TW200406209A

TW200406209A - Medicament combinations comprising heterocyclic compounds and a novel anticholinergic

Info

Publication number: TW200406209A
Application number: TW092108228A
Authority: TW
Inventors: Rolf Banholzer; Helmut Meissner; Gerd Morschhaeuser; Michael P Pieper; Gerald Pohl; Reichl Richard; Speck Georg; John Montague Meade Christopher; Pairet Michel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2003-04-10
Publication date: 2004-05-01
Also published as: AU2003221562A1; WO2003087049A3; WO2003087049A2; PE20040084A1; AU2003221562A8; UY27759A1; AR039404A1; US20040002502A1; DE10216427A1

Description

200406209 玫、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於以新抗膽驗能劑1及雜環化合物2_為基礎的新穎醫藥組合物，其製法，及其在治療呼吸疾病上的用途。【先前技術】抗膽驗能藥物可適宜地用以治療多種疾病。須特別提及的是治療氣喘或COPD (慢性阻塞性肺疾病）。治療此類疾病時，WO 92/16528提議用有莨菪，托平醇（tropenol)或托平 (tropine)基本構造的抗膽驗能劑。 WO 92/1 6528的基本問題是長效抗膽鹼能活性化合物的製備。解決此問題時，WO 92/16528揭示中有莨菪，托平醇 (tropenol)或托平（tropine)的二苯乙醇酸酉旨。治療慢性疾病時常需製備一種長效性的醫藥組合物。這種藥一般可確保達治療效果所需的活性物質的濃度能在體内維持長時間而不需重複多次給予此醫藥組合物。而且，如果隔較長時間才給予一次活性物質，可使病人在某種程度上有一種健康人的感覺。特別需要一種一天給予一次且有良好治療效果的醫藥組合物。每天給予一次的好處是病人較易習慣於每天於固定時間使用藥物。如果是一天給予一次的藥物，則其活性物質必須能符合特定需求。第一，給予醫藥組合物後其活性的發生須較快，且較理想的是其活性應在相當長一段時間内是恒定的。另一方面，醫藥組合物的作用期間應不超過約一天。理想上是，要一天給予一次的醫藥組合物内活性物質的活性是可適宜地控制的。 83402 200406209 現已發現’ WO 92/16528所柄不的庭容，托平醇（tr〇pen〇i) 或托平（tropine)的酯並不符合此嚴格要求。由於其活性期特長，明顯地超過約一天的要求，此等化合物不能以每天給予一次作治療使用。【發明内容】本發明係關於以式1新抗膽鹼能劑

Ma + Me

其中X-之意義如下述，及式2雜環化合物 R4

其中A，B，D，R1，R2，R3，R4及R5諸基團之意義如說明及申請專利範圍内所述’為基礎的新_頁醫樂組合物’其製法，及其在治療呼吸疾病上的用途。式2_化合物是由WO 96/36624已知的。在本發明範圍内，式1之鹽 83402 200406209

其中 X-是指有單一負電荷的陰離子，較佳是選自由氯化物，溴化物，碘化物，硫酸鹽，磷酸鹽，甲烷磺酸鹽，硝酸鹽，馬來酸鹽，醋酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，丁二酸鹽，苯甲酸鹽，及P-甲苯磺酸鹽的群中的陰離子用作抗膽鹼能劑。較佳是所用為式1之鹽，其中 X-是指有單一負電荷的陰離子，選自氯化物，溴化物，4-甲苯磺酸鹽及甲烷磺酸鹽，較佳是溴化物。最佳是所用為式1之鹽，其中 X-是指有單一負電荷的陰離子，選自氯化物，溴化物及甲烷磺酸鹽，較佳是溴化物。根據本發明，特佳是式1之鹽，其中X_是指溴化物。抗膽驗能藥物可適宜地用以治療多種疾病。須特別提及的是治療氣喘或COPD (慢性阻塞性肺疾病）。治療此類疾病時，WO 92/16528提議用有莨菪，托平醇（tropenol)或托平 (tropine)基本構造的抗膽驗能劑。 WO 92/16528的基本問題是長效抗膽鹼能活性化合物的 83402 200406209 製偏解決此問題時9 W〇 92/16528揭示中有莨菪，托平醇 (tropenol)或托平（tr〇pine)的二苯乙醇酸酯。口療丨又!'生疾病時常需製備一種長效性的醫藥組合物。這種樂一般可確保達治療效果所需的活性物質的濃度能在體内維持長時間而不需重複多次給予此醫藥組合物。而且，如果隔較長時間才給予一次活性物質5可使病人在某種程度上有一種健康人的感覺。特別需要一種一天給予一次且有良好治療效果的醫藥組合物。每天給予一次的好處是病人較易習慣於每天於固定時間使用藥物。如果是一天給予一次的藥物，則其活性物質必須能符合特足需求。第一，給予醫藥組合物後其活性的發生須較快，且車义理想的疋其活性應在相當長一段時間内是恒定的。另一方面，醫藥組合物的作用期間應不超過約一天。理想上是，要一天給予一次的醫藥組合物内活性物質的活性是可適宜地控制的。現已發現，冒0 92/16528所揭示的莨菪，托平醇扣〇1)妨〇1) 或托平（tropine)的酯並不符合此嚴格要求。由於其活性期特長，明顯地超過約一天的要求，此等化合物不能以每天終予一次作治療使用。令人驾可的疋’如果式1之抗膽餘能劑與一或多種，車六佳是一種類固醇2合用，在治療呼吸道發炎及/或阻塞上有出乎意外的治療效果’特別是有協同作用。鑑於此協同作用，本發明醫藥組合可以較少於通常單一治療所用的劑量使用。而且’例如在這樣使用類固醇時，可減少使用類=醇 83402 -10- 200406209 所發生的副作用。上述效果可見於二種活性物質以單一活性物質調配物同時給予時或見於此二種活性物質以分別的調配物相繼給予時。根據本發明，較佳是以單一調配物同時給予此二活性物質成分。本發明醫藥組合物較佳是以吸入給予。在本發明範圍内，任何11化合物都可認作是鹽丄所含的下式之醫藥活性陽離子：

Me + Me \ / N

所說任何化合物1自然也包括陽離子E。於上述醫藥組合中，活性物質上及之可合併成單一製劑或 έ於一種分別的_配物内。根據本發明，於單一製劑内含活性物質1及2：的醫藥組合物是較佳的。因之，一方面本發明係關於醫藥組合物，其特點在於其含式1之抗膽鹼能劑與一或多種，較佳是一種，通式2化合物混合

D 83402 -11 - 200406209 其中 R1是指氫，甲基，乙基，正-丁基，異-丁基，苯基，2-乙基苯基，2 -異-丙基苯基，爷基，4 -p比淀基，2 -p比淀基， -CO-苯基，CN，或與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2是指氫，甲基，乙基，或與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋，或與R13共同代表單鍵或伸丁基橋； R3是指氫； R4是指甲氧基； R5是指環己基，苯基，3-甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基’ 3-羧基苯基，4-羧基苯基，CN，_COOH，-COOMe， -COOEt，3,5-二氯-吡啶-4-基，4-吡啶基或4-吡啶基-N-氧化物； A是指氧或-CH2-; B 是指氧或-C(R12)(R13)或-CH(R15)-CH(R17)基團之一； D 是選自-CH2-CH2-，-CH(Ph)-CH2·，-CONH-，-CO-CH2-， -CH=CH: ’，C(Ph)=CH-，-C(CR18)(CR19)-X-，-C(R19a)=Y-， -C三C-的基團或伸苯基； R12是指氫，曱基，乙基，異-丙基，苯基，或-CH2_c〇Rx， R13是指氯或與R2共同代表單键或伸丁基橋； R15是指氯或與R17共同代表單鍵； R17是指氫或 83402 -12- 200406209 與R15共同代表單键； R18是指氫或甲基； R19是指氫，甲氧基，苯基或CN ;

Ri9a是指氫，甲基或苯基；

Rx 是指羥基，乙氧基，苄基氧基，2-苯基乙基氧基，4-甲基六氫吡啡-1-基，4-苯基六氫吡畊-1-基，N-四氫異喹啉基，-NH-苯基，-NH-苄基，-NH-CH2-(4-甲氧基苯基），-NH-CH2-(4-氟苯基），-NH-CH2-(4-氯苯基）， -NH-CH2-(2_氯苯基），-ΝΗ-(3·吡啶基），-NH-CH2-(2-吡啶基），-NH-CH2-(3-吡啶基），-NH-CH2-(4-吡啶基）， -NH-(3,5-二氣吡啶-4-基）或-NH-(2-嘧啶基）； X 是指-CH2-，-S-或-NH-; Y 是指 CH，CCN，CCOOEt或 CHCONH，視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。通式2化合物，其中R3指氫及R4指甲氧基，且其中A代表氧，B是-C(R12)(R13)-及D是-CONH-基團，有通式么

