TW200404008A - Composition - Google Patents

Description

200404008 玖、發明說明： [發明所屬之技術領域】 亡發明乃關於-種乾粉醫藥組合物，與其於在呼吸疾病 中精由吸入方式的使用。本發明亦關於一種含有相同成分 ::粉吸入器。更特別的是’本發明乃關於一種具有改善 安定性之乾粉醫藥組合物。 【先前技術】 η乾粉吸入器（DPI，S)是一種廣為人知用以將醫藥活性試劑 二乎吸運的裝置。因此，在以活性試劑治療如氣喘、支 氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病（C0PD)、氣腫、鼻炎等疾病 寺使用乾粉吸入器將特別合適。由於藥物可以直接作用於 目標器官，因此可以使用更少量的活性成分來使任何可能 的副作用減到最小。 使用於DPI，S中之吸入性藥劑的乾粉組合物通常含有一與 過！醫藥可接受賦形劑或多種賦形劑（通常稱為載體）預混之 醫藥活性試劑。該賦形劑不僅可以用來稀釋每一投與劑量 、、舌1± 4*劑的含量，亦可以芫成粉末混合物的製備可行性， 並韬助藥品的飛沫化（aerosolisation)。高比例的賦形劑可決 走粉末配方的特性，特別是其製造特性。 伴隨這類乾粉醫藥組合物使用的問題為水分的存在很容 易使其作用產生不良的安定性。舉例來說，當該組合物在 恤度與澄度提高的條件下可發現其細顆粒劑量（FPD)顯著降 低C細顆粒可有效滲透肺部的下氣管）。 專利申μ案W0 〇〇/2 8979 (Sky eP harm a)中数述一種解決上 84828 述問題的方法。6絲产 醫m - /、旦％在極端的條件下（溫度與澄度），厶右 、…性忒劑、非吸入性顆粒大小之吸入載體與 <乾粉配方具有改善的貯藏安定性。 我們現在發現含有特定衍生礙水化合物 物可矣_山人 W <卑乙才刀谙樂組合 上、fp/ u之加強安定性。因此該组合物可做為 上述問題的另一種解決方法。 為 【發明内容】 2本發明第_個著眼在於提供使用含有粒狀衍生碳水 ° ^乾粉醫藥組合物來改善表現安定性。 :發明亦提供―種在吸人治療中使用含有粒狀衍生碳水 、:Hi粉醫藥組合物的方法來移除或減少該組合物在 貝丁藏中對於細顆粒劑量造成的有害效果。 妹，生碳水化合物可以是非結晶或結晶顆粒形式。粒 狀衍生奴水化合物以結晶顆粒形式較為理想。 咸信含有粒㈣生碳水化合物、使用於吸人性治療之乾 粉醫藥組合物是新穎的。因此本發明進-步提供-種適合 :於吸入性治療之乾粉醫藥組合物，其具有改善的貯藏安 走丨口有醫藥活性試劑、一賦形劑與一粒狀衍生碳水 化合物。合適的衍生碳水化合物為結晶形式者。 、咸知根據本發明4乾粉醫藥組合物不僅包含單獨顆粒形 式4成分，吓包含了多於一種成分之基質顆粒。舉例來說， 可使用W !居性試劑之基質顆粒與衍生石炭水化合物或賦形 之基免顆粒與衍生碳水化合物。該基質顆粒可以固體分 散技術來製備，如共沉澱與顆粒塗覆法皆為熟習於本技藝 84828 200404008 者所熟知。這些成分以獨立顆粒形式加入較為合適。 此處所使用的“衍生碳水化合物”一詞是用來描述一群分 子’其碳水化合物群中至少有一#基是經由以酯鍵或_鍵 键結之疏水部分所取代。所有的異構物（純物質或其混合物） 皆包含於本詞的範疇内。亦可使用化性不同之衍生竣水化 合物之混合物。 碳水化合物中的羥基以長度達2 0個碳原子之直鏈或支鍵 碳氫鏈所取代較為合適，達6個碳原子者更為常見。衍生碳 水化合物可以藉由單醣（如甘露醇、果糖與葡萄糖）或雙醣（如 麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖與蔗糖）的衍生作用來形 成。衍生％水化合物可購自商品或根據熟習本技藝者所熟 知的步驟來製得。 碳水化合物為纖維二糖八乙酸酉旨，纖維二糖八乙酸酯 最為理想。 何生碳水化合物的非限制性實例包括纖維二糖八乙酸 酯、蔗糖八乙酸酯、乳糖八乙酸酯、葡萄糖五乙酸酯、甘 露醇六乙酸酯與海藻糖八乙酸酯。更合適的實例包括那些 特別敍述於專利申請案wo "⑽州咖咖㈣伽㈣ 者，特別是海藻糖二異丁基六乙酸酯。一特別理想的衍生 衍生碳水化合物的氣動大小通常介於〇1與5〇微米間’並 特別介於刚微米。使„本發明組合物之製備的衍生碳 水化合物通常需微米化，亦可使用熟習本技藝者所熟知的 控制沉殿法、超臨界流體法與噴霧乾燥技術。亦可有利使 用商w化4纖維二糖人乙酸醋在未微米化前製備本發明之 84828 200404008 組合物。 衍生碳水化合物的浩命、 叛度可以占總組合物重量之〇 99%。衍生碳水化合物的噥泠丨、；μ a _U1_ 敬度以占總組合物重量之〇 .〇 1 較為合適’以1-20%較為理想。 ° 醫藥活性試劑可以為任何乾粉形式，適合於吸入投與之 治療分子。在吸入性治療的領域中，“適合於吸入投與，，— 詞一般指具有氣動直徑介於0.1與10微米間的治療分子、，更 特別介於1 _ 5微米。具理相顆私| t . 理心顆权大小，使用於吸入的顆粒通 利案WO 00/38811與玫〇 01/32125(格拉索集團有限公司 Glaxo Group Limited)中的方法）、超臨界流體法或噴霧乾燥 常以微粒化來製備。