TW200404536A - New pharmaceutical composition - Google Patents

Description

200404536 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於預防或治療肥胖之組合物與方法。更特士 之，本發明係關於一種包含一種脂肪酶抑制劑，較佳者係 一種式I化合物（讓你酷orlistat)

及葡甘露聚糖之組合物，其中選擇性的含有一種或更多之 醫藥上可接受賦形劑。 【先前技術】 以脂肪酶抑制劑治療之病患較常發生之副作用包括肛門 漏油（油潰）及大便失禁。油潰通常肇因於攝食但不吸收之 食物油脂在直腸中與糞便質塊分離而導致。 於美國專利案第5,447,953號中顯示藉由合併一種脂肪酶 抑制劑以及實質量之水不溶性粗質纖維，可以增加抑制脂 肪吸收之效果。國際專利申請案w〇 〇〇/〇9123例示藉由合併 一種脂肪酶抑制劑諸如讓你酷以及少量之甲殼素或其衍生 物或其鹽類’可以強烈的降低肛門漏油之現象。 已有4夕方案用來棟討如何控制漏油。該等策略有丨）利用 一種介面活性劑來安定油/水介面藉以預防在直腸中油乳 液之凝聚，d)增強水在直腸中之黏性藉以降低油滴_油滴在 直腸中父互作用之強度以及頻率，因而降低凝聚之可能性 84601 -6 - 200404536 ，111)藉由親脂性化合物物理性的吸附油脂，或藉由加速 細菌在直腸中的生長來增加天然糞便量。最後之方案可以 藉由給予前生物物質（prebiotic material，例如乳酸菌）或是 攝取可發酵纖維作為細菌生長之受質。 【發明内容】 令人訝異地吾人發現筠篛例如葙篛粉以及特別是葡甘露 水糖可以有效的降低於服用脂肪酶抑制劑諸如讓你齡或是 攝取人工脂肪替代物時常見之腸胃不良反應（GI_AE)。 筠篛（筠篛芋）係一種植物，其塊莖在中國及日本係一種 热知之③物來源，即荈篛粉。該筠篛粉當以水重製後變成 含有葡甘露聚糖及可溶澱粉之高黏稠度液體。其中主要之 可溶性組分係葡甘露聚糖（式π)，其係一種由D_葡萄糖及 D-甘露糖所組成之多醣，常作為許多食物之成份以及在工 業應用上作為薄膜，油鑽孔液及塗料之成份。

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1----- Q … M=D-甘露糖，g=D_葡萄糖 據此，本發明係關於一種含有脂肪酶抑制劑及葡甘露聚 糖之組合物。 除非另有說明，下列之定義係用來說明描述於本發明中 各種術語之意義及範圍。 術語”脂肪酶抑制劑”係指可以抑制例如胃及胰脂肪酶脂 84601 200404536 肪s母例如月及胰脂肪酶作用之化合物。舉例來說，例如讓 你酷及描述於美國專利案第4,598,089號之抑脂素（lipstatin) 為脂肪酶之強效抑制劑。抑脂素為源自微生物之天然產物 而讓彳小酷係將抑脂素氫化還原之結果。其他脂肪酶抑制 劑包括一群統稱為潘克力辛（panclicin)之化合物。潘克力辛 係讓你酷之類似物（幕托等人，L Antibi〇t.，47 ： 1 3 69-1 3 75 (1 994))。術語”脂肪酶抑制劑”亦指結合脂肪酶抑 制劑之聚合物例如描述於國際專利申請案w〇 99/34786 (Gehex Pharmaceutical Inc·)者。該等聚合物之特徵為其係 經一種或多個可以抑制脂肪酶之基團所取代。術語,f脂肪酶 抑制劑’’亦涵蓋前述化合物之醫藥上可接受鹽類。術語，，脂 肪酶抑制劑”亦指描述於國際專利申請案w〇00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd·)之 2-氧-4H-3，L·苯并噚畊冬酮 ，例如2-癸氧基甲基_4]9_3，^苯并呤畊_4_酮，6_甲基·2_ 十四碳烷氧基-4H-3，1-苯并呤畊酮，及2-十六碳烷氧基 -6-甲基-4H-3，1-苯并p亏畊_4_酮以及其他例如描述於國際專 利申請案 WO 01/32616，WO 〇1/32669與 WO 01/32670之氧 烷酮（oxetanones)。最佳者，該術語”脂肪酶抑制劑"係指讓 你酷。 讓你酷係一種用於控制或預防肥胖或高血脂症之已知化 合物。簽見1986年7月1日公告之美國專利案第4,598,〇89號 其中亦揭示讓你酷之製法，以及美國專利案第6,〇〇4,996號 其中亦揭示適當之醫藥組合物。其他適當之醫藥組合物亦揭 示於例如國際專利申晴案WO 00/09122及WO 00/09123。讓 84601 200404536 你酷之其他製法則揭示於歐洲專利申請案公告第1 85,359 ，189,577，443,449，及 524,495 號。 較佳之讓你酷劑量係每天經口給予60至720毫克，每天分 成二至三次給藥。其中較佳者係每天給予使用者之劑量為 180至360毫克，而最佳者為36〇毫克之脂肪酶抑制劑，而較 佳者係每天分成二次或特別佳者分成三次給藥。較佳者該 使用者為一個肥胖或是過重的人，即身體質量指標（b〇dy = ass比心幻達^或更高之人。通言之，該等脂肪酶抑制劑 袁好疋在攝取含脂肪飲食前約一至二小時前服用。 讓你酷可以習用之口服組合物形式給予人，諸如錠劑， 包衣錠，硬及軟明膠膠囊，乳劑或懸浮劑。用於錠劑，包 衣錠劑含錠及硬明膠膠囊之載劑之實例有乳糖，其他糖= ’糖醇諸如山梨醇，甘露醇，麥芽糖糊精，或其他填充劑 ，介面活性劑諸如月桂基硫酸鈉，Bdj 96，或丁—⑶; 朋散劑諸如綾甲基澱粉鈉，玉米澱粉或其衍生物；聚合物 諸如聚乙烯吡咯酮及交聯聚乙烯吡咯酮；滑石米分；硬脂酸 或^鹽類等等。用於軟明膠膠囊之適當載劑有例如植物油 ，蠟，脂肪，半固體及液體多醇類等等。甚者，該等較藥 :劑：含：防腐劑，助溶劑，安定劑，潤濕劑，乳化劑:、 甜未』¥色劑’矯味劑，變化滲透壓之鹽類，緩衝劑， 包，劑及抗氧化劑。其亦可含有其他具醫藥價值之物質。 二等周-己物可以作成習用之單一劑量劑型以及可以利 藥技術界所知之紅^ , 个何方法製備。較佳者，該讓你酷係分 根據實例中及義畜立丨七 刀別 久果國專利案第M〇4,996號之調配物认 84601 200404536 術語”筠篛粉 為係私彳于自嫡篛芋塊莖之水合膠體狀多