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點在於其含式1抗膽鹼能劑及與其混合的一或多種，較佳是一種，通 -13 - 83402 200406209 式2a化合物 OMe

HN^O 其中 R1是指氫，正·丁基，苄基，4-吡啶基，2-吡啶基，-CO-苯基或CN ; R2是指氫或與R13共同代表單鍵； R5是指環己基，苯基，3,5-二氯-吡啶-4-基或4-吡啶基； R12是指氫，甲基，乙基，異-丙基，苯基或_CH2-CORx ; R13是指氫或與R2共同代表單鍵； RX 是指羥基，乙氧基，苄基氧基，2-苯基乙基氧基，4-甲基六氣峨_-1•基，4_苯基六氫p比呼基，N-四氫異喹啉基，-NH-苯基，-NH_苄基，-NH_CH2_(4-甲氧基苯基）’ -NH_CH2-(4-氟苯基），_NH-CH2-(4-氯苯基）， -NH-CH2_(2_氯苯基），_νη·(3-吡啶基），_NH_CH2-(2_ 吡啶基），_NH-CH2_(3-吡啶基），-NH-CH2-(4_吡啶基）， -NH-(3,5-二氯吨啶_4_基）或淀基），視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。特佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除了含式丄之驗能劑外，尚含一或多猶#社α ^ 瓦膽 X夕種，較佳疋一種通式k化合物，兮、 83402 -14- 200406209 通式k化合物係選自表1的化合物。轰1 :特佳式2a化合物實例 R1 R2 R13 R12 R5 1 -H -Η -Η -Η CI 2 -H -Η -Η -Μθ α\ 0\ 3 -H -Η _Η -Et CI 4 -H -Η -Η -異-Ργ ——u N yjP C! 5 -H -Η -Η -ΟΗ2〇〇2~Ε1 C'\ 广\ 'yl C! 6 -H -Η -CH2C02-Et 7 -H -Η -Η -CH2C〇2-Et 苯基 8 -H -Η -Η -ΟΗ2〇〇2-Εί o 9 - Η -Η - Η _CH2C〇2H C!\ Cl 10 -Η -Η -Η -ch2c〇2h 11 -Η - Η -Η -CH2C02H 苯基 12 -Η -Η -Η -CH2CO2H 13 -Η -Η -Η -CH2C〇2芊基 >x -y^N Cl 14 -Η -Η -Η -CH2C02 芊基 15 -Η -Η -Η 苯基 16 -Η -Η -Η -CH2CO2 爷基 -15- 83402 200406209 17 -Η -Η -Η "V-N^N-Me Ο 、~1 七' Cl 18 -Η -Η -Η 〇 C! 19 -Η -Η -Η Cl 20 -Η -Η -Η Cl 21 -Η - Η -Η Γ ν_/ Cl 22 -Η -Η -Η Cl c,^ 23 -Η -Η -Η n Ci. r 24 -Η -Η -Η Cl )=\ Cl 25 -Ή -Η -Η j〇〇 Cl 26 -Η -Η -Η Cl 27 -Η -Η -Η ^Χ) Cl 28 Η -Η -Η % Cl 83402 -16- 200406209 29 -Η -H -H C1 30 -Η -H -H 〇 α7 31 -Η -H -H 〇 Cl Cl 32 -Η -H -H 〇crA/N Cl 33 -Η 單键 -Η % -i_^N Cl 34 -CN 單鍵 - Η Cl. 」，\ ~~V/ c/ 35 -C〇-苯基單鍵 -Η Cl )=\ -Vj c〆 | 36 -η-τί 單鍵 -Η a ; Cl’ 37 ^基單鍵 -Η Cl Cl 38 單键 - Η Cl 39 ^Qn 單鍵 -Η -o 40 單键 -Η Cl 41 單键， -Η 1 >------- "~V/ j 83402 -17- 200406209

42 -H 單鍵 -苯基 43 -H 單鍵 -CH2〇〇2~Et 44 -H 單键 -CH2CO2H CI 通式2/ί匕合物，其中R3指氫及R4指甲氧基，且其中A代表氧，B是_C(R12)(R13)-及D是-C(R18)(R19)_X-基團，有通式边 OMe

R 2b 於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點在於其含式i抗膽驗能劑及與其混合的一或多種，較佳是一種，通式ik化合物〜_ OMe

其中 ^ 是指氫，甲基，乙基，或4-外1：淀基，或 83402 -18 - 200406209 與R2共同代表伸丁基橋； R2是指氫，甲基，乙基，或與R1共同代表伸丁基橋，或與R13共同代表單键； R5是指3,5-二氯-吡啶-4-基或4-吡啶基； R12是指氫或甲基； R13是指氫或與R2共同代表單鍵； R18是指氫或甲基； R19是指氫，甲氧基，苯基或CN; X 是指-CH2-，-S-或-NH-，視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。更佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除了含式1之抗膽驗能劑外，尚含一或多種，較佳是一種，選自表2的通式2b 化合物。轰2 ：特佳式化合物實例 R1 R2 R13 R12 X R18 R19 -m- R5 45 -Me -Me -H -H -ch2- -H -H Cl 46 -Me -Me -H -H -ch2- - H -H 47 -Μθ -Me -H - H -ch2- -H -Ph 48 -Μθ -Me -H -H -s - -H -H 49 -Me -Me -H -H - s- -H -Ph •19- 83402 200406209 50 -Et -Et -H - H -ch2- -H -H Cl 51 -Et -Et -H -H -ch2- -H -H 〇 52 -(CH2)4- -H -H -ch2- - H -H Cl7 53 -(CH2)4~ -H -H -ch2- -H -H 0 54 -(CH2)5- -H -H -ch2- -H -H Cl 55 -(CH2)5- -H -H -ch2- -H -H 56 -H •H -H -Me - CHr -H -H Cl. Ci 57 -H -H -H -Me -ch2- -H -H 58 -H -H -Me -ch2- -Ph ~Λ_/ 59 -H -H -H -Μθ -S- -H -H 60 -H -H -H -Me -S- -H -Ph 61 -H -H -H -Me -NH- -H -H 62 -IVle -Me -H -H -ch2- -H -〇Me CI 63 -Me -Me - H -H -ch2 - -H - CN Cl 64 -(CH2)4- -H -H -CH2 - -H -CN 0 65 -(CH2)4- -H - H -CH2~ -Μθ -CN 66 〇單鍵 -H -CH2 - -H -Ph -"Ο -20- 83402 200406209 通式2_化合物，其中H3 是指氧，B是-C(R12)(Ri3 通式是指氫，R4是指甲氧基，及其中八 )、基團及D是-C(R19a)=Y-基團，有

方、車乂佳方面本4明係關於醫藥組合物，其特點在於並含式i抗膽驗能劑及與其混合的_或多種，較佳是一種，、通式k化合物

其中 R是指氫’甲基’乙基，苯基，4-p比淀基，2-峨淀基，或與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R是指氫’甲基，乙基，或與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋，或與R13共同代表單鍵； R5是指3-甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，CN，-COOEt，3,5-二氯-吡啶-4-基或 -21- 83402 200406209 4 -外(：淀基；/ R12是指氫或甲基； R13是指氫或與R2共同代表單鍵； R19a是指氫，甲基或苯基； Y 是指 CH，CCN，CCOOEt或 CHCONH，視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。更佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除了含式1之抗膽驗能劑外，尚含一或多種，較佳是一種’選自表3的通式化合物。表3 :特佳式化合物實例 R1 R2 R13 R12 Y R19a R5 67 -Me -Me -H -H CH -H V' —, N Cl” 68 -Me -Me -H -H CH -H o 69 ' -Μθ -Me _H -H CH -Me ~^Gn 70 -Me -Me - H -H CH -Ph 71 -Et -Et -H -H CH -H Cl 72 -Et -Et -H -H CH -H 73 -(CH2)4- -H -H CH -H Cl Cl 74 -(CH2)4- -H -H CH -H -〇 -22- 83402 200406209

75 -(CH2)4- -Η -Η CH -Me 76 -(CH2)5- -Η -Η CH -H Cl 77 -(CH2)5- -Η -Η CH -H "O 78 -H -H -Η -Me CH -H Cl 79 -H -H -Η -Me CH -H 80 -H - H -Η -Me CH -Ph o 81 -Ph 單鍵 -Η CH -H 82 單鍵 -Η CH -H Ci\ — H Cl 83 /尸、' U 單鍵 -Η CH -H 84 N — 單键 -Η CH -H Cl, Cl 85 N—, 單鍵 -Η CH -H 86 -Me - Me -Η -Η CCN -H o $ 87 -Me -Me -Η -Η CC〇2Et - H 88 -Me -Me -Η -Η CCN -H -CN 89 -Me -Me -Η -Η CCN -H -C02Et 90 -(CH2)4- -Η -Η CHCONH -H 91 -(CH2)4- -Η -Η CHCONH -H ~^~~)y-C〇2Me 92 -(CH2)4- -Η -Η CHCONH -H 83402 -23 - 200406209 93 -(CH2)4- -Η CHCONH -Η C〇2Me 94 -(CH2)4- -Η -Η CHCONH -Η co2h 通式2_化合物，其中R3是指氫，R4是指甲氧基，及其中A 是指氧，B是-C(R12)(R13)-基團及D是-CO_CH2-基團，有通式Μ OMe