製備該顆粒的其他方法已為本技藝所 熟知。因此，該顆粒亦可使用控制沉澱法（如敘述於申請專 技術來製備。本發明並未對製備適合用於吸入投予之治療 分子的方法做任何限制。 適合用於吸入治療的醫藥活性試劑實例包括鎮痛劑 (analgesics)如可待因、二氫嗎啡、麥角胺化恤叮丨或嗎啡； 心絞痛製劑（anginal preparations)如地爾硫（diltiazem);抗 過敏藥（anti-allergies)如色甘酸鹽（cromoglycate(如其鈉 鹽））、ketotifen或nedocromil(如其鈉鹽）；抗感染藥如頭孢 子囷素類、盤尼西林類、鍵撤素、續胺類（sulphonamides)、 四環黴素與pentamidine ;抗組織胺如美沙比林 (methapyrilene)或氣雷他定（loratadine);抗發炎藥如 beclomethasone(如其二丙酸酯）、氟替卡松（fluticasone)(如 其丙酸酯）、氟尼縮松（flunisolide)、布地奈德（budesonide)、 84828 200404008 rofleponide、莫美他松（mometasone)(如其 furoate 醋）、 ciclesonide、triamcinolone(acetonides、6 a ,9 a --1(,-11 β 羥基-16α -甲基-3-氧-17α -丙氧基-androsta-l，4-二埽- π 点 _ carbothioic acid S-(2-氧-四氫吡喃-3-基）酯（或名為 6α，9α_ 二氟-17 α -[(2-咬喃基談基）氧基]-11 /3 -經基-16α -甲基-3 -氧 - androsta-l，4-二烯-17/3-carbothioic acid S-氯甲基酿）或 6 α，9α -二氟-11/3 -羥基-16α -甲基 _17α -[(4-甲基-i，3-峨口坐_ 5-羰基）氧基]-3-氧-androsta-l，4-二晞-17/3- carbothioic acid S-氯曱基S旨；抗咳漱藥如noscapine ;支氣管擴張藥 (bronchodiators)如albuterol(如游離鹼或硫酸）、沙美特羅 (salmeterol)(如羥萘甲酸鹽）、麻黃素、腎上腺素、芬忒醇（如 其氫溴酸）、福莫特囉（formoterol)(如延胡索酸）、異丙腎上 腺素（isoprenaline)、間羥異丙腎上腺素（metapr〇terenol)、 脫經腎上腺素（phenylephrine)、 苯丙醇胺 (phenylpropanolamine)、毗布特囉（pirbuterol)(如其醋酸鹽）、 偽麻黃素（如其氫氯酸鹽）、利米特囉（rimiterol)、特布他林 (terbutaline)(如其硫酸鹽）、乙基異丙腎上腺素 (isoetharine)、妥洛特囉（tulobuterol)或 4-羥基-7-[2-[[2-[[3- (2-苯乙氧基）丙基]磺醯基乙基]胺基]乙基_2(3H) -benzothiazolone ; PDE4 抑制劑如 cil〇miiast 或 rofiumilast ; 白二婦素（leukotriene)结抗劑如 montelukast、pranlukast 與 zafirlukast ;腺嘌呤 2a協同劑如（2R，3R，4S，5R)-2-[6-胺基-2- (1S-經甲基-2-苯基-乙基胺）_嘌呤基]-5-(2-乙基-2 H-四口坐-5_基）-四氫呋喃-3,4·二醇（如馬來酸鹽）；iNOS抑制劑；α 84828 -10- 200404008 整合素（丨1^681411)抑制劑如（2 8)-3-[4-({[4-(胺羰基）-1_哌啶基] 羰基}氧基）苯基]-2-[((2S)-4-甲基-2-{[2-(2-甲基苯氧基）乙酸 基]胺基}戊酿基）胺基]丙酸（如游離酸或4甲鹽），利尿劑如阿 米洛利（amiloride);抗膽鹼劑如抗乙醯膽鹼（ipratr〇pium)(如 其溴化物）、tiotropium、阿托品（atropine)或 oxitropium ;神 經節刺激劑如尼古丁；贺爾蒙如可體松、氫化可體松或 prednisolone ;黃嘌呤如氨茶鹼（aminophylline)、膽茶驗 (choline Theophyllinate)、離氨酸茶鹼鹽（iysine theophyllinate)或茶驗（theophylline);治療性蛋白質與胜1 如胰島素或昇糖素；疫苗、診斷與基因療法。專精於本技 藝者將清楚知道如何適當使用鹽類型式（如低烷基酯）或溶劑 形式（如水合物）的藥劑，以使藥劑的的活性和/或安定性最 適化。 其他適合的醫藥可接受試劑包括本技藝中熟知的化合物 如長作用型乙型交感神經刺激劑（(32-adren〇receptc)r agonists)，特別是一般或特別在專利申請文件w〇 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、PCT/GB02/004140 與PCT/GB03/0〇2301(皆為格拉索集團有限公司）中所述者。 