TW200404809A

TW200404809A - Tricyclic 6-alkylidene-penems as β -lactamase inhibitors

Info

Publication number: TW200404809A
Application number: TW092110031A
Authority: TW
Inventors: Aranapakam Mudumbai Venkatesan; Tarek Suhayl Mansour; Takao Abe; Ado Mihira; Atul Agarwal; Hideki Ushirogochi; Yansong Gu; Satoshi Tamai; Fuk-Wah Sum
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2002-05-01
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2004-04-01
Also published as: ECSP045405A; JP4472515B2; AU2003239325B8; JP2005533018A; AR039475A1; US7018997B2; MXPA04010662A; CN100506825C; ZA200409691B; US20040043978A1; CA2483562A1; US7691842B2; AU2003239325A1; BR0309878A; ATE425169T1; RU2004135086A; US20060074064A1; EP1499622B1; IL164898A0; ES2322951T3

Description

200404809 • · 玖、發明說明： t)發JU5L屬之技術領域本發明係關於當作廣效性々-內醯胺酶抑制劑之三環狀 6-亞院基—配念類（tr][CyCiic 6-alkylidene penems)。內 Μ胺酶可水解θ —內醯胺抗生素，因此被視爲細菌抗藥性之主要原因。當本發明之化合物與Θ -內醯胺抗生素組合將對生命具威脅性之細菌感染提供有效治療。 Ο先前抟術發明背暑青黴素類（penicillins)及頭孢菌素（cephalosporins)爲臨床最常且廣泛使用之yg -內醯胺抗生素。但由不同病原對 /3 -內醯胺抗生素產生抗性，已破壞維持有效治療細菌感染之功效。（C ο 1 e m a η，K ·方/z? /· 1 9 95, 4， 693; Sutherland, R. Infection 1 995, 23 (4) 1 9 1; Bush, K, Cur. π见/1999，5，839-845)。對冷·內醯胺抗生素產生細菌抗藥性之最重要已知機制爲Α類、Β類及C類絲胺酸冷-內醯胺酶的產生。這些酵素可降解/3 -內醯胺抗生素導致抗菌活性的喪失。A類酵素優先水解青黴素類，而C類內醯胺酶偏愛頭孢菌素受質之水解（Bush, K，； Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1 995, 39, 1211)。迄今超過250種不同的yS -內酿胺酶已被報導（Payne, D.J.; Du, W and Bateson, J.H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247 )，因此有需要新一代的廣效性/3 -內醯胺酶抑制劑。經由投與Θ -內醯胺抗生素合倂可抑制這些酵素之化合 200404809

物，可大大降低對這些抗生素的細菌抗藥性。市售/3 -內酶胺酶抑制劑，例如克萊路拉酸（c 1 a v u 1 a n i c acid)、薩貝它（sulbactam)、以及太哩貝它（tazobactam)皆可有效對抗產生 A類之病原菌。克萊路拉酸臨床上與安莫克西林（amoxycillin)及太卡西林（ticarcillin)合倂使用；類似情形如薩貝它與安比西林（ampicillin)合倂使用、以及太唑貝它與哌西林（piperacillin)合倂使用。但這些化合物無法有效對抗產生C類之生物體。A類/3 -內醯胺酶（例如PCI 及 TEM-1)去活化之機制已被闡明（Bush, Κ，；

Agents Chem other. 1993, 37, 851; Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin. Y.I.; Rasmusen, B.A. and Shales, D.M. J. Biol. Chem· 2000，35，26674-26682)。 1981年Beecham小組揭示通式之6-亞烷基配念類爲沒-內醯胺酶抑制劑[N.F. Osborne ，美國專利 4,485,1 1 0( 1 9 84); N.F. Osborne ，歐洲專利申請 8 1 30 1 683.9·]。 Λ R3 _Ν_ 0

COOH 1

Ri及R2各自爲氫或烴基或單雜環，以及R3爲氫或有機基。之後，同一小組揭示通式之化合物，其中 R 1具有1，2，3 -三卩坐部分[N . F · 0 s b 〇 r n e，歐洲專利申請 8 4 3 0 1 2 5 5 · 〇 ]。後續幾年，同一小組提出通式1結構之二專

200404809 利申請案，其中Ri爲可經取代之6員或5員單芳環系[N.F· Osborne，歐洲專利申請85 1 005 20.7 ;歐洲專利申請 85100521.5以及歐洲專利申請85300456·2]。歐洲專利申請86305585.1揭示（Z)-6-(卜甲基-1，2,3-三唑-4-基亞甲基）一配念-3 -羧酸鹽L之合成及運用作爲A類及C類/3 -內醯胺酶抑制劑。

2 歐洲專利申請8 6305 5 84.4揭示通式L化合物之製備，其中R1 =非芳香雜環基以及PCT申請案[N.J. Broom; P.D. Edwards, N.F. Osborne and S. Coulton，PCT WO 87/00525] 揭示Rf稠合之雙環雜芳基。類似之專利申請案[NJ. Broom; G. Brooks; S. Coulton歐洲專利申請 88311786.3; N.J. Broom; G· Brooks; Β·Ρ· Clarke，歐洲專利申請 8 8 3 1 1 7 8 7.1 ]揭示通式結構化合物之製備及用途，其中R i爲經取代之5員雜芳香環。通式1_化合物之製備方法已由Coulton等人揭示[S. Coulton; J.B. Harbridge; N.F. Osborne and G. Walker » 歐洲專利申請87 3 00 1 9 3.7 ]。 1 993年Beecham揭示通式1_化合物之製備及用途，其中R】 = (C丨·6)烷基以及R2 = CH2X或COY其中X=鹵素或 C〇NR2[A.V. Stachulski and R. Walker， PCT W〇 93/03042]。 200404809

過去十年期間，Beecham已提出三專利申請案說明通式 3 之化合物[N.J· Broom; F.P. Harrington 5 PCT WO 94/ 1 0 1 7 8 ； K. Coleman; J.E. Neale PCT WO 95/2893 5 ； K. Coleman; J.E· Neale PCT W〇 95/17184]，其中 Razz氫或有機基，以及1^及Re皆爲氫或一或多個取代基置換如下所示環系之氫原子。

(三）發明內窓本發明係關於新穎、低分子量廣效性0 _內醒胺化合物，特別是三環雜芳基經取代6-亞烷基-配念類，具有石_ 內醯胺酶抑制性及抗菌特性。因此此等化合物可用於人類或動物之細菌感染的治療，可單獨或合倂其他抗生素使用。

根據本發明提供通式I之化合物或其醫藥可接受鹽或其活體內可水解酯：

其中： A及B之一爲氫及其他可經取代之稠合三環雜芳基； -10- 200404809

X爲S或〇，以S爲佳； R5爲Η，活體內可水解酯如C卜C6烷基、C5-C6環烷基、 CHR3〇C〇C1-C6院基，或鹽類如Na、 K、 Ca; 115以Η或鹽類爲佳。本說明書及申請專利範圍使用之“稠合三環雜芳基，，一詞意指：含有三稠合環之基，其中至少有一環具有芳香族特性（亦即符合Huckel氏規則（4η + 2))。稠合三環雜芳基含有1-6

雜原子選自0、S、N及N-R!。稠合三環雜芳基必須透過碳（較佳於至少一芳香環內）鍵結到式^分子之剩餘者。稠合三環雜芳基可含有1-3個芳香環以及0-2個非芳香環。稠合三環雜芳基中每一芳香環可含有5至7個環原子（包括橋頭原子）選自CL、〇、s、N及N_Ri。稠合三環雜芳基中每一芳香環可含有0至3個雜原子選自〇、3、^^或。稠合三環雜芳基中若有非芳香環可含有5_8個環原子（包括橋頭原子）以及含有0-4個雜原子選自N、〇、或S(〇)n，其中^爲〇-2。稠合三環雜芳基之每〜非芳香環中，一或兩個非橋頭碳原子可各經一或兩個 ^(代，且各I可相同或不同。 1舄Η，可經取代^卜^烷基，可經取代_芳基禮取代-雜芳基或單或雙環飽和雜環類，可經取代環k基，可經取代_C3_c6烯基，可經取代 JL 6 块但X鍵及參鍵不可位於直接連結於N之碳原代-ci-C6全氟烷基，_s(◦ 經取代烷基方_ (其

-11 - "N 200404809 • · 爲2)，可經取代彳一雑方基，可經取代二◦芳基，可取代-C =〇（C 1 - C 6 )惊：⑦ — 土 ’可經取代-C = 〇（C3-C6)環烷基，所經取代-C = 0單或雔摄％早環鉋和雑環類，可經取代之C1_C6 基芳基’可經取代之 ^ L丄C6 k基雑方基，可經取代之芳基 -ci-c6院基’可經取代之雜芳院基，可經取代之C1_C6院基單或雙環飽和雜環類，可經取代-C8-C16芳基少布基，-C Ο N R T? ，〇八占 6 7 j〇2NR6r7，可經取代之芳基烷基氧 k基π經取代·烷基_〇·烷基·芳基’可經取代-烷基·〇、烷基雑方基，可經取代之芳基氧烷基，可經取代之雜芳基 4基’可經取代之芳基氧芳基，可經取代之芳基氧雜芳基，可經取代之cn-C6烷基芳基氧芳基，可經取代之以烷基芳基氧雜芳基，可經取代之烷基芳基氧烷基胺舞，可經取代之院氧基鑛基，可經取代之芳氧基㈣，可經取代之雜芳基氧羰基。較佳Ri基爲H，可經取代之烷基，可經取代之芳基，-C = 0(C1_C6)烷基，C3_C6烯基，Ο·" 炔基，可經取代之環烷基，S〇2烷基，s〇2芳基，可經取6 鲁代之雜環類，-CONH，以及可經取代之雜芳基。 2爲氣’可經取代之C1 - C 6院基，可經取代亘有至2個雙鍵之C2-C6烯基，可經取代具有丨至2個參鍵之 C2-C6炔基，鹵素，氰基，N-H，可經取代之ci_c6烷氧基，羥基，可經取代之芳基，可經取代之雜芳基，C00、= 可經取代之烷基芳氧基烷基胺類，可經取代之芳氧其，經取代之雜芳氧基，可經取代之C3-C6燒氧基，可經取^ 之C3、C6炔氧基，C卜C6烷胺基-CKC6烷氧基，伸院基〜 -12- 200404809

氧基’可經取代之芳氧基-C1_C6烷基胺，c卜C6全氟院基， S(〇）q-可經取代之芳基（其中q爲〇，1或2)，conh，胍基或環胍基’可經取代之C1_C6烷基芳基，可經取代之方基院基’可經取代之C卜C 6烷基雜芳基，可經取代之雜方基-C1-C6烷基，可經取代之C1_C6烷基單或雙環飽和雜環類，可經取代之C8-C16芳基烯基，s〇2NR6R7，可經取代之芳基烷基氧烷基，可經取代之芳基氧烷基，可經取代之雜芳基氧烷基，可經取代之芳基氧芳基，可經取代之芳基氧雜芳基，可經取代之雜芳基氧芳基，可經取代之 C1-C6烷基芳基氧芳基，可經取代之C1_C6烷基芳基氧雜方基’可經取代之芳基氧烷基，可經取代之雜芳基氧烷基，可經取代之院基芳基氧院基胺類，可經取代之c 3 - C 7環院基可經取代之C 3 - C 7飽和或部分飽和雜環。較佳r 2基爲Η ’可經取代之烷基，可經取代之烷氧基，可經取代之雜芳基’鹵素，CN，羥基，可經取代之雜環，_c〇NR6R7, c〇〇r6，可經取代之芳基，s(0)(^完基，以及s(0)q·芳基。 R3爲氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，可經取代之芳基’可經取代之雜芳基。較佳R 3基爲Η或C 1 - C 6烷基。 L爲氫，可經取代之C1-C6烷基，r4之一爲〇H，C1_C6 垸氧基，-S-C1-C6 烷基，C〇〇R6，-NR6R7，-C〇NR6R7;或 H可—起爲=〇或R4R4可一起與其附著之碳原子形成5 至8員含或不含雜原子（雜原子選自N、〇、S(〇）n、N-Rr 其中η爲0-2)之螺環系；較佳r4基爲h，C1-C6烷基，NR6R7，或H可〜起與其附著之碳原子形成5至8員螺環系。 -13 - Ζ,υυΗ-UH-OU^ • φ 及R7各自笛〜件卞_甘 "、、H ’可經取代之c IC6烷基，可經取代之方基，可經取甘 ^ 雜方基，可經取代之C1-C6烷基芳土’可經取代之芳〜 π ^ + 避加基，可經取代之雜芳基烷基，可經取代之Cl-C6烷基潍方基 1及r7可一起與其附著之氮原子形成3-7昌飽和@ ^ _ 、和展系’可含有1或2個雜原子如H、〇、s = (〇)n n = 〇- 2。鮫仵p识η 串乂 ί土 R6及r?基爲η，C1-C6烷基，芳基丨兀基’雑芳其丨c£y # 土基，或I及R7 —起與其附著之氮原子形成3-7員飽和環系。

化學定義 k基詞思指1-1 2碳原子之直鏈及分支鏈烷基部分’以1-6碳原子爲佳。

燒基一詞意指至少有一雙鍵但無參鍵之2_8碳原子直鍵及分支鍵嫌基部分，以含有1或2雙鍵之烯基部分爲佳。此等燒基邰分可以E或Z構形存在；本發明之化合物包括此兩種構形。於烯基中，雜原子如〇、S或N-1不能出現在鍵結至雙鍵之碳上。炔基一詞包括至少有一參鍵之2_6碳原子直鏈及分支鏈炔基部分，以含有1或2參鍵之炔基部分爲佳。於炔基中，雜原子如〇、S或N-L不能出現在鍵結至雙鍵或參鍵之碳上。環烷基一詞意指3-7碳原子之脂環烴基。文中所用之多氟烷基一詞意指至少含有1個碳原子及 2或更多氟原子之直鏈及分支鏈飽和脂族烴基。實例包括 CF3，CH2CF3，CF2CF3 以及 CH(CF3)2。 -14- 200404809 • · 鹵素一詞定義爲Cl，Br，F及I。若烷基、烯基、炔基、或環烷基爲“可經取代”，下列之1或2個爲可能之取代基：硝基，-芳基，-雜芳基，烷氧羰基-烷氧基，-烷氧基-烷基，烷基-0-C2-C4烷基-〇-， -氰基，-鹵素，-羥基，-N-H，C〇〇H，-C〇〇-烷基’-三氟甲基，-三氟甲氧基，芳基烷基，烷基芳基，R6R7N-烷基，H〇-CM-C6烷基-，烷氧基烷基-，烷基-S，-S〇2N-R6R7, -S〇2NHR6，-C〇2H，C〇NR6R7，芳基-〇-，雜芳基-〇-，S(〇）s-芳基（其中s = 0-2)，-烷基-0-烷基-NR6R7，-烷基-芳基-0-烷基N-R6R7^ C1-C6院基’讎基’快基’環院基，院氧基_ 烷基-〇-，R6R7N-烷基-，以及S(〇）s-雜芳基（其中s = 0-2); 烷基、烯基、炔基、及環烷基之較佳取代基包括：鹵素，硝基，芳基，雜芳基，烷氧羰基-，烷氧基，-烷氧基-烷基’-截基’-經基’以及- N- R6R7。芳基定義爲芳香烴部分，其係選自：苯基，α-萘基， /3-奈基’聯苯基’葱基’四氣奈基’莽基’氧化節基5 伸聯苯基，二氫苊基。較佳芳基爲苯基及聯苯基。雜芳基定義爲芳香雜環系（單環或雙環），其中雜芳基部分係選自：（1)呋喃，噻吩，吲哚，吖吲哚，噚唑，噻唑，異噚唑，異噻唑，咪唑，Ν -甲基咪唑，吡啶，嘧啶，吡阱，吡咯，Ν -甲基吡咯，吡唑，Ν -甲基吡唑，1, 3，4 -噚二唑，1，2,4-三唑，1-甲基-1，2,4-三唑，1Η-四唑，1-甲基四唑，苯并噚唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并異噚唑，苯并咪唑，Ν -甲基苯并咪唑，吖苯并咪唑，茚唑，喹唑啉， -15 - 200404809 喹啉’以及異Π奎啉；（2)雙環芳香雜環之苯基、卩比Π定、嘹啶、或吡畊環是（a)稠合到含有1個氮原子之6_員芳香（不飽和）雜環；（b)稠合到含有2個氮原子之5或6-員芳香（不飽和）雜環；（c)稠合到含有1個氮原子及1個氧或硫原子之5-員芳香（不飽和）雜環；或（d)稠合到含有1個雜原子選自〇、N、或S之5-員芳香（不飽和）雜環。較佳雜芳基爲呋喃，4唑，噻唑，異噚唑，異噻唑，咪唑，N _甲基咪唑，吡啶&啶，吡畊，吡咯，N -甲基吡咯，吡唑，N _甲基吡 i I，3,4 噂一唑，U，4·二唑，1-甲基 _1，2,4_三唑，1H-四唑，卜甲基Ώ唑，喹啉，異喹啉，以及萘啶。若芳基或雜芳基爲“可經取能之取代基：硝基，-芳基，取代，，，下列之1或2個爲可、雜芳基，烷氧羰基-，-烷氧基，-烷氧基-烷基，烷基_〇彳2 〇4太兀基- -氰基，_鹵素， -經基’ -N-R R -三氟申葚院基芳基，R6R7N-烷基，HO-Cu 芳基烷基烷基-S，-s〇2N-R6R7，·3〇2ΝΉι^ -〇-，雜芳基、Ο-，S(〇)「芳基 C 6烷基·，烷氧基烷基 •C02H，C〇NR6R7，芳基 (其中s=0·2)、烷基-〇-烷基_ NR6R7，-k基-芳基_〇_烷基N H6r7，C卜C6烷基，烯基，炔基，環k基，烷氧基-烷基_〇、， μ _甘/甘士兀基…以及s(〇）s- 雑方基（一中匕0-2);芳基或雜隹方基之較仏取代基包括·· 火兀基，鹵素，-NH，-三氟甲基，-三氟甲基，以及烷基芳基。氧基，芳基烷方基k基定義爲芳基· κ：ϊ=^ Ί _ 6 1兀基…，方基烷基部分包括卡基，1-本乙基，2-苯乙基 _ 3一本丙基，丙基等等。 •Ί. *7 0 Ζ / 〇 ZUU^U^5Uy “可經取代，，一 θ㈢+匕+ 、㉟疋指未取代如上定義之烷基或芳基部分烷基芳基定義爲Cl_c6 是指未取代或經取代以1或或烷基部分。它經取代以1或2個取代基於 D ^基·芳基_。“可經取代，，一詞 2個取代基於如上定義之芳基維方基-Cl-C6-烷基定義爲雜芳基經取代烷基部分，其中=基鏈爲C1_C6(直鏈或分支鏈）。烷基雜芳基部分包括雜芳基Μ2)"-等等。“可經取代，，-詞是指未取代或 I取代以1或2個取代基於如上定義之烷基或雜芳基部分0 C6丨兀基雜方基疋義爲cu6 -院基鏈（直鏈或分支鏈）附者到雜芳基部分，其係鍵結到分子的剩餘部分。例如C1-C6-烷基-雜芳基_。“可經取代，，一詞是指未取代或經取代以1或2個取代基於如上定義之烷基或雜芳基部分。飽和或部分飽和雜環基定義爲選自下列之雜環基：以 d疋基’ υγ環丁基，1，4-二噚環己基，六氫吖片基 (hexahydroazepinyl)，六氫吡阱基，六氫吡啶基，吡咯啶基，嗎福啉基，噻嗎福啉基，二氫苯并咪唑基，二氫苯幷呋喃基，二氫苯并噻吩基，二氫苯并噚唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異噚唑基，二氫異噻唑基，二氫噚二唑基，二氫噚唑基，二氫吡畊基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫吖環丁基，二氫-1，4 -二噚環己基，四氫呋 -17- 200404809

喃，四氫喹啉基，以及四氫異喹啉基。較佳飽和或部分飽和雜環基包括·· πγ啶基，ογ環丁基，丨，4 _二噚環己基，六氫DY片基’六氫吡哄基，六氫吡啶基，吡咯啶基，嗎福啉基，噻嗎福啉基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，二氫咪唑基，以及二氫異曙π坐基。

C1-C6 k基單或雙環飽和或部分飽和雜環類定義赁 C1-C6-烷基（直鏈或分支鏈）透過碳原子或氮原子附著到菊環類（如前之定義），|院基鏈，丨帛—端附著於分子的乘餘部分。“可經取代，，-詞是指未取代或經取代以丨或“ 取代基於如上定義之分子的烷基或雜環部分。方基k基氧院基定義爲芳基_C1_G6·院基二其。八“可經取代，，—詞是指未取代或經取代以^或2個, 於如上定義之分子的烷基及/或芳基部分。烷基氧烷基定義爲C1-C6_烷基 m vrv , K L 1 L 6 - /兀基-·。“ 司 π代’’一詞是指未取代或經取代以i % 上定義之院基部分。 $ 2個取代基於如

方基氧院基定義爲芳基·〇<1 〜詞％你+ k基…。“可經取代，疋ί日未取代或經取代以丨或2個燒基或芳基部分。口取代基於如上定義之雜芳基烷基氧烷基定義爲雜芳其-C 6 _ 燒 _ u-r 之-C 6 •院基-0 - 1 。可經取代，，一詞是指未取代球p 個取代其Μ如L… 代或經取代以1或0 4、上疋義之烷基或雜芳基部分一芳基氧芳基定義爲芳基_0_芳基指采取仵十。“可經取代，，一气辑代或經取代以1或2個取代基於如上〜 ^ 邓上疋義之芳基部 -18- 分其、氧雑方基疋義爲芳基-0-雜芳基·或-芳基雜芳基。於此定義中，芳宜1 _ Μ 1 方基部分或雜芳基部分可附著於分子的冰」蹄口β分。“可經取一的# η 一詞是指未取代或經取代以1或2 個取代基於如上定之方基郃分或雜芳基部分。 “柯方基興方基定義爲芳基-0-芳基-CM-C6-烷基…。如:？代”―詞是指未取代或經取代以^或2個取代基於如上疋義之芳基部分。太兀基方基氧雜苦 … “1 ☆ 基疋我爲雜芳基-〇-芳基-cn-C6-烷基- … 可經取代”一翔曰丄 ^ ^ 取代或經取代以1或2個取代編口上定義之芳基部分或雜芳基部分。院基芳基氧烷基胺定 C1 Γ. ^ ^ …R6R7N_C1-C6-烷基 _〇_芳基-

Cl-C6i基一。“可經取代，，一 ^ 2 °」疋？日未取代或經取代以1 次2個取代基於如上定上定義。 A沈方基部分；1及1如烷氧基羰基定義爲C1_C6•烷基 -詞是指未取代或經取代以〗或2個¥ ‘‘可經取代，，烷基部分或烷氧基部分。 5代基於如上定義之芳基氧羰基定義爲芳基·0彳4·。“广指未取代或經取代以i或2個可經取代，，〜詞是基部分。取代基於如上定義之芳雜方基氧羰基定義爲雜芳詞是指未取代或經取代以1或2 ϋ經取代， U取代基於如雜芳基部分。力、如上疋義之 -19- 200404809

院氧基定義爲未取代或經取代以分。可經取代，，一詞是择 2個取代基於如上定義之烷基部方氧基定義爲芳其一或經取代以1或2個：：·…‘可經取代”一詞是指未取代 %〜代基於如上定義之芳基部分。雑方氧基定義爲雜芳 ^ 取仵十方基-〇··。“可經取代，，一鬥曰垆土又代或經取代以丨或 ^ 詞疋ί日未分。一個取代基於如上定義之雜芳基部稀氧基定義® ^ -C6~烯-0—。例如烯丙基-0…，丁 .

ϋ或類似部分。“市p J 以1咦2 ^ B* 取代”一詞是指未取代或經取 ^ 2個取代基於如μ ^ _ 〇、s 疋我之烯基部分，但無雜原子出現於附著在雙鍵之碳原子上。 ;夫_基定義爲C3{6# n 或類似1 & -炔-〇—。例如CH參鍵C-CH2_ 郃匀。“可經取代，，一 ^ 2 ^ ^ 7 詞是指未取代或經取代以、二代基於如上定義之块基部分，但無雜原子如。 & 1出現於附著在雙鍵或參鍵之碳原子上。 ;7C ®胺基烷氧基定義

燒基為R6R7N-Cl-C6 -烷基- 〇- Cl-C r6及一中附名方< 氧之終端院基是連接到剩餘的分子以丨逾D上疋我。可經取代，，一詞是指未取代或經取 _ 2個取代基於如上定義之烷基部分。 2蜣基一氧基定義爲·0<Η2-〇-或-〇-(ch2)2 —〇…。中芳：氧烷基胺定義爲烷基-〇-芳基… 是附著於剩餘的分子。“可F 5 θ ^ 或經取可知取代一詞是指未取

代以1或2個取代基於如上定義之院基或芳基 200404809 芳基烯基定義爲芳基 -C 2 - Γ! R -七桑-，伯無碰rer，，〜

或芳基部分。

定義之雜芳基部分。 l丄〜υ - >兀巻-一〇 ‘‘可經或2個取代基於如上雑芳基氧芳基定義爲雜芳基_〇_芳基…，其中芳基部分是附著於剩餘的分子。可經取代” 一詞是指未取代或經取代以1或2個取代基於如上定義之雜芳基部分或芳基部烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷基氧基以及烷基硫烷基氧基爲其中烷基鏈爲C1_C6_烷基（直鏈或分支鏈）之部分。芳氧基，雜芳氧基，芳硫基以及雜芳硫基爲其中芳基及雜芳基爲如上定義之部分。芳基烷基氧基，雜芳基烷基氧基以及雜方基j：元硫基爲其中芳基及雜芳基爲如文中上述疋我且其中院基鏈爲C1-C6 -院基（直鏈或分支鏈）之部分。方基氧烷基，雜芳基氧烷基，芳基氧烷基氧基以及雜芳基氧烷基氧基爲其中烷基爲C1-C6之取代基。“單烷基胺基，，及‘‘二烷基胺基，，二詞意指具有1或2個烷基之部分，其中燒基鏈爲C1-C6，且各基可相同或不同。“單烷基胺基烷基’’及“二烷基胺基烷基，，二詞意指具有1或2個烷基（相同或不同）鍵結到附著於CPC3烷基之氮原子之單烷基胺基 • 21 - 200404809 • · 及二烷基胺基部分。醫藥可接受鹽類爲可投與或提供於溫血動物之鹽類，以鈉、鉀或鈣鹼土金屬鹽類。較佳之式I化合物具有下列立體化學：

三環雜芳基A及B之實例：環大小及排列：（5 - 5 - 5)

-Υι. ο Z7—-Zel οΝ Ζ5 ο 1-Α

Ν，〇，S或N-Ri，且上述Ζ「Ζ72 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。Yi，Υ2，丫3及丫4可各自爲C或Ν。環大小及排列：（5-5-6) -22 - 200404809

2-A

2-B

o 24 / o L° 式 2-A 及.2-B 中 Zi，Z2，Z3，；自CR2，N，〇，S或N-h，且上述Z「Z82 —者爲碳原子其爲剩餘分子附著處。Yi，Y2，Y3及Y4可爲C或N。環大小及排列：（5 - 6 - 5)

3·Α 3-Β r〇\ 式 3-Α 及 3-Β 中 Ζι，Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ5，Ζ6，Ζ7 及 Ζ8 各自選自CR2，Ν，〇，S或Ν-1，且上述Ζ「Ζ8之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。Υ!，Υ2，Υ3及Υ4可各自爲C或Ν。環大小及排列：（5-6-6) -23- 200404809

式 4^A ^ 4-B 及 4-C 中 Ζι，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 及 Z8 各自選自CR2，N，〇，S或N-Ri，且上述ZrZ8之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。Yi，γ2，γ3及γ4各自爲 C或Ν。

式5-Α及5-Β中Zi，Ζ2，Ζ3及Ζ4各自選自CR2，Ν，〇，S 或N-Ri，且上述Z「Z4之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Υ" Y2，丫3及Y4各自爲C或N。Wi，，2及，3各自選自CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-R!，但不能出現S-S、 S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；以及t二1至3。環大小及排列：[5-6-(非芳香族）] -24- 200404809

式 6-A > 6-B 及 6-C 中 Z!，Z2，Z3，Z4 及 Z5 各自選自 CR2， N，〇，S或N-R}，且上述Ζ^Ζ52 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Υ2各自爲C或N。W2，，2及，3各自選自CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，或N-Ri，但不能出現S-S、S-Ο或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；以及t=l至3。環大小及排列：[5-(非芳香族）-5]

7-A 7-B 式 7-A 及 7-B 中 Ζι，Z2，Z3，Z4，Z5 及 Z6 各自選自 CR2， N，〇，S或N-Ri，且上述Z「Z62 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Y2，丫3及Y4各自爲C或N。^及W2 各自選自CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、 S-〇或0-〇鍵形成而形成一飽和環；以及t = l至3。環大小及排列：[5-(非芳香族）-6] -25 - 200404809

8_A

式 8-A 及 8-B 中 Zi，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 及冗7各自選自 CR2, N，〇，S或Ν-h，且上述Z^Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Υ!，Y2，丫3及Y4各自爲C或N。^及W2 各自選自CR4R4, S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、 S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；以及t = 0-3。環大小及排列：[5-(非芳香族Μ非芳香族）]

Μ 9-Β

式9-Α及9-Β中ZrZ2及Ζ3各自選自CR2，N，〇，S或N-Rr 且上述Z「Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；及Y4各自爲C或N; 丫2及Y3各自爲CH或N; W,，W2, W3，W4 及 W5 各自選自 CR4R4，S(〇）r(i^0-2)，〇，或 N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 0 至2以及u = l至3。 -26- 200404809 • · 環大小及排列：[6-5_6]

10-A 10-B 式 10-A 及 10-B 中 Ζι，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8 及 Z9 各自選自CR2，N，〇，S或N-Ri，且上述Z「Z92 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Yl，γ2，γ3及γ4各自爲 C或Ν。環大小及排列：（6-6-6)

式 1 1-Α，11-Β 及 11-C 中 Zi，Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ5，Ζ6，Ζ7，Ζ8，冗9及Ζ10各自選自CR2，Ν，〇，S或N-Ri，且上述ZrZ10 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。Yi，Y2，Y3及Y4 各自爲C或Ν。環大小及排列：[6-5-(非芳香族）] -27> 200404809

12-A 12-B 式 12-A 及 12-B 中 Zi，Z2，Z3，Z4 及 Z5 各自選自 CR2，N，〇，S或N-L，且Yi，Y2，丫3及Y4各自爲C或N; Wi，W2 及W3各自選自 CR4R4，S(〇）r(i=0-2)，〇，或N-Ri，但不 ® 能出現 S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；以及 t = 1 - 4 〇環大小及排列：[6-6-(非芳香族）] w3—w!-(w2)t

/ \ II 〖3 /Z1、/丫/1/Y:\ \ Z2’ Y〆 Y3’ 2l ΥΓ ?6

严 I 0 I 0 I I 〇 I 〇 I (z、/丫2\ /26 Z2\7/Y2\7/Zs M Z3 Z4

13-A 13-B 13-C 式 13-A，13-B 及 13-C 中 Z}，Z2，Z3，Z4，冗5及 Z6 各自選自CR2，N，〇，S或N-h，且上述Z「Z6之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Yi，Y2，Y3及Y4各自爲C或N ; W/，，2及 W3 各自選自 CR4R4，S(〇）rU = 0-2)，〇，或 N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；以及t= 1至3。環大小及排列：[6-(非芳香族）-6] -28- 200404809

14-A 14-B 14-C 式 14-A，14-B 及 14-C 中 Z i，Z2，Z3，z4，Z5，Z6，Z7 及冗8各自選自CR2，N，〇，S或N-R〗，且上述Z「Z8之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Yi，Y2，Y3及Y4各自爲C或N;Wi及，2各自選自CR4R4，s(〇）r(r二0-2)，〇，或H，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；以及t = 1至2。環大小及排列：[6-(非芳香族）-(非芳香族）]

15^ 15-B 15^0 式15-A，15-B及15-C中Z^，Z2’ Z3及冗4各自選自CR2, N，〇，S或N-L，且上述Z「Z42 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Y!，Y2，丫3及Y4各自爲C或N。Wr W2’ W3，W4 及 W5 各自選自 CR4R4，S(〇）r(r = 〇-2)’ ◦’或 N-Ri ’ 但不能出現S-S、S-0或0-〇鍵形成而形成一飽和環；以及t=l至3以及u=l至3。式1^1_之較佳具體例爲： -29- 200404809

1. Z1 爲〇， S 或N_R〗；Z2 ，Ζ3 ’ Z4 ’ Z5， Z6 及 z7 各白白 cr2 或N ; Yl ，Y2 ， Y3 及 Υ 4 爲 c ；: Z2 , Z3， Z4， Z5 ， z6 z7之一者爲碳原子’其爲剩餘分子附著處。 2. Z} 爲〇， S 或 N-R! ; Z2 ，Ζ3 ’ Z4， Z5， Z6 及 z7 各白々ε巳白 cr2 ;Yi， γ2 ，Y3及Y4爲 c ； ζ； r Z: 3，Z 4，Z 5，Z 6， Ζ7 之 —* 者爲碳原子，其爲剩餘分子附著 :處。 3. Ζ, i爲〇， S 或 N-h ; Zi ，Ζ3， Z4， Z5， Z6 及 z7 各白 $ΒΒ 白 cr2 或N ; Yl ，Y2 ， Y3 ， Y 4 C > Z!， Z3， Z4， Z5， z 6， Ζ7 之一者爲碳原 :子，其爲剩餘分子附 •著處。 4. Ζ, i爲〇， S 或 N-Ri ; Zi ，z3， Z4， Z5， Z 6 及 Z 7 各白之Ε巳白 cr2 ;Y!， γ2 ，Y3，Y4 爲 c ； z2 ，Z3 ，Z4 ，Z5 5 z, 6， ζ7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 5. Ζ 3爲〇，S 或 N-h ; Ζ 1，z2， Z4， Z5，，Z6 ，z7 各白々巳巳白 cr2 或N ; Yl ，Y2 ， Y3 ， Y 4 爲 C > Z〗， Z2， Z4 ’ Z5， Ζ, 5， ζ7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附 •著處。 6. Ζ 3爲〇，s 或 N-R! ; Z 1，Z2， Z4， Z5， (Z6 ，Z7 各白 C巳Β 白 cr2 ;Y!， γ2 ，Y3，Y4 爲 C ; Zi ，z2 ’ Z4 ，Z5 ，Z6 或 Ζ7 之 —^ 者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 Ί . Ζ. 7爲〇’ s 或 N-Ri ; Ζ} ，Z2， Z3， Z4， Z5 及 z6 各白巳进白 cr2 或N ; Yl ，Y2，Y3，Y4 爲 C ;Z! ，Z2 ，z: r Z 4， Ζ5 及 Ζ 6之— -者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處 0 8. Ζ 7爲〇5 s 或 Ν - R 1，Ζ 1 ，z2， Z3， Z4， Z5 及 z6 各白々已已培白 cr2 ;Y!， γ2 ，Y3，Y4 爲 C ; Zi ，z2 ,Z3 ，Z4 ，Z5 及 Ζ6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。

-30- 292 200404809 • · 9· 乙4及 Z6 各自爲〇，S 或 N-Ri; Z2，Z3，Z5，Z7 各自選自 CR2 或 N ; Υι，Y2，Y3，Y4 爲 C ; Z2，Z3，Z5 或冗7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 ΙΟ.Ζι，冗4及 Z6各自爲〇，S 或 N-Ri; Z2， Z3， Z5， Z7 各自選自 CR2 ; Υι，Y2，Y3，Y4 爲 C ; Z2，Z3，Z5 或 Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 11. Z3，Z4 R Z6 各自爲〇，S 或 N-R} ； Zi，Z2，Z5，Zv 各自選自 CR2 或 N ; Yi，Y2，Y3，Y4 爲 C ; Zi，Z2，Z5 或 Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 12. Z3 ，乙4及 Z6各自爲〇，S 或 N-Ri ; Zi ， Z2 ， Z5 ， Z7 各自選自 CR2 ; Υι，Y2，Y3，Y4 爲 C ; Zi，Z2，Z5 或 Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 13. Z!爲〇，S 或 N-L ; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 及 Z7 各自選自 01^2或 N; 丫2爲 N; Yi，Y3，丫4爲 C; Z2，Z3，Z4， Z5，Z6或Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 14· Ζι 爲〇，S 或 N-Ri ; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 及 Z7 各自選自 CR2; 丫2爲 N; Yi，Y3，丫4爲 C; Z2，Z3，Z4，Z5，冗6或Z72 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 15. Z2 R Z4 各自爲〇，S 或 N-R, ； Ζ" Z3，Z5，Z6，Z7 各自選自 CRjNiY^NiY^YrY^C^ZrZrZs， Z6或Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 16. Z2 R Z4 各自爲〇，S 或 N-h; Ζ" Z3，Z5，Z6，Z7 各自選自 CR2.; Yi 爲 N; Y2，Y3，丫4爲 C; Zi，Z3，Z5，Z6 或Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -31 - 200404809 • · 17·Ζ3 及 Z5 各自爲〇，S ^ N-R1 ； Z〆 Z2，Z4，Z6，Zv 各自選自 CR^NiY^NNYrYrY^C^ZrZrZr Z6或Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 18·Ζ3 及 Z5 各自爲〇，S 或 N-R!; Z〆 Z2，Z4，Z6，Z7 各自選自 CR2 ; Υ!爲 N ; Y2，Y3，Y4 爲 C ; ，Z3，Z5，Z6 或冗7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 19. Ζ!及 Z5 各自爲〇，S 或 N-Ri ; Z2，Z3，Z4，Z6，Zv 各自選自 N 或 CR2 ; Yi 爲 N ; Y2，Y3，Y4 爲 C ; Z2，Z3， Z4，Z6或Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 20 • Z '及Ί 5各白爲〇， S 或 N-Ri ； Z2 ， z3 ’ Z4， Z6 ’ z7 各白之已B 白 cr2 ； Yl 爲 Ν ;Υ 2 ’ Ys ，Y4 爲 C ;Z 2， Z3， Z4 ’ Z6 或 Z 7之 —* 者爲碳原子，苴 /、爲剩餘分子附著處。 21 .Z 3及Z 7各白爲〇， S 或 N-Rj ； Zi ， Z2 ’ Z4 ’ Z5 ’ Z6 各白之巳巳白 N或 CR： )> Yl 爲 Ν ;Y 2 ， Y3 ， Y4 爲c ;Zi ，Z2 Z4 z5 或 z6之一者爲碳 :原· 子，其爲剩餘分子附著處 o 22 .Z 3及Z 7各白爲〇， S 或 N-Ri ； Zj ， z2 ’ Z4 ’ Z5， Z6 各白巳白 cr2 ； Υι 爲 N ；Υ 2 , γ3 ，Y4 爲 C ;Zi， Z2， Z4， Z5 或 Z 6之者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 23 .Z 3及z7各白爲〇， S 或 N-Ri ； Zi ， Z2， Z4， Z5， Z6 各白 C巳巳白 N或 CR： 2， γ2 爲 Ν ；Υ ，Y。， Y 1 1 3 1 4 爲c ;Zi ，Z2 ， Z4 ， z5 或 z6之一者爲碳 ί原子，其爲剩餘分子附著處 o 24 .Z 3及Z 7各白爲〇， S 或 N-Ri ; ， z2 ’ Z4， Z5， Z6 各白々巳已白 CR2 ; γ2 爲 Ν ；Υ 1， γ3 ，Y4 爲 C ;Zi， z2， Z4， Z5 或z6i—者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -32- 200404809 • · 25. Z3 及 Z5 各自爲〇，S 或 N-R} ； Z!，Z2，Z4，Z6，Z7 各自選自 N 或 CR2 ; Y2 爲 N ; Υι，Y3，Y4 爲 C ; Ζ!，Z2， Ζ4，Ζ6或Ζ7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 26·Ζ3 及 Ζ5 各自爲〇，S 或 N-R2 ； Ζ〆 Z2，Z4，Z6，Z7 各自選自 CR2; Y2 爲 N; Yi，Y3，丫4爲 C; Zi，Z2，Z4，Z6 或Z72 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式1^_之較佳具體例爲： 27. Zr Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 R z7 各自爲 CR2。式之較佳具體例爲： 28. Zi爲CR2 ; Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Z3 爲 N 或 CR2 ; Z4 爲〇，S，CR2 或 N-R! ; Z5，Z6，Z7，Z8 各自選自CR2或N; 丫1爲N; Y2，Y3及Y4爲C。 29. 冗2爲CR2;冗1爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Z3 爲 N 或 CR2 ; Z4 爲〇，S，CR2 或 N-Ri ; Z5，Z6，Z7，Z8 各自選自CR2或N; 丫1爲N; Y2，Y3及丫4爲C。 30. 21爲N; Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Z3 爲 N 或 CR2 ；乙4爲〇，S，CR2 Μ N-Ri ； Z5，Z6，Z7，Z8 各自選自0112或N; Yi爲N; Y2，Y3及丫4爲C。 31. Zi，Z2，Z3 各自爲 CR2 或 N ; Z4 爲〇，S，CR2 或 N-Ri ; Z5，Z6，Z7，Z8 各自選自 CR2 或，且 Z5，Z6，Z7 或冗8之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；¥1爲N; Y2， Υ3及Υ4爲C。 32. Zi M CR2 ^ N ； Z2 M CR2 ； Z3 爲〇，S 或 N-R!; Z4 爲N或CR2 ; Z5，Z6，Z7，Z8各自選自CR2 ; Yi爲N或 -33- 200404809 • · C ; Υ2，Υ3 及 Y4 爲 C。 33. Z" Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲 N 或 CR2 ； Yi，Y2，Y3，Y4 爲 C。 34. Z!，Z2，Z5，Z6，ΖΊ，Z8 各自爲 N 或 CR2; Z3 Ά Z4 各自爲〇，S 或 N-Ri; Yi，Y2，Y3，丫4爲 C。 35. τχ、Z2 R Z3 各自爲 CR2 ^ N ； Z4 M 〇，S，CR2 ^ N-L; Z5，Z6，Z7 及冗8各自選自 01^2或 N; ¥1爲 N; Y2， Υ3，Υ4 爲 C。 36. 冗1爲Ν; Ζ2爲CR2;冗3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Z4爲N; Z5，Z6，Z7，冗8各自選自N或CR2; Y〆 Y2，Y3，Y4 爲 N 或 C。式2-B之較佳具體例爲： 37. Zi R Z4 各自爲 CR2 ^ N ； Z2 R Z3 爲 CR2; Z5, Z6， Z7各自選自CR2或N ; Υ!爲C以及Y2爲N。 3 8 . Z i 爲〇 ’ S 或 N - R i，Z 2 爲 C R 2 或 N，Z 3 爲 C R 2 或 N ; Z4 爲〇，S，CR2 或 N-Ri ; Z5，Z6，Z7，Z8 各自選自 N 或 CR2 ； Yi，Y2，Y3 及 Y4 爲 C; Z2，Z3，Z5，Z6，Z7 或 Z8 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式之較佳具體例爲： 39. Z! M 〇，S 或 N-R! ； Ζ2 Μ Ν 或 CR2;Z3 爲 CR2;Z5，冗6及Z7各自爲N或CR2;Z4& Z8各自爲〇，S或N-R^Y!， Y2，丫3及丫4爲C;且Z2，Z5，Z6或Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 40. Z3 爲〇，S 或 N - R! ； Ζ2 Μ Ν 或 C R 2 ； Z, M CR2;Z5， -34- 200404809 • · 冗6及Z7各自爲n或CR2;Z4& Z8各自爲〇，S或N-R^Y】， Y2，Y3及¥4爲C;且Z2，Z5，26或冗7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式之較佳具體例爲： 41.冗1爲〇，s 或 N-R^Z〗爲 N 或 CR2;Z3 爲 CR2;Z4， Z5，Z6，乙7及 Z8 各自爲 N 或 CR2; Υ" Y2，Y3 及 Y4 爲 C; 且Ζ2，Ζ5，Ζ6，Ζ7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 42· Ζι 爲 N 或 CR2 ； Z2 M CR2;Z3 爲〇，S，N-Ri 或 CR2; Z7爲CR2或N;Z6RZ8各自爲N或CR2 ; Z4及Z5各自爲 CR2· N; Yi，丫2及 Y3 爲 C ; 丫4爲 N ;且 Z2，Z4，Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 43. 冗1爲 N 或 CR2;Z2 爲 CR2;Z3 爲〇，S，N-Ri 或 CR2; Z6爲CR2或N ; Z7及Z8各自爲N或CR2 ; Z4及Z5各自爲 CR2 或 N ; Y!，Y2 及 γ3 爲 c ; Y4 爲 N ;且 Z2，Z4，Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 44. ZiS 〇’S 或 N-Ri;z2 爲 N 或 CR2;Z3 爲 CR2;Z6, 冗7及冗8爲N; Z5各自爲〇112或N; Y!，Y2，Y4爲C; Υ3爲Ν ;且Ζ2或Ζ3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 45·Ζ^ Ν 或 CR2;Zj CR2;Z3 爲〇，S，N-Rj CR2; Z6，Z7 及 Z8 爲 Ν ; Z4 及 Z5 各自爲 CR2 或 Ν ; Υ!，Y2，γ4 爲C; I爲Ν;且Ζ〆 Ζ:之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 46·Ζ^ Ν 或 CR2;Zj CR2;Z3 爲 C^S’N-Rj CR2; -35* 200404809 ⑩ · Z6，z7 及 Z8 爲 N ; Z4 及 Z5 各自爲 CR2 或 N ; Y!，Y2，Y4 爲C; 丫3爲Ν;且Ζ2之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 47. Zi 爲 Ν ; Ζ2，Ζ3，Ζ4 及 Ζ5 各自爲 CR2 ; Ζ6，Ζ7 及 Ζ8各自爲〇，S，1^-1^或CR2; Y2，Y3及Υ4爲C; 丫〗爲Ν; 且Ζ2，Ζ3，Ζ5，Ζ6，Ζ7，Ζ8之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 48·Ζ3 爲 Ν ； Z2 S. Ζ!各自爲 CR2； Z4 R Z5 各自爲 CR2 ； Z6，Z7，Z8 各自爲〇，S，N_RJ CR2; Y2，Y3 及 YJ C ； Y4爲N;且Z2，Zi，Z5，Z6，Z7，冗8之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 49. Zi Μ N 或 CR2 ； Z2 M CR2 ； Z3 爲〇，S 或 N-R2 ； Z4 及Z5各自爲CR2; Z6，Z7，Z8各自爲〇，S，N-Ri或CR2; Yi，Y2，Y3 及 Y4 爲 C ;且 Zi，Z2，Z3，Z6，Z7，Z8 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式1^1_之較佳具體例爲z