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點在於其含式1抗膽鹼能劑及與其混合的一或多種，較佳是一種，通式Μ化合物 OMe

其中 R1是指氫，甲基，乙基，正-丁基，異-丁基，苯基，2-乙基苯基，2-異-丙基苯基，4-吡啶基，2-吡啶基，-CO-苯基，CN，或 83402 -24- 200406209 與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2是指氫，甲基，乙基9或與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋，或與R13共同代表單键或伸丁基橋； R5是指苯基，3,5-二氯-吡啶-4-基，或4·吡啶基； R12是指氫，甲基，苯基或-CH2-CORx; R13是指氫或與R2共同代表單键或伸丁基橋；

Rx 是指乙氧基，視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。更佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除了含式1之抗膽驗能劑外，尚含一或多種，較佳是一種，選自表4的通式2_d 化合物。表4 :特佳式ϋ化合物實例 R1 R2 R13 R12 R5 95 -Me -Me -H -H C，\ Cl 96 -Me* -Me - H -H 97 -Et -Et -H -H ~~~~ Cl 98 -Et -Et -H - H 99 -(CH2)4- -H -H 0! 83402 -25- 200406209 100 - (CH2)4- -H - Η Ο 101 -(CH2)5- -H -Η CI 102 -(CH2)5- -H _Η -〇 103 -H -H -H ~Μθ CI 104 -H -H -H -Me ο 105 -H - (CH2)4- -Η ο 106 -CN 單鍵 -Η α 107 -CO苯基_ t 單鍵 -Η -phenyl 108 -C〇苯基單鍵 -Η /~\ 109 -n-Bu 單鍵 -Η ί^=\ 'Α./ 110 -i-Bu 單键 -Η 111 -苯基單鍵 _Η ^ Ο 112 Et 單鍵 -Η 113 i-Pr. -o 單鍵 -Η 114 o 單键 - Η c\ 115 o 單键 -Η ~^Qn 116 -o 單鍵 -Η Cl 83402 -26- 200406209

通式2化合物，其中R3是指氫，R4是指甲氧基，及其中八是指氧，B是-CH(R15)-CH(R17)-，有通式么

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點在於其含式1抗膽驗能劑及與其混合的一或多種，較佳是一種，通式k化合物

其中 R1是指甲基，或與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2是指甲基，或與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋； R5是指3,5-二氯-吡啶-4-基，或4-吡啶基； -27- 83402 200406209 D 是指選自-CONH-，-CO-CH2-或·CH=CH-的基團； R15是指氫或與R17共同代表單键； R17是指氫或與R15共同代表單鍵；視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。更佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除了含式1之抗膽驗能劑外，尚含一或多種，較佳是一種，選自表5的通式2_£ 化合物。表5 :特佳式k化合物實例 R1 R2 R15 R17 D R5 121 -Me -Me 單鍵 CONH ciN 一yj C! 122 -Me -Me -H -H CONH _>x -(\ N Cl 123 -(CH2)4- 單鍵 CONH 「」yl Cl7 124 -(CH2)4- -H -H CONH 125 -(CH2)4- -H -H CH=CH 126 -(CH2)5- -H -H CH=CH 127 -(CH2)4- -H -H c〇ch2 128 - (CH2)5- -H -H c〇ch2

通式2_化合物，其中R3是指氫，R4是指甲氧基，及其中A -28- 83402 200406209 是、Ch2-通式If B是，指氧，及其中Ri與R2共同形成伸丁基橋，有

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點在於其含式1抗膽驗能劑及與其混合的一或多種，較佳是一種，通式化合物

其中 R 疋4曰3,5 - 一氣-卩比淀-4-基或4 -卩比咬基； D 是指選自-CONH-，-CO-CH2j-CH=CH，基團；視需要是其:ίΐϋ_別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。更佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除了含式1之抗膽鹼能劑外，尚含一或多種，較佳是一種，選自：6:二化合物。表6 :特佳式21化合物 83402 -29- 實例 D R5 129 CONH Cl. C! 130 CONH 131 CH 二 CH 3=X Cl 132 c〇ch2 Cl 133 c〇ch2 通式2_化合物，其中R3是指氫，R4是指甲氧基，其中A及 B是指氧，R1與R2共同形成伸丁基橋，有通式 OMe

K 2g 於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點在於其φ 含式1抗膽驗能劑及與其混合的一或多種，較佳是一種，通式化合物

83402 -30- 200406209 D 是指選自-CH2-CH2-，-CH(Ph)-CH2_，-CONH-，-CO-CH2_， -CH=CH-或-C(Ph) = CH-的基團，視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。更佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除了含式1之抗膽驗能劑外，尚含一或多種，較佳是一種，選自表7的通式化合物。表7 :特佳式2^化合物實例 D R5 134 CONH Cl Cl7 135 CONH 136 ch2ch2 137 CHPhCH2 138 CH=CH Cl7 139_ CPh=CH 140 c〇ch2 Cl7 141 c〇ch2 通式2/ί匕合物，其中R3是指氫，R4是指甲氧基，其中A是指氧及B是指-CH2-，及R1與R2共同形成伸丁基橋，及其中 •D-R5基團是指W基團，有通式2ii -31 - 83402 200406209 〇Me

W 2h 人於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點在於直含式1抗膽驗能劑及與其混合的通式111化合物 ”、 UMe

