MXPA04010080A - Composiciones de polvo seco. - Google Patents

Abstract

Composiciones farmaceuticas de polvo seco que tienen una estabilidad en almacenamiento mejorada, inhaladores de polvo seco que comprenden las mismas y su uso por medio de inhalacion en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Description

COMPOSICIONES DE POLVO SECO La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en polvo y a su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios por inhalación. La invención se refiere también a inhaladores de polvo seco que comprenden las mismas. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas de polvo seco de estabilidad mejorada. Los inhaladores de polvo seco (IPS) son dispositivos bien conocidos para administrar agentes farmacéuticamente activos al tracto respiratorio. En consecuencia, son particularmente adecuados cuando se utilizan para la administración de agentes activos en el tratamiento de enfermedades tales como asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, rinitis, etc. Puesto que el fármaco actúa directamente sobre el órgano diana, pueden utilizarse cantidades mucho menores del ingrediente activo, minimizando así cualquier efecto secundario potencial. Las composiciones de polvo seco para uso como medicamentos inhalables en IPS comprenden típicamente un agente farmacéuticamente activo mezclado íntimamente con un exceso de excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables (a menudo denominados vehículo o vehículos).

Dichos excipientes sirven no sólo para diluir la cantidad de agente activo administrada en cada dosis, sino también para establecer una fabricación aceptable de la mezcla en polvo y para ayudar a la aerosolización del fármaco. Dicha alta proporción de excipiente determinará esencialmente las propiedades de la formulación en polvo, particularmente las características de fabricación. Un problema asociado al uso de composiciones farmacéuticas de polvo seco de este tipo es que pueden ser susceptibles de un mal comportamiento de estabilidad debido a la entrada de humedad. Por ejemplo, se observa a menudo un deterioro de la dosis de partículas finas (DPF), a saber, la que tiene el potencial de penetrar en las vías aéreas inferiores del pulmón, tras una exposición prolongada de dichas composiciones a condiciones de elevada temperatura y humedad. La solicitud de patente WO 00/28979 (SkyePharma) describe un enfoque para superar los problemas observados anteriormente. Se reivindica que composiciones en polvo seco que comprenden un agente farmacéuticamente activo, un vehículo inhalado de tamaño de partícula no inhalable y estearato de magnesio tienen una estabilidad de almacenamiento mejorada en condiciones extremas (de temperatura y humedad). Los inventores han descubierto ahora que composiciones farmacéuticas en polvo seco que contienen ciertos carbohidratos derivatizados demuestran un comportamiento de estabilidad sorprendentemente potenciado. Dichas composiciones representan por lo tanto una solución alternativa al problema anteriormente observado. La presente invención proporciona por lo tanto, en un primer aspecto, el uso de carbohidratos derivatizados particulados en composiciones farmacéuticas de polvo seco para terapia por inhalación para mejorar el comportamiento de estabilidad. La presente invención proporciona también el uso de carbohidratos derivatizados particulados en composiciones farmacéuticas en polvo seco para terapia por inhalación para eliminar o reducir el efecto perjudicial sobre la dosis de partículas finas causado por el almacenamiento de las citadas composiciones. Los carbohidratos derivatizados particulados pueden estar en forma particulada amorfa o cristalina. Preferiblemente, el carbohidrato derivatizado particulado está en forma cristalina. Las composiciones farmacéuticas en polvo seco para terapia por inhalación que comprenden carbohidratos derivatizados particulados se cree que son nuevas. En consecuencia, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en polvo seco adecuada para terapia por inhalación, con un comportamiento de estabilidad al almacenamiento mejorado, que comprende un agente farmacéuticamente activo, un excipiente y un carbohidrato derivatizado en forma particulada. Convenientemente, el carbohidrato derivatizado está en forma cristalina. Ha de entenderse que las composiciones farmacéuticas en polvo seco según esta invención incluyen no sólo aquellas en las que los componentes están incorporados como partículas individuales, sino también aquellas que incluyen partículas matriz de más de un componente. Por ejemplo, pueden utilizarse partículas matriz de agente farmacéuticamente activo y un carbohidrato derivatizado o partículas matriz de excipiente y un carbohidrato derivatizado. Dichas partículas matriz pueden prepararse mediante tecnología de dispersión sólida, por ejemplo coprecipitación, y procedimientos de recubrimiento de partículas que son familiares para los expertos en la técnica. Convenientemente, los componentes se incorporan en forma de partículas individuales. La expresión "carbohidratos derivatizados" se utiliza en la presente memoria para describir una clase de moléculas en la que al menos un grupo hidroxilo del grupo carbohidrato está sustituido con un resto hidrófobo a través de enlaces éster o éter. Todos los isómeros (tanto puros como mezclas de los mismos) están incluidos en el alcance de esta expresión. Pueden utilizarse también mezclas de carbohidratos derivatizados químicamente distintos. Convenientemente, los grupos hidroxilo del carbohidrato pueden estar sustituidos por una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que comprende hasta 20 átomos de carbono, más típicamente hasta 6 átomos de carbono. Los carbohidratos derivatizados pueden formarse mediante derivatización de monosacáridos (por ejemplo manitol, fructosa y glucosa) o de disacáridos (maltosa, trehalosa, celobiosa, lactosa y sacarosa). Los carbohidratos derivatizados son comercialmente asequibles o pueden prepararse según procedimientos fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes de carbohidratos derivatizados incluyen octaacetato de celobiosa, octaacetato de sacarosa, octaacetato de lactosa, pentaacetato de glucosa, hexaacetato de