50·Ζι 及 Ζ3 各自爲〇，S，N-R!，Ν 或 CR2 ； Z2 M CR2 ； Z4 ， Z5 ， Z6 ， Z7 ， Z8 ， Z9 各自爲 CR2 ; Y! ， Y2 ， Y3 ， Y4 爲 O 51. Zi 及 Z3 各自爲〇，S，N-R" N 或 C R 2 ； Z2 M CR2 ； Z4S Z5 各自爲 CRJ N; Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲 CR2; Y〆 Y2，Y3，Y4 爲 C ;且 Z!，Z2，Z3，Z5，Z6，Z7，Z8 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 52. Ζι 爲〇，S 或 N-Ri ; Z2 ， Z3 ， Z4 ， Z5 ， Z6 ， Z7 ， Z8 -36- 200404809 • · 各自爲 CR2; Z9 爲 N; Υ!，Y2，丫4 爲 C。 53. Zi 及 Z3 各自爲〇，S ’ N-R!，N 或 CR2 ; Z4 及 Z9 各自爲 N 或 CR2; Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲 CR2 或 N; Y!，Y2， Y3，¥4爲C;冗2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 54^；^ N; Z2，Z3 及 Z4 各自爲 CR2; Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲N或CR2 ; Z9爲CR2或N ; Yi爲N ; Y2，Y3及Y4 爲C;且冗2或Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 55. Z3 爲 N ; Zi，Z2 及 Z4 各自爲 CR2 ; Z5，Z6，Z7 及 Z8 各自爲 CRJ N; z9. ClU N; ¥4爲 N; Yi，¥2及 Y3 爲C。式Li之較佳具體例爲： 56. Zi m N ; Z2，Z3，z4，Z5，Z6，Z7，Z8 及 Z9 各自爲 CR2; ¥1爲 N; Y2，Y3 及 Y4 爲 c;且 Z2，Z3，Z6，Z7， Z8，Z9之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 57·Ζ3 爲 N; Z" Z2S Z4 各自爲 CR2; Z5，Z6，Z7，Z8 及Z9各自爲CR2或N; Yr Y3及Y4爲C; 丫2爲N。 58. Zi 爲〇，S 或 H ; Z2，Z3 及 Z4 各自爲 CR2 ; Z5 爲 CR2 或 N ; Z6，Z7，Z8 及 Z9 各自爲 CR2 或 N ;且 Z6，Z7， Z8，Z9之一者爲碳原子’其爲剩餘分子附著處。 59. Ζ!®： Z3 各自爲〇，S，N_R!，N 或 CR2; Z4 爲 CR2 或N;冗5爲CR2; Z6，Z7，冗8及Z9各自爲CR2或N; 丫！及 Y2各自爲C或N; Y3及I爲C。式4-C之較佳具體例爲： 60· Z】及 Z2 各自爲 N 或 CR2 ; Z3，Z4 ’ Z5，Z6，Z7 及 -37- 200404809 • · Z8各自爲CR2; Υι爲c。 61. Z2 各自爲 CR2; Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 R Z8 # 自爲N或CR2 ; Yi爲C。 62. Z" Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，乙7及 Ζδ 各自爲 N 或 CR2 ； Yi 爲 C。式之較佳具體例爲： 63. Ζ, η 〇，S 或 N-Ri ； Z2 R Z3 各自爲 CR2 ； Z4 M 〇， S，11^或CR2; 丫1及丫2爲C或N; 丫4及Y3各自爲C或 N; W" W2，W3 各自爲 CR4R4; t = l 或 2。 64. Μ 〇，S 或 N-R} ； Z2 R Z3 各自爲 CR2 ； Z4 M 〇， S，11或CR2; 丫1及丫2爲C或N; 丫4及Y3各自爲C或 N ; Wi 及 W3 各自爲 CR4R4 ; t=l 至 2 ; W2 爲〇，S(〇）r(r二0-2)，N-Ri 或 CR4R4。 65. Z3 爲 N ； Z2 M CR2 ； Zi 爲 CR2 m N ； Z4 爲〇，S 或 N-l ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4 ; t = l 至 3 ; Yi，Y3 及 Y4 爲（];丫2爲NNZi’Z:或么4之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 66. Ζ! Μ Ν ； Z2 M CR2 ； Z3 爲 CR2 Μ N ； Z4 爲〇，S 或 N-Ri ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4 ; t = l 至 3 ; Y2，Y3 及 Y4 爲C; 丫1爲N; Z2，Z3，Z4之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 6 7 . Z 3 爲 Ν，Z 2 爲 C R 2，Z1 爲 C R 2 或 Ν，Z 4 爲〇 ’ S 或 N-R^Y^Ys及丫4爲0;丫2爲W3各自爲CR4R4, 〇，S(〇K(r：=0-2)或N-L，但不能出現S-S、S-Ο或〇-〇鍵 200404809 • · 形成而形成一飽和環；t=l至3 ; Z!，Z2或Z4之一者爲碳原子’其爲剩餘分子附著處。 68.乙爲N;乙2爲CR2; Z3爲CRj N; Z4爲〇，S或 n-ri;Y2，Y3 及 Y4 爲 C;YJ W3 各自爲 CR4R4 ’ 〇，S = (〇）r(r：:：0_2)或n-R!，但不能出現S-S、S-Ο或〇_◦鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Z2, Z3, Z4之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 69_ Zi爲Cr2 ; z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；Z3 爲1^;冗4爲〇，S或^1;丫1爲（：；丫2爲N;Y3及Y4爲C; W〆胃2及W3各自爲CR4R4，〇，S = (〇）r(i•二〇-2)或N-R!，但不能出現S-S、S-Ο或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l 至3。 70.Z!爲碳原子’其爲剩餘分子附著處；爲CR2; Z3 爲 N ; Z4 爲〇，s 或 N-Ri ; Yi 爲 C ; Y2 爲 N ; Y3 及 Y4 爲 C ; Wi，\¥2及 W3 各自爲 CR4R4，〇，S=(〇）r(r = 0-2)或 N-R!，但不能出現S-S、S-0或〇-0鍵形成而形成一飽和環；t=卜3。 71· Ζ!，z2 及 Z3 各自爲 CR2 或 N ·，Z4 爲 CR2 ; Υ!，Y2 爲 C;Y3 及？4爲 1^;\¥1，，2及 \¥3 各自爲 CR4R4，〇， S = (〇）r(r = 〇-2)或N-R! ’但不能出現S-S、S-0或〇_〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3。式ϋ之較佳具體例爲： 7 2-Zi，ζ2，Ζ3，Ζ4 各自爲 CR2; Υ〆 ¥2爲 N; W!，W2 各自爲〇，S，N-Ri 或 CR4R4 ; t = l-2。 73. Zi’ Z2各自爲N或CR2，爲CR2，冗4爲0，S或 -39- 200404809 N-Ri ； \ 式 74. W!，W2 Y2爲c 子附著j 75. 各自爲或 cr4i 分子附: 76. w2及w Y2爲c 77. 各自爲 t=l-3 ； 78 各自爲或 CR4: 分子附 79 各自爲或CR4 • · ^及 W2 各自爲〇，S，N-Ri，CR4R4; 卜2。 6-A之較佳具體例爲：冗1爲〇，S 或 N-Ri; Z2，Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2; ，W3 各自爲 N-Ri，〇，S 二（〇）r(r = 0-2)或 CR4R4; Yi， ;t=卜3;且Z2，Z32 —者爲碳原子，其爲剩餘分

Zi 爲〇，S 或 N-Ri ; Z3 爲 N，〇或 S ; Z2，Z4，Z5 CR2 ; Wi，W2，W3 各自爲 N-Ri，〇，S=(〇）r(r = 0-2) 4; ¥1及丫2爲C; t=l-3;冗2爲碳原子，其爲剩餘者處 • Ζι 爲 CR2; Ζ3 爲 Ν; Ζ2，Ζ4 及 Ζ5 各自爲 CR2; Wi，、各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4; Yi 爲 N ; ;t=l-3 ; Zi或Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 • 爲 N ; Z2，Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2 ; ，W2，W3 N-R"〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4; 丫1爲 C ； Ύ2Μ N ； Z2或Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 • Ζι 爲〇，S 或 N-Ri; Z2 爲 N，〇或 S; Z3，H Z5 CR2 ; Wi，W2 及 W3 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r=0-2) R4 ; Yi及Y2爲C ; t=l-3 ; Z3爲碳原子，其爲剩餘著處。 • Zi爲〇，S或N-Ri ; Z2及Z3各自爲CR2 ; Z4及Z5 CR2 或W3 各自爲 N-R^OSMOUr^Od) R4; Υι，Y2爲C; t=l-3;冗2或Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。

>40- 200404809 • 參 80·冗〗爲〇，s或N-R〗；z3爲N，〇或S;冗2爲CR2; Z4及Z5各自爲CR2或N ; Wi，W2，W3各自爲H，〇， S 二（〇）r(r：z〇-2)或 CR4R4; Y〆 Y2 爲 C; t = l-3; Z2 爲碳原子，其爲剩餘分子附著.處。 81· Z}爲 CR2’ Z3 爲 N，Z2 爲 CR2; Z4，Z5 各自爲 N 或〇112;|1，|2，13各自爲1^-111，〇，3 =(〇）八]：=0-2)或〔114114; ¥!爲N，¥2爲c; t=l-3; Zi或Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 82. Zi爲N ; Z2及Z3各自爲CR2 ; Z4，Z5各自爲N或 CR2; W2, W3 各自爲 N-Rr 〇，s = (〇）r(r 二〇-2)或 CR4R4 ; Yj C; Y2爲N; t=l-3; Z2或Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 83. 〇’ S或N-h;冗2爲ν’〇或S; Z3爲CR2 Z4及Z5各自爲N或CR2 ; Wi，V/2，W3各自爲n_Ri，〇 S-(〇）r(i=〇-2)或 CR4R4，Y〗’ γ2 爲 c; t = 1-3; 23爲碳原子其爲剩餘分子附著處。

式之較佳具體例爲： 84.ZJ O’ S 或 N-R1; Z2’ Z3,心及 & 各自爲％; Wl ’ W2，W3 各自爲 N-Rl，◦，S=(〇)r(r = 〇-2)或 CR4R4 ; Yl， Y2’ 丫3及丫4爲C; Η·3; U ^爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 85.21爲〇，3或]^-111;2^@1^ _ n 1 乙3 爲 N，〇或 s ; Z2，Z4，各自爲 CR2 ; Wi，W2，w3 各自 s KT n n J e 曰爲 N-R】，ο，s = (〇)r(r = 〇, 或 CR4R4 ; Yi，Y,，Y3，γ4 角 r .… _ — 3 4琦Lt = ; Z2爲碳原子， -41 - 200404809 爲剩餘分子附著處。 86. Z!爲 CR2 ·’ Z3 爲 N ; &，z4 及 & 各自爲％ ; Wi， W2，W3 各自爲 N-R〗，〇，3 =(〇\(]^〇_2)或 cn l 爲 N;

Yl，Y2，Y4爲C ; t=1·3 ; zi或Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 87. 冗1爲 N，Z2，Z3，z4，Z5 各自爲 Cr2; Wi，W2，W3 各自爲 N-L，〇，S = (〇）r(r = (K2m cn ;Yi，Y2uC; Y4爲N ; t=卜3 ; Z2或Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 88·Ζ^ 〇，S 或 N-R1; z2 爲 N，◦或 s; Z3，冗4及 Z5 各自爲 CR2’ W!’ W2，W3 各自爲 N-Rr 〇，s=(〇）r(r = 0- 2) 或 CR4R4 ; Yi ’ Y2 ’ Y3 及 γ4 爲 c ; t = 1_3 ; I 爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 89. Zi 爲 0，S 或 N-1 ; z2 及 z3 各自爲 Cr2 ; z4 及 z5 各自爲0112或]^，11’\\^2’\^3各自爲]^-111，〇，；5：=(〇）1(1*=0-2) 或 CR4R4; Y2，Y3，丫4爲 C; t = i-3;乙爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 90· 〇，S 或 N-R!; Z3 爲 N，〇或 s; Z2 爲 CR2; Z4及Z5各自爲CR2或N ; Wi，W2，W3各自爲n_Ri，〇， S = (〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4 ; Y,，Y2，Y3，Y4 爲 C ; t=1_3 ; Z2 爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 9ΐ·Ζι 爲 CR2，Z3 爲 Ν’ 爲 CR2，Z4 及 Z5 各自爲 N， CR2 ; ，W2 ’ W3 各自爲 N-Ri，Ο，S=(〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; Y3爲N ; Yi，Y2，Y4爲C ; td-3 ; Z!或Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -42- 200404809

92. Ζι爲N ; Z2，Z3各自爲CR2 ; Z4，Z5各自爲N或 CR2; Wr W2，W3 各自爲 N-R!，〇，S = (〇）r(r 二 0-2)或 CR4R4; Yi，Y2，Y3爲C; ¥4爲N; t=l-3;冗2或Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 93. 冗1爲〇，S 或 N-Ri; m N，〇或 S; Z3 爲 CR2; Z4，Z5各自爲N或CR2 ; Wi，W2，W3各自爲N-I^，〇， S = (〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4 ; Υ!，Y2，Y3，Y4 爲 C ; t=l-3 ; Z3 爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式6-C之較佳具體例爲： 94. Ζι，Z3，Z4及Z5各自爲N或CR2 ; Z2爲〇，S或 N-Ri ; Υι，Y2 爲 C ; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r二0-2)或 CR4R4 ; t=l-2。 95. Zi，Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2; Z2 爲〇，S 或 N-L; Y'，C; Wr W2 各自爲 N-R〆〇，S=(〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t=l-2 。 96. Zi，Z3，Z5 各自爲 CR2 ; Z2 爲〇，S 或 N-L ; Z4 爲 N ; Yi，Y2 爲 C ; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r二0-2)或 CR4R4 ; t=l -2。 97. Zi，Z2，Z3，Z4 R Z5 各自爲 CR2 ； M C; Y2 M N ; Wi，W2 各自爲 H，〇，S = (〇）r(i^0-2)或 CR4R4 ; t=l-2 ° 98· Z1，Z2，Z3，Z5 各自爲 CR2;冗4爲 N; 丫】爲 C; Y2 爲各自爲 N-RrC^SyOUr^Od)或 CR4R4;t 二 1-2。式1^_之較佳具體例爲： -43 - 200404809 • · 99· Z3，Z6 各自爲〇，S 或 N-l ; Z!，Z2，Z4，Z5 各自爲 CR2 ; Wi，W2，W3 各自爲 N-h，〇，S=(〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t=l-2。 100· Z3，Z6 各自爲〇，S 或 N-R! ; Zi，Z4 爲 N ; Z2， Z5各自爲CR2; Wr W2各自爲N-Rr〇，S=(〇）r(r = 0- 2)或 CR4R4; t=l-2; Z2或Z5爲碳原子，其爲剩餘分子附者處。 101. Zi，z4 各自爲〇，S 或 N-Ri; Z2，Z3，Z5，冗6爲 CR/W^Ws 各自爲 N-RrC^SWOUi^OJ)或 CR4R4;t=l-2。 102. Ζι，Z4 各自爲〇，S 或 N-Ri ; Z3，Z6 爲 N ; Z2， Z5 各自爲 CR2 ; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S=(〇）r(r 二 0-2)或 CR4R4; t=l-2;么2或Z5爲碳原子，其爲乘!1餘分子附著處。 103. Z2，Z5 各自爲〇，S 或 N·!^ ; Z!，Z3，Z4，Z6 爲 CR2; Wr W2 各自爲 N-Rr 〇，S=(〇）r(r = 0-2)或 CR4R4; t二 1-2。 104. Z2，Z5 各自爲〇，S 或 N-Ri ; Zi，Z3，Z4，Z6 爲 CRJW^W:各自爲 ^，〇，3 =(〇）八1=0-2)或 CR4R4;t=l-2; Zi，Z3，Z4，Z6之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 105. Zj M CR2，Ν ; Ζ2 爲 CR2 ; Ζ3 爲 Ν ; Ζ4，Ζ5 各自爲 CR2; Ζ6 爲 Ν ; Υ!，Υ3 爲 CR2; Υ2，丫4爲 Ν; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4; t = l-2; Ζ〆 Z2，Z4, Z5之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 106. Z! m CR2 或 Ν ； Z2 爲 CR2 ； Z3 爲〇，s 或 N-R^; Z4，Z5 各自爲 CR2 ; Z6 爲 Ν ; Y!，γ4，γ3 各自爲 CR2 ; Y2 爲 N;Wi，W2 各自爲 N-R^OS 二（〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4;t 二 1-2; z!，z2，z4，z5之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -44 - 200404809 • · 107· Z,爲 CR2 或 N ; Z2 爲 CR2 ; Z3 爲 N ; Z4，Z5，Z6 各自爲N或CR2; Yi及Y3爲N; Y2，Y4各自CR2; W〆W2 各自爲 N-L，〇，S = (〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4 ; t = l-2 ; Zi，Z2， L ’ Z5，Z6之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式Iii之較佳具體例爲： 108.乙1，22,24,25,26各自爲（：112;23爲〇，3或『111; Y!’Y2，Y4 爲 C;Y3 爲 N;Wi，W2 各自爲 Ν-ΐν〇，3 = (〇）Γ(Γ = 0-2) 或 CR4R4 ; t=l-2。 109· Zi ’ z2 ’ Z4，Z5 ’ z6 各自爲 CR2 或 N ; Z3 爲◦，S 或 N-R〗；γ}，γ2，丫4爲 c; γ3 爲 n; W】，W2 各自爲 N-R!，〇 ’ S = (〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4 ; t=l-2 ; Zi，Z2，Z4，Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 110.21’22,23,25’26各自爲匸112;24爲〇，3或^1; Υι’Υ2’Υ3 爲 C;Y4 爲各自爲或 CR4R4 ; t=l-2 ; Zi，Z2，Z3 ’ Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 lll.Z" Z2，Z3，Z5，Z6 各自爲〇1或 N; Z4 爲〇，S 或 N-R" Y2，Y3 爲 C; 丫4爲 N; W!，W2 各自爲 N-R!，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t=l-2 ; Ζ!，Z2，Z3，Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 112· Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2 ; Yi，Y3 爲 N ; Y2，Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 H，〇，S=(〇）r(r = 〇-2) 或 CR4R4; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -45 - 200404809 • · 113.Z" Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2 m N ； Y" Y3 爲 N ; Y2，Y4 爲 C ; W!，W2 各自爲 N-Ri，〇，S二（〇）r(r=0-2)或 CR4R4; t=卜 2; Zi，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 lM.ZrZrZ^Z^Ze 各自爲 CR2 ； Z2 M 〇，S 或 N-Ri; 丫1，丫2，丫4爲 C;Y3 爲 N; W2 各自爲 N-R】，〇，S 二（〇）r(r = 0-2) 或 CR4R4; t=l-2; Zi，Z3，Z4，Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 115. Z!，Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 0112或 N;冗2爲〇，S 或 N-Ri; Y!，Y2，丫4爲 C; Y3 爲 N; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t=l-2 ; Z!，Z3，Z4，Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 116. Z" Z2，Z4，Z6 各自爲 CR2; Z3，Z5 各自爲〇，S 或 N-L; Y!，Y2，Y3，Y4 爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇， S 二（〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4; Zi，Z2，Z4，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 117. Ζι，Z2，Z4，Z6 各自爲 CR2 ^ N ； Z3，Z5 各自爲〇，S 或 N-Ri; Yi，Y2，Y3，Y4 爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）rU = 0-2)或 CR4R4; t=l-2; Zi，Z2，Z4，Z6 之一者爲碳原子 y 其爲剩餘分子附著處〇 118. Z 1，Z2 ，Z 4 ’ Z 5各自爲 cr2 ;z3 ， z6 各自爲〇，s 或 N-R!; Y 1，Y2 ，Y3 ， Y4 爲 C ; ， w2各自爲 N-Ri ，〇， s = (〇）r(r: 0- 2)或 CR4R4 ; t二 1-2 ; Z】， z2 ， z4 ， Z5 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -46- 200404809 • · 119. Zi，Z2，Z4，Z5 各自爲 CR2 ^ N ； Z3，z6 各自爲〇，S 或 N-Ri; Yi，Y2，Y3，丫4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S 二（〇）r(r = 0-2)或 CR4R4; t=l-2; Zi，Z2，Z4，Z5 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處 ο 120. Ζι ， Z2 ， ζ5， ζ6各自爲 cr2 ;z3 ， z4 各自爲〇，或 N-Ri ; Yi J Y2 ! ，γ3 ，Υ4 爲 c ; w!， w2各自爲 N-R!，〇 3 =(〇）山-=0-2)或〇1114;1=1-2;21，22，24，25之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 121. Ζι，Z2，Z5，Z6 各自爲 CR2- N; Z3，Z4 各自爲〇，S 或 N-Ri; Yr Y2，Y3，丫4爲 C; W〆 W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4; t=卜 2; Ζ〆 Z2，Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 122. Ζι，Z2，Z4，Z5 各自爲 CR2 ; Z3，Z6 各自爲〇，S 或 N-Ri; Yi，Y2，Y3，Y4 爲 C; W〆 W2 各自爲 H，〇， 3 =(〇\(1- = 0-2)或〇1141^4;^1-2;21，22，25，26之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 123. Ζ!，Z2，Z4，Z5 各自爲 CR2 或 N ; Z3，Z6 各自爲〇，S 或 N-Ri; Yi，Y2，Y3，丫4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S 二（〇）r(r = 0-2)或 CR4R4; t=l-2; Zi，Z2，Z5，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 124·Ζι，Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ6 各自爲 CR2 ； Z5 M 〇，S 或 N-Ri; Yi 爲 N;Y2，Y3，Y4爲 C;Wi，W2 各自爲 N-R^OKOUi^Od) 或 CR4R4; t二 1-2; Zi’ Z2，Z3，Z4，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -47 - 200404809

125, .Zi ， Z2 ， Z3 ， Z4 ，各自: 爲C R 2或 N ； Z5 ：爲〇，S 或 N-R!； Yi 爲 N ; Y2，Y3 ，Y4 爲C ；Wi ，w 2各自丨爲 N -R 1，〇： ’ S = (〇）r(r二0-2)或 CR4R4 •’ t = 1-2 ; Zi， Z2， Z3， Z4 z6 之 — 者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 126, .Zi ， z3 ， z4 ， z6 : 各自 C R 2，Z 2， z5各自爲〇，，S 或 N-Ri ； ;Yi ， Y2 ， Y3 ， Y4 爲C :;W i，w 2各自爲 N-] Ri ，〇， S = (〇)r(r： = 0-2)或 CR4R4 ; t = 1- 2 ;Zi ，z3 ，〖，Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處〇 127 • Ζι ， z3 ， z4 ， z6 各自爲CR2或 N ； z2 ’ Z5 各白爲〇：，S或 N-Ri ; Yi ， Y2 ， Y3 ，γ4 爲C ; ，W 2各自爲 N -R 1，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 » t = 1-2 ; Zi， Z3， Z4， Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式S !-A之較佳具體例爲 · 128 .Zi爲〇，S或N -R1， Z2 ’ Z4， Z5， Z6， Z7 各白爲 C R 2，Z 3 爲 CR2 或 N ; Υ!， γ2，，Y3 : ，Y4 爲 c ;Wi ，w2 各白爲 N-Ri ，〇，S = (〇）r(r = 0- 2)或 cr4 R 4， t = l- 2，Z 2 ’ z, ， Z6 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處〇 129 .Zi爲〇，S或N -R1， Z2， Z4 ’ Z5， Z6 ’ Z7 各白爲 C R 2，Z 3 爲 CR2 ; Yi，Y2， γ3， Y4 爲 c ; Wi ，w2 各自：爲 N- Ri ，〇， S = (〇）r(r = 〇-2)或 CR4R 4 ; t 二：l-2 ； Z2 ’ Z3， z, ι， z5 Z6 ，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 130 .Zi爲〇，S或N -R 1， Z2， z4 ’ Z5， Z6， Z7 各白爲 cr2 ； z3 爲 N ; Yi ， Y2 ， Y3 ，γ4 爲c ;Wi ，w 2各自爲 N -R 1，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ;t = 1-2 ； Z2， Z4， Z5， Z6 ， Z7 之

- 48-

200404809 一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 131. Ζι 爲〇，S 或 N-l ; z3，Z4，z ，7 5 6，Z 7各自爲 CR2; Z2 爲 CR2 或 N; Υι，γ ，γ ，γ ®「 2 3 4 舄 C，Wi，w2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t = l-2 ; z ，7 2 乙 3， Z ， zs’ Z6’ z?之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 Z5，Z6，Z7各自爲 ’ W2各自爲N-Ri， Z4 ， Z5 ， Z6 ， Z7 之 132· Ζι 爲〇，S 或 N-Ri; Z3，Z4, CR2 ; Z2 爲 N ; Yi，Y2，Y3，γ4 爲 C ; Wi 〇，S = (〇）r(r二0-2)或 CR4R4 ; t=l-2 ; Z3，

一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 133. Z!爲〇，S 或 N-1 ; Z3，Z4，Z5，z6，z?各自爲

cr2’ Z2 爲 CR2，Υ〆 Y2’ Y3’ Y4 爲 C; Wr w2 各自爲 N R!，〇，S = (〇）r(r二0-2)或 CR4R4 ; t = l-2 ; Z2，Z ，7 ，7 3 乙 4 La Z6’ Z7之一者爲碳原子’其爲剩餘分子附著處。 134· Z x 爲〇，S 或 N-R!; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，乙7各自爲 N 或 ^;丫1，丫2，¥3，¥4爲 C;W〗，W2 各自爲 Ν·Κι，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t=l-2 ; Ζ2，Ζ3，Ζ4，，7 ，

ζ7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 135. Zi 爲〇，S 或 N-Ri ; Z2 爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N 或 CR2 ; Z3 爲 CR2 ; Yi，Y2，Y3，Y4 爲 c ; W!，贾2各自爲心!^，〇，3 =(〇）七=0-2)或〔.1141^4;1=1-2;22,23, Z4，Z5，Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 136. Ζι 爲〇，S 或 N-Ri ; Z2 爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲N或CR2，冗3爲N，Yi’ Y2’ Y3’ Y4爲C; W〆W2 各自爲 H，〇，S二（〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t二1-2 ; Z2，Z4， -49- 200404809

Zs，Z6，Z?之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 137. Ζ!爲〇，S 或 Ν·Κι ; Z4，z5，z6 及 z7 各自爲 N 或CR2;冗2及Z3各自爲（^或N; Y!，Y2，Y3，丫4爲c; Wi ’ W2 各自爲 Nj，〇，s =⑼r(r = 〇-2)或 cr4R4 ; t=1-2 ; Z2，Z3，Z4 ’ ，Z6 ’ Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 138. 〇，S 或 N-h; Z3 爲 CR2; Z4，Z5，么6及 Z7 各自爲 N 或 CR2; Z2 爲 N; Υ〆 Y2，γ3，丫4爲 c; W!，W2 各自爲 N-R!，〇，S = (〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4 ; t = l-2 ; Z3，Z4， Z5 ’ z 6 ’ Z7之者爲㈤原十’其爲剩餘分子附著處。 139· Zi爲〇，S或H ; Z4，Z5，Z6及Z7各自爲N 或 CR2;冗2及 Z3 各自爲 CR2; Yi，Y2，Υ3，¥4爲 c; W!， W2 各自爲 N-R〆〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4; t=l-2; Z2，Z3， Z4，Z5，Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 140. Z3 爲 0，S 或 N-Ri; Z2，Z4，Z5，Z6& Z7 各自爲 CR2;冗1爲 CR2— N; Yi，Y2，Y3，丫4爲 c; Wi，w2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4; t = l-2; Zi，Z2，Z4， Z5，Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 141. Z3 爲〇，S 或 N_Ri ; Ζ! ， Z2 ， Z4 ， Z5 ， Z6 ， Z7 各自爲 CR2，Yi’ Y2’ Y3’ 丫4 爲 C，Wr W2 各自爲 N-R!，〇， S 二（〇）r(r = 0.2)或 CR4R4 ; t=l-2 ; Z!，Z2，Z4 , Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 142. Z3 爲 0，S 或 N-R!; Z2，Z4，Z5，冗6及 Z7 各自爲 CR2;冗丨爲N; Υ〆Y2，Y3，Y4爲C; W〗，W2各自爲N-Ri， -50- 200404809 〇，S:⑼r(r=0-2)或 cn ; t=1-2 ; ，Z2，^，z5，Z6， Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 143. Z3 爲 0 ， S 或 N-Ri ; Z! ， Z4 ， z5 , Z6 ， Z7 各自爲 cr2 ; z2 爲 cr2 或 N ; Yl，γ2，Υ3，之爲 c ; Wi，W2 各自爲 N-Ri ’ 0，S = (〇）r(r = 〇- 2)或 CR4R4 ; ; z!，Z2，Z4， Z5，ζδ，z?之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 144· Z3 爲〇, S 或 N_Rl; Ζι,乙，z5, I，I 各自爲 CR2，冗2爲 N; Y〆 Y2，Y3’ Yj c; ^及各自爲 n_Ri，〇 ’ S = (〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4 ; t=l-2 ; Z,，z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 145· Z3 爲〇，S 或 N-R, ; Zi，Z2，Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 CR2; Yi，Y2，Y3，丫4爲 c; W2 各自爲 N-R!，〇 ’ S = (〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4 ; t=i-2 ; Ζ)，Z2，Z4，Z5，Z6， Z<7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 146. Z3 爲 0，S 或 H ; Z2，Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N 或 CR2 ; Zi 爲 CR2 或 N ; Yi，Y2，Y3，γ4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 N-R)，〇，S二（〇）r(r = 〇_2)或 CR4R4 ; t 二1-2 ; Zi，Z2， Z4 ’ I ’ Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 147. Z3 爲〇，S 或 N-R! ; Z2 爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N 或 CR2 ; Zi 爲 CR2 ; Yi，Y2，Y3，Y4 爲 C ; Wi， W2 各自爲 N-FV 〇，S = (〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4; t=卜2; Z!，Z2， Z4，Z5 ’ Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 148. Z3 爲 0，S 或冗2爲 CR2; Z4，Z5’ 冗6及 Z7 各自爲 N 或 CR2;冗1爲 N; Y!，Y2, Y3，爲 C; \^及 W2 -51 - 200404809 • · 各自爲 N-L，〇，S二（〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t = l-2 ; Z，，7 1 乙2 ’ Z4，Z5，Z6，z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 149. Z3 爲 0，S 或 N-R! ; Z4，Z5，Z6 及 Z7 各自爲 N 或 CR2; Z2S Z!各自爲 CR2 或 Ν; Υ" Υ2，γ3，八爲 c; ^及 W2 各自爲 N-Rr 〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t=1_2 ;

Zi，Z2，Z4，Z5，Z6，Z?之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 150. Z3 爲〇，S’ N - R! » Z；[爲 CR2; Z4，Z5，Z6，乙7各自爲 N 或 CR2 ; Z2 爲 N ; Υι，Y2，Y3，Y4 爲 c ; 及 w2 各自爲 N-Ri，〇，S二（〇）r(r = 〇-2)或 CR4R4 ; t二 1-2 ; Zi，Z4， Z5’ Z6，么7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 15 1. Z3 爲〇，S，N-L ; Z4，Z5，Z6 及 Z7 各自爲 N 或 CR2; Z2 各自爲 CR2; Yi，Y2，Y3’ 74爲 C; ^^及 W2 各自爲 N-L，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t = l-2 ; Zi，Z2， Z4 ’ Z5 ’ Z6及Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 152. Ζ" Z2，Z3, Z4，Z5,乙6及 Z7 各自爲 CR2; Y4 爲 N;Yi，Y2，Y3 爲 C;Wi，W2 各自爲 H，〇，S = (〇）rU 二 0-2) 或 cr4r4 ; t = " ·，Zl，z2，z3，Z4，Z5，Z6，z?之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 153. Zi 爲 N ; z2，Z3，Z4，Z5，Z6 及 Z7 各自爲 CR2 ; ¥4爲 N; Y2, γ3 爲 c; ^及 ' 各自爲 n_Ri，〇，s = (〇）r(r = 0-2) 或 CR4R4; t=l-2; z2，Z3，Z4，Z5，Z6& Z7 之一者爲碳原子’其爲剩餘分子附著處。 154· Z2 爲 μ ; Ζι，z3，z4，Z5，Z6 及 Z7 各自爲 CR2 ; -52- 200404809 • ❿ ¥4爲爲 C;Wi& W2各自爲二（〇）rU 二 0-2) 或CR4R4; t二卜2; Ζι，Z3，Z4，Z5，乙6及Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 155. Z3 爲 N ； Ζι，Z2，Z4，Z5，Z6 及 Z7 各自爲 CR2; ¥4爲^^;丫1，¥2，丫3爲（：；，1及，2各自爲^尺1，〇，3二（〇），（1' = 0-2) 或 CR4R4; t=l-2; Zi，Z2，Z4，Z5，冗6及 Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 156. Ζι 及 Ζ2 Μ N ； Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 CR2; 丫4爲爲 C; Wr W2 各自爲 N-R】，〇，S 二（〇）r(r = 0-2) 或 CR4R4; t：=l-2; Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 157. ，Z3 爲 N ； Z2，Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 CR2 ; Y4 爲爲各自爲 111^01 = (0),(1: = 0-2) 或 CR4R4; t=l-2; Ζ!，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 158. Z〆 Z2，Z3 爲 N; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 CR2; Y4 爲 N;Yi，Y2，Y3 爲 CiWrWs 各自爲 N-R^O’S^OMr 二 0-2) 或CR4R4; t=卜2; Z4，Z5，Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 159. Zr cr2;z4，z5，z6，z7 各自爲 n，cr2; Y4 爲爲 C; Wr W2 各自爲 N-Rr 〇，S 二（〇）r(r = 0-2) 或 CR4R4; t=l-2; Zi，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 16 0. Z1 爲 N，Z2 ’ Z3 各自爲 CR。，Z4 5 Z5 J Z6 , Z7 各 200404809

自爲 N，CR2; 丫4爲 Ν; Υι，Υ2，丫3爲 C; Wi，W2 各自爲 N-R!，〇，S = (〇）r(r 二 0-2)或 CR4R4 ; t =卜2 ; Z2，Z3，Z4，Z5， Z6，Z72 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 161. Z2 爲 N ; Ζι，Z3 各自爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2; 丫4爲 N; Yi，Y2，丫3爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t = l-2 ; Z!，Z3，Z4，Z5， Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。

16 2. Z3 爲 N，Z1 ’ Z2 各自爲 CR2 » Z4’ Z5’ Z^ ? Z7 各自爲 N，CR2 ; Y4 爲 Ν ; Yi，Υ2，Υ3 爲 C ; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r 二0 - 2)或 CR4R4 ； t 二 1 - 2 ; Z !，Z 2，Z 4，Z 5， Z6，Z72 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 16 3. Ζι，Ζ2 爲 Ν; Ζ3 爲 CR2; Z4，Z5，Z6 5 Z7 各自爲 N，CR2; Y4 爲 N; Yi，Y2，Y3 爲 C; W" W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t=l-2 ; Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。

164. Ζ!，Z3 爲 N ; Z2 爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2; Y4 爲 N; Y2，Y3 爲 C; W!，W2 各自爲 N-Ri，〇，s 二（〇）r(r = 0-2)或 CR4R4 ; t=l-2 ; Zi，Z2，Z3，Z4，Z5， Z6，Z^/之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 165·Ζ" Z2，Z3 爲 N; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2; 丫4爲爲 C; W2 各自爲 N-R!，〇，S 二（〇）r(r = 0-2) 或CR4R4; Z4，Z5，Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式^!_之較佳具體例爲： -54- 200404809 • ⑩ 166. Ζ!爲〇，S 或 Ν_Ι^ ; Z2 ， Z3 ， Z4 ， Z5 ， Z6 ， Z7 各自爲 N，CR2; Y" Y2，Y3，丫4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S 二（〇）r(r 二 0-2)或 CR4R4 ; t = 0-2 ; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，冗7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 167. Z, Μ 〇，S，N-Ri ； Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 CH2; Υ!，Y2，Y3，¥4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇， S = (〇）r(rz：〇-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 168. Zi Μ 〇，S，N-Ri;冗2爲 N; Z3，Z4，Z5，Z6，Zv 各自爲 N，CR2; Yi，Y2，Y3，丫4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 169. Ζι 爲〇，S，N-R2 ； Z2，Z3 爲 N; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2; Y" Y2，Y3，Y4 爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，0，S 二（〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 170. Z! m 〇，s， N-R!; Z2， Z3， Z4， Z5， Z6， Z7各自爲 N，CR2; Y" Y2，Y3，丫4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Z2，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 171. 冗2爲〇，S， N-R】；Zi， Z3， Z4， Z5， Z6， Z7各自爲 N，CR2; Y" Y2，Y3，Y4 爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S 二（〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t二 0-2 ; Z!，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -55- 200404809

172.冗2爲〇，S， N-Ri; Zi，Z3， Z4， Z5， Z6， Z7 各自爲 CR2; Y】，Y2，Y3，丫4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇， S = (〇）r(r二0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Zi，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 1 7 3 · Z 2 爲〇 ’ S’ N - R 1 » Z 1 爲 N，Z 3 爲 C R 2，Z 4 ’ Z 5 ’ Z6，Z7 各自爲 N，CR2 ; Y】，Y2，Y3，Y4 爲 C ; W!，W2 各自爲 N-R!，〇，S = (〇）r(r = 0- 2)，CR4R4; t = 0- 2; Z3，Z4，Z5， z6，z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。

174. Z2 爲〇，S，N-Ri; Ζι，Z3 爲 N; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2; Yi，Y2，Y3，丫4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 175· Z3 爲〇，S ， N-Ri ； Ζ! ， Z2 ， Z4 ， Z5 ， Z6 ， Z7 各自爲 N，CR2; Y" Y2，Y3，丫4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，

〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Zi，Z2，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 176. Z3 爲〇，S， N-Ri; Zi， Z2， Z4， Z5， Z6， Z7各自爲 CR2; Yi，Y2，Y3，Y4 爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇， S = (〇）r(r = 〇-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; ，Z2，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 177· Z3 爲〇，S，N-Ri;乙丄爲 N; m CR2; Z4，Z5， Z6，Z7 各自爲 N，CR2 ; Yi，Y2，Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S二（〇）r(r二0-2)，CR4R4 ; t二0-2 ; Z2，Z4，Z5， Z6，Z72 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -56- 200404809 • · 178. Z3 爲〇，S，N-Ri; Zi，Z2 爲 N ； Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲N，CR2; Y〆Y2，Y3，丫4爲C; Wi，W2各自爲N-Ri，〇，S 二（〇）r(r 二 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 179. Z" Z2，Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2; Yj N ； Y2，Y3，Y4 爲 C; W!，W2 各自爲 N-Rr 〇，S 二（〇）r(r 二 0-2)， CR4R4; t = 0-2; Zr Z2，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 180. Ζλ 爲 Ν ; Ζ2，Ζ3 各自爲 CR2 ; Ζ4，Ζ5，Ζ6，Ζ7 各自爲 Ν，CR2 ；丫1爲 Ν; Υ2，Υ3，丫4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，Ο，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ5， Ζ6，Ζ7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 181. Ζ!，Ζ2 爲 Ν ; Ζ3 爲 CR2 ; Ζ4，Ζ5，Ζ6，Ζ7 各自爲 Ν，CR2; 丫！爲 Ν; Υ2，Υ3，丫4爲 C; Wr W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(i- = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 182. Z!，Z2，Z3 爲 N ； Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2 ； Yi 爲 Ν ; Y2，Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇， S = (〇）r(r = 〇-2)，CR4R4 ; t二0-2 ; Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 183. Z2 爲 Ν ; Ζι，Z3 各自爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲N，CR2 ; Y】爲N ; Y2，Y3，Y4爲C ; ，W2各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(i. = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Ζ!，Z3，Z4，Z5， z6，z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -57- 200404809 • · 184. Z2，Z3 爲 N ; Zi 爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2; 丫！爲 N; Y2，Y3，丫4爲 C; Wi，W2 各自爲 N-R)，〇，S = (〇）r(r二0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Z!，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 185. Z3 爲 N ; Ζι，Z2 各自爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲N，CR2 ; Yi爲N ; Y2，Y3，Y4爲C ; W】，W2各自爲 N-R}，〇，S = (〇）r(r = 0-2)， CR4R4 ; t = 0-2 ; Zi， Z2，Z4，Z5， Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 186. Z〆 Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2 ； Y4 爲 N;Y2，Y3，Yi 爲各自爲 N-R^C^S 二（〇）r(r = 0-2)， CR4R4; t = 0-2; Zi，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 187. 爲 N ; Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2; 丫4爲 N; Y2，Y3，丫1爲 C; Wi，W2 各自爲 N-R!，〇，S = (〇）r(r = 0,2)，CR4R4 ; t二0-2 ; Z2 ’ Z3，Z4，Z5， Z6 ，z7之一者爲碳原子 5 其爲剩餘分子附著處 ο 188. Z2 爲 N ; z； 3爲 CR2 ; Z4， z: Z6 各自爲 N， 'CR2 ； Y4爲 N ; Y2， Ys ，Y 1爲 C ;w】， W2 各自爲 N-R 1，〇，s = (o: >r(i- = 0-2)，CR4 r4 ;t = :0-2 ; z3， Z4 Z5 ’ Ζ6 ’ z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 189. ζ!， ζ2 ， ζ3 爲 N ； > Z 4 ’ z5， Z6， Z7 各白爲Ν ，cr2 ， Y4 爲 N ;γ2 ’ γ3 ， Υι 爲 C ;Wi， W2 各白爲 N-R 1 ^ 〇 5 S 二 (〇）r(r 二 0-2) ，CR4R4 ; t = 0-2 ，z 4， Z5， Z( 5 5 Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附 •著處（ -58- 200404809 • · 190. Z2 爲 N ; Ζι，Z3 各自爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2; 丫4爲 N; Y2，Y3，Yi 爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t二0-2 ; Z!，Z3，Z4，Z5， Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 191. Z2 ， Z3 爲 N ; Ζι 爲 CR2 ; Z4 ， Z5 ， Z6 ， Z7 各自爲 N，CR2; 丫4爲 N; Y2，Y3，丫1爲 C; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r二0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Zi，Z4，Z5，Z6，Z7 之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 192. Z3 爲 N ; Ζι，Z2 各自爲 CR2 ; Z4，Z5，Z6，Z7 各自爲 N，CR2 ; Y4 爲 N ; Y2，Y3，Yi 爲 C ; Wi，W2 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; Zi，Z2，Z4，Z5， Z6，Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式之較佳具體例爲： 193. Zi 爲〇，S，N-Ri ; Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Υι，Y4 爲C;Y2，Y3各自爲N，C，CH(可能存在雙鍵於其中）；Wi， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S二（〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0- 2; u=l-3; Z2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 194. Zi 爲〇，S，N-Ri ; Z2 爲 N ; Z3 爲 CR2 ; Υι，Y4 爲C;Y2，Y3各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-L，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2 ; u=l-3 ; Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 195. Zi 爲〇，S，N-Ri ; Z3 爲 N ; Z2 爲 CR2 ; Υι，Y4 爲C;Y2，Y3各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi， 200404809 • · W2，W3，W4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S=(〇）r(r = 0_2)，CR4R4; t二0-2 ; u=l-3 ; Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 196. Z2 Μ 〇，S，N-L; ，Z3 爲 CR2 ； Y】，Y4 Μ C ； Υ2，Υ3各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；W" W2, W3，W4，W5 各自爲1^111，〇，3=(〇），（1- = 0-2)，0114114;1 = 0-2 ; u=l-3 ; Z2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 197. Z2 爲〇，S ， N-Ri; Ζι 爲 N ; Z3 爲 CR2 ; Υι ， Y4 爲C;Y2，Y3各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-h，〇，S=(〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0-2; u = l-3;冗3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 19 8. Z 2 爲〇 ’ S’ N - R1，Z 3 爲 N，Ζ ι 爲 C R 2，Y i ’ Y a 爲C;Y2，Y3各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-Rr 〇，S=(〇）r(r = 0-2)，CR4R4; t = 0-2 ; u=l-3 ; Zi爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 199. Z3 爲〇，S，N-Ri ; Ζι，Z2 各自爲 CR2 ; Υι，Y4 爲C;Y2，Y3各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-R!，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t = 0- 2; u=l-3; Ζ!，Z2之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 200. Z3 爲〇，S，N-Ri ; Ζι 爲 N ; Z2 爲 CR2 ; Υι，Y4 爲C;Y2，Y3各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-I^，〇，S = (〇）r(r 二 0-2)，CR4R4; t二0-2 ; u=l-3 ; Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 201. Z3 爲〇，S，N-R】；Ζι 爲 CR2 ; Z2 爲 N ; Yj，Y4 -60- 200404809 • · 爲C;Y2，Y3各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S=(〇）r(r 二 0-2)，CR4R4; t = 0- 2; u=l-3;冗1爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 202. 、Ζ2，Ζ3 爲 CR2; 丫1爲 N; 丫4爲 C; Υ2，Υ3 各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；Wi，W2，W3，W4， W5 各自爲 H，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4; t 二 0-2; u=l-3; Zi，Z2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 203. Ζι 爲 N ; Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Y:爲 N ; Y4 爲 C ; Υ2，Υ3各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；Wi，W2， W3，W4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S =(〇）r(r：=0-2)，CR4R4;t = 0-2 ; u=l-3 ; Z2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 204. Zi，Z2 爲 N ; Z3 爲 CR2 ; Υι 爲 N ; Y4 爲 C ; Y2， Y3各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi，W2, W3, W4，W5 各自爲 N-Rr 〇，S二（〇）r(r = 0-2)，CR4R4; t = 0-2; u=l-3 ; Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 205. Zi，Z3 爲 N ; Z2 爲 CR2 ; Υι 爲 N ; Y4 爲 C ; Y2， Υ3各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；W" W2，W3, W4，W5 各自爲 N-R〆〇，S 二（〇）r(r = 0-2)，CR4R4; t 二 0-2; u=卜3 ; Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 206. Ζ2，Ζ3 爲 CR2; 丫4爲 N; 丫}爲 C; Υ2，Υ3 各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；Wi，W2，W3，W4， W5 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(i.二 0-2)，CR4R4; t 二0-2 ; u 二 1-3 ; Zi，z2，z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 207. Ζ!爲 N ; Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Y4 爲 N ; Yi 爲 C ; -61 - 200404809 • · Y2 w3 2 ； Ys w4 Z3 y3 W, z2 爲 w: t = 著爲 w 爲 w ，Y3各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi，W2，，w4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S=(〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ; t二0-u二1-3 ; Z2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 208. Z}，冗2爲 N; Z3 爲 CR2; 丫4爲 Ν; Υι 爲 C; Y2，各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；Wi，W2，W3, ，w5各自爲 1^11^01 = (0),(: = 0-2^0114114:1 = 0-2:11 = 1-3 ; 爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 209. Zi，Z3 爲 N ; Z2 爲 CR2 ; Y4 爲 Ν ; Υι 爲 C ; Y2，各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi，W2，W3, [，，5各自爲1^-111，〇，3二（〇\(1- = 0-2)，〇114114;{二0-2;11=1-3; 爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式9-B之較佳具體例爲= 210. Zx 爲〇，S，N-Ri ; Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Υι，Y2 C ; Y3，Y4各自爲Ν，C，CH(可能存在雙鍵於其中）；Wi， 2，W3，W4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S=(〇）r(r = 0-2)，CR4R4 ； 0-2; u = l- 3; Z；2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附處。 211. Ζι 爲〇，S，N-Ri ; Z2 爲 Ν ; Z3 爲 CR2 ; Υι，Y2 (：;丫3，丫4各自爲0(^，則可能存在雙鍵於其中）；^^， 2，W3，W4，W5 各自爲 N-Rr 〇，S 二（〇）r(r = 0-2)，CR4R4; 0 - 2 ; u = 1 - 3 ; Z 3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 212. Z】爲〇，S，N-Ri ; Z3 爲 Ν ; Z2 爲 CR2 ; ，Υ2 C ; Υ3，Υ4各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；Wi， 2，W3，W4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S 二（〇）r(i•二 0-2)，CR4R4 ; -62- 200404809 • · t二0-2 ; u = l-3 ; Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 213. Z2 爲〇，S，N-R! ; Ζι，Z3 各自爲 CR2 ; Υι，Y2 爲C;Y3，Y4各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中rwr W2，W3，W4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4; t = 0- 2; u = l- 3; Z2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 214. Z2 爲〇，S，N-Ri ; Ζι 爲 N ; Z3 爲 CR2 ; Υι，Y2 爲C ; Υ3，Υ4各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-L，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4; t = 0-2 ; u = l-3 ; Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 215· Z2 爲〇，S，N-Ri ; Z3 爲 N ; Ζι 爲 CR2 ; Υι，Y2 爲C;Y3，Y4各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S 二（〇）r(r 二 0-2)，CR4R4; t = 0-2 ; u = l-3 ; Zi爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 216. Z3 爲〇，S，N-Ri ; Ζ】，Z2 各自爲 CR2 ; Υι，Y2 爲C;Y3，Y4各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wi， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-R}，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4; t = 0- 2; u = l- 3; Zi，Z2之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 217. Z3 爲〇，S ， N-Ri; Ζι 爲 Ν ; Ζ2 爲 CR2 ; ， Υ2 爲C ; Υ3，Υ4各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；Wi， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4; t二0-2 ; u=l-3 ; Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 218.23爲〇，3，^1;21爲0112;22爲？^; Yi ^ Y2 200404809 ❿ · 爲C;Y3，Y4各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；W}， W2，W3，W4，W5 各自爲 N-Ri，〇，S 二（〇）r(i-二 0-2)，CR4R4; t二〇 - 2 ; u = 1 - 3 ; Z i爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 219. Ζι，Z2，Z3 各自爲 CR2; 丫1爲 N; 丫2爲 C; Y3, Υ4各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；Wr W2，W3, W4，W5 各自爲 N-Rr 〇，S = (〇）r(r = 0-2)，CR4R4; t = 0-2; u二 1-3 ; Z,，Z2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 2 2 0. Z1 爲 N，Z 2 7 Z 3 爲 C R 2，Y1 爲 N，Y 2 爲 C，Y 3 ’ Y4各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wr W2，W3, W4, W5 各自爲 N-R!，〇，S = (〇）r(r = 0- 2)，CR4R4; t = 0- 2; u = l- 3 ; Z2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 2 21. Z1 ’ Z 2 爲 N，Z 3 爲 C R 2，Y1 爲 N，Y 2 爲 C，Y 3 ’ Y4各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wr W2，W3, W4, W5 各自爲 N-Rr 〇，S二（〇）r(r二0-2)，CR4R4; t = 0-2; u二 1-3 ; Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 222. Ζι，冗3爲 N; Z2n CR2; 丫丄爲 N; 丫2爲 C; Y3， Υ4各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；W,，W2，W3, W4，W5 各自爲 N-R!，〇，S二（〇）r(r = 0- 2)，CR4R4; t = 0- 2; u = l- 3 ; 爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 223. Ζι，Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Y2 爲 N ; Yi 爲 C ; Y3， Υ4各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；Wr W2, W3, -4，'\¥5各自爲^1，〇，3 =(〇），（1-二0-2)，〇114114;1 = 0-2;11=卜3; Zi，Z2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 224. Zi 爲 N ; Z2，Z3 爲 CR2 ; Y2 爲 Ν ; Υ!爲 C ; Y3， -64- 200404809

Υ4各自爲C，CH，N(可能存在雙鍵於其中）；Wr W2，W3, W4, W5 各自爲 N-Ri，〇，S二（〇）r(r = 〇-2)，CR4R4; t = 0-2; u=卜3 ; Z2，Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 225, Z"冗2爲 N; Z3 爲 CR2; 丫2爲 Ν; Υι 爲 C; Y3, Υ4各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；W2，W3, W4, W5 各自爲 N-Rr 〇，S = (〇）r(r二〇-2)，CR4R4; t = 0-2; u=l-3 ; Z3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 226. τλ、Ζ3 爲 Ν;冗2爲 CR2; 丫2爲 N; m C; Y3, Υ4各自爲C，CH，Ν(可能存在雙鍵於其中）；Wi，W2，W3, W4, W5 各自爲 N-Rr 〇，S = (〇）r(r二0-2)，CR4R4; t = 0-2; u=l-3 ; Z2爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式10-A之較佳具體例爲： 2 2 7. Z1 5 Z2 5 Z3 5 Z4 J Z6 1 Z7 J Zg，Z9 各自爲 CR2，Z5 爲〇，S，N-Ri ; Yi，Y2，Y3，Y4 爲 C ; Zi，Z2 ’ Z3，Z4， Z6，Z7，Z8，Z9之一者爲碳原子·，其爲剩餘分子附著處。

22 8 · Z1 爲 N，Z〗’ Z3’ Z4’ Z7’ Zg’ Z9 各自爲 C R 2， m 〇，S， N-Ri; Yi， Y2， Y3， Y4爲 C; Ζ2， Ζ3， Ζ4， Ζ6, Ζ7，Ζ8，Ζ9之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 229 · Ζ1 ’ Ζ2 爲 Ν，Ζ3’ Ζ4’ Ζ。’ Ζ7’ Zg’ Ζ9 各自爲 C R2， Z5 爲〇，S，N-R!; Yr Y2，Y3，Υ4 爲 C; Ζ3，Ζ4，Ζ6，Ζ7, Ζ8，Ζ9之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 2 3 0. Ζ1 ’ Ζ 3 爲 Ν，Ζ2’ Ζ4’ Z^’ Z?’ Zg’ Ζ9 各自爲 C R 2， Z5 爲〇，S， N-R!; Υι， Y2， Y3，丫4爲 C; Z2， Z4， Z6， z7, Ζδ，Z9之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -65- 200404809 • · 231·Ζι，Ζ4 爲 Ν ； Ζ3，Ζ6，Ζ7，Ζ8，Ζ9 各自爲 CR2 ； Ζ5 爲〇，S，N-R】·’ Υι，Υ2，Υ3，Υ4 爲 C ; Ζ3，Ζ6，Ζ7，Ζ8， Ζ9之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 23 2 · Ζ 1 爲 Ν，Ζ2 ’ Ζ3 ’ Ζ4 :&自爲 C R2 » Ζ^ 5 Ζη 5 Zg’ Z9 各自爲 N，CR2;冗5爲〇，S，N-R!; Y2，Y3，丫4爲 C; z2，z3，z4，z6，z7，z8，z9之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 233. Z〆 Z2 爲 Ν ； Z3，Z4 各自爲 CR2 ； Z6，Z7，Z8，Z9 各自爲 N，CR2; Z5 爲〇，S，N-Ri; Yi，Y2，Y3，丫4爲 C; z3，z4，z6，z7，z8，z9之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 234. Z〆 Z3 爲 Ν ； Z2，Z4 各自爲 CR2 ； Z6，Z7，Z8，Z9 各自爲 N，CR2 ; Z5 爲〇，S，N-Ri ; Yi，Y2，Y3，Y4 爲 C ; Z2，Z4，Z6，Z7，Z8，Z9之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 m Z4 爲 Ν ； Z2，Z3 各自爲 CR2 ； Z6，Z7，Z8，Z9 各自爲 N，CR2;冗5爲〇，S，Ν-R】；Yi，Y2，Y3，丫4爲 C; Z2，Z3，Z6，Z7，Z8，Z9之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 236. Ζ2 Μ Ν; Ζ" Z3，Z4，Z6, Z7，Z8，Z9 各自爲 CR2 ； Z5 m 〇，S，N-Ri; Yi，Y2，Y3，丫4爲 C; Z!，Z3，Z4，Z6, Z7，Z8，Z9之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 237·Ζ2，Z3 爲 Ν; Ζ" Z4，Z6，Z7，Z8，Z9 各自爲 CR2 ；乙5爲〇，S，N-Ri; Y〆 Y2，Y3，Y/爲 C; Z〆 Z4，Z6，Z7， -66- 200404809 • ❿ z8，z9之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 238.Z2，乙4爲 N; Ζ" Z3，Z6，Z?，Z8，Z9 各自爲 CR2 ； Z5 爲〇，S， N-Ri; Yi， Y2， Y3， Y4爲 C; Zi， Z3， Z6， Z7, Z8，Z9之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 2 3 9 · Z 2 爲 N，Z \ 5 Z 3 ’ Z 4 各自爲 C R 2 » Z ^ 5 Ζ η ? Ζ § 5 Ζ 9 各自爲 N，CR2;冗5爲〇，S，N-Ri; Y!，Y2，Y3，丫4爲 C; Zi，Z3，Z6，Z7，Z8，Z9之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 240· Z2，Z3 爲 N ； Ζ!，Z4 各自爲 CR2 ； Z6，Z7，Z8，Z9 各自爲 N, CR2;冗5爲〇，S，N-Ri; Yi，Y2，Y3，丫4爲 C; Zi，Z4，Z6，Z7，Z8，Z9之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 241. Z 2 5 Z 4 爲 N，Z \ 5 Z 3 各自爲 C R 2 » Z 5 5 Ζ η 5 Z g j Z9 各自爲 N，CR2;冗5爲〇，S，N-Ri; Υι，Υ2，Y3，丫4爲 C; Zi，z3，z6，z7，z8，z9之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式11-A之較佳具體例爲： 242. Z!，Z2，Z3，Z4，Z6, Z7，Z8，Z9 各自爲 CR2; Z5， Z10 各自爲〇’ S, N-Ri; Yi，Y2，Y3，丫4爲 C; Z〆 Z2，Z3, z4，z6，z7，z8，z9之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 243. Z" Z2，Z3，Z4，Z6，Z7，Z8，Z9 各自爲 CR2; Z5， Z10 各自爲 N，CR2; Yi，Y2，Y3，丫4爲 C; Zi，Z2，Z3，Z4, z6，z7，z8，z9之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -67- 200404809 • · 式ll-Β之較佳具體例爲： 244. Z" Z2，Z3，Z4，Z7，Z8，Z9，Z10 各自爲 CR2; Z5, Z6 各自爲 N，CR2; Y〆 Y2，Y3，丫4爲 C; Z〆 Z2，Z3，Z4, Z7，Z8，Z9，Z1()之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 245. Z!，Z2，Z3，Z4 各自爲 CR2，N ; Z5，Z6，Z7，Z8， Z9，Z10 各自爲 CR2 ; Y!，Y2，Y3，Y4 爲 C ; Zi，Z2，Z3， Z4，Z7，Z8，Z9，Z1()之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式11-C之較佳具體例爲= 246. Z/，Z2，Z3，Z4，Z6，Z7，Z8，Z9 各自爲 CR2 ; Yi 爲 N ; Y2 爲 C ; Zi，Z2，Z3，Z4，Z6，Z7，Z8，Z9 之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 2 4 7. Z I 5 Z 2 J Z 3 ? Z 4 5 Z 7 1 Z 8 5 Z9 各自爲 C R 2，Z 6 爲〇，S，N-Ri ; Y!爲 C ; Y2 爲 Ν ; τλ、Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ6，Ζ7， Ζ8，Ζ9之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式12-Α之較佳具體例爲： 248. Ζι，Z2，Z3，Z4 各自爲 CR2;冗5爲〇，S，N-Ri; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，H，但不能出現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l-4 ; Υ,，Y2，Y3，Y4 爲C ; Ζ,，Ζ2，Ζ3，Ζ4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 249· Ζι，Ζ2，Ζ3，Ζ4 各自爲 CR2 ; Z5 爲 Ν’ CR2 ； W!， 200404809 • · W2，w3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0- 2)，〇，N-Ri，但不能出現s-s、s-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2，w 形成之環中可能存在一雙鍵；1=1-4;丫1，丫2，73，^爲（：：· Z】，Z2’ Z3’ Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 250. Ζι，Z2，Z3，Z4 各自爲 CR2 ; Z5 爲〇，S，N ; w】， w2’ w3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0- 2)，〇，N-Ri，但不能出現s-s、s-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2，w 形成之環中可能存在一雙鍵；t = l- 3; Υ!，Υ2，γ3爲c. γ ’ I 4 爲Ν ; Zi ’ Ζ2，Ζ3，Ζ4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 251. 冗1爲 Ν’ Z2’ Z3’ Z4 各自爲0!^2;25爲〇，3，1^-L ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r:0-2)，〇，n，但不能出現s-s、s-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi， W2，W3形成之環中可能存在一雙鍵；t=i_4; γ" γ2，γ3, Υ4爲C ; Ζ2，Ζ3，Ζ4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 252. Ζ!’ Ζ2 爲 Ν，Ζ3’ Ζ4 各自爲01^2;25爲〇，3，1^-1，W!’ W2’ W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0- 2)，〇，N-Rj，但不能出現s-s、S-〇或〇·〇鍵形成而形成一飽和環；Wi， W2，w3形成之環中可能存在一雙鍵；t=i_4; Υι，γ2，γ3， Υ 4爲C ; Ζ3 ’ Ζ4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 25 3. Ζ!，Ζ3 爲 Ν ; Ζ2，Ζ4 各自爲^;25爲〇，3，屮 R!; Ζ!’ Ζ2 爲 Ν; Ζ3，Ζ4 各自爲 CR2; Ζ5 爲 N，CR2; W!， W2’ W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 〇- 2)，〇，N-Ri，但不能出 200404809

現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，w2，w3 形成之環中可能存在一雙鍵；t=l-4; Yi，γ2，丫3爲c; Y4 爲Ν; Zi，ζ2’ ζ3，ζ4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 254·Ζι’ Ζ4 爲 Ν，Ζ2’ Ζ3 各自爲〇1^2，25爲〇，3，]^-; W!，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，n_R】，但不能出現s-s、s-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi， W2，W3形成之環中可能存在一雙鍵；t=l-4; γ" γ2，γ3， Υ4爲C，Ζ2’ Ζ；3之一者必爲原子’其爲剩餘分子附著處。 255. 冗1爲 N，Z2，Z3，Z4 各自爲 CR2，冗5爲 N，dR2; W!’ W2’ W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0- 2)，〇，N-Ri，但不能出現s-s、s-〇或〇-◦鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l- 4; Υ〗’ γ2，？3爲 Υ4爲Ν ; Ζ2，Ζ3，Ζ4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 256. Zi，Ζ3 爲 Ν; Ζ2，Ζ4 各自爲 CR2;冗5爲 Ν，CR2; Wr W2’ W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0- 2)，〇，N-Ri，伯不能出現s-s、s-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l-4 ; Υ!，γ2，γ3爲c ; Y4爲N ; Z2，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 257. Z〗’ Z4 爲 Ν’ Z2’ Z3 各自爲 CR2;冗5爲 N，CR · W!’ W2’ W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0- 2)，〇，N-Ri，/[日不能出現s-s、s-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t=l-4; 丫丨，γ2，73爲c. -70- 200404809

Y4爲N; Z2’ Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 25 8. Ζι，Z2 爲 N ; Z3，Z4 各自爲 CR2 ; Z5 爲〇，S，N ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，s(〇）r(r二0-2)，〇，N-R!，但不能出現S - S、S -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；w i，W 2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t =卜3; Y2，Y3爲C; Y4爲N ; Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 259.Z" Z3 爲 N; Z2，Z4 各自爲 CR2; Z5 爲〇，S，N; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 〇- 2)，〇，H，但不能出現S - S、S -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；w i，W 2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t =卜3; Υ" Y2，丫3爲C; Y4爲N ; Z2，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 260· Ζι ， Z4 爲 N ; Z2 ， Z3 各自爲 CR2 ; Z5 爲〇，S ， N ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；w!，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l-3; Y2，¥3爲C; Y4爲N ; Z2，Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 261. Z2 爲 N ; Zi ’ Z3，Z4 各自爲^;25爲〇，3’屮 R! ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S - S、S -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；W i， W2，W3形成之環中可能存在一雙鍵；t=1-4 ; 丫丨，Y2，Y3， Υ 4爲C ; ζ i ’ ζ 3，ζ 4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 262. Ζ2，Ζ3 爲 Ν ; Zi，Ζ4 各自爲 CR2 ; Z5 .〇，S，N-Ri ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-Ri， -71 - 200404809 • · 但不能出現S-S、S-0或〇-〇鍵形成而形成〜飽和環；Wi， W2，W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l-4; γ〆γ2，γ3, Υ4爲C; Ζ4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 263·Ζ2，Ζ4 爲 N; Zi，Ζ3 各自爲0112;1爲〇，3，屮 R ! ; W !，W 2 ’ W 3 各自爲 CR4 R4，S (〇）r (r = 0-2)，〇，N _ R i，但不能出現s-s、s-〇或〇-〇鍵形成而形成—飽和環；Wi， W2，W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l-4 ; Yi，γ2，γ3，丫4爲C; Zr Ζ3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 264· Ζ2 爲 Ν ; Ζ〗，Ζ3，Ζ4 各自爲 CR2 ; Ζ5 爲 Ν，CR2 ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，s(〇）r(r二0-2)，〇，N-R!，但不能出現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wl，W2， W3形成之環中可能存在—雙鍵；t = l-4; Υ!，γ2，γ3爲C; Y4爲N ; Z2，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 265·Ζ2’ z3 爲 Ν; Ζι，Z4 各自爲 CR2;乙5爲 N，CR2; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，H，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l- 4; Υ!，Y2，Y3爲C; Y4爲N ; Zi，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 266. Z2，Z4 爲 N ; ，Z3 各自爲 CR2 ; Z5 爲 N，CR2 ; W!，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l-4 ; Yi，Y2，Y3爲C ; γ4爲N ; Zi，Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 2 67·Ζ，Ν; Z3，Z4 各自爲 CR2; Z5 爲〇，S，N; -72- 200404809

W】’ W2’ W3 各自爲 CR4R4’ S(〇）r(r = 〇- 2)，〇，N-R】，伸不能出現s - s、s -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；w j，w 2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l-3; Y〗，Y2, 73爲c; Y4爲Ν; Z3’ Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 268·Ζ2，Z3 爲 N; Z〗，Z4 各自爲 CR2;冗5爲〇，s，N; W!’ W2’ W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 〇- 2)，〇，N-R!，伸不能出現s-s、s-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t=l-3; Υ" Y2，丫3爲c; Y4爲N ; Zi，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 269· Z2，Z4 爲 N ; Ζ!，Z3 各自爲 CR2 ; Z5 爲〇，S，N ; Wi’ W2’ W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0- 2)，〇，N-R!，但不能出現s-s、s-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t=l-3; Υ" Y2，了3爲c; Y4爲N ; Zi，Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 270_ Z3 爲 Ν; Z2，Z4 各自爲^;25爲〇，8，小

Ri ; W!，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(i-=0-2)，〇，N-L，但不能出現s-s、s-〇或〇_〇鍵形成而形成一飽和環；Wi， W2，W3形成之環中可能存在一雙鍵；卜4; Υ" Υ2，γ3， Υ4爲C ; Ζ!，I ’ Ζ4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 271. Ζ3，Ζ4 爲 Ν; Ζι，Ζ2 各自爲 CR2;冗5爲〇，S，N-Ri ; W!，W2，W3 各自爲 = 但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi， 200404809 • · W2，W3形成之環中可能存在一雙鍵；t=l-4; Υ" Υ2，Υ3， Υ 4爲C ; Ζ i，ζ 2之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 272·Ζ3 爲 Ν; Ζι，Ζ2，Ζ4 各自爲 CR2;冗5爲 N，CR2; W!，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 〇-2)，〇，H，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t二1-4 ; Υι，γ2，γ3，γ4 爲C ; Zi，Ζ2，Ζ4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 273· Ζ3，Ζ4 爲 Ν; Ζι，Ζ2 各自爲 CR2; Z5 爲 N，CR2; W!，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wl，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = ：l-4; Υ〆γ2，丫3爲C; Y4爲N，Ζ!’ Z2之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 274·Ζ3 爲 Ν，Ζι，Ζ2，Ζ4 各自爲 CR2,乙5爲〇，S，Ν; Wi’ W2’ W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0- 2)，〇，N-R!，但不能出現s-s、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wl，w2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l-3; Yi，γ2, Y3爲c; Y4爲N; 冗2之一者必爲碳原子’其爲剩餘分子附著處。 275.Z3’ Z4 爲 N; Z〗，Z2 各自爲 CR2;冗5爲〇，S’ N; W!’ W2’ W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0- 2)，〇，N-R!，但不能出現s-s、s-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wi，W2， W 3形成之環中可能存在一雙鍵；t =丨_ 3 ; Y i，γ 2，γ 3爲c ; Y4爲N，Ζ!’ Z2之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 276· Z〗’ Z2，Z3 各自爲 CR2;冗4爲 N; Z5 爲〇，S，N- -74- 200404809

R! ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 〇-2),〇，N_R】，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wl， W2，W3形成之環中可能存在一雙鍵；t=1-4 ; Υι，γ2，γ3， Υ4爲C ; Zi，Ζ2，Ζ3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 277-Zi’ Ζ2’ Ζ3 各自爲 CR2; Ζ4 爲 Ν; Ζ5 爲 N，CR2; W!，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(i: = 0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Wl，W2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l-4 ; Yi，γ2 , γ3爲C ; Y4爲N;Zi，Z2之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 278. Z" Z2，Z3 各自爲 CR2; Z4 爲 N;乙5爲〇，S，N; Wi’ W2’ W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0- 2)，〇，N-R!，但不能出現S - S、S -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；w i，W 2， W3形成之環中可能存在一雙鍵；t = l-3 ; Yi，γ2，γ3爲C ; Y4爲N ; Zi，Z2之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式12-B之較佳具體例爲： 279. Ζι，Z2，Z3，Z4 各自爲 CR2; Z5 爲〇，S，N-Ri; Υ!，Y2，Y3，Y4 爲 C; W〆 W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r:0-2)，〇，N-l，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Zi ’ Z2 ’ Z3 ’ Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 280. 冗1爲N; Z2，Z3，Z4各自爲CR2; Z5爲〇，3，屮尺1;丫1，丫2 13，丫4爲〔；，1，胃2各自爲〇114尺4,3(〇）1.(1-二0-2)，〇，H，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽 -75- 200404809 和環；卜3 ; Z2，Z3，Z4之一者必爲碳原-子附著處。 281. Ζ!，Ζ2 Μ N ； Z3，Z4 各自爲 CR2 ； C;Wi，W2各自爲CR4R 〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵和環；t =： 1 - 3 ; Z 3，Z 4之一者必爲碳原子附著處。 282· Ζ〆 Z3 爲 N ； Z2，Z4 各自爲 CR2 ； R! ; Yi，Y2, Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R 〇，N-R】，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵和環；t = 1 - 3 ; Z 2，Z 4之一者必爲碳原子附著處。 283. Z2 爲 N ； Z!，Z3，Z4 各自爲 CR2 ； R/，Y〆 Y2, Y3, Y4 爲 C; Wr W2 各自爲 CR4R 〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-0或〇-〇鍵和環；t=l-3 ; Zi，Z3，Z4之一者必爲碳原_ 子附著處。

284· Z2，Z3 爲 N ； Zi，Z4 各自爲 CR2 ； 111;丫1，丫2，丫3，丫4爲各自爲 CR4R 〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵和環；t=l-3 ; Z,，Z4之一者必爲碳原子附著處。

285. Z3 爲 N ； Ζι，Z2，Z4 各自爲 CR2 ； Ri ; Yi，Y2, Y3，Y4 爲各自爲 CR4R 子，其爲剩餘分 Z5 爲〇，S，N_ 4, S(〇）r(r = 0-2)，形成而形成一飽，其爲剩餘分子冗5爲〇，3，^-4, S(〇）r(c0-2)，形成而形成一飽，其爲剩餘分子乙5爲〇，3，1^-4, S(〇）r(i，= 0-2)，形成而形成一飽子，其爲剩餘分 Z 5 爲〇，S，N -4, S(〇）r(r = 0-2)，形成而形成一飽，其爲剩餘分子 Z5 爲〇，S，N-4, S(〇）r(r：=0-2)， 200404809 • · 〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z i，Z 2，Z 4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 286. Ζ!，Z2，Z3，Z5 各自爲 CR2;乙4爲〇，S，N-Ri; Y!，Y2，Y3，丫4爲 C; W〆 W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Ζ" Z2，Z3，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 287·Ζι 爲 N; Ζ2，Ζ3，Ζ5 各自爲 CR2; Ζ4 爲〇，3，1 Ri; Υ〆 Υ2, Υ3, Υ4 爲 C ; νΛ，W2 各自爲 CR4R4, S(〇）r(r = 0-2)，〇，H，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；; Z2，Z3，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 288. Zi，m N; Z3，Z5 各自爲〇1;24爲〇，8，1 111;丫1，丫2，丫3，丫4爲〇;\¥1，％2各自爲〇尺4114,3(〇），（1二0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z3，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 289. Zi，Z3 爲 N; Z2，Z5 各自爲 CR2; Z4 爲〇，3，1 R/，Y〆 Y2, Y3, Y4 爲 C; W,，W2 各自爲 CR4R4, S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z2，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 290. Z2 % N ； Z} , Z3，Z5 各自爲 CR2; Z4 爲〇，S，N- -77- 200404809 • · 尺1;丫1，丫2，丫3，丫4爲各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z i，Z 3，Z 5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 291. Z2，Z3 爲 Ν; Ζι，Z5 各自爲0112;24爲〇，3，1 111;丫1，丫2，¥3，丫4爲〇;，1，\¥2各自爲^114,3(〇），& = 0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z i，Z 5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 292. Z3 爲 N ； Ζι，Z3，Z5 各自爲 CR2; Z4 爲〇，3，1 IV’YrY^YrYj C;Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-h，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z i，Z 2，Z $之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 293. Zi，Z2，Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2 ; Yi，Y2，Y3 爲 C; Y4 爲 N; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇，N-Ri，但不能出現 S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；卜3; Z2，Z3，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 294· Z}爲 N ; Z2，Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2 ; Y!，Y2，Y3 爲 C ; Υ4 爲 Ν ; ，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-R}，但不能出現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = l-3 ; Z2，Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -78- 200404809 • · 295·Ζι，Ζ2 Μ Ν ； Ζ3，Ζ4，Ζ5 各自爲 CR2 ； Υ!，Υ2，Υ3 爲 C ; Υ4 爲 Ν ; W!，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-l，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 296. Z〆 Z3 爲 Ν ； Z2，Z4，Z5 各自爲 CR2 ； Υ!，Υ2，Υ3 爲 C ; Υ4 爲 Ν ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z2，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 297. Ζ2 Μ Ν ； Ζ〆 Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2 ； Y〆 Y2，Y3 爲 C ; Y4 爲 N ; W!，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; ，Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 298·Ζ2，Ζ3 爲 Ν ； Ζι，Z4，Z5 各自爲 CR2; Υ】，Y2，Y3 爲 C ; Y4 爲 N ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Zi，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 299·Ζ3 爲 Ν ； Ζι，Z2，Z4，Z5 各自爲 CR2; Υ〆 Y2，Y3 爲 C ; Y4 爲 N ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）rU二0-2)，〇， N-R:，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; ，Z2，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘 -79- 200404809

分子附著處。式13-A之較佳具體例爲： 300. Z" Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 N，CR2 ； Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；卜3; Z" Z2，Z3，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 301. Z! m N; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wr W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇， N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = l-3; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 302. Z" Z2 爲 N; Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Υ3，Υ4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，.〇， N-L，但不能出現S-S、S-0或0-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z 3，Z 4，、Z 5，Z 6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 303. Z" Z3 爲 N; Z2，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Υ3，Υ4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z 2，Z 4，Z 5，Z 6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 304. Z"冗4爲 N; Z2，Z3，Z5，Z6 各自爲 CR2; Yr Y2, Y3，Y4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， 200404809 • · N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；卜3 ; Z2，Z3，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 05. Ζ} ^ Ζ5 Μ Ν; Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ6 各自爲 CR2; Υ" Υ2, Υ3，Υ4 爲 C; Wi, W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Z2，Z3，Z4，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 306. Z"乙6爲 N; Z2，Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2; Y!，Y2, Υ3，Υ4 爲 C ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Z2，Z3，Z4，冗5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 307. Z2 m N; Zr Z3，Z4，Z5, Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wr W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二0-2)，〇， N-h，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Zi，Z3，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 308·Ζ2，Z3 爲 N; Ζ" Z4，Z5, Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Υ3，Υ4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇，Ν-L，但不能出現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t=l-3 ; Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 309·Ζ2，乙4爲 Ν; Ζ〆 Ζ3，Ζ5，Ζ6 各自爲 CR2; Υ〆 Υ2, 200404809 • · Υ3，Υ4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N - R i，但不能出現S - S、S -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Zi，Z3，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 310·Ζ2，乙5爲 N; Ζ" Z3，Z4，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二0-2)，〇， N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；卜3 ; Zi，Z3，Z4，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 1 1 . Ζ2 ^ Ζ5 Μ N; Ζ" Z3，Z4，Z6 各自爲 CR2; Y!，Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇， N-R}，但不能出現S-S、S-0或◦-〇鍵形成而形成一飽和環；t=卜3 ; ，Z3，Z4，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 312. Ζ2^ ΖβΜ N; Ζ" Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2; Υ" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-0或0-◦鍵形成而形成一飽和環；t = l-3 ; Zi，Z3，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 313·Ζ3 爲 N; Z!，Z2，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Υ3，Υ4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Z}，Z2，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -82- 200404809 • · 314·Ζ3，Z4 爲 N; Ζ" Z2，Z5，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-R i，但不能出現S - S、S -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t = l- 3; Ζ" Z2，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 315. Z3 J Ζ5 Μ N; Z" Z2，Z4，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-h，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t=l-3; Zi，Z2，Z4，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 316. Z3 5 Ζ6 Μ N; Ζ" Z2，Z4，Z5 各自爲 CR2; Y!，Y2, Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-0或0-0鍵形成而形成一飽和環； Z2，Z4，冗5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 317·Ζ4 爲 Ν; Ζ" Z2，Z3，Z5，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Ζ" Z2，Z3，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 318.Z4，乙5爲 N; Ζ" Z2，Z3，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Υ3，Υ4 爲 C ; ΥΛ，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇，Ν-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t二1-3 ; Zi，Z2，Z3，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子 -83- 200404809 • · 附著處。 319·Ζ5 爲 N; Z!，Z2，Z3，Z4，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Y3，丫4爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-h，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Zi，Z2，Z3，Z4，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 320·Ζ5，冗6爲 Ν; Ζ" Ζ2，Ζ3，Ζ4 各自爲 CR2; Υ" Υ2, Υ3，Υ4 爲 C ; W!，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇，Ν-Ri，但不能出現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t二1-3; Ζ〆Z2，Z3，冗4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 321. Ζ6 Μ Ν; Ζ" Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ5 各自爲 CR2; Υ" Υ2, Υ3，Υ4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Ζι，Z2，Z3，Z4，Z5之一*者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 / 式13-B之較佳具體例爲z 322. Z" Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 N，CR2; Υ" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-h，但不能出現S-S、S-〇或〇·〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Z" Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 23. Zi Μ N; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Y!，Y2, Y3，Y4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇， 200404809 N - R i，但不環；t二 1-3 ; 剩餘分子附 324. Y3，Y4 爲 c Ν - R i，但不環；t = 1 - 3 ; 分子附著處 325. Zi Y 3，Y 4 爲 c N - R i，但不環；t = 1 - 3 ; 分子附著處 326. Z} Y3，Y4 爲 c N-R}，但不環；t: 1 - 3 ; 分子附著處 327. Y3，Y4 爲 c Ν - R i，但不環；t=l-3 ; 分子附著處 3 28. Zj • · 能出現s - s、s -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和 z2，z3，z4，z5，z6之一者必爲碳原子，其爲著處。，Z2 爲 N; Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Yr Y2, ;Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇，能出現S-S、S_〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和 z3，z4，z5，z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘〇，Z3 爲 N; Z2，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, ;Wr W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇，能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和 z2，z4，z5，z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘，Z4 爲 N ; Z2，Z3，Z5，Z6 各自爲 CR2 ; Y!，Y2， ;Wr W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇，能出現S-S、S-〇或0-〇鍵形成而形成一飽和 z2，z3，z5，z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘〇，Z5 爲 N; Z2，Z3，Z4，Z6 各自爲 CR2; Yr Y2, ;Wr W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇，能出現S-S、S-0或〇-〇鍵形成而形成一飽和 Z2，Z3，Z4，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘〇，Z6 爲 N; Z2，Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2; Υ〆 Y2, -85- 200404809 • · Y3，Y4 爲 C; W!，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r：=0-2)，〇’ N - R i，但不能出現S - S、S -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z 2，Z 3，Z 4，Z 5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 29. Ζ2 Μ N; Ζ" Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Ζ〆Z3，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 330·Ζ2，Z3 爲 N; Ζ" Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Y!，Y2, Υ3，Υ4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或0-0鍵形成而形成一飽和環； t=l-3 ; Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 331·Ζ2，Z4 爲 N; Ζ" Z3，Z5，Z6 各自爲 CR2; Y!，Y2, Υ3，Υ4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N - R i，但不能出現S - S、S - ◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Ζ〆Z3，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 32. Z2 ^ Z5m N; Ζ" Z3，Z4，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Υ3，Υ4 爲 C ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z i，Z 3，Z 4，Z 6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處 ° -86- 200404809 • · 333.Z2，Z5 爲 N; Z" Z3，Z4，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，丫4爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r：=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z i，Z 3，Z 4，Z 6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 34. Ζ2 ^ Ζ6 Μ Ν; Ζ" Ζ3，Ζ4，Ζ5 各自爲 CR2; Υ" Υ2, Υ3，Υ4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；卜3 ; Zi，Z3，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 35. Ζ3 Μ Ν; Ζ" Ζ2，Ζ4，Ζ5，Ζ6 各自爲 CR2; Υ" Υ2, Υ3，Υ4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r*=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Zi，Z2，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 36. Ζ3 ? Ζ4 Μ N; Ζ" Z2，Z5，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，Ν-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t二卜3 ; Zi，Z2，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 337·Ζ3’ Z5 爲 N; Ζ" Z2，Z4，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Υ3，Υ4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，

Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t二1 - 3 ; Z i，Z 2，Z 4，Z 6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子 -87- 200404809 • · 附著處。 3 3 8. Z3，Z6 爲 N ; Zi，Z2，Z4，Z5 各自爲 CR2 ; ，Y2 ’ Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2) ’ 〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t二1 - 3 ; Z i，Z 2，Z 4，Z 5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 339· Z4 爲 N ; Zl，Z2，Z3，Z5，Z6 各自爲 CR2 ; Yi，Y2， Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N - R !，但不能出現S - S、S -〇或0 - 0鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Zi，Z2，Z3，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 340·Ζ4，25爲 Ν; Ζ〆 Z2，Z3，Z6 各自爲 CR2; Υ〆 γ2， Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t=l-3; Ζ!，Ζ2，Ζ3，Ζβ之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 341·Ζ5 爲 Ν; Ζ" Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ6 各自爲 CR2; Υ" γ2, Y3，Y4 爲 C; W!，W2，W3 各自爲 CR4R4’ S(〇）r(r=0-2)，〇， N - R i，但不能出現S - S、S -〇或0 - ◦鍵形成而形成一飽和環；t = l- 3; Z〗，Z2’ Z3，Z4，Z6之一*者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 342·Ζ5，义6爲 N; Z〆 Z2，Z3，Z4 各自爲 CR2; γ2, Y3 ’ Y4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇， R !，但不能出現S - S、S -〇或〇-0鍵形成而形成一飽和環； -88- 200404809 • · t = Ζι，Z2，Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 343. Ζ6 Μ N; Ζ" Z2，Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Z}，Z2，Z3，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式13-C之較佳具體例爲： 344. Z" Z2, Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 N，CR2; Υ" Y2, Y3，Y4 爲 C ; ，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-l，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Zi，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 345. Ζ} Μ N; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇， N-R}，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 346·Ζι’ Z2 爲 Ν，Ζ3’ Ζ4’ Ζ5’ 各自爲 C R 2 » Υ1 5 Υ 2 5 Υ3，Υ4 爲 C; ΥΛ，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z3，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 347. Zr N; Z2，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Υ〆 Y2, 200404809 • · Υ3，Υ4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-h，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = ; Z2，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 348. Zi ^ Ζ4 Μ Ν; Ζ2，Ζ3，Ζ5，Ζ6 各自爲 CR2; Υ" Υ2, Υ3，Υ4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇， N-h，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t =丨-3 ; Z 2，Z 3，Z 5，Z 6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 349. Ζ} ^ Ζ5 Μ N; Z2，Z3，Z4，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇， N-Rj，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z 2，Z 3，Z 4，Z 6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 50. Ζ6 Μ N; Z2，Z3，Z4，Z5 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-h，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z2，Z3，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 351. Ζ2 Μ N; Ζ" Z3，Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二 0-2)，〇， N-l，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Zi，Z3，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -90- 200404809 • ❿ 352·Ζ2，Z3 爲 N; Z" Z4，Z5，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C ; ，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N- h，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t二1-3 ; Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 353·Ζ2，乙4爲 Ν; Ζ" Ζ3，Ζ5，Ζ6 各自爲 CR2; Υ】，Υ2, Υ3，Υ4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Zj，Z3，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 54. Ζ2 ^ Ζ5 Μ N; Ζ" Z3，Z4，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C ; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-0或〇-0鍵形成而形成一飽和環；t = 1 - 3 ; Z i，Z 3，Z 4，Z 6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 355·Ζ2，乙5爲 Ν; Ζ" Ζ3，Ζ4，Ζ6 各自爲 CR2; Υ" Υ2, Υ3，Υ4 爲 C; W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(i-=0-2)，〇， N-h，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = l- 3; Zi，Z3，Z4，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 356·Ζ2，冗6爲 Ν; Ζ" Ζ3，Ζ4，Ζ5 各自爲 CR2; Υ" Υ2, Υ3，丫4爲 C; Wr W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N_Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = l-3 ; ，Z3，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘 -91 - 200404809 • · 分子附著處。 357·Ζ3 爲 Ν; Ζ" Ζ2，Ζ4，Ζ5，Ζ6 各自爲 CR2; Υ!，Υ2, Υ3，Υ4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(i-二 0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-◦鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Zi，Z2，Z4，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 358·Ζ3，Z4 爲 N; Ζ" Z2，Z5，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Υ3，Υ4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t二1-3 ; Zi，Z2，Z5，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 359·Ζ3，Z5 爲 N; Z!，Z2，Z4，Z6 各自爲 CR2; Υ" Y2, Υ3，Υ4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(ir=0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t=l-3; Z2，Z4，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 360·Ζ3，冗6爲 Ν; Ζ" Ζ2，Ζ4，Ζ5 各自爲 CR2; Υ!，Υ2, Υ3，Υ4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t二1-3; Z" Z2，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 361. Ζ4 Μ N; Z!，Z2，Z3，Z5，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r 二0-2)，〇， N-h，但不能出現S-S、S-〇或0-0鍵形成而形成一飽和 -92- 200404809 • · 環；t=l-3; Ζι，Z2，Z3，Z5，Z6之一者必爲碳原子 '其爲剩餘分子附著處。 362·Ζ4，Z5 爲 N; Ζ" Z2，Z3，Z6 各自爲 CR2; Y!，Y2, Υ3，Υ4 爲 C ; Wi，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r二0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-◦鍵形成而形成一飽和環； t=l-3; Ζ" Z2，Z3，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 63. Ζ5 Μ N; Z!，Z2，Z3，Z4，Z6 各自爲 CR2; Y" Y2, Y3，Y4 爲 C; W〆 W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N - R ,，但不能出現S - S、S -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Ζ〆Z2，Z3，Z4，Z6之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 364·Ζ5，乙6爲 Ν; Ζ" Ζ2，Ζ3，Ζ4 各自爲 CR2 ； Υ" Y2, Υ3，Υ4 爲 C ; W!，W2 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇，Ν-Ri，但不能出現S-S、S-〇或0-0鍵形成而形成一飽和環； t=l-3; Ζ" Z2，Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 65. ΖβΜ Ν; Ζ" Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ5 各自爲 CR2 ； Υ" Υ2, Υ3，Υ4 爲 C ; W!，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r=0-2)，〇， N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = l-3; Zi，Z2，Z3，Z4，Z5之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式14-A及14-B之較佳具體例爲： 366. Ζ1 Μ Ν; Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ5，Ζ6，Ζ7，Ζ8 各自爲 CR2 ； 200404809 • · 丫1，丫2，丫3，丫4爲 C; Wr W2, W3 各自爲 CR4R4, S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t二卜3 ; Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8 之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 36Ί. Ζ2 Μ Ν; Ζ3，Ζ4，Ζ5，Ζ6，Ζ7，Ζ8 各自爲 CR2 ； C; W2’ W3 各自爲 CR4R4, S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 368. Z" Z3 爲 N; Z2，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲 CR2 ； ΥΓΥ2，Υ3，Υ4 爲（：；\^1，\¥2，\¥3各自爲〇11沭4,3(〇），（1：二0-2)，〇，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = l-3; Z2，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 369. ^ Ζ4 Μ Ν; Ζ2’ Ζ3，Ζ5，Ζ6，Ζ7，Ζ8 各自爲 CR2; 丫1，丫2，¥3，丫4爲（：；\^，胃2，贾3各自爲〇114114,3(〇）^1二0-2)，〇，Ν-Ι，但不能出現S-S、S-〇或〇-◦鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z2，Z3，Z5，Z6，Z7，Z8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 370. Z】，Z2 爲 N; Z3’ Z4，Z5，Z6，Z7’ Z8 各自爲 CR2; 丫1，丫2，丫3，丫4爲（：；\^，\¥2，-3各自爲 CR4R4，S(〇）rU = 0-2)’ 〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -94- 200404809 • · 371. Z! ^ N ； Z2，Z3，Z4 各自爲 CR2; Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲 N，CR2; Y" Y2，Y3，Y4 爲 C; W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-L，但不能出現 S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3; Z2，Z3，Z4’ Z5， Z6，Z7，Z8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 372. Z" Ζ2 Μ Ν ； Ζ3，Ζ4 各自爲 CR2 ； Ζ5，Ζ6，Ζ7，Ζ8 各自爲 Ν，CR2; Υ" Υ2，Υ3，丫4爲 C; W" W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-Ri，但不能出現 S-S、S-〇或〇·◦鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z3，Z4，Z5，Z6， z7，z8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 373·Ζι，Z3 爲 Ν; Z2，Z4 各自爲 CR2; Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲 N，CR2; Yi，Y2，Y3，Y4 爲 C; W" W2，W3 各自爲〇尺41^4，3(〇）1(]：=：0-2)，〇，1^111，但不能出現3-3、3-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = l-3 ; Z2，Z4，Z5，Z6， Z7，Z8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 374. Zi，Z4 爲 Ν ; Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲 N，CR2; Yr Y2，Y3，丫4爲 c; Wr W2，W3 各自爲〇1^4114，8(〇：^(1匕0-2)，〇，1111，但不能出現3-3、3-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t=1_3 ; Z2，Z3，Z5，Z6， Z7，Z8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 375. Z!，Zj Ν; Z3，z4 各自爲 CR2; Z5，Z6，Z7，Zs 各自爲 N，CR2; Υ〆 Y2，γ3，c; Wr W2, W3 各自爲，但不能出現 S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；tzrl-3 ; Z3，Z4，Z5，Z6， -95- 200404809 Z7 ’ zs之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 376.冗2爲 N; Z!，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲 CR2; 各自爲 cR4R4，S(〇）r(r = 〇-2)，〇，N - R }，但不能出現S - S、S -〇或〇_〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Z]，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8 之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 377·Ζ2’ Z3 爲 N; Z】，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲 CR2;

Yi’Y’Y’Yj 各自爲 CR4R4，s(o)r(r=：0_2)，〇’ H，但不能出現S-S、S-〇或〇_〇鍵形成而形成一飽和環；t = l-3 ; Ζ!，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 7 8. Z2，Z4 爲 N ; Z,，z3，z5，Z6，&，& 各自爲 ; 各自爲 CR4R4，s(〇）r(r亦2)，〇，N-R〗，但不能出現S-S、S-〇或〇_〇鍵形成而形成一飽和環；t=l-3 ; Zi，Z3，Z5，z6，Z7，&之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 379.冗2爲 Ν; Ζ" Z3，z4 各自爲 CR2; Z5，Z6，z7，& 各自爲 N，CR2 ; Yl，L，Y3，Y4 爲 C ; Wl，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(i. = 0-2)，〇 ’ N_Ri，但不能出現、s_〇或〇-〇鍵开夕成而形成一^包和環；t = 1 - 3 ; Z ，Z ，Z 7 Z6，Z?，zs之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 80· Z2，Z3 爲 N ; Zi，z4 各自爲 Cr2 ; Z5，Z6，I，a 各自爲 N，CR2，Yl’ Y3，Y4 爲 C; Wi，W2，w3 各自爲〇^’3(〇）々二0_2)，〇，比111，但不能出現^、^〇 -96- 200404809 • · 或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = 1- 3 ; Z i，Z 4，Z 5，Z 6， z7，ζδ之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 381·Ζ2，冗4爲 Ν; Ζ!， Ζ3各自爲 Cr2; ζ5， ζ6， Ζ7， Ζ8 各自爲 Ν’ CR2，Yi’ Υ2’ Υ3’ Υ4 爲 C; W!，W2，W3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-Ri，但不能出現 S-S、S-〇或0-〇鍵形成而形成一飽和環；t = l- 3; Z3，Z5，Z6， Z 7，Z 8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 382·Ζ3 爲 N; Ζ" Z2，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8 各自爲 CR2; 丫1，丫2，丫3，¥4爲〇;，1，\¥2，，3各自爲（：114114,3(〇）：（1=0_2)，〇，N-R】，但不能出現S-S、S-〇或〇_〇鍵形成而形成一飽和環，t=l-3，Ζ〆 Z2’ Z4’ Z5’ Z6’ Z7，Z8 之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 383·Ζ3’ Z4 爲 Ν’ Z3’ Z4’ Z5’ Z6’ Z7，Z8 各自爲 CR2; 丫1，丫2，丫3，丫4爲匚；冒1，〜2，13各自爲^114,3(〇）“1- = 〇-2)，〇，N - R ,，但不能出現S - S、S -〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和，t=l-3’ Ζ!’ Z2’ Z5’ Z6’ Z7，冗8之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 384.乙4爲 Ν， Ζι’ Z2’ Z3 各自爲 CR2; Z5， Z6， Z7， Z8 各自爲 N，CR2; Υ!，Y2’ Y3，了4爲 C; W2，v/3 各自爲 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，0 ’ N-Ri，但不能出現 s-s、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；t = l-3 ; ，Z2，Z3，Z5， Z6’ Z7’ Zg之一'者必爲原子’其爲剩餘分子附著處。式15-A之較佳具體例爲= 3 8 5.冗！爲 N; Z2，Z3，Z4 各自爲 CR2; Y!，丫2爲 c; 200404809

Υ3，Υ4 各自爲 CH，Ν ; W!爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-I，一鍵；W2 爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-Ri ; t = 0-2 ; W3，W4，W5 各自爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；u=l-3 ; Z2，Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。

3 86. Ζι，Z2 爲 N ; Z3，Z4 各自爲 CR2 ; Y!，Y2 爲 C ; Υ3，Υ4 各自爲 CH，Ν ; W!爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-R!，一鍵；W2 爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-Ri ; t = 0-2 ; W3，W4，W5 各自爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；u二卜3 ; Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 87. ，Z3 爲 N ； Z2，Z4 各自爲 CR2 ; Υι，Y2 爲 C ;

Y3，Y4 各自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-Ri，一鍵；W2 爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，Ν-Ι ; t = 0-2 ; W3，W4，W5 各自爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-R!，但不能出現S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；u=l-3 ; Z2，Z4之一者爲必碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 8 8. Z!，冗4爲 N; Z2，Z3 各自爲 CR2; Yi，丫2爲 C; Y3，Y4 各自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-Ri，一鍵；W2 爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-Ri ; t = 0-2 ; W3，W4，W5 各自爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-R!，但不能出現S-S、S-〇或〇-◦鍵形成而形成一飽和環；u = l-3 ; Z2，Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 89.冗2爲 N; Zi，Z3，Z4 各自爲 CR2; Υι，丫2爲 C; -98- 200404809 • · Υ3，Υ4 各自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-R】，一鍵；胃2爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-Ri; t 二 0-2; W3，W4，W5 各自爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-R!，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；u=l-3 ; Zi，Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 390. Z2，Z3 爲 N ; τ'、Ζ4 各自爲 CR2 ; Υι，Υ2 爲 c ; Y3，Y4 各自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-Ri，一鍵；W2 爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-Ri ; t = 0-2 ; W3，W4，W5 各自爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-Ri，但不能出現S-S、S-0或0-◦鍵形成而形成一飽和環；u=l-3 ; Zi，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 391. Z2，m N; Zi，Z3 各自爲 CR2; Yi，丫2爲 C; Y3，Y4 各自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-Ri，一鍵；W2 爲〇，S(〇）r(r二0·2)，CR4R4，N-L ; t = 0-2 ; W3，W4，W5 各自爲〇，S(〇）r(r 二 0-2)，CR4R4，N-l，但不能出現S-S、S-〇或〇-◦鍵形成而形成一飽和環；u=l-3 ; Ζ,，Z3之一者必爲碳原子·，其爲剩餘分子附著處。 3 92. Z3 爲 N ；，Ζ2，Ζ4 各自爲 CR2; Y!，Y2 M C ； Y3，Y4 各自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-Ri，一鍵；，2爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-Ri; t = 0-2; W3，W4，W5 各自爲〇，S(〇）r(r 二 0-2)，CR4R4，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；u = l-3 ; Zi，Z2，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 9 3. Z3，Z4 爲 Ν; Ζι，Z2 各自爲 CR2; Y} ^ Y2 爲 C; 200404809 • · Υ3，Υ4 各自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r=〇-2)，CR4R4，N-Ri，一鍵；m 〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-Ri; t = 0-2; W3，W4，W5 各自爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；u二1-3 ; Zi，Z2之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 394. Z4 爲 N ; Ζι，Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Y!，Y2 爲 C ; Υ3，Υ4 各自爲 CH，Ν ; 爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，Ν-Ri，一鍵；W2 爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-Ri ; t二0-2 ; W3，W4，W5 各自爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；u二1-3 ; Zi，Z2，Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。式15-B之較佳具體例爲： 395. Ζι 爲 N; Z2，Z3，Z4 各自爲 CR2; Y!，丫2爲 C; Y3，Y4 各自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-R! ; W2，W3，W4 各自爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-L，但不能出現 S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t=l-2 ; u二1-3 ; Z2，Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 396. Ζι，Ζ2 Μ Ν ； Ζ3，Ζ4 各自爲 CR2; Υ!，丫2爲 C; Υ3，Υ4 各自爲 CH，Ν ; Wi 爲〇，S(〇）r(r =0-2)，CR4R4，N-Ri ; W2，W3，W4 各自爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-R!，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t二1-2 ; u=l-3 ; Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -100- 200404809 • · 3 97. Zi，Z3 爲 N ; Z2，Z4 各自爲 CR2 ; Υ!，Y2 爲 C ; Y3，Y4 各自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-R! ; W2，W3，W4 各自爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-L，但不能出現 S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t=l-2; u=l-3; Z2，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 3 98· Ζι，Z4 爲 N ; Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Υι，Y2 爲 C ; Y3，Y4 各自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-Ri ; W2，W3，W4 各自爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-Ri，但不能出現 S-S、S-〇或 0-◦鍵形成而形成一飽和環； t=l-2; u = l- 3; Z2，Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 399. Z2 爲 N ; Ζι，Z3，Z4 各自爲 CR2 ; Υ!，Y2 爲 C ; Υ3，Υ4 各自爲 CH，Ν; Wi 爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-Ri ; W2，W3，W4 各自爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-L，但不能出現 S-S、S-0或 0-〇鍵形成而形成一飽和環； t=l-2; u=l-3; Ζι，Z3，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 400. Z2，Z3 爲 N ; Ζι，Z4 各自爲 CR2 ; Y!，Y2 爲 C ; Υ3，Υ4 各自爲 CH，Ν ; Wi 爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-R! ; W2，W3，W4 各自爲〇，S(〇）r(r = 0-2)，CR4R4，N-Ri，但不能出現 S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t二1-2 ; u = l-3 ; Ζι，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -101 - 200404809 • · 401. Y3 ， Y4 各 Ri ; W2，但不能出 t ~ 1 - 2 » u：附著處。 402. γ3，γ4 各 Ri ; W2，但不能出 t = 1 - 2 ; u: 分子附著 403. γ3，γ4 各 R! ; w2，但不能出 t = 1 - 2 ; u: 附著處。 404. γ3 ’ γ4 各 Ri ; W2，佴不能出 t 二 1 - 2 ; u: Z2，Z4 爲 N ; Z!，Z3 各自爲 CR2 ; Υ!，Y2 爲 C ; 自爲 CH，Ν ; Wi 爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，Ν-W3，W4 各自爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-R!，現 S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； :1-3 ; ，Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子

Z3 爲 N ; Ζι，Z2，Z4 各自爲 CR2 ; Υι，Y2 爲 C ; 自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-W3，W4 各自爲〇，S(〇）r(i: = 0-2)，CR4R4，N-R!，現 S-S、S-◦或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； :1-3 ; Zi，Z2，Z4之一者必爲碳原子，其爲剩餘處。

Z3，Z4 爲 N ; Ζι，Z2 各自爲 CR2 ; Υι，Y2 爲 C ; 自爲 CH，N ; W!爲〇，S(〇）r(r=0-2)，CR4R4，N-W3，W4 各自爲〇，S(〇）r(i- = 0-2)，CR4R4，N-L，現 S-S、S-〇或〇-0鍵形成而形成一飽和環； :1 - 3 ; Z i，Z2之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子 Z4 爲 N ; Zi，Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Yi，Y2 爲 C ；自爲 CH，N ; Wi 爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-W3，W4 各自爲〇，S(〇）rU = 0-2)，CR4R4，N-R〆現 S-S、S-〇或〇-0鍵形成而形成一飽和環； :1-3 ; Zi，Z2，Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 -102- 200404809 • · 式15-C之較佳具體例爲= 405. Ζι，Z2，Z3 各自爲 CR2; Y}，Y2，丫4爲 C; 丫2爲 N ; Wi，W2，W4 各自爲 = 但不能出現 S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t=l-2 ; u = l-2 ; Ζι，Z2，Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 406. Ζι 爲 N ; Z2，Z3 各自爲 CR2 ; Υι，Y2，Y4 爲 C ; Υ2 爲 Ν ; Wi，W2，W4 各自爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； t=l-2; ιι = 1- 2; Z2，Z3之一者必爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。 407. Ζι，Z3 爲 N ； Z3 爲 CR2 ； Υ〆 Υ2，Υ4 爲 C ； Υ2 Μ Ν ; Wi，W2，W4 各自爲〇，S(〇）r(r二0-2)，CR4R4，N-L，但不能出現 S-S、S-〇或〇-◦鍵形成而形成一飽和環； t=l-2; u = l-2;冗3爲碳原子，其爲剩餘分子附著處。較佳之三環雜芳基團A及B爲下式之一：1-A，1-B， 2-A，3-B，4-B，5-A，5-B，6-B，6-C，7-B，8-B，9-A，10-A， 12-A ， 12-B ， 13-B ， 14-A ， 14-B 及 15-B 。本發明之最佳化合物爲： 1. (57?，6幻-6-(咪唑[2，1-1)][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； 2. (5尤67)-6-[(7-甲氧基咪唑[2,1-13][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基）]-7 -酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； 200404809 • ⑩ 甲基）]-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； 4. (5幻，（6 Z)-6-咪唑[l，2-a]喹啉-2-基亞甲基-7-酮基- 4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； 5. (5i?)，（6Z)-6-(6,7-二氫-5H-環戊[d]咪唑[2，l-bni,3] 噻唑-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； 6. (5幻，（6幻-6-(咪唑[1,2^]喹喏啉-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； 7. (5 幻，（67)-6-[(7-甲基咪唑[2, l-b][ 1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基）]-7-酮基-4-噻· 1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； 8. (5 幻，（6 7)-6-(4,5,6,7-四氫-1，3a，3b，8-四吖-環戊[a]茚 -2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-1-吖-二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； 9. (5幻，（6万）-6-[(10-苄基-11-酮基-1.0，11-二氫二苯并 [b,f] [1,4]噚吖庚-8-基）亞甲基]-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0] 庚-2-烯-2-羧酸； 10. 6-(5-乙氧基- 7,8-二氫- 6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-基亞甲基）-7 -酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯- 2-羧酸； 1 1. (57?，6五酮基-6-(4H，10H-吡唑并[5，1<][1，4]苯并噚吖庚-2-基亞甲基）-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；以及 12. (5i?)，（6Z)-6-(5H-咪唑[2,1-a]異吲哚-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽。 -104- 200404809

化合物的結構式包括任何互變異構物，任何立體異構物（立體化學淸楚註釋者除外），以及任何結晶形。根據本發明之化合物具有Θ -內醯胺酶抑制性及抗菌特性，且可用於人類或動物之細菌感染的治療。需知本發明之化合物，與/3 -內醯胺抗生素組合使用時將增加對抗產生A類及C類微生物的抗菌活性（協同效果）。結合將對生命具威脅性之細菌感染提供有效治療。/3 -內醯胺抗生素包括青黴素類抗生素，例如哌西林（piperacillin)、安莫克西林（amoxycillin)、太卡西林（ticarcillin)、；基青黴素、安比西林（ampicillin)、薩貝它（sulbactam)、其他已知青黴素類，以及頭孢菌素類，例如頭孢三哄素（cefatrizine)、頭孢立D定素（cephaloridine)、頭辛素（cephalothin)、頭孢哇林素（cefazolin)、頭伊辛素（cephalexin)、頭孢拉D定素 (cephradine)、其他已知頭孢菌素類，以及阿徹納（aztreonam) 以及拉他莫司弗（latamoxef，Moxalactam)。本發明之最佳化合物是與哌西林（piperacillin)、以及與具有廣效性抗革蘭氏陽性及陰性致病原活性之安莫克西林（a m ο X y c i 11 i η)使用。本發明化合物之投與可在投與內醯胺抗生素之前、同時、或隨後連接投與提供（“共投與”）。“提供”意欲包括直接投與以及活體內如前藥。本發明化合物共投與/3 -內醯胺抗生素時，化合物量對/3 -內醯胺抗生素量之比例可廣泛變化。/3 -內醯胺抗生素對/3 -內醯胺酶抑制劑之比例可從1:1至100:1。/5 -內醯胺抗生素對/3 -內醯胺酶抑制 -105 - 200404809

劑之比例較佳爲低於1 (h 1。本發明之化合物可於適於口服 (P〇）、靜脈內（IV)、或局部投與之形式。本發明之組成物可爲適用於注射液或灌入物之錠劑、膠囊、乳雙、糖漿、懸浮液、無菌溶液形式。本發明之化合物較佳爲靜脈內共投與哌西林（piperacillin)或口服或靜脈內共投與安莫克西林（amoxycillin) 〇 (四）實施方式配念抑制劑之定配念抑制劑之·內醯胺酶抑制活性是以Bush等人所述之分光光度測定[Bush, K，； Macalintal，C.，Rasmussen， B. A. Lee, V. and Yang, Y. Antimicrobial. Agents and Chemotherapy. 1993，37，851]。均質純化之A類冷-內醯胺酶TEM-1(來自大腸桿菌凡以及Imi-1(來自大腸菌 c/oacae)，來自腸桿菌之 Β類酵素CcrA以及來自腸桿菌万c/wa之C類酵素AmpC皆用於本分析。TEM-1、Imi-1、CcrA、以及AmpC 之酵素濃度分別爲4.3、7.1、1.2、以及2.1 nM。製備廣泛範圍之抑制劑濃度於50mM P04，pH7.0以包括可能的IC5Q 値。用於開始酵素反應之受質爲硝基西芬（niuocefin)以50 // g/ml於相同於抑制劑之緩衝液。剛開始酵素及抑制劑（各 20//1)在添加160//1硝基西芬之前於 25°C預培育10分鐘。開始的水解率使用 Molecular Devices Spectra Max250 與S o f t M a x P r o g r a m動力程序在4 9 5 n m偵測5分鐘。S p e c t r a M a x 2 5 0讀値經輸出並傳送至M i c r o s 〇 f t E x c e 1。每一抑制劑 -106- 200404809 • · 濃度之抑制百分比以對照組酵素活性爲基礎計算。造成酵素活性50%減少之抑制劑濃度（IC5())經測定作圖表。

表1 : /3 -內醯胺酶抑制作用數據化合物 ic5〇 (nM) A類 B類 C類 TEM-1 Imi C c r A m p C 實施例 1 10 160 350 1.4 實施例 2 18 180 250 2.4 實施例 3 5.6 22 74 3.2 實施例 4 6 90 900 2.1 實施例 5 1.4 72 240 2.1 實施例 6 2.5 210 350 1.2 實施例 7 2.6 106 103 1.1 實施例 8 2.4 15 450 1.4 實施例 9 3.5 3 600 220 4.5 實施例 10 48 35 140 5.8 實施例 11 1.4 78 62 3.6 實施例 12 2.6 6.4 42 .28 實施例 13 8.7 102 228 1.6 實施例 14 8.1 270 370 2.4 實施例 15 2.8 100 200 1.5 實施例 16 4.5 70 130 9.5 實施例 17 ND ND ND ND 實施例 18 ND ND ND ND 實施例 19 1 .9 33 215 0.62 -107- 200404809 • · 實施例20 ND ND ND ND 實施例2 1 11 580 210 3.7 實施例22 ND ND ND ND 實施例23 ND ND ND ND 實施例24 ND ND ND ND 實施例25 ND ND ND ND 實施例2 6 48 63 420 10 實施例27 12 33 180 3 實施例2 8 3.2 90 110 5.7 實施例29 15 300 240 18 實施例30 46 200 97 9.3 實施例3 1 4.3 140 130 4 實施例32 2.6 1 10 180 5.6 實施例3 3 10 360 160 140 ND=未測定

抗微生物感受性測試：此抗生素之活體外活性是經由微肉湯稀釋法測定，依照臨床實驗室標準國家委員會 (NCCLS)建議。（NCCLS.2000.需氧生長細菌之抗微生物感受性測試稀釋法；已認可標準·· M7-A5，vol. 19.臨床實驗室標準國家委員會，Villanova，PA)。使用 Mueller-Hinton II 肉湯（MHBIIKBBL Cockeysville，MD)於測試步驟。每井含有5 0 μ 1兩倍連續稀釋之哌西林（P i P e 1· a c i 11 i η)合倂定量（4 # g/ml) θ -內醯胺酶抑制劑（最終濃度）之微力價平板接種 50//1接種液以產生適當密度（l〇5CFU/ml)於100//卜平板於周圍空氣中在35 °C培育18-22小時。全部單離物之最小 -108 - 200404809 • · 抑制濃度（MIC)定義爲以肉眼偵測可完全抑制微生物的生長之抗微生物劑的最低濃度。以上述步驟得到之ΜIC數據列於表2。

表2 :最小抑制濃度（// g/ml)數據：培育：35Τ： 18小時實施例 E.Coli E.Coli E.Coli E.Coli EQoacae P.aerugi SMarceacens E.Coli S.aureuss GC2844 GC2847 GC2920 GC2894 GC1477 nos GC1781 GC2203 GC2216 CIHVI-1) (IRT-2) (Ampc) (Ampc) GC1764 Sme- (Ampc) 1+Ampc 1 2 2 2 1 4 8 0.5 2 <0.06 2 2 16 2 1 64 16 2 1 <0.06 3 2 4 1 2 16 8 1 1 <0.06 4 2 4 2 4 32 8 0.5 2 <0.06 5 2 4 2 2 16 1 0.5 2 <0.06 6 1 2 0.25 16 16 16 1 0.25 <0.06 7 2 4 2 4 32 16 0.5 1 <0.06 8 2 8 2 2 64 32 0.5 1 <0.06 9 1 64 2 >64 >64 >64 8 1 0.5 10 2 >64 2 32 >64 64 4 1 <0.06 11 1 8 1 4 32 16 1 1 <0.06 12 2 4 4 4 32 64 1 2 <0.06 13 2 8 2 8 32 2 4 2 ND 14 2 8 2 8 32 4 2 2 ND 15 2 4 2 2 16 4 1 2 0.05 16 2 64 2 32 >64 32 1 4 0.05 17 2 64 4 >64 >64 32 8 2 ND

* 109- 20040TOJ^

18 2 >64 4 >64 >64 64 4 4 ND 19 2 8 2 4 32 1 8 2 0.06 20 4 >64 4 32 >64 32 2 2 ND 21 2 >64 4 32 >64 64 2 2 ND 22 2 16 4 64 >64 64 4 2 ND 23 2 64 2 >64 >64 64 4 2 ND 24 2 64 4 >64 >64 64 8 4 ND 25 2 64 4 >64 64 64 8 4 ND 26 2 8 2 16 32 8 2 4 ND 27 2 >64 4 64 >64 64 >64 2 ND 28 2 64 4 32 >64 6 2 2 ND 29 2 64 4 32 >64 64 2 64 ND 30 2 64 8 32 >64 1 32 2 ND 3 1 2 32 2 16 64 32 2 4 ND 32 2 16 4 32 64 64 2 2 0.05 33 2 64 4 64 >64 >64 2 2 ND N D =未測定活體內杭菌之保護作闲

材料= 動物：品系CD-1雌小鼠，約18-22克，獲自Charles River Laboratories且於使用前隔離7天。此外，使用環磷醯胺使小鼠呈現嗜中性白血球減少症用於特殊硏究。感染：使用已適於造成小鼠感染之臨床單離物於本實驗，包 -110- 200404809

括大腸桿菌（五.cw/)，肺炎桿菌（尤· ’摩氏摩根菌（M, /77(9/以7?/i·)，腸桿菌（凡’黏質沙雷氏囷（& 瓜沒/^以^^以丨’弗氏檸械桿菌^^^介⑸以…’葡甸球囷屬’ 鏈球菌屬，綠膿桿菌（八’已及淋病雙球菌（从至(9/70/ΓΑ〇Μ6)菌株之感染。製備··五隻動物關於一籠內，根據ΝΙΗ基準自由攝取食物及水。實驗步驟：經由腹膜內注射〇.5ml或鼻腔內注射〇.〇5ml已事先測定懸浮於肉湯、生理食鹽水或豬胃黏液素（用於淋病雙球菌時補充乾燥牛血紅素）之細菌接種液以挑釁（challenge)小鼠。細菌接種液相當於1 0 -1 0 0 L D 5 〇 s之專一感染菌株，並將造成未治療之對照組動物於7天內死亡：“於小鼠之細菌毒力”。抗菌劑量（以兩倍連續稀釋之抗生素製備劑量濃度）溶解或懸浮於0.2 %水性瓊脂或甲基纖維素，磷酸鹽緩衝生理食鹽水或佐劑者，是以下列方式口服、皮下或靜脈內投與。 a) 口服或皮下：感染後1/2小時投與0.5ml之劑量體積。第二劑可於感染後3小時投與以治療更多毒性微生物之感染。 b) 靜脈內投與：感染後1/2小時投與〇.2ml之劑量體積。爲治療更多毒性微生物之感染，更多劑，至多可於 48小時投與（靜脈內劑量不超過3劑/24小時期間）。 c) 口服預治療：於特殊情況下，需調整胃的p Η以 -111 - 200404809 • · 增加抗生素於胃部之安定性。爲達此目的，感染後1 /2小時口服投與0.5 ml磷酸鹽緩衝生理食鹽水（PH7.8, 0.06M)(或特殊已認可之佐劑），隨後5分鐘後投與0.5ml含於磷酸鹽緩衝生理食鹽水之抗生素（亦是口服）（pH7.8，0.06M)。動物種類活體內有效測定所需之動物數目的詳細說明如下： A) 新穎抗生素以5種不同劑量濃度測試，每一劑量濃度5隻小鼠’以3種路徑投與（口服、皮下以及靜脈內）。起初需調查3種投與路徑，以決定藥物是否經口服吸收以及/或其爲最有效路徑。爲此需25隻小鼠/3種路徑/抗生素或每一新穎化合物需7 5小鼠。每一實驗將測試1至2 種新穎抗生素。 B) 新須化合物之有效性必需與一標準物或已知有效之抗生素比較。已知或先前經測試之抗生素以5種不同劑量濃度測試，每一劑量濃度於5隻小鼠以單一路徑投與，每一抗生素共需2 5隻小鼠。每一實驗通常將測試3 _ 6種抗生素。 C) 未治療之對照組：每一上述測試以3種濃度之細菌接種液感染未治療之動物，每種濃度於丨〇隻小鼠進行（每一及每項測試共30隻小鼠）。使用這些未治療之對照組來測疋及維ί寸測n式所箭界於1 〇 -1 〇 Q L D5 G S之感染程度，以測試比較及有效性。抗菌劑保護功效之測定：抗菌劑保護功效是以受治療動物相較於受感染而未治 -112- 200404809

療者之存活來測量。爲此測定，治療後觀察動物7天。存活者調查每天進行兩次，並移除死亡及垂死動物。匯集3 次分開測試之7日存活率，經由電腦程式盈利分析評估中間有效劑量（ED50)(Cleeland，R. and E. Squires. 1991. Evaluation of New Antimicrobials in Vitro and in

Experimental Animal Infections. In Antibiotics in Laboratory Medicine, 3rd. ed·, edited by Victor Lorian. Wiliams and Wilkins Baltimore，Maryland, pp. 752-783 )。此測試於分開之時日進行3次以提供具統計效力之動物數，並最小化測試結果於日與日以及測試與測試基礎之變異。

表3 實施例 ED5〇 mg/ml 哌西林抑制劑之比例 1 32-64 2:1 2 >64 2:1 3 32-64 4:1 4 32-64 2:1 5 19.5 4:1 6 NT 7 137 4:1 8 16-64 4:1 9 NT 10 55.6 4:1 11 NT 12 50 4:1 -113 - 200404809

13 ND 14 >64 15 25 16 ND 17 ND 18 ND 19 ND 20 ND 21 ND 22 ND 23 ND 24 ND 25 ND 26 ND 27 ND 28 ND 29 ND 30 ND 31 ND 32 ND 33 ND

通式i之化合物可由新穎、溫和、容易之方式製備，其係於無水MgBr2或MgBr2 :乙醚及鹼如三乙基胺、DMAP 或DBU存在下，較佳在-20°C至-40°C經由縮合適當經取代之醛i_與結構1_之6-溴-配念衍生物（流程圖1)。中間物醛 200404809 醇產物能經酸性氯化物或酐類功能化爲乙酸鹽、三甲苯磺酸鹽或甲苯磺酸鹽生。化合物[可經由還原消去法，使用金屬（例如活化鋅）以及磷酸鹽緩衝液在2 〇它至3 51與 p Η 6 · 5至8 · 0順利轉換爲所欲產物。若羧酸氧原子上之保護基爲對-硝；基取代基，則還原消去法及去保護作用可由單一步驟達成。但若保護基不爲對-硝苄基取代基，則需兩步驟達成。

Br'

R+保護基 A-CHO 4

MgBr2 / Et3N / THF / ACN 0 C至-40。C

5

對-硝苄基 1

Zn/^酸鹽緩衝液 pH 6.5 M 8.0 (CH3CO)20 或 ch3so2ci w (cf3so2)〇 ^ ts ci

〇、.

p=〇-乙酸鹽；α甲磺酸鹽；〇-三甲苯磺酸鹽；〇-甲苯磺酸鹽;ts=甲苯磺酸鹽程序可視保護基本質進行。於替代程序中，中間物i 可於40Psi壓力於l〇%Pd/C存在下氫化。產物可單離爲游離酸或鹼金屬鹽。上述之兩步驟程序可經由進行全部過程但不單離中間物氐，則能於一步驟內進行。就產量及經濟效力而言，此爲非常普通、相當簡單且有效率之程序。此程序可採用於大規模合成且順應於各種醛類。上述醛醇縮合反應爲多方適用且能應用於任何溴配念衍生物’其中羧 -115- 200404809 基經4-硝苄基部分以外者保護。其他保護基實例包括苄基，對-甲氧基苄基衍生物，苄基二聚水分子，三苯甲基’ 烷基及烯丙基衍生物。但保護基爲4 -硝；基以外時，還原消去程序後需進行分開的去保護步驟。去保護步驟所涉及之化學爲熟習該項技藝者熟知。以上提及轉形所需之醛類L可從其各自之醇衍生物經由Mn〇2氧化或Swern氧化製備。某些情況所需之醛功能可經由Vilsmier Haack反應使用DMF/P0C13直接導入雜環部分。本硏究所需醛類可如流程圖2至8所述製備。此早呈序可被任何系統具有胺基功能鄰接系者採用，舉例而言，實施例12中合成化合物所需之醛可從2-胺基苯基乙腈開始製備（流程圖6)。

-116· 200404809

流程圖

BrCH2C〇C〇OEt NH2 DMF/120°C

a. LAH b. MnOp COOEt

流程圖4

CHO

Ν V~nh2 (CH3)2NCH(OMe)2加熱 αν =\ N(Me)2 b. LAH c. Mn〇2 a.BrCH〇COOEt

N > W 流程圖

(CH3)2NCH(OMe)2 加熱

a.BrCH2C〇OEt NT、N(Me)2 b.LAH c. Mn〇2 \ / z—2

流程圖6

CH3COOH 回流

PrOi、 .CHO NH Br

ACN/3.5 小時 ΉΗΟ 2-胺基-縮合噻唑環系（以實施例5之6,7-二氫-5H-環戊[d ]咪唑[2，1 - b ]噻唑-2 -羧酸乙酯之製備舉例說明）可經由環α -鹵酮類與噻尿素反應來製備。 -117- 200404809

流程圖7 X、 n(H2C) )/"ci 〇 n=1!3 X = CH2 N-R*j NHrCS-NH2

EtOHiTHF回流

或O，S(O)mm = 0 至2 製備實施例1 〇所需之醛可從下列流程圖8槪述之程序合成。此程序可採用於製備各種縮合三環咪唑并嘧啶環系。此處所含其他實施例如實施例1 3至3 3能以流程圖9 至1 6所列路徑製備