2·000·〇〇〇道耳頓（daU〇ns)。沿 為構成溶解度之主因，其所在位置平均每9至19個糖單位出 現一個。研細之筠篛粉可以溶於冷水中並形成一種pH介於

洲特別是栽種於曰本。筠篛粉 糖分子以莫耳比例1，6: 1，〇組合 葡甘露聚糖。其係一種由 平均分子量範圍自200.〇〇〇至 沿著葡甘露聚糖骨幹之乙醯基 種熱安定之凝膠，儘管在極高溫之下依然不會融化。药翁 粉之純化過程係於大規模之萃取工廠中進行。筠篛之塊莖 先經粉碎，然後將收取之葡甘露聚顆粒磨光以除去萃取吸 附於上之有害物質。該過程可以獲得高純度之研細筠篛粉 ，藉以改善溶解度，安定性及整體功能。該等顆粒為白色 ，無味及無嗅。 筠篛粉及葡甘露聚糖（PROPOL®，RHEOLEX®)為市售產 品（Kyoei Konnyaku，Inc·，Behr，Wunderlich & Co·，Provisco, FMC Biopolymers，Naturland，SiberHegner and Co. Ltd.)。 其製備及使用已描述於例如美國專利案第3,767,424號，第 3,973,007號，第 4,588,589號，第 5,486,364號，第 5,486,364 號，第 5,733,593 號，第 5,536,521 號，第 6，126,906 號等等。 術語π醫藥上可接受π在此係指相關之化合物由毒性之觀 點來看係可接受的。 更詳盡地，本發明係關於一種包含脂肪酶抑制劑與葡甘 84601 -10- 200404536 露聚糖之醫藥組合物。該組合 多之醫藥上可接受之賦弗t, 的己有-種或更 式槎# '蜊。該葡甘露聚糖可以詞篛之形 式扶供。較佳者該箱顏 朽之形 者含有至少90。/夕^ 葡甘露聚糖，更佳 韦主夕90/〇之葡甘露聚糖〇 番 以鈣转於太也丨λ — % μ寺葡甘路4糖或筠篛可 从珣翡杨末例如筠篛粉之 劑係讓你酷。 /式棱（、。較佳者該脂肪酶抑制 將脂肪酶抑制劑及菡& ^. 葡甘露聚糖同時合併包含於醫華组人 物係本發明之重要且體每 、 δ 支·/、虹汽細例。該等醫藥組 有效量之各個化人物β々γ 哪3有/口療 …… 個劑量單位可以含有該二種化合 旦夕一八夕一 有母曰劑置之-部分’例如該每曰劑 里二。或者該劑量單位可以含有-種化合物之— 整劑量而含有另一種化合 初之〇卩分劑Ϊ。在此情況下， 必須服用每曰服用—次劑量單位之該等組合，以及一 -人多更多次僅含有另一種化合物之劑量單位。 在本叙明之較佳具體實施例中，該組合物含有a) “至 游。（Wwy之月旨肪酶抑制劑，b) 1〇至75% (w/w)之揭翁，及 C) 0.1至90% (w/w)之一種或多種醫藥上可接受賦形劑。更 佳者該組合物含有a) 0·1至跳（咖)之脂肪酶抑制劑，b) 20至75%(w/w)之葡甘露聚糖，及C)(U至9〇%(w/w)之一種 或多種醫藥上可接受賦形劑。較佳者，該一種或多種醫藥 上可接受賦形劑之量為5至5〇%，而更佳者為5至2〇%。更詳 本°且。物可含有a)自約5至約1 000毫克之脂肪酶抑制 劑例如讓你酷，其含量自約1Q至約5⑼毫克之月旨肪酶抑制劑 車乂佳者自、々20至約1 〇〇毫克之脂肪酶抑制劑，例如自約1 〇 84601 -11- 200404536 至約360毫克之讓你酷，更佳者自約3〇至約12〇毫克之讓你 酉。而又更佺者為自約40至約80毫克之讓你酷以及b)自約 〇 ·5至約1 〇克之葡甘露聚糖，較佳者自約0.5至約8克之葡甘 硌來糖，及更佳之自約〇. 5至約6克之葡甘露聚糖。 