(lH，d，J=11.2Hz),6.52(lH，dd，J=l 1.2,15.6Hz) ； ESI-MS m/z 679(M + H)+.
[實施例 31](8E，12E，14E)-3,6，16,21-四羥基-7-((4-異丁基升 10 哌畊-1-基）羰基）氧基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三 烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物54)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 15 !H-NMR Spectrum(CD3OD,400MHz) δ (ppm): 0.87-0.97(15H，m)，1.23(3H，s)，1.23-1.69(10H，m)，1.34(3H，s)，1.77( 3H，s)，1.69-1.90(2H，m)，2.23(2H，d，J=6.8Hz)，2.50-2.70(8H，m)，2.89 (lH，dt，J=2.0,6.0Hz)，3.43-3.66(5H，m)，3.74-3.82(lH，m)，4.94(lH，d ，J=10.0Hz)，5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=9.6，15.6Hz)，5.73( 20 lH，dd，J=9.6，15.6Hz)，5.87(lH，d，J=15.6Hz)，6.13(lH，d，J=11.2Hz)5 6.52(lH，dd，J=11.2，15.6Hz) ; ESI-MS m/z 693(M + H)+. 125 200406408 [實施例32](8E，12E，14E)-7-((4-(環戊基甲基）升哌畊-1-基) 羰基）氧基-3,6，16,21-四羥基-6，10，12,16,20-五甲基-18，19-環氧 二十三烷基·8，12，14-三烯-11-内酯（化合物55) 〇
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 ^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm) 10
0.89(3H，d，J=6.4Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.15 -2.20(20H，m)，1.23(3H，s)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s),2.42(2H，d，J=7.2 Hz)，2.46-2.74(8H，m),2.86-2.92(lH，m)，3.40-3.68(5H,m)，3.75-3.82 (lH，m),4.94(lH，d，J=9.6Hz)，5.07(lH，d,J=10.8Hz),5.57(lH，dd，J=9 • 6，15.2Hz)，5.73(lH，dd，J=9.6，15.6Hz)，5.87(lH，d，J=15.6Hz)，6.13( lH，d，J=10.8Hz)，6.52(lH，dd，J=10.8，15.6Hz) ; ESI-MS m/z 719(M + H)+.
[實施例33](8Ε，12Ε，14Ε)·7-((4-(環丁基甲基）升哌讲-1-基) 羰基）氧基-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧 -二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物57) 126 200406408
OH 利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 ^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm)： 0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.23 5 (3H，s)，1.23-1.96(16H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，2.02-2.12(2H，m)，
2.50-2.64(8H，m)，2.64-2.70(2H，d，m)，2.86-2.92(lH，m),3.40-3.68(5 H，m)，3.75-3.82(lH，m)，4.94(lH，d，J=9.6Hz)，5.07(lH，d，J=10.8Hz)， 5.57(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.72(lH，dd，J=9.6，15.6Hz)，5.87(lH，d，J = 15.2Hz)，6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.52(lH，dd，J=10.8,15·2Ηζ) ； 10 ESI-MS m/z 705(M + H)+.
[實施例 34](8E，12E，14E)-3,6，16,21-四羥基-6，10,12，16,20-五甲基-7-((((25)-2-(1-吼咯啶基甲基）吼咯啶）-1-基）羰基）氧基
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 ^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm) 0.89(3H，d，J二6.8Hz)，0.90(3H，d，J=7.2Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz),1.20 20 -2.03(17H，m)，1.23(3H，s)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，2.38-2.70(10H，m 127 200406408 )，2.85-2.92(lH，m)，3.33-3.44(lH，m)，3.49-3.56(lH，m)，3.75-3.82(l H，m)，3.93-4.08(2H，m)，4.93(lH，d，J=9.6Hz)，5.06(lH，d，J=10.4Hz)， 5.57(lH，dd，J=9.6，l 5.2Hz)，5.73(lH，dd，J=9.6,15.6Hz),5.87(lH，d，J = 15.2Hz),6.13(lH，dJ=10.8Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8,15.2Hz) ； 5 ESI-MS m/z 691(M + H)+.
[實施例35](8£，12£,14£)-7-((4-環丁基升哌畊小基）羰基）氧 基-3,6，16,21-四羥基-6,10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三燒 基-8，12，14·三烯-11-内酯（化合物62)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 1H-NMR Spectrum(CD3OD,400MHz) δ (ppm):
0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.23 (3H,s)，1.25-1.29(lH，m)，1.34(3H，s)，1.34-1.71(9H，m)，1.77(3H，brs) 15 ,1.80-1.90(5H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.38-2.62(7H，m)，2.66(lH，ddJ =2.0,7.6Hz)，2.86-2.97(2H，m)，3.42-3.67(5H，m)，3.75-3.82(lH，m)，4 •94(lH，d，J=9.6Hz)，5.06(lH,d，J=10.8Hz)，5.57(lH,dd，J=9.6，15.2H z)，5.72(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d,J= 10.8Hz)，6.52(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 691 (M 20 +H)+.
[實施例36](8E，12E，14E)-7-((4·乙基升哌讲小基)羰基）氧基 128 200406408 -3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基 -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物63)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 5 1H-NMR Spectrum(CD3OD9400MHz) δ (ppm):
0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=7.2Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.09 (3H，t，J=7.2Hz)，1.23(3H，s)，1.23-1.30(lH，m)，1.34(3H，s)，1.34_1.69 (7H，m)，1.77(3H，s)，1.83-1.92(3H，m)，2.47-2.78(10H，m)，2.89(lH，dt ，J=2.4,6.4Hz)，3.44-3.68(5H,m)，3.75-3.83(lH，m)，4.94(lH,d，J=9.6 10 Hz)，5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.58(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.73(lH，dd，J =9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.52(lH ，dd，J=10.8，15.2Hz) ; ESI_MS m/z 665(M + H)+.
[實施例37](8E，12E，14E)-7-((4-丁基升哌讲-1-基)羰基）氧基 15 -3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基 -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物64)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 1 H-NMR Spectrum(CD3OD5400MHz) δ (ppm)： 129 200406408 0.89(3H，d，J=6.4Hz)，0.90(3H，d，J=7.2Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，0.95 (3H，t，J=7.2Hz)，1.23(3H，s),1.23-1.30(lH，m),1.34(3H，s)，l .30-1.69 (llH，m)，1.77(3H，s),1.86(lH,dd，J=5.6，14.0Hz)，1.90_1.98(2H5m)52 •47-2.62(3H，m)，2.62-2.73(3H，m)，2.78-2.98(5H，m)，3.44-3.73(5H， 5 m)，3.76-3.82(lH，m)，4.95(lH，d，J=10.4Hz)，5.06(lH，d，J=10.4Hz)，5 • 58(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.73(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J= 15.2Hz),6· 13(lH，d，J=10.8Hz)，6.52(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ；
ESI-MS m/z 693(M + H)+. 10 [實施例38](8E，12E，14E)-7-((4-環己基升哌畊-1-基）羰基）氧 基-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三燒 基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物65)
15 利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 1H-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm): 0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d,J=7.2Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.06 -1.69(20H，m)，1.74-1.90(10H，m)，2.44-2.85(9H，m)，2.89(lH，dt，J= 2.0,5.6Hz)，3.40-3.67(5H，m)，3.74-3.83(lH，m)，4.94(lH，d，J=10.0H 20 z)，5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=9.6,15.2Hz)，5.72(lH，dd，J= 9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，d dJ-10.8,15.2Hz) ； ESI-MS m/z 719(M + H)+. 130 200406408 [實施例 39](8E，12E，14E)_3,6，16,2^四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-7-((4-(2,2-甲基丙基)升哌讲-1-基)羰基）氧基-18，19-環 氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物69) 5
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 1H-NMR Spectrum(CD3OD?400MHz) δ (ppm): 0.85(6H，s)，0.86(3H，s)，0.89(3H,d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz),0· 10 94(3H，t，J=7.2Hz)，1.18_1.68(14H，m)，1.72-1.82(5H，m),1.86(lH，dd，
J=5.6，14.0Hz)，2.28(2H，s)，2.46-2.62(3H，m)，2.66(lH，dd，J=2.4,8.0 Hz)，2.68-2.75(2H，m)，2.81(2H，dd，J=5.2，10.4Hz)，2.89(lH，dt，J=2.0, 6.0Hz)，3.36-3.68(5H，m)，3.72-3.82(lH，m)，4.94(lH，d，J=9.6Hz)，5.0 6(lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=9.6，14.8Hz)，5.73(lH，dd，J=9.6，14 15 .8Hz)?5.87(lH9d?J=15.2Hz)?6.13(lH?dJ-10.8Hz)?6.53(lH5ddJ=l 0.8,15.2Hz) ； ESI-MS m/z 707(M + H)+.
[實施例40](8E，12E，14E)-7-((4-環戊基升哌讲-1-基）羰基）氧 基-3,6，16,21-四羥基-6，10，12,16,20-五甲基-18,19-環氧二十三烷 20 基_8，12，14-三烯-11-内酯（化合物70) 131 200406408
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 1H-NMR Spectrum(CD3OD?400MHz) δ (ppm) 0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=7.2Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.18 5 -1.68(18H，m)，1.70-1.77(2H，m)，1.77(3H，s)，1.86(lH，dd，J=5.6，14.0
Hz)，1.88-2.02(4H，m)，2.46-2.62(3H，m)，2.66(lH，dd，J=2.0,8.0Hz)，2 • 82-3.02(5H，m)，3.08-3.22(lH,m)，3.42-3.73(5H，m)，3.73-3.84(lH， m)，4.95(lH，d，J=9.6Hz)，5.06(lH，d，J=10.4Hz)，5.58(lH，dd,J=9.6，l 5.2Hz)，5.73(lH,dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d 10 ，J=11.2Hz)，6.53(lH，dd，J=11.2，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 705(M + H)+.
[實施例 41](8E，12E，14E)-3,6，16,21-四羥基_6，10，12，16,20-五曱基-7-((4-(1,1-二曱基乙基)哌畊-1-基)羰基）氧基-18,19-環氧 15 二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物72) 〇
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀）。 1 H-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm)： 0.89(3H，d，J二 6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.10 20 (9H，s)，1.22(3H，s)，1.22-1.30(lH，m)，1.34(3H，s)，1.35-1.69(7H，m)，l 132 200406408 .77(3H，s)，1.86(lH，dd，J=5.2，14.0Hz)，2.50-2.64(7H，m)，2.67(lH,dd ，J=2.4,8.0Hz)，2.89(lH，dt，J=2.0,6.0Hz)，3.38-3.68(5H，m)，3.74-3.8 2(lH,m)，4.93(lH，d，J=10.0Hz)，5.06(lH，d，J=10.4Hz)，5.57(lH，dd，J =9.6，15.2Hz)，5.71(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.1 5 3(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 679(M + H)+.
[實施例 42](8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’ ，N’ -二乙胺基）乙 基)-N-甲基胺甲醯氧基)-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基 10 -18,19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11_内酯（化合物75)
利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 H-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm) 0.88(3H，d，J=6.6Hz)，0.89(3H，d，J=7.0Hz)，0.93(3H，t，J=7.3Hz)，1.06 15 (6H，brt，J=7.0Hz)，1.15-1.65(7H，m)，1.22(3H，brs)，1.33(3H，s)，1.65( lH，dd，J=6.2，14.3H)，1.77(3H，s)，1.86(lH,dd，J=6.2，14.3Hz)，2.46-2· 65(5H，m)，2.59(4H，q，J=7.0Hz)，2.66(lH，dd，J=2.2,8.1Hz)，2.89(lH， dt，J=2.2,6.2Hz)，2.92(1.6H，s)，2.99(1.4H，s)，3.52(lH，dt，J=4.0,8.4H z)，3.28-3.40(lH，m)，3.52-3.62(lH，m)，3.74-3.81(lH，m)，4.92(lH,d， 20 J=9.5Hz)，5.06(lH，d，J=10.6Hz)，5.56(lH，dd，J=9.9，15.0Hz)，5.72(l H，dd，J=9.5，15.0Hz)，5.86(lH，d，J=15.4Hz)，6.13(lH，d，J=11.0Hz)，6· 133 200406408 52(lH，dd，J=11.0，15.4Hz) ; ESI-MS m/z 667(M + H)+.