特別理想的長作用型乙型交感神經刺激劑包括3_(4-{[6_ ({(2R)_2-羥基-2_[4-羥基-3-(羥甲基）-苯基]乙基}胺基）己基] 氧基}丁基）冬績驢胺與3-(3-{[7-({(2R)-2-#呈基-2-[4_經基_3_ (輕甲基）-苯基]乙基}胺基）庚基]氧基}丁基）苯磺醯胺。 此處所使用的“醫藥活性試劑，，一詞是包括含有兩種或多 種上述種類之醫藥活性試劑之組合。較理想的配方含有含 84828 -11 - 200404008 salbutamol(如其游離驗或硫酸鹽）、沙美特羅（saimeterol)(如 L奈甲®^鹽）、福莫特囉（formoterol)(如延胡索酸）、長作用 型乙型父感神經刺激劑與抗發炎類固醇如beclomethasone ester(如一丙1^)、氟替卡松酉旨（fiuticasone ester)(如丙酸鹽 或6α，9α -二氟/3 -羥基-16α -甲基-3-氧-17α -丙氧基- androsta-l，4-一晞-17 冷-carb〇thioic acid S-（2-氧-四氫口比喃- 3_基）酯）或budesonide之組合的活性配料組合。 特別理想的活性試劑組合為氟替卡松丙酸酯與沙美特 維、或其醫藥可接受鹽類（特別是羥莕甲酸鹽）。該組合物敘 述於專利EP 0416951 B1中（格拉索集團有限公司）。 /、特別重要的組合為布地奈德（bU(jes〇nide)與福莫特 羅（如延胡索酸鹽）與沙美特羅或其醫藥可接受鹽類（特別是 羥萘甲酸鹽）與抗膽鹼劑如抗乙醯膽鹼（ipratr〇pium)(如其溴 化物）。 一據本發明製備之組合物中的活性試劑含量將視情 · 1 尸Η 口王 7Ί^Γ 170 旧 //U ^ ::耆：不同’尤其是考慮病患年紀與重量及其疾病的嚴1 而 < 特別活性4劑。此種考量為熟習於本技藝者所惠 二：：試劑的濃度可在〇·〇丨_99%。然而，活性’ 心成 任何醫藥惰性材料或適合於吸人的材料組告 車5為理想的賦形存 醇與葡萄糖(d 括早聰如甘露醇、阿拉伯糖、木 Μ糖^ )與其單水合物、雙醋如乳糖、麥芽 與多醣如搬粉、糊精或葡聚醣。更為理想㈣ 84828 -12- 劑含有粒狀結晶播4 _ _ 特別理想的，二:：糖、果糖、甘露醇、麵乳糖。 d為典水乳糖與乳糖單水合物。 一般而T，賦形劑顆粒的顆粒大小Ό 劑者，故其不备、、堯Α工 夺碾大於吸入活性試 d Η /參入呼吸道。因此， 劑顆粒的顆粒大小通常 〜生組合物的賦形 理想。 吊大於20铽未’以20-150微米間更為 右品要’吸入組合物亦可以本，而十々 小範圍。舉例來說，為… 或多種賦形劑顆粒大 精確的計#，賦_心使用—種 门^，准持 粒賦形劑成分)之成分，與另一種顆:=低於5微米(細 於15〇m , μ、 、权大小大於20微米但低 一'，氐於80微米較為理想（粗粒賦形劑成分）之成分。 以太=多種具理想顆粒大小範圍之賦形劑可購自商品或 所知的分離方法如氣體分級、筛選或任何其他大 小分級的方法來取得。 細與粗粒賦形劑成分的重量比以介於1:99至5〇:5〇間較為 理想。 細與粗粒賊形劑成分可以含有化性相同或化性不同之物 質。賦形劑混合物可以含有一種細粒賦形劑之化學物質與 另-種粗粒賦形劑之不同物質 '然而，細與粗粒賦形劑本 身可以由不同物質的混合物組成。細與粗粒賦形劑兩者皆 為乳糖較為理想。 用於本發明吸入性組合物中的軾形劑原料部分可視用於 投與之粒狀活性試劑、粉末吸入器等之不同而有不同。舉 例來說’該部份可占總組合物重量约75%至99.5%間。 84828 -13- 蓄：吸入性組合物亦可以含有少量其他的添加物如味道遮 一1或甜味劑。本發明之吸入性組合物亦可以包含其他可 2改善表現安定性的添加物，如硬脂酸鎂。添加物的含旦 一般不會超過組合物總重量的丨〇%。 Ό里 可使用標準方法來製備本發明之乾粉醫藥組合物。 何口適的朴裝置（如高剪力調和機）來混合醫藥活性 心賦形劑與衍生碳水化合物。可以任何次序預混配方;； 的顆粒成分。顆粒成分的預混在料的環境中是極有助益 的° _和方法的過程可葬由为 , 、 J、枉Τ猎由内谷一致性測疋來加以監測。 :例來說’可停止調和裝置’以樣品勺移出原料，然後以 南效液相層析儀分析均一性。 在檢測根據本發明製備之組合物的改善安定性時，可將 形成的調和物置於加速安定篩網上(如4 0 t / 7 5 %相對逵 t \ ;>、：後以鳴^又式衝擊器Cascade Impactor(CI)或雙階段空 乳知集益Twin Stage Impinger(TSI)來檢測細粒顆粒減少率 (即比較FPF數據之前與後安定性）做為分析參數。該步驟由 热習於本技藝者所熟知。 根據本發明’可藉由任何合適的吸入裝置來遞送吸入性 組合物，孩裝置能將一控制量的醫藥組合物投與病患。合 適的吸入裝置可藉由病患本身呼吸的氣動能量來喷出與分 散乾粉劑量。或者’此能量可不依靠病患的吸入力量所提 供的能量來提供，如推進器、病患/裝置製造之加壓氣體源 或物理（如壓縮氣體）或化學貯藏能量來源。合適的吸入裝置 亦可為貯藏式者’亦即該劑量可使用經設計之劑量裝置， 84828 -14- 200404008 或者可自一預計量單元（如套蓋包裝、匣或膠囊）中釋出藥物 之吸入裝置自貯藏槽中吸出。 組合物的包裝可適合於單一劑量或多劑量遞送。在多劑 量遞送部分，組合物可以預先計量（如敘述於US 48 1 1 73 1與