該等醫藥上可接受賦形劑可選自包括填充劑，介面活性 刈，崩散劑，結合劑，潤滑劑，助流動劑，甜味劑，及著 色劑，例如一種組合物可以含有勾約5至約1〇〇〇毫克之脂肪 酶抑制劑·，b)約〇·5至約1〇克之葡甘露聚糖；及選擇性的含 有選自約0.1至10克之填充劑，約〇〇5至約5〇克之介面活性 刈，約0·05至約2.0克之崩散劑，約〇〇2至約5〇克之結合劑 、力0.001至約1.0克之潤滑劑，約〇1至約5.〇克之助流動劑 ，約0.01至約4.0克之甜味劑，及約〇〇〇1至約〇」克之著色 劑。 醫樂上可接受賦形劑可選自包括填充劑，例如糖類及/或 糖醇如礼糖，山梨醇，甘露醇，麥芽糖糊精等；介面活性 背J女月才土基石爪酸鈉，丁pGS，Bril 96或8〇 ;崩散劑如 羧甲基澱粉鈉，玉米澱粉或其衍生物；結合劑如聚乙烯吡 $ _ ’交聯聚乙雄m同’ &乙料’㈣基甲基纖維素 ^ ，π蜊如硬知酸或其鹽類；助流動劑如二氧化矽；甜味 劑如阿斯巴甜（aspartame);及/或著色劑如β•胡蘿菌素。 在本發明之一個較佳具體實施例令，該組合物含有幻約 0·1至約20% (w/w)之脂肪酶抑制劑；㈨1〇至約乃。/。 之葡甘露聚糖，·及選擇性的包含選自約〇丨至約2〇% (w/w) 填充劑，約（Μ至約10% (w/w)介面活性劑，約至約ι〇〇/〇 84601 -12- 200404536 (w/w)崩散劑；約（Μ至約10%(w/w)結合劑；約〇丨至約1〇% (w/w)潤滑劑；約〇.丨至約10% (w/w)助流動劑’約ο」至約 10% (w/w)甜味劑，及約（^丨至約^。（w/w)著色劑之醫藥上 可接受賦形劑。 更詳盡的說明，本組合物可含有a)自約5至約1〇〇〇毫克之 脂肪酶抑制劑如讓你酷，其量為例如自約ι〇至約毫克之 脂肪酶抑制劑，較佳者自約20至約1〇〇毫克之脂肪酶抑制劑 ，例如自約10至約360毫克之讓你酷，更佳者係自約％至約 120毫克之讓你酷，再更佳者係自約4〇至約8〇毫克之讓你酷 及b)自約〇.5至約10克之葡甘露聚糖，較佳者係自約〇5至約 8克之葡甘露聚糖，而更佳者係自約〇5至約6克之葡甘露聚 糖。 口服劑型係用於本發明之較佳組合物而下列係此種給藥 方式之已知醫藥劑型例如旋劑，膠囊，棒劑，帛袋，顆粒 剎’糖漿’及水性或油性懸浮劑。該等醫藥上可接受賦形 诏（稀釋劑及載劑）係藥技界所熟知。錠劑可以藉由將有效 化合物與填充劑如磷酸鈣；崩散劑如玉米澱粉；潤滑劑如 硬脂酸鎂；結合劑如微晶纖維素或聚乙烯吡咯_及其他選 擇性之此技界熟知之成份混合，再將該混合物以已知之方 去打錠而製成。相同地，單獨含有效成份或是含有其他添 加賦形劑之膠囊如硬或軟明膠膠囊亦可以已知之方法製得 •膠囊内之内容物可以藉由已知之方法調配成使有效成份 持、$釋放。舉例來說，錠劑及膠囊劑可以方便地各自含有 前述量之脂肪酶抑制劑及葡甘露聚糠。 84601 -13- 200404536 其他供口服給藥之劑型包肖，例如，在無毒性助懸劑諸 如羧曱基纖維素納存在下在水性媒液中含有有效成份之水 性懸浮劑’及在適當植物油例如花生油，撖欖油或蓋慧318 醇（将咖1318)含有有效成份之油性懸浮劑。該有效成份亦 可以單獨或許與其他賦形劑調配成顆粒劑。該等顆粒可以 由病患直接呑服或是在吞服前先加到適當之液體載劑（例 如水)内。該等顆粒劑可以含有崩散劑，例如一種由酸盥碳

，鹽或重錢鹽所形成之發純合藉以加速在液體媒液之 崩散。 社Η明之組合物中，若有必要，該等有效化合物可 再與？他可相容之藥理活性成份合併使用。維他命補充 即可遠擇性地與本發明化合物一起給藥。 脂肪酶抑制劑及葡甘露聚糖該二種；;合物可以同時， 序(例如讓你酷依前述方式給藥而 给藥。較佳者，該等化合物或是組合物係於進— 中或疋在進食前或後卜2