manitol y octaacetato de trehalosa. Ejemplos adecuados adicionales incluyen aquellos descritos específicamente en la solicitud de patente WO 99/33853 (Quadrant Holdings), particularmente diisobutirato hexaacetato de trehalosa. Un carbohidrato derivatizado particularmente preferido es el octaacetato de celobiosa, lo más preferiblemente octaacetato de a-D-celobiosa. Típicamente, el tamaño aerodinámico de los carbohidratos derivatizados estará entre 0,1 y 50 µ?t?, y más particularmente 1-20 µ??. Los carbohidratos derivatizados para uso en la preparación de composiciones según esta invención están típicamente micronizados, pero pueden utilizarse también precipitación controlada, metodología de fluido supercrítico y técnicas de secado por pulverización familiares para los expertos en la técnica. Ventajosamente, se ha encontrado que puede utilizarse octaacetato de celobiosa comercialmente asequible en la preparación de composiciones de esta invención sin micronización previa. El carbohidrato derivatizado puede estar presente en una concentración de 0,01-99% en peso de la composición total. Convenientemente, el carbohidrato derivatizado está presente en una concentración de 0,01-50% en peso de la composición total, preferiblemente 1-20%. El agente farmacéuticamente activo puede ser cualquier molécula terapéutica en forma de polvo seco que sea adecuada para administrarse por inhalación. En el campo de la terapia por inhalación, la expresión "adecuado para administrarse por inhalación" se considera que significa generalmente moléculas terapéuticas con un diámetro aerodinámico entre 0,1 y 10 µ?t?, y más particularmente 1-5 µ??. Las partículas de tamaño de partícula deseado para inhalación se preparan convencionalmente mediante micronización. Son también conocidos otros procedimientos de producción de dichas partículas. Por lo tanto, dichas partículas pueden prepararse también utilizando procedimientos de precipitación controlada (por ejemplo los procedimientos descritos en las solicitudes de patente WO 00/38811 y WO 01/32125 (Glaxo Group Limited)), utilizando metodología de fluido supercrítico o mediante técnicas de secado por pulverización. La presente invención no proporciona ninguna limitación al procedimiento mediante el que la molécula terapéutica se hace adecuada para administrarse por inhalación. Los ejemplos de agentes activos farmacéuticos para terapia por inhalación incluyen analgésicos, por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginosas, por ejemplo diltiazem; antialérgicos, por ejemplo cromoglicato (por ejemplo en forma de la sal de sodio), ketotifeno o nedocromilo (por ejemplo en forma de la sal de sodio); anti-infecciosos, por ejemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; anti-histamínicos, por ejemplo metapirileno o loratadina; anti-inflamatorios, por ejemplo beclometasona (por ejemplo en forma del éster dipropionato), fluticasona (por ejemplo en forma del éster propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona (por ejemplo en forma del éster furoato), ciclesonida, triamcinolona (por ejemplo en forma de la acetonida), éster S- (2-oxotetrahidrofuran-3-íl¡co) del ácido 6a,9ot-difluoro-11 ß-h¡droxi-16a-met¡l-3-oxo-17a-propionilox¡androsta-1 ,4-d¡en-17p-carbotioico (también llamado éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 ß-hidroxi-16 -metil-3-oxoandrosta-1 ,4-dien-17p-carbotioico) o éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-17a-[(4- metí 1-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1 ,4-dien-17p-carbotioico; anti-tusivos, por ejemplo noscapina; broncodilatadores, por ejemplo albuterol (por ejemplo en forma de la base libre o sulfato), salmeterol (por ejemplo en forma de xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (por ejemplo en forma de bromhidrato), formoterol (por ejemplo en forma de fumarato), ¡soprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (por ejemplo en forma de acetato), reproterol (por ejemplo en forma de clorhidrato), rimiterol, terbutalina (por ejemplo en forma de sulfato), isoetarina, tulobuterol o 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil-2-(3H)-benzo-tiazolona; inihbidores de PDE4, por ejemplo cilomilast o roflumilast; antagonistas de leucotrieno, por ejemplo montelukast, pranlukast y zafirlukast; agonistas 2a de adenosina, por ejemplo (2R,3f?,4S,5f?)-2-[6-amino-2-(1 S-hidroximetil-2-feniletilamino)purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (por ejemplo en forma de maleato); inhibidores de ¡NOS; inhibidores de integrina oc4, por ejemplo (2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}-oxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]-propanoico (por ejemplo en forma de ácido libre o de la sal de potasio)]; diuréticos, por ejemplo amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo ipratropio (por ejemplo en forma de bromuro), tiotropio, atropina u oxitropio; estimulantes ganglionares, por ejemplo nicotina; hormonas, por ejemplo cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de Usina o teofilina; proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo insulina o glucagón; vacunas; reactivos de diagnóstico y terapias génicas. Resultará evidente para un experto en la técnica que, cuando sea apropiado, los medicamentos pueden utilizarse en forma de sales (por ejemplo en forma de sales de metales alcalinos o sales de amina o sales de adición de ácido) o en forma de ésteres (por ejemplo ésteres alquilo inferiores) o en forma de solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento. Agentes farmacéuticamente aceptables adecuados adicionales incluyen compuestos conocidos en la técnica como agonistas de 2-adrenorreceptor de acción prolongada, particularmente aquellos descritos genérica y específicamente en las solicitudes de patente WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, PCT/G B02/00410 y PCT/GB03/002301 (todas de Glaxo Group Limited). Los agonistas de p2-adrenorreceptor de acción prolongada particularmente preferidos incluyen 3-(4-{[6-({(2 ?