US 5035237中之Diskhaler®)或在使用時計量（如敘述於US 4668218中之Turbuhaler®)。單一劍量裝置的實例為 Rotahaler®(如 US 4353365 中所敘述）。 特別適合用於本發明乾粉醫藥組合物之吸入裝置為 Diskus®吸入器（敘述於美國專利5 590645與5 860149)，其可 包裝於US 5873360中所述之套蓋（藥劑）包裝内。該美國專利 的附圖特別在此列如參考。 本發明因此亦提供一種使用於吸入裝置中之藥劑包裝， 其含有一自底板延伸的細片（沿其縱長具有許多的凹陷 (recess))以及一密封但可剝除之蓋板所構成之許多容器，每 一容器皆含有本發明之吸入性組合物。 該細片應該夠柔軟到能夠纏入一滾筒。蓋板與底板應具 有未與任一‘金封之前導端部分，且至少有一個前導端部 分需接於纏繞裝置上。介於底板與蓋板間之密封處應延伸 至整個橫面較為理想。蓋板可自該底板第一末端處沿縱長 方向自底板剝離較為理想。 在本發明進一步的著眼中，我們亦提供一種與含有本發 明吸入性組合物之藥劑包裝一起使用之吸入裝置，該裝置 含有： ⑴一用以支撐與該吸入裝置使用之藥劑包裝之邛⑶丨叩 84828 -15- 200404008 station ； (η)一用以銜接容器可剝離板片的裝置，該裝置已由 opening station支撐用以剥離可剝離板片並打開容器； (111)—用以與開封之容器聯繫之出口，藉由該出口，使用 者可以自開封之容器中吸入粉狀的藥劑；以及 (iv)標不裝置’用以標示與該吸入裝置一起使用之藥劑包 裝之出口容器的使用狀況。 在本發明另-項替代著眼中，我們亦提供一種含有圓形 載盤之藥劑包裝’其具有許多預充填、與其共組及圓形排 列 < 預充填密封容器，每一個容器含有本發明吸入性組合 物，每一個谷态皆可在任一側打洞形成孔洞以供使用，並 讓空氣通過容器使其内的粉末隨空氣送出。 在本發明進一步的著眼中亦提供一種吸入裝置，本發明 之組合物可以藉由該裝置投與病患，該裝置含有一罩框、 一鑲於罩框上並可在該軍框内移動之盤子（經由一柱塞），可 承接一圓形載盤藥劑包裝，一空氣進口（藉由進口空氣可進 入该裝置）與一空氣出口（藉由出口病人可以吸入與接受該組 合物）。 在本發明另一項替代著眼中，我們亦提供一種含有可穿 孔之膠囊的藥劑包裝，其含有本發明之吸入性組合物。 在本發明進一步的著眼中亦提供一種吸入裝置，本發明 之組合物可以藉由該裝置投予病患，其含有一具有嘴嘴位 於前端、開口位於後端之主體外殼，一安裝於主體外殼外 側並可在其上旋轉之套管，一將可穿孔膠囊保留於主體外 84828 -16- 200404008 冗又内、自套管後壁延伸之裝置，一當套管旋轉及安全裝置 確認組合物與未被刺穿之膠囊通過嘴嘴時可刺穿膠囊之裝 置。 ’ 在本發明進一步的著眼中亦提供—種吸入裝置，本發明 (組合物可以藉由該裝置投予病患，其含有一喷嘴，一與 該噴嘴連接之空氣導管，可讓通過的空氣被吸入，—含有 可％藏組合物（其亦可含有一劑量指示裝置）之貯藏槽與一用 來將該組合物自貯藏槽送人空氣導管之可置換元素之劑量 單元，-用來置換進入貯藏槽之該元素的策動單元與選擇 性之變流裝置以提供加速氣流。 在本發明進-步或替代的著眼中，亦提供—種治療或預 防呼吸疾病的方法，其包含將本發明之粉狀醫藥組合物投 予需要之病患。 根據本發明另-項著眼，提供一種本發明之粉狀醫藥組 合物來製備治療呼吸疾病的藥劑。 田合週的呼吸疾病實例包括但不限制為氣喘、支氣管炎、 慢性阻塞性肺部疾病（C0PD)、氣腫與鼻炎。 較理想的呼吸疾病為氣喘。 此處所使用的“用於吸入治療之乾粉醫藥組合物，，與“吸入 性組合物”等詞除非有額外的說明，否則皆視為同義詞。 所有在本說明書中制之出版物（包括但不限制為專利盥 專利中請案）皆在此列入參考，每—單獨之出版物亦特別單 獨在此列入參考做為說明。 在整個說明書與下財請專利範園中，除非内容的需要 84828 -17- 200404008 “comprise”與其變仆全 完整的整體或完敕的/ ‘e°mpdses”與“e°mprising，，皆包含 η步驟或群體，但不排除任何其他的整 月且或疋整的步驟或群體。 本發明將藉由炎本、& >考又獻與下列非限制性實例做更詳細的 說明。 ^ 【實施方式】 f例1 '組合物與一沙美特羅淼酸 微克:50撒克組合物 口所有何生蛟水化合物（Aldrich，D〇rest，υκ)皆在氮下經進 壓力3.5巴與一碾磨壓力2 〇巴下微粒化（gem•丁，⑴⑶