EtOH/回流 η =1 至 3 X = δϊΤ2 或 N-R! 藏 0, S(C^m m = 0良2 NH X h2n nh2 流程圖8

nh2 :NU=親核

BrCH2C0C00Ety EtOH/THF

流程圖9

Vnh2 -118- 0 200404809

OHC' 义

CHO

K2C03/DMF 80°C

aN DMF/CH3COOH :”丫⑽-卜 H CHO 100°C

OHC K2CO3/DMF 义

CHO

DMF/CH3C00H 100°C

80°C

-119- 200404809

流程圖 COOEt

LiBH4/THF/ MeOH

流程圖11

y0ri XX^-COMe ch2oh

CH2OH N=\ΝγΝ

-120- 200404809

流I呈圖15

ch2oh

MeOOC

流程圖16

MeOOC*

jCO

广(CH2)n

Br/(CH2)n、B「 n = 2 或3

MeOOC JCC” 一實驗實施例1 (5尤6刃-6-(咪唑「2，1-131「1,31苯幷_哔-2-某亞申某>)_7-酮基二 4-_-卜吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備步驟1 :咪唑「2, l-bl-苯并藤哗-2-羧酸乙酯：在室溫逐滴添加溴丙酮酸乙酯（9.8g，50mm〇l)至2-胺基苯并噻唑（7.52，5〇!11111〇1)於01^(10〇1111)之攪拌溶液。添加後加熱反應混合物至回流6小時。冷卻反應混合物至室溫並以冰水淬熄。以NH40H中和水層並過濾分開固體。以水充分淸洗並乾燥。所得粗產物可未純化用於下一步驟。棕色固體；產量：1〇g’ 81%; M + H205; mp97°C 步驟2 : #挫「2 , -I ·b h茏并藤唑-2 -甲醇—·· -121 - 200404809 • · 在 0°C 將 LiAlH4(2.0g，過多）於乾 THF、咪唑[2，l-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯（4.9g，20mmol)之攪拌泥狀液緩慢添加於THF( 100ml)。添加後在室溫攪拌反應混合物1小時，並以飽和NH4C1/NH4〇H淬熄。以氯仿/MeOH(3:l)稀釋分開的固體並透過賽力特矽藻土墊（pat of celite)過濾。以飽和 NaCl淸洗有機層並經無水MgS04乾燥。過濾並濃縮。所得棕色固體可未純化用於下一步驟。產量：3. 8g，93% ;

M + H 205 ； mp 1 3 1 °C 步驟3 : 2-甲醯基-咪唑「2.1-bl-苯并_唑：對咪唑[2，l-b]-苯并噻唑-2-甲醇（2.04g，lOmmol)於二氯甲烷（200ml)之攪拌溶液添加Mn〇2(15g，過多）。在室溫攪拌反應混合物24小時，並透過賽力特矽藻土墊過濾。濃縮反應混合物且產物經矽膠管柱色層分析以7 5 %乙酸乙酯：己烷溶析純化。棕色固體；產量：800mg，40% ; M + H 203 步驟 4 : 4-硝基芊基-6-「（乙醯氧某）（咪唑「2,l-bUl，31苯并噻唑-2-基）甲基1-6-溴-7-酮基-4-皞-1-吓二環「3.2.01庚-2-烯 -2-羧酸： 2-甲醯基-咪唑[2，l-b]-苯并噻唑（444mg，2.2mmol)以及（5 7?，6 5)-6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（772mg，2mmol)之乾THF溶液（20mL)，於室溫Μ氣氛下持續添加到無水M g B r 2:乙醚（6 1 9 m g，2 · 4 m m ο 1) 之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至-20 °C後，添加一份 Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20°C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（1.04mL)。反應混合物 -122- 200404809 • · 回溫至0 °C並在0 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯：己院（1 : 1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色固體；產量： 8 50mg，67% ； mp 69〇C ; M + H 630 步驟 5 : (5及），（6 - 6 _ (咪唑f 2,1 - b 1「1，3 1苯并藤晔-2 -某亞申基）-7-酮基- 吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸： 4 -硝基平基-6-[(乙醯氧基）（咪D坐[2,l-b][l,3]苯并_哩_ 2·基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（5 00mg，0.7 9mmol)溶解於 THF(17mL)及乙腈（36mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（pH6.5， MmL·)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至31，添加1N Na〇H 調整pH至8 · 5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。沉澱物溶解於乙腈並載入HP-21逆相管柱。初始以去離子水（2L)溶析，然後 10%乙腈：水溶析。產量：105 mg，35% ;淡黃色結晶；mp 233 °C ； M + H 3 5 6。 NMR(DMS〇-d6)d 6.51(s，lH)，6.53(s，lH)，7.09(s，lH)， 7.47(t，lH，J = 7.5Hz) ’ 7 · 5 4 (t，1 H，J = 7.5 H z) ， 8.06(t，lH)， 8.62(s，lH)。實施例2 -123 - 200404809 [5.R： 6Z) - 6 - [ (7 -,,,φ...氧 l咪 d坐「2，L-，3 1 苯幷哮唑 _ 2 _ 某亞甲基_)1-7-酮基-4_噻」·江二環「3.1.CQ^ - 2-烯-2-羧酸之製備步一.驟_L: 7 -甲氧基_咪嗤「2 · 1 - b 1 -苯并瞎哔-9. ·辕酸乙酉旨：

依據實施例1 (步驟1)描述之程序製備7 -甲氧基咪坐 [2，l-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯。從6 -甲氧基-2-胺基苯并噻唑（27g，0.15mol)以及溴丙酮酸乙酯（39.9g，〇.2rn〇i)開始單離出24g(43%產量）棕色固體之7 -甲氧基咪唑[2，l-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯。（m + H)277。步驟2: 7 -甲氧基味哗「2,1-bl -苯并藤d坐-2 -甲醇: 依據實施例1 (步驟2)描述之程序製備7 -甲氧基咪唑 [2，l-b] -苯并噻唑-2-甲醇。從7 -甲氧基咪唑[2，l-b] -苯并噻唑-2-竣酸乙酯（12.5g，43:5mol)以及 LiAlH4 溶液（43.5nU，於THF之0.5M溶液）開始單離出4.0g(40%產量）棕色固體之醇衍生物。（M + H)235。步驟_ _ 3 : 2 -甲醯基-7 -甲氧某咪唑「2,1 - b 1 -苯并噻唑··

依據實施例1(步驟3)描述之程序製備2-甲醯基-7-甲氧基咪唑[2，l-b]-苯并噻唑。從7-甲氧基咪唑[2，l-b]-苯并噻唑-2-甲醇（4.0g，i7mm〇l)於二氯甲烷/DMF(3 00mL; 50mL) 及活化Mn02(12g，過多）開始單離出8 22mg(21%產量）棕色固體之醛衍生物。（M + H)23 3。步驟4: 4-硝基芊基- 6-K乙醯氫某）（7-甲氧某咪唑「2，l-bl「l，31 苯并噻唑_2_基）甲基]_6_^ _7_酮某-4_噻-丨·吖二環「3·2.〇1庚· 2 _細-2 _殘酉変 · 2 -甲醯基-7 -甲氧基-咪唑[2，l-b]-苯并噻唑（822mg， -124- 200404809 • · 3.5mmol)以及（5i?，6S)-6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（i.3 5 4 g，3.54mmol)之乾THF溶液 (40mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水MgBr2 ••乙醚 (1.3g，5mmol)之乾乙腈溶液（i5mL)。冷卻至-20°C後，添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20°C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（i.〇4mL)。反應混合物回溫至0 °C並在0 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯：己烷（1 :1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色固體；產量：2.24g，95% ； M + H 660 生-驟_1_:(5及），（6之）-6-「（7-甲氣某咪唑「2,1-131「1,31苯并噻唑-基亞甲基）1-7 -酮基-4-_ -1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸·· 4-硝基苄基-6-[(乙醯氧基）（7-甲氧基咪唑[2,1-b][l，3] 苯并噻唑-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2 -條-2 -殘酸（659mg，l.Ommol)溶解於 THF(17mL)及乙腈 (3 6mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（PH6.5 ’ 28mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至3 °C，添加IN NaOH調整pH至8 ·5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。過 -125 - 200404809 濾沉澱物並以HA、MeCN、丙酮淸洗得到標題化合物。產量：68mg，23% ;淡黃色結晶；mp 2 84。(：； M + H 3 8 6。 NMR(DMS〇-d6) (5 3.89(s，3H)，6.58(s，lH)，6.64(s，lH)， 7.41(s，lH) ， 7.2(dd，lH，J = 6.0Hz) ， 7 . 7 5 (d，1 H，J = 3 · OH z)， 8.06(d，lH，J = 6.0Hz 1H)，8.62(s，lH)。實施例3 _(5尤62)-6-[(7-氯.,.味唑[2，] - bl「l ·31茏幷曝唑-2-某亞甲基）卜7-酮基_dL-..噻-1 _吖_.1環[3 · _2_ · 01庚-2 -烯-2 -羧酸之製備步驟1 : 7 -氯咪卩坐[2，1 - b 1 -苯并嗶唑-2 -羧酸乙酯: 依據實施例1 (步驟1)描述之程序製備7 _氯咪唑[2， b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯。從6 -氯-2-胺基苯并噻唑（9.2g， 50mmol)以及溴丙酮酸乙酯（ujg，60ιηιη〇1)開始單離出 8.5g(60%產量）棕色固體之7 -氯咪哇[2，l-b] -苯并噻η坐-2-殘酸乙酯。（Μ + Η)281。步驟2 : 7 -氯咪唑「2,1 - h卜苯并藤卩坐-2 -甲醇：依據實施例1(步驟2)描述之程序製備7-氯咪唑[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇。從7-氯咪唑[2，l-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯（9.0g，32.1mmol)以及LiAlH4溶液（4.0g，過多）開始單離出5.5g(72%產量）棕色固體之醇衍生物。mp 166艺； (M + H)23 9。步驟____3 ·· 2-甲醯基-7-氯咪啤f2.1-bl-苯并嗛啤：依據實施例1(步驟3)描述之程序製備2-甲醯基-7-氯咪唑[2，l-b]-苯并噻唑。從7-氯咪唑[2，l-b]-苯并噻唑-2-甲醇（4.〇£，16.8]1]111〇1)於二氯甲烷/1^〇11(30〇111]^;5〇11^)及活 -126- 2004U4809 • · 化Mn〇2(20g，過多）開始單離出2.2g(55%產量）棕色固體之醛衍生物。（M + H)23 6。查驟4 : 4-硝基芊基-64(乙醯氣基）（7-氯咪唑『2,1-bUl, 31苯驻噻唑4-基）甲基1-6-溴-7-酮基-4-_-1-吖二環「3.2.01庚-2-豨·2-羧酸： 2-甲醯基-7-氯咪唑[2,1-b]-苯并噻唑（27 0m g，1.14mm 〇1) 以及（5_/?，6幻-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（5 00mg，1.14mmol)之乾THF溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水MgBr2 ··〇（Et)2 (3 90mg， 1.5mmol)之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至- 20t：後，添加一份 Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20 °C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（1.04mL)。反應混合物回溫至0 °C並在0 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以 5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgSO4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯：己烷（1:1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：495mg，65% ； M + H 665 步驟 5 : (5in.(6Z)-6-「（7-氯咪唑「2,l-blfl.31苯并噻哗-2-某亞甲基）1·7-酮某-4-噻-1-吖二環Γ3.2.01庚-2·烯-2-羧酸： 4-硝基苄基-6-[(乙醯氧基）（7-氯咪唑[2,l-b][l，3]苯并噻唑-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯 -2-羧酸（45 0mg，0.67mmol)溶解於 THF(20mL)及乙腈 -127- 200404809 • · (10mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（pH6.5，28mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至3 °C，添加0.1 N Na〇H調整pH至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP21逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L) 溶析，然後1 0%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：80mg，18%;淡黃色結晶·’ mp 240°C ; (M + H + Na)412。 NMR(DMS〇-d6) 5 6.6(s，3H) ， 7 · 1 (s，1 H) ， 7 · 62(dd，1 H)， 8.1 l(d，lH)，8.2(s，lH)，8.6(s，lH)。實施例4 (5及），（6^)-6-咪唑「1,2^1唪啉-2-基亞甲某-7-_某-4-噻-1-吖二環〖3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備咪唑[1.2-al卩奎啉-2-甲醛以Westwood及其同僚之方法製備咪唑[i，2-a]喹啉- 2-甲醛（/. Cki 1 9 8 8, 3 1，1 098- 1 1 1 5) 步驟 1:(5天，6^^)-6-「（^^)-乙醯氧某咪唑「1.2^1晬啉-2-某甲―基1 _ 6 -溴-7 -酮基-4 - _ -卜吖二環「3 · 2 · 01庚--缉-2 -羧酸 4 · 硝基-芊酯: 咪唑[1，2 - a ]喹啉-2 -甲醛（1 . 0 9 g)以及（5 ，6夕）· 6 -溴-7 -酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4·硝基-苄酯（2.22g) 之乾THF溶液（7 5.5 m L)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 MgBi:2(2.5g)之乾乙腈溶液（75.5mL)。冷卻至- 20°C後，添加 -128- 200404809 • · 一份Et3N(1.85mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-2(TC攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（1.04mL)。反應混合物回溫至並在〇°C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS04)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱以CHC13-丙酮（1/0〜95/5)溶析。減壓下濃縮收集之分層，隨後從CHC13-Et20再結晶得到標題化合物之一異構物（淡黃色結晶；產量：1 · 3 g，3 8 %)。 ]H-NMR(CDC13) δ 2.37(s,3H) ， 5 · 2 9 (d，1 Η，J 二 1 3.5 Η z)， 5.45(d,lH,J=13.5Hz) ， 6.22(s,lH) ， 7.14(s,lH) ， 7.46〜7」2(m，3H)，7.56(d，lH，J = 9.6Hz)，7.62(d，2H，J = 8.6Hz)， 7.64 〜7.69(m,lH) ， 7.83(dd，lH，J=l.l，7.9Hz) ， 7.93(d，lH，J = 8.3Hz)，7.99(s，lH)，8.25(d，2HJ = 8.8Hz)。步驟2: (5及）、（6 -6-咪唑fl,2-al晻啉-2-基亞甲某-7-酮基- 4- 噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸： (5天，67^)-6-[(及幻-乙醯氧基咪唑[1,2-a]喹啉-2-基甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3·2·0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（1.3g)溶解於THF(17mL)及乙腈（36mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（pH6.5，28mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至3°C，添加IN NaOH調整pH 至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。過濾沉澱物並以H20、乙腈、 -129- 2004(mU9

丙酮淸洗得到標題化合物。產量：297mg，38% ;黃色結晶；m p 2 0 5 〇C。 'H NMR(D2〇）（5 6.19(s，lH) ， 6.36(s，lH) ， 6.87(s,lH)， 6.96(d，lH，J 二9·5Ηζ) ， 7.32(d，1 H，J二9·5Ηζ) ， 7.33(s，lH)， 7.44〜7.57(m，4H)° 實施例5 (5i?)，（6Z)-6-(6.7-二氫-5H-環戊 fdl 咪卩坐噻唑-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-1-吖二環「3.2.01庚·2-烯-2-羧酸之製備步驟 1 : 6,7-二氫-5Η-環戊「dl咪唑「2.1-bin.31癍唑-2-羧酸乙酯之製備： 2 -氯環戊酮（11.8g，lOOmmol)及噻尿素（8.0g，lOlmmol) 之混合物於乙醇：THF(1 :2)回流16小時。冷卻反應混合物至室溫並過濾分開之白色固體。（9.Og分開）將此溶解於無水乙醇（1 0 0 m 1)及甲氧基鈉（2.7 g，5 1 m m ο 1)。對此添加溴丙酮酸乙酯（1〇.〇g)並在室溫攪拌2小時。然後回流48小時。終了時冷卻反應混合物至室溫並濃縮。以氯仿萃取殘留物並以水好好淸洗。產物經矽膠管柱色層分析以5 0 %乙酸乙酯：己烷溶析純化。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。紅色半固體；產量： 3.0g，65% ； M + H 237。以LiAlH4還原酯並以活化Μη02氧化所得醇。所得醛用於下一步驟。步驟3 : (_5W)-6-「（Z醯氧基）（6,7-二氫- 5H-環戊「dl咪唑『2,1- -130- 2004U4809

b~] Π，31 噻 π坐-2-基）-6 -溴-7 -酮基-4 -噻- l- ΠΥ 二環「3.2.01 庚- 2-- 2 -殘酸4 -硝某-茶醋· 2-甲 Μ 基-6,7 -二氫-5H -環戊[d]咪 π坐[2，l-b][l,3]PS 口坐 (600mg，3.1mmol)以及（5i?，6J)-6 -溴-7 -酮基-4-噻-卜吖二環 [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（1.22，3111111〇1)之乾丁1^ 溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水MgBr2 : 〇（Et)2(1.2g，3.0mmol)之乾乙腈溶液（l5mL)。冷卻至-20°C 後’添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在_ 2 0 °C攪拌反應混合物2小時’並處以一份乙酸酐（丨.〇 4 m L)。反應混合物回溫至0 °C並在0 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgSO4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析以乙酸乙酯：己烷（1:1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：8 5 0mg，45 % ; M + H 620。违L驟.4 : (5i?),(6ZV6-(6,7-二氣- 5H-環戊「dl 咪唑「2,1-blM 噻__13坐-2-基亞甲基）-7-酮某-4-噻-1-吖二環『3.2.01庚-2-烯-?：_ 羧酸之製備： (5天）-6-[(乙醯氧基）（6,7-二氫-5H-環戊[d]咪唑[2，K b][l，3]噻唑-2-基）-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基·苄酯（85 0mg，1 .37mniol)溶解於 THF(20mL) 及乙腈（10mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（ρΗ6·5，28mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室 -131 - 200^04809 • · 溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至 3°C，添加0.1N Na〇H調整pH至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP2 1逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後10%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量·· 1 3 8 m g，2 9 % ;淡黃色結晶；m p 19 2。(：； (M + H + Na)367。 A NMR(DMS〇-d6)(5 2.51(m，4H)，3.01(m，2H)，8,2(s，lH)， 7. l(s，lH)，6.55(s，lH)，6.4(s，lH)。實施例6 咪唑「1,2-alP奎喏啉-2-某亞甲基）-7-酮基-4-藤-1二吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備咪唑「1.2-al晻喏啉-2-甲醛以Westwood及其同僚之方法製備咪唑[i,2-a]喹喏啉-2-甲醛（/· Md· 1 9 9 8，31，1 098- 1 1 1 5) 步驟 1 : 乙醯氧某咪晔Π，2-al晻喏啉-2- 基甲基1U臭-7-酮基-4 -胰-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸 k硝基-苄酯：咪唑[l，2-a]卩奎喏啉-2-甲醛（505mg)之乾乙腈溶液（33mL) 於室溫氬氣氛下持續添加到無水MgBr2( 1.1 g)之乾乙腈溶液（20mL)，並攪拌混合物10分鐘。添加（5i?，6^)-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（9 3 lmg) 之乾 THF(25mL)溶液後，冷卻混合物至-20t：，並添加一 -132- 200404809 • · 份三乙基胺（0.8mL)。THF溶液以箔紙覆蓋反應管擋光° 在-2(TC攪拌反應混合物4小時，並處以一份4,4-二甲基胺基ft啶（58mg)及乙酸酐（0.44mL)。反應混合物回溫至0 °C並在（TC攪拌16小時。添加10%檸檬酸水溶液（200mL) 至反應混合物並以乙酸乙酯萃取（3x1 OOmL)。以水、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗有機層，乾燥（MgS〇4)並過濾。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析純化’以 CH2C12-丙酮（50:1)溶析得到標題化合物之非鏡像立體異構物混合物（78:22，淡棕色泡沬狀非晶形體，l.Og，68.9%)。 ]H-NMR(CDC13) δ 2.07(s,0.66H) ， 2.3 8 (s, 2.3 4 Η) ， 5.30(d,lH，J = 13.5Hz) ， 5.4 5 (d, 0.7 8 Η , J = 1 3.5 Η z) ， 5.48(d，0.22H，J=13.5Hz)， 6.24(s,0.78H)， 6.46(s，0.22H)， 6.63(s，0.22H)，7.18(s，0.7 8H)，7.5 0(s，0.78H)，7.52(s，0.22H)， 7.61(d，1.56H，J = 8.7Hz) ， 7.6 3 (d, 0.44 H, J = 8.8 H z) ， 7.64- 7.67(m，lH) ， 7.6 8 - 7.7 3 (m, 1 H) ， 7.9 2 - 7 · 9 5 (m，1 H)， 8.08(s，0.78H)，8.13_8.16(m，lH)，8.24(d，1.56H，J = 8.7Hz)， 8.25(d，0.44H,J:8.8Hz)，8.3 3 (s，0.2 2 H)，9.05 (s，0 · 7 8 H)， 9.09(s，0.22H)。步驟2 : (5幻，（6Z)-6-(咪唑牵喏啉-2-基亞甲某）-7-酮基-4 -噻-1-吖二環「3 · 2 · 01庚-2 -烯-2 -羧酸，鈉鹽： (5及，67^)-6-[(^?6>乙醯氧基咪唑[i，2-a]喹喏啉-2-基甲基]-6 -溴-7 -酮基-4 -噻-1 -吖二環[3.2 · 〇 ]庚-2 -烯-2 -羧酸對-硝基苄酯（951mg)及l〇%Pd-C(50%濕度，477mg)添加到 THF(48mL)及〇.5mol/L 磷酸鹽緩衝液（pH6.5，48mL)。在室

20040TOF • · 溫以40OkPa氫化混合物4小時。過濾反應混合物，並以水及正丁醇淸洗Pd-C。冷卻反應混合物至0°C，添加1N NaOH調整pH至8.5。分開水層，然後以水萃取有機層。合倂之水層濃縮至57g並置入Dia1〇n HP-21樹脂（60mL， Mitsubishi Kasei Co. Ltd.)管柱色層分析。吸附之後，以水、然後5、10、15及20%乙腈：水溶液（各6OmL)溶析。在35 °C高真空下濃縮合倂之分層並凍乾至黃色非結形固體之標題化合物。產量：148mg(26.1%) ; mp 300°C (分解）。 ]H NMR(D2〇）5 5.92(s，lH)，6 · 2 3 (s，1 Η) ，6 · 6 6 (s，1 Η)， 7.1 1 〜7.22(m，3H) ， 7 · 2 5 (d，1 Η，J = 7 · 9 Η z) ， 7.50(s,lH)， 8.03(s，lH>，IR(KBr)3418， 1 74 8 ， 1 592， 1 5 5 3 cm·1 ；

Imax(H2〇）340，293，237，218nm。實施例7 (5i?,6Z)-6-[(7 -甲基咪唑苯并藤唑-2 -基亞甲基）1-7-酮基-4-噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備步驟1 : 7-甲基咪唑「2.1-bl-茉并藤唑-2-羧酸乙酯* 依據實施例1 (步驟1)描述之程序製備7 -甲基咪唑 [2，l-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯。從 6-甲基-2-胺基苯并噻唑 (3.2g，20mmol)以及溴丙酮酸乙酯（4.0g，20.4mmol)開始單離出3.0g(57 %產量）棕色固體之7 -甲基咪唑[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯。（M + H)261。步驟2 ·· 2-甲醯基-7-甲基咪唑『2.1-bl-苯并噻暖_ ·· 在-78°C對7 -甲基咪唑[2，l-b] -苯并噻唑-2-羧酸乙酯 (4.0g，15.38mmol)於乾 THF 之攪拌溶液添加 DIBAL(1M， -134- 200404809 • · 於甲苯之溶液）（16.0ml，16mmol)。在-78°C攪拌反應混合物並緩慢升高至室溫。在室溫攪拌反應混合物3 0分鐘然後以飽和NH4C1淬熄。以氯仿萃取反應混合物並以水好好淸洗。有機層經無水MgS04乾燥，過濾並濃縮。殘留物於矽膠管柱色層分析純化，以氯仿：甲醇（20:1)溶析。棕色固體；（M + H)217;產量：800mg(24%)。步驟3 : 4-硝基芊基-6-K乙醯氧基U7-甲基咪啤[~2.1-bin，31 苯并噻唑-2-基）甲基1-6-溴-7-酮基-4-藤-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸： 2 -甲醯基-7 -甲基-咪唑[2,1^] -苯并噻唑（4 32mg， 2.〇111111〇1)以及（5；?，65>6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2 -燒-2-竣酸4 -硝基-平醋（772mg，2.0mmol)之乾THF溶液 (20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 MgBr2 : 〇（Et)2(5 66mg，2.0mmol)之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至-20 °C後，添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20 °C攪拌反應混合物 2小時，並處以一份乙酸酐 (1.0 4 m L)。反應混合物回溫至0 °C並在0 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯··己烷（1 :1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：400mg，3 1 % ; M + H 645。步驟 4 : (5 们，（6 Z) - 6 - K 7 -甲基咪啤「2，1- b 1「1，3 1 苯并 _ π坐-9,- 200404809 • · 基亞甲基）1-7 -酮基-4-藤- 二環「3.2.01庚-2-烯-2-雜酸: 4-硝基苄基-6-[(乙醯氧基）（7-甲基咪唑[2, l-b][ 1,3]苯并噻唑-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚- 2-烯-2-錢酸（350mg，0.54mmol)溶解於 THF(20mL)及乙腈 (10mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（PH6.5，28mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至3 t，添加0.1 N Na〇H調整pH至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP21逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L) 溶析，然後1 0 %乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：1 10mg，55% ;黃色結晶；mp 178°C (分解）；（M + H + Na)392。 4 NMR(DMS〇-d6)5 8.56(s，lH) ， 7.93(d,lH) ， 7.83(s，lH)， 7.38(d，lH)，7.07(s，lH)，6.51(s，2H)，2.42(s，3H)。步驟 4 : (5 i?), (6 - 6 -「（ 7 -甲基咪唑「2.1 - b 1「1, 3 1 苯并 _ 哗-2 -基亞甲基）1-7-酮某-4-藤-卜吖二擐[HOI庚-2-烯-2-羧酸： (程序B) 4-硝基苄基-6-[(乙醯氧基）（7-甲基咪唑[2,l-b][l，3]苯并噻唑-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚- 2-烯-2-殘酸（350mg，0.54mm〇l)溶解於 THF(40mL)及 ρΗ6·5 磷酸鹽緩衝液（40mL)，在室溫以40psi經Pd/C(10%，200mg) 氫化混合物3小時。終了時透過賽力特矽藻土墊過濾反應混合物並以乙腈淸洗。反應混合物濃縮至4 Oml並冷卻至 -136- 200404809 • · 〇°C，且添加IN Na〇H調整pH至8.5。產物直接載入HP21 樹脂逆相管柱色層分析。初始以去離子水（2L)溶析，然後 1 0%乙腈：水溶析。濃縮分層並在以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：llOmg，55% ;黃色固體。竇施例8 (5及），（6之）-6-(4,5,6,7-四氣-1，33,313,8-四吖-環戊「^1茚-2-基亞甲基）-7-酮基-4-嗛-1-吖-二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備步驟1 : 5,6,7,8-四氫-「1,2,41三唑「1,5-al吡啶-2-基胺將 HC1 於乙醇（5.35mL)之 1 2 · 7 % 溶液及 1 0 % Pd - C (5 0 % 濕度）（2.5g)添加到[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基胺（2.5g)於乙醇（5.3 5mL)之混合物。在室溫以400kPa之H2氫化反應混合物3天。過濾混合物並於減壓下濃縮。殘留物處以飽和碳酸鉀溶液並以氯仿萃取。有機層經乾燥（Na2S04)並於減壓下濃縮。所得標題化合物爲淡黃色固體（2.3 lg，90%)。 1H-NMR(400MHz ， CDC13) δ 1. 8 8 -1 · 9 4 (m，2 Η) ， 1.98- 2.05(m，2H) ， 2.77(t,2H, J = 6.2Hz) ， 3 · 9 5 (t，2 H，J = 6 · 2 H z)， 4.09(brs，2H)。步驟 2:4,5,6,7-四氣-1,33.313,8-四吖-環戊『31茚-2-羧酸乙添加溴丙酮酸乙酯（10.23g)至5,6,7,8-四氫-[I，2,4]三唑[l，5-a]吡啶-2-基胺（5.8g)於1,2-二甲氧基乙烷（320mL)之混合物。在室溫攪拌反應混合物5小時並於減壓下濃縮至 100mL。添加乙酸乙酯（200mL)得到沉澱物，隨後過濾。沉 200404809 • · 澱物溶解於乙醇（175mL)並於防護管中在110°C攪拌20小時。冷卻反應混合物至室溫並於減壓下濃縮。殘留物處以飽和碳酸鉀溶液並以氯仿萃取。有機層經乾燥（Na2S04)& 於減壓下濃縮。殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯··甲醇（1 /1) 溶析。所得標題化合物爲淡黃色固體（7.5 6g，77%)。 1H-NMR(400MHz ， CDC13) 5 1 · 4 2 (t，3 Η，J = 7 · 1 Η z) ， 2.14- 2.25(m,4H) ， 3· 1 1 (t，2H,J = 6.1Hz) ， 4 · 3 7 (t，2 H，J 二 5 · 7 H z)， 4.41U,2H，J = 7.1Hz)，7.57(s，lH)。步驟3:4,5,6,7-四氣-1.3&，31),8-四吖-環戊41茚-2-甲醛：在-78°C氮氣氛下逐滴添加1.01M二異丁基氫化鋁於甲苯（1.06 mL)至 4，5,6,7-四氫-1，3a，3b ,8-四吖-環戊[a]茚- 2-羧酸乙酯（l〇〇mg)於乾THF(5mL)之溶液。在-78°C攪拌反應混合物30分鐘並處以乙醇（約lmL)。混合物回溫至0°C並在0°C攪拌1小時。以乙酸乙酯（20mL)稀釋反應溶液，處以0.5mL飽和氯化銨溶液，並音波震盪約5分鐘（直到沉積足夠沉殿物）。混合物經乾燥（N a 2 S 0 4)，透過賽力特砂藻土墊過濾。減壓下濃縮濾液。殘留物從二氯甲烷及二乙基醚結晶得到標題化合物（47.4mg，58%)。 1H-NMR(400MHz ， CDC13) δ 2.16-2.27(m,4H) ， 3.14(t，2H，J = 6.1Hz)， 4.3 9 (t，2 Η，J 二 5 · 7 Η z)，7 · 5 3 (s，1 Η)， 10.01(s，lH)。 t驟 4 : (5兄67^)-6-『（友幻-乙醯氣基-M,5,6,7-四氫- 2_^111.^四吖-環戊41茚-2-基1-甲某16-溴-7-_基-4-噻-卜 γ二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸4-硝某-芊酯: -138- 200404809 • · 4,5,6,7 -四氫- l,3a，3b，8 -四吖-環戊 U]茚-2-甲醛（2.97g) 於室溫氮氣氛下添加到無水MgBr2(4.45g)之乾乙腈溶液 (110mL)。添加溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0] 庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（2.97g)之乾THF溶液（llOmL) 至反應混合物，冷卻到-20 °C ，並添加一份三乙基胺 (6.45mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在- 20°C攪拌混合物1.2 小時後，添加一份乙酸酐（2.9mL)。反應混合物回溫至Ot 並在〇°C攪拌16.5小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以水及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析，以乙酸乙酯-正己烷（3/1)然後乙酸乙酯-甲醇（5/1)溶析。得到標題化合物爲棕色非晶形固體（651.6mg，13%)。 1H-NMR(400MHz ^ CDC13) 5 2.10-2.24(m，4H)，2.29(s，3H)， 3.04_3.07(m,2H)，4.28-4.32(m,2H)，5.27(d，lH，J = 13.7Hz)， 5.43(d，lH,J = 13.7Hz)，6.19(s，lH)，6.91(s，lH)，7.01(s，lH)， 7.49(s，lH)，7.5 9-7.62 (m，2H)，8.23 - 8.25 (m,2H)。步驟 5:(5们，（6之）-6-(4,5,6,7-四氫-1，33,313,8-四吖-環戊「^^ 茚-2-基亞甲基）-7•酮某- 吖-二環「3.2.01庚-2-烯- 2-1 酸，鈉鹽

(5及，6及幻-6-[(及6>乙醯氧基-[4,5,6,7-四氫- l，3a，3b，8-四吖·環戊U]茚-2-基]-甲基）-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環 [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（643.6mg)溶解於 THF(9mL)及乙腈（4.2mL)。添力口岡(J活化之辞粉（2.57g)與0.5M 200404809 • · 磷酸鹽緩衝液（pH 6.4，13.2mL)至反應混合物。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌混合物2小時。冷卻混合物至3°C，添加IN Na〇H水溶液調整pH至7.5。反應溶液與乙酸乙酯混合並透過賽力特矽藻土墊過濾。以水淸洗此墊。在35 °C高真空下濃縮水層至20mL。濃縮液置入Diaion HP-21 樹脂（60mL，Mitsubishi Kasei Co. Ltd.)管柱色層分析。吸附之後，以水及2.5-10%乙膪-水溶析。在35 °C高真空下濃縮合倂之分層並凍乾至黃色非結形固體之標題化合物（68mg，18%，pH7.4)。Mp 175°C (分解）。 iH-NMRHOOMHz，D2)5 1.85 -2.03 (m，4H)，2.85 - 2.99(m，2H)， 4.07-4.14(m，2H)，6.34(s，lH)，6.74(s,lH)， 6.76(s,lH)， 7.28(s，lH)。實施例9 (5 7?夂（6 万）-6-「（10-;基-11-酮基-10,1 卜二氫二苯并「b.fl「1,41 瞟吖庚-8-基）亞甲基卜7-酮基-4-藤-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯- 9, _羧酸之製備步驟 1:8-(羥甲基）二苯并「1)^11~1,41曙吖庚-11(101^-酮之製備室溫氮下將氫化鋰鋁（1 lmL，1 lmmol)緩慢加到1卜酮基-10,11-二氫二苯并[b，f][l，4]噚吖庚-8-羧酸甲酯 (1.346£，511111)〇1〇於1[1^。攪拌反應混合物1小時45分，然後以2N NC1淬熄直到pH値達2-3。經由旋轉蒸發移除全部THF，並以乙酸乙酯萃取反應混合物5次，以硫酸鈉乾燥有機層並過濾及濃縮。得到所欲化合物（白色固體）4 6 % -140- 200404809 參 · 產量。步驟 2_ : 1卜酮基二氫二苯并「b,fin，41曙吖庚-8-甲醆之製備室溫氮下將 8-(羥甲基）二苯并[b,f][l，4]噚吖庚-11(1〇Η)-酮（0.241g，lmmole)於乙腈添加到分子篩網（U)，然後也添加4-甲基嗎福啉N-氧化物（0.175g，1.5mmole)到反應混合物中。攪拌混合物1 0分鐘後，添加四丙基銨過釕酸鹽（0.01 76g，0.05mmole)，隨後反應於t.l.c.直到完全。以1 0ml乙酸乙酯稀釋反應混合物並快速通過小矽膠管柱。收集全部含有所欲物質之乙酸乙酯，以1N NC1萃取有機層並以鹽水淸洗。有機層經硫酸鈉乾燥並過濾及濃縮。得到所欲化合物（白色固體）8 3 %產量。步驟3:10-芊某-11-_某-1〇,11-二氫二苯并吒^1『1，41曙1 庚-8-甲醛之製備室溫氮下將無水碳酸鉀（0.207g，1.5mmole)及苄基溴 (0.205g，1.2mmole)添加到 1卜酮基-1 0,1 1 -二氫二苯幷 [13,『][1，4]噚吖庚-8-甲醛（0.24 02，1111111(^)於乙腈之溶液。然後反應混合物回流4小時，並冷卻至室溫。以乙酸乙酉旨稀釋反應混合物並透過鎂納索墊（magnesol pat)過濾。經石夕膠管柱及50%乙酸乙酯於己烷純化。得到所欲化合物（淺黃色油狀物）63%產量。步驟 4 : 6-f乙醯氣基-(10-芊某-1 1-酮基-10,1 1-二氫ϋ 「b,fl「l，41曙吖庚-8-基）-甲基1-6-溴-7-酮基-4-噻H 「3.2.01庚-2-燏-2-羧酸4-硝某-芊酯之_製備： -141 - 200404809 • · 10-苄基-11-酮基- l〇，l卜二氫二苯并[13，丨][1，4]噚吖庚-8-甲醛（0.25 0g，0.7 5 9 mmole)於乙腈在室溫氮下添加到溴化鎂（〇.419g，2.28mmole)。然後添加（5i?，6S)-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（0.2922， 0.75 8mmole)之乾THF溶液至混合物。15分鐘後混合物已冷卻至-20°C ，然後添加三乙基胺（〇.317mL，2.27mmole)。以箔紙覆蓋整個反應燒瓶擋光。在-20 °C 4小時後，處以乙酸酐（0.358mL ’ 3.795mmole)及 DMAP(0.00927g ， 0.0759mmole)。反應混合物回溫至〇°C並置入冷凍庫隔夜。濃縮反應溶液並溶解於乙酸乙酯，然後以5 %檸檬酸水溶液、飽和N a H C 0 3、水及鹽水淸洗。有機層於硫酸鈉中乾燥並過濾及濃縮。於矽膠管柱色層以1 : 15乙酸乙酯/CH2C12 純化。得到所欲化合物（淺黃色油狀物）41%產量。步驟5:6-(1〇-芊基-11-酮基-1〇,11-二氤二苯并『^[1,41口骂吖庚-8-基亞甲基）-7-酮基-4 -噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯- 2-羧酸，鈉鹽之製備： 0.5M磷酸鹽緩衝液（PH 6.5)添加到6-[乙醯氧基-(10-苄基-1卜酮基-1〇，11-二氫二苯并[13，门[1，4]噚吖庚-8-基）-甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（0.210g，〇.273mmole)於 THF，隨後添加 10%Pd-C (0 · 0 5 4 6 g)。然後在4 0 p s i氯化反應混合物3小時。透過賽力特矽藻土墊過濾並經由旋轉蒸發移除THF，以乙酸乙酯竿取’然後以水及鹽水淸洗。以硫酸鈉乾燥有機層並過濾及濃縮。以最少量蒸餾水溶解NaHC03並與少量乙酸乙 200404809 酯加到反應混合物中直到pH値達7 - 8，然後蒸發乙酸乙酯。經逆相管柱（MCI Gel CHP20P)以各種量之乙腈（0%-20%) 於水純化。經由旋轉蒸發移除乙腈及水，並冷凍乾燥此化合物。得到所欲化合物（黃色固體）2 4 %產量。M p : 1 7 9 X：。 lE NMR(DMSO-d6) ό 1.7 5 5 - 1. 8 2 5 (s, 3 Η) j 2.49 7 - 2.5 0 6 (d, 2 Η) ? 5.243-5.434(m,2H) ， 6.5 1 6-6.770 1 (m，1 Η) ， 7.039- 7.792(m，lH)。實施例1 0

6-(5-乙―羞基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-1-ΠΥ二環「3.2.01庚-八烯-2-羧酸之製備驟_LJ_4乙氧基- 6,7 -二氫- 5Η-環戊嚼卩定-2-某胺 (SM:Ross, L. 0.; Goodman, L.; Baker, B.R.J.Am.Chem.Soc. 1 959，81，3108) 1.5g之4 -氯-6,7 -二氫-5H -環戊嘧啶-2-基胺溶解於

2 0 0 m 1二甲苯及3 0 m 1絕對酒精。然後添加6.8 g乙醇鈉並回流此混合物3小時。然後在真空中移除溶劑並添加1 〇〇mi 水至殘留物。過濾並以水淸洗濾塊（50ml)。此固進一步抽真空至乾數小時。所欲產物重 5.3g(98%產量）。 Μρ:133·8 〜134.9°C 。 iH-NMROOOMHz ， CDC13) (5 6.23(s，NH2) ， 4.28(四重線，2H，J = 6.9Hz) ， 2.6(m，2H) ， 1.93(m，2H) ， 1.27(t，CH3，J = 6.9Hz) ; MS : 1 80·0(Μ + Η) 步驟 2 ·· 5-乙氧基-7,8二二氫-6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并 -143 - 200404809

苯-2 -羧酸乙酯 5.2g(29mmole)4-乙氧基- 6,7-二氫- 5H-環戊嘧啶-2-基胺溶解於100ml乾THF。然後於5分鐘內逐滴添加溴丙酮酸 (5.4ml)。在23 °C攪拌混合物1小時。然後過濾並以乙醚淸洗得到8.7 g固體。然後將此固體溶解於5 0 m 1乙醇並回流2小時。冷卻反應混合物至室溫並分隔於3 5 0ml氯仿及 200ml飽和碳酸氫鈉之間。分開有機層並經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮得到6.5g產物。Mp:1 68.6- 1 6 8.7 °C。 iH-NMROOOMHz ， CDC13) 5 7.69(s，lH) ， 4.50(四重線，2H，J 二 7·2Ηζ) ， 4.40(四重線，2H,J = 7.2Hz)， 3.1 l(t，2H，J = 9.6Hz) ， 2.88(t，2H，J = 9.6Hz) ， 2.88(m，2H)， 1.43(t，2H，J = 7.2Hz)，1.98-2.05 (m，2H) ; MS : 276.2(M + H)。生.驟 3 : 5-乙氢某-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯# 苯-2-甲醛 1.925g之 5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-羧酸乙酯溶解於40ml二氯甲烷，然後冷卻到_ 78°C。然後於5分鐘內添加DIBAL(1M，21ml，3當量）。然後以2 m 1乙醇淬熄反應介質，並分隔於3 5 0 m 1二氯甲院及l〇〇ml之1N氫氧化鈉之間。以另150ml氯仿淸洗水層且合倂之有機層經硫酸鎂乾燥，濾除及濃縮得到對應的醇。然後將醇溶解於150ml二氯甲烷並添加10g二氧化錳。在2 3 °C攪拌混合物2小時。透過賽力特矽藻土墊過濾反應混合物並濃縮得到l.lg(68%)所欲醛。Mp:237.2- 2 3 7.3 cC 。 -144- 200404809 ⑩ · 'H-NMROOOMHz ^ CDC13) δ 9.94(s，1H，CH〇），8.39(s，lH)， 4.46(四重線，211」=7.21^)，3.2(111，211，(：112)，2.85(111，211，〇112)， 2.24(m，2H，CH2)，1.38(t，3H，CH3，J = 7.2Hz); MS:2 3 2.1 (M + H)。步驟 4:6-「乙醯氯基-(5-乙氣基-7,8-二氤-6H-3,4,8b-三ΠΎ-二環戊二烯并苯-2-基）-甲基^6-溴-7-酮某-4-_-l-吖二環『3.2,01庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芊酯之製備： 5-乙氧基-7,8·二氫- 6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-甲醛（693mg，3mmole)之30ml乙腈溶液添加1.03g溴化鎂/乙醚。在23 °C攪拌混合物半小時。然後於1分鐘內注入 6-溴-7-酮基-4-噻-1-ΠΥ二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（1.155mg，1當量）之30ml乾THF溶液，然後冷卻反應混合物至-20 °C。然後注入三乙基胺（0.7ml，當量），並在-20°C攪拌反應混合物5小時。注入乙酸酐（0.377ml，當量）並讓反應混合物在置18小時。然後以400ml乙酸乙酯稀釋反應介質，並以100ml的5 %檸檬酸水溶液、100m 飽和碳酸氫鈉以及1 00m鹽水淸洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。於快速管柱色層分析使用20%乙酸乙酯於己烷得到 l.lg 產物。Mp :118.7〜119.1°C。 iH-NMROOOMHz，CDC13)5 8.35(d，2H，J二 11Hz)，7.63(m，2H)， 7.41(d，lH,J = 6.9Hz) ， 7.08(d，1 H，J = 1 1 Hz) ， 6.47(s，lH)， 5.55(4H,CH2) ， 4.54(m，2H) ， 3.09(m，2H) ， 2.93(m，2H)， 2.32(m，2H)，1.41(t，J二9.6Hz); MS:6 60.1 (M + H)。步驟5 : 6-(5-乙氧基-7,8-二氣-6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻- l-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2- 200404809