許多SI I Α ~ 、、Ό予甘露聚糖量則, 4夕因素而定，其中包括 疝志夕、A 4· 病况之嚴重度，2 ^ ^病史，端視給藥醫師之判斷而定。

本發明亦關於前述用於治療或防 合物之努、、卜“， 縻-飞預防之組合物以及前述H 糖以及選擇性的, 月曰肪扭抑制劑與葡甘露聚 本發明亦包含一…系上可接爾劑遇合。 々匕3 —種用於治療肥脞 為脂肪酶抑制劑第 ' ，该套件包括a: 丨利剎之第一種組分及b 一劑量型式户 義如上例如以口服單 1式存在之葡甘露聚糖 1土者该組件包括a)自1 84601 •14- 200404536 至⑽劑量單位之讓你酷及b)自⑴⑻劑量單 聚糖。 心w甘路 本發明之另一個具體實施例係指一種用於治療肥胖之組 件，5亥組件包括a)為脂肪酶抑制劑之第_種組分 服單一劑量型式存在之葡甘露聚糖。 口 本舍明亦關於使用定義如前之組合物用來製造藥品用 治療或預防肥胖或是使用定義如前之脂肪酶抑制劑： 造藥品用於治療或預防同時使用定義如前述葡甘露聚糖治 療之病患。在此使用葡甘露聚糖及脂肪酶抑制劑係指同= ’分別或是依序使用來治療或預防肥胖。本發明進—步關 於在需要該種>、台療之人類治療肥胖之方法，該方法包含 人類-個有效治療量之脂肪酶抑制劑及一個有效治療量^ 前述定義之葡甘露聚糖。該方法係指同時，分別或是依序 給予該等化合物。本發明之進一步具體實施例係一種脂肪 酶抑制劑及定義如前述之葡甘露聚糖或葙篛作成一種組合 製劑供同時，分別或依序使用來治療或預防肥胖。本發明 亦關於使用疋義如前述之葡甘露聚糖或筠篛用來製造藥品 用於治療及預防腸胃道之副作用包括油潰，脂肪/油性糞便 ，急便，頻便，大便失禁，以及關於在需要治療之病患身 上冶療及預防知jq道之副作用包括油潰，脂肪/油性糞便， 急便，頻便’大便失禁之方法，該方法在於給予有效治療 Ϊ之定義如如述之詞翁或葡甘露聚糖。本發明進一步係關 於一種脂肪酶抑制劑及定義如前述之葡甘露聚糖或筠篛供 同時，分別或依序用於治療及預防肥胖。 84601 -15- 200404536 本發明可以經由下列實例更深入瞭解，該等實例僅供說 明而非用於限制在此所述之本發明。 【實施方式】 實例 . 實例1 :體外研穿 令人訝異地，吾人發現葡甘露聚糖可有效的降低給予脂 肪酶抑制劑如讓你酷時常見之腸胃不良反應（gastr〇_ intestinal adverse events (GI-ΑΕ))。 筠篛（葡甘露聚糖之來源）與油及水之交互作用係以一種 吸附試驗來檢測。將化合物之樣品與大豆油或是模擬小腸 液（SIF，不含胰蛋白酶之磷酸鹽緩衝液），再於37它培育24 小時。殘留的液體則以離心方式（3 1〇〇克，5分鐘χ3)使其與 固體物質分離。在SIF的情況，可觀察到聚合物明顯的吸水 恥脹叩在大丑油的情況則未見膨脹。筠篛對SIF及大豆油 之及附此力經汁异後分別為4·8克/克及〇·5克/克。小油結合 量顯示其板親脂性。 、1篛女疋乳液之凝聚行為則利用一種離心法來探討。 藉由此外方法可以檢視濃度及與相關之乳液安定性。 該等安定性試驗之結果列示於表丨及2。筠篛之使用量小於 0.5% (w/w)時顯示非常不安定之乳液其結果導致快速之油/ 水相=離（表丨）。儘管筠篛之使用量到1.0% (w/w)，乳液依 然:Γ不女定且在離心1 〇分鐘之後可見清澈之相分離。只 有田_弱合置達i·0% (w/w)以上之乳液在離心時間達t=300 論後展現媒;夜之安定性僅有乳液被破壞（圖D。 84601 -16· 200404536 表1 ·在不同濃度c及離心時間t筠篛測試乳液之安定性。 --—-- C (% w/w) 乳液安定性筠篛 t/min 1 10 40 70 100 130 160 220 300 0.01 1* 1 1 1 1 1 1 1 1 0.1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0.5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1.0 --—— m m 1 1 1 1 1 1 1 1.5 h m m m m m m m m 2.0 h m m m m m m m m 低安疋性：油與水明顯的分成兩個澄清相；中度安定 •礼液部份被破壞；h=高度安定：無凝聚之現象，目視為 非透明性之安定乳液。 圖1展不在以3100克分別離心t=1 min (a)及t=3〇〇 min (b) 後之筠篛試驗乳液。經過離心時間t==3〇〇 min之後，僅可以 在鏑篛/辰度南於1.5% (w/w)之乳液中可以看到輕微的乳化 安定性。 為了探討在不同pH值之乳液安定性，先行製備含有固定 筠篛濃度c=1.0% (w/w)但是涵蓋？11範圍4至9之試驗乳液 (表2)。在兩個極端pH值4及9之條件下，可以看到試驗乳液 之極差礼化效果，其結果導致油相瞬間分層。然而，在 之情況下亦只要在少於3G分鐘的離心、時間即使得乳液完全 在此案例中 以乳液之安 被破壞’在pH-5之乳液則顯示較高的安定性。 ，凝聚現象發生於離心時間大於6〇分鐘之後。 -17- 84601 200404536 定性觀點來看最佳之pH係位於弱酸性至中性之pH值（pH 6-7)。 表2·在不同pH值及離心時間t之筠篛試驗乳液安定性。 pH 乳液安定性夠4惠 t/min 1 30 60 120 300 4 1* 1 1 1 1 5 m m m 1 1 6 m m m m m 7 m m m m m 8 m 1 1 1 1 9 1 1 1 1 1 1* =低安定性：油與水明顯的分成兩個澄清相；m=中度安定 :乳液部份被破壞；h=高度安定：無凝聚之現象，目視為 非透明性之安定乳液。 圖2展示在以3100克分別離心t=1 min (a)及t=3〇〇 min (b) 後之筠篛試驗乳液。該等乳液在不同的值含有^ (w/w) 之菊篛。經過離心時間t=3 00 min之後，僅可以分別在pH值 為6及7之乳液中可以看到輕微的乳化安定性。所有其他的 乳液都可看到廣泛的凝聚現象。 製備在不含之胰蛋白酶之模擬小腸液（SIF，依據uSp XXII，ρ· I789 (PH = 7·5，磷酸二氫鉀緩衝液》濃度為〇〇1% ，0.”/。’ 0.5%’ L〇%，L5%，及2.0% (w/w)之揭翁溶液。 84601 -18 - 200404536 ^克之大豆油（FLUKA，8547ι)加到i8克上述之溶液令使 製成之取終油濃度相對於水溶液相為i〇% w/w。大豆油並 未經純化而是買來即用。然後利用廳⑽均質裝置以28·_ rpm (刻度Ε)均質工分鐘製備&液。對照組則是利用大豆油 〇 ,x^a|x(n.le red)^^ 液二色接下來再以光學顯微鏡觀察顯示該等乳液為"水包 油”型（oil_in_water type)。在製成後立即以㈤心cis]裝置 分析中間油滴大小，基本上其值為2〇_3〇 _。將預先製成 之乳液藉由注射器注入尺寸為高約95mm，直徑約^瓜❿ (玻璃厚度約0.8 mm)之玻璃毛細管内，注入高度約6,5 ，然後以最高速5000 rpm (Eppend〇rf，54〇3離心機，轉子 編號16A4-44)離心，相當於31〇〇克之離心力（玻璃毛細管之 底。卩）為了 5己錄去乳化過程，將離心過程在既定之時間間 隔（t=l ’ 1〇, 40, 70, 100, 13〇 , 16〇, 22〇, 3〇〇min)中斷 ，再將毛細管放置於以穿透模式操作之光學掃瞄器上 (Bio-Rad GS-700影像密度儀（Image Densitometer))。各個毛 細管之間距係以自己製備之樣品架維持恆定。所有的量測 均於室溫下進行。 f例2 :體内研突τ 現已發展出一種急性之人體模式藉以測試物質是否可降 低因使用讓你酷治療而引起之與油相關副作用。 讓健康之受試者連續三餐中服用讓你g舎或是與欲測試物 質併用（3-餐試驗）。用於該3-餐試驗之改質讓你酷調配物可 引起70-80%之脂肪排泄。將問卷給予受試者記錄其副作用 84601 -19- 200404536 〇最嚴重之蛊、a，s曰一 ^ ^ 相關副作用係油潰（無法控制之油脂洩漏） 。该副作用在叁 田月日凓4 ) 試者則可觀確定量，但是，在部分受 脂肪«為rl 便中會自發性的分離脂肪。該 ·'、、’f離油脂）量經分離後稱重。 該游離油胳夕旦s丨^ & m % 油潰之代表性標記，因為游離油 月曰被°心為是出現油潰所必須。 ::仃，個臨床試驗以研究各種物質對於改變腸胃道不 _ 之政不。顯然地，受試者對於讓你酷相關之腸胃，首 副作料顯現個體敏感度不同。因此各個受試者必須做7 照組（單獨以讓你酷處理）。對於讓你酷相關之腸胃 乍用顯示弱敏感度之受試者則排除於評估試驗之外。 於广。式者身上若測試之物質可使游離油脂數量比對照組 (單獨使用讓你酷）之值降低至少50%則視為有效。 —測試之葡甘露聚糖為转I!粉。該菊翁粉係得自樹根㈤翁 竿）而此為葡甘露聚糖之天然來源。該物質在急性副作用模 式之劑量為-4克/餐。在5位受試者中有4位可以降低至少_ 因不含葡甘露聚糖所產生之游離油脂（見表3)。以葡甘露聚0 糖/讓你酷處理之受試者並未減少脂肪之排泄（相較於只用 讓你酷處理之受試者，數據並未陳示）顯示葡甘露聚㈣讓 你酷並未交互作用。並未報告有因以葡甘露聚糖處理而產 生之嚴重不良反應（major AEs)。 84601 -20- 200404536 表3 ··筠篛（葡甘露聚糖）結果 葡甘露聚糖 游離油脂產量 (克/週） 試驗1 讓你酉告 — 11 9 讓你酷+荈篛 ----—一 8 0 試驗2 —— 39 〜--—- 16 17 8 40 6 有效數/總試驗數（50%<對照組） 4/5 '^~ ......... _ 丨_ f例3 ··體内談 體外試驗之結果可以由進行之體内小白鼠模式研究進一 步獲得支持。該試驗之基礎在於觀察到小白鼠在高脂肪飲 食下以讓你酷或其他脂肪酶抑制劑處理後在理毛時會將排 泄之游離油脂塗佈到皮毛上。有數種類型之葡甘露聚糖及 調配物經檢視其降低或減少游離油脂產生之能力。所得之 結果顯不於表3。 實例4 :讓你酷醫藥組合物