Creston) 〇 以下列步驟製備調和物A-E(如下表所列）。所有使用於這 些凋和物中的原料皆經500微米孔徑篩網篩選移除大顆粒。 凋和物A(控制組），藉由在一 2·5公升QMM(高剪力）碗中混 〇礼糖與活性物約1〇分鐘來形成（對每一活性原料而言，調 和均—性低於4%RSD(10樣品，每一種約25毫克））。 调和物B-D，將約半數之衍生碳水化合物與活性物置於高 ^力。周和機中預混，另一半則與乳糖預混。然後將兩批預 〉昆物結合並置於qMM調和機中混合約1〇分鐘。兩活性原料 <調和均一性數據介於1-3% RSD間。

84828 -18- 200404008 調和物 調和物内容物 含量(公克） 含量(％) A 一 •沙美特羅#萘甲酸鹽 D(0.5)1.6 微米 * 2.91 0.58 •氟替卡松丙酸酯 D(0.5)2.0 微米 * 2.00 0.40 •乳酸單水合物 11.8% 細粒，D(0.5)60微米* 495.09 99.02 B •沙美特羅經莕甲酸鹽 D(0.5)1.6 微米 * 2.91 0.58 •氟替卡松丙酸酯 D(0.5)2.0 微米 * 2.00 0.40 • α-D-蔗糖八乙酸酯 D(0.5)10 微米 ** 35.00 7.00 •乳酸單水合物 6.5% 細粒，D(0.5)84微米* 460.09 91.94 C •沙美特羅羥萘甲酸鹽 D(0.5)1.6 微米 * 2.91 0.58 •氟替卡松丙酸酉旨 D(0.5)2.0 微米 * 2.00 0.40 • a-D-纖維二糖八乙酸酯 D(0.5)1.7 微米 ** 35.00 7.00 •乳酸單水合物 6.5°/。細粒，D(0.5)84 微米 * 460.09 91.94 D •沙美特羅輕莕甲酸鹽 D(0.5)1.6 微米 * 2.91 0.58 •氟替卡松丙酸酯 D(0.5)2.0 微米 * 2.00 0.40 • a-D-葡萄糖五乙酸酯 D(0.5)4.5 微米 ** 35.00 7.00 •乳酸單水合物 6.5% 細粒，D(0.5)84微米* 460.09 91.94 E •沙美特羅經莕甲酸鹽 D(0.5)1.6 微米 * 2.91 0.58 •氟替卡松丙酸酯 D(0.5)2.0 微米 * 2.00 0.40 • a-D-乳糖八乙酸酯 D(0.5)18 微米 ** 35.00 7.00 •乳酸單水合物 6.5°/。細粒，D(0.5)84 微米 * 460.09 91.94 *以Malvern Mastersizer進行雷射繞射，樣品分散於卵磷脂/異辛燒 (細粒=原料<15微米）。 * *以Sympatec進行雷射繞射，Vibri樣品於1巴壓力下注入。 84828 -19- 200404008 然後將形成的調和物以wo 00/71419(格拉索集團有限公 司）中歹J出充填方法之步驟加入套蓋包裝内（專利US 5 8 中所敘述者）。每一個套蓋包裝含有約12毫克調和物。 套盖包裝之密封完整度乃藉由在每一個套蓋包裝上打洞 來確認。然後將套蓋包裝裝入Diskus⑧裝置。 將裝載好含有調和物A-E之Diskus®裝置置於40°C /75%相 對/堅度之加速安定下72小時。雙階段空氣採集器分析（三重 式）疋以英國藥典（方法A)中詳述之方法來進行（6〇公升/分 鐘）’但其中USP短管以玻璃製品取代之，並以一橡皮墊圈 封接於第1階段噴射管上。藉由將貯藏前與貯藏後的14個套 蓋包裝的内容物釋入雙階段空氣採集器裝置來測試裝置。 獲得的結果i矣如下〇 調和物 前（微克/劑量） 貯藏後（微克/劑量） 沙美特羅 基質 (階段2/放 iiL量） 氟替卡松 丙酸酯 (階段2/放 出劑量） 沙美特羅 基質 (階段2/放 出劑量） 氟替卡松 丙酸酯 (階段2/放 出劑量） A ^69/42.1 11.7/40.9 5.42/39.2 6.60/39.6 B 1^6/35.4 3.91/35.2 2.30/33.3 2.83/32.8 C ^07/41.8 4.79/42.3 6.10/39.8 5.26/40.1 D idl/38.1 9.02/36.9 6.74/37.5 7.66/36.4 E 1^3/44.0 6.73/40.0 3.87/48.2 4.53/43.8 84828 -20- 200404008 調和物 嘌2階段平均 貯藏前（°/〇) 第2階段平均 貯藏後（％) 沙美特羅 基質 氟替卡松 丙酸酯 沙美特羅 基質