[實施例 43](8E，12E，14E)-3,6，16,21-四羥基-6,10，12，16,20_ 五甲基-7-(沁甲基-沁(2-(哌啶-1_基）乙基）胺甲醯氧基)-18，19-環 5 氧二十三烷基_8，12，14-三烯-11-内酯（化合物77)
10
15 利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 W-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm)： 0.88(3H，d，J=7.0Hz)，0.89(3H，d，J=7.0Hz)，0.93(3H，t，J=7.3Hz)，1.19 -1.68(17H，m)，1.33(3H，s)，1.77(3H，d，J=0.7Hz)，1.86(lH，dd，J=5.5，l 3.9Hz)，2.41-2.62(9H，m)，2.66(lH，dd，J=2.6,7.7Hz)，2.87-2.92(lH, m)，2.90(1.6H,s)，2.98(1.4H，s),3.36-3.45(lH，m)，3.52(lH，dt，J=4.4,8 •4Hz)，3.55-3.62(lH，m)，3.74-3.81(lH，m)，4.86-4.93(lH，m)，5.05(l H，d，J=10.6Hz)，5.56(lH，dd，J=9.9，15.0Hz)，5.71(lH，dd，J=10.6，15.0
Hz)，5.86(lH，d，J=15.4Hz)，6.13(lH，d，J=11.0Hz)，6.52(lH，dd，J=ll. 0，15·4Ηζ) ; ESI-MS m/z 679(M + H)+.
[實施例 44](8E，12E，14E)-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基- 7-(N-甲基-N-(2-(^比洛°定· 1 -基）乙基）胺甲酿氧基)-18,19_ 20 環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物79) 134 200406408 〇)0人
OH 利用與實施例3相同之方法合成標記化合物（無色油狀物）。 ^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm)：
0.88(3H，d，J=6.6Hz)，0.89(3H，d，J=7.0Hz)，0.93(3H，t，J=7.3Hz)，1.19 5 -1.65(10H，m)，1.33(3H，s)，1.65(lH，dd，J=5.5，14.3Hz)，1.74-1.85(4H
，m)，1.77(3H，s)，1.86(lH，dd，J=5.5，14.3Hz)，2.49-2.68(10H，m)，2.86-2.92(lH，m)，2.91(1.6H，s)，2.99(1.4H，s)，3.39-3.60(2H，m)，3.52(lH，d t，j=4.4,8.4Hz)，3.73-3.81(lH，m)，4.91(lH，d，J=9.5Hz)，5.05(lH，d，J= 10.6Hz)，5.56(lH，dd，J=9.9，15.4Hz)，5.72(lH，dd，J=9.5，15.4Hz)，5.8 10 6(lH，d，J=15.4Hz)，6.13(lH，d，J=11.0Hz)，6.52(lH，dd，J=11.0，15.4H z) ； ESI-MS m/z 665(M + H)+.
[實施例 45](8E，12E,14E)-3，16,21-三羥基-6·甲氧基 -6，10，12，16,20-五曱基-7-((4-甲基哌畊-1-基)羰基）氧基-18，19-環 15 氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物85) 〇
<第一步驟> (8E，12E，14E)-7_ 乙醯氧基-6-甲氧基-6，10，12，16,20-五甲基 -3，16,21-三（三乙矽氧)-18,19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-20 内酯（化合物85-1) 135 200406408 OMe
OTES OTES 於實施例26之第一步驟中所得到之46-1 : (8E，12E，14E)-7-
乙醯氧基-6-羥基-6，10，12，16,20-五甲基-3，16,21-參（三乙矽 5 氧）-18,19-環氧二十三烷基-8，12，14_三烯-11-内酉旨 (171mg，0.19mmol)之甲苯(6mL)溶液中，在室溫下添加三氟甲續 酸甲a旨（188mg，1.14mmol)及1.8-雙（二甲胺基）萘 (368mg,1.71mmol)，將反應液於65°C加熱擾拌14小時。更在室 溫下添加三氟甲磺酸甲酯（304mg，1 Jmmol)及海綿狀蛋白質， 10 (400mg，1.9mmol)，將反應液於65°C加熱攪:拌6小時。將反應液
以二乙醚稀釋後，以玻璃過濾器過濾混合物。於濾液中添加28 %氨水（lmL)，於室溫下將反應液攪拌1小時後，依序以飽和食 鹽水、0.1mol/L之檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨。將有機層以脫水硫酸鎂乾燥、過濾後，在減壓下 15 濃縮。將所得到之粗純化物藉二氧化石夕膠管柱層析法（Kanto silicagel 60N，40-100//m ;乙酸乙酯：己烷=10 : 90)純化，以無 色油狀物得到標記化合物（141mg，84%) ° ESI-MS m/z 932(M + Na)+. 20 <第二步驟> (8E，12E，14E)-7-羥基-6-甲氧基-630,12,16,20-五甲基 -3，16,21-參（三乙矽氧)-18,19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11- 136 200406408 内S旨（化合物85-2) OMe
OTES OTES
於第一步驟中得到之化合物85-1 : (8E，12E，14E)-7-乙醯氧 5 基-6-甲氧基-6，10，12，16,20-五甲基_3，16,21-三（三乙矽氧）-18，19_ 環氧二十三烧基-8，12，14-三婦-11-内酯（158mg，0.17mmol)之甲 醇（5mL)溶液中，於室溫下添加碳酸鉀（120mg，0.87mmol)，於同 溫下將反應液攪拌3小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽 和食鹽水洗淨。將有機層以脫水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃 10 縮。將所得到之粗純化物藉二氧化石夕膠管柱層析法(Kanto silica gel 60N，40-100//m ;乙酸乙酯：己烷=110 : 90)純化，以無色油 狀物得到標記化合物（91mg，61%)。 ESI-MS m/z 890(M + Na)+.
15 <第三步驟> (8E，12E,14E)-6-甲氧基-6，10，12,16,20-五甲基-7_(4-硝基苯 氧基）羧基-3，16,21-參（三乙矽氧）_18，19-環氧二十三烷基 -8，12，14-三烯-11-内酯（化合物85-3) OMe
OTES OTES 。知。 137 20 200406408
於第二步驟中得到之化合物85-2 : (8E，12E，14E)-7-羥基-6-甲氧基-6，10，12，16,20-五甲基-3，16,21-參（三乙矽氧)-18，19-環氧 二十三烧基-8,12,14-三稀-11-内S旨（91 mg，0· 11 mmol)之二氯甲院 (4mL)溶液中，於室溫下添加三乙胺（64mg，0.52mmol)、二甲基 5 胺基吼°定（64mg，0.52mmol)及4-硝基苯基氣甲酸酯 (63mg，0.31mmol)後，在同溫下將反應液攪拌2.5小時。將反應 液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗 淨。將有機層以脫水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得到 之粗純化物藉二氧化石夕膠管柱層析法（Kanto silica gel 10 60N，40-100//m ;乙酸乙酯：己烷=110 : 90)純化，以無色油狀 物得到標記化合物（97mg，89%)。 ESI-MS m/z 1055(M + Na) + . <第四工程> 15 (8E，12E，14E)-6-甲氧基-6，10，12，16,20-五甲基-7-((4-甲基哌 讲-1-基）羰基）氧基-3，16,21-參（三乙矽氧)-18,19-環氧二十三烷 基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物85-4)
於第三步驟中得到之化合物85-3 : (8E，12E,14E)-6-甲氧基 20 -6，10，12，16,20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基）羧基-3，16,21-參（三乙 矽氧)-18,19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（30mg,29// mol)之四氫呋喃（2mL)溶液中，在室溫下添加三乙胺 138 200406408 (llmg，0.12mmol)及甲基哌啡（5.8mg，58/z mol)，於同溫下將反廉 液攪拌1時間。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氯納 水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以脫水硫酸鎖乾燥、過漁 後，在減壓下濃縮。將所得到之粗純化物藉二氧化石夕膠管柱層 5 析法(Kanto silica gel 60N，40-100/z m ;甲醇：二氯甲燒=3 : 97) 純化，以無色油狀物得到標記化合物（26mg，89%)。 ESI-MS m/z 994(M + H)+. <第五工程> 10 (8[，12£，14£)-3，16,21-三羥基-6-甲氧基-6，10，12，16,20-五甲 基-7-((4-甲基^辰0井-1-基）幾基）氧基-18,19-環氧二十三烧基 -8，12，14-三烯·11·内酯（化合物85) 〇
15 於第四步驟中得到之化合物85-4 : (8Ε，12Ε，14Ε)-6-甲氧基 -6，10，12，16,20-五曱基-7-((4-甲基哌讲-1-基）羰基）氧基-3，16,21_ 參（三乙矽氧）-18,19-環氧二十三烷基_8，12，14-三烯-11·内酯 (2511^，25//111〇1)之四氫呋喃（31111〇溶液中，於室溫下添加四丁銨 氟化物（83 /ζ 1，1·〇Μ in THF)，將反應液在同溫下攪拌1.5小時。
20 將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食 鹽水洗淨。將有機層以脫水硫酸鎂乾燥、過濾後。在減壓下濃 縮。將所得到之粗純化物藉薄層色譜層析法(Fuji Silysia，NH 139 200406408
Silica gel Plate ;甲醇：二氣曱烧=5 : 95)純化，以無色油狀物 得到標記化合物（llmg，67%)。 ^-NMRSpectrumCCDsOD^OOMHz) δ (ppm) 5
10 0.88(3H，d，J=6.4Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz),1.21 (3H，s)，1.34(3H，s)，1.22-1.69(8H，m)，1.78(3H，s)，1.86(lH，dd，J=5.6, 14.0Hz)，2.29(3H，s)，2.36-2.44(4H，m)，2.45-2.60(3H，m)，2.67(lH，dd ，J=2.4,8.0Hz)，2.86-2.92(lH，m)，3.34(3H，s)，3.44-3.58(5H，m)，3.78-3.86(lH，m)，5.01(lH，d，J=9.6Hz)，5.06(lH，d，J=11.2Hz)，5.56(lH，dd ，J=9.6，15.2Hz),5.73(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)， 6.13(lH，d，J=9.2Hz)，6.53(lH,dd，J=11.2，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 651(M + H)+. 15
[實施例 46](8E,12E，14E)-3,16,21_ 三羥基 _6-甲氧基 -6，10，12，16,20_五甲基-7-(>1-甲基-义(1-甲基哌啶-4-基）胺甲醯 氧基)-18,19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物88) 、N、 0
利用與實施例45相同之方法合成標記化合物（無色油狀 20 物）。 W-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) 6 (ppm)： 0.88(3H，d，J=6.4Hz)，0.90(3H，d，J=7.2Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.17 140 200406408 -1.69(16H，m)，1.72-1.90(6H，m)，2.10-2.26(2H，m)，2.33(3H，s)，2.44-2.62(3H，m)，2.66(lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.82(3H，s)，2.89(lH，dt，J=2.4 ，6.0Hz)，2.95-3.03(2H,m)，3.35(3H，s)，3.52(lH，dt,J=4.4,8.0Hz)，3.7 8-3.85(lH，m)，3.92-4.04(lH，m)，5.03(lH，d，J=10.0Hz)，5.06(lH,d，J 5 =10.4Hz)，5.56(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.73(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5 • 87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，dd,J=10.8，15.2 Hz) ; ESI-MS m/z 679(M + H)+.