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonami da y 3-(3-{[7-({(2 )-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}amino)heptil]oxi}propil)-bencenosulfonamida. Cuando se utiliza en la presente memoria la expresión "agente farmacéuticamente activo", puede considerarse que incluye también una combinación que contiene dos o más agentes farmacéuticamente activos del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones preferidas que contienen combinaciones de ingredientes activos contienen salbutamol (por ejemplo en forma de base libre o de sal sulfato), salmeterol (por ejemplo en forma de sal xinafoato), formoterol (por ejemplo en forma de sal fumarato) o un agonista de ß2-adrenorreceptor de acción prolongada en combinación con un esferoide anti-inflamatorio tal como un éster de beclometasona (por ejemplo dipropionato), un éster de fluticasona (por ejemplo en forma de propionato o éster S-(2-oxotetrahidrofuran-3-ílico) del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1 ,4-dien-17p-carbotioico) o budesonida. Una combinación particularmente preferida de agentes activos es el propionato de fluticasona y salmeterol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (particularmente sal xinafoato). Dicha combinación se describe en la patente EP 0416951B1 (Glaxo Group Limited). Son combinaciones adicionales de particular interés budesonida y formoterol (por ejemplo en forma de sal fumarato) y también salmeterol una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (particularmente sal xinafoato) y un anti-colinérgico tal como ipratropio (por ejemplo como bromuro). La cantidad de agente activo en la composición producida según esta invención variará significativamente dependiendo, entre otras cosas, del agente activo particular en consideración, de la edad y el peso del paciente y de la gravedad del estado patológico. Dichas consideraciones son familiares para el experto en la técnica. El agente activo puede estar presente en una concentración de 0,01-99%. Sin embargo, típicamente, el agente activo estará presente en una concentración de 0,05 a 50%, más típicamente de 0,1-15% del peso total de la composición. El excipiente puede estar compuesto de partículas de cualquier material farmacológicamente inerte o combinación de materiales que sea/sean adecuados para inhalación. Los excipientes preferidos incluyen monosacáridos, tales como manitol, arabinosa, xilitol y dextrosa y monohidratos de los mismos; disacáridos, tales como lactosa, maltosa y sacarosa; y polisacáridos, tales como almidones, dextrinas o dextranos. Los excipientes más preferidos comprenden azúcares cristalinos particulados tales como glucosa, fructosa, manitol, sacarosa y lactosa. Son excipientes especialmente preferidos lactosa anhidra y lactona monohidratada. Generalmente, el tamaño de partícula de las partículas de excipiente será mucho mayor que el del agente activo inhalado, y como resultado, no penetra en el tracto respiratorio. Por tanto, las partículas de excipiente para composiciones inhalables pueden tener típicamente tamaños de partícula mayores que 10 µ??, más preferiblemente en el intervalo de 20-150 µ??. Si se desea, las composiciones inhalables pueden contener también dos o más intervalos de tamaño de partícula de excipiente. Por ejemplo, para controlar la proporción de medicamento inhalado, conservando una buena exactitud de medida, a menudo es deseable utilizar un componente del excipiente que tiene un tamaño de partícula inferior a 15 µp? (el componente excipiente fino) y otro componente del excipiente que tiene un tamaño de partícula mayor que 20 µp? pero menor que 150 µ?t?, preferiblemente menor que 80 µ?t? (el componente excipiente grueso). El excipiente o excipientes pueden ser comercialmente asequibles en el intervalo de tamaño de partícula deseado o pueden separarse mediante clasificación por corriente de aire, tamizado o cualquier otro procedimiento de clasificación por tamaño conocido en la técnica. Preferiblemente, la relación en peso de los componentes excipientes fino y más grueso estará en el intervalo de 1:99 a 50:50. Los componentes excipientes fino y grueso pueden estar constituidos por sustancias químicamente idénticas o químicamente diferentes. Las mezclas de excipiente pueden contener, por ejemplo, una sustancia química como excipiente fino y una sustancia diferente como excipiente más grueso. Sin embargo, los excipiente fino y más grueso en cuestión pueden constituir a su vez mezclas de diferentes sustancias. Preferiblemente, los excipientes fino y más grueso serán ambos lactosa. La proporción de material excipiente a utilizar en las composiciones inahalables de esta invención puede variar dependiendo del agente activo particular, del inhalador de polvo para administración, etc. La proporción puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 75% a 99,5% en peso de la composición en conjunto. Se observará que dichas composiciones inhalables pueden contener también cantidades minoritarias de otros aditivos, por ejemplo agentes enmascarantes del sabor o edulcorantes. Se observará adicionalmente que las composiciones inhalables de esta invención puede incluir también además aditivos adicionales que mejoran el comportamiento de estabilidad, por ejemplo estearato de magnesio. Cuando están presentes dichos aditivos, no superarán generalmente un 10% en peso del peso total de la composición. Las composiciones farmacéuticas en polvo seco según esta invención pueden prepararse utilizando procedimientos estándar. El agente farmacéuticamente activo, el excipiente y el carbohidrato derivatizado pueden mezclarse íntimamente utilizando cualquier aparato de mezclado adecuado, tal como mezcladores de alta cizalladura. Los componentes particulares de la formulación pueden mezclarse en cualquier orden. Puede encontrarse que sea ventajosa la premezcla de los componentes particulares en ciertas circunstancias. El progreso del proceso de mezclado puede controlarse llevando a cabo determinaciones de la uniformidad del contenido. Por ejemplo, el aparato de mezclado puede detenerse, retirarse los materiales utilizando un captador de muestras, y después analizarse la homogeneidad mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para determinar la estabilidad mejorada asociada a las composiciones preparadas según esta invención, las mezclas así formadas pueden disponerse en tamices de estabilidad acelerada (por ejemplo a 40°C/75% de humedad relativa) y medirse la reducción de la fracción de