A 23.0 28.7 13.8

B 8.35 11.1 6.91

C 14.5 11.2 15.3

D 21.3 24.4 18.0

E 12.6 16.9 7.98 這些數據以圖表列於圖1與2中 氣替卡松

圖1顯示雙階段空氣採集器中衍生碳水化合物 ^ 河沙美特羅 羥萘甲酸鹽/氟替卡松丙酸酯50微克/5〇微克調和物中氟麸卡 松丙酸酯成分表現的影響（+/_標準差）。 、 圖2顯示雙階段空氣採集器中衍生碳水化合物對沙美特羅 羥莕曱酸鹽/氟替卡松丙酸酯50微克/5〇微克調和物中沙美^ 羅經茶甲酸鹽成分表現的影響（ + /-標準差）。 實例2 金有衍生水化合物之乾粉組合物與1 〇微克f2R,3R,4S1 Vgj. 2-「6-胺基-2_(18-輕甲基-2-苯基-乙某脖）_嘌冷_9_基 基-211-四乱峻-5-基）-四盧1-卩比喃-3,4_二醇 根據專利申請案WO 98/28319(格拉索集團有限公司）中實 例11所列出之步騾來製備醫藥活性試劑（2R，3R，4S，5R)-2-[6-胺基-2-(IS-羥甲基-2-苯基-乙基胺嘌呤基]-5-(2-乙基_ 2H-四氮唑-5-基）-四氫-吡喃-3,4-二醇（下文以化合物a表 84828 •21- 200404008 示）。根據專利申請案WO 99/33 85 3 (Quadrant Holdings)中所 列出之步驟來製備衍生碳水化合物海藻糖二異丁酸八乙酸 酯。所有的原料皆微粒化。 以類似詳述於實例1中的步騾來製備調和物F(做為控制組） 與調和物G與Η。 調和物 調和物之内容物 含量（公克） 含量％ F •化合物A D(0.5)1.2微米* 0.31 0.105 •微粒化乳糖D(0.5)6微米* * 21.0 7.00 •乳糖單水合物 6.5% 細粒，D(0.5)84 微米 * 278.69 92.9 G •化合物A D(0.5)2微米* 0.31 0.105 •海藻糖二異丁酸八乙酸酯 D(0.5)2.5微米 ** 21.0 7.00 •乳糖單水合物 6.5% 細粒，D(0.5)84 微米 * 278.7 92.9 Η •化合物A D(0.5)2微米* 0.31 0.105 • α-D-纖維二糖八乙酸酯 D(0.5)1.7微米 ** 21.0 7.00 •乳糖早水合物 6.5%細粒，D(〇.5)84微米 * 278.7 92.9 *以Malvern Mastersizer進行雷射繞射，樣品分散於印磷脂 /異辛烷（細粒=原料<15微米）。 **以Sympatec進行雷射繞射，vibri樣品於1巴壓力下注入。 以類似於實例1所敘述的方法來檢測調和物F、^與η，但 裝有調和物F與G之套管包裝需在以TSI分析前，貯存在^工 /80% RH下72小時。 84828 -22- 200404008 调和物 貯藏前（微多 化合物A基質 (第2階段/放, F r ---------1 3.47/8.36 G 2.01/6.48 Η__ 2.40/8.65 貯藏後（微克/劑量） 化合物A基質 (第2階段/放出劑量） 1.09/7.52 1.87/6.35