[實施例 46](8E，12E，14E)-3，16,21-三羥基-6-甲氧基 10 -6，10，12，16,20-五甲基-7-((4-甲基升哌讲-1-基）羰基）氧基-18，19- 環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（化合物105)
利用與實施例45相同之方法合成標記化合物（無色油狀 物）。 15 ^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm) ： 0.88(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.19 -1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.67(7H，m)，1.78(3H，d，J=0.8Hz)，1.8 3-1.93(3H，m)，2.35(3H，s)，2.45-2.65(7H，m)，2.67(lH，dd，J=2.4,6.0H z)，2.89(lH,dt，J=2.4,6.0Hz)，3.32(1.5H，s)，3.33(1.5H，s)，3.46-3.62(5 20 H，m)，3.79-3.86(lH，m)，5.01-5.06(lH，m)，5.07(lH，d，JN10.4Hz)，5.5 6(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.74(lH，dd，J=9.6,15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15 •2Hz)，6.13(lH，dd，J=1.2，11.2Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ； 141 200406408
ESI-MS m/z 665(M + H)+.
[實施例471(8E,12E,14E)-7-((4-乙基哌啫-1-基）羰基）氣基 -3,16,21-三羥基-6-曱氣基-6,10,12,16,20-五甲基-18,19-環氣二 十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物106)
利用與實施例45相同之方法合成標記化合物（無色油狀 物）。 ^-NMR Spectrum(CD3OD, 400MHz) δ (ppm) ： 0.88(3H5d,J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H,t，J=7.6Hz)，l.ll (3H，t，J=7.6Hz)，1.20-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.37-1.69(7H，m)，1.7 8(3H，d，J=0.8Hz)，1.86(lH，dd，J=5.2，14.0Hz)，2.41-2.63(9H,m)，2.67 (lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.89(lH，dt，J=2.4,6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.43-3.5 9(5H，m)，3.79-3.86(lH，m)，5.01(lH，d，J=9.6Hz)，5.06(lH，d,J=10.8H z)，5.56(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.73(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH， d，J=15.2Hz),6.13(lH，dd，J=1.2，10.8Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8，15.2H z) ； ESI-MS m/z 665(M+H)+.
[實施例48U8E,12E，14E)-3，16,21-三羥基_6-曱氣基 -6,10,12,16,20-五曱基_7-(N-(2-(N’ ，Ν’ -二甲胺基）乙基）-Ν·甲 基胺甲醯氧基）-18,19-環氣二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯 142 200406408 (化合物108)
利用與實施例45相同之方法合成標記化合物（無色油狀 5 物）。
^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) 5 (ppm) ： 0.88(3H，d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.19 -1.29(4H，m)，l .34(3H，s)，l .38-1 ·70(7Η，πι)，1·78(3Η，(1，】=0·8Ηζ)，1·8 6(lH，dd，J=5.2，14.0Hz)，2.27(6H，s)，2.45-2.63(5H，m)，2.67(lH，dd，J 10 =2.4,8.0Hz)，2.87-2.97(4H，m)，3.30-3.36(3H，m)，3.37-3.46(2H，m)，3
• 52(lH，td，J=4.4,8.0Hz)，3.78-3.85(lH，m)，5.00(lH，d,J=9.6Hz),5.06 (lH，d，J=10.4Hz)，5.55(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.69-5.79(lH，m)，5.87 (lH，d,J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J=10.8Hz),6.53(lH，dd，J=10.8,15.2Hz );ESI-MS m/z 653(M+H)+. 15 [實施例491(8E，12EJ4EV3，16,21-三羥基-6-曱氣基 -6，10,12,16,20 -五曱基- 7- ((4-( 口辰0定-1 -基）口底口定-1 -基）美炭基）乳基 -18,19-環氣二十三烷基-8J2,14-三烯-11-内酯（化合物109) 〇
143 20 200406408
利用與實施例45相同之方法合成標記化合物（無色油狀 物）。 ^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm) : 0.88(3H,d，J=6.8Hz)，0.90(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.6Hz)，1.19 -1.29(4H，m)，1.31-1.69(18H，m)，1.78(3H，s)，1.83-1.93(3H，m)，2.41· 2.61(8H,m)，2.67(lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.70-2.88(2H，m)，2.89(lH，dt ，J=2.0,6.0Hz)，3.33(3H，s)，3.52(lH，td，J=4.4,8.0Hz)，3.78-3.85(lH， m)，4.11-4.29(2H，m)，5.00(lH，d，J=9.6Hz)，5.06(lH，d，J=10.4Hz)，5.5 6(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.73(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15 •2Hz)，6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS rn/z 719(M + H)+.
[實施例501(8E，12E,14E)-7-乙醯1某·二羥基 -6，10，12,16,20-五甲基-3,21-替（三乙砂氣）-6,16-18.19-環氣二十 三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物129)
將（8Ε，12Ε，14Ε)-7-乙醯氧基·3,6，16,21-四羥基 -6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烧基-8，12，14-三烯-11-内酯（221mg，0.4mmol)、二甲胺基咄啶(25mg，0.2mmol)與三乙胺 (613mg，6mmol)之二氣甲烷(7mL)溶液冷卻到5°C，於其中滴定 氯三乙基矽烷(609mg，4mmol)之二氣甲烷(3mL)溶液，將反應液 144 200406408 於室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和 碳酸氫鈉水溶液洗淨，以脫水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。 將所得到之殘潰藉二氧化石夕膠管柱層析法（Kanto silica gel 60N,40-50/zm ;乙酸乙酯-己烷，1 ·· 9—1 : 4—1 : 3)純化，以無 5 色油狀物得到標記化合物（320mg，quant.)。 ESI-MS m/z 803(M + Na)+· [實施例511(8£,12£，14£)_3,6，16-三羥基-7-((4-異丙基哌畊 -1-基）羰基）氣基-21-甲氣基-6，10，12，16,20-五甲基-18,19-環氣二 10 十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物130)
<第一步驟> (8E,12E，14E)-7-乙醯氣基-6,16-雙Π-乙氣基乙氣 15 基）-6,10，12，16,20-五曱基-3,21-雙（三乙矽氣）-18，19-環氡二十三 烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物130-1)
於實施例50所得到之化合物129 : (8E，12E，14E)-7-乙醯氧基 20 -二羥基_6,10，12，16,20-五甲基-3,21-雙（三乙矽氧）-6，16-18，19-環 145 2〇〇4〇64〇8
氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（32〇mg 〇 41nmi〇l)與乙基 乙烯醚（589mg，8mm〇l)之二氣甲烷(6mL)溶液中，於室溫添加對 甲苯磺酸吼啶鍇(5mg，20#mol)之二氯甲烷（lmL)溶液，將反應 液於同溫下徹夜攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽 5 和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以脫水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃 縮。將所得到之殘渣藉二氧化矽膠管柱層析法(Kanto silica gel 60N，40-50//m ;乙酸乙酯-己烷，1 : 9—1 : 7)純化，以無色油狀 物得到標記化合物（252mg，67%)。 ESI-MS m/z 947(M + Na)+· <第二步驟> (8E，12E，14E)-7-乙醯氣基-6,16-雙（1-乙氣基乙氣基）-3,21-二羥基-6，10，12，16,20-五曱基-18.19-環氣二十三烷基-8,12,14_ 三烯-11-内酯（化合物130-2)
將於第一步驟中得到之化合物130-1 : (8E, 12E, 14E)-7-乙醯 氧基-6,16-雙（1-乙氧基乙氧基）-6，10，12，16,20-五甲基-3,21-雙 (三乙矽氧）-18，19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯 20 (107mg，0.1156mmol)之四氫咬喃（6mL)溶液冷卻到5°C，於其中 滴定四丁基銨氟化物（1.0M四氫呋喃溶液，〇.25mL，0.25mmol) 後，將反應液在室溫下攪拌1.5小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋 146 200406408 後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以脫水硫酸鎮乾燥後， 在減壓下濃縮。將所得到之殘渣藉二氧化矽膠管柱層析法 (Kanto silica gel 60N,40-50//m;乙酸乙醋-己烧，1 : 1»>2: 1)純 化，以無色油狀物得到標記化合物（81mg，100%)。 ESI-MS m/z 719(M + Na)+. <第三步驟> (8E，12E，14E)-7-乙醯氣基-3-二乙某異丙矽氣雙（1-乙 ίο 氣基乙氣基）-21-羥基-6,10,12,16,20-五甲基-18,19邊氧二十三 烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物130-3)
15 將於第二步驟中得到之化合物130-2 : (8E，12E，14E)-7-乙醯 氧基-6,16-雙（1-乙氧基乙氧基)-3,21-二羥基-6,10，12，16,20-五甲 基-18,19-環氧二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（33.2mg，47.6/z m〇l)、二曱胺基吼°定（3mg，23.8 // mol)與三乙胺（49mg，0.476mmol) 之二氯甲烷（lmL)溶液冷卻到-20°C，於其中滴定二乙基異丙基 石夕基氯化物（10.3mg，59.5#mol)，將反應液於-20〜5°C擾拌1.2 小時。接著，在同溫下於反應液中滴定二乙基異丙基矽基氯化 物（31mg，179#mol)，將反應液攪拌4.5小時。更在同溫下於反 應液中滴定二乙基異丙基矽基氣化物(41.2mg，238//mol)，將反 147 200406408 應液攪拌1.3小時。接著，於室溫下攪拌1小時。將反應液以乙 酸乙酯稀釋後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以脫水硫酸 鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得到之殘渣藉薄層色譜層析法 (Merck Art 1.05628 ;乙酸乙酯-己烷，1 : 2)純化，以無色油狀物 5 得到標記化合物（19.1mg，49%)。 ESI-MS m/z 847(M + Na)+·
<第四步驟> (8Ε，12Ε，14Ε)·7-乙醯氣基二二乙某異丙矽氣-6J6-雙（1-乙 10 乳基乙氧基）-21-甲氣基-6,10,12,16，20-ΐ_曱基-18,19-環氣二十 三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物Π0-4)
ΟΕΕ ODEIPS
將第三步驟中所得到之化合物130_3 : (8Ε，12Ε，14Ε)-7-乙醯 15 氧基-3-二乙基異丙矽氧-6,16-雙（1-乙氧基乙氧基）-21-羥基 -6，10，12，16,20-五甲基-18，19-壞氧二十三烧基-8，12，14-三烯-11- 内酯（33.2mg，40/z mol)與 1.8-雙（二曱胺基）萘(51.4mg，0.24mmol) 之甲苯(0.7mL)溶液冷卻到5°C，於反應液中滴定三氟甲磺酸甲 酯（20mg，0.12mmol)後，添加甲苯〇.5mL，將反應液於5〇。(：擾拌 20 12.5小時。使反應液恢復到室溫後，以甲苯稀釋，在5。〇添加 0.06N氨水（5mL)後，將反應液於室溫攪拌約2〇分鐘。於其中 添加乙酸乙酯、水、飽和氣化銨水溶液，稍微擾拌後，分取有 148 200406408 機層。將所得到之有機層先以0.05M酒石酸水溶液、接著以碳 酸氫鈉水溶液洗淨後，以脫水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。 將所得到之殘渣藉二氧化石夕膠管柱層析法（Kanto silica gel 60N，40-50//m ;乙酸乙酯-己烷，1 : 9—1 : 7—1 : 4—1 : 3)純化， 5 以無色油狀物得到標記化合物（15.8mg，47%)。 ESI-MS m/z 861(M + Na)+. <第五工程> (8E,12E，14E)-3-二乙基異丙矽氣-6,16-雙Π-乙氣基乙氧 10 基V7-羥基-21-甲氧基-6,10,12,16,20-五曱基-18,19-環氣二十三 烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物130-5)