partículas finas (concretamente comparación de los datos de estabilidad FPF anteriores y posteriores) en forma de un parámetro analítico utilizando un impactador en cascada (Cl) o un impactador de dos etapas (TSI). Dichos procedimientos son familiares para los expertos en la técnica. Según la invención, las composiciones inhalables pueden liberarse mediante cualquier dispositivo de inhalación adecuado que esté adaptado para administrar una cantidad controlada de dicha composición farmacéutica a un paciente. Los dispositivos de inhalación adecuados pueden basarse en la energía de aerosolización de la propia respiración del paciente para expeler y dispersar la dosis de polvo seco. Como alternativa, esta energía puede proporcionarse por una fuente de energía independiente del esfuerzo de inhalación del paciente, tal como impulsores, fuentes de gas a presión creadas por el paciente/dispositivo o fuentes de energía almacenada físicamente (por ejemplo gas comprimido) o químicamente. Los dispositivos de inhalación adecuados pueden ser también del tipo depósito, concretamente en los que la dosis se extrae de un recipiente de almacenamiento utilizando un dispositivo de dosificación convenientemente diseñado, o como alternativa, dispositivos de inhalación que liberan fármaco de unidades precalibradas, por ejemplo blísteres, cartuchos o cápsulas. El envasado de la composición puede ser el adecuado para una liberación de dosis unitaria o de dosis múltiples. En el caso de liberación de dosis múltiples, la composición puede precalibrarse (por ejemplo Diskhaler® como se describe en los documentos US4811731 y US5035237) o calibrarse en uso (por ejemplo Turbuhaler® como se describe en el documento US4668218). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler® (como se describe en el documento US4353365). Un dispositivo de inhalación particularmente preferido para composiciones en polvo seco de esta invención es el inhalador Diskus® (descrito en las patentes de EE.UU. 5590645 y 5860149), que puede cargarse con envases blister (medicamentos) como se describe en el documento US 5873360. Los dibujos de las citadas patentes de los Estados Unidos están incorporados específicamente como referencia. La presente invención proporciona también por lo tanto un envase de medicamento para uso en un dispositivo de inhalación que comprende una cinta alargada formada por una lámina base con una pluralidad de alvéolos espaciados a lo largo y una lámina de cubierta sellada hermética pero desprendiblemente a la misma para definir una pluralidad de compartimientos, teniendo cada compartimiento una composición inhalable según la presente invención en el mismo. Preferiblemente, la cinta es suficientemente flexible para doblarse en un rollo. La lámina de cubierta y la lámina base tendrán preferiblemente porciones terminales salientes que no están selladas entre sí, y al menos una de las citadas porciones terminales salientes está construida para acoplarse a un agente de devanado. Además, preferiblemente el sello hermético entre las láminas de cubierta y base se extiende por toda su anchura. La lámina de cubierta puede desprenderse preferiblemente de la lámina base en la dirección longitudinal a partir de un primer extremo de la citada lámina base. Como un aspecto adicional más de la presente invención, los inventores proporcionan también un dispositivo de inhalación para uso con un envase de medicamento que comprende una composición inhalable según la presente invención, comprendiendo el citado dispositivo: (i) una unidad de apertura para recibir un compartimiento de un envase de medicamentos que se está utilizando con el citado dispositivo de inhalación; (ii) un medio situado para acoplarse a láminas desprendibles de un envase que se ha albergado en la citada unidad de apertura para desprender las láminas desprendibles, para abrir dicho compartimiento; (¡ii) una salida, situada para estar en comunicación con un compartimiento abierto, a través del cual un usuario puede inhalar el medicamento en forma de polvo de dicho compartimiento abierto; y (iv) un agente espaciador para espaciar en comunicación con la citada salida los compartimientos de un envase de medicamento en uso con el citado dispositivo de inhalación. Como aspecto alternativo de la presente invención, los inventores proporcionan también un envase de medicamento que comprende un vehículo circular en forma de disco que tiene una pluralidad de compartimientos herméticamente sellados prellenados formados integralmente con el mismo y dispuestos en círculo, conteniendo cada compartimiento una composición inhalable según la presente invención, y siendo perforable cada compartimiento para formar un orificio en cada lado del mismo para permitir en uso el flujo de aire a través del compartimiento para arrastrar el polvo contenido en el mismo. Como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona también un dispositivo de inhalación mediante el cual pueden administrarse composiciones de la presente invención a un paciente, que comprende una carcasa, una cubeta suspendida y capaz de moverse dentro de la citada carcasa (mediante un émbolo) adaptada para albergar un envase de medicamentos como un vehículo circular en forma de disco, una entrada de aire (a través de la cual puede entrar aire en el citado dispositivo) y una salida de aire (a través de la cual el paciente puede inhalar y recibir la citada composición). Como aspecto alternativo de la presente invención, los inventores proporcionan también un envase de medicamento que comprende una cápsula perforable que contiene una composición inhalable según la presente invención. Como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona también un dispositivo de inhalación mediante el cual pueden administrarse composiciones de la presente invención a un paciente, que comprende un armazón que tiene una tobera en el extremo delantero y que está abierto por el extremo trasero, un manguito ajustado al exterior del armazón y giratorio con respecto a él, un medio para retener una cápsula perforable que se extiende a través de la pared trasera del manguito dentro del armazón, medios para perforar la citada cápsula cuando el manguito está girado y una protección para asegurar que la composición