化合物A

F 41.5

G 31.0 Η 27.7 2.66/8.83 第2階段平均 貯藏後（％) — 化合物A -—---- 14.4 ———-- 29.4 —---- 30.2 圖3顯示雙階段空氣採集器中衍生碳水化合物對化合物 八10微克/套管包裝表現的影響（+/_標準差）。 實例3 分組I物輿一沙美特羅羥墓甲 IAXiJU詹5 0微支：16〇样_克組合物 以類似詳述於實m中的步驟來製備調和w(做為控制 與調和物j。 84828 -23- 200404008 調和物 調和物之内容物 含量（公克） 含量％ I •沙美特羅羥萘甲酸鹽 D(0.5)1.6微米 * 6.96 0.58 •乙醯膽鹼溴化物 D(0.5)1.74微米 * 16.03 1.34 •乳糖單水合物 100/。細粒，0(0.5)68.97微夫* 1177.01 98.08 J •沙美特羅羥莕甲酸鹽 D(0.5)1.6微米 * 6.96 0.58 •乙醯膽鹼溴化物 D(0.5)2.0 微米 * 16.03 1.34 • a_D_纖維二糖八乙酸酯 D(0.5)1.7微米 ** 84.00 7.00 •乳糖單水合物 10%細粒，D(0.5)68.97微米 * 1093.01 91.08 * 以Malvern Mastersizer進行雷射繞射’樣品分散於卵麟 月曰/異辛燒（細粒=原料< 15微米）。 以類似於實例1所敘述的方法來檢測調和物I與J，但套管 調和物 貯藏前（微克/劑量） 貯藏後（微克/劑量） 沙美特羅 基質 (階段2/放 也劑量） 乙醯膽鹼 溴化物 (階段2/放 出劑量） 沙美特羅 基質 C階段2/放 出劑量） 乙S盛膽驗 溴化物 (階段2/放 出劑量） I 7.9/42.0 39.3/133.3 2.2/27.2 11.6/86.4 J 16.4/40.6 62.4/134.8 16.0/38.8 58.7/124.6 84828 -24- 200404008 調和物 笫2階段平均 貯藏前（％) 第2階段平均 貯藏後（°/〇) 沙美特羅 基質 乙醯膽鹼 溴化物 沙美特羅 基質 乙醯膽鹼 漠化物 I 18.8 29.4 8.0 ' —— 13.3 J 40.3 46.3 41.4 ^^--- 47.1 這些數據以圖表列於圖4與5中。 圖4顯示雙階段空氣採集器中衍生碳水化合物對沙美特巧 羥莕甲酸鹽/乙醯膽鹼溴化物50微克/160微克調和物中、】节 特羅羥萘甲酸鹽成分表現的影響（+/_標準差）。 沙美特羅 中乙醯膽 圖5顯示雙階段空氣採集器中衍生碳水化合物對 羥莕甲酸鹽/乙醯膽鹼溴化物50微克/50微克調和物 鹼溴化物成分表現的影響（+/_標準差）。 實例1、2與3中的數據說明了衍生碳水化合物（特別是纖 維二糖八乙酸酯）的添加可顯著降低乾粉醫藥組合物在舌 與高澄度暴露下細顆粒部份的劣變。因此咸信杏談組入物 加入乾粉吸入產品時應可增強其安定性並增加貯藏I命。 為了不被此理論所束缚，我們相信當傳統的乾和物 (如那些含有活性試劑與賦形劑如乳糖者）置於環境溼度下 時，將在細粒乳糖顆粒（<15微米）上形成一液體薄二會 使乳糖溶解。當溼度降低時，乳糖溶液會揮發並在，舌性試 劑與細乳糖顆粒間形成永久的結晶架橋。形成的活性試刻/ 乳糖黏聚物並無法產生氣動，並降低了細顆粒部分。添加 的衍生碳水化合物顆粒可分料調和物中，並與活性試刻 -25- 84828 200404008 間形成結晶架 與乳糖顆粒一起避免活性試劑與細乳捧羯七 橋，因此降低凝聚物與細顆粒部分的減少 【圖式簡單說明】 圖1續TF雙階段空氣採集器中衍 T生妷水化合物對 羥萘甲酸鹽/氟替卡松丙酸酯5〇微克 夫符本 械克碉和物中氟替卡 松丙酸酯成分表現的影響（+ "標準差）。 圖2顯示雙階段空氣採集器中衍生碳水化合物對沙美特羅 羥萘甲酸鹽/氟替卡松丙酸酯50微克/5〇微克調和物中沙美特 羅羥莕甲酸鹽成分表現的影響標準差）。 圖3顯示雙階段空氣採集器中衍生碳水化合物對化合物 八10微克/套管包裝表現的影響（+"標準差）。 圖4顯示雙階段空氣採集器中衍生碳水化合物對沙美特羅 羥莕甲酸鹽/乙醯膽鹼溴化物50微克/160微克調和物中沙美 特羅羥萘甲酸鹽成分表現的影響（+Λ標準差）。 圖5顯示雙階段空氣採集器中衍生碳水化合物對沙美特羅 羥莕甲酸鹽/乙醯膽鹼溴化物50微克/50微克調和物中乙醯膽 鹼溴化物成分表現的影響（+/-標準差）。 84828.doc 26 -

Claims (1)