視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。更佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除了含式丨之抗膽鹼能劑外，尚含一或多種，較佳是一種，選自表8的~= In 化合物。 83402 32- 200406209 表8 ··特佳式化合物實例/ W 142 143 144 -《》—C〇2Me 145 146 K <^J^C〇2Me 147 \ Ο"·，本發明範圍内在述及上述化合物時也包括其藥理上可接文的酸加成鹽。所謂由2_所生成的生理上可接受的酸加成鹽，根據本發明是意謂醫藥上可接受的鹽，其是選自鹽酸，氫溴fei，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，醋酸，富馬酸，丁二酸，礼酸，檸檬酸，酒石酸或馬來酸所生成的鹽。根據本發明，化合物1之鹽是選自醋酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，及甲烷磺酸鹽。本發明範圍内所述之化合物1包括視需要由1所生成之溶劑合物或水合物。本舍明1及2_之醫樂組合較佳是以吸入給予。裝入適宜的膠囊（吸入機（inhalettes))内的適宜的可吸入的散可經由適宜的散吸入器給予。或者是，藥物也可用適宜的吸入氣霧劑給予。這也包括含HFA134a (也稱作TG134a)，HFA227 (也 83402 -33- 200406209 稱作TG227)或:其混合物作為推進劑氣的吸入氣霧劑。藥物也可用適宜的含上及之的醫藥组合的溶液作吸入給予。於另-方面’本發明係關於含一或多種鹽丄及一或多種化合物ϋ需要是其溶劑合物或水合物的形式的醫藥組合物。此等活性物質可合併於單一製劑内或含於二種分離的調配物内。根據本發明，較佳是^單―製劑内活性物質认 2的醫藥組合物。於另-方面，本發明係關於醫藥組合物，其除了含治療有效量的1及！外，尚含醫藥上可接受的載劑或賦形劑。另 -方面本發明是關於前述醫藥組合物，其除了含治療有效量的1及1外，不含醫藥上可接受的載劑。本發明也關於用1_及1製備含治療有效量的丄及之的醫藥組合物以治療呼吸道發炎及/或阻塞疾病上的用途，特別是治療氣喘或慢性阻塞性肺疾病（C0PD)及其併發症如肺性高血壓’以及過敏性或非過敏性鼻炎。一本發明也關於含一或多種，較佳是一種，式上化合物的醫藥凋配物製:成醫藥組合物以治療呼吸遒發炎及/或阻塞疾病上的用途，特別是治療氣喘或慢性阻塞性肺疾病（C0PD) 及其併發症如肺性高血壓，以及過敏性或非過敏性鼻炎，其特點在於此醫藥調配物含一或多種，較佳是一種，式之化合物。本發明也關於同時或相繼使用治療有效量的上述醫藥組合物丄及Z以治療呼吸道發炎及/或阻塞疾病上的用途，特別是治療氣喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD)及其併發症如肺 83402 -34- 200406209 性高血壓，以:及過敏性或非過敏性鼻炎。 j本發明上及2活性物質組合中，成分上及2可以是以其對映，對映體混合物的形式或外消旋物形式存在。活性物質上及2_在本發明活性物質組合内的比是可變化的。活性物質上及2_可以其溶劑合物或水合物的形式存在。視所述化合物1及2_而定，本發明範圍内所用的重量比是以口種二的不同分子I及其效果而異。一般是，本發明醫藥組合所含化合物1及2的重量比為1:300至80:1，較佳是1:250 至7〇: 1。於特佳含溴化物形式的化合物1的醫藥組合中，上與i的重量比較佳是1:15〇至6〇:1，更佳是1:50至40:1。例如’並非是限制本發明範圍，本發明1及Z的較佳組合可含陽離子11及式1化合物的重量比為1:5〇; 1:49; 1:48; 1:47 ； 1:46 ； 1：45 ； 1：44 ； 1：43 ； 1:42 ； 1:41 ； 1:40 ； 1:39 ； 1:3 8 ； 1:37 ； 1:36 ； 1:3 5 ； 1:34 ； 1:3 3 ； 1:32 ； 1:31 ； 1:3 0 ； 1:29 ； 1:28 ； 1：27 ； 1：26 ； 1:25 ； 1:24 ； 1:23 ； 1:22 ； 1:21 ； 1:20 ; 1:19 ; 1:18 ; 1:17 ; 1:16 ; 1:15 ; 1:14 ; 1:13 ; 1:12 ; 1:11 ； 1:10 ； 1:8 ； 1:7 ； 1：6 ； 1:5 ； 1:4 ； 1:3 ； 1:2 ； 1:1 ； 2:1 ； 3:1 ； 4:1 ； 5:1 ； 6:1 ； 7:1 ； 8:1 ； 9:1 ； 10:1 ； 11：1 ； 12:1 ； 13:1 ; 14:1 ; 15:1 ; 16:1 ; 17:1 ; 18:1 ; 19:1 ; 20:1 。含1及2_的組合的本發明醫藥組合物一般的用法是使單一劑内1及！的總量是0.01至10000微克，較佳是0.1至2000微克，更佳是1至1500微克。例如，本發明1及1組合每單一劑中含11及式1化合物的總量是約100微克，105微克，110微克，115微克，120微克，125微克，130微克，135微克，140 -35 - 83402 200406209 微克，145微&，150微克，155微克，160微克，165微克， 170微克，175微克，180微克，185微克，190微克，195微克，200微克，205微克，210微克，215微，220微克，225 微克，230微克，235微克，240微克，245微克，250微克， 255微克，260微克，265微克，270微克，275微克，280微克，285微克，290微克，295微克，300微克，305微克，310 微克，315微克，320微克，325微克，330微克，335微克， 340微克，345微克，350微克，355微克，360微克，365微克，370微克，375微克，380微克，385微克，390微克，395 微克，400微克，405微克，410微克，415微克，420微克， 425微克，430微克，435微克，440微克，445微克，450微克，455微克，460微克，465微克，470微克，475微克，480 微克，485微克，490微克，495微克，500微克，505微克， 510微克，515微克，520微克，525微克，530微克，535微克，540微克，545微克，550微克，555微克，560微克，565 微克，570微克，575微克，580微克，585微克，590微克， 595微克，600微克，605微克，610微克，615微克，620微克，625微克，630微克，635微克，640微克，645微克，650 微克，655微克，660微克，665微克，670微克，675微克， 680微克，685微克，690微克，695微克，700微克，705微克，710微克，715微克，720微克，725微克，730微克，735 微克，740微克，745微克，750微克，755微克，760微克， 765微克，770微克，775微克，780微克，785微克，790微克，795微克，800微克，805微克，810微克，815微克，820 -36- 83402 200406209 微克，825霉克，830微克，835微克，840微克，845微克j 850微克，855微克，860微克，865微克，870微克，875微克，880微克，885微克，890微克，895微克，900微克，905 微克，910微克，915微克，920微克，925微克，930微克， 935微克，940微克，945微克，950微克，955微克，960微克，965微克，970微克，975微克，980微克，985微克，990 微克，995微克，1〇〇〇微克，1〇〇5微克，1010微克，1015微克，1020微克，1025微克，1030微克，1〇35微克，1〇4〇微克，1045微克，1050微克，1〇55微克，1060微克，1〇65微克，1070微克，1075微克，1080微克，1〇85微克，1090微克，1095微克，11〇〇微克。上述每單一劑之建議劑量不應認作是只限於上述數值，而只是舉例性質。很明顯’約+Λ2·5 微克的浮動仍然包括於上述數值内。在此等劑量範圍内’ t 及2_可以上述重量比存在。例如，並非限制本發明範圍，本發明1及1之組合每單一劑可含陽離子11及式化合物之給予量為8 ·3微克E及2 5微克2_，8.3微克11及50微克之，8·3微克11及1〇〇微克2_，8.3微克 ϋ及200微克2_，8.3微克ϋ及300微克1，8.3微克ϋ及400微克 8.3微克11及500微克1，8.3微克ϋ及600微克1，8·3微克II 及700微克1，8.3微克及800微克1，8.3微克ϋ及900微克 2, 8.3微克Ε及1000微克2_，16.5微克II及25微克2_，16.5微克1：及50微克2，16·5微克及1〇〇微克2_，16.5微克ϋ及200 微克2_，16.5微克ϋ及300微克2_，16.5微克II及400微克2_， 16.5微克11及500微克之，16.5微克11及600微克2_，16·5微克ϋ -37- 83402 200406209 及700微克H:16.5微克11及800微克2l ’ 16.5微克L_及900喊克2_，16.5微克ϋ及1〇〇〇微克1，33微克ϋ及25微克1，33微象1 ’及50微克2·，33微克ϋ及1〇〇微克2· ’ 33微克11及200微克 Ζ，33微克ϋ及300微克Ζ，33微克11及400微克2_’ 33微克！!_ 及500微克2_，33微克11及600微克2*，33微克11及700微克2_， 33微克ϋ及800微克1，33微克II及900微克2_’ 33微克ϋ及 1000微克2_，49.5微克ϋ及25微克2, 49.5微克11及50微克2_， 49.5微克11及1〇〇微克2_，49.5微克11及200微克Ζ，49.5微克11 及300微克2_，49.5微克II及400微克2_，49.5微克ϋ及500微克2_，49.5微克11及600微克2, 49.5微克11及700微克2_’ 49_5 微克ϋ及800微克2_，49.5微克II及900微克2, 49.5微克11及 1000微克2„，82.6微克11及25微克2, 82.6微克11及50微克2_， 82.6微克11及100微克82.6微克11及200微克82.6微克ϋ 及300微克2_，82.6微克ϋ及400微克2_，82.6微克11及500微克2_，82.6微克11及600微克Ζ，82·6微克ϋ及700微克2, 82.6 微克11及800微克2_，82·6微克11及900微克2_，82.6微克11及 1000微克2_，: —165_1微克ϋ及25微克2_，165.1微克ϋ及50微克 165.1 微克 11 及 100 微克 2_，165.1 微克 11 及 200 微克 1，165.1 微克11及300微克2>，165.1微克ϋ及400微克2_，165.1微克ϋ 及500微克2_，165.1微克11及600微克2，165.1微克及7〇〇微克2_，165.1微克11及800微克2_，165.1微克II及900微克2_’ 165.1 微克 Κ 及 1000 微克 2_，206.4 微克 JJ_ 及 25微克 2_，206.4 微克II及50微克2_，206.4微克ϋ及100微克2_，206.4微克II 及200微克1，206.4微克II及300微克2_，206.4微克及400 -38- 83402 200406209 微克2, 206.