inhalable, y no la cápsula perforada, pasa a través de la tobera. Como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona también un dispositivo de inhalación mediante el cual pueden administrarse composiciones inhalables de la presente invención a un paciente, que comprende una tobera, un conducto de aire conectado a la citada tobera para permitir el paso del aire a inhalar, una unidad de dosificación que comprende una cámara de almacenamiento para la composición inhalable (que puede comprender también un medio indicador de la dosificación) y un elemento móvil para dispensar la citada formulación de la cámara de almacenamiento al conducto de aire, una unidad de maniobra para desplazar el citado elemento con respecto a la cámara de almacenamiento y dispositivos deflectores opcionales para proporcionar un flujo de aire acelerado. En un aspecto adicional o alternativo, la presente invención proporciona también un procedimiento de tratamiento o profilaxis de trastornos respiratorios que comprende administrar a un paciente necesitado de ello una composición farmacéutica en polvo seco según la presente invención. Según otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica en polvo seco según la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios. Los ejemplos adecuados de trastornos respiratorios incluyen, pero sin limitación, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema y rinitis. Preferiblemente el trastorno respiratorio es asma. Cuando se utilizan en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, las expresiones "composición farmacéutica en polvo seco para terapia por inhalación" y "composición inhalable" han de tratarse como sinónimos.

Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitación las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria se incorporan a la misma como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual se incorpora como referencia a la presente memoria, como si se explicara con detalle. A lo largo de la memoria y las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender" y las variaciones de la misma tales como "comprende" y "comprendiendo", se entenderá que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros indicados, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros. La invención se describirá ahora con detalle, sólo a modo de referencia, con los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplo 1 Composiciones en polvo seco que comprenden carbohidratos derivatizados v una combinación 50 ug:50 ug de xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona Todos los carbohidratos derivatizados (Aldrich, Dorset, RU) se micronizaron (GEM - T, Glen Crestón) en atmósfera de nitrógeno con una presión de entrada de 355 kPa y una presión de pulverización de 203 kPa. Las mezclas A-E, como se tabulan a continuación, se prepararon mediante el siguiente procedimiento. Todo el material utilizado en estas mezclas se tamizó utilizando un tamiz de 500 µ?t? de apertura para retirar los aglomerados grandes. La mezcla A, el control, se forma mezclando lactosa y materiales activos en una cuba QMM (de alta cizalladura) de 2,5 I durante aproximadamente 10 minutos (uniformidad de la mezcla menor que 4% RSD para cualquier material activo (diez muestras, cada una de aproximadamente 25 mg)). Para las mezclas B-E, se premezclaron aproximadamente la mitad de los carbohidratos derivatizados con los materiales activos, y la otra mitad se premezcló con la lactosa, ambas en mezcladores de alta cizalladura. Las dos premezclas se combinaron después y se continuó la mezcla en un mezclador QMM durante aproximadamente 10 minutos. Los datos de uniformidad de la mezcla se encontró que estaban en el intervalo de 1-3% RSD para ambos materiales activos.

Mezcla Contenidos de la mezcla Cantidad Cantidad (g) (%) A • Xinafoato de salmeterol D(0,5) 1,6 µ??* 2,91 0,58 • Propionato de fluticasona D(0,5) 2,0 µ??* 2,00 0,40 • Lactosa monohidratada 495,09 99,02 11,8% de finos, D(0,5) 60 µ???* B • Xinafoato de salmeterol D(0,5) 1,6 µ??* 2,91 0,58 • Propionato de f!uticasona D(0,5) 2,0 µG?* 2,00 0,40 • Octaacetato de a-D- 35,00 7,00 sacarosa D(0,5) 10 µpt?** • Lactosa monohidratada 460,09 91 ,94 6,5% de finos, D(0,5) 84 µG?* C • Xinafoato de salmeterol D(0,5) 1,6 µ??* 2,91 0,58 • Propionato de fluticasona D(0,5) 2,0 µ??* 2,00 0,40 • Octaacetato de a-D- 35,00 7,00 celobiosa D(0,5) 1,7 µp?** • Lactosa monohidratada 460,09 91 ,94 6,5% de finos, D (0,5) 84 µG?* D • Xinafoato de salmeterol D(0,5) 1 ,6 µ??* 2,91 0,58 • Propionato de fluticasona D(0,5) 2,0 µ??* 2,00 0,40 • Pentaacetato de D- glucosa D(0,5) 4,5 µ?t?** 35,00 7,00 • Lactosa monohidratda 6,5% de finos, D(0,5) 84 460,09 91,94 µ??* E • Xinafoato de salmeterol D(0,5) 1,6 µ?? 2,91 0,56 • Propionato de fluticasona D(0,5) 2,0 µ?? 2,00 0,40 • Octaacetato de -D- 35,00 7,00 lactosa D(0,5) 18 µ??** • Lactosa monohidratada 460,09 91,94 6,5% de finos, D(0,5) 84 µ??* * Difracción láser utilizando Malvern Mastersizer, muestra dispersada en lecitina/isooctano (finos= material < 15 µ??) ** Difracción láser utilizando Sympatec Vibri, introducción de muestra a presión de 101 kPa Las mezclas así formadas se añadieron después a envases blíster, del tipo descrito en la patente US 5873360, utilizando procedimientos de llenado según los procedimientos descritos en el documento WO 00/71419 (Glaxo Group Limited). Cada blíster contenía aproximadamente 12 mg de la mezcla. La integridad del sello del envase blíster se comprometió deliberadamente perforando cada blíster. El envase blíster se cargó después en un dispositivo Diskus®. Los dispositivos Diskus® cargados que contenían las mezclas A-E se dispusieron a estabilidad acelerada a 40°C/75% de humedad relativa durante un periodo de 72 horas. Se realizó un análisis de impactador de dos etapas (por triplicado) (a 60 l/min) mediante el procedimiento detallado en la farmacopea británica (procedimiento A), con la excepción de que se sustituyó la entrada de la USP por la de vidrio, y se selló al tubo a chorro de la etapa 1 utilizando una junta de goma. Los dispositivos se ensayaron antes y después del almacenamiento descargando los contenidos de 14 blísteres en el aparato impactador de dos etapas. Los resultados obtenidos se tabulan a continuación.