錢酸之製備 6-[乙醯氧基- (5-乙氧基-7,8-二氫- 6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-基）-甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0] 庚-2 -橋-2 -殘酸 4 -硝基-;酯（1.0 3 g，1 · 5 6 5 m m ο 1)懸浮於 2 0 m 1 THF及20ml pH = 6.5磷酸鹽緩衝液。然後在45psi氫化混合物2小時。然後透過賽力特矽藻土墊過濾並經於真空濃縮移除大部分THF。冷卻溶液至0 °C並以1N氫氧化鈉鹼化至pH = 8。經由逆相HPLC使用1公升水，隨後5%〜25 % 乙腈及水純化。然後真空濃縮移除水並收集l〇〇mg產物。 Mp>250〇C ° 'H-NMROOOMHz ， CDC13) 5 7.52(s，lH) ， 6.95(s，lH)， 6.54(s,lH) ， 4.73(m，2H) ， 3.06(m，2H) ， 2.84(m,2H)， 2.27(m，2H)，1.4 3 (t，3 H) ; MS : 3 8 3 · 2 (M + H)。實施例1 1 (5i?,6万&Z17-酮某-6-(4H，10H-Pit 唑并「5,l-cl「l，41 苯并噚吖庚-2-基亞甲某-吖二環「3.2.01甫-2 -烯-2-羧酸，鈉鹽之製備步驟1 : 1-(2-氟芊基）-1Η-吡唑-3,5-二羧酸之製備 2-氟苄基溴（2.0ml，16.58mmol)添加到 3,5-吡唑二羧酸二乙酯（3.01g，14.18mmol)、Cs2C〇3(5.57g，17.1mmol)以及乙腈（140ml)之混合物，於氮下加熱至60 °C 2小時，然後冷卻至室溫。過濾並濃縮反應溶液。添加水至所得殘留物並以EtOAc萃取。以水及鹽水淸洗有機物。有機物經硫酸鈉乾燥並過濾及濃縮。得到1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑-3,5- 200404809 • · 二羧酸二乙酯（淡黃色油狀物）定產量。步驟？，： 1-(2-氟芊基）-1Η-吡唑-3,5·甲烷二醇之製備：在 0°C 氮下將 6DIBAL-H 於 THF(90m 卜 90mmol)之 1Μ 溶液添加到 1-(2 -氟苄基）-1Η -吡唑-3,5 -二羧酸二乙酯 (4.8〇2，14.99111111〇1)於（：112(：12(9〇1111)。2小時後以1^114(：1水溶液淬熄並形成懸浮液。過濾並以EtOAc萃取，且以水淸洗。有機物經硫酸鈉乾燥並過濾及濃縮。於矽膠管柱及 5%Me〇H於CH2C12純化。得到3.4g二醇化合物（透明油狀物）於9 6 %產量。步騾 3 : 4H.10H-吡唑并「5_l-cl「l，41苯并曙吖庚-2-甲醛之製備在氮下將二醇化合物（3.8 3g，16·2 1 mmol)於 H MPA (24 ml) 添加到 NaH(60%，1.34g，33.5mmol)於甲苯（330mL)之懸浮液。快速加熱至95 °C達3小時並冷卻至室溫。以水淬熄並以EtO Ac萃取。以水及鹽水淸洗有機物。有機物經硫酸鈉乾燥並過濾及濃縮。於矽膠管柱及2%MeOH於 CH2C12 純化。得到4H，10H-吡唑并[5，l-c][l，4]苯并噚吖庚-2-基甲醇（白色固體），產量：0.71g，20%。氮下將4H，10H-吡唑并[5，l-c][l，4]苯并噚吖庚-2-基甲醇（〇.7 1g，3.28mmol)，4 -甲基嗎福啉 N-氧化物（l/198g， 10.2 3 mmole)，分子篩網（粉末，4埃）（3.3 2g)，以及乙腈（0.07M) 放置一起。添加四丙基銨過釕酸鹽（0.11 3g，0.3 2 2 mm ole)， 3小時後然後透過賽力特矽藻土過濾反應溶液並濃縮。於矽膠管柱及1:1 Et〇Ac/己烷純化。得到 4H，10H-吡唑并 -147 > 200404809

[5,1<][1，4]苯并噚吖庚-2-甲醛（白色固體），產量：〇.31£， 4 4%。步驟 4 : 乙醯氧基- (4H, 1 0H-吡唑并「V 1 - cl Π，41苯并曙吖庚-8-基V甲基Ί-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二擐f3.2.01庚-2-烯-2-羧酸4-硝某-芊酯之製備：氮下將411，1011-吡唑并[5，1_(：][1，4]苯并噚吖庚-2-甲醛 (0.19g，0.887mmol)於乙腈（14mL)添加到 MgBr2(0.49g， 2.66mmol)。25分鐘後添加6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0] 庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（〇.342g，〇.8 8 8 mmol)於 THF(14mL)。1 5分鐘後冷卻反應至-2 0 °C。1 〇分鐘後添加 Et3N(3當量）並置反應於黑暗中。6.5 小時後添加 Ac2〇（0.42ml，4.45mmol)及 D M A P (0.0 1 1 g，0 · 0 9 0 0mm 〇1)。回溫至0°C並置入冷凍室隔夜。濃縮反應液並將所得殘留物溶於E10 A c。以5 %檸檬酸水溶液以及飽和碳酸氫鈉水溶液淸洗。進一步以水及鹽水淸洗。有機物經硫酸鈉乾燥並過濾及濃縮。於矽膠預平板及1 : 2 EtO Ac/己院純化。得到縮合產物（黃色膠/固體），產量：〇.31g ’ 54%。步驟 5 ·· (5兄6五&Z17-酮基-6-(4H，10H-吡唑并 f5，l-clH，41 苯并噚PY庚-2-基亞甲基）-4-嚓-卜吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸，身鹽· 0.5M磷酸鹽緩衝液（pH6.5)(18mL)添加到縮合產物 (5)(0.3〇〇2’ 〇.468mmole)於 THF 之溶液。添加 Pd/C(0.102g) 並在4〇Psi氫化反應混合物2小時。透過賽力特砂澡土墊過濾並經由旋轉蒸發移除THF。以EtO Ac萃取。有機物經 -148- 200404809

硫酸鈉乾燥並過濾及濃縮。NaHC〇3(〇.〇8g，0.95 2mm〇le)溶解於最少量水中並與少量EtOAc加到濃縮有機物中。過濾並經由旋轉蒸發移除EtOAc。經逆相管柱（MCI Gel CHP20P) 以各種量之乙腈（0%至15%)於水純化。經由旋轉蒸發從收集之分層移除乙腈及大部分水。冷凍乾燥所得4 1 m g之 (5及，6万）-7-酮基-6-(4：9,1011-吡唑并[5，1-〇:][1，4]苯并噚吓庚-2-基亞甲基）-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽 (6)(黃色固體）22%產量。HPLC得到77%之純度，以及E/Z 異構物比爲3 : 2。 ]H NMR(DMS0-d6) (5 5.3 6 6 (m，4H) ， 5.649 (m，4H)， 6.326(t，2H) ， 6.444(s，2H) ， 6.551(s,2H) ， 6.640(s,2H)， 6.810(s,2H)，6.974(m，2H)，7.249(m，2H)，7.3 5 5 (m，2H); m/z(M + H) 3 90.0 〇實施例1 2 (5 7?)，（6之）-6-(5!1-咪卩坐「2.141異吲哚-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-l-ΠΥ二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備步驟1 : 5 Η -咪唑「2.1 - a 1異吲哚-2 -甲醛之製備·· 添加 2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛（4.97g)於乾乙腈（3mL) 之溶液到3-胺基-1H-異吲哚（3.4g)於乾乙膪（lOOmL)之混合物。在室溫攪拌反應混合物3.25小時。然後添加三乙基胺（3.6mL)到混合物，並加熱到回流2小時。冷卻混合物至室溫，以乙酸乙酯稀釋’並以2 0 %碳酸氫鉀淸洗。透過賽力特矽藻土墊過濾後，有機層經乾燥（MgS〇4)並於減壓下濃縮。殘留物於矽膠管柱色層分析’然後以乙酸乙酯- -149- 200404809

己烷（3/1-4/1)溶析。粗製化合物從乙酸乙酯及正己烷結晶得到標題化合物（1.04g，22%)。 iH-NMRHOOMHz ’ CDC13)5 5.01(S，2H)，7·28-7·52(ιη，3Η)， 7.90(s，lH)，7·9 卜 7.93(m，lH)，9.92(s，lH)。步驟 2 : (5天，6及5)-6-「（及乙醯氬基-(5H-咪唑f2,l-al異吲哚-2-基）-甲基1-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯： 511-咪唑[2，1^]異吲哚-2-甲醛（7 3 6.811^)於室溫氬氣氛下添加到無水 MgBr2(1.8g)之乾乙腈溶液（50mL)。添加 (5 i?，6 S)-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（1.55g)之乾 THF溶液（50mL)至反應混合物，冷卻至-20°C，添加一份三乙基胺（1.34mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20 °C攪拌混合物2小時，並處以一份乙酸酐（0.7 6mL)。反應混合物回溫至〇°C並在0°C攪拌18小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以水、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgSO4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯-己烷（2/3-1/1)溶析。得到標題化合物爲兩非鏡像立體混合物（5/1，淡黃色非晶形固體，1.8g ’ 73%)。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ ， CDC13) ^ 2.02(s,0.84x3H) ， 2.27(s，0.16x3H)，4.89-4.94 (m，2H)，5.29(d，lH，J=13.6Hz)， 5.47(d，lH，J=13.6Hz)，6.18(s，0.16xlH)，6.40(s,0.84xlH)， 6.42(s,0.84xlH) ， 6.9 4 (d ? 0 .1 6 x 1 H, J = 0.9 H z) ， 7.35-7.48(m，3H) 7.18(d,0.16xlH?J = 0.7Hz) 200404809 • · 7.51(s，0.84xlH)，7.60-7.64 (m，2H)，7.7 9 -7.8 3 (m，lH)，8·23-8.27(m，2H)。步驟3 : (5们咪哗f2，l_al異D弓丨哚-2-基亞甲某）-7-酮基-4-_ -1-吖二環〖3.2.01庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽 (57?，6友6>6-[(7^)-乙醯氧基-(511-咪唑[2,卜3]異吲哚-2-基）-甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸心硝基-苄酯（1.5g)溶解於THF(21mL)及乙腈（9.8mL)。添加剛活化之鋅粉（6g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（pH6.4，30.8mL) 至反應混合物。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌混合物2小時。冷卻混合物至9 °C，並添加1Μ N a OH水溶液調整pH至7.5。反應混合物與乙酸乙酯混合並透過賽力特矽藻土墊過濾。以水淸洗此墊並分開水層。在3 5 °C 高真空下濃縮水層至25mL。濃縮液置入Diaion HP-21樹脂（lOOmL，Mitsubishi Kasei Co. Ltd.)管柱色層分析。吸附之後，以水、然後 5 -1 5 %乙腈-水溶析。在 3 5 °C高真空下濃縮合倂之分層並凍乾至黃色非結形固體之標題化合物 (527mg，58%)。Mp 17(TC (分解）。 W NMR(400MHz，D2〇）5 4.62(s，2H)，6.27(s，lH)，6.56(s，lH)， 6.78(s，lH)，7.22-7.31(m，4H)， 7.52(d，lH，J = 6.7Hz)。實施例1 3 (5尤6Z)-6_K5 -甲基咪啤苯并嗛晔-2 -基亞甲基）1-7-酮基-4-噻-1-ΠΥ二環Π.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備步驟1 : 5 -甲基咪唑「2.1 - b 1 -苯并噻唑-2 -羧酸乙酯·· 依據實施例1 (步驟1)描述之程序製備5 -甲基咪唑 200404809

[2,l-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯。從4-甲基-2-胺基苯并噻唑 (8.0g，48.7mmol)以及溴丙酮酸乙酯（14.0g，71.7mmol)開始單離出6.0g(45%產量）棕色固體之5-甲基咪唑[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯。（M + H)261。步驟2 : 5-甲基咪唑「2,1-bl-苯并嗛唑-2-甲p : 依據實施例1 (步驟2)描述之程序製備5 -甲基咪唑 [2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇。從5-甲基咪唑[2，1-1)]_苯并噻唑 -2-羧酸乙酯（5.2g，20mmol)以及 LiAlH4 溶液（22ml，於 THF 之0.5M溶液）開始單離出3g(69%產量）棕色固體之醇衍生物。（M + H)219。步驟3 : 2-甲醯基-5-甲某咪哔「2,1-bl-苯并嗛唑：依據實施例1(步驟3)描述之程序製備2-甲醯基-5-甲基咪唑[2，l-b]-苯并噻唑。從5-甲基咪唑[2,1-b]-苯并噻唑-2 -甲醇（2.0g，9.1mmol)於二氯甲院 /DMF(300mL; 50mL)及活化Mn〇2(12g，過多）開始單離出700mg(35%產量）棕色固體之醛衍生物。（M + H)217。步驟4 : 4-硝基芊基-6-KZ醯氧基）（5-甲某咪唑「2.1-bl Π，3_1_ 苯并噻唑-2-基）甲基1-6-海-7-酮基-4-嗦-1-吖二環η·2·0~Ι庚-2 -烯-2 -羧酸· 2-甲醯基-5 -甲基咪唑[2，l-b] -苯并噻唑（432mg， 2.0 mmol)以及（5i?，6 5)-6-溴-7-酮基-4-噻-l-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（770mg，2mmol)之乾THF溶液 (40mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 MgBr2 :乙醚 (1.3g，5mmol)之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至- 20°C後，添 -152- 200404809 • · 加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20t攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（1.04mL)。反應混合物回溫至0 °C並在0 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯：己烷（1 :1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非結形固體；產量：270mg，20% ; M + H 644。步驟 5 : (5in，（6Z)-6-K5-甲基咪唑「2，l-bl「l，31苯并噻唑- 2-基亞甲基）卜7-酮基-4-噻-K吖二環「3.2.01庚-2·烯-2-羧酸： 4-硝基苄基-6-[(乙醯氧基）（5-甲基咪唑[2, l-b][l，3]苯并噻唑-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚- 2-烯-2-羧酸（400mg，0.62mmol)溶解於 THF(17mL)及乙腈 (3 6mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（pH6.5，28mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至：TC，添加IN Na〇H調整pH至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。過濾沉澱物並以 H20、MeCN、丙酮淸洗得到標題化合物。產量：60mg，24% ;黃色結晶;mp 192°C ； M + Na 3 92。 !H NMR(DMS〇-d6) (5 2.1(s,3H) ， 6 · 5 3 (s，2 H) ， 7 · 1 (s，1 H)， 7.34 -7.36(m，2H)，7.85(m,lH)，8.58(s，lH)。實施例1 4 -153- 200404809 (5167)-6 J(7-氟座邊「2,1-bl「l ,31茏并嗪哔-2-基亞甲某）1-7-酮基-4-噻卜ΠΥ二,.^：_3.2.01庚-2-烯-八羧醉夕製備步驟1 : 7-鐘^^11，1吡卜苯并噻唑-?-羧轉7,酯：依據實施例1 (步驟1)描述之程序製備7 -氟-咪唑[2，1 -b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯。從6-氟-2-胺基苯并噻唑（10.〇g， 59.5111111〇1)以及溴丙酮酸乙酯（17.42，8 9.2111111〇1)開始單離出 3.(^(19%產量）棕色半固體之7-氟咪唑[2，1-1)卜苯并噻唑-2-羧酸乙酯。（M + H)265。步驟2 : 7-氟咪唑「2,1-bl-茉并嗛唑-2-甲醇：從 7-氟咪唑[2，l-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯（2.64g， O.Olmol)以及LiBH4溶液（50mg)於THF在回流溫度2小時開始製備7-氟-咪唑[2，l-bl·苯并噻唑-2-甲醇，結束時，以冰冷水淬熄反應混合物然後以1 ON HC1酸化。攪拌反應混合物1小時並以K2C03中和。以氯仿：甲醇（3:1)萃取分開之殘留物，並經無水M g S Ο 4乾燥。過濾並濃縮。所得粗製反應混合物是純的且可用於下一步驟不用任何純化。產量·· 1 .5g(6 8%)半固體；M + H 223。步驟3 : 2-甲醯基-7-氟-咪唑「2*l-bl-苯幷噻1 : 依據實施例1 (步驟3 )描述之程序製備2 -甲醯基-7 -氟-咪唑[2，l-b]-苯并噻唑。從7-氟-咪唑[2，l-b]-苯并噻唑-2-甲醇（1.52，6.7111111〇1)於二氯甲院/1^〇11(30〇1111^’5〇1111^)及活化Mn〇2(12g，過多）開始單離出l.lg(78%產量）棕色固體之醛衍生物。（M + H)221。步驟 4 : 4 -硝基芊某-6 -「（乙醯氧基）d羞-咪唑[2，1 -b 1 [1 ^丄 -154- 200404809

苯并噻唑- 2-¾)甲基1-6-溴-7-酮某-4-藤-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸： 2-甲醯基-7-氟-咪唑[2，l-b]-苯并噻唑（5 00 mg，2.3mm 〇1) 以及（57?，6*5)-6 -溴-7 -酮基-4-_ -1-ΐτγ 二環[3.2.0]庚-2-烯-2-殘酸4 -硝基-亨酯（875mg，2.3mmol)之乾THF溶液（40mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水MgBr2 ••乙醚（1.3g，5mmol) 之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至-20 °C後，添加一份 Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在_20°C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（1. 〇 4 m L)。反應混合物回溫至0 °C並在0 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於砂膠管柱以乙酸乙酯：己烷（1:1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：3 30mg，22% ； M + H 649 步驟5 : ί5幻，（6Z)-6-「（7-氟-咪唑「2,l-bl「] .31苯并噻唑-2-甚亞甲基）1二7-酮基-4-藤-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸： 4 -硝基平基-6-[(乙醯氧基）（7 -氟-咪卩坐[2,l-b][l，3]苯并噻唑-2-基）甲基]-6 -溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯 -2-羧酸（710mg，1.07mmol)溶解於 THF(17mL)及乙腈 (3 6mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（p Η 6.5 ’ 2 8 m L)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至；TC , -155 - 200404809 • · 添加IN Na〇H調整pH至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在 3 5 t高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。過濾沉澱物並以 H20、MeCN、丙酮淸洗得到標題化合物。產量：80mg，1 9% ;黃色結晶；mp 20(TC (分解）；M + Na 3 96。 ]H NMR(DMS〇-d6) (5 6.53(s，3H) ， 6.63 (s，1 Η) ， 7 · 1 (s, 1 Η)， 7.45(t,lH)，8.04(m，lH)，8.13-8.10(m，lH)，8.61(s，lH)。實施例1 5 (5 以.（6Z)-6-(5,8-二氫-6H-咪哗 f2,l-bl 吡喃「4,3-dl「l，31 藤唑 -2-基亞甲基）-7-酮基-4-藤-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備步驟 1 : 5,8-二氫-6H-咪唑 f2.1-bl 吡喃『4,3-dl「l,31 藤唑-2- 羧酸乙酯之製備= 在 0°C 之四氫喃-4-酮（5.0g，50mmol)於 CCl4(100ml)混合物緩慢添加 S〇2Cl2(7.4g，55mmol)。添加後在室溫攪拌反應混合物4小時並小心以冰冷水淬熄。淸洗好反應混合物並經無水MgS04乾燥。過濾及濃縮有機層。將所得無色油狀物溶解於含有噻尿素（4.0g，5 2m mol) 之THF/EtOH並回流8小時。終了時冷卻反應混合物至室溫並分開，過濾6,7-二氫-4H-吡喃[4,3-d][l，3]噻唑-2-胺氯化氫白色固體；產量：4.5g(47%) ; M.Pt.ll5°C，（M + H)157。 6,7-二氫-4H-吡喃[4,3-d][l，3]噻唑-2-胺氯化氫（4.0g， 2 0.8 m m ο 1)之攪拌混合物溶解於無水乙醇（1 〇〇 ni 1)及甲氧基鈉（l.lg，2 1mmol)。在室溫攪拌30分鐘，並對此添加溴丙酮酸乙酯（1 0.0 g)。終了時冷卻反應混合物至室溫並濃縮。 -156- 200404809 • · 產物經矽膠管柱色層分析以5 0 %乙酸乙酯：己烷溶析純化。紅色半固體；產量：3.1g(59%) ; Μ + Η 253。以LiBH4還原酯並以活化Mn〇2氧化所得醇。所得醛用於下一步驟。步驟 3:(5i?)-6-K乙醯氧基）（5,8 -二氫二m，11坐「2 ,卜b 1吡喃_ r4,3-dm ,31 噻唑-2-基）-6 -溴-7·酮棊·4 -噻·卜吖二環「3.2.01_ 庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芊酯之製備 2-甲醯基-5,8-二氫- 6H-咪唑[2,卜b]吡喃[4,3-d][l，3]噻唑（208111£，1.〇111111〇1)以及（57?，6幻-6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（4 0〇11^，1.1111111〇1)之乾 THF溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 MgBr2: 〇（Et)2(1.2g，3.0minol)之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至-20°C後，添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20 °C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐 (1.04mL)。反應混合物回溫至Ot並在Ot攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析以乙酸乙酯：己烷（1 :1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：400mg，62% ; M.Pt. 7 8〇C ； M + H 63 6。步驟 4 : (5W),(6Z)-6-(5,8-二氫-6H-咪唑 Π,Ι-bl Ρϋ 喃[4,3-dl「1,31藤哔-2-基亞甲基）-7-酮基-4-曄-1-吖二璟「12.01庚- -157- 200404809 • · 2 _火布-2 _錢酉変之製備 : (5幻-6-[(乙醯氧基）（5,8-二氫- 6H-咪唑[2，l-b]吡喃[4,3-d][l，3]噻唑-2-基）-6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚- 2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（500mg，0.79mmol)溶解於 THF(20mL) 及乙腈（10mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（PH6.5，28mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至 3°C，添加0.1N Na〇H調整pH至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP2 1逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後10%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：85mg，30%;黃色結晶；mp 205 °C ; (M + H + Na)383。卬 NMR(DMS〇-d6) δ 2.8(m，2H) ， 4.0(m，2H) ， 4.6(s，2H)， 6.4(s，lH)，6.5(s，lH)，7.0(s，lH)，8.1(s，lH)。實施例1 6 咪唑「l，2-bl苯并_唑-7-某亞甲某）-7-酮某-4-_ -卜吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備步驟1 :咪唑苯并嗛哗-7-某甲醇之製備：在0 °C將咪唑[2，1 - b ] [ 1，3 ]苯并噻唑-7 -羧酸乙酯（1 .1 g， 4.5mol)於 THF(50ml)溶液緩慢添力□ gj LiBH4(lg)於 THF(100ml)之攪拌溶液。回流反應混合物2小時開並冷卻至室溫。以冰冷水淬熄並小心以濃H C1中和。在室溫攪拌溶液2小時並以Κ2 C 03鹼化。終了時以氯仿：甲醇（3 :1)萃 -158 - 200404809 • · 取反應混合物，並經無水MgS〇4乾燥。過濾並濃縮。產物純度足以用於下一步驟而不用任何純化。棕色固體° Μ·ΐ· 7 5 °C ; (M + H)205。產量:800mg(87%)。步驟2: 7-甲醯基-咪唑「l，2-bUl,31苯并噻唑之製備: 上述方法所得咪唑[2,1-bn 1，3]苯并噻唑-7 -基甲醇 (700mg，3.4mmol)於回流條件下經活性Mn〇2(2g)於CH2C12 氧化。攪拌反應混合物6小時開並冷卻至室溫。透過賽力特矽藻土墊過濾並濃縮。以乙酸乙酯硏製分開之棕色固體並過濾。產物純度足以用於下一步驟而不用任何純化。產量·· 400mg (5 8 % ) » (M + H)203。步驟 3 : 6-f(乙醯氧基）（咪唑「2，l-bin，31苯并藤唑·7-基）甲基1-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸 4-硝某-芊酯之製備= 7 -甲醯基-咪唑[l，2-b][l，3]苯并噻唑（260mg，1.3mmol) 以及（5 i?，6 S)-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯- 2-羧酸4-硝基-苄酯（500mg，1.14mmol)之乾THF溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 MgBr2 : O(Et) 2 ( 3 9 0mg， 1.5mmol)之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至- 20°C後，添加一份 Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20°C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（1.04mL)。反應混合物回溫至0°C並在〇°C攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（Mg SO 4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層 -159- 200404809

分析以乙酸乙酯：己烷（1:1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：7 5 0mg，91 % ; M.Pt· 82°C ; M + H 63 0。步驟5:(5及),（67)-6-(眯_「1,2-|31苯并_唑-7-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-1」吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備： 6-[(乙醯氧基）（咪唑[2，l-b][l，3]苯并噻唑-7-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（900mg ’ 1.4mmol)溶解於 THF(20mL)及乙腈（1 OmL)及〇·5Μ磷酸鹽緩衝液（PH6.5，20mL)並在室溫以40psi壓力經Pd/C( 10%)氫化6小時。以箔紙覆蓋反應管擋光。過濾反應混合物，冷卻至3°C，並添加0.1N NaOH調整pH至8.5。濃縮濾液並以乙酸乙酯淸洗濾液。分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP21逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後1 0 %乙膪：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：85mg，30% ;黃色結晶；mp 205 °C ; (M + H + Na) 3 8 3。終了時透過賽力特矽藻土墊過濾反應混合物並以乙腈淸洗。反應混合物濃縮至 40ml並冷卻至0°C，且添加IN NaOH調整pH至8.5。產物直接載入HP2 1樹脂逆相管柱色層分析。初始以去離子水（2L)溶析，然後10%乙腈：水溶析。濃縮分層並在以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量·· 1 8 0 m g，3 6 % ;黃色結晶；mp 23 5 °C ； (M + H + Na) 3 7 8。 β NMR(DMS〇-d6)(5 6.3(s,lH)， 6.6(s，lH)，7.1(s，lH)， 8.1- -160- 200404809

8.5(m，3H)，8.7(s，lH)。實施例1 7 酮基-6-([_l噻晔Hj-al苯并咪唑-2-某亞甲某）-4-曄-卜ΠΥ二環「3.2__.〇1庚-2-烯-2-羧酸之製備步驟1 ··苯并「4，5 1咪唑「2，1 - b 1噻唑-2 -甲醛之製備：對 2-疏基苯并咪 1:1 坐（5.0g，50mmol)及 K2C〇3(4.59g， 3 3. 3 mmol)於無水DMF( 100ml)之攪拌溶液添加溴醛（4.9 9g， 33.3mm〇l)，並在8 0 °C加熱8小時。終了時濃縮反應混合物至乾，添加冰水並以1N HC1中和。以氯仿萃取產物，以水淸洗然後經無水MgS〇4乾燥。過濾並濃縮。以乙酸乙酯硏製分開的固體並過濾。產量：4.2g(62%); (M + H)203。步驟 2 : (5R)-6-「（乙醯氧基）（Π，31藤晔「3,2-al苯并咪唑-2-基）甲某1-6 -溴-7-酮基- 吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸 4 -硝基-芊酯之製備：苯并[4,5]咪唑[2，1-13]噻唑-2-甲醛（404111£，2111111〇1)以及 (5及，6 5)-6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（77 2mg，2mmol)之乾 THF溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水MgBr2 :〇（Et)2(1.65g，過多）之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至-20 °C後，添加一份 Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-2(TC攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（1.04mL)。反應混合物回溫至並在0°C攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（Mg SO 4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸 200404809 ❿ · 乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析以乙酸乙酯：己烷（1 :1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量·· 800mg，63% ; M.Pt. 78°C ; M + H 63 0。步驟 3:(5幻，（6之）-7-酮某-6-(「1,31藤唑「3,2^1苯并咪唑-2-基亞甲某）-4-藤-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸： (5幻-6-[(乙醯氧基）（[1，3]噻唑[3,2^]苯并咪唑-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（630mg，l.Ommol)溶解於 THF(20mL)及乙腈（20mL) 及 0.5M磷酸鹽緩衝液（pH6.5，20mL)並以 40psi壓力經 Pd/C( 10%)氫化 6小時。以箔紙覆蓋反應管擋光。過濾反應混合物，冷卻至3°C，並添加0.1N Na〇H調整pH至8.5。濃縮濾液並以乙酸乙酯淸洗濾液。分開水層。在3 5 t高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP2 1逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後10%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：190mg，50% ;黃色結晶；mp 240°C (分解）；（M + H + Na) 3 7 8。 'H NMR(DMSO-d6) 5 6 · 3 (s，1 Η) ， 6 · 4 (s，1 Η) ， 6 · 6 (d，2H)， 7.29-7.39(m,2H) ， 7.6 9 - 7.7 3 (t, 1 H) ， 8 · 1 _ 8 . 1 9(m，1 H)， 8.84(s，lH)。實施例1 8 (5们，（6Z)-6-(7,8 -二氤-6H-環戊「3.41 毗唑 L5,l-bl「l，31 噻唑-2-基亞甲基）-7-酮某-卜吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸 200404809 • · 之製備步驟 1 : 7,9-二氫- 6H-環戊「3,41 吡哗「5,131 噻唑-2-甲醛之製備：對1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑- 3(H)-噻酮[由T. takeshima， N. Oskada, E. Okabe and F. mineshima, J. Chem. S oc. Perkin. Trans.l，1 277 - 1 279，（ 1 975 )程序製備](5.3g，3 7.85mmol)及 K2C〇3(10.4g，7 5mmol)於無水DMF(lOOml)之攪拌溶液添加溴醛（5.7g，3 7.8 5 mmol)，並在80°C加熱8小時。終了時濃縮反應混合物至乾，添加冰水並以1N HC1中和。以氯仿萃取產物，以水淸洗然後經無水M g S 0 4乾燥。過濾並濃縮。殘留物溶於DMF/乙酸混合物（l:l)(100ml)並在120°C 加熱6小時。濃縮反應混合物並以氯仿萃取，以水淸喜好並經無水MgS〇4乾燥。過濾並濃縮。產物於二氧化矽管柱色層分析以 75 %乙酸乙酯：己烷溶析純化。產量： 2.2g(3 0%) ； M.Pt. 1 12°C ； (M + H)193。步驟 2 : (5R)-6-f(乙醯氧基）（7,8-二氣-8H-環戊「3,41吡唑「5，l-bl「l，31嗦唑-2-基）甲某1-6-溴-7-酮基-4-嗛-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芊酯

7,9 -二氫-6H-環戊[3，4]吡唑[5,1-bn 1,3]噻唑-2 -甲醛 (57 6mg，3mmol)以及（5i?，6S)-6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環 [3.2.0]庚-2-嫌-2-竣酸4-硝基-:!^醋（1.162，3111111〇1)之乾丁1^ 溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水MgBr2 : 〇（Et)2(1.65g，過多）之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至- 20°C後，添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-2CTC -163- 200404809

擾祥反應混合物2小時’並處以一份乙酸肝（1 . 〇 4 m L)。反應混合物回溫至0°C並在〇°C攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（M g S〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析以乙酸乙酯：己烷（1:1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：1.5g，83% ; M.Pt. 69°C ; (M+H) 620。步驟 3:(5及），（6之）-6-(7,8_二氫-611-環戊「3.41吡唑「5,1-1}1「1,31 _唑-2-基亞甲基）-7-酮基-4 -噻- l- ΠΥ二環「3.2.01庚-2-烯- 2-羧酸 (5幻-6-[(乙醯氧基）（7,8-二氫-8^：-環戊[3,4]吡唑[5，1-b][l，3]噻唑-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0] 庚-2 -烯-2 -羧酸 4 -硝基-苄酯（1.2g，1 .9mmol)溶解於 THF(3 0mL)及乙腈（30mL)及 0.5M 磷酸鹽緩衝液（pH6.5, 30mL) 並以40psi壓力經Pd/C(10%)氫化6小時。以箔紙覆蓋反應管擋光。過濾反應混合物，冷卻至3 °C，並添加0 . 1 N N a〇Η 調整pH至8.5。濃縮濾液並以乙酸乙酯淸洗濾液。分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP21逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後1 〇%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾、並乾燥。產量： 420 mg，38%;黃色結晶；mpl90°C (分解）；（M + H + Na)368。 W NMR(DMS〇-d6) δ 2.38-2.42(m，2H)， 2.69- 2.89 (m，4H)， -164- 200404809 • · 6.57(s，1H)，6.58(s，lH)，7.36(s，lH)，8.53(s，lH)。竇施例1 9 (5幻,（6之）-7-酮基-6-(5,6,7,8-四氫咪唑「2.1-1)1「1.31苯并噻口坐 -2 -基亞甲基）-4-噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備步驟 1 : 5,6,7,8-四氣咪唑「2,1-bl「1,31苯并曄哗-2-羧酸乙酯之製備： 2-氯環己酮（13.2g，lOOmmol)及噻尿素（8.0g，lOlmmol) 之混合物於乙醇：THF(1:2)回流16小時。冷卻反應混合物至室溫並過濾分開之白色固體。（1 2 . Og分開）將此溶解於無水乙醇（100ml)及甲氧基鈉（3.3g，63mm〇l)。對此添加溴丙酮酸乙酯（15.0g)並在室溫攪拌2小時。然後回流48 小時。終了時冷卻反應混合物至室溫並濃縮.。以氯仿萃取殘留物並以水好好淸洗。產物經矽膠管柱色層分析以50% 乙酸乙酯：己烷溶析純化。紅色半固體；產量：6.2g (39%); M + H 251。以LiBH4還原酯並以活化Μπ02氧化所得醇。所得醛用於下一步驟。步驟 3:(5!1)-6-「（乙醯氧某）（5,6,7,8-四氤咪晔『2,1-131丄1^11 苯并藤唑-2-基）甲基1-6-溴-7-酮某-4-_ -卜吖二環「3 .2.01^ 2-烯-2-羧酸4-硝基-芊酯之製備： 5,6,7,8-四氫咪唑[2,l-b][l,3]苯并噻唑-2-甲醛 (412mg，2.0mmol)以及（5i?，6 6>6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環

[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（770mg，2mmol)之乾 THF 溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 : -165- 200404809 • · 〇（£〇2(1.22，3.〇111111〇1)之乾乙腈溶液（151111〇。冷卻至-20^：後，添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20°C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（1 .〇4mL)。反應混合物回溫至0 °C並在0 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（Mg SO 4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析以乙酸乙酯：己烷（1 :1)溶析。減壓下濃縮收集之分層’且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：9 80mg，77% ; M + H 63 4。步驟_ 4 : (5幻，（6Z)-7-酮某- 6-(5,6,7,8-四氤咪唑「2，l-bm.31 苯并噻唑-2-基亞甲基）-4-嗛-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備： (5幻-6-[(乙醯氧基）（5,6,7,8-四氫咪唑[2，1讣][1，3]苯并噻唑-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯 -2 -竣酸 4-硝基酯（980mg，1.55mmol)溶解於 THF(20mL) 及乙腈（10mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝液（PH6.5，28mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至 3°C，添加0.1N Na〇H調整pH至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在35 t高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP2 1樹脂逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後10%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾 -166- 200404809

並乾燥。產量：1 2 0 m g，2 0 % ;黃色結晶；m p 2 5 0 °C (分解）； (M + H + Na)3 82。 NMR(DMS〇-d6) ά 1.9(m，2H)，2.5(m，2H)，3.2-3.4(m，4H)， 6.6(s，lH)，7.1(s，lH)，7.5(s，lH)，8.1(s，lH)。實施例2 0 (5及乂（6 2)-8-「（9-甲基-911-咪唑「1,2-51茏并_唑-2-基）亞¥ 某1-7-酮基- 吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備步驟1 : 9-甲基- 9H-咪唑「2,1-al苯并嚓唑-2-甲醛之製備：在0°C對LiBH4(1.79g，82mol)於THF之攪拌溶液逐滴添加 9-甲基- 9H-咪唑[2，l-a]苯并噻唑-2-羧酸乙酯（2.5g， 1 0.3 m ο 1)。回流反應混合物2小時開並冷卻至室溫。以冰冷水淬熄並小心以濃HC1酸化至pH4。在室溫攪拌反應混合物1小時並以K2C03鹼化。以氯仿：甲醇（3:1)萃取殘留物，並經無水M g S〇4乾燥。過濾並濃縮。產量：1 . 3 g (65 %)。 (M + H)202。回流條件下以Mn〇2(5.0g)於CH2C12氧化殘留物（1.3g，6.43mmol)。完全後過濾反應混合物並濃縮。於二氧化矽管柱色層分析以1 : 1乙酸乙酯：己烷溶析純化。棕色固體；產量·· 3 3 0mg(25%) ; (M + H) 200。步驟 2: (乙醯氧基）（9-甲基- 9H-咪唑「l，2-al苯并噻 _ - ?-某）甲某1 - 6 -溴-7 -酮基-4 -噻-1 -吖二環「3 · 2 · 01庚-2 -烯-I羧酸4 -硝某-芊酯之製備: 9-甲基-9H -咪唑[2，l-a]苯并噻唑-2-甲醛（330nig， 1.65 mmol)以及（5i?，6 5)-6 -漠-7-醒基- 4- ¾ -1-ΠΥ _ ί哀[3.2.0]庚 -2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（770mg，2mm〇l)之乾 THF溶液 -167- 200404809 • · (20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 MgBr2 ·· 〇（Et)2(1.2g，3.0mmol)之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至-後，添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-2 0°C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（l.〇4mL)。反應混合物回溫至0 °C並在0 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（Mg SO 4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析以乙酸乙酯：己烷（1 : 1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：330mg，3 1 % ; (M+H) 628。步驟 3:(5及），（6之）-8-「（9-甲基-911-咪唑「1,2-31苯并皞唑-2-基）亞甲基1-_7-酮某-4-噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備： (5及）-6-[(乙醯氧基）（9-甲基-911-咪唑[1，24]苯并噻唑-2-基）甲基]-6·溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（ig，Ummol)溶解於THF(20mL)及乙腈 (10mL)。快速添加剛活化之鋅粉（5.2g)與0.5M磷酸鹽緩衝 '液（PH6.5 ’ 28mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在室溫劇烈攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，冷卻至3 °C，添加0,1 N Na〇H調整pH至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層°在3 5 t高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。 Μ物經HP2 1樹脂逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析’然後1〇%乙腈：水溶析。收集含有產物之分 -168 - 200404809 • · 層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：140mg’ 23%，頁色結晶，220C (分角牛）， (M + H + Na) 3 7 5。 lE NMR(DMS〇-d6) δ 3.4(s，3H) ’ 6.54(s，lH) ， 6.56(s，lH)， 7.01(s，lH)，7.21(t，lH)，7.3(t，lH)，7.56(d,lH)，7.85(d，lH)， 8.1(s，lH)。實施例2 1 (5及，6之）-7-酮基-6-(4^藤吩「2’，3’：4,51硫基吡喃「2,3-131吡啶-2-基亞甲基吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸（鈉鹽）之製備步驟1 : 2,3-二氫-4H-硫基吡喃「2,3-bl吡啶-4-酮： 1 4g(6 1.6mm〇1)3-(3-羧基-2-吡啶硫基）丙酸之溶液[如文獻所述製備：J. Heterocyclic Chem.，37，379(2000)1 及 15g(185mmol，3當量）無水醋酸鈉於200mL乙酸酐，於攪拌、氮氣壓下、乾燥條件回流2小時（160°C )。冷卻，以300mL 水稀釋，以30%氫氧化氨溶液鹼化至PH8-9，以3x200mL 氯仿萃取。以 2x60mL碳酸氫鈉（飽和溶液）、水淸洗合倂之有機物，乾燥，蒸發得到2.8g(27%)之標題化合物，紅色固體。mp 66-8°C ; (Μ + ΗΓ二 166.2。步驟2 : 4-氡- 2H-硫基吡喃f2,3-bl吡啶-3-甲醛: 6.6g(43mmol，1當量）氧氯化磷於30mL二氯甲烷之溶液逐滴加到3.95g(43mmol，1.25當量）無水二甲基甲醯胺（0 t、攪拌、氮氣壓、乾燥條件），以如此比例以維持溫度界於0 - 5 °C。室溫攪拌反應混合物2小時，冷卻至0 °C， 200404809 • · 然後逐滴添加8.9g(54mmol，1.25當量）2,3-二氫-4H-硫基吡喃[2,3-b]吡啶-4-酮醋酸鈉於30mL二氯甲烷之溶液爲期 20分鐘。室溫攪拌反應混合物2小時，倒於碎冰：醋酸鈉4:1混合物，以4xl 5 0mL二氯甲烷萃取，以水淸洗合倂之有機物，乾燥，蒸發得到7.76g(68%)之標題化合物，棕色固體，11^5 6-8°〇;(^4 + 11) + 二2 12.6。步驟 3 : 4H-噻吩「2’，3’：4,51硫基吡喃「2,3-bl吡啶-2-羧酸乙對 7.5g(35mmol，1當量）4-氯-2H-硫基吡喃[2,3-b]吡啶-3-甲醛於250mL二氯甲烷之溶液添加4.7g(39mm〇l，1.1 當量）锍基乙酸乙酯，以及7.2g(71 mmol，2當量）三乙基胺於30 mL二氯甲烷（攪拌、氮氣壓、乾燥條件）。室溫回流 2小時，以100mL水淬熄，分開有機物，以4xl50mL二氯甲烷萃取，合倂之有機物經乾燥，蒸發。殘留物於矽膠管柱使用乙酸乙酯：己烷3:1爲溶劑純化，得到7.6g (78%) 之標題化合物，黃色結晶，mp 1 13-5 °C ; (M + H)+ = 2 7 8.3。步驟4 : 4H-癍吩硫基吡喃「2,3-blPl:h啶-2-某甲醇：對 7.52(27111111〇1)411-噻吩[2’，3’：4,5]硫基吡喃[2,3-1)]吡啶-2-羧酸乙酯於300mL乾四氫呋喃（0°C、氮氣壓、乾燥條件）之溶液添力日60mL(60mmol，2.1當量）氫化鋁鋰於四氫呋喃之1M冷溶液，室溫攪拌反應混合物直到SM消失（以 TLC/MS偵測）。冷卻至（TC，以2N甲酸水溶液淬熄反應混合物至中性pH = 8，並在室溫攪拌2小時，過濾，以 4x20OmL二氯甲烷萃取濾液，合倂之有機物經乾燥，蒸發 -170- 200404809 • · 得到 6.0g(94%)之所欲化合物，黃色結晶，mp 112-4°C ; (M + H) +二2 3 6.4 ° 步驟5 : 吩「2’，3’：4,51硫基毗喃「2,3-bl吡啶-2-甲醛：對 3.0g(12.8mmol)4H-噻吩[2’，3’：4,5]硫基吡喃[2,3-13] 吡啶-2-基甲醇於200mL氯仿之溶液添加9.0g(80mmol，7 當量）活性氧化錳（IV)，於拌攪、氮氣壓下回流12小時。透過賽力特矽藻土墊過濾，蒸發濾液，殘留物於矽膠管柱純化得到2.5g(86%)之標題化合物，黃色結晶，mp 93-5°C ; (Μ + Η) + = 234·4 ° 步驟 6 : (5们-6-「（乙醯氧基）（4Η-藤吩「2’，3’：4,51硫基吡喃「2，3-bl吡啶-2-基）甲基1-6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環「3.2.01 庚-2-烯-2-羧酸4-硝某-芊酯於充滿氮氣已封口之乾圓底燒瓶添加 4H-噻吩 [2’，3’：4,5]硫基吡喃[2,3-b]吡啶-2-甲醛 0.6mg(2.57mmol，1 當量）、無水 THF(15mL)、無水乙腈（15mL)、0.520g(2.8mmol， 1.1當量）無水MgBr2，並在室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加 2.5mL(14mmol，5.4當量）無水三乙基胺、10mL 之無水THF，在-20 °C冷卻反應混合物6小時。在相同溫度添加3mL(3mmol，1.15當量）乙酸酐，攪拌反應混合物15 分鐘並維持在〇°C達12小時，蒸發至乾，以5x80mL乙酸乙酯萃取殘留物。蒸發有機溶劑，然後殘留物於矽膠管柱色層純化（溶劑己烷：乙酸乙酯4:1)得到0.880g(52%)之標題化合物，黃色結晶，mp 141-3°C ; (M + H) + = 661.6。步驟 7 : 酮某-6J4H-_ 吩硫某吡喃 -171 - 200404809 • · 「2,3-bl吡啶-2-基亞甲基V4-瞎吖二環「3.2.01南1 - 2·烯Ί 羧酸（鈉鹽） (5 7?)-6-[(乙醯氧基）（411-噻吩[2’，3’：4,5]硫基吡喃[2,3-13] 吡啶-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻·卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯 -2-羧酸 4-硝基-苄酯 0.8g(1.21mmol，1 當量）於 40mL THF 及 40mL磷酸鹽緩衝液（pH = 6.36)之溶液以 40psi於〇.4g Pd/C( 10%催化劑）存在下氫化混合物3小時。透過賽力特矽藻土墊過濾反應混合物，調整濾液爲PH = 8.0，真空中濃縮，殘留物於逆相管柱（琥珀石）使用5%至10%乙膪/水混合物爲溶劑純化，得到 0.103g(21%)之標題化合物，紅色結晶，mp 3^2.4°C ; (M + H) +二409.5。 !H NMR(DMS〇-d6) (5 4.12(s，2H)，6.49(s，lH)，6.53(s,lH) ’ 7.22(d，lH)，7.34(s，lH)，7.41(s，lH)，7.76(t，lH)，8.28(d，lH)。實施例’2 2 -甲基-7.8-二氫-6H-環戊 fein，2,41 三唑「1,1 alH,31嘧啶-2-基）亞甲某卜7-酮某-4-嗛-1-吖二環「3.2.01庚二 2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備