¾微克ϋ及500微克2>，206.4微克II及600微克2_， 206.4微克 II及 700微克 2_，206.4微克及 800微克 2_，206.4 微克II及900微克2, 206·4微克ϋ及1000微克2, 412.8微克LL 及25微克2_，412.84微克II及50微克412.8微克11及100微克2_，412.8微克ϋ及200微克2_，412.8微克II及300微克2_， 412.8 微克 11 及 400 微克 2_，412.8 微克 11 及 500 微克 2_，412.8 微克11及600微克2, 412.8微克11及700微克2, 412.8微克ϋ 及800微克2_，412.8微克ϋ及900微克2_，412_8微克及1000 微克2_。如果用作本發明較佳L及2之組合中活性物質組合中的1 是指溴化物，上述例舉的每單一劑量所給予的活性物質U 及2_的量對應於每單一劑所給予的1及2的量為：10微克1及 25微克2_，10微克1及50微克2_，10微克1及1〇0微克10微克1及200微克1，10微克1及300微克2_，10微克1及400微克 2_，10微克1及500微克2_，1〇微克1及600微克2，10微克1及 700微克2_，1〇微克i及8〇〇微克2_，1〇微克1及900微克10 微克1及100-0微克2_，20微克！_及25微克2_，20微克上及50微克 2_，20微克1及100微克2_，20微克JL及200微克20微克1及 300微克2，20微克1及400微克2_，20微克1及500微克20 微克1及600微克2_，20微克1及7〇〇微克2_，20微克1及800微克2_，20微克JL及900微克2_，20微克1及1〇〇〇微克40微克1 及25微克1，40微克1及50微克1，40微克1及1〇〇微克40 微克JL及200微克1，40微克1及300微克2_’ 40微克及400微克1，40微克1及500微克2_，40微克1及600微克1’ 40微克1 -39- 83402 200406209 及700微克2^40微克1及800微克2，40微克1及900微克2_， 40微克1及1000微克2_，60微克1及25微克2_，60微克1及50微克2_，60微克1及100微克2_，60微克1及200微克2_，60微克1 及300微克2，60微克1及400微克2_，60微克1及500微克2_， 60微克1及600微克2，60微克1及700微克60微克1及800 微克60微克1及900微克1，60微克1及1000微克2，1〇〇微克JL及25微克2，1〇〇微克1及50微克之，100微克1及100微克 2_，1〇〇微克1及200微克2_，1〇〇微克JL及300微克2，1〇〇微克1 及400微克2_，1〇〇微克1及500微克2, 1〇〇微克JL及600微克2_， 100微克1及700微克2_，1〇〇微克1及800微克2_，1〇〇微克1及 900微克2_，100微克1及1000微克之，200微克1及25微克2， 200微克1及50微克1，200微克1及100微克2_，200微克1及200 微克2_，200微克JL及300微克2_，200微克1及400微克2_，200 微克1及500微克2_，200微克1及600微克200微克1及700 微克2_，200微克1及800微克2_，200微克JL及900微克1，200 微克1及1000微克2, 250微克1及25微克z，250微克1及50微克2_，250微^克-丄及100微克2, 250微克1及200微克2_，250微克1及300微克2_，250微克1及400微克2_，250微克1及500微克2_，250微克1及600微克2_，250微克1及700微克2_，250微克1及800微克2_，250微克1及900微克1，250微克1及1000微克2, 500微克1及25微克2_，500微克！_及50微克2_，500微克1 及100微克500微克1及200微克2_，500微克1及300微克2_， 500微克1及400微克500微克1及500微克2_，500微克1及 600微克2_，500微克1及700微克2_，500微克1及800微克2_， -40- 83402 200406209 500微克1及微克z，500微克1及1000微克2。本發明1及2_活性物質組合較佳是以吸入給予。為達此目的，成分1及員是製成適於吸入的形式。本發明可吸入的製劑包括可吸入的散，含推進劑的定量氣霧劑或無推進劑的可吸入的溶液。含活性物質上及2_的本發明可吸入的散可由活性物質本身及或活性物質與生理上可接受的賦形1構成。在本發明範圍内，無推進劑的可吸入的溶液也包括可互即使用的濃縮物或滅菌的可吸入的溶液。本發明此等製劑可含活性物質1及2_混合一起的一種調配物或分離的二種調配物。可用於本發明範圍内的此類調配物於後面說明部分詳述。 A)含本發明活性物質1及1組合的可吸入的散：本發明可吸入的散可含純1及之或與其混合的生理上可接受的賦形劑。 i 如果活性物質U技與生理上可接受的賦形劑混合，可用下述生理上可接受的賦形劑製備本發明可吸入的散··單糖（例如葡氣糖或阿拉伯糖），雙糖（例如乳糖，録，麥芽糖’海澡糖)’寡及多糖(例如葡聚糖)，多元醇(例如山梨粹醇’甘露糖辱，木糖醇），鹽（例如氯化鋼，碳酸氯賴此 =形劑的混合物。較佳m或雙糖，雖則較佳是用乳 :或葡萄糖，但並非是唯一的’特別是其水合物形式。就本發明目的而言，乳換HT 1 3 礼糖疋特佳的賦形劑，其中單水合乳糖疋取佳的。賦形劑的最大平均微粒在本發明可吸入的散的範圍内 83402 -41 - 200406209 大小為250歡_，較佳是ι〇至150微米，最佳是15至8〇微米。削述賦形劑中有時加較細的平均微粒大小為1至9微米的賦形劑似是較適宜的。此等較細的賦形劑也是選自前述賦形劑。最後，為要製備本發明可吸入的散，賦形劑混合物内可加微粒化的活性物質1及2_，平均微粒大小較佳是〇.5至1〇微米，更佳是1至5微米。藉磨碎及微粒化，最後並將各成分混合以生產本發明可吸入的散是此技藝已知的方法。本發明可吸入的散可製成含1及2的混合物的單一散的形式並以此形式給予，也可製成分離的只含只有上或Z的可吸入的散的形式並以此形式給予。本發明可吸入的散可用此技藝已知的吸入器給予。含生理上可接受的一或多種賦形劑及上及2的本發明可吸入的散可用，例如，US 4570630A所述的投送單一劑的吸入器給丁，或用如DE 36 25 685 A所揭示的吸入器給予。較佳是將各生理上可接受的賦形劑及上及2_的本發明可吸入的散裝入膠囊内（製成所謂吸入機（inhalettes))給予，此膠囊是用於吸入器内，如ψ〇_ 94/28958所述。用於本發明、醫藥組合的特佳的吸入器的吸入機如圖丄所 TJT ° 仏由膠囊吸入散狀的醫藥組合物的吸入器（Handyhaler) 的特點是有二個窗2的外套丨，控制板（deck)3，其中有空氣 =口港，其上並有經由篩室4保險的篩5，聯於控制板3上的 =入i6，其上裝有二個磨尖的針7的推鈕9，此推鈕9可向弹簧8移動，及一接口（m〇uthpiece) 12，此接口係經由轉軸 83402 -42- 200406209 〇耳外元外套1: r控制板3及蓋11上，使能開一縫或關閉，及工氣孔13用以週節流阻（fi〇w resistance)。如果本發明可吸入的散是包裝於膠囊（吸入器）内作上述較佳利用，裝入每一膠囊内的量應為1至30毫克，較佳是3 2〇 I克特别疋5至1 〇毫克。此類膠囊，根據本發明，可含1或11及2,二者一起的或分離的或前述劑量供一次使用。 B)含活性物質1及2_組合的推進氣驅動的吸入氣霧劑：本發明含推進氣的吸入氣霧劑可含以分散形式溶於推進氣内的物貝1及Z。1及2_可分別存在於分離的調配物或一起存在於單一製劑，其中1及2_可都是溶解的，都是分散的，或/、有種疋溶解的而另一種是分散的。可用於製備本發明吸入氣霧劑的推進氣是此技藝已知的。適宜的推進氣是選自烴屬，如正-丙烷，正_丁烷或異丁烷，及自烴屬如甲烷，乙烷，丙烷，丁烷，環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。上述推進氣可單獨使用或混合使用。特佳的推進氣是自素化的烷衍生物，選自TGU，TG12, 氟乙烷）， 27 (m2，3，3，3 -七氟丙乾）及其混合物，其中以 TG134a，TG227及其混合物較佳。本發明推進氣驅動吸入氣霧劑也可含其他成分如共溶 ^安足劑，界面活性劑，抗氧化劑，滑潤劑及pH調節劑。所有此等成分都是此技藝已知的。本發明含推進氣的吸入氣霧劑可含達5%重量比的活性物貝丄及/或之。本發明氣霧劑含，例如，0.002至5%重量比，〇·〇1 土 3/。重量比，〇〇15至2%重量比，〇1至2%重量比，〇·5 83402 -43- 200406209 至2%重量比、0·5至1 %重量比的活性物質i及/或2_。如果活性物質1及/或2_是以分散形式存在，活性物質微粒的平均微粒大小較佳是達10微米，較佳是0.1至6微米，更佳是1至5微米。上述本發明推進氣驅動的吸入氣霧劑可使用此技藝已知的吸入器給予（MDIs=計量劑吸入器）。因之，另一方面，本發明係關於上述推進氣驅動的氣霧劑形式的醫藥組合物，其係與一或多個適於給予此氣霧劑的吸入器組合。此外，本發明尚關於吸入器，其特點在於含上述本發明含推進氣的氣霧劑。本發明也關於裝有適宜的閥的及可用於適宜的吸入器的夾持器（cartridge)，其包括上述本發明含推進氣的吸入氣霧劑。適宜的夾持器及於此夾持器内裝本發明含推進氣的吸入氣霧劑的方法是此技藝已知的。 C)含本發明活性物質L及2„的組合的無推進氣的可吸入溶液或懸浮液：本發明無推進劑的可吸入的溶液及懸浮液含，例如，水性或醇性’較佳是乙醇溶劑，視需要是與水溶劑混合的乙醇溶劑。如果使用水性/乙醇溶劑混合物，乙醇與水的相對比是，但不限於，最大為70%容積比，更佳是乙醇容積達 60%及最佳容積達30%。其餘是水。分別含1及2或含此二者的溶液或懸浮液是用適宜的酸調整pH至2至7，較佳是2至 5。pH可用選自無機或有機酸的酸調整。適宜的無機酸的例包括鹽’氫溴酸，硝酸，硫酸及/或碟酸。適宜的有機酸的例包括抗壞血酸，擰檬酸，蘋果酸，酒石酸，馬來酸， -44- 83402 200406209 醋酸，甲酸^或丙酸等。較佳的無機酸是鹽酸及硫酸。也可，用=以與活性物質生成酸加成鹽的酸。有機酸以抗壞，田馬酸及知才冢酸較佳。如有必要，也可使用上述酸 7混合物，特別是在酸除了酸化性質外尚有其他性質時為 ;、、、:如用作墙味劑，抗氧化劑或複合劑，如擰檬酸或抗壞血I。根據本發明，特佳是用鹽酸調整pH。一根據本發明’於此調配物中加乙二胺四乙酸(EDTA)或其種已知的鹽’乙二胺四乙酸鋼’作為安定劑或複合劑是 /要的。其他具體實施例可含此種化合物或此類化合較佳具體實施例中，乙二胺四乙酸㈣含量少於⑽ 升’較佳是少於5〇毫克/10()毫升，更佳是少於20