Mezcla Antes de almacenamiento Después de ^g/dosis) almacenamiento ^g/dosis) Base de Propionato Base de Propionato salmeterol de salmeterol de (etapa fluticasona (etapa fluticasona 2/dos¡s (etapa 2/dosis (etapa emitida) 2/dosis emitida) 2/dosis emitida) emitida) A 9,69/42,1 11,7/40,9 5,42/39,2 6,60/39,6 B 2,96/35,4 3,91/35,2 2,30/33,3 2,83/32,8 C 6,07/41,8 4,79/42,3 6,10/39,8 5,26/40,1 D 8,12/38,1 9,02/36,9 6,74/37,5 7,66/36,4 E 5,53/44,0 6,73/40 3,87/48,2 4,53/43,8 Mezcla Media de la etapa 2 antes Media de la etapa 2 de almacenamiento (%) después de almacenamiento (%) Base de Propionato Base de Propionato salmeterol de salmeterol de fluticasona fluticasona A 23,0 28,7 13,8 16,5 B 8,35 11,1 6,91 8,6 C 14,5 1 ,2 15,3 13,1 D 21,3 24,4 18,0 21,0 E 12,6 16,9 7,98 10,3 Estos datos se representan gráficamente en las figuras 1 y 2. La Figura 1 muestra el efecto de los carbohidratos derivatizados sobre el comportamiento en el impactador doble del componente propionato de fluticasona de las mezclas xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona 50 µgl5? µg (± desviación estándar). La Figura 2 muestra el efecto de los carbohidratos derivatizados sobre el comportamiento en el impactador doble del componente xinafoato de salmeterol de las mezclas xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona 50 µg/5? (± desviación estándar). Ejemplo 2 Composición en polvo seco que comprende carbohidratos derivatizados v 10 uq de (2fl.3 ?.4S.5f?)-2-r6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-fen¡let¡lamino)purin-9-ill-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-¡ntetrahidrofuran-3.4-diol El agente farmacéuticamente activo (2R,3R,4S,5 ?)-2-[6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-feniletilamino)purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (en adelante en la presente memoria el compuesto A) se preparó según los procedimientos descritos para el ejemplo 11 de la solicitud de patente WO 98/28319 (Glaxo Group Limited). El carbohidrato derivatizado, diisobutirato hexaacetato de trehalosa, se preparó según los procedimientos descritos en la solicitud de patente WO 99/33853 (Quadrant Holdings). Todos materiales se micronizaron. La mezcla F (como control) y las mezclas G y prepararon utilizando procedimientos similares a detallados en el ejemplo 1.

Mezcla Contenidos de la mezcla Cantidad Cantidad (g) (%) F • Compuesto A D(0,5) 1,2 0,31 0,105 µ(?* • Lactosa micronizada 21,0 7,00 D(0,5) 6 µp?** • 278,69 92,9 Lactosa monohidratada 6,5% de finos, D(0,5) 84 µ???* G • Compuesto A D(0,5) 2 0,31 0,105 µG?* • Diisobutirato hexaacetato 21,0 7,00 de trehalosa D(0,5) 2,5 µ??" 278,7 92,9 • Lactosa monohidratada 6,5% de finos, D(0,5) 84 µ?t?* H • Compuesto A D(0,5) 2 0,31 0,105 µ?t?* • Octaacetato a-D- 21 ,0 7,00 celobiosa D(0,5) 1 ,7 278,7 92,9 µ??** • Lactosa monohidratada 6,5% de finos, D(0,5) 84 µ?t?* * Difracción láser utilizando Malvern Mastersizer, muestra dispersada en lecitina/isooctano (finos = material < 15 µ?t?) ** Difracción láser utilizando Sympatec Vibri, introducción de muestra a presión de 101 kPa Las mezclas F, G y H se ensayaron de manera similar a la descrita en el ejemplo 1, con la excepción de que los envases blíster comprometidos para las mezclas F y G se almacenaron a 33°C/80% de HR durante 72 horas antes del análisis utilizando el TSI.