於第四步驟中得到之化合物130-4 : (8E，12E，14E)-7_乙醯氧 15 基-3-二乙基異丙矽氧-6,16-雙（1-乙氧基乙氧基）-21-甲氧基 -6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（21.5mg，25.6 // mol)中添加0.2M胍/硝酸胍溶液（甲醇-二 氯曱烷，9 : l)(0.26mL，52//mol)，於室溫下攪拌12.5小時。將反 應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和氣化銨水溶液洗淨，以脫 20 水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得到之殘渣藉二氧化矽 膠管柱層析法（Kanto silica gel 60N，40-50 //m;乙酸乙S旨-己 烷，1 : 7—1 : 5—1 : 4)純化，以無色油狀物得到標記化合物 149 200406408 (19.3mg，95%) 0 ESI-MS m/z 819(M + Na)+. <第六工程> 5 f8F」2E,l4E)-3-二乙基異雨石》氧_6·16-雙Π-乙氣基乙氣 某V21-甲氣基-7-(4-硝基笨氣某、瀚篡_6.10，12，16,20-五甲某 -18·!9_琿氳二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物130-6)
10 將於第五步驟中得到之化合物130-5 : (8E，12E，14E)-3-二乙 基異丙矽氧-6，16·雙（1·乙氧基乙氧基）-7-羥基_21_甲氧基 -6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-
内酯（19.3mg，24.2/z mol)、二甲胺基吡啶(3mg，24.2/z mol)與三乙 胺(25mg，0.242mmol)之二氯甲烷（i.2mL)溶液冷卻到5°C，於其 15 中滴定4-梢基苯基梢基苯基氣甲酸酯（25mg，121 // mol)之二氯 甲烷(0.3mL)溶液後，將反應液在室溫下攪拌3小時。將反應液 以乙酸乙酯稀釋後，以碳酸氫納水溶液洗淨後，更將有機層依 序以氣化按水溶液、碳酸氫納水溶液、水來洗淨。將所得到之 有機層以脫水硫酸鎮乾燥後，在減壓下濃縮，以淡黃色固體物 20 得到標記化合物之粗純化物(40.7mg)。 該粗純化物以未純化之狀態使用於接下來之反應。 150 200406408 <第七步驟> (8E，12E，14EV3_:乙基異丙矽氣-6,16-雙Π-乙氣基乙氣 基)-7-((4-異丙基口底0井-1-基）I炭基）氧基-21-甲氧基 5 -6，1(U2,16,20-五甲基-18,19_環氣二十三烷基-8,12,14-三烯-11- 内酯（化合物130-7)
將於第六步驟中得到之化合物130-6粗純化物： (8E，12E，14E)-3-二乙基異丙基矽氧-6，16-雙（1-乙氧基乙氧 10 基）-21-甲氧基-7-(4-硝基苯氧基）羧基-6，10，12，16,20-五甲基 -18,19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯（20.4mg,12.1 /z mol)之四氫吱喃（0.9mL)溶液冷卻到5°C，於其中滴定1-異丙基 σ底口井（2.4mg，18.2 // mol)之四氫吱喃（O.lmL)溶液及三乙胺 (3.7mg，36.3/zmol)，將反應液於室溫下攪拌6.5小時。將反應液 15 以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以脫水 硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得到之殘渣藉薄層色譜層 析法(Fuji Silysia NH-二氧化矽膠板；乙酸乙酯-己烷，1 : 3)純 化，以無色油狀物得到標記化合物（l〇.〇mg,87%，2steps)。 ESI-MS m/z 951(M + H)+. <第八工程> (8E，12E, 14E)-6，16-雙Π-乙氣基乙氣基）-3-羥基-7-((4-異丙 151 200406408 基哌讲-1-基）羰基）氣基-21-甲氧基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氣二十三烷基-8，12,14-三烯-11-内酯（化合物130-8)
將於第七步驟中得到之化合物130-7 : (8E，12E，14E)-3-二乙 基異丙矽氧-6，16-雙（1-乙氧基乙氧基)-7-((4-異丙基哌讲-1-基） 羰基）氧基-21-甲氧基-6，10,12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三 烷基-8，12，14-三烯-11-内醋（1〇11^10.5//111〇1)之四氫呋喃（1.〇1111^) 溶液冷卻到5°C，於其中滴定四丁基銨氟化物（1.0M四氫呋喃溶 液，11.6// 1，11.6/z mol)，將反應液於室溫下攪拌1.5小時。將反 應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以 脫水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得到之殘渣藉薄層色 譜層析法(Merck Art 1.05628 ;甲醇-二氯甲烷，1 : 29)純化， 以無色油狀物得到標記化合物（7.4mg，86%)。 ESI-MS m/z 823(M + H)+. <第九工程> (8E,12EJ4E)-3,6J6-三羥基-7-((4-異丙基哌啡-1-基）羰基） 氧基·21-曱氣基-6，10，12，16,20-五曱基-18,19-環氣二十三烷基 -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物130) 152 200406408 ο
於第八步驟中得到之化合物130-8 : (8E12E，14E)-616 j (1-乙氧基乙氧基）-3-羥基-7-((4-異丙基哌畊_丨-基）羰基）氧基 -21-甲氧基-6，10，12，16,20_五甲基·18，19_環氧二十三烷基 5 -8，12，14-二烯内酯（7.4mg，9//m〇i)之四氫吱喃：2·甲基-2-丙 醇=1 : 1之混合溶液(〇.7mL)中添加對甲苯磺酸咄啶鏘(6 8mg，27 # mol)，將反應液於室溫下攪拌24小時。將反應液以乙酸乙酯 稀釋後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以脫水硫酸鎂乾燥 後，在減壓下濃縮。將所得到之殘渣藉薄層色譜層析法(FUJI 10 SILYSIANH-二氧化矽膠板；甲醇_二氣甲烷，！ ： 39)純化，以無 色油狀物得到標記化合物（4.2mg，69%)。 W-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm)： 0.88(3H，d，J=7.2Hz)，0.88(3H，t，J=7.6Hz)，0.89(3H，d，J=6.8Hz)，1.07 (6H，d，J=6.4Hz)1.21(3H，s)，1.28-1.70(llH，m)，1.77(3H，d，J=1.2Hz)， 15 1.85(lH，dd，J=5.2，14.0Hz)，2.47-2.62(7H，m),2.64(lH，dd，J=2.4,8.0
Hz)，2.67-2.74(lH，m)，2.88(lH，dt，J=2.4,6.0Hz)，3.14-3.19(lH，m)，3· 38(3H,s)，3.42-3.70(4H，m)，3.75-3.82(lH，m)，4.93(lH，d，J=10.0Hz)， 5.06(lH，d，J=10.8Hz)，5.57(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.72(lH，dd，J=9· 6，15.2Hz)，5.87(lH，d，J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J=10.8Hz)，6.53(lH，dd， 20 J=ll.2,15.2Hz) ； ESI-MS m/z 679(M + H)+.
[實施例521(8E.12E.14EV3,6，16-三羥基-21-甲氣基 153 200406408 -6,10,12,16,20-五甲基-7-((4-甲基哌讲-1-基）羱基）氣基-18,19-環 氧二十三烷某-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物131)
利用與實施例51相同之方法合成標記化合物（無色油狀 物）。 ^-NMR Spectrum(CD3OD,400MHz) δ (ppm) ·· 0.88(3H，d，J=7.2Hz)，0.88(3H，t，J=7.6Hz),0.89(3H，d，J=6.8Hz)，1.21 (3H，s)，1.29-1.70(llH，m)，1.77(3H，d，J=1.2Hz)，1.85(lH，dd，J=5.2，l 4.0Hz)，2.30(3H，s)，2.35-2.63(7H，m)，2.64(lH,dd，J=2.4,8.0Hz)，2.88 (lH,dt，J=2.4,6.0Hz)，3.14-3.20(lH，m)，3.38(3H，s)，3.39-3.71(4H，m )，3.75-3.82(lH，m)，4.93(lH，d，J=10.0Hz)，5.06(lH，cU=10.8Hz)，5.5 7(lH，dd5J=9.6，15.2Hz)，5.72(lH，dd,J=9.6，15.2Hz),5.87(lH，d，J=15 •2Hz)，6.13(lH,dd，J=1.2，10.8Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ； ESI-MS m/z 651(M + H)' [實施例531(8E,12E,14E)-7-乙醯氣基·3.16 二麵其 -6，10，12，16,20_五甲基-6-((4-甲基呱啫-1-基）羱某）1[||-18,19_環 氣二十三烷基_8,12,14-三嬌-11-内酯（化合物134)
154 200406408 <第一步驟> (8E,12E,14E)-7_乙醯氣某-6-((4-硝基笑某）羰基氧 基）-6，10_12·16·20-五甲基-3,16,21-三（三乙矽氮）-18.19_環氣二 十三烷基-8.12.14-三烯-11·内酯（化合物134-1) 5
於實施例26第一步驟中得到之化合物46-1 : (8Ε，12Ε，14Ε)-7-乙醯氧基-6-羥基-6,10，12，16,20-五甲基 -3，16,21-參（三乙矽氧)-18，19·環氧二十三烷基-8，12，14_三烯-11-10 内酯（44mg，49/z mol)之二氣甲烧(2.0mL)溶液中，在冷卻下添加
三乙胺（30mg，0.29mmol)、二甲胺基口比《定（90mg，0.73mmol)及4-硝基苯基氯甲酸酯（90mg，0.44mmol)後，在氮環境下，將反應液 於室溫下攪拌3天。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸 氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以脫水硫酸鎂乾燥、 15 過濾後，在減壓下濃縮。將所得到之粗純化物藉二氧化矽膠管 柱層析法（Kanto silica gel 60N，40-100//m;乙酸乙酷：己烧 =10 : 90)純化，以無色油狀物得到標記化合物（i9mg，36%)。 ESI-MS m/z 1082(M + Na)+. 20 <第二步驟> (8Ε,12Ε·14Ε)-7_ 乙醯氣基-6，1(Μ2,16·20·五曱某 旅讲-1-基）羰某）氣某-3,16,21-三（三乙矽氣V18.19-瑷氣二土至 155 200406408 烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物134-2)
於第一步驟中得到之化合物134-1 : (8E，12E，14E)-フ-乙醯氧 5 基-6-((4-硝基苯基）羰基氧基)_6，10，12，16,20-五甲基-3，16,21-三
(三乙矽氧）-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯 (9mg,8.5 /z mol)之四氫吱喃（lmL)溶液中添加三乙胺（8mg，85 // mol)及4-甲基旅讲（1.7mg，17/zmol)後，在氮環境下，於室溫下 攪拌4小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨。 10 將有機層以脫水硫酸鈉乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。將所得 到之粗純化物藉二氧化石夕膠管柱層析法（Kanto silica gel 60N,40-100# m ;乙酸乙酯：己烷=50 : 50)純化，以無色油狀物 得到標記化合物（8.6mg，100%)。
ESI-MS m/z 1021(M + H)+. 15 <第三步驟> 8E,12E,14E)-7-乙醯氣基-3,16,21-三羥基-6,10,12,16,20-五 曱基-6-((4-甲基哌啡-1-基）羰基）氣基-18,19-環氣二十三烷基 -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物134) 156 20 200406408
在第二步驟中得到之化合物134-2 : (8E，12E，14E)-7-乙醯氧 基-6，10，12，16,20-五甲基-6-((4-甲基哌讲-1·基）羰基）氧基 -3，16,21-三（三乙矽氧）-18,19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-5 内酯（9mg，8.5 # mol)之四氫咬喃（lmL)溶液中添加三丁基銨氟 化物1M in THF(48// 1,48//mol)後，在氮環境下，將反應液於室 溫下攪拌5小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水 洗淨。將有機層以脫水硫酸鈉乾燥、過濾後，在減壓下濃縮。 將所得到之粗純化物藉二氧化石夕膠管柱層析法(Kanto silica gel 10 60N，40_100 # m ;甲醇：二氯甲烧=5 : 95)純化，以無色油狀物 得到標記化合物（4.4mg，77%)。 ^-NMR Spectrum(CD3OD5400MHz) δ (ppm)
0.89(6H，d,J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，1.20-1.28(lH，m)，1.34(3H ,s)，1.38-1.70(10H，m),1.78(3H，s)，1.86(lH，dd，J=5.2，14.0Hz)，2.04( 15 3H，s)，2.31(3H，s)，2.38-2.48(4H，m)，2.48-2.52(2H，m)，2.56-2.65(lH ，m)，2.66(lH，dd，J=2.0,7.6Hz)，2.89(lH，dt，J=2.0,6.4Hz)，3.42-3.62( 5H,m)，3.76-3.84(lH，m)，5.01(lH，d，J=9.6Hz)5.06(lH，d，J=10.8Hz)， 5.63(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.75(lH，dd，J=9.2，15.2Hz)，5.87(lH，d，J = 15.2Hz)，6.14(lH，d，J=10.8Hz)，6.52(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ； 20 ESI-MS m/z 679(M + H)+.