If1”。-般而言，吸入溶液中乙二胺四乙酸鋼的含里較佳是〇至10毫克/100毫升。賦=明無推進氣的可吸入溶液中可加共溶劑及/或其他 -特^ 共溶劑是含歸或其他極基團的，例如醇 ^, : /永氧乙缔醇及聚氧乙婦脂肪酸酯。質，复^，及添加劑諸詞是指任何藥理上可接受的物内阶不為活性物質但可與活性物質在藥理上適宜的溶劑無=效=進=質調配物的品質。此等物質較佳* 如大豆卵磷例如’界面活性劑，烯吡吹S同，甘. 木糖知酉日，如多乙氧基醚，聚乙 -口 /、他女疋劑，複合劑，抗氧化劑及/或延長製成 83402 -45- 200406209 的醫藥調配麵=貨架筹命的防腐劑，矯味劑，維生素及/或其他此技藝已知的添加劑。此等添加劑也包括醫藥上可接受的鹽，如作為等張劑的氯化鈉。較佳的賦形劑包括抗氧化劑如抗壞血酸，先決條件是未冒用以調整pH，維生素A，維生素E，生育酚及類似維生素及出現於人體的維生素前體。可用防腐劑保護調配物免於受病原體污染。適宜的防腐釗疋此技藝已知的，特別是氯化鯨蠟基吡啶鑕，氯苄烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽如苯甲酸鈉，其濃度是此技藝已知的。上述防腐劑的濃度較佳是達50毫克/100毫升，更佳是5 土 20¾克/1〇〇晕升。較佳碉配物除溶劑水及活性物質上及2外，只含氯苄烷銨及乙二胺四乙酸鈉。於另一具體實施例中不含乙二胺四乙酸鈉。本發明無推進氣的可吸入溶液是用能在數秒内噴出少量治療劑量的液體調配物產生適於治療吸入的氣霧劑的吸入 wa 丁在本發明範圍内，較佳的吸入器是能一次喷出其 !少於100微升，較佳是少於50微升，更佳是少於20至30微升活性物質溶液，以形成平均微粒大小於20微米，較佳是小於10微米的氣霧劑的吸入器，其所噴出的可吸入部分的氣霧劑相當於治療有效量。、、此類操推進氣投送定量液體醫藥組合物供吸入的裝置的况明見於，例如，國際專利申請案WO 91/14468及WO 97/12687 (參考圖6a&6b)。該處所述噴霧器名為Respimat®。 83402 -46- 200406209 此喷霧器^sspimat®)可用以產生含活性物質1及Z的本發明可吸入氣霧劑。因為其呈圓筒形，其大小少於9至15公分長及2至4公分寬易於持拿，此裝置病人可隨身攜帶。此噴霧器以高壓經由小噴嘴喷出定量的醫藥調配物以產生可吸入的氣霧劑。較佳的噴霧器主要由上部的套部（housing part)，泵體，噴嘴，關閉機制，彈簧殼，彈簧，及儲容器構成，其特點在於 -泵體，其是裝於上部套部内，其一端是具有喷嘴或喷嘴設備的噴嘴體， -空柱活塞（hollow plunger)，其上有閥體， -力起始凸緣（power takeoff flange)，其内設有空柱活塞，並是裝於上部的套部上， -關閉機制，位於上部的套部内， -彈簧殼（spring housing)，其内有彈簧，係以螺旋軸裝於上部的套部， -下套部，甚係以軸的方向裝於彈簧殼上。此有閥Μ的空柱活塞相當於WO 97/12687所揭示的裝置。其部分突入於泵體内，可在圓筒内依軸的方向移動。請參考圖1至4，特別是圖3，及說明的有關部分。此有閥體的空柱活塞對液體產生5至60 Mpa (約50至600巴）的壓力，較佳是10至60 Mpa (約100至600巴），定量的活性物質溶液，在彈簧活動時即達高壓點。每次噴出較佳是10至50微升，更佳是10至20微升，最佳是15微升。 -47- 83402 200406209 閥體較佳於面㈣體的妹活塞的終端。嘴饷體内的噴嘴較佳是微構造的，即以微技術製造的。 μ構造的噴嘴體揭示於，例如，w〇94/〇76〇7;此說明中附上其參考’特別是圖1及所附說明。、噴p角體&’例如，i片堅固相連的玻璃及/或石夕構成，至 V其中之有一或多個微構造管，此管聯結噴嘴入口端與二角出口輛於噴、出口端有至少一個圓的或不圓的開口，此開口 2至1〇微米深，5至丨5微米寬，深度較佳是4.$至 6.5微米，長度較佳是7至9微米。在有多個噴嘴，較佳是二個，開口時，噴嘴體内噴嘴噴出万向可彼此平行延長，或彼此向噴嘴開口方向傾斜。於出口 ‘有至少一個噴嘴開口的噴嘴體，噴出方向可彼此成 20至160。，較佳是60至150。，最佳是80至1〇〇。噴嘴開口，較佳是相距10至200微米，更佳是相距1〇至1〇〇微米，最佳是相距30至70微米。間距最佳是5〇微米。這樣喷出方向會在噴嘴開口附近相遇。液體醫藥製劑以達600巴，較佳是200至300巴的進入壓打向噴嘴體’經由噴嘴開口霧化成可吸入的氣霧劑。此氣霧劑的較佳微滴大小是20微米，較佳是3至10微米。關閉機制有一彈簧，較佳是圓筒狀螺旋擠壓彈簧，作為機械能儲備。彈簧作為啟動員（actuating member)作用於力起始凸緣上’其運動是由阻斷員（locking member)的位置決定。力起始凸緣的行徑（travel)由上及下停止（stop)準確地限制。彈簧較佳是經由力增強齒輪（power step-up gear)，例如 -48- 83402 200406209 螺旋插人魏（helical thrust gear)，以外轉距（灿咖 t〇—e)偏斜，此外轉距是在上套部向低套部内的彈箬赵作反向旋轉時產生。在此種情形下，上套部與力起凸緣^ 一或多個V-形齒輪。有結合阻斷表面的阻斷員是排列^力起始凸緣週邊的環上。其係由，例如，塑料或金屬構成，其是本質上可作二射變形的。此環以與儒器軸成直角㈣。在彈簧偏斜後，，斷員的阻斷面即進入力起始凸緣徑’防止彈菁鬆他。阻斷員是藉紐啟動。㈣紐聯於或合於阻斷員i。為要起動阻斷機制’啟動鈕是以與環平面(annularplane)移動，較佳是進入喷霧器；這就可使能變形的環在環平面内變形。有關阻斷機制的詳細說明見W0 97/20590。低套部是在彈簧殼上面沿轴推動，蓋住安裝，轴轉動 (drive of spindle)及液體儲存容器。當噴霧器被啟動時’上套部即以與低套部作相動轉動，低套部即聯上彈簧殼。彈簧因而被螺旋插人齒輪壓住並偏斜，阻斷機則動生效。旋轉角度較佳是则度的整數部分’例如⑽度。在彈簧偏斜的同時，上套部内的力卸除件 (power takeoff part)即以—定距離移動，空柱活塞即在泵罩 —housing)内的圓筒内被抽動，結果是儲容器内的液體被吸出進入噴嘴前的高壓室。心如有必要’可將數個含要霧化的液體的儲容器依次推入霧化器内備用。儲容器含本發明水性氣霧劑製劑。霧化過程是由輕壓啟綠開始。結果是，崎機制給力 83402 -49- 200406209 卸除員（p〇w:e：r dakeoff member)開一通路。偏斜的彈簧將活塞推入泵罩的圓筒内。液體以霧的形式離開霧化器噴嘴。詳細構造揭示於W0 97/12683及W0 97/20590號PCT申請案，今附上供參考。霧化器的各部件是用適於此目的的材料製成。霧化器的罩，及在操作許可時，其他部件較佳是用塑料製成，例如以射出成形製備。用於醫學目的時，是用生理上安全的材料。