Mezcla Antes del almacenamiento Después del ^g/dosis) almacenamiento ^g/dosis) Base de compuesto A Base de compuesto A (etapa 2/ dosis emitida) (etapa 21 dosis emitida) F 3,47/8,36 1,09/7,52 G 2,01/6,48 1,87/6,35 H 2,40/8,65 2,66/8,83 Mezcla Media de la etapa 2 antes Media de la etapa 2 del almacenamiento (%) después del almacenamiento (%) Compuesto A Compuesto A F 41,5 14,4 G 31,0 29,4 H 27,7 30,2 La Figura 3 muestra el efecto de los carbohidratos derivatizados sobre el comportamiento en el impactador doble del compuesto A a ??µ?/??e?ßG (± desviación estándar). Ejemplo 3 Composiciones en polvo seco que comprenden carbohidrato derivatizado v una combinación 50 ua:160 iiq de xinafoato de salmeterol v bromuro de ipratropio Se prepararon la mezcla I (como control) y la mezcla J utilizando procedimientos similares a los detallados en el ejemplo 1.

Mezcla Contenidos de la mezcla Cantidad Cantidad (g) (%) 1 • Xinafoato de salmeterol D(0,5) 1,6 µG?* 6,96 0,58 • Bromuro de ¡pratropio D(0,5) 1,74 µ??* 16,03 1,34 • Lactosa monohidratada 1177,01 98,08 10% de finos, D(0,5) 68,97 µ?t?* J • Xinafoato de salmeterol D(0,5) 1,6 µ??* 6,96 0,58 • Bromuro de ¡pratropio D(0,5) 2,0 µp? 16,03 1 ,34 • Octaacetato de <x-D- 84,00 7,00 celobiosa D(0,5) 1,7 µG?** 1093,01 91,08 • Lactosa monohidratada 10% de finos, D(0,5) 68,97 µ? * * Difracción láser utilizando Malvern Mastersizer, muestra dispersada en lecitina/isooctano (finos= material < 15 µ??). Las mezclas I y J se ensayaron de manera similar a la descrita en el ejemplo 1, con la excepción de que los envases blíster comprometidos se almacenaron a 40°C/75% de HR durante 28 horas antes del análisis utilizando el TSI.

Estos datos se representan gráficamente en las figuras 4 y 5. La Figura 4 muestra el efecto del carbohidrato derivatizado sobre el comportamiento en el impactador doble del componente xinafonato de salmeterol de las mezclas xinafoato de salmeterol/bromuro de ipratropio 50 g/160 µg (± desviación estándar). La Figura 5 muestra el efecto del carbohidrato derivatizado sobre el comportamiento en el impactador doble del componente bromuro de ipratropio de las mezclas xinafoato de salmeterol/bromuro de ipratropio 50 µg/160 µg (± desviación estándar). Los datos mostrados en los ejemplos 1, 2 y 3 demuestran que las composiciones en polvo seco que incorporan carbohidratos derivatizados (particularmente octaacetato de celobiosa) pueden reducir significativamente el deterioro de la fracción de partículas finas después de la exposición a alta temperatura y humedad. Se cree por tanto que dichas composiciones, cuando se incorporan a productos inhaladores de polvo seco, demostrarían una estabilidad considerablemente potenciada y por tanto una vida útil aumentada. Sin desear quedar ligado esta teoría, los inventores creen que las mezclas en polvo seco convencionales (por ejemplo aquellas que contienen un agente activo y excipiente tal como lactosa), cuando se someten a humedad ambiental, dan como resultado la formación de una película líquida sobre las partículas finas de lactosa (< 15 µ?t?), que permite la disolución de la lactosa. Cuando la humedad se reduce, la solución de lactosa se evapora, permitiendo la formación de puentes cristalinos permanentes entre el agente activo y las partículas finas de lactosa. Los aglomerados agente activo/lactosa resultantes no se aerosolizan fácilmente y causan una reducción de la fracción de partículas finas. La adición de partículas de carbohidrato derivatizadas a la mezcla con agente activo y partículas de lactosa puede evitar por tanto la formación de puentes cristalinos entre la lactosa fina y las partículas de agente activo, reduciendo así la aglomeración y la consiguiente reducción de la fracción de partículas finas.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de carbohidratos derivatizados particulados en composiciones farmacéuticas en polvo seco para terapia por inhalación para mejorar el comportamiento de estabilidad.
2. 2. El uso de carbohidratos derivatizados particulados en composiciones farmacéuticas en polvo seco para terapia por inhalación para eliminar o reducir el efecto perjudicial sobre la dosis de partículas finas causado por el almacenamiento de las citadas composiciones.
3. 3. Una composición farmacéutica en polvo seco para terapia por inhalación, que comprende un agente farmacéuticamente activo, un excipiente y un carbohidrato derivatizado en forma particulada.
4. 4. Una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizada porque el carbohidrato derivatizado es un mono o disacárido en el que al menos un grupo hidroxilo del grupo carbohidrato está sustituido con un resto hidrófobo a través de enlaces éster o éter.
5. 5. Una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describen en las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizada porque el carbohidrato derivatizado es un carbohidrato seleccionado de fructosa, glucosa, manitol, maltosa, trehalosa, celobiosa, lactosa y sacarosa, en la que al menos un grupo hidroxilo del citado carbohidrato está sustituido con una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que comprende hasta 20 átomos de carbono.
6. 6. Una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 5, caracterizada porque el carbohidrato derivatizado se selecciona del grupo constituido por octaacetato de celobiosa, octaacetato de sacarosa, octaacetato de lactosa, pentaacetato de glucosa, hexaacetato de manitol y octaacetato de trehalosa.