[實施例 54](8E，12E，14E)-3,6,16,2^四羥基·7-(N-異丙基硫 157 200406408 胺曱醯氣基）·6,10,12,16,20-反二1 m·環氧二十三姨^ -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物112)
<第一步驟>
(8E，12E,14EV3,6,16,21-肆ll^氧基-匕氧基>7-(N-異丙基 硫胺甲醯氣基^^^，^。(^^^基^^^里氧二十三處盖 -8,12,14-三烯-11-内酯（化合物
在冰冷攪拌下，於氫化鈉（6〇% in oil，2mg，0.052mmo1)之四 氫呋喃（0.5mL)懸浮液中，滴定實施例3_(2)中得到之 (8E，12E，14E)-3,6，16,21-四（1-乙氧基乙氧基）-7_ 羥基 -6,10，12，16,20-五甲基-18，19_環氧二十三烷基_8，12，14-三烯-11-15 内S旨（19mg，0.019mmol)之四氫咬喃（〇.5mL)溶液。將反應液在室 溫下攪拌10分鐘後，於其中滴定異丙基異硫氰酸酯 (6.6mg，0.066mmol)，將反應液於室溫下擾拌3小時。在冰冷下 加水使反應停止，將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水 洗淨。將有機層以脫水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得 20 到之粗純化物藉一氧化石夕膠管柱層析法（Kanto silica gel 158 200406408 60N，40-100/zm ;乙酸乙酯：己烷=25 : 75)純化，以無色油狀物 得到標記化合物（10mg，60%)。 ESI-MS m/z 922(M + Na)+. <第二步驟> (8£，12£,14£)-3,6，16,21-四羥基-7-(沁異丙基硫胺甲醯氣 基）-6,10,12,16,20-五曱基-18,19-環氣二十三烷基-8,12,14-三烯 -11-内酯（化合物137)
利用與實施例3-(5)相同之方法，以無色油狀物得到標記化 合物。 !H-NMR Spectrum(CD3OD5400MHz) δ (ppm) : 0.887(3H，d，J=6.4Hz)，0.896(3H，d，J=6.8Hz)，0.94(3H，t，J=7.2Hz)，l. 14-1.69(20H,m)，1.77(3H，s)，1.86(lH，dd，J=5.2，14.0Hz)，2.48-2.60( 15 3H5m)52.66(lH，dd，J=2.0,8.0)，2.89(lH，dt，J=2.0,6.0)，3.49-4,08(lH， m)，3.73-3.83(lH，m)，4.23-4.34(lH，m)4.95(lH，d，J=9.6Hz)，5.07(l H，d，J=10.4Hz),5.60-5.92(3H，m)，6.13(lH,d，J=10.8Hz)，6.52(lH，d， J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 634(M + Na)+· 20 「實施例551(8E，12E,14EV7-苯曱醯氣基-3,6,16,21-四羥基 -6J0，12,16,20-五甲基-18,19-環氣二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物140) 159 200406408
<第一步驟> (8£，12£,14£)-7-笨甲醯氣基_3,6，16,21-四（1-乙氣基乙氧 基）_6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氣二十三烷基-8，12，14-三烯 -11-内酯（化合物140-1)
於實施例3-(2)所得到之（8E，12E，14E)-3,6，16,21-肆（l-乙氧 基乙氧基)-7-羥基-6，10,12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基 -8，12，14-三稀-11-内酯（10mg，12.5 // mol)之 σ比唆（0.5mL)溶液 中，添加二甲胺基吡啶（8mg，62.5/zmol)及苄基氯（17.6mg，125/z mol)後，在氮環境下，將反應液於室溫下攪拌12小時。將反應 液以乙酸乙醋稀釋後，以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗 淨。將有機層以脫水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得到 之粗純化物藉二氧化矽膠管柱層析法（Kanto silica gel 60N，40-100//m ;乙酸乙酯：己烷=25 : 75)純化，以無色油狀物 得到標記化合物（6mg，55%)。 ESI-MS m/z 925(M + Na)+. <第二步驟> 160 200406408 (8Ε·12Ε,14Ε)-7-策甲醯氣基-3,6,16,21-四羥基 _6,1(U2,16,20-五甲基-18,19-瑷氫二十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯（化合物140) 〇
5 利用與實施例3-(5)相同之方法，以無色油狀物得到標記化 合物。
^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm) ： 0.88(3H，d，J=6.8Hz)，0.89(3H，d，J=7.2Hz)，0.93(3H，t，J=7.2Hz)，1.20 -1.76(14H，m)，1.78(3H，s)，1.86(lH，dd，J=5.6，14.0Hz)，2.53-2.64(3H 10 ，m)，2.66(lH，dd，J=2.4,8.0Hz)，2.89(lH，dt，J=2.4,5.6Hz)，3.52(lH，dt
，J=4.8,8.0)，3.78-3.85(lH,m)，5.09(lH，(U=10.8Hz)，5.29(lH5d，J=9. 6Hz)，5.69(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.83(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.87(l H，d，J=15.2Hz)，6.14(lH，d，J=10.4Hz)，6.53(lH，dd，J=10.8515.2Hz)， 7.47(2H，dd，J=7.6,7.6Hz)，7.60(lH，dd，J=7.6,7.6Hz)，8.12(2H，d，J=7· 15 6Hz) ； ESI-MS m/z 637(M + Na)+.
[實施例56K8E,12E,14EV7,21-二乙醯氣基-3.6,16-三羥基 -6,10,12,16,20-五甲某-18,19-環氣二十三烷某-8·12_14-三烯-11-内酯（化合物144-1)及（8E，12EJ4E)-3,7,21·三乙醯氣基-6,16-二 20 羥基-6J0,12,16,20-五甲基-18,19-環氣二十三烷基-8,12,14-三 烯-11-内酯（化合物144-2) 161 200406408 化合物144-1 Λ
化合物144-2 Λ
將（8Ε，12Ε，14Ε)-7_ 乙酿氧基-3,6，16,21-四經美 -6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯_1卜 内酯（276mg，0.5mmol)、二甲胺基,比啶（31mg 〇 25nlIn〇l)與三乙 胺（256mg，2.5mmol)之二氯甲烷（15mL)溶液冷卻至-20°C，於其 10中滴定醋酸酐（53mg，0.5mmol)之二氯甲烷（2mL)溶液30分鐘
後，將反應液於同溫下攪拌30分鐘。接著，於反應液中滴定醋 酸酐（10.5mg，0.1mmol)之二氯甲烷（lmL)溶液30分鐘後，將反應 液在同溫下攪拌2.5小時。更，於反應液中滴定醋酸酐 (10.5mg，0.1mmol)之二氣甲烷（lmL)溶液5分鐘後，將反應液在 15同溫下攪拌30分鐘。更，於反應液中滴定醋酸酐(21mg，0.2mmol) 之一氣甲烧（lmL)溶液5分鐘後，將反應液於同溫下授拌30分 在里。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以水、飽和碳酸氫納水溶液 洗淨後，以脫水硫酸鎮乾燥，在減壓下濃縮。將所得到之殘渣 藉由二氧化矽膠管柱層析法(Kanto silica gel 60N，40-50 # m ;乙 2〇酸乙酯-己烷,2 : l — 3 : i — 4 : l — 9 : 1)純化，以無色油狀物得 162 200406408 到化合物434之粗粗純化物，又以無色結晶得到化合物 144-2(67.7mg,21%)。接著，將化合物144-1之粗純化物藉薄層 色譜層析法(Merck Art 1.13792 ;乙酸乙酯-己烷，8 : 1 — 9 : 1)純 化，以無色油狀物得到化合物144-l(214.3mg，72%)。 5 化合物144-1 ^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm) ： 0.87(3H，t，J=7.6Hz)，0.88(3H，d，J=7.2Hz)，0.92(3H，dd，J=6.8Hz)，l.l 8(3H，s)，1.31-1.68(llH，m)，1.77(3H，d,J=0.8Hz)，1.82(lH,dd，J=5.2, 14.0Hz)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，2.46-2.63(4H，m)，2.88(lH，dt，J=2.0 10 ，6·0Ηζ)，3·75-3·81(1Η，ιη)，4·84-4·92(1Η,covered with CH3OH)， 5.04(lH，d，J=9.6Hz)，5.05(lH，d，J=10.8Hz)，5.56(lH，dd，J=9.6，15.2 Hz)，5.70(lH，dd，J=9.6，15.2Hz)，5.86(lH，d,J=15.2Hz)，6.13(lH，d，J= 11.2Hz)?6.52(lH?dd?J=10.8,15.2Hz) ； ESI-MS m/z 617(M + Na) + 15 化合物144-2
^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm) : 0.87(3H，t，J=7.6Hz)，0.89(3H，d，J=6.8Hz)，0.91(3H，dd，J=6.8Hz)，l.l 8(3H，s)，1.33(3H，s)，1.34-1.73(8H，m)，1.77(3H，d，J=0.8Hz)，1.83(lH 20 ，dd，J=5.6，14.0Hz)，2.04(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，2.53-2.68(4H
，m)，2.88(lH，dt，J=2.0,6.0Hz)，4.78-4.96(2H，covered with CH3OH)， 4.99(lH，d，J=10.4Hz)，5.02(lH，d，J=9.6Hz)，5.57(lH，dd，J=9.6，15.2 Hz)，5.72(lH，dd,J=9.6，15.2Hz)，5.86(lH，d，J=15.2Hz)，6.14(lH，dd，J = 1.2，10.8Hz)，6.52(lH，dd，J=11.2，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 659(M 163 200406408 + Na)+.