此專利申請所附圖2&/13與\¥0 97/12687之圖63/13相同，顯示用於吸入本發明水性氣霧劑的霧化器（Respimat⑧）。圖2a顯示在彈簧偏斜時霧化器的縱斷面，而圖2b顯示在彈簧放鬆時霧化器的縱斷面。上套部（5 1)包含泵罩（52)，其終端裝有霧化器喷嘴的把持器（53)。把持器内是噴嘴體（54)及過濾器（55)。空活塞（57) 固定於阻斷機制突出部分的力起始凸緣（p〇wer take〇ff flange) (56)，其係部分凸入泵罩的圓筒内。於其終端，空柱活塞帶有閥體（58)。空柱活塞是以封（59)封住。上套部内是止動器（stojOeo)，當彈簧放鬆時，其鄰近力起始凸緣。在力起始凸緣土為止動器（61)，當彈簧偏斜時，其鄰近力起始凸緣。在彈簧偏斜後，阻斷員（62)即在上套部内的止動器 (61)及支撐（6 3)間移動。啟動4丑（6 4)聯於卩且斷胃上上套q 終止於口件（mouthpiece)(65)，藉保護蓋（66)封住，此保^ 蓋可置於其上。 ^ 彈簧罩（67)可部上。低套部帶有壓縮彈簧（compression spring) (68) i 藉插入把（snap-in lugs) (69)及旋轉軸裝於上 -50- 83402 200406209 ——-.- (70)疋推過彈貴罩。彈簧罩内是可供置換的裝要霧化的液體 (7 =的儲容器（71)。儲容器用塞（73)封住，經由此塞，空柱活I大入儲各态内，其終端浸入液體（活性物質源）内。機械計數用的軸（74)是裝於彈簧罩的蓋内。在面向上套部的軸的終端是驅動齒輪（75)。滑動器（slider)(76)位於軸上。上述贺霧器適於噴出本發明氣霧劑製劑以生成適於吸入的氣霧劑。如果本發明調配物是用上述方法（Respimat®)霧化，其投送量應對應於界定的量，其容忍度為在至少97%，較佳是 98%的吸入器操作中，不多於此量的25%，較佳是不多於此量，2/%。較佳是於每次使用中，有5至30毫克調配物，最佳是每次啟動有5至2〇毫克調配物作為界定質量投送。但本發明調配物也可用上述吸入器之外的吸入器，例如噴射流吸入器，霧化。 Q之於又一方面，本發明係關於無推進氣的可吸入的溶液或懸浮液形式的醫藥調配物，其結合適於給予此類調配物的裝置'广較佳是與Respimat(D結合使用。較佳是，本發明係關於無推.進氣的可吸人的溶液或懸浮液，其特點在於本發明活性物質L及i與已知的名為Respimat(D的裝置# 用。此外，本發明尚關於供吸入用的上述裝置，較佳^ Respimat ，其特點在於其含前述本發明無推進氣的可吸/ 的溶液或懸浮液。、本發明無推進氣的可吸入的溶液或懸浮液可以是濃縮物或乂即可用的滅菌的可吸入溶液或懸浮液的形式，及上述 83402 -51 - 200406209 :万、Resp獅t的各液或懸浮液的形^。立即可用的調配物可用濃縮物藉加入，例如，等張生理鹽水溶液製成。立即可用的滅菌的調配物可用能-操作的固定的或桌上式嗜霧器給予，此噴霧器藉超音波或以ν_Η原理和其他原理壓縮空氣產生可吸入的氣霧劑。、、另方面本發明係關於上述無推進氣的可吸入的溶液或懸浮液形式的醫藥組合物，其為濃縮物或立即可 =的滅菌的可吸人溶液或料液的形式，其結合供給予此等溶液用的裝置，其特點在於此裝置是能操作的自由站立的固定的或桌上式噴霧器給予，此噴霧器藉超音波或以 Venturi原理和其他方法壓縮空氣產生可吸入的氣霧劑。【實施方式】下述貫例用以詳細說明本發明，而非限制本發明範圍於下述具體實施例。首先說明本發明範圍内所用化合物上的製備，此為此技藝已知的。式1化合物之製備： l.a· : 二宏篡而8¾氰：將52.08克（〇.33莫耳）草醯氯於2〇緩慢滴加於25 〇克 (0.11莫耳）2,2-二苯基丙酸，1〇〇毫升二氯甲烷及4滴二甲基甲醯胺之懸浮液内。此混合物於2〇。〇攪拌1小時，再於5(rc 攪拌0.5小時。蒸發去溶劑，所剩殘餘物用於下一步驟，不必進一步純化。 l.b. :東莨菪醇2.2-二茉某丙酸謹： -52- 83402 200406209 將步驟1 ·¥所得殘餘物於溶於1 〇〇毫升二氯甲燒内，於其内於40°C滴加51.45克（0.33莫耳）東莨菪醇於2〇〇毫升二氯甲烷内之溶液。所得懸浮液於40t：攪拌24小時，吸濾生成之沉澱9濾過物先用水萃取，再用鹽酸水溶液萃取。合併之水相用峻8艾鋼水〉答液使成驗性，用二氯甲燒萃取，將有機相於NajO4上乾燥’蒸發至乾，由殘餘物沉殿出鹽酸鹽。此產物以乙腊重結晶純化。產出：20_85克（=47%理論產出率） DC ·· Rf 值·· 0.24 (稀釋劑：第二-丁醇/甲酸/水 75:15:1〇); 熔點：203-204〇C 0 he :爽莨菪醇2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物· 將11·98克（0.033莫耳）步驟l.b·化合物，21〇毫升乙赌，7〇耄升二氯甲坑及20.16克（0.1莫耳）46· 92%乙腈内的溴甲燒於20°C合併，靜置3天。將此溶液蒸發至乾，殘餘物用異丙醇重結晶。產出：11.34克（=75%理論產出率）；熔點：208_2〇9t： C24H28N03x马r、(458.4); 元素分析：計算：C(62.89)H(6.16)N(3.〇6) 實測：C(62.85)H(6.12)N(3.07) 以類似步驟1.3方式可製得鹽1，其中X指陰離子，帶有一負電荷而非溴化物。調配物實例： A)可吸入的粉末： -53- 83402 1)200406209 2) 3) 4) B) 1) 83402 成分微克/膠囊 Γ-溴化物 200 化合物2 200 乳糖 4600 總計 5000 成分微克/膠囊 Γ-溴化物 100 化合物2 125 乳糖 4775 總計 5000 成分微克/膠囊 Γ-溴化物 50 化合物2 250 乳糖 4700 總計 5000 成分微克/膠囊 Γ-溴化物 130 化合物2 200 乳糖 4670 總計 5000 供吸入的含推進氣的氣霧劑：成分 %重量比 Γ-溴化物 0.020 化合物2 0.066 大豆卵磷脂 0.2 TG134a:TG227 = 2:3 加至100 -54- 成分 %重量比 Γ-溴化物 0.039 化合物2 0.033 純乙醇 0.5 異丙基肉苴寇酸酯 0.1 TG227 加至100 200406209 【圖式代表符號說明】 1 外套 2 窗 3 控制板 4 篩室 5 師 6 吸入室 7 磨尖的針 8 彈簧 9 推鈕 10 轉軸 11 & ' 12 接口 13 空氣孔 51 上套部 52 泵罩 53 把持器 54 噴嘴體 55 過濾器 83402 -55 - 200406209 56 九起始凸緣 57 空活塞 58 閥體 59 封 60 止動器 61 止動器 62 阻斷員 63 支撐 64 啟動钮 65 口件 66 保護蓋 67 彈簧罩 68 壓縮彈簧 69 插入把 70 低套部 71 儲容器 72 液-體 73 塞 74 轴 75 驅動齒輪 76 滑動器 -56- 83402