7. 7. Una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizada porque el carbohidrato derivatizado es octaacetato de a-D-celobiosa.
8. 8. Una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 7, caracterizada porque el carbohidrato derivatizado está presente a una concentración menor que un 10% de la composición total.
9. 9. Una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 8, caracterizada porque el carbohidrato derivatizado tiene un tamaño aerodinámico en el intervalo de 1-20 µ??.
10. 10. Una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 9, caracterizada porque un componente del excipiente tiene un tamaño de partícula menor que 15 µ?p (el componente excipiente fino) y en la que el otro componente del excipiente tiene un tamaño de partícula mayor que 20 µ?t? pero menor que 150 µ?t? (el componente excipiente grueso).
11. 11. Una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque los componentes excipientes fino y grueso son ambos lactosa .
12. 12. Un procedimiento de tratamiento o profilaxis de trastornos respiratorios, que comprende administrar a un paciente necesitado de ello una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 11.
13. 13. Uso de una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 11 que comprende la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios.
14. 14. Un dispositivo de inhalación que contiene en el mismo una composición farmacéutica en polvo seco tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 11.
15. 15. Un dispositivo de inhalación tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque la composición farmacéutica en polvo seco se libera de un envase de medicamento unitario precalibrado.
16. 16. Un envase de medicamento para uso en un dispositivo de inhalación, que comprende una cinta alargada formada por una lámina base con una pluralidad de alvéolos espaciados a lo largo y una lámina de cubierta sellada hermética pero desprendiblemente a la misma para definir una pluralidad del compartimientos, teniendo cada compartimiento una composición inhalable tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 11 en el mismo.
17. 17. Un envase de medicamento tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la cinta es suficientemente flexible para doblarse en un rollo.
18. 18. Un envase de medicamento tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la lámina de cubierta y la lámina base tienen porciones terminales sobresalientes que no están selladas entre sí.
19. 19. Un envase de medicamento tal y como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque al menos una de las citadas porciones sobresalientes está construida para acoplarse a un agente de devanado.
20. 20. Un envase de medicamento tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque el sello hermético entre la lámina base y de cubierta se extiende por toda su anchura.
21. 21. Un envase de medicamento tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la lámina de cubierta puede desprenderse de la lámina base en dirección longitudinal a partir de un primer extremo de la citada lámina base.
22. 22. Un dispositivo de inhalación para uso con un envase de medicamento tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 16 a la 21, que comprende una composición inhalable según una cualquiera de las reivindicaciones 3-11, comprendiendo el citado dispositivo: (i) una unidad de apertura para recibir un compartimiento de un envase de medicamentos que se está utilizando con el citado dispositivo de inhalación; (ii) un medio situado para acoplarse a láminas desprendibles de un envase que se ha albergado en la citada unidad de apertura para desprender las láminas desprendibles, para abrir dicho compartimiento; (iii) una salida, situada para estar en comunicación con un compartimiento abierto, a través del cual un usuario puede inhalar el medicamento en forma de polvo de dicho compartimiento abierto; y (iv) un agente espaciador para espaciar en comunicación con la citada salida los compartimientos de un envase de medicamento en uso con el citado dispositivo de inhalación.
23. 23. Un envase de medicamento que comprende un vehículo circular en forma de disco que tiene una pluralidad de compartimientos herméticamente sellados prellenados formados integralmente con el mismo y dispuestos en círculo, conteniendo cada compartimiento una composición inhalable tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 11, y siendo perforable cada compartimiento para formar un orificio en cada lado del mismo para permitir en uso el flujo de aire a través del compartimiento para arrastrar el polvo contenido en el mismo.
24. 24. Un dispositivo de inhalación mediante el cual pueden administrarse composiciones inhalables tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 11 a un paciente, que comprende una carcasa, una cubeta suspendida y capaz de moverse dentro de la citada carcasa (mediante un émbolo) adaptada para albergar un envase de medicamentos como un vehículo circular en forma de disco, y una entrada de aire (a través de la cual puede entrar aire en el citado dispositivo) y una salida de aire (a través de la cual el paciente puede inhalar y recibir la citada composición).
25. 25. Un envase de medicamento que comprende una cápsula perforable que contiene una composición inhalable tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 11.
26. 26. Un dispositivo de inhalación mediante el cual pueden administrarse composiciones inhalables tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 11 a un paciente, que comprende un armazón que tiene una tobera en el extremo delantero y que está abierto por el extremo trasero, un manguito ajustado al exterior del armazón y giratorio con respecto a él, un medio para retener una cápsula perforable que se extiende a través de la pared trasera del manguito dentro del armazón, medios para perforar la citada cápsula cuando el manguito está girado y una protección para asegurar que la composición inhalable, y no la cápsula perforada, pasa a través de la tobera.
27. 27. Un dispositivo de inhalación mediante el cual pueden administrarse composiciones inhalables tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 11 a un paciente, que comprende una tobera, un conducto de aire conectado a la citada tobera para permitir el paso del aire a inhalar, una unidad de dosificación que comprende una cámara de almacenamiento para la composición inhalable (que puede comprender también un medio indicador de la dosificación) y un elemento móvil para dispensar la citada formulación de la cámara de almacenamiento al conducto de aire, una unidad de maniobra para desplazar el citado elemento con respecto a la cámara de almacenamiento y dispositivos deflectores opcionales para proporcionar un flujo de aire acelerado.