成份 數量 毫克/膠囊 讓你酷 120.00 微晶纖維素（AVICELPH-101). 93.60 羧甲基澱粉鈉（PRIMOJEL) 7.20 月桂基硫酸鈉 7.20 聚乙烯ρ比洛嗣（Povidone K-30) 12.00 滑石粉 0.24 總重 240.24毫克 ----—J 84601 -21 - 200404536 步驟： 1. 將讓你酷，微晶纖維素，及羧甲基澱粉鈉在一種適當之 混合槽内摻合。 2. 以聚乙烯吡咯酮與月桂基硫酸鈉在水中之溶液進行造 粒。 3 ·將混合之溼顆粒經由擠出機擠出，再使其通過搓圓機以 形成小圓粒。 4·將該等小圓粒於30°C烘乾。 5 ·加入滑石粉並混合。 6.充填至硬明膠膠囊内。

BI 成份 數量 毫克/膠囊 讓你酷 60 微晶纖維素 46.8 羧甲基澱粉鈉 3.6 月桂基硫酸鈉 3.6 聚乙烯吡咯酮 6.0 滑石粉 0.12 總重 120.12毫克 步驟： 1 ·將讓你酷，微晶纖維素，及羧甲基澱粉鈉在一種適當之 混合槽内摻合。 84601 -22- 200404536 2. 以聚乙烯吡咯酮與月桂基硫酸鈉 粒0 在水中之溶液 進行造 再使其通過搓圓機以 3 ·將混合之溼顆粒經由擠出機擠出 形成小圓粒。 4·將該等小圓粒於30°C烘乾。 5 · 加入滑石粉並混合。 6·充填至硬明膠膠囊内。 Q1 成份 數量毫克/膠囊 讓你酷 60 120 乳糖 40 80 微晶纖維素 60 120 羧曱基澱粉鈉 5.7 11.4 月桂基硫酸納 20 40 聚乙稀被嘻酮 10 20 滑石粉 0.2 0.4 總重 1---- 195.9毫克 391.8毫克 1 將讓你酷，乳糖，微晶纖維素，及羧甲基澱粉鈉在一種 適當之混合槽内摻合。 2 ·以聚乙烯吡咯酮與月桂基硫酸鈉在水中之溶液進行造 粒。 84601 -23- 200404536 •將混合之溼顆粒經由#出_出，#使其通過握圓機以 形成小圓粒。 4 ·將該等小圓粒於3 〇。〇烘乾。 5 ·加入滑石粉並混合。 6·充填至硬明膠膠囊内。 5 :葡甘露聚糖嫛 Μ^Λ： ^ 成份 _ 數罝克/可咐。爵特 葡甘露聚糖 —--- 15克 山梨醇 1·1克 無水乳糖 0.376 克 滑石粉 〇·16 克 硬脂基丁烯二酸鈉 0.064 券 總重 ——— 3.2 克 步驟： 種適當之混合槽内摻 1 ·將葡甘露聚糖，山梨醇及乳糖在一 合0 2 ·將粉末混合物通過篩網。 3.加入滑石粉及硬脂基丁烯二酸鈉並混合。 4 ·直接將粉末混合物壓製成可呕。爵錠劑。 免例6 : I甘露聚疲醫藥組 組成： 84601 -24 - 200404536 成份 數量克/藥袋 葡甘露聚糖 4克 阿斯巴甜 0.5克 β-胡蘿蔔素 0.001 克 總重 4.501 克 步驟： 1. 將葡甘露聚糖放入一種高剪力混合槽内。 2. 以阿斯巴甜及b-胡蘿蔔素在水中之溶液/膠狀懸浮液進 行造粒。 3. 將顆粒於60°C乾燥。 4. 將乾燥之顆粒通過篩網。 5 .充填至藥袋中。 實例7 :葡甘露聚糖醫藥組合物 組成： 成份 數量克/可σ且嚼錠 葡甘露聚糖 0.5克 乳糖 0.5克 微晶纖維素 1.31 克 月桂基硫酸鈉 0.09 克 羧曱基澱粉鈉 〇·3克 聚乙烯吡咯酮 〇·15 克 滑石粉 0.15 克 總重 3.0克 84601 -25- 200404536 步驟： 1. 將葡甘露聚糖’乳糖’微晶纖維素 一種適當之混合槽内摻合。 及羧甲基澱粉鈉在 咯嗣溶於水中 2 ·將月桂基硫酸鈉與聚乙烯吨 3 ·以該液體進行造粒。 4 ·將混合之渥顆粒經由擠出 形成圓粒。 機擠出’再使其通過搓圓機以 5·將該等小圓粒於65°C烘乾。 6·加入滑石粉並混合。 7 ·將圓粒壓製成可咀嚼錠劑。 實例8 :譆你酷/葡甘露聚糖i藥組^^ 組成： - 成份 —--—----—--- 數量克/可°且嚼錠 讓你酷 0.06 克 ---------— 葡甘露、聚糖 0.75 克 —-----------—- 乳糖 0.5克 微晶纖維素 1.31 克 —-—----------—— 月桂基硫酸鈉 0.09 克 _______-—--------- 竣甲基殿粉納 0.3克 聚乙烯P比σ各酮 0·15 克 ______—--------- 滑石粉 0· 1 5 克 總重 3.31 克 —---——' '__ 84601 -26- 200404536 步驟： 1 ·將讓你酷，葡甘露聚糖，乳糖，微晶纖維素，及羧甲基 澱粉鈉在一種適當之混合槽内摻合。 2·將月桂基硫酸鈉與聚乙.烯吡咯酮溶於純水中。 3 ·以該液體進行造粒。 4.將混合之溼顆粒經由擠出機擠出，再使其通過搓圓機以 形成圓粒。 5 ·將該等小圓粒於3 5。〇烘乾。 6·加入滑石粉並混合。 7 ·將圓粒壓製成可咀嚼錠劑。 复J列9 :讓你酷/葡甘露聚糠醫藥組今物 組成： 成份 數量克/藥袋 讓你酷 0·12 克 葡甘露聚糖 4克 庶糖 2.8克 β-胡蘿蔔素· 0·001 克 —氧化發 〇·5克 總重 7.421 克 步驟： 1 ·將讓你酷，葡甘露聚糠及蔗糖在一個適當之混合槽内掺 合 2·將前述摻合物分數回與β-胡蘿萄素及二氧化矽之混合 84601 -27- 200404536 物混合。 3 .充填至藥袋内。 實例1 0 :讓你酷/葡甘露聚糖醫藥組合物 組成： 成份 數量克/可咀嚼錠 讓你酷 0.12 克 葡甘露聚糖 2.0克 羧曱基澱粉鈉 〇·1克 微晶纖維素 0.2克 月桂基硫酸鈉 0.03 克 交聯聚乙烯吡咯酮 〇_1克 阿斯巴甜 0.15 克 滑石粉 0.15 克 硬脂酸鎂 0.03 克 總重 2.85 克 步驟： 1. 將讓你酷，葡甘露聚糖，微晶纖維素，羧曱基澱粉鈉及 交聯具乙烯吡咯酮於適當之混合槽内摻合。 2. 以月桂基硫酸鈉及阿斯巴甜在純水中之溶液/膠體懸浮 液進行造粒。 3. 將顆粒通過筛網。 4. 將顆粒於30°C烘乾。 84601 -28- 200404536 5 ·將顆粒通過篩網整粒。 6.與滑石粉及硬脂酸錢混合。 7·壓製成可咀嚼錠劑。 【圖式簡單說明】 圖1顯示葙篛之測試乳液分別在以3100克t=l min (a)及 t一：>00min(b)離心之結果。經過t=300 min之離心時間’只