[實施例 571(8£,12£，14£)-6，16-二錄某-7_((4_異丙某哌啶-1-基11^11^-6，10，122丛20-五甲某-3.21-二侧氣某-18,19-環氣 = 士二―嫁基-8，12，14_ 三埽-11-内 g| (化合物 146-1)及 明丄2EJ£E)-3,6,16-三羥基-2-((4-異两某喩啶-1-某）藉某、氫某 ϋϋΆ20-五甲基-21-側氣某_i8,19-環氧二+三烧基 :m，14：^烯-11-内酯（化合物 10 化合物146-1
化合物146-2
15 於貫施例24中得到之化合物44(20mg，30 /z mol)之二氯曱烧 (2.0mL)溶液中’在冰冷攪拌下添加Dess-Martin試劑 (43mg，0.1〇lmm〇l)後，在氮環境下，將反應液於室溫下攪拌6 小時。將反應液以乙酸乙醋稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和食鹽水洗淨。將有機層以脫水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃 20縮。將所得狀祕《藉二魏匈奸騎維論.a 164 200406408 gel 60N，40-100/zm ; CH2C12 : MeOH=95 : 5-90 : 10)純化，各 自以無色油狀物得到標記化合物146-l(9.6mg，48%)、化合物 146-2(8.9mg，45%)。 5 化合物146-1 ^-NMR Spectrum(CD3OD，400MHz) δ (ppm) ： 0.91(3H，d，J=6.8Hz)，1.00(3H，t，J=7.2Hz)，1.07(3H，d，J=7.2Hz)，1.10 (6H，d，J=6.4Hz)，1.30(3H，s)，1.33(3H，s)，1.63(lH，dd，J=6.8,14.4Hz)， 1.74-1.80(lH，m)，l_80(3H，s)，1.89(lH，dd，J=5.6，14.4Hz)，2.00-2.08( 10 lH，m),2.28-2.37(lH，m)，2.46(2H，d,J=12.4Hz)，2.52-2.70(7H，m)，2. 72-2.84(3H，m)，2.92(lH,dt，J=2.0,6.4Hz),3.31-3.33(lH，m)，3.42-3· 64(4H，m)，4.94(lH，d，J=8.0Hz)，4.96(lH，d，J=10.8Hz)，5.23(lH，dd，J =8.8，15.6Hz)，5.50(lH，dd，J=8.4，15.6Hz)，5.86(lH，d，J=15.2Hz)，6.1 0(lH，d，J=10.8Hz)，6.54(lH，dd,J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 15 661(M + H) +，683(M + Na)+· 化合物146-2 ^-NMR Spectrum(CD3OD5400MHz) δ (ppm) ·· 0.88(3H，d，J=6.8Hz)，1.00(3H，t，J=7.2Hz)，1.07(3H，d，J=6.8Hz)，1.10 20 (6H，d，J=7.2Hz)，1.21(3H，s)，1.38-1.42(5H，m)，1.54-1.68(3H，m)1.77 (3H，s)，1.89(lH，dd，J=4.8,14.0Hz)，2.28-2.36(lH,m)，2.50-2.64(8H， m)，2.75(lH，dd，J=2.0,8.4Hz)，2.76-2.84(lH，m)，2.91(lH，dt，J=2.4,7. 6Hz)，3.31-3.33(lH，m)，3.42-3.64(4H，m)，3.75-3.82(lH，m)，4.93(lH ，d，J=9.6Hz)，5.06(lH，d，J=10.4Hz)，5.57(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.7 165 200406408 2(lH，dd，J=10.0，15.2Hz)，5.86(lH，d，J=15.2Hz)，6.14(lH，d，J=10.8H z)，6.53(lH，dd，J=10.8，15.2Hz) ; ESI-MS m/z 663(M + H) +，685(M + Na)+. 5 [製劑化例] 以下顯示本發明之化合物之製劑化之例子，然本發明之化 合物之製劑化並不限定於本製劑化例。
[製劑化例1] 實施例44之化合物45(部） 10 重氧化鎂15 乳糖75 將上述各者均勻混合，做成350# m以下之粉末狀或細粒狀 之散劑。將該散劑裝入膠嚢容器中，做成膠囊劑。 15
[製劑化例2] 實施例75之化合物45(部） 澱粉15 乳糖16 結晶性纖維素21 20 聚乙烯醇3 蒸餾水30 將上述各者均勻混合後，將之破碎造粒並乾燥，接著篩 選，做成1410〜177μιη之大小之顆粒劑。 166 WU406408 [製劑化例3] 利用與製劑化例2相同之 教^彳9 6部’添加硬脂酸^弓4部 劑。 方法製作顆粒劑後，相對於該顆 ^备5成形，製作直徑10mm之疑 [製劑化例4] 相對於以製·«之方法得到之顇粒劑之9G部，添加結
^生纖維素H)部及硬脂酸和部，壓縮成形，做成直徑8腿之鍵 劑後’於其中添加糖漿狀明膠、沉殺性碳_混合懸浮液，製 10作糖衣錠。 [製劑化例5] 貫施例45之化合物〇·6(部） 非離子系界面活性劑2.4 15 生理食鹽水97
將上述各者加溫混合後置入安瓿中，進行殺菌後製作注射 劑。 產業上可利用性 藉由本發明，本發明之式之化合物，可藉由使基因 2〇顯現改變，而尤其得以阻礙VEGF產生、阻礙血管增生，更， 本發明之式（I )之化合物在水溶液中很安定，因此可提供為 例如癌治療劑，特別是固體癌治療劑、癌轉移抑制劑、糖尿病 性網膜症治療劑、風濕性關節炎治療劑、血腫治療劑等。 167

Claims (4)

  1. 200406408 拾、申請專利範圍： 1. 一種如式（I )所示之化合物或其藥理學上可容許之鹽、 或該化合物及其鹽之水合物，
    10
    15 [式中，R3、R6、R7及R21為相同或相異，係表示 1)羥基或與鍵結之碳原子一起形成之侧氧基（唯，R6 除外）、 2) 可具有取代基之Ci_22烷氧基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 4) 可具有取代基之C7_22芳烷氧基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷氧基、 6) RC0-0-(在此，R係表示 a )氫原子、 b) 可具有取代基之心“烷基、 c) 可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 d) 可具有取代基之C6-14芳基、 e) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 f) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 h) 可具有取代基之(^-22烷氧基、 i) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 168 20 200406408 j) 可具有取代基之c6_14芳氧基或 k) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基）、 7 ) RslRS2RS3SiO-(在此，RS1、RS2及RS3係相同或相異， 表不 5 a)甲基、 b) 乙基、 c) 異丙基、 d) 第三丁基或 e) 苯基）、 10 8 )鹵素原子、 9) RN1RN2N-RM-[在此，RM係表示 a) 單鍵、 b) -C0-0-c ) -S〇2_〇_ 15 d) -CS-0-或 e) -CO-NRns-(在此，RN3係表示氫原子或可具有 取代基之Ck烧基）、 RN1&RN2係相同或相異，表示 a)氫原子、 20 b)可具有取代基之烧基、 C)可具有取代基之不飽和c2_22烷基、 d) 可具有取代基之脂肪族C2-22醯基、 e) 可具有取代基之芳香族C7-15醯基、 f) 可具有取代基之C6_14芳基、 169 200406408
    ίο 15 20 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 h) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 0可具有取代基之Ci_22烧基續S&基、 j) 可具有取代基之c6_14芳基磺醯基、 k) RN1&RN2—起鍵結之可具有與氮原子共同形成 之取代基之3到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香族 雜環式基可具有取代基）、 l) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 m) 可具有取代基之C3_14環烧基或 η)可具有取代基之3到14員環非芳香族雜環式 基]、 10) RN4S02-0-(在此，RN4係表示 a) 可具有取代基之CV22烧基、 b) 可具有取代基之C6_14芳基、 c) 可具有取代基之Ci_22烷氧基、 d) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 e) 可具有取代基之C6_14芳氧基、 f) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基、 g) 可具有取代基之C7_22芳烷氧基或 h) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷氧基）、 11) (RN50) 2P0-0-(在此，RN5係表示 a) 可具有取代基之CM2烷基、 b) 可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 C)可具有取代基之CVh芳基、 170 200406408 d) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 e) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 f) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基）、 12) (RN1RN2N) 2P0-0-(在此，RN1 及RN2係與前述定 義相同）或 13) (RN1RN2N) (RN50) P0-0_ (在此，RN1、rN2及rN5 係與前述定義相同）（唯，R3、R6、R7及R21全為羥基之化合 物、還有R3、R6及R9全為羥基、且R7為乙醯氧基之化合物 除外）]。 ίο 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -a):
    [式中，R3a、R6a、R7a&R21a為相同或相異，係表示 15 1) 羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基（唯，R6a 除外）、 2) 可具有取代基之(^-22烷氧基、 3) RaC0-0-(在此，Ra係表示 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之0^22烷基、 c) 可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 d) 可具有取代基之C6-14芳基、 171 200406408
    ίο 15 20 e) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 f) 可具有取代基之C7.22芳烷基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 h) 可具有取代基之(^_22烷氧基、 0可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 j) 可具有取代基之C6_14芳氧基或 k) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基）、 4) RaS1RaS2RaS2SiO-(在此，RaS1、RaS2及RaS2係相同或 相異，表示 a) 甲基、 b) 乙基、 c) 異丙基、 d )第三丁基或 e)苯基）、 5) 鹵素原子或 6) RaN1RaN2N-RaM-[在此，RaM係 a) 單鍵、 b) -C0-0-c ) -S〇2~〇· d) -CS-0-或 e) _CO-NRaN3-(在此，RaN3係表示氫原子或可具 有取代基之Ck烷基）、（唯，b)到e)係左端之鍵與氮 原子鍵結）、 RaN1及RaN2係相同或相異，表示 172 200406408 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之(^_22烷基、 c) 可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 d) 可具有取代基之脂肪族C2_22醯基、 e) 可具有取代基之芳香族C7_15醯基、 f) 可具有取代基之C6_14芳基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 h) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 Ο可具有取代基之Ci_22烧基續酿基、 ίο j) 可具有取代基之c6_14芳基磺醯基、 k) RN1&RN2—起鍵結之可具有與氮原子共同形成 之取代基之3到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香族 雜環式基可具有取代基）、 l) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 15 m) 可具有取代基之(：3_14環烷基或 η)可具有取代基之3到14員環非芳香族雜環式基] 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -b):
    [式中，R3b、R6b、R7b及R21b為相同或相異，係表示 173 200406408
    ίο 15 20 1) 羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基（唯，R0b 除外）、 2) 可具有取代基之Ci-22烷氧基、 3) RbC0-0-(在此，Rb係表示 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之(^_22烷基、 C)可具有取代基之不飽和C2-22烧基、 d) 可具有取代基之C6_14芳基、 e) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 f) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 h) 可具有取代基之(^-22烷氧基、 i) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 j) 可具有取代基之C6_14芳氧基或 k) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基）或 4) RbN1RbN2N-RbM-[在此，RbM係 a) -C0-0-或 b) -CS-0-(唯，a)及b)係左端之鍵與氮原子鍵 結）、 RbN1及RbN2係相同或相異，表示 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之心"烷基、 c) 可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 d) 可具有取代基之脂肪族C2_22醯基、 174 200406408 e) 可具有取代基之芳香族C7_15醯基、 f) 可具有取代基之C6_14芳基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 h) 可具有取代基之C7-22芳烷基、 i) 可具有取代基之Cm2烷基磺醯基、 j) 可具有取代基之C6_14芳基磺醯基 k) RN1&RN2 —起鍵結之可具有與氮原子共同形成 之取代基之3到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香族 雜環式基可具有取代基）、 ίο l) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基， m) 可具有取代基之(：3-14環烷基或 η)可具有取代基之3到14員環非芳香族雜環式基] 15 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -c):
    [式中，R3e、R6e、R7e及R21e為相同或相異，係表示 1) 羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基（唯，R6e 除外）、 2) 可具有取代基之CVn烷氧基、 3) ReC0-0-(在此，Re係表示 175 200406408 a) 可具有取代基之Ci_22烷基、 b) 可具有取代基之C6_14芳基、 c) 可具有取代基之C7_22芳烷基或 d) 可具有取代基之C6_14芳氧基或 5 4) ReN1RcN2N-RcM-(在此，ReM係表示 a) -C0-0-或 b) -CS-0-(唯，a)及b)係左端之鍵與氮原子鍵 結，） ReN1及ReN2係相同或相異，表示 10 15 20 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之(^_22烷基、 c) ReN1及ReN2—起鍵結之可具有與氮原子共同形 成之取代基之3到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香 族雜環式基可具有取代基）、 d) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 e) 可具有取代基之C3-14環烷基或 f) 可具有取代基之3到14員環非芳香族雜環式基）] 表示。 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -d):