步驟 1:(8-甲基- 6.7-二氤- 5H-環戊[(Π『1·2,41三唑「1,5-aH 啶-2-某甲醇之製備：對圓底燒瓶載入3.7 8g的2-乙醯基環戊酮，3.52g的（5-胺基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-甲醇及50ml 2-甲氧基乙醇。回流混合物18小時。然後冷卻至23 °C並濃縮至5ml。然後添加50ml乙酸乙酯並過濾沉澱物，然後真空乾燥得到2.0g 產物。直接使用此化合物於下一步驟。MS :205.2(M + H)。 200404809 • · H-NMR(DMSO): (5 5.55(t,lH,OH,J-6.2Hz) ， 4.63(d，2H，J = 6.2Hz)，3.28(m，2H)，3.02(t，2H，CH2，J：=6.8Hz)， 2.51(s，3H，CH3)，2.27(m，2H,CH2)。步驟 2 ·· 8-甲基- 6,7-二氣- 5H-環戊 fdl「l，2,41 三唑「l，5-al 嘧 _ - 7 -甲醛之製備—: 對圓底燒瓶載入0.17ml的DMS0及lml二氯甲烷。冷卻混合物至-50°C〜60°C。然後馬上注入0.1ml草醯氯及 2ml二氯甲院之混合物於燒瓶內。在相同温度攪拌混合物 5分鐘。然後於2分鐘內添加0.174g的（8-甲基- 6,7-二氫- 5H-環戊[d][l，2,4]三唑[l，5_a]嘧啶-2-基）-甲醇於2ml的二氯甲烷。在-5 0 °C〜60°C度攪拌混合物15分鐘，然後添加0.7ml 三乙基胺。再5分鐘後回溫反應介質高至23 °C並添加20ml 水及200ml二氯甲烷之混合物。有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮濾液產生〇.153g 產物（89%)。 MS:203.1 (M + H)。 H-NMR(CDC13): 5 10.24(s，lH) ， 3.49(m，2H) ， 3 · 1 5 (m，2H)， 2.67(s,3H，CH3)，2.44(m，2H，CH2)。步驟 3 : (5R)-6 -「（乙醯氧基）（5 -甲基-7,8 -二氫-6H·環戊 f e 1「1 , 2,41 三唑「1, 5 - a 1「1 . 3 1 嘧啶-2 -基）甲基 1 - 6 -溴-7 -酮基-4 -癍-卜吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄酯之製備： 8-甲基- 6,7-二氫- 5H-環戊[d][l,2,4]三唑[l，5-a]嘧啶-2-甲醛（153mg，0.75mmol)以及（5天，6 5)-6-溴-7-酮基 _4_噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（3851^，1111111〇1) 之乾THF溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 -173 - 200404809

MgBr2 :〇（Et)2(1.2g，3.0mmol)之乾乙腈溶液（l5mL)。冷卻至-20t後，添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-2 0 °C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐 (1 · 0 4 m L)。反應混合物回溫至0 °C並在〇 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析，然後以乙酸乙酯：己烷（1 :1) 溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：200mg，42% ; (M + H) 631。步驟 4 : (5及，6幻甲某-7,8-二氤-6H-環戊「eUl,2,41 三唑嘧啶-2-某）亞申基1-7-酮基-4-嗛-1-吖二環 Π.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備： (5幻-6-[(乙醯氧基）（5-甲基-7,8-二氫-611-環戊[6][1，2,4] 三唑[l，5-a][l,3]嘧啶-2·基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基苄酯（200m g，0.3 lmmol)溶解於 THF(20mL)及乙腈（20mL)及磷酸鹽緩衝液 (pH6.5)(20mL)並於 40psi 壓力經 Pd/C(10%)氫化。終了時過濾反應混合物，冷卻至3 °C，並添加0.1 N N a OH調整p Η 至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP2 1樹脂逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後10%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙 > 174 - 200404809

酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：1 5 m g，1 3 % ;黃色結晶；mp 250°C (分解）；（M + H + Na)378。】H NMR(DMS〇-d6)o 6.80(s,lH) ， 6.76(s，lH) ， 6.25(s，lH)， 3.24(m，2H)，2.96(m，2H)，2.49(s，lH)，2.25(m，2H)。實施例2 3 (5β，6Ζ)-6-{|~7-(乙氧基簾基）-6,7,8,9 -四氫 P比卩定「3,4-ein，2,41 二哇：fl，5-al〇fe、Π疋-2-基 1亞甲基丨-7-嗣基- 4- 0¾ -l-ΠΥ 二環「3.2.01 庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備步驟 1:2-羥甲基-8,9-二氫-611-1.3.4,7,91)-五吖環戊41伸棻基-7 -羧酸乙酯之製備：對圓底燒瓶載入8.56g的4-酮基-六氫吡啶-1-羧酸乙酯，1 0 · 3 ml二甲基甲醯胺二甲基縮醛，並在9 0 °C回流混合物2小時。然後倒入75ml水中並以2x250ml二氯甲烷萃取。以5 0ml鹽水淸洗合倂之有機層，並經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮得到28g之3-二甲基胺基亞甲基-4-酮基-六氫吡啶- l-羧酸乙酯。然後將此物（12.8 g)與3.42g之（5-胺基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-甲醇及 100ml 2-甲氧基乙醇載入圓底燒瓶。回流混合物1 8小時。然後冷卻至23 t並濃縮至5ml。然後添加50ml乙酸乙酯並過濾沉澱物，然後真空乾燥得到1.5g產物。MS :278.1 (M + H)。 H-NMR(CDC13):(5 8.60(s，lH)，4.98(s，2H)，4.78(s，2H，CH2)， 4.22(q，2H，J = 4.8Hz) ， 3 . 7 5 (t, 2 H , C H 2 , J - 4 H z) ， 3.51(t，2H，J = 4Hz)，1. 3 2 (m，3 H，C H 3，J 二 4 · 8 H z)。步驟 2: 2-甲醯基- 8,9-二氫- 6H-1、3,4,7,9b-五吖環戊伸 200404809 • · 萘基-7-羧酸乙酯之製備_: 經由實施例22(步驟2)描述之程序轉換2-羥甲基-8,9-二氫-611-1,3,4,7,91)-五叮環戊[3]伸奈基-7-殘酸乙酯 (831111£，3]11111〇1)爲2-甲醯基-8,9-一氫-611-1，3,4,7,91)-五|：^ 環戊[a]伸萘基-7-羧酸乙酯（690mg ’ 89%產量）。 MS:276.1 (M + H)。 H-NMR(CDC13)： 5 10.24(s，lH) ， 8.76(s，lH) ， 4.86(s，2H)， 4.23(q,2H,CH2,J = 7.2Hz) ， 4.1 3 (t, 2H, C H 2, J = 7.2H z) ， 3.39(t，2H，CH2，J = 5.7Hz)，1.34(t，3H，CH3，J = 7.2Hz)。步驟 3 : 2-K乙醯氧某）（（5R)-6-溴-2-ί「（4-硝某芊某）氯基1 羰基卜7-酮基-4-噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-6-某）甲基1-8,9-二氣吡啶「3,4-el「1.2,41 三晔「1,5-al 嘧啶-7(6Η)-羧酸乙酯之製備= 2-甲醯基- 8,9-二氫-6Η-1,3,4，7,9b-五吖環戊[a]伸萘基-7-羧酸乙酯（5 5〇1112，2111111〇1)以及（5及，6 5>6-溴-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（77〇11^，2111111〇1) 之乾THF溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 MgBr2: 〇（Et)2(1.2g，3.0mmol)之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至-20°C後，添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20 °C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐 (1.04mL)。反應混合物回溫至〇°c並在〇°c攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。 -176- 200404809

殘留物於矽膠管柱色層分析，然後以乙酸乙酯：己烷（1:1) 溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：22〇mg，15% ; (M + H) 703。步驟 4 : (「7-(乙氧基羰基）二四氫Π比J定「3,4 - e 1Π，2，41三唑「1 , 5 - a 1嘧啶」2 -基1亞甲_基1 · 7 -酮某-4 - _ -1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製.盤· ·· 2-[(乙醯氧基）（（5R)-6-溴-2-{ [(4-硝基苄基）氧基]羰基}-7-嗣基-4-瞳-1-1^1/二環[3.2.0]庚-2-細-6-基）甲基]-8,9-二氫吡啶[3,4-e][l，2,4]三唑[l，5-a]嘧啶-7(6H)-羧酸乙酯 (220mg，0.28mmol)溶解於 THF(20mL)及乙腈（20mL)及磷酸鹽緩衝液（pH6.5)(20mL)並於 40psi 壓力經 Pd/C(10%)(200mg) 氫化。終了時過濾反應混合物，冷卻至3°C，並添加0.1 N N a OH調整pH至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在35 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP21 樹脂逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後1 0%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量： 15 mg j 2%;黃色結晶；mp>250°C (分解）；（M + H + Na)449。 NMR(DMS〇-d6)5 8.61(s，lH)，7.01(s，lH)，6.90(s，lH)， 6.44(s,lH) ， 4.74(m,2H,CH2) ， 4.1 3 (q, 2 H , J = 5.4 H z)， 3.84(s，m，2H，CH2)，1.22(t，3H，CH3，J = 5.7Hz)。實施例24 (516之）-6-(8’，9’-二氤-6’友-螺「1，3-二氣戊烷-2,7’-「1，2,41三 -177- 200404809 • · 口坐 fl,5-al 卩奎卩坐琳 1-7 -丽某-4-_ - l- ^V —· [3.2.01 庚-2-嫌-9,- 羧酸，鈉鹽之製備步驟1 : 2 -羥甲基-8，9 -二氤-6Η - Π , 2,41三唑「1 , 5 - a 1晻Ρ坐咐-7 · 伸乙基縮酮之製備：對圓底燒瓶載入15.6g之 M-環己二酮單伸乙基縮酮，11.9g二甲基甲醯胺二甲基縮醛，並在90 °C回流混合物2小時。然後倒入75ml水中並以2x250ml二氯甲烷萃取。以50ml鹽水淸洗合倂之有機層，並經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮得到28g之3-二甲基胺基亞甲基-4-酮基-環己烷。將粗產物與11.92之（5-胺基-1；^[1，2,4]三唑-3-基）-甲醇及l〇〇ml 2-甲氧基乙醇載入圓底燒瓶。回流混合物1 8小時。然後冷卻至2 3 °C並濃縮至5 m 1。然後添加5 0 m 1 乙酸乙酯並過濾沉澱物，然後真空乾燥得到2.0g(8%產量）產物。MS:263 (M + H)。 H-NMR(CDC13)： 5 8.51(s,lH) ， 5 · 1 7 (s，2 Η，CH 2) ， 4.08(s，4H，〇CH2CH2〇）， 3.4 2 5 (t, 2H, CH 2, J = 5 . 1 Hz) ， 3.07(s，2H,CH2)，2.15(t，3H，CH3，J = 5.1Hz)。步驟 2:7-伸乙某縮酮-6,7,8,9-四氤-「1,2,41三唑「1,511口李唑啉-2-甲醛之製備：對圓底燒瓶載入5ml的DMS◦及5 ml二氯甲烷。冷卻混合物至- 50°C〜60°C。然後馬上注入lml草醯氯及5ml二氯甲烷之混合物於燒瓶內。在相同溫度攪拌混合物5分鐘。然後於2分鐘內添加2-羥甲基- 8,9-二氫- 6H-[ 1,2,4]三唑[l，5-a]喹唑啉-7-伸乙基縮酮（1.31g，5mmol)於20ml的二 200404809 • · 氯甲烷。在-5 (TC〜60 °C度攪拌混合物15分鐘，然後添加 0.7ml三乙基胺。再5分鐘後回溫反應介質高至23 t並添加20ml水及20 0ml二氯甲烷之混合物。有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮濾液產生 910mg產物（70%)。 MS:261(M + H)。 H-NMR(CDC13): ο 10.26(s,1H) ， 8.66(s，lH) ， 4.08(s，4H,〇CH2CH2〇），3 · 4 9 (t，2 H，J = 6.9 H z) ， 3 · 1 1 (s，2 H)， 2.18(t,3H，CH3,J = 6.9Hz)，2.44(m，2H，CH2)。步驟 3 : (5R)-6-「（乙醯氧基）（8’，9’-二氫-6’77-螺-Π,3-二氧戊烷- 2.7’-Π.2,41三唑Π ,5-al晻唑啉1-2、基）甲基1-6-溴-7-酮基-4-藤-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸4-硝某芊酯之製備: 7-伸乙基縮酮- 6,7,8,9-四氫-[1，2,4]三唑[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛（780mg，3111111〇1)以及（5及，6 6>6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（1.15g，3mmol)之乾 THF溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 MgBr2: 〇（Et)2(1.2g，3.0mmol)之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至-20°C後，添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20 °C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐 (1.04mL)。反應混合物回溫至0°C並在0°C攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgS〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析，然後以乙酸乙酯：己烷（1 :1) -179- 200404809 • · 溶析。減壓下濃縮收集之分層’且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：3 0 0 m g，1 5 % ; (M + H) 6 8 8.8。步驟 4 : 二氫- 6’i7-螺 fl，3-二氣戊烷- 2,7’- Π.2,41 三唑『1,5-ala奎唑啉 1-7 -酮基- 4- _ - Ι- ΠΥ 二環「3.2.01 庚-2 -烯-2 -羧酸之製備: (5 R)-6-[(乙醯氧基）（8’，9’-二氫-6’及-螺- [1,3-二氧戊烷 -2,7’-[1,2,4]三唑[1，5-3]喹唑啉]-2’-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄酯（30 Omg， 0.4 3111111〇1)溶解於丁1^(2〇1111〇及乙腈（2〇1111〇及磷酸鹽緩衝液 (pH6.5)(20mL)並於 4 0 p s i 壓力經 P d/C (1 0 %) (2 0 0 mg)氫化。終了時過濾反應混合物，冷卻至3°C，並添加0·1Ν Na〇H 調整pH至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP21樹脂逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後 1 0 %乙腈··水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：1 5 mg， 9% ；黃色結晶；mp>25 0°C (分解）；（M + H + Na)4 3 5.9。 ]H NMR(DMS〇-d6) (5 8.50(s，lH) ， 6.97(s，lH)， 6.85(s，lH)， 6.38(s,lH)，4.05(s,4H，〇CH2CH2〇），3.28(m，2H)，3.07(s，2H)， 2.13(t，3H，CH3，J = 4.8Hz)。實施例25 (5及，6之）-6-「（5-甲基-6,7,8,9-四氤「1.2,41三唑「1，5^1喹唑啉-2-基）亞甲基1-7 -酮基-4-_ -1-吖二環「3.2.01庚-2 -烯-2-羧 -180- 200404809 • · 酸，鈉鹽之製備_ 步驟1:以_甲基-6.7,8,9-咀氫-[1，2-，—41三唑丄15^1〇奎哔啉-2- 甚V甲醇之製備_ : 對圓底燒瓶載入4.2g的2-乙醯基環己酮，3.52g的（5-胺基-1H-[1，2,4]三唑-3_基）-甲醇及50ml 2-甲氧基乙醇。回流混合物1 8小時。然後冷卻至2 3 C並濃縮至5 m 1。然後添加50ml乙酸乙酯並過濾沉澱物’然後真空乾燥得到3.32g 產物，產量 49%。直接使用此化合物於下一步驟。 MS:219.2(M + H)。 Η - N M R (D M S 〇）：5 5 · 4 9 (t, 1 Η，〇 Η，J 二 6 Η z)， 4 · 6 1 (d，2 Η，J 二 6 Η z)， 3.24(m，2H) ， 2.93(m，2H) ， 2.69(s，3H) ， 2.52(s,2H)， 1 .84(m，4H)。 Φ ^ 2：5>ΦΧ·6·7.8.9-ΒΙ^-Π,2,41Ξ^η.5^1[^^ΐ^-2· 甲醛之製備= 對圓底燒瓶載入lml的DMSO及5 ml二氯甲烷。冷卻混合物至- 50°C〜60°C。然後馬上注入lml草醯氯及2ml二氯甲烷之混合物於燒瓶內。在相同溫度攪拌混合物5分鐘。然後於2分鐘內添加0.218g之（5-甲基-6,7,8,9-四氫-[l，2,4]三唑[l,5-a]喹唑啉-2-基）-甲醇於2ml的二氯甲烷。在-50°C〜60°C度攪拌混合物15分鐘，然後添加〇.7ml三乙基胺。再5分鐘後回溫反應介質高至23 °C並添加20ml水及2 00ml二氯甲烷之混合物。有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮濾液產生 0.216g 產物（99%)。 MS:217.1(M + H)。 -181 - 200404809 • · H-NMR(CDC13): 5 10.20(S，1H)，3.2 3 (m，2H) ’ 2 · 7 8 (m，2H)， 2.63(s，3H，CH3)，2.00(m，4H)。步驟 3: 「（乙醯氧基）（5-甲基-6.7.8.9-四氫「1,2,41三_ 唑「1,5-al卩奎唑啉-2-基）甲基1-6 -溴-7-酮某-4-噻-卜吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芊酯之製備: 5-甲基- 6,7,8,9-四氫-[1，2,4]三唑[l，5-a]喹唑啉-2-甲醛 (432mg，2mmol)以及（5i?，6夕）-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環 [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（77〇1^，2111111〇1)之乾丁1^ 溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水 MgBh : 〇（Et)2(1.2g，3.0mniol)之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至-20°C 後，添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-2 0°C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（1.04mL)。反應混合物回溫至0 °C並在0 °C攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（Mg S04)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱色層分析，然後以乙酸乙酯：己烷（1:1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：600mg，47% ; (M + H) 644.7。步驟4:(5友，6之）-6-「（5-甲基-6,7,8,9-四氯「1.2.41三唑「1,5-公1 口奎唑啉-2-基）亞甲基1-7-酮某-4-噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備： (5R)-6-[(乙醯氧基）（5 -甲基-6,7,8,9 -四氫[1，2,4]三唑 [1,5-a]喹唑啉-2 -基）甲基]-6-溴-7 -酮基-4 -噻-1-吖二環 -182- 200404809

[3.2.0]庚- 2- ¼ -2 -羧酸 4 -硝基爷酯（600mg，0.93mmol)溶解於THF(20mL)及乙腈（20mL)及磷酸鹽緩衝液（pH6.5)(20mL) 並於40psi壓力經Pd/C(10%)(200mg)氫化。終了時過濾反應混合物’冷卻至3 °C，並添加0 · 1 N N a〇Η調整p Η至8.5。以乙酸乙酯淸洗濾液並分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP2 1樹脂逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後10%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：3 7 m g，1 1 % ;黃色結晶； mp 25 0 °C (分解）；（M + H + Na) 392。卬 NMR(DMS〇-d6)(5 6.90(s,lH)，6.85(s，lH)，6.28(s，lH)， 2.98(m,2H)，2.77(m，2H) 竇施例26 甲基-7,8-二，2.55(m，3H)，1 .78(m，4H)。二氫- 6H-環戊「el咪唑fl,2-al嘧啶-2- 基）亞甲基1-7-酮基-4-噻 -1-BY 二環「3.2.01甫-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備步驟1 : 4-甲氯基-6,7-二氫環戊嘧啶-2-基胺之製備 (SM:Ross, L. 0.; Goodman, L.; Baker, B . R . J . Am . Chem . S oc . 1 95 9, 8 1，3108) 5.3g之 4-氯-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基胺溶解於 200ml二甲苯及30ml絕對酒精。然後添加5.4g甲氧基鈉並回流此混合物3小時。然後在真空中移除溶劑並添加 1 0 0ml水至殘留物。過濾並以水淸洗濾塊（50ml)。此固進一步抽真空至乾數小時。所欲產物重 4.8 g (9 8 %產量）。 200404809 • ·

Mp:133.8-134.9°C ； MS : 1 66.2(M + H) 步驟 2 : 5-甲氣基-7,8-二氤-6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-羧酸乙酯之製備 4.8g(29mmole)4-乙氧基- 6,7 -二氫- 5H-環戊嘧卩定-2-基胺溶解於100ml乾THF。然後於5分鐘內逐滴添加溴丙酮酸 (5.4ml)。在23 °C攪拌混合物1小時。然後過濾並以乙醚淸洗得到8.7g固體。然後將此固體溶解於50ml乙醇並回流2小時。冷卻反應混合物至室溫並分隔於3 5 0ml氯仿及 2 0 0ml飽和碳酸氫鈉之間。分開有機層並經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮得到5.3g產物（70%產量）。Μρ··105-106 °C ； (M + H)262。步驟 3 : 5-甲氧某-7.8-二氣-6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-甲醛之製備 5.2£(19.8111111〇1)之5-甲氧基-7,8-二氫-611-3,4,813-三1^-二環戊二烯并苯-2-羧酸乙酯溶解於40ml二氯甲烷，然後冷卻到-78^。然後於5分鐘內添加DIBAL(1M，30ml，1.5 當量）。然後以2ml乙醇淬熄反應介質，並分隔於3 5 0ml 二氯甲烷及100ml之IN氫氧化鈉之間。以另150ml氯仿淸洗水層且合倂之有機層經硫酸鎂乾燥，濾除及濃縮得到對應的醇。然後將醇溶解於1 5 0ml二氯甲烷並添加1 0 g二氧化錳。在23 °C攪拌混合物2小時。透過賽力特矽藻土墊過濾反應混合物並濃縮得到 l.lg(68%)所欲醛。 Mp:23 5.2-23 6.3 〇C ; MS:218.1(M + H)。步驟 4:6-「乙_氬甚“1甲氣基-7,8-二氫-61^3,4,_8>三吖-

-184- 200404809 • · 二環戊二烯并苯-2-基甲某1-6 -逋-7 -酮某-4-噻-1-吖二環 f 3.2.01庚-2 -烯-2 -羧酸4 -硝基-羋酯之製備： 5 -甲氧基-7,8-二氫- 6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2 -甲醒（660mg，3mmole)之30ml乙腈溶液添加l.〇3g溴化鎂/乙醚。在23 °C攪拌混合物半小時。然後於1分鐘內注入 6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基·苄酯（1.155mg，1當量）之30ml乾THF溶液，然後冷卻反應混合物至-20 °C。然後注入三乙基胺（0.7ml，當量），並在-20°C攪拌反應混合物5小時。注入乙酸酐（0.377ml，當量）並讓反應混合物在0°C置18小時。然後以400ml乙酸乙酯稀釋反應介質，並以1 〇〇ml的5 %檸檬酸水溶液、1 00m 飽和碳酸氫鈉以及1 00m鹽水淸洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。於快速管柱色層分析使用20%乙酸乙酯於己烷得到 1.8g 產物（93% 產量）。Μρ··1 18.7-1 19.1 °C ； MS:645.9 (M + H) ° 步驟5 :6-(5-甲氬甚-7.S-二氯- 6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-基亞甲某）-7-酮某-4-瞳-卜吖二環「3.2.01庚-2-烯- 2-羧酸之製備 6-[乙醯氧基- (5-甲氧基- 7,8-二氫- 6H-3,4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-基）-甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0] 庚-2-烯-2-竣酸4-硝基-苄酯（966mg，1 .4mmol)懸浮於20ml THF及20ml PH = 6.5磷酸鹽緩衝液。然後在45psi氫化混合物2小時。然後透過賽力特矽藻土墊過濾並經於真空濃縮移除大部分T H F。冷卻溶液至0 °c並以1 N氫氧化鈉鹼 -185 - 200404809 • · 化至pH = 8。經由逆相HPLC使用1公升水，隨後5%〜25% 乙腈及水純化。然後真空濃縮移除水並收集100mg產物。 Mp>250〇C ° 'H-NMROOOMHz ， D2〇）δ 10.12(s，lH) ， 9.29(s，lH)， 8.81(s，lH)，8.78(s,lH)，6.19(s，3H)，5.36(m，2H)，5.05(m，2H)， 4.43(m，2H) ; MS:371.2(M + H)。實施例2 7 0及，6之）-6-((5-「2-(芊氧基）乙氧基1-7,8-二氫-6?1-環戊「61咪唑Π, 2-al嘧啶-2-基）亞甲某）-7-酮基-4-藤- l-吖二環「3.2.01 庚_-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備步驟 1 : 4-芊氧基乙氧基- 6,7-二氣- 5Η-環戊嘧啶-2-某胺之製備 (SM:R〇ss, L. 0.; Goodman, L.; Baker, B . R. J . Am . Chem . S o c . 1 95 9, 8 1，3108) 在室溫對NaH(60%，5 5 2mg)於THF之攪拌懸浮液緩慢添加 2-;氧基乙醇（3.38g，20mmol)。添加後，對此加入溶解於 200ml THF 之 3.28mg(19.4mmol)4 -氯- 6,7 -二氫- 5H- 環戊嘧啶-2-基胺’並回流此混合物3小時。然後在真空中移除溶劑並添加1 00ml水至殘留物。以氯仿萃取產物，以水淸洗並經無水M g S Ο 4乾燥。過濾及濃縮。低熔點固體·，產量：4.2g(73%); (M + H)286.1 斐1邏一 2: 5 -苄氧基乙氧基- 7,8 -二氯- 6H-3-4,8b -三吖-二環良并苯-2-羧酸乙酯之製備 6.0g(21mmole)4 -苄氧基乙氧基- 6,7 -二氫- 5H-環戊嘧啶 200404809 • · 2-基胺溶解於1 〇〇ml乾THF。然後於5分鐘內逐滴添加溴丙酮酸（8ml)。在23 °C攪拌混合物1小時。然後過濾並以乙醚淸洗得到固體。然後將此固體溶解於5 0ml乙醇並回流2小時。冷卻反應混合物至室溫並分隔於35 〇ml氯仿及 2 00ml飽和碳酸氫鈉之間。分開有機層並經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮得到5.36g產物（67%產量）。（Μ + Η) 3 8 2·1 步驟 3 : 5-芊氧基乙氣基-7,8-二氤-6H-3,4，j_b-三吖-二環戊二烯并苯-2-甲醛之製備 3.812(1〇111111〇1)之5-;氧基乙氧基-7,8-一氫-611-3,4,813-三吖-二環戊二烯并苯-2-羧酸乙酯溶解於40ml二氯甲烷，然後冷卻到- 78°C。然後於5分鐘內添加DIBAL(1M，30ml， 1.5當量）。然後以2ml乙醇淬熄反應介質’並分隔於3 5 0ml 二氯甲烷及100ml之IN氫氧化鈉之間。以另15〇1111氯仿淸洗水層且合倂之有機層經硫酸鎂乾燥，濾除及濃縮得到對應的醇。然後將醇溶解於150ml二氯甲烷並添加10g二氧化錳。在23 °C攪拌混合物2小時。透過賽力特矽藻土墊過濾反應混合物並濃縮得到 2.25g(67%)所欲醛。 MS:3 3 8 (M + H)。步驟 4 : 6-f乙醯氬某“5-「2-(芊氧基）乙氧基-7.8-二氣ΙΗ-β,ΙδΙρ-三吖 -二環戊二烯并苯 -2-基）-甲基 1-6· 海甚 -4- 噻-1-吖二環「3U1南-2-烯-2-羧酸4-硝基-芊酯之製備： 5-苄氧基乙氧基- 7,8-二氫-611-3,4,813-三吖-二環戊二烯并苯-2-甲醒（676mg，2mmole)之30ml乙腈溶液添加l.〇3g 溴化鎂/乙醚。在2 3 °C攪拌混合物半小時。然後於1分鐘

200404809 內注入6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-殘酸4-硝基酯（77 0mg，2mm〇l)之30ml乾THF溶液’然後冷卻反應混合物至-20°C。然後注入三乙基胺（〇.7ml ’當量）’ 並在-20°C攪拌反應混合物5小時。注入乙酸酐（〇.377ml ’ 當量）並讓反應混合物在0°C置18小時。然後以400ml乙酸乙酯稀釋反應介質，並以100ml的5 %檸檬酸水溶液、100m 飽和碳酸氫鈉以及1 00m鹽水淸洗。有機層經硫酸鎂乾燥’ 過濾及濃縮。於快速管柱色層分析使用20%乙酸乙酯於己烷得到 1.05g 產物（68% 產量）。MS:765.8(M + H)° 步驟5:(5兄6之）-6-(丨5-『2-(芊氬甚）乙氧基1-7,8-二氫'611.:環. 戊fel咪唑fl,2-al嘧啶-2-某}亞甲某）-7-酮基-4-噻-卜吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備 6-[乙醯氧基“5-[2-(苄氧基）乙氧基-7,8 -二氫-6H-3，4,8b-三吖-二環戊二烯并苯-2-基）-甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（966mg， 1.2mmol)懸浮於20ml THF及20ml ρΗ = 6·5磷酸鹽緩衝液。然後在45psi氫化混合物2小時。然後透過賽力特矽藻土墊過濾並經於真空濃縮移除大部分THF。冷卻溶液至〇 °C 並以IN氫氧化鈉鹼化至pH = 8。經由逆相HPLC使用1公升水，隨後5%〜25%乙腈及水純化。然後真空濃縮移除水並收集l〇〇mg產物。Mp>250°C。 ^-NMRCDMSO) 5 7.66(s,lH) ^ 7.3 6 (s，1 Η) ， 7.0 8 (m，5 Η)， 6.87(s，lH)，6.85(s，lH)，4.37(m，2H)，4.29(m，2H，CH2)， 3.65(m，2H，CH2) ， 2.7 3 (m，2 H，C H 2) ， 2.46(m,2H,CH2)， 200404809 • ·

I 2.02(m，2H，CH2)。MS:491.1(M + H)。實施例2 8 (5,6Z)-6-(2.3 -二氤「1，31噻唑f3,2-al苯幷咪唑·6 -某亞甲基）-7-酮基-4 -藤-l-吖二環[3.2.01庚殘酸，鈉鹽之製備步驟 1 ··( 2,3 -二氤-苯并「4，5 1咪唑f 2，1 - b 1嗛卩坐-7 -某）甲醇之製備= 對圓底燒瓶添加2.83g之2 -硫酮基- 2,3 -二氫-1H -苯并咪唑-5-羧酸甲酯，2.55g之二溴乙烷及50ml DMF與50 ml 乙醇。回流混合物1 〇小時。然後於旋轉蒸發器上濃縮至乾。然後將固體溶解於l〇〇ml THF，之後於5分鐘內注入 20ml之1M LiA1H4(於THF)。在室溫攪拌反應介質1小時。然後添加乙醇（〜l〇ml)，隨後添加50ml 2N HC1。以10N氫氧化鈉調整水層爲鹼性pH = 14。以2x500ml乙酸乙酯萃取水溶液。合倂之有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮產生 2.04g 產物（60%)。MS:207.0(M + H)。 H-NMR(DMS〇）：5 7.34(m，2H)，7.08(m，lH)，5.15(m，lH，〇H)， 4.53(m，2H，CH2)，4.34(m，2H，CH2)，4.00(m，2H，CH2)。步驟 2: 2,3 -二氫-苯幷「4,51咪唑「2,1-bl瞜唑-7-甲醛之製於5分鐘內對預冷（_50°C〜60°C)之1.7ml DMSO及5ml 二氯甲烷之混合物注入lml草醯氯之20ml二氯甲烷溶液。在相同溫度攪拌混合物5分鐘。然後於2分鐘內添加1.9 g 之（2,3-二氫-苯并[4,5]咪唑[2,卜b]噻唑-7-基）甲醇於20 ml 200404809

的二氯甲烷及20ml THF之混合物。該混合物在_5(rc〜6〇度持續攪拌15分鐘。然後馬上注入7ml三乙基胺，5 分鐘後移除冷卻浴然後反應自行回溫至室溫。然後添加水 (100ml)並以2x200ml乙酸乙酯萃取反應介質。合倂之有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮濾液產生1 . 2g產物 (64%)。MS:205.0(M + H)。 H-NMR(CDC13): 5 9.98(m，lH) ， 7.67(m,2H) ， 7.17(m，lH)， 4.33(m，2H)，3 · 9 9 (m，2H，C H 2)。步驟 3: 6 -「（乙醯氧基）（2,3 -二氣-苯并「4,51咪卩坐「2,1-bl藤啤 -6-基）甲基卜6 -溴-7-酮基-4 -噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芊酯之製備： 2,3-二氫-苯并[4,5]咪唑[2,1-b]噻唑-7 -甲醛（610m g， 2mmol)之30ml乙腈溶液添力□ 1.03g溴化鎂/乙醚。在23°C 攪拌混合物半小時。然後於1分鐘內注入6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（7 7 Omg， 2mmol)之3 0ml乾THF溶液，然後冷卻反應混合物至-2(TC。之後注入三乙基胺（0.7ml，當量），並在-20 °C攪拌反應混合物5小時。注入乙酸酐（0.377ml，當量）並讓反應混合物在0°C置18小時。然後以400ml乙酸乙酯稀釋反應介質，並以100ml的5%檸檬酸水溶液、100m飽和碳酸氫鈉以及 100m鹽水淸洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。於快速管柱色層分析使用20%乙酸乙酯於己烷得到690mg產物（54% 產量）；MS:6 3 0.8 (M + H)。步驟 4:(5 尤 6 Z)-6-(2,3-二氫「1，31 藤唑「3,2-al 苯并咪唑-6- -190- 200404809 • · 某亞甲某）-7-酮羞：丄-噻-1_吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之^ m m ： 6-[(乙醯氧基）（1 2，3 4_二氫-苯并[4,5]咪唑[2, l-b]噻唑- 6-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基苄酯（69〇mg ’ l.lmmol)懸浮於 20ml THF 及 20ml pH = 6.5之磷酸鹽緩衝液。混合物於45psi壓力氫化2小時。然後透過賽力特矽藻土墊過濾並經於真空濃縮移除大部分 T H F。冷卻溶液至0 °c並以1 N氫氧化鈉鹼化至P Η = 8。經由逆相HPLC使用1公升水’隨後5%〜25%乙腈及水純化。然後真空濃縮移除水並收集32m2產物（3%產量）；Μρ>250 °C。 1H-NMR(D20) δ 7.08(m,6H) J 7.36(s?lH) j 4.05(m,2H) 5 3.90(b，lH) ; MS:3 5 8.3 (M + H)。實施例29 (5及，6刃二氫- 2Η-Π,31噻哄[3,2-al苯并咪唑-7-基亞甲基）-7-_基-4 -藤-卜吖二環「3.2.0]庚-2-烯-2-翔酸，鈉鹽之製備 1 步驟 1:(3,4-二氤-211-1-藤-43,9-二吖-莽-6-基）-甲醇之製 2 備: 3 對圓底燒瓶添加4.06g之2-硫酮基-2,3-二氫-1H-苯并 4 咪唑-5-羧酸甲酯，4.04g之1，3_二溴丙烷及50ml DMF與 5 0 m 1乙醇。回流混合物1 〇小時。然後於旋轉蒸發器上濃縮至乾。然後將固體溶解於100ml THF ’之後於5分鐘內注入20ml之1M LiAlH4(於THF)。在室溫攪拌反應介質1 200404809

小時。然後添加乙醇（〜l〇ml)，隨後添加50ml 2N HC1。以 10N氫氧化鈉調整水層爲鹼性ρΗ=14。以2x500ml乙酸乙酯萃取水溶液。合倂之有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮產生3 g產物（6 8 %)。 H-NMR(DMSO): (5 7.91(m，3H) ， 4 · 1 3 (m, 2 Η) ， 3 · 9 3 (s，1 Η)， 3.23(m，2H，CH2)，2.48(m，2H，CH2)。MS :22 1.0(M + H)。歩_驟2 : 3,4-二氤-2Η-卜_ -4a，9-二吖-¾ -6-甲醛之製備：對圓底燒瓶載入l.lg之（3,4-二氫-2H-1-噻-4a，9-二吖-莽-6-基）-甲醇，6g二氧化錳及250ml氯仿。在室溫攪拌混合物1小時，然後透過賽力特矽藻土墊過濾。產生0.67g 產物（61%)。MS:219.0(M + H)。 1H-NMR(CDC13) δ 10.04(s,lH) J 7 · 67 (m, 3 Η)，4 · 25 (m，2H)， 3.27(m，2H)，2.50(m，2H)。步驟 3 : (5们-6-「（乙醯轰，某）（3,4-二氤- 2H-「1，31 藤阱「3.2-al 苯并咪唑-7-基）甲基阜-7-酮某-4-釀-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸4-硝某芊酯之製備__: 3,4 -二氫- 2H-1-噻- 4a，9 -二吖-蕪-6-甲醒（660mg，3mmol) 之30ml乙腈溶液添加l.〇3g溴化鎂/乙醚。在23t：攪拌混合物半小時。然後於1分鐘內注入6 -溴-7 -酮基-4 -噻-1 -二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯（1.15g，3m mol)之 30ml乾THF溶液，然後冷卻反應混合物至-20 °C。之後注入三乙基胺（〇.7ml，當量）’並在-20°C攪拌反應混合物5 小時。注入乙酸酐（0.377ml ’當量）並讓反應混合物在〇°C 置18小時。然後以400ml乙酸乙酯稀釋反應介質’並以 200404809 • · 100ml的5%檸檬酸水溶液、100m飽和碳酸氫鈉以及l〇〇m 鹽水淸洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。於快速管柱色層分析使用20%乙酸乙酯於己烷得到690mg產物（36% 產量）；MS:644.9(M + H)。步驟 4 : (5i?,6ZV6-(3,4-二氫- 2Η-Π.31噻阱 f3,2-al苯并咪口坐 -7-基亞甲基）-7-酮某- 吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸之製備= (5幻-6-[(乙醯氧基）（3,4-二氫- 2H-[1，3]噻阱[3,2-a]苯并咪唑-7-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻- l-吖二環[3.2.0]庚-2-烯 _2-羧酸4-硝基苄酯（70〇1^，1.1111111〇1)懸浮於2〇1111丁11?及 20ml ρΗ = 6·5之磷酸鹽緩衝液。混合物於45psi壓力氫化2 小時。然後透過賽力特矽藻土墊過濾並經於真空濃縮移除大部分 THF。冷卻溶液至 01並以1N氫氧化鈉鹼化至 pH = 8。經由逆相HPLC使用1公升水，隨後5%〜25%乙腈及水純化。然後真空濃縮移除水並收集32mg產物（3 %產量）；Μ p > 2 5 0 °C。 1H-NMR(D20) 5 7.08(m,6H) ^ 3.70(m,2H) ^ 4.05(m,2H)， 3.13(m，2H)，2.22(m，2H); MS:372.1 (M + H)。實施例3 0 (5i?,6Z)-7-酮基- 6-(Π，31嗛哗「夂2-al茏并咪晔-6-基亞甲基）-4-噻-1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧醵，鈉鹽之製備步驟1 :苯并」_4，5 1咪唑f 2 ,1 - b 1 _ _ - ή 羧酸甲酯之製備：對圓底燒瓶載入3.3g之2-硫酮基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲酯’ 4.5ml之α -溴二乙基縮醛及50ml DMF。回流混 200404809 • · 合物 10小時。然後倒入10%飽和碳酸氫鈉（100ml)並以 2x1 0 0ml乙酸乙酯萃取。合倂之有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾化劑並濃縮至乾，於快速管柱色層分析使用10-30% 乙酸乙酯/己烷得到1.16g(32%)粗產物。MS:23 3.1 (M + H)。 H-NMR(DMS〇）：5 7.78(m，5H)，2.04(s，3H,CH3)。步驟2 :苯并「4,5 1咪唑f 2,1- b 1 _晔-6 ·甲醛之製備: 對圓底燒瓶載入1.162之（3,4-二氫-211-噻-4&,9-二吖 -萚-6-基）-甲醇，25g二氧化錳及250ml氯仿。在室溫攪拌混合物1小時，然後透過賽力特矽藻土墊過濾。產生0.42g 產物（42%)。MS:203.0(M + H)。 1H-NMR(CDC13) 5 10.10(ss,lH) ^ 8.24(ss?lH) ^ 7.85(m,3H) ^ 6.96(m，lH)。步驟 3 : (5i?)-6-「（乙醯氧基）（Π. 31嗛唑「3,2-a 1苯并咪唑-6-華）甲基卜6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環「3.2,01庚-2-烯-2·羧酸硝基+酉旨之製備 · 苯并[4,5]咪唑[2，l-b]噻唑-6-甲醛（404mg，2mmol)之 30ml乙腈溶液添加1.03g溴化鎂/乙醚。在23°C攪拌混合物半小時。然後於1分鐘內注入6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基-苄酯（77 0m g，2mmol)之 30ml 乾THF溶液，然後冷卻反應混合物至-20 °C。之後注入三乙基胺（0.7ml，當量），並在-20°C攪拌反應混合物5小時。注入乙酸酐（0.3 7 7 m 1，當量）並讓反應混合物在〇 °C置1 8 小時。然後以4 0 0 m 1乙酸乙醋稀釋反應介質，並以1 〇〇 m 1 的5 %檸檬酸水溶液、100m飽和碳酸氫鈉以及i〇〇m鹽水 -194- 200404809 淸洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。於快速管柱色層为析使用2 0 %乙酸乙醋於己院得到6 3 0 m g產物（5 0 %產量）；MS:631.9(M + H卜 ~U (5尤6幻..:丄-酮基-6二（「1, 3 1噻哗「3 · 2 - a 1苯并味唑_ 6 -基座里基）-4:噻-1 -吖二環[3」_2 · 01庚-2 ·烯-八羧酸之製備： (5i?)-6-[(乙醯氧基）（[1，3]噻唑[3,2-a]苯并咪唑-6-基）甲基]·6 -溴-7 -酮基-4-噻_1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯_2_竣酸4 -硝基苄酯（630mg，Immol)懸浮於 20ml THF 及 20ml ρΗ = 6.5 之磷酸鹽緩衝液。混合物於4 5 p s i壓力氫化2小時。然後透過賽力特砂藻土墊過濾並經於真空濃縮移除大部分THF。冷卻溶液至0°C並以1N氫氧化鈉鹼化至pH = 8。經由逆相 HPLC使用1公升水，隨後5%〜25%乙腈及水純化。然後真空濃縮移除水並收集33mg產物（8%產量）；Mp>250°C。 'H-NMRCD^) 5 6.89(m,8H) » 5.22(s,2H) » 5.02(s,2H)， 4.81(s，2H): MS:37 8.1 (M + H + Na)。