有含珣篛濃度在1 · 5 % (w/w)以上之乳液可以觀察到有微弱 之乳化安定性。 圖2頌不筠篛之測試乳液分別在以31〇〇克户1 min (a)及 卜300 min (b)離心之結果。該乳液含有具不同值之} 卜&㈣翁。經過t=3〇〇min之離心時間，只有在#6及7中 可以觀察到輕微之乳液安定性。1 文疋注具他所有之乳液則可觀察 到明顯的凝聚現象。 圖3 :不同類型之葡甘露 對 永糖之游離油滴降低效果，以 對於對照組之％表示（數據 像马+均值±標準差（SE))。 84601

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Claims (1)

1. 200404536 拾、申請專利範圍： 含有一種脂肪酶抑制劑及葡甘露聚 1 · 一種醫藥組合物，其 糖0 2.根據申請專利範圍第 園弟1項之組合物，其含有一種或多種 醫藥上可接受賦形劑。 3 ·根據申請專利範圍第 已图弟1或2項之組合物，其含有筠篛。 4 ·根據申請專利簕圊笛1 tS ^ 員之組合物，其中該菊篛含有裏 少80%之葡甘露聚糖。 5.根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該揭顏含有裏 少90%之葡甘露聚糖。 6·根據申明專利乾圍第i或2項之組合物，其中該葙篛戒葡 甘露聚糖係萌篛粉。 7·根據申凊專利範圍第丨或2項之組合物，其中該脂肪酶抑 制劑係讓你酷（〇rlistat)。 8·根據申請專利範圍第丨或2項之組合物，其中該組合物含 有 a) 0.1至20% (w/w)脂肪酶抑制劑， b) 10至 75%(w/w)^f|，及 c) 0.1至90°/。（w/w)之一種或多種醫藥上可接受賦形劑。 9 ·根據申請專利範圍第8項之組合物，其含有 a) 〇· 1至1 0% (w/w)脂肪酶抑制劑， b) 20至7 5% (w/w)葡甘露聚糖， c) 0.1至90% (w/w)之一種或多種醫藥上可接受賦形劑。 1 〇.根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其含有a)約5至