Claims

200406209 拾、申請專教範園： 1. 一種醫藥組合物，其特點在於其含一或多種，較佳是一種，式1之鹽

其中 X-是指有單一負電荷的陰離子，較佳是選自由氯化物，溴化物，碘化物，硫酸鹽，磷酸鹽，甲烷磺酸鹽，硝酸鹽，馬來酸鹽，醋酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，丁二酸鹽，苯甲酸鹽，及p_甲苯磺酸鹽所構成的群的陰離子，及與其組合的一或多種，較佳是一種，通式2_化合物

其中 R1是指氫，甲基，乙基，正-丁基，異-丁基，苯基，2-乙基苯基，2-異-丙基苯基，苄基，4-吡啶基，2-吡啶 83402 200406209 基’ 苯基，CN 5或與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R 疋指氫，甲基5乙基，或與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋，或與R13共同代表單鍵或伸丁基橋； R3是指氫； R4是指甲氧基； R5是指環己基，苯基，3_甲氧基羰基苯基，‘甲氧基羰基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，CN，-COOH， -COOMe，-COOEt，3,5-二氯-吡啶-4-基，4-吡啶基或 4-吡啶基氧化物； A 是指氧或-CH2-; B 是指氧 4_C(R12)(R13)或-CH(R15)-CH(R17)基團之一； D 是選自-CH2-CH2-，-CH(Ph)-CH2-，-CONH-，-CO-CH2-， _CH=CH-，-C(Ph)=CH-，-C(CR13)(CR19)-X-，-C(R19a)=Y_， -C= C-的基團或伸苯基； R12是指氫/，-甲基，乙基，異-丙基，苯基，或_CH2_c〇rX， R13是指氫或與R2共同代表單鍵或伸丁基橋； R15是指氫或與R17共同代表單鍵； R17是指氫或與R15共同代表單键； R18是指氫或甲基； 83402 200406209 R19是指氫甲氧基，苯基或CN ; R19a是指氫，甲基或苯基； Rx是指羥基，乙氧基，芊基氧基，2-苯基乙基氧基，4-甲基六氫吡畊-1-基，4-苯基六氫吡畊-1-基，N-四氫異喳啉基，-NH-苯基，-NH-苄基，-NH-CH2-(4-甲氧基苯基），-NH-CH2-(4-氟苯基），-NH-CH2-(4-氯苯基），-NH-CH2-(2-氯苯基），_ΝΗ-(3·吡啶基），_NH-CH2-(2-吡啶基），-NH-CH2-(3-吡啶基），-NH-CH2-(4-吡啶基），-NH-(3,5-二氯吡啶-4-基）或-NH-(2-嘧啶基）； X 是指-CH2-，-S-或-NH-; Y 是指 CH，CCN，CCOOEt或 CHCONH，視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式，視需要是其溶劑合物或水合物，並視需要與醫藥上可接受的賦形劑。 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特點在於式2 化合物是武2^化合物，

其中 R1是指氫，正-丁基，苄基，4-吡啶基，2-吡啶基，-CO- 83402 200406209 苯基或; R2是指氫或與R13共同代表單鍵； R5是指環己基，苯基，3,5-二氯-峨啶-4-基或4-吡啶基； 1 2 R是指氫，甲基，乙基，異-丙基，苯基或-CH2_CORx ; R13是指氫或與R2共同代表單鍵； Rx是指羥基，乙氧基，苄基氧基，2-苯基乙基氧基，4-甲基六氫吡畊-1-基，4-苯基六氫吡畊-1-基，N-四氫異喹啉基，_NH_苯基，_NH_苄基，-NH-CH2_(4-甲氧基苯基），-NH-CH2-(4_ 氟苯基），-NH-CH2-(4-氯苯基），-NH-CH2_(2-氯苯基），_nh_(3-吡啶基），_NH-CH2-(2-吡啶基），_NH_CH2-(3-吡啶基），-NH_CH2_(4_吡啶基），-NH_(3,5-二氯吡啶_4_基）或-NH-(2_嘧啶基），视需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式’並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。 •根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特點在於式2_ 化合物是式2b化合物， OMe

Rl是指氫，甲基，乙基，或4-吡啶基，或與R2共同代表伸丁基橋； 83402 -4 - 200406209 R2是指甲基，乙基，或與R1共同代表伸丁基橋，或與R13共同代表單键； R5是指3,5-二氯-吡啶-4-基或4-吡啶基； R12是指氫或甲基； R13是指氫或與R2共同代表單键； R18是指氳或甲基； R19是指氫，甲氧基，苯基或CN ; X 是指-CH2-，-S-或-ΝΗ-，視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特點在於式2_ 化合物是式红化合物，〇Me

R5 2c 其中 R1是指氫，甲基，乙基，苯基，4-吡啶基，2-吡啶基，或與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2是指氫，甲基，乙基，或 83402 200406209 與R1美週代表伸丁基或伸戊基橋，或與R13共同代表單鍵； R5是指3-甲氧基羰基苯基，4_甲氧基羰基苯基，夂幾基苯基’ 4-羧基苯基，CN，_C00Et，3,5_二氯，咬_4· 基或4-峨淀基； R12是指氫或甲基； R13是指氫或與R2共同代表單鍵； R19a是指氫，甲基或苯基； Y 是指 CH，CCN，CCOOEt或 CHCONH，視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。 5·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特點在於式2 化合物是式14化合物，

其中 R疋扣氫，甲基，乙基，正-丁基，異_ 丁基，苯基，2- 乙基苯基’ 2-異-丙基苯基，4-吡啶基，2-吡啶基，-CO-苯基，CN，或與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； 83402 200406209 R2是指處乂：甲基$乙基，或與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋，或與R13共同代表單鍵或伸丁基橋； R5是指苯基，3,5-二氯比淀-4-基或4-说淀基； R12是指氫，甲基，苯基或_CH2-CORx ; r13是指氫或與R2共同代表單鍵或伸丁基橋； Rx是指乙氧基，視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式’並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。 6·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其特點在於式z 化合物是式2^化合物，

R1是指曱-基，或與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2是指曱基，或與尺1共同代表伸丁基或伸戊基橋； R疋指3，％二氯-吡啶_4-基，或4_吡啶基； D疋扣選自_C〇NH，_c〇 cH2或_CH=CH的基 R 是指氯或 83402

200406209 與Rl7^ J1代表單鍵； R17是指氫或與R15共同代表單鍵；視為要疋其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式’並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特點在於式2 化合物是式2£化合物，

其中 R5 疋4曰3,5-二氯-卩比淀_4_基或4-卩比咬基； °是指選自_CONH_，-CO-CH2-或-CH=CH-的基團；視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。 8·根據申請專利範圍第i項之醫藥組合物，其特點在於式Z 化合物是式化合物，

其中 R5 是指3,5-二氯-吡啶基或4_吡啶基； 83402 200406209 D 是指〜CH2-CH2-，-CH(Ph)-CH2-，-CONH-，-CO-CH2-， -CH=CH-或-C(Ph)=CH·的基團，視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。 9·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特點在於式2 化合物是式2k化合物， OMe

其中 W 是選自如下的基團〇

視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物形式，並視需要是其藥理上可接受的酸加成鹽的形式。 1 〇.根據申請專利範圍第1至9項任一項之醫藥組合物，其特點在於活性物質1及2可共同存在於單一調配物内或分別存在於二調配物内。 83402 -9- 200406209 11.12. 13. 14. 15.16. 17.18. 19. 根據申請專利範圍第1至9項任一項之醫藥組合物，其特-· Γ 點在於此1是以氯化物，溴化物，甲烷磺酸鹽或對-甲苯磺.气酸鹽形式存在。根據申請專利範圍第1至9項任一項之醫藥組合物，其特點在於此1是以氯化物，溴化物，或甲烷磺酸鹽形式存在。根據申請專利範圍第1至9項任一項之醫藥組合物，其特點在於1與1的重量比在1:300至80:1，較佳是^“至川」的範圍内。根據申請專利範圍第1至9項任一項之醫藥組合物，其特 :占在於單·給丁相當於活性物質1及2_之組合劑量為0 0 1 至咖〇微克，較佳是_2_微克。根據申請專利範圍第1至9項任-項之醫藥組合物，其特點在於其為適於吸入的製劑形式。根j申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其特點在於其為埯自可吸入的粉末，含推進劑的預定劑量的氣霧劑及興推進劑的可吸入溶液或懸浮液的製劑。

:據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其特點在於 Y含1及Z及與適宜的生理上可接受的賦形混合的可吸 :粉而此等賦形劑是選自單糖，雙糖，寡·及多糖夕7L M ’或此等賦形劑彼此的混合物。 ::申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其特點在於, 入的粉末的賦形劑之最大平均微粒大小達2叫衣，較佳是10至150微米。

種膠囊’其特點在於其含根據中請專利範圍第17項之

83402 -10 - 200406209 20。 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 可吸入的粉末。 '一 ':，· 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其特點在於其為只含活性物質1及2作為其成分的可吸入的粉末。；根據申請專利範圍第16項之醫藥组合物，其^點在於其為含溶解的或分散形式的的有推進劑的可吸的/气霧劑。 J乳根據申請專·圍第21項之㈣組合物，其特點在於出含推進劑的可吸入的氣霧劑含烴屬如正·丙烷，正-丁烷^ 異丁烷或南烴屬如甲烷’乙烷，丙烷，丁：，環丙環丁烷的氯化及/或氟化衍生物，作為推進劑氣。根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其特點在於出推進劑氣是 TG11，TG12，TG134a 1 ! ο 产 (i，1，1，^ 四氟乙烷）， 7(1，1，1，2,3,3,3-七氟丙燒）或其混合物。根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其特點在於迫無推進劑的可吸入的溶液含水，乙醇或水與乙醇的混洽物作為溶劑。根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其特點在於可吸入的溶液:或懸浮液之pH為2_7，較佳是孓5。 :種根據申'請專利範圍第19項之膠囊於吸入器，較佳是於Handihaler上的用途。 -種根據中請專利範圍第⑴項任—项之醫藥組合物在製備藥物以治療發炎或阻塞，吸性疾病上的用途。

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