1. 200404008 拾、申請專利範園： 1. -種粒狀衍生碳水化合物於乾粉醫㈣ 係用於吸入性治療以改善安定性表現。中《用 2. 種t狀何生碳水化合物於乾粉醫藥組合物中之用途，其 係用於吸入性治瘆以銘仏斗、 .、 ^、或減少該組合物在貯藏中對於細 顆粒劑量造成的有害影變。 3 . —種用於吸入性治療之兹 緊叔酱樂組合物，其係含有一種醫 藥活性劑、賦形劑與粒狀衍生碳水化合物。 4. 根據中請專利範圍第3項之乾粉醫藥組合物，其中該衍生 ，水化合物為單或雙醣’碳水化合物基群中至少有一羥基 是經由以酯鍵或醚鍵鍵結之疏水部分所取代。 5. 根據中請專利範圍第3或4項之乾粉醫藥組合物，其中該衍 生反水化口物是選自果糖、葡萄糖、甘露醇、麥芽糖、甘 露醇、海藻糖、纖維二糖、乳糖與薦糖之礙水化合物，其 I水化合物基群中至少有—幾基是以長度達2。個碳原子之 直鏈或支鏈碳氫鏈所取代。 6·根據中請專利範圍第3或4項之乾粉醫藥組合物，其中該衍 生碳水化合物是選自含有纖維二糖八乙酸酯、蔗糖八乙酸 酯、乳糖八乙酸酯、葡萄糖五乙酸酯、甘露醇六乙酸酯與 海藻糖八乙酸酯的群組。 7.根據申請專利範圍第3項之乾粉醫藥組合物，其中該衍生 碳水化合物為a -D纖維二糖八乙酸酯。 8 ·根據申清專利範圍第3或4項之乾粉醫藥組合物，其中該衍 生碳水化合物的濃度應低於總組合物的丨〇%。 84828 200404008 9.根據申請專利範圍第3或4項之乾粉醫藥組合物，其中該衍 生碳水化合物的氣動粒徑介於^2〇微米。 陳據中請專利範圍第3或4項之乾粉醫藥組合物，其賦形劑 中的一種成分之顆粒大小低於5微米（細粒賊形劑成分）， 賦形劑中的另一種成分之顆粒大小大於2〇微米但低於W 微米（粗粒賦形劑成分）。 11·根據中請專利範ϋ第则之乾粉醫藥組合物，其中細粒與 粗粒賦形劑成分皆為乳糖。 I2·根據中請專利第3或4項之乾粉㈣組合物，係用於治 療或預防呼吸疾病。 Β.—種根據申請專利範圍第3或4項之乾粉醫藥組合物製造治 療呼吸疾病的藥劑之用途。 14· 一種吸入裝置，其係含有根據申請專利範圍第3或*項之乾 粉醫藥組合物。 15·—種根據申請專利範圍第14項之吸入裝置，其中乾粉醫藥 組合物是從一預計量單元藥劑包裝中釋出的。 16·—種使用於吸入裝置中之藥劑包裝，其係含有一自底板延 伸的細片（沿其縱長具有許多的凹陷（recess))以及一密封但 可剝除之蓋板所構成之許多容器，每一容器皆含有根據申 請專利範圍第3或4項之乾粉醫藥組合物。 17.根據申請專利範圍第16項之藥劑包裝，其中該細片需夠柔 軟而能夠纏繞於滾筒上。 18·—種根據申請專利範圍第16項之藥劑包裝，其中該蓋板與 底板具有前導端部分，且不彼此封在一起。 84828 -2 - 200404008 19· 一種根據申請專利範圍第丨8項之藥劑包裝，其中至少有一 前導端部分需接於纏繞裝置上。 2〇·—種根據申請專利範圍第16項之藥劑包裝，其中該介於底 板與蓋板之完全密封的包裝需延伸至整個橫面。 21·種根據申請專利範圍第16項之藥劑包裝，其中該蓋板可 以自底板沿縱向從該底板之第一端剝除。 22. —種與根據申請專利範圍第丨6項之藥劑包裝使用之吸入裝 置，其係含有根據申請專利範圍第3或4項之吸入組合物， 該裝置含有： (Ο 一用以支撐與該吸入裝置一起使用之藥劑包裝的 開 口位置（opening stati〇n); (11) 一用以銜接容器可剝離板片的裝置，該裝置已由 開口位置（opening station)支撐用以剝離可剥離板片並打 開容器； (iii) 一用以與開封之容器聯繫之出口，藉由該出口使 用者可以自開封之容器中吸入粉狀的藥劑；以及 (IV)標7F裝置，用以標示與該吸入裝置一起使用之藥劑 包裝之出口容器的使用狀況。 23. -種含有圓形載盤之藥劑包裝，其具有許多與其共組及圓 形排列《預无填密封容器，每一個容器含有根據申請專利 範圍第3或4項之乾粉醫藥組合物，每一個容器皆可在任一 側打洞形成孔洞以供使用，並讓空氣通過容器使其内部的 粉末；隨空氣送出。 種及入裝置ϋ由该裝置可將根據申請專利範圍第3或4 84828 200404008 項之乾粉醫藥組合物投與病患，該裝置含有一罩框、一鑲 於罩框上並可在該罩框内移動之盤子（經由一柱塞），可承 接一根據申請專利範圍第23項之圓形載盤藥劑包裝，一空 氣進口（藉由進口空氣可進入該裝置）與一空氣出口（藉由 出口病人可以吸入與接受該組合物）。 25·—種含有可穿孔之膠囊的藥劑包裝，其係含有根據申請專 利範圍第3或4項之乾粉醫藥組合物。 26·—種吸入裝置，藉由該裝置可將根據申請專利範圍第3或4 項之乾粉醫藥組合物投予病患，該裝置含有一具有喷嘴位 於前端、開口位於後端之主體外殼，一安裝於主體外殼外 側並可在其上旋轉之套管，一可將根據申請專利範圍第25 項之可穿孔膠囊保留於主體外殼内、自套管後壁延伸之裝 置，一當套管旋轉及安全裝置確認組合物與未被刺穿之膠 囊通過噴嘴時可刺穿膠囊之裝置。 27.-種吸人裝置，藉由該裝置可將根據中請專利範圍第3或4 項（乾粉醫藥組合物投予病患，該裝置含有一噴嘴，一與 該噴嘴連接之空氣導管，可讓通過的空氣被吸入，一含有 可貯藏組合物（其亦可含有_劑量指示裝置）之貯藏槽:一 用來將該組合物自貯藏槽送入空氣導管之可置換元素之巧 量單元，-用來置換進入貯藏槽之該元素的策動單元與^ 擇性之變流裝置以提供加速氣流。 84828 -4-