   84601 200404536 約1000毫克之脂肪酶抑制劑及…約〇·5至約1〇克之葡甘 露聚糖。 11. 12. 13. 14. 根據申請專利範圍第10項之組合物，其含有約〇 5至約8 克之葡甘露聚糖。 根據申請專利範圍第u項之組合物，其含有約〇 5至約6 克之葡甘露聚糖。 根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該醫藥上可接 又賦形劑係選自包括填充劑，介面活性劑，崩散劑，結 合劑，潤滑劑，助流動劑，甜味劑，及著色劑之群組。 根據申睛專利範圍第2項之組合物，其含有 a) 約5至約1 〇〇〇毫克之脂肪酶抑制劑； b) 約0.5至約10克之葡甘露聚糖；及 選擇性地含有醫藥上可接受之賦形劑，其係選自約 0·1至約10克之填充劑，約0·05至約50克之介面活性劑 ，約0·05至約2.0克之崩散劑，約〇〇2至約5〇克之結合 劑，約0.001至約L0克之潤滑劑，約〇1至約5〇克之助 流動劑，約0·01至約4·〇克之甜味劑，及約〇〇〇1至約〇.5 克之著色劑。 15. 根據申請專利範圍第2項之組合物，其含有a)約〇1至約 2〇/〇 (w/w)之脂肪酶抑制劑；b) 1〇至約75% (w/w)之葡 甘路聚糖；及選擇性地含有醫藥上可接受之賦形劑，其 係選自約（M至約20% (w/w)之填充劑，約〇1至約1〇/% (w/w)之介面活性劑，約〇1至約i〇% (w/w)之崩散劑， 約〇·1至約10% (w/w)之結合劑，約〇1至約1〇% (w/w)之 84601 -2 - 200404536 潤a d ’約〇·1至約1〇% (w/w)之助流動劑，約〇1至約 1〇%(W/W)之甜味劑，及約〇· 1至約5%(w/w)之著色劑。 16·根據申請專利範圍第13至15項任何一項之組合物，其中 該脂肪酶抑制劑係讓你酷。 17·根據^請專利範圍第1或2項之組合物，其含有約10至約 5 0 0愛克之脂肪酶抑制劑。 18.根射請專利範圍第1或2項之組合物，其含#約2〇至約 1 〇〇毫克之脂肪酶抑制劑。 1 9 ·根據申請專利節圍楚、 j乾圍弟1或2項之組合物，其含有約10至約 3 60¾克之讓你酷。 20·根據申請專利範圍第i ▲ 0物，其含有約30至約 120¾克之讓你酷。 21. 根據申請專利範圍第丨或2 8。毫克之讓你酷。 、，且其含有約4。至約 其含有約0.5至 22. 根據申請專利範圍第1或2項之組合物 約8克乏葡甘露聚糠。 其含有約0.5 J 23·根據申請專利範圍第1或2項之組合物 約6克之葡甘露聚糖。 24·根據申請專利範圍第丨或2項之 、 預防肥胖。 、’ ϋ ，/、係用於治療5 25·根據申請專利範圍第丨或^項纟且八 一種脂肪酶抑制劑與葡甘露以物之製法，該製法㈣ 或多種醫藥上可接受賦形劑:合及選擇性地與一華 26.治療肥胖之套組’該套組含 )弟一種組分為脂肪酶φ 84601 200404536 劑型之葡甘露聚糖。 之組合物於製造用於 27. 制劑及b)第二種組分為口服單一 一種根據申請專利範圍第1或2項 治療及預防肥胖之藥品之用途。 28· —種根據申請專利範圍第i或2 j # 1S1日# # m i 、之知肪酶抑制劑於製 “、FW使用疋義於根據申請專利範圍第_項之葡 甘露聚糖之病患用於治療及預防肥胖之藥品之用途。 29.根據申請專利範圍第28項之用途，其係供同時，分別或 依序使用以治療及預防肥胖。 30. —種治療肥胖之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第 1或2項所定義之治療有效量之—種脂肪酶抑制劑及治 療有效量之葡甘露聚糖。 31·根據申請專利範圍第30項之醫藥組合物，其係供同時 分別或依序給藥。 32. —種根據申請專利範圍第1或2項所定義之脂肪酶抑制 劑及葡甘露聚糖或葙篛，其係供同時，分別或依序給藥 用於治療及預防肥胖。 3 3 · —種根據申請專利範圍第1或2項所定義之脂肪酶抑制 劑及葡甘露聚糠或筠篛，其係作成一種組合製劑供同日寺 ，分別或依序給藥用於治療及預防肥胖。 3 4. —種根據申請專利範圍第1或2項所定義之葡甘露聚糖 或筠篛於製造藥品之用途，該藥品可用於治療及預防腸 胃道之副作用，包括油潰，脂肪/油性糞便，急便，頻 便及大便失禁。 35· —種用於治療或預防腸胃道之副作用，包括油潰，脂肪 84601 200404536 /油性糞便，急便，頻便及大便失禁之醫藥組合物，其 含有一種治療有效量之如申請專利範圍第1或2項所定 義之筠篛或葡甘露聚糖。 84601