    OH 176 200406408 ίο 15 20 [式中，R3d及R6d為相同或相異，係表示 1) 羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基（唯，R0d 除外）、 2) 可具有取代基之(^_22烷氧基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 4) 可具有取代基之C7_22芳烷氧基、 5) RdC0-0-(在此，Rd係表示 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之(^-22烷基、 c) 可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 d) 可具有取代基之C6_14芳基、 e) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 f) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 h) 可具有取代基之心^烧氧基、 i) 可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 j) 可具有取代基之C6_14芳氧基或 k) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基）、 6) RdN1RdN2N-C0-0-(在此，RdN1 及RdN2係相同或相異， 表示 a) 氫原子、 b) 可具有取代基之Ci-22烧基、 C)可具有取代基之不飽和C2_22烷基、 d)可具有取代基之C6_14芳基、
    177 200406408
    ίο 15 20 e) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 f) 可具有取代基之C7_22芳烷基、 g) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 h) 可具有取代基之C3_14環烷基或 i) 可具有取代基之3到14員環非芳香族雜環式基 或 j) RdN1及RdN2—起鍵結之可具有與氮原子共同形 成之取代基之3到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香 族雜環式基可具有取代基）、 R7d&R21d為相同或相異，係表示 1) 羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基 2) 可具有取代基之Ci-22烧氧基、 3) 可具有取代基之不飽和C2-22烧氧基、 4) 可具有取代基之C7_22芳烷氧基、 5) RdC0-0-(在此，Rd係與前述定義相同）、 6) RdN1RdN2N-C0-0-(在此RdN1及RdN2係與前述定義相 同）、 7 ) RdN1RdN2N-S02-0-(在此RdN1及RdN2係與前述定義相 同）、 8) RdN1RdN2N-CS-0-(在此RdN1及RdN2係與前述定義相 同）、 9) RdN3S02_0-(在此，RdN3係表示 a) 可具有取代基之(^-22烷基、 b) 可具有取代基之(^_22烷氧基、 178 200406408 C)可具有取代基之不飽和C2_22烷氧基、 d) 可具有取代基之C6_14芳基、 e) 可具有取代基之C6_14芳氧基、 f) 可具有取代基之5到14員環雜芳氧基、 5 g)可具有取代基之C7_22芳烷氧基或 h)可具有取代基之5到14員環雜芳烷氧基）、
    10) (RdN30)2P0-0-(在此，RdN3係與前述定義相同）、 11 ) ( RdN1RdN2N ) 2-PO-(在此，RdN1 及 RdN2係與前述定 義相同）或 10 12) (RdN1RdN2N) (RdN50) PO-(在此，RdN1、RdN2及 RdN5係與前述定義相同）（唯，R3d、R6d、R7d及R21d全為羥 基之化合物、還有R3d、R6d及R21d全為羥基、且R7d為乙醯氧 基之化合物除外）]表示。 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 15 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -e):
    OH
    [式中，R3e、R6e&R21e係表示 1)羥基或與鍵結之碳原子一起形成之側氧基（唯，R0e 除外）、 20 2)可具有取代基之(^6烷氧基、 3)可具有取代基之不飽和C2-1G烧氧基、 179 200406408
    10 4) 可具有取代基之C7_1()芳烷氧基、 5) 可具有取代基之脂肪族C2-6醯氧基或 6) ReN1ReN2N-C0-0-(在此，ReN1 及ReN2為相同或相異， 係表不 A )氫原子或 B)可具有取代基之Cu烷基）、 R7e*ReC (=Ye) -0-[在此，Ye係氧原子或硫原子，Re係 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Cu烷基、 3) 可具有取代基之C7_1()芳烷基、 4) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 5) 式（Π )表示者：
    [式中，
    A) η為0到4之整數， i) -CHReN4·、 ii) _NReN5_、 iii) -Ο-、 iv) -S-、 v) -SO-或 vi) -S〇2_ ’ 180 20 200406408 ReN1 為 i) 氫原子或 ii) CV6烷基、 ReN2 為 5 i)氫原子或 ii) Cw烷基、 ReN3及ReN4為相同或相異， i) 氫原子、 ii) 可具有取代基之Ci_6烧基、 10 iii)可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 iv)可具有取代基之C6-14芳基、 V)可具有取代基之5到14員環雜芳基、 vi) 可具有取代基之C7_1()芳烷基、 vii) 可具有取代基之C3_8環烷基、 15 viii)可具有取代基之C4_9環烷烷基、 ix)可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 X)可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基、 xi ) -NReN6ReN7 (在此，ReN6及ReN7為相同或相異， 表示氫原子或可具有取代基之烷基）或 20 xii) ReN3及ReN4—起鍵結之可具有與碳原子共同 形成之取代基之5到14員環非芳香族雜環式基（該非芳 香族雜環式基可具有取代基）、 ReN5 為 i)氫原子、 181 200406408
    10 15 20 π)可具有取代基之Cw烷基、 iii) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 iv) 可具有取代基之C6_14芳基、 v) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 vi) 可具有取代基之C7_1G芳烷基、 vii) 可具有取代基之03_8環烷基、 viii) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 ix) 可具有取代基之5到14員環雜芳烧基、 X)可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基 或 xi ) ReN3及ReN5 —起鍵結之可具有與氮原子共同形 成之取代基之5到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香 族雜環式基可具有取代基）、 B) Xe、η、ReN3、ReN4及ReN5係表示前述定義之基，ReN1 及ReN2係一起形成之可具有取代基之5到14員環非芳香族雜 環式基、 C) Xe、η、ReN2、ReN4及ReN5係表示前述定義之基，ReN1 及ReN3係一起形成之可具有取代基之5到14員環非芳香族雜 環式基或 D) Xe、η、ReN1、ReN4及ReN5係表示前述定義之基，ReN2 及ReN3係一起形成之可具有取代基之5到14員環非芳香族雜 182 200406408 環式基]或， 10)式（IV)表示者： R Λ ^eN8 (IV) [式中，ReN8及ReN9係相同或相異， 5 i)氫原子、 ii) 可具有取代基之Ci_6烷基、 iii) 可具有取代基之C6_14芳基、 iv) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 v) 可具有取代基之C7_1G芳烷基或 10 vi)可具有取代基之5到14員環雜芳烷基]]]表示。 7.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其中R7d係以RdlC (=Ydl) -Ο-(在此，Ydl係氧原子或硫原子，Rdl係表示 1) 氫原子、 15
    2) 可具有取代基iCu烷基、 3) 可具有取代基之C7_1G芳烷基或 4) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基）表示。 8.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其中R7d係以Rd2C (=Yd2) -0-(在此，Yd2係氧原子或硫原子，Rd2係式（ΠΓ)所示者：
    (11〇 [式中，η為0到4之整數，乂丨為 183 20 200406408
    ίο 15
    20 1 ) -CHRdN7-、 2 ) -NRdN8-、 3) -O-、 4) -S-、 5) -SO-或 6 ) -S〇2·、 RdN4及RdN5為相同或相異，係表示 1) 氫原子或 2) Ci_6烷基、 RdN6及RdN7為相同或相異，係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Cw烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 4) 可具有取代基之C6_14芳基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 6) 可具有取代基之C7_1G芳烷基、 7) 可具有取代基之C3_8環烷基、 8) 可具有取代基之C4-9環烷烷基、 9) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 10) 可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基、 11) -NRdN9RdN1G (在此，RdN9及RdN1G為相同或相異， 表示氫原子或可具有取代基之。^烷基）或 12) RdN6及RdN7—起形成之可具有取代基之5到14員環 非芳香族雜環式基（該非芳香族雜環式基可具有取代基）， 184 200406408 RdN8係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Ci_6烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2-1G烷基、 4) 可具有取代基之(：6-14芳基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 6) 可具有取代基之C7_1()芳烷基、 7) 可具有取代基之(：3_8環烷基、
    8) 可具有取代基之c4_9環烷烷基、 9) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 1〇)可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基、 11) 鍵結之氮原子及RdN4、R_或r·一起形成之可具 有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基（該非芳香族雜環 式基可具有取代基），或 12) 選自於由鍵結之氮原子及RdN4、RdN5或R_構成之
    群之2種取代基一起形成之可具有取代基之5到14員環非芳 香族雜環式基（該非芳香族雜環式基可具有取代基表示。 9·如申凊專利範圍苐8項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其中Χι係以-NRdN8_ (在 此，NRdN8係與前述定義相同）表示。 10·如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（丨彳）： 185 200406408
    (l-f) [式中，R7%aRfC (=Yf) ·0-(在此，Y%氧原子或硫原 子，Rf係式（V )所示者：
    (V)
    ίο
    15 20 (式中，η為0到4之整數， R·係表示 1) 氫原子、 2) 甲基或 3) 乙基、 RW2係表示 1) 氫原子、 2) 甲胺基、 3) 二甲胺基、 4) 乙胺基、 5) 二乙胺基、 6) 乙基甲胺基、 7 )吼σ定基、 8)吼。各° 定_1_基、 9 ) °底° 定-1_基、 10)咮啉-4-基或 186 200406408 11 ) 4-甲基σ辰°井-1-基））]表不。 11.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其中R7d係以Rd3C0-0-(在 此，Rd3係式（VI):
    [式中，〜及!^係相同或相異，為0到4之整數，X2係表示 1 ) -CHRdN13-、
  2. 2) -NRdN14-、 3) -Ο-、 10 4) -S-、
  3. 5) -SO·或 6 ) -S〇2_、 RdN11係表示 1)氫原子或
    15 2 )可具有取代基之Cw烧基， RdN12 係 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之(^_6烷基、 3) 可具有取代基之C6_14芳基或 20 4 )可具有取代基之C7-14芳烧基’ RdN13係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基烷基、 187 200406408
    ίο 15
    20 3) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 4) 可具有取代基之C6_14芳基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 6) 可具有取代基之C7_1()芳烷基、 7) 可具有取代基之0：3_8環烷基、 8) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 9) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 10) -NRdN15RdN16 (在此，RdN15及RdN16為相同或相異， 表示氫原子或可具有取代基之C!_6烷基）或 11) 可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基， RdN14係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Cu烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 4) 可具有取代基之C6_14芳基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 6) 可具有取代基之C7_1()芳烷基、 7) 可具有取代基之C3_8環烷基、 8) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 9) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基或 10) 可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基）表 示。 12.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -g): 188 200406408
    [式中，R7M^、RgC0-0-(在此，Rg係式（VE)所示者： _ RdNl8 ^Π3 pdN17 [式中，η3為1或2， 5 RdN17係表示 1) 氫原子、 2) 甲基或 3) 乙基、 RdN18係表示 10 1)氫原子、 2) 甲基或 3) 乙基])]表示。 13.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其中R7d係以Rd4C0-0-(在 15 此，Rd4係式（M)所示者：
    [式中，以及!^係相同或相異，為0到4之整數， X3係表示 189 200406408
    ίο 15 20 1) -CHRdN21-、 2 ) -NRdN22_、 3) -O-、 4) -S-、