實施例3 1 (5及，6幻-6-(7,8-二氣-511-吡喃「4,3-(11吡唑「5,1-131[1,31曙唑-2-基亞甲基）-7-酮基-4-_ -卜吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備步驟1 : 5-K4-酮基四氤- 2H-毗喃-3-基）氧基1-1H-吡唑-3·羧酸乙酯之製備：對 5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（7.0g，45mmol)以及 24.9g碳酸鉀於500ml乙腈之攪拌懸浮液添加8.0g之3·溴 -四氫-吡喃-4 -酮，並回流1 6小時。讓反應混合物冷卻至 -195- 200404809 • · 室溫，然後過濾，以乙腈淸洗固體。濃縮濾液至油狀物。殘留物溶解於乙酸乙酯並以水萃取。有機相經MgS04乾燥並蒸發至乾。得到所欲產物白色固體9.0g(78%)。 M.Pt.m-123〇C，（M + H)25 5。步驟 2 : 7,8-二氤-5H-毗喃「4,3-dl 吡唑「5，l-bU1 曙哗- 2-羧酸乙酯之製備= 5 - [ (4 ·酮基四氫-2 Η -吡喃-3 -基）氧基]-1 Η -吡唑-3 -羧酸乙酯（254mg，lmmol)以及甲磺酸（192mg)於7ml醋酸及甲苯（50ml)之混合物回流18小時，使用 Dean-Stark管移除水。讓反應混合物冷卻至室溫，過濾反應混合物。濃縮濾液至油狀物。殘留物溶解於乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液。以水淸洗有機相並經Mg S04乾燥。移除乙酸乙酯後，殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯/己烷溶析純化得到所欲產物白色固體 120mg(51%)。Mp:116-118°C ;電子噴灑-MS m/z 237.0(M + H)+。步驟 3 : 7,8-二氣-5H-吡喃 f4,3-dl 吡唑瞟晦-?.- 某甲醇之製備·· 對7,8-二氫-51吡喃[4,3-(1]吡唑[5，14][1，3]噚唑-2-羧酸乙酯（1.52，6.3111111〇1)於10〇11111[1^之攪拌溶液添加1.〇5§ 鋰硼烷及1.54g甲醇。在40°C加熱溶液2.5小時。以IN HC1 淬熄反應並調整至pH 1 · 3，然後在室溫攪拌1小時。以 K2C〇3調整反應混合物pH至8。以乙酸乙酯萃取反應混合物。有機層經無水Mg S〇4乾燥並濃縮至油狀物，經管柱色層分析得到〇.74g所欲產物（50%)。（M + H) 196。 200404809

步驟 4 : 7,8-二氫- 5H-吡喃「4,3-dl 吡啤、「5.1-hlU^p^ 卩坐 _2_ 甲醛之製備= 7.8- 二氫-511-吡喃[4,3-(1]吡唑[5，1-13][1，3]噚唑_2-基甲醇（l.〇g，5.1mmol)於60mlCHCl3之攪拌溶液添加8gMn〇2。氮氣氛下回流此懸浮液1 · 5小時。透過賽力特矽藻土墊過濾反應混合物。濃縮濾液得到黃色油狀物。產物經色層分析得到 0.79g 產物（80%) ; (M + H) 193。步驟 5 ·· ( 5 天）-6 -「（乙醯氧基）（7,8 -二氣-5 Η - 口比喃 f 4，3 _ d 1 口 hh 口坐「5,l-bin.31 曙唑-2-基）甲基 1-6-溴-7-酮基-4-瞌-1-πγ 二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芊酯之製備： 7.8- 二氫-511-吡喃[4,3-(1]吡唑[5，1-1)][1，3]噚唑-2-甲醒 (600mg，3.1111111〇1)以及（57?，6 5)-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環 [3.2.0]庚-2 -燃-2 -竣酸 4 -硝基-平酯（1.54g，4.6mmol)之乾 THF溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水MgBr2 : 〇（Et)2(2.21g，8.50mmol)之乾乙腈溶液（15mL)。冷卻至-20 °C後，添加一份 Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20 °C攪拌反應混合物 2小時，並處以一份乙酸酐 (1.04mL)。反應混合物回溫至0°C並在0°C攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（M g S〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯：己烷（1 :1)溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色固體；產量：1.35g，70% ; (M + H) 619。 200404809 • · 步驟 6: (5i?，6Z)-6-(7,8-二氣-5H-吡喃[Hdl 吡唑 f5，l-bl「l,31 口萼唑-2-基亞甲基）-7-酮某-4-曄-l-ΡΥ二擐「3.2.01庚-2-烯-2，羧酸，鈉鹽以及（57?,6幻-6-(7·8-二氧毗喃「4,3-dl吡唑「5,1讣1「1，31曙唑-2-基亞甲某）_7-酮基-4-藤-1-吖二環「3.2.01 庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備: (5i?)-6-[(乙酸氧基）（7,8 -二氯- 5H -口比喃[4,3-d]n比卩坐[5，1_ b][ 1,3]噚唑-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0] 庚-2-烯-2-羧酸 4-硝基苄酯（1.2g，1.9mmol)溶解於 THF(2 0mL)及乙腈（10mL)及 0.5M 磷酸鹽緩衝液（PH6.5, 28mL) 並在室溫以40psi壓力經Pd/C(10%)氫化。4小時後過濾反應混合物，冷卻至3°C，並添加0.1M NaOH調整pH至8.5。濃縮濾液並以乙酸乙酯淸洗濾液。分開水層。在 3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP2 1逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後10%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。此反應中可形成 E及Z 兩異構物，可經由預HPLC分開之。 (5及，6幻-6-(7,8-二氫-511-吡喃[4,3-(1]吡唑[5，1-13][1,3]噚唑-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻·1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽··產量·_ 87mg(25%);黃色固體；（M + H + Na) 3 6 8.2。 ^ NMR(D2〇）6 7.04(lH，s)，7.01(lH，s)，6.45(lH,s)， 6.09(lH，s)，4.76(2H，m)，4.12(2H，m)，2.96(2H，m)。 (5及，6方）-6-(7,8-二氫-511-吡喃[4,3-(1]吡唑[5，1-1)][1，；3]噚唑-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧 -198- 200404809 • · 酸，鈉鹽：產量：75mg(21%);黃色固體；（M + H + Na) 3 68.2。屮 NMR(D2〇）δ 7.08(lH,s) ， 6.81(lH，s) ， 6.71(lH，s)， 6.40(lH，s)，4.68(2H，m)，4.03(2H，m)，2.87(2H，m)。實施例12_ (5/?.6之）-7-_酮基-6-(5.6.7.8-四氤吡唑「5,1-131[1,31苯并曙唑-某亞甲基_)-4-嗛·1 _吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備步驟1 : 5 -丄(2 - _某環己基）氧某1 -1 Η -吡晔-3 -羧酸乙酯之製 1·· 對 5 -經基-1 Η -卩比卩坐-3 -竣酸乙酯（6 · 2 5 g，4 0 m m ο 1)以及 22. lg碳酸鉀於500ml乙腈之攪拌懸浮液添加6.35 g之2-氯環己酮，並回流16小時。讓反應混合物冷卻至室溫，然後過濾’以乙腈淸洗固體。濃縮濾液至油狀物。殘留物溶解於乙酸乙酯並以水萃取。有機相經MgS〇4乾燥並蒸發至乾。產物於矽膠管柱色層分析以1 :1乙酸乙酯：己烷溶析純化。得到 4.92g(49%)白色固體之所欲產物。 M.Pt.l 22 - 1 24 〇C，（M + H) 25 3。步驟 2 : 5,6,7,8-四氫吡唑「5,l-bl「l,31苯并曙唑-2-羧酸乙酯之製備z 5· [(2-酮基環己基）氧基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 (127.61!^，0.5111111〇1)以及甲擴酸（951112)於51111醋酸及甲苯 (5 0ml)之混合物回流1 8小時，使用Dean-Stark管移除水。讓反應混合物冷卻至室溫，過濾反應混合物。濃縮濾液至油狀物。殘留物溶解於乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液。以水 -199 > 200404809 • · 淸洗有機相並經MgS04乾燥。移除乙酸乙酯後，殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯/己烷溶析純化得到所欲產物白色固體 69.7mg(59%)。Mp:55-57 °C ;電子噴灑-MS m/z 23 5·0(Μ + Η)+。

步驟 3 : 5.6.7.8-四氫吡唑「5_,丄-blfl，31苯并曙唑-2-基甲醇之製備I 對5,6,7,8-四氫吡唑[5，1-13][1，3]苯并噚唑-2-羧酸乙酯 (3.842，16.4111111〇1)於10〇1111丁1^之攪拌溶液添加3.05§鋰硼烷及3ml甲醇。在40°C加熱溶液2.5小時。以IN HC1 淬熄反應並調整至 pH 1 .3，然後在室溫攪拌 1小時。以 K2C〇3調整反應混合物ρΡΙ至δ 〇以乙酸乙酯萃取反應混合物。有機層經無水MgS04乾燥並濃縮至油狀物，經管柱色層分析得到2.62g所欲產物（83%)。Mpt:82-84 °C ; (M + H) 193 ° 步驟 4:5,6,7,8-四氣吡唑「5，1-1)1「1.31苹#瞟唑-2-甲醛之製備= 5,6,7,8-四氫吡唑[5，l-b][l，3]苯并噚唑-2-基甲醇 (2.30g，1 1 .97mmol)於 60ml CHC13 之攪拌溶液添加 l〇g Μη02。氮氣氛下回流此懸浮液1.5小時。透過賽力特矽藻土墊過濾反應混合物。濃縮濾液得到黃色固體。產物經色層分析得到 1.95g 產物（85.5%) ; (M + H) 191。步驟1:(5幻-6-「（乙醯氣某）（5,6,7.8-四氤吡唑「5,1-131「1,31 苯并曙唑-2-某）甲基1-6-溴-7-酮某-4-藤-1-吖二環「3.2.01庚- 200404809 5，6，7，8 -四氫吡唑[5，1 - b ] [ 1，3 ]苯并曙唑_ 2 -甲醛 (589mg，3.1mmol)以及（5i?，6 6>6 -溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環 [3.2.0]庚-2 -烯-2 -羧酸 4-硝基-苄酯（i.54g，4.6mmol)之乾 THF溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水MgBr2 : 〇（Et)2(2.21g，8.5mmol)之乾乙腈溶液（15niL)。冷卻至-20

°C後’添加一份Et3N(2.0mL)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-2 0 °C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐 (1 · 0 4 m L)。反應混合物回溫至〇 °C並在〇 °c攪拌1 5小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（M g S〇4)並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯：己烷（i :丨）溶析。減壓下濃縮收集之分層，且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：792mg，42% ; Mpt: 160-162 〇C ·’（M + H) 618。

违1驟6:(5及，6^)-7-酮基-6-(5,6,7,8-四氤（吡唑「5，1-1^「1，31苯迕噚唑-2-基亞甲基）-4-藤-1-吖二環01庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備： (5i?)-6-[(乙醯氧基）（5,6,7,8-四氫吡唑[5，l-bni，3]苯并噚唑-2-基）甲基]-6-溴-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯 -2-羧酸4-硝基苄酯（318mg，0.5mmol)溶解於THF(20mL)及乙腈（10mL)及0.5M磷酸鹽緩衝液（pH6.5，28mL)並在室溫以40psi壓力經10% Pd/C(100mg)氫化。4小時後過濾反應混合物，冷卻至3°C，並添加0.1M Na〇H調整pH至8.5。 -201 - 200404809 • · 濃縮濾液並以乙酸乙酯淸洗濾液。分開水層。在3 5 °C高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP2 1逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後10%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：150mg(76%);黃色固體；（M + H + Na) 365.2。屮 NMR(D2〇）5 6.92(lH，s) ， 6.91(lH，s) ， 6.32(lH，s)， 5.85(lH，s)，2.59(4H，m)，1.80(4H，m)。實施例3 3 (5,6Ζ)-6-Π6-(乙氧基羰某）-5,6,7,8-四氣吡唑『5’，1’：2,31「1,31噚唑「5.4-cllft啶-2-基1亞甲基卜7·酮基-4-噻 -1-吖二環「3.2.01庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽之製備步驟 1 : 3-(「3-(乙氣基羰基）-1Η-吡唑-5-基1氧基丨-4-酮基六氫吡啶-1 -羧酸乙酯之製備：對 5-羥基-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯（19.5g，127mmol)以及 50.0g碳酸鉀於500ml乙腈之攪拌懸浮液添加3-溴-4-酮基 -六氫吡啶-卜羧酸乙酯（37.45g，149mmol)，並回流16小時。讓反應混合物冷卻至室溫，然後過濾，以乙腈淸洗固體。濃縮濾液至油狀物。殘留物溶解於乙酸乙酯並以水萃取。有機相經MgS04乾燥並蒸發至乾。產物於矽膠管柱色層分析以1:1乙酸乙酯：己烷溶析純化。得到8.5 g( 19%)黃色由狀物之所欲產物。（M + H) 326。步驟 2 ·· V6.7.8-四氫吡哞「5’，1’：2,31「1,31曙唑「5.4<1吡啶- 200404809 • · 3-{[3-(乙氧基羰基）-1Η·吡唑-5-基]氧基}-4-酮基六氫吡啶-卜羧酸乙酯（3 25mg，lmmol)以及甲磺酸（95mg)於5ml 醋酸及甲苯（5 0ml)之混合物回流18小時，使用Dean-Stark 管移除水。讓反應混合物冷卻至室溫，過濾反應混合物。濃縮濾液至油狀物。殘留物溶解於乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液。以水淸洗有機相並經Mg S〇4乾燥。移除乙酸乙酯後，殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯/己烷溶析純化得到所欲產物黃色由狀物 175mg(57%)。電子噴灑-MS m/z 308·0(Μ + Η)+。步驟 3 : 2-(羥甲基）-7,8-二氫毗唑『5’，1 ’ ：2,31 Π ,31曙唑『5.4-cl毗啶-6(5H)-羧酸乙酯之製備：對 5,6,7,8-四氫吡唑[5’，1’：2,3][1，3]噚唑[5.4^]吡啶-2,6(5H)-二羧酸二乙酯（307mg，lmmol)於 40ml THF 之攪拌溶液添加3 05 mg鋰硼烷及lml甲醇。在4(TC加熱溶液2.5 小時。以IN HC1淬熄反應並調整至pH 1.3，然後在室溫攪拌1小時。以K2C03調整反應混合物pH至8。以乙酸乙酯萃取反應混合物。有機層經無水MgS04乾燥並濃縮至油狀物，經管柱色層分析得到172mg所欲產物（65%)。 (M + H) 266。步驟 4 : 2-甲醯基-7,8-二氣吡唑「5’.Γ :2.31 Π.31腭唑「5.4-cl 吡啶-6(5Η)-羧酸乙酯之製備：對2-(羥甲基）-7,8-二氫吡唑[5，，1’：2,3][1，3]噚唑[5.4-〇:] 吡啶- 6(5Η)-羧酸乙酯（1.76g，6.6mmol)於 60ml CHC13 之攪拌溶液添加10g Μη02。氮氣氛下回流此懸浮液1.5小時。 -203 - 200404809 透過賽力特砂澡土墊過濾反應混合物。濃縮濾液得到黃色固體。產物經色層分析得到1 · 4 3 g產物（8 2 %); M p t: 9 7 - 9 9 〇C ; (M + H) 264。步驟 5: 2-f(乙酿氧基）（5尺）-6 -溴- -石肖基；基）氧基1 瑞基卜7 -酮基-4 -噻-1-^二環「3.2.01庚-2· i希-6-某甲基-7,8_ 二氫P比哗「5 ’，1 ’ ： 2，31 [丄，_31噂d坐「5 · 4 -c 1吡η定-6 MH)-辩酸乙酯之製備： 2-甲醯基-7,8-二氫吡唑[5’，1’：2,3][1，3]噚唑[5.4-叫吡啶-6(5Η)-羧酸乙酯（790mg，3mmol)以及（5及，6幻-6-溴-7-酮基-4 -噻-1 -吖二環[3.2 · 0 ]庚-2 -烯-2 -羧酸 4 -硝基-苄酯 (1.54g，4.6mmol)之乾THF溶液（20mL)，於室溫氬氣氛下持續添加到無水MgBr2: 〇（Et)2(2.21g，8.5mmol)之乾乙腈溶液（1 5 m L)。冷卻至-2 0 °C後，添加一份E13 N (2 · 0 m L)。以箔紙覆蓋反應管擋光。在-20 °C攪拌反應混合物2小時，並處以一份乙酸酐（1.04mL)。反應混合物回溫至0°C並在〇°C攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋混合物並以5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉以及鹽水淸洗。有機層經乾燥（MgSO4) 並透過賽力特矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯淸洗此墊。減壓下濃縮濾液。殘留物於矽膠管柱以乙酸乙酯：己烷（1 : 1)溶析。減壓下濃縮收集之分層’且非鏡像立體異構物混合物用於下一步驟。淡黃色非晶形固體；產量：1 .6 7 m g ’ 8 1 % ; (M + H) 690。步驟 6: (57?,6乃-6-([6-(乙氧基羰基）-5,6,7,8-四氫吡唑 ’，1，：2,31「1.31曙哗「5.4 -r」卩比D定-2-基"I亞甲基）-7 -酮基-4- _ -204- 200404809 • 參基卜7-酮基-4-噻- l-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基甲基-7,8-二氫吡唑[5’，1 ’：2,3][1,3]噚唑[5.4-c]吡啶-6(5H) -羧酸乙酯 (828mg，0.5mmol)溶解於 THF(20mL)及乙腈（10mL)及 0.5M 磷酸鹽緩衝液（PH6.5，28mL)並在室溫以40psi壓力經10% Pd/C(20 0mg)氫化。4小時後過濾反應混合物，冷卻至，並添加0.1 M Na〇H調整pH至8.5。濃縮濾液並以乙酸乙酯淸洗濾液。分開水層。在3 5 t高真空下濃縮水層得到黃色沉澱物。產物經HP2 1逆相管柱色層分析純化。初始以去離子水（2L)溶析，然後10%乙腈：水溶析。收集含有產物之分層並在室溫減壓下濃縮。以丙酮淸洗黃色固體，過濾並乾燥。產量：3 75 mg(71%);黃色固體；（M + H + Na)43 8.4。沱 NMR(D2〇）5 6.96(lH，s) ， 6.94(lH，s) ， 6.41(lH，s)， 6.00(1H，s) ’ 4.53(2H，m) ， 4.13(2H，q) ， 3.78(2H，m)， 2.78(2H，m)，1.21(3H，t)。 )圖式簡單說明：無

205 -

Claims

200404809 拾、申請專利範圍： 1 . 一種式I之化合物，

其中： A及B之一爲氫及其他可經取代之稠合三環雜芳基； X爲S或〇； R5爲H， C1-C6院基，C5-C6環院基，或CHR3〇C〇C1-C6 院基；以及 R3爲氫，CM-C6烷基，C5-C6環烷基，可經取代之芳基，或可經取代之雜芳基；或其醫藥可接受鹽或其活體內可水解酯。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式

其中 Ζι，Z2，Z3，Z4，，z6 及各自選自 CR2，N，〇，S或N-h，但Z「Z72—者爲碳原子，其爲剩餘分 -206- 200404809 子附著處； L爲η，可經取代之烷基，可經取代之芳基，可經取代之雜芳基或單或雙環飽和雜環類，可經取代之環院基可經取代之稀基，可經取代之炔基，但雙鍵及參二可心於直接連結於Ν之碳原子’可經取代之全氟燒基， =甚可經取代院基或芳基(其中。爲。·2)，可經取雑方基，可經取代· Γ — η宅：甘代㈡方基’可經取代心〇院基，可經取代-C = 〇環烷基， ^ 贿^ — 代卓或雙環飽和雜環類，可經取代之Cl{6院基宜雜外 ;兀基方基，可經取代之CKC6p 基雑方基，可經取代之芳基_ 兀雜芳其n ;兀基，可經取代之 …·1-C6院基’可經取代之C1-C6院基單〜跑和雑環類，可經取代_C8.C16芳基稀基，擎广’可經取代之芳基燒基氧燒基，可經：代- 基-〇-院基·芳基，可經取代^ 取代之芳其今卢甘逆雜方基’可經方基興k基，可經取代之代之芳基氧芳其7 氧丨兀基，可經取氧方基，可經取代之芳基之C1_C6院基芳基氧芳其〜基’可經取代方盎與方基，可經取氧雜芳基，可經取代之院基芳基氧焼基/:“兀基芳基 ' ^羰基，可經取代之芳 — 代芳基氧羰基； A ，可經取代之雜 R2爲氣’可經取代之C1_C6_ 個雙鍵之C2 ^ "可經取代具有1 g 2 < C2-C6烯基，可經取 $ 烷氧基，，其 7可經取代之CKC6 ^基，可經取代之芳基， L6 .207_ 飞1工取代之雜芳基， 200404809 c〇〇r6可ι取代之烷基芳氧基烷基胺類，可經取代之方氧基可I取代之雜芳氧基，可經取代之c 3 _ c 6烯氧基1 L取代之C3-C6炔氧基，C1_C6烷胺基-C1_C6烷氧土伸丨兀基一氧基，可經取代之芳氧基-C LC6烷基胺’ C1-C6全氟院基，s(〇v可經取代之芳基（其中q爲 1或2) C〇nR6R7，胍基或環胍基，可經取代之Cl C6 k基方基’可經取代之芳基烷基，可經取代之Cl-C6 烷基雜芳基，可經取代之雜芳基-C1-C6烷基，可經取代之C1-C6 k基單或雙環飽和雜環類，可經取代之 C16方基烯基，sojh，可經取代之芳基烷基氧烷基，可經取代之方基氧烷基，可經取代之雜芳基氧烷基，可經取代之芳基氧芳基’可經取代之芳基氧雜芳基，可經取代之雜芳基氧芳基，可經取代之Cn-C6烷基芳基氧芳基’可經取代丨C1_C6烷基芳基氧雜芳基，可經取代之方基氧k基可經取代之雜芳基氧烷基，可經取代之烷基芳基氧烷基胺類； h及R7各自爲Η，可經取代之Cl_c6烷基，可經取代之芳基，可經取代之雜芳基’可經取代之C1_C6烷基芳基，可經取代之芳基院基，可經取代之雜芳基焼基，可經取代之C1-C6院基雜芳基，或1及R?可—起與其附著之氮原子形成3-7員飽和環系，可含有i或2個_ 子如 N-R!、〇、S=(C〇nn=0-2; ¥1，？2，73及¥4可各自爲（：或1^。 .如申請專利範圍第丨項之化合物，其中三環雜芳基具有 - 208 - 200404809

下式

其中 Zi，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7 及 Z8 各自選自 CR2， N，〇，S或N-Ri，但Z「Z82 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；以及Yi，Y2，Y3及Y4如申請專利範圍第 2項之定義。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式

其中 Zi ， Ζ2 ， Ζ3 ， Ζ4 ， Ζ5 ， Ζ6 ， Ζ7 及 Ζ8 各自選自 CR2 ， Ν，〇，S或N-Ri，但Ζ「Ζ8之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；以及Yi，Y2，Y3及Y4如申請專利範圍第 2項之定義。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有 -209- 200404809 • · 下式

其中 Zi，z2，z3，z4，z5，z6，z7 及 z8 各自選自 CR2， N，〇，S或N-Ri，但Z「Z82 —者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；以及Yi，Y2，Y3及Y4如申請專利範圍第 2項之定義。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式

其中Ζ〆Ζ2，Ζ3及冗4各自選自CR2，Ν，〇，S或N-Ri，但Z「Z4之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處； Wi，，2及 W3 各自選自 CR4R4，S (〇）r(i*二 0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-Ο或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； L、R2、R6、R7、Υ!、Y2、Y3及Y4如申請專利範圍第2 項之定義； 200404809 • · R4爲氫，可經取代之CM-C6烷基，〇H(但兩R4不皆爲〇H)，C1-C6 烷氧基，-S-C1-C6 烷基，C〇〇R6，-NR6R7, _C〇NR6R7 •，或R4R4可一起爲=〇或R4R4可一起與其附著之碳原子形成5至8員含或不含雜原子（雜原子選自N、〇、S(〇）n、N-Ri，其中η爲0-2)之螺環系；以及t= 1至3。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式

其中Z5各自選自CR2，N，〇，S或N-R〆但Z「Z5之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處； Y2各自爲C或N; Wi，W2 及 W3 各自選自 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，或 Ν-Ri，但不能出現S-S、S-Ο或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Ri、R2、R6及R7如申請專利範圍第2項之定義； R4爲氫，可經取代之C卜C6烷基，OH(但兩R4不皆爲〇H)，CM-C6 烷氧基，-S-C1-C6 烷基，C〇〇R6，-NR6R7， - C〇NR6R7 •，或R4R4可一起爲二〇或R4R4可一起與其附著之碳原子形成5至8員含或不含雜原子（雜原子選自N、〇、S(〇）n、N-R!，其中η爲0-2)之螺環系； -211 - 200404809 • · 以及t=l至3 ; 以及t = 1至3。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式

Zii 或其中 Zi，Z2，Z3，Z4，Z5 及 Z6 各自選自 CR2，N，0，S 或N-Ri，但Z「Z6之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處； Wi 及 W2 各自選自 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，N-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；R:、 R2、R6、R7、Υ!、Y2、Y3及Υ4如申請專利範圍第2項之定義； R4爲氫，可經取代之C1-C6烷基，ΟΗ(但兩R4不皆爲〇H)，C1-C6 烷氧基，-S-C1-C6 烷基，C〇〇R6，-NR6R7, _C〇NR6R7;或R4R4可一起爲=◦或R4R4可一起與其附著之碳原子形成5至8員含或不含雜原子（雜原子選自N、〇、S(〇）n、N-Ri，其中η爲0-2)之螺環系；以及t = 1至3。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有 200404809

其中 Ζι，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6 及 Z7 各自選自 CR2，N，〇，S或N-Ri，但Z「Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處； Wi 及 W2 各自選自 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，Ν-Ri，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Ri、 R2、R6、R7、Yi、Y2、Y3及Υ4如申請專利範圍第2項之定義；

R4爲氫，可經取代之C1-C6烷基，ΟΗ(但兩R4不皆爲〇H)，C1-C6 院氧基，-S-C1-C6 烷基，C〇〇R6，-NR6R7， _C〇NR6R7;或R4R4可一起爲=〇或R4R4可一起與其附著之碳原子形成5至8員含或不含雜原子（雜原子選自N、〇、S(〇）n、N-Ri，其中η爲0-2)之螺環系；以及t=0-3 。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式 -213- 200404809

9·Α 迎其中Zi，Ζ2及Ζ3各自選自CR2，Ν，〇，S或N-R!，但 Z^Z3之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；丫1及丫4各自爲（：或^^; Υ2及Υ3各自爲CH或Ν ; Wi，W2，W3，W4 及 W5 各自選自 CR4R4，S(〇）r(i=0-2)，〇，或N-L，但不能.出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Ri、R2、R6、及R7如申請專利範圍第 2 項之定義； R4爲氫，可經取代之C1-C6烷基，OH(但兩R4不皆爲〇H)，C1-C6 烷氧基，-S-C1-C6 烷基，C〇〇R6，-NR6R7， -C〇NR6R7;或R4R4可一起爲=〇或R4R4可一起與其附著之碳原子形成5至8員含或不含雜原子（雜原子選自N、〇、S(〇）n、N-Ri，其中η爲0-2)之螺環系； t = 0至2;以及u = l至3。 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式 -214- 200404809

10-A 10-B

其中冗9各自選自cr2, N，〇，S或N-Ri，但Z「Z9之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；以及111、112、尺6、117、丫1、丫2、丫3及 Y4 如申請專利範圍第2項之定義。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式

I 〇 ^Ζι\/Ζι\^29^ζ8 ζ2/2ι>/Υ4Ν3^ Ο I Ο I Ο I I Ο I Ο Ί 11-B 11-A 其中 Zi，z2，z3，z4，z5，z6，選自CR2, N，〇，S或N-Ri，但ZrZi。之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處；以及Ri、R2、R6、R7、Yi、Y2、 Y3及Y4如申請專利範圍第2項之定義。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式 -215 - 200404809

12-A 4 12-B 或其中21，22,23,24及25各自選自〇1，心〇，3或]^1^，但Z「Z7之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處； Wi，W2 及 W3 各自選自 CR4R4，〇，N-Ri，或 S(〇）r(r = 0-2)，但不能出現S-S、S-0或0-0鍵形成而形成一飽和環；Ri、R2、R6、R7、Υ!、Y2、Y3及 Υ4如申請專利範圍第2項之定義； R4爲氫，可經取代之CM-C6烷基，〇Η(但兩R4不皆爲〇H)，C1-C6 烷氧基，-S-C1-C6 烷基，C〇〇R6，-NR6R7， _C〇NR6R7 •，或R4R4可一起爲=〇或R4R4可一起與其附著之碳原子形成5至8員含或不含雜原子（雜原子選自N、〇、S(〇）n、N-Ri，其中η爲0-2)之螺環系；以及t=1-4 。 1 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式

13·Α 13-Β 4 13-C 其中 Ζ!，Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ5 及 Ζ6 各自選自 CR2，Ν，0，S

-216- 200404809 • · 或N-Ri，但Z「Z6之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處， Wi，W2 及 W3 各自選自 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，或 N-R,，但不能出現S-S、S-〇或〇-〇鍵形成而形成一飽和環；Ri、R2、R6、R7、Υ!、Y2、Y3及 Υ4如申請專利範圍第2項之定義； R4爲氫，可經取代之C1-C6烷基，ΟΗ(但兩R4不皆爲〇H)，C1-C6 院氧基，-S-C1-C6 院基，C〇〇R6，-NR6R7， _C〇NR6R7 •，或R4R4可一起爲=〇或R4R4可一起與其附著之碳原子形成5至8員含或不含雜原子（雜原子選自N、〇、S(〇）n、N-Ri，其中η爲0-2)之螺環系；以及t= 1 -3。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式

14-A 14-B 4 i4-C 其中 Zi，z2，z3，z4，z5，z6，z7 及 Z8 各自選自 CR2， N，〇，S或N-Ri，但Z「Z8之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處； Wi 及 W2 各自選自 CR4R4，S(〇）r(r = 0-2)，〇，或 H，但不能出現S-S、S-Ο或〇-〇鍵形成而形成一飽和環； -217- 200404809 • · 、R2、R6、R7、Υ】、Y2、Y3及Y4如申請專利範圍第2 項之定義； R4爲氫，可經取代之C1-C6烷基，〇Η(但兩R4不皆爲〇H)，C1-C6 院氧基，-S-C1-C6 院基，C〇〇R6，-NR6R7， -CONH;或R4R4可一起爲=：〇或R4R4可一起與其附著之碳原子形成5至8員含或不含雜原子（雜原子選自N、〇、S(〇）n、N-L，其中η爲0-2)之螺環系；以及t=1 -2。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其中三環雜芳基具有下式

15-A 15-B 15-C 其中Ζι，Z2，Z3及冗4各自選自CR2，N，〇，S或N-Ri，但Ζ/Ζ4之一者爲碳原子，其爲剩餘分子附著處； Wi，W2，W3，W4 及 W5 各自選自 CR4R4，S(〇）r(r = 0_2)，〇，或N-L，但不能出現S-S、S-〇或〇-◦鍵形成而形成一飽和環；R!、R2、R6、R7、Yi、Y2、Y3 及 Υ4 如申請專利範圍第2項之定義； R4爲氫，可經取代之C1-C6烷基，〇Η(但兩R4不皆爲〇H)，（M-C6 烷氧基，-S-C1-C6 烷基，C〇〇R6，-NR6R7， _C〇NR6R7;或R4R4可一起爲二〇或R4R4可一起與其附著 -218- 200404809 之碳原子形成5至8員含或不含雜原子（雜原子選自N、 0、S(〇）n、N-R〗’其中η爲〇-2)之螺環系； t=l至3 ;以及u=l至3。 17·如申請專利刪i至16項中任—項之化合物，其中該化合物具有下式

1 8 ·如申g靑專利範圍第1至1 7項中任〜項之化合物，宜中 X爲S。 1 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其物係選自： (5左，62)-6-(咪唑[2，1-13][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基卜7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； (5及，62)-6-[(7-甲氧基咪唑[2，1-13][1,3]苯并噻唑-2_基亞甲基）]·7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚烯羧酸； (5i?，6Z)-6-[(7·氯咪唑[2，l-b][l，3]苯幷噻唑基亞甲基）]-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2·烯-2-羧酸； (5幻，（62)-6-咪嗤[1，2-&]喹啉-2-基亞甲基-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； (5幻，（62)-6-(6,7-二氫-51環戊[叫咪唑[2，1彳][1，3]噻唑-2-基亞甲基）-7·酮基-4-噻-卜以二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； (5幻，（6Z)-6-(咪唑[1，2-a]蝰喏啉-2-基亞甲基）_7_酮基-4- -219- 200404809 瞎- l- Πγ二環[3.2.0]庚-2-細-2-錢酸’納鹽； (5i?)，（6Z)-6-[(7_甲基咪唑[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基亞甲基）]-7 -酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； (5幻，（62)-6-(4,5,6,7-四氫-1，33,313,8-四吖-環戊[叫茚-2-基亞甲基）-7 -嗣基-4-唾- I- Ργ - 一 ί哀[3.2.0]庚-2-嫌-2-殘酸，鈉鹽； (5i〇，（6£)-6-[(l〇-苄基-11-酮基-i〇，U-二氫二苯并 [13，：[][1，4]噚吖庚-8-基）亞甲基]-7-酮基-4-噻-1-吖二環 [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； 6-(5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三PY-二環戊二烯并苯-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； (5i?，6S&Z)-7-酮基-6-(4H，10H-吡唑并[5，l-c][l,4]苯并噚吖庚-2-基亞甲基）-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； (5i?)，（6Z)-6-(5H-咪唑[2,卜a]異吲哚-2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； (5i?，6Z)-6-[(5-甲基咪唑[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基亞甲基）]-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； (5i?，6Z)-6-[(7-氟咪唑[2，U][1，3]苯幷噻唑-2-基亞甲基）]-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3 ·2·0]庚-2-烯-2-羧酸； (5幻，（62)-6-(5,8-二氫-6^咪唑[2，1_1：)]吡喃[4,3-〇1][1，3]噻唑-2-基亞甲基）-7 -酮基-4-噻·卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2- 羧酸； Λ u ^ ^0/ -220, 200404809 (5幻，（6Z)-6-(咪唑[i，2-b]苯并噻唑-7-基亞甲基）_7_酮基 4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚·2-烯-2-羧酸； (5i?)，（6Z)-7 -酮基-6- ([1，3]嗟卩坐[3,2-a]苯幷咪口坐-2-基亞甲基）-4 -噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； (5幻，（6 2)-6-(7,8-二氫-61!-環戊[3,4]^:唑[5，1讣][1，3]噻唑 -2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3·2·0]庚_2_烯-2-羧酸； (5i?))(6Z)-7-i|S-6-(5,6,7,8^«^^U,l-b][l,3]^ 并唾哩-2·基亞甲基）-4-噻小打二環[3.2.〇]庚冬嫌殘酸； ⑽，（6Z)I[(9-甲基-9H-咏口坐[m]苯并㈣冬基）亞甲 —* 基1-7-酮基-4-噻-1-^ 環[3·2·〇]庚-2-烯-2-羧酸 (5i?，6Z)-7-酮基-6-(4Η· 啶-2-基亞甲基塵吩[2’，3’：4,5]硫基吡喃[2,3-1)]吡卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸（鈉鹽）； (5i?,6Z)-6-[(5-甲基-7,8_ 一氮 a][l，3]嘧啶-2-基甲基]7 -6H-環戊[e][l，2,4]三唑[ι，5--酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0] 庚-2-烯-2-羧酸； ^其羰墓卜6,7,8,9-四氯壯D定[3,4-(5i?，6Z)-6-{[7-(乙氧基欺 π榨-2-基]亞甲基卜7_酮基-4·噻-卜 e][l，2,4]三唑[l，5-a]^、呢 • 2.0]庚-2參2-竣酸’鈉鹽；吖二環一 < 螺[1,3_ 二氧戊 k-2,7-[1，2,4] (5i?,6Z)-6-(8，，9，-二氫 _其_4 -噻-1-吖二瓌[3·2·0]庚_2 -烯唑「l，5-al喹唑啉]-7_鋼> -2-羧酸，鈉鹽； ^ s 9-四氫[1，2,4]三唑Π，5 喹唑 (5i?,6Z)-6-[(5-甲基 _6,7，’ -221， 200404809 • · 啉-2-基）亞甲基]-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯- 2-羧酸，鈉鹽； (5i?,6Z)-6-[(5 -甲基- 7,8-二氫- 6H-環戊[e]咪唑[1,2-a]嘧啶 - 2-基）亞甲基]-7-酮基-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； (5^,62)-6-({5-[2-(苄氧基）乙氧基]-7,8-二氫-6}1-環戊4] 咪唑[l，2-a]嘧啶-2 -基丨亞甲基）-7 -酮基-4 -噻-1-吖二環 [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸·，鈉鹽； (5及，6 Z)-6-(2,3-二氫[1，3]噻唑[3,2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-l-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； (5及，6Z)-6-(3,4-二氫-2H-[1，3]噻畊[3,2-a]苯并咪唑-7-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； (5灰，6 2)-7-酮基-6-([1，3]噻唑[3,2^]苯并咪唑-6-基亞甲基）-4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； (5及，62)-6-(7,8-二氫-511-吡喃[4,3-〇1]吡唑[5,1-1)][1，3]噚唑 -2-基亞甲基）-7-酮基-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； (5及，62)-7-酮基-6-(5,6,7,8-四氫吡唑[5，1-1^[1，3]苯并噚唑-2-基亞甲基）-4-噻-卜吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； (5i?，6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基）-5,6,7,8-四氫吡唑 [5’，1 ’：2,3][1，3]噚唑[5.4-c]吡啶-2-基]亞甲基}-7-酮基- 4-噻-1-吖二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，鈉鹽。 -222 - 200404809 • 參 20·—種於有需要之病人治療細菌感染或疾病之方法，其包括對該病人提供有效量如申請專利範圍第1至1 9項中任一項之式JL化合物，或其醫藥可接受鹽或其活體內可水解酯。 2 1 ·如申請專利範圍第20項之方法，其中該化合物是與石_ 內醯胺抗生素共投與。 22 ·如申請專利範圍第2 1項之方法，其中々_內醯胺抗生素對該化合物之比例可從1 : 1至1 〇〇: 1。 2 3 ·如申請專利範圍第2 2項之方法，其中万_內醯胺抗生素對該化合物之比例低於1 〇 : 1。 24 · —種醫藥組成物，其包括醫藥可接受載劑以及有效量如申請專利範圍第1至1 9項中任一項之式1化合物，或其醫藥可接受鹽或其活體內可水解酯。

- 223 - 200404809 • · 柒、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··