  4. 5) -SO·或 6) -S02-、 RdN19係表示 1) 氫原子或 2) Ck烷基、 RdN2G係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Cu烧基、 3) 可具有取代基之C6_14芳基或 4) 可具有取代基之C7-1()芳烧基、 RdN21係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Cu烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_1()烷基、 4) 可具有取代基之<^.6烷氧基、 5) 可具有取代基之C6.14芳基、 6) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 7) 可具有取代基之C7_1G芳烷基、 8) 可具有取代基之C3_8環烷基、 9) 可具有取代基之C4-9環燒烧基、 190 200406408 10)可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 11 ) -NRdN23RdN24 (在此，RdN23及RdN24為相同或相異， 表示氫原子或可具有取代基之Ci_6烷基）或 12)可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基、 RdN22係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Cu烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 4) 可具有取代基之Cu烷氧基、 ίο 5) 可具有取代基之C6_14芳基、 6) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 7) 可具有取代基之C7_1G芳烷基、 8) 可具有取代基之(：3_8環烷基、 9) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 10) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基或 11) 可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基）] 14.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -h):
    [式中，R7l^RhC0_0-(在此，Rh係式（IX)所示者： 191 (IX) 200406408 RdN25
    [式中，n4為1到3之整數， RdN25係表示 1) 胺基、 2) 甲胺基、 3) 二甲胺基、
    4) 咣咯啶-1-基、 5) 旅咬-1-基或 6)咮啉-1-基])]表示。 10 15·如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（j^)·
    [式中，(在此，Rj係式（X)所示者： RdN26 RdN27x^N~^ (X) n4 15 [式中，n4為1到3之整數， RdN26係表示 1)氫原子、 2) 可具有取代基之CV6烷基、 3) 可具有取代基之C6_14芳基或 192 200406408 4)可具有取代基之C7_1G芳烷基、 RdN27係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Cu烷基、 5 3)可具有取代基之C3_8環烷基、 4) 可具有取代基之3到8員環非芳香族雜環式基、 5) 可具有取代基之C6_14芳基、
    6) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 7) 可具有取代基之C7-10芳烧基、 10 8)可具有取代基之5到14員環雜芳烷基或 9)可具有取代基之C4_9環烧烧基])]表示。 16.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -j):
    15 [式中，R7j，RjC0-0-(在此，Rj係式（XI)所示者： （X丨） [式中，n4為1到3之整數， RdN28係表示 1)氫原子、 20 2)可取代之(：丨_6烷基、 193 200406408
    3) C3.8環烷基、 4) C4_9環烷烷基， 5) C7_1()芳烷基、 6 )吼σ定基或 7)四氫°底喃基])]表示。 17.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -k):
    [式中，R71^、RkC0-0-(在此，Rk係式（XII)所示者：
    m3 [式中，mi、m2、m3及m4係相同或相異，為0或1， n4為1到3之整數， RdN29係表示 1) 氫原子、 2) 可具有取代基之Ci_6烷基、 3) 可具有取代基之不飽和C2_1G烷基、 4) 可具有取代基之C6_14芳基、 5) 可具有取代基之5到14員環雜芳基、 6) 可具有取代基之C7-1G芳烷基、 194 200406408 7) 可具有取代基之C3_8環烷基、 8) 可具有取代基之C4_9環烷烷基、 9) 可具有取代基之5到14員環雜芳烷基、 10) 可具有取代基之5到14員環非芳香族雜環式基]表 5 示。 18.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -m):
    [式中，R7n^RmC0-0-(在此，Rm係式（XIII)所示者： 10 mi (XIII) [式中，m5表示1到3之整數，n5表示2或3]表示。 19.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上可容許之 鹽、或該化合物及其鹽之水合物，其係以式（I -η):
    15 [式中，R7n係RnC0-0-(在此，Rn係式（XIV)所示之基： 於 _)]。 195 200406408 2〇·如申請專利範圍第1項之化合物，其係：（8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲胺基）乙基）_N-甲基胺甲醯氧基)-3,6,16,21-四羥基-6，10,12，16,20-五甲基-18,19-環氧二十三烷基 -8，12，14-三烯-11-内酯、（8E，12E，14E) -3,6，16,21-四羥基 -6，10，12，16,20-五甲基_7-((4-甲基升派〇丼小基）幾基）氧 基-18，19-環氧二十三燒基-8，12，14-三烯-11-内酯、 (8E，12E，14E) -3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-7·
    ((4-甲基升哌畊-1-基）羰基）氧基_18，i^環氧二十三烷基 -8，12，14-三烯_11-内酯、（8E，12E，14E) -7- ((4-丁基哌啡-1-基）幾基）氧基-3,6，16,21·四經基·6，10，12，16,20-五甲基 -18，19-環氧二十三炫基-8,12,14-三烯-11-内酯、 (8Ε，12Ε，14Ε) _7_ ((4_ 乙基旅啡-1-基）羰基）氧基 _3,6，16, 15 21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基 -8，12，14·三烯-11-内酯、（8Ε，12Ε，14Ε) _3,6，16,21-四羥基 -6，10，12，16,20-五甲基-7-((4_丙基°辰讲-1-基）幾基）氧基 -18，19- %氧一十二烧基-8，ΐ2，14-三稀-ΐι_内醋、 20 (8Ε，12Ε，14Ε)-7_(( 4-環戊基α底σ井小基）幾基）氧基·3,6，ΐ6， 21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基_18，19-環氧二十三烧基 -8，12，14-三烯-11·内酯、（8E，12E，14E) -7- ((4-(環丙基甲 基）σ辰0井_1_基）幾基）氧基-3,6，16, 21-四經基-6，1〇，ΐ2 16 20_ 五甲基-18，19-環氧二十三烷基_8，12，14_三烯内酯、 (8E，12E，14E) -3,6，16,21-四羥基_6，10，12，16,20-五甲基_7_ ((4·丙基升哌讲-1-基）羰基）氧基、環氧二十三烷基 -8，12，14-三烯-11-内酯、（犯，12艮14幻-7-((‘環丙基甲基） 196 200406408 升哌讲-1-基）羰基）氧基-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,2{^ 五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-ll-内酯、 (8E，12E，14E)-7_(( 4_環戊基旅啡小基）幾基）氧基_3,6，16, 21-四羥基-6,10，12，16,20-五甲基_18，19-環氧二十三烷基 5 -8,12,14-三烯-ll-内酯、（8E，12E，14E)-3,6，16,21-四羥基-7- ((4-異丙基哌畊-1-基）羰基）氧基_6，10，12，16,20-五曱基 -18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内醋、 (8E，12E，14E)-7-((4-環庚基哌_小基）羰基）氧基-3,6，16, 21-四羥基_6,10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基 10 -8，12，14-三烯-11-内酯、（8Ε，12Ε，14Ε) -7-(Ν- ( 2·(Ν，，Ν，-二 乙胺基）乙基）-Ν-甲基胺甲醯氧基）-3,6，16,21-四羥基 -6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯 -11-内酯、（8Ε，12Ε，14Ε) -3,6，16,21-四羥基-7-((4-異丁基 升哌畊-1-基）羰基）氧基-6，10，12，16,20-五曱基-18，19-環氧 15 二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯、（8E，12E，14E) -7- ((4- 乙基升♦ ϋ井-1·基）魏基）氧基-3,6，16,21-四經基 -6，10，12，16,20-五甲基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三晞 -11-内酯、（8E，12E，14E) -7- ((4-丁基升哌啡_1_基）羰基） 氧基-3,6，16,21_ 四羥基-6,10，12，16,20-五甲基-18,19-環氧二 20 十三烷基-8,12,14-三烯-11-内酯、（8Ε，12Ε，14Ε) -3，16,21- 三羥基-6-甲氧基-6，10，12，16,20-五甲基-7-((4-甲基哌畊小 基）羰基）氧基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内 酯、（8E，12E，14E)3，16,21-三羥基-6-甲氧基_6,10，12，16,2(^ 五甲基-7- ((4-(派啶-1-基）σ辰啶-1-基）羰基）氧基_ 18,19- 197 200406408 環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯、（8E，12E,14E) -7-((4-(2,2_二甲基丙基）升哌讲-l-基）羰基）氧基-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,2(^五甲基-18，19-環氧二十三烷基 -8,12,14-三烯-ll-内酯及（8E，12E514E)-3,6，16-三羥基-21-甲氧基·6，10，12，16,20-五甲基-7_((4-甲基哌畊小基）羰基） 氧基-18,19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内酯。 21.如申請專利範圍第1項之化合物，其係：（8E，12E，14E)
    10 15
    20 -3,6，16,21·四羥基-6，10,12,16,20-五甲基-7- ((4-曱基升哌讲 -1-基）羰基）氧基-18,19-環氧二十三烧基_8，12,14-三烯-11-内酯、（8E，12E，14E) -3,6,16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲 基-7- ((4-甲基°辰。井-1-基）羰基）氧基-18,19-環氧二十三烧 基-8，12，14-三烯-11-内酯、（8E，12E，14E) -7- ((4-環戊基旅 讲-1-基）羰基）氧基-3,6，16, 21-四羥基-6,10，12，16,20-五曱 基-18，19-環氧二十三烷基-8，12，14-三烯-11-内醋、 (8E，12E，14E) -3,6，16,21-四經基-7- (( 4-異丙基。辰σ井小基） 幾基）氧基-6,10,12,16,20-五甲基-18,19-環氧二十三烧基 -8，12，14-三烯— 11-内酯、（8E，12E,14E) -7- ((4-環庚基浪畊 •1-基）羰基）氧基-3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基 -18，19-環氧二十三烷基-8，12，14_三烯_u_内酯及 (8Ε，12Ε，14Ε) ·7-(Ν- (2-(N，，N’-二乙胺基）乙基）甲基 胺甲醯氧基)_3,6，16,21-四羥基-6，10，12，16,20-五甲基-18，19-玉衣氧ι" 一十二烧基-8,12,14·三婦-11-内醋。 22· —種藥品，係以申請專利範圍第丨〜^項任一項之化合物、 或該等之藥理學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物 198 200406408 作為有效成分。 23. —種醫藥組成物，係以申請專利範圍第1〜21項任一項之化 合物、或該等之藥理學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之 水合物作為有效成分。 5 24.如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為對抗控制基因顯 現有效之疾病之預防、治療劑。 25. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為對抗抑制VEGF產 生作用有效之疾病之預防、治療劑。 26. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為阻礙血管增生作 10 用有效之疾病之預防、治療劑。 27. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為血管增生阻礙劑。 28. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為抗腫瘤劑。 29. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為血腫治療劑。 30. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為癌轉移抑制劑。 15 31.如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為網膜血管增生症 治療劑或糖尿病性網膜症治療劑。 32. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為炎症性疾病治療 劑。 33. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為用於變形性關節 20 炎、風濕性關節炎、乾癬、或延遲性過敏反應所形成之炎 症性疾病之治療劑。 34. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為粉瘤性動脈硬化 症治療劑。 35. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為固體腫瘤治療劑。 199 200406408 36.如申請專利範圍第35項之藥品，其中該固體腫瘤係肺癌、 腦腫瘤細胞、乳癌、前列腺癌、纟卩巢癌細胞、大腸癌或黑 色腫。 37. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係作為白血病治療劑。 38. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係以控制基因顯現而作 為抗腫瘤劑。 39·如申請專利範圍第22項之藥品，其係以抑制VEGF產生作用 而作為抗腫瘤劑。 10 15 40. 如申請專利範圍第22項之藥品，其係以阻礙血管增生作用 而作為抗腫瘤劑。 41. 一種預防、治療疾病之方法，係將申請專利範圍第22項之 藥品之藥理學上有效量投藥於患者而對控制基因顯現有效 者。 42. —種預防、治療疾病之方法，係將申請專利範圍第22項之 藥品之藥理學上有效量投藥於患者而對抑制VEGF產生作 用有效者。 43. —種預防、治療疾病之方法，係將申請專利範圍第22項之 藥品之藥理學上有效量投藥於患者而對阻礙血管增生作用 有效者。 2〇 44. —種用途，係將申請專利範圍第1〜21項任一項之化合物、 或該等之藥理學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物 用於製造對抗控制基因顯現有效之疾病之預防、治療劑。 45. —種用途，係將申請專利範圍第1〜21項任一項之化合物、 或該等之藥理學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物 200 200406408 用於製造對抗抑制VEGF產生作用有效之疾病之預防、治療 劑。 46. —種用途，係將申請專利範圍第1〜21項任一項之化合物、 或該等之藥理學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物 5 用於製造對抗抑制血管增生作用有效之疾病之預防、治療 劑。
    47. —種用途，係將申請專利範圍第1〜21項任一項之化合物、 或該等之藥理學上可容許之鹽或該化合物及其鹽之水合物 用於製造對抗固體腫瘤之預防、治療劑。 10
    201 200406408 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5
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