TW200303866A - New medicament compositions comprising besides anticholinergics heterocyclic compounds - Google Patents

Description

200303866 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 技術領域 本發明係關於以抗膽鹼能藥1及式1雜環化合物，

其中A，B，D，R1，R2，R3，R4及R5之意義與申請專利範 圍及說明中相同，為基礎的新穎醫藥組合物，其製法，及 其在治療呼吸疾病上的用途。 本發明說明 本發明係關於以抗膽鹼能藥！_及式1雜環化合物

(其中A，B，D，R1，R2，R3，R4及R5之意義與申請專利 範圍及說明中相同）為基礎的新穎醫藥組合物，其製法， 及其在治療呼吸疾病上的用途。 先前技術 -6- 200303866

(2) 式2化合物是由WO 96/36624已知的。 發明内容 令人驚奇的是，在一或多種，較佳是一種，抗膽鹼能藥 瓤 與一或多種，較佳是一種，式化合物用於治療呼吸道發 炎及/或阻塞疾病時，可觀察到出乎意外的良好治療效 果，特別是協同作用。有鑑於此協同作用，本發明醫藥組 合物的劑量較單獨使用個別化合物作單一治療所用的劑 量為小。 _ 上述效果在同時使用含二種活性成分的調配物或分別 相繼使用二種活性成分的調配物時都會觀察得到。根據本 發明，較佳是以單一調配物同時給予此二種活性物質。 因之，本發明一方面係關於醫藥組合物，其特點在於其 含抗膽驗能藥1_及一或多種，較佳是一種，通式化合物

其中 R1 可代表氫，甲基，乙基，正-丁基，異-丁基，苯基， 2-乙基苯基，2-異-丙基苯基，芊基，4-吡啶基，2-吡啶基，-CO-苯基，CN，或與R2共同代表伸丁基或 伸戊基橋； 200303866

(3) R2 可代表氫，甲基，乙基，或 與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋；或 與R13共同代表單一键或伸丁基橋； ▲ R3 可代表氫； — R4 可代表甲氧基； R5 可代表環己基，苯基，3 -甲氧基羰基苯基，4 -甲氧基 羰基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，CN，-COOH， _COOMe，-COOEt，3，5 -二氯-吡啶-4-基，4-吡啶基或 馨 4 -吡啶棊-N 氧化物； A 可代表氧或-CH2-; B 可代表氧或-C(R12)(R13)或-CH(R15)-CH(R17)基團之一； D 可代表選自-CH2-CH2，-CH(Ph)-CH2，-C0NH，-C0-CH2， -CH = CH，-C(Ph) = CH，-C(CR18)(CR19)-X，-C(R19a) = Y， -CiC或伸苯基的基團； R12可代表氫，甲基，異-丙基，苯基或-CH2-C0Rx; R13可代表氫或 鲁 與R2共同代表單键或伸丁基橋； R15可代表氫或 與R17共同代表單鍵； «k R17可代表氫或 與R15共同代表單键； R18可代表氫或甲基； R19可代表氫，曱氧基，苯基或CN; R19a可代表氫，曱基或苯基； 200303866 (4) R 可代表羥基，乙氧基，苄基氧基，2-苯基乙基氧基， 4 -甲基六氫吡_ -1-基，N-四氫異喹啉基，-NH-苯基， -NH-苄基，-NH-CH2-(4 -曱氧基苯基），-NH-CH2-(4-氟 ’ 苯基），-NH-CH2-(4 -氯苯基），-NH-CH2-(2 -氯苯基）， — -NH-(3-吡啶基），-NH-CH2-(2-吡啶基），-NH-CH2-(3-外匕淀基），-NH-CH2-(4-吡啶基），-NH-(3,5-二氯吡啶- 4-基 >或-NH-(2-嘧啶基）； X 可代表-CH2，-S 或-NH- ; φ γ 可代表 CH，CCN，CCOOEt或 CHCONH， 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的形 式’及视需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 通式1化合物，其中R3是指氳及R4是指甲氧基，且其中 A是指氧，b是指-C(R12)(R13)-及d是指-CONH-，有通式k OMe

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點在於其 含抗膽驗能藥JL及一或多種，較佳是一種，通式k化合物 -9 - 200303866

其中

R1 可代表氫，正-丁基，苄基，4-吡啶基，2-吡啶基，-CO-苯基或CN ; R2 可代表氡或與R13共同代表單鍵； R5 可代表環己基，苯基，3,5_二氫-吡啶-4-基或4-吡啶基； R12可代表氫，甲基，乙基，異-丙基，苯基或-CH2-CORx ; R13可代表氫或與R2共同代表單鍵；

Rx 可代表羥基，乙氧基，芊基氧基，2-苯基乙基氧基， 4-甲基六氫吡畊-1-基，4-苯基六氫吡畊-1-基，N-四 氫異喳啉基，-NH-苯基，-NH-苄基，-NH-CH2-(4-曱 氧基苯基），-NH-CH2-(4-氟苯基），-NH-CH2-(4-氯苯基）， -NH-CH2-(2-氯苯基），-NH-(3-外匕啶基），-NH-CH2-(2-吡啶基），-NH-CH2-(3-吡啶基），-NH-CH2-(4-吡啶基）， -NH(3,5-二氯吡啶-4-基）或-NH-(2-嘧啶基）； 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的形 式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 更佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除抗膽鹼能藥J_ 外，尚含一或多種，較佳是一種，通式化合物，其是選 自下表1的化合物。 -10- 200303866

⑹ 盍-1 :特佳式化合物 實例_ R1 R2 R13 R12 R5 1 -H -Η -Η -Η a 2 -H -Η -Η -Me Cl 3 -H -Η -Η -Et c\ 4 ,Η -Η -Η -iso-Pr 5 -Η -Η -Η * CH2 C 〇2~Et Cl 6 -Η -Η -Η -CH2C02-Et 7 -Η -Η -Η -CH2C02-Et 苯基 8 -Η -Η -Η -CH2C02-Et -o 9 -Η -Η -Η -CH2CO2H Cl 10 -Η -Η -Η -CH2CO2H 11 -Η -Η -Η -CH2CO2H 苯基 12 -Η -Η -Η -ch2co2h -o 13 -Η -Η -Η -CH2CO2 爷基 Cl 14 -Η -Η -Η -CH2C02 苄基 15 -Η -Η -Η -CH2C02 苄基 苯基 16 -Η -Η -Η -CH^CO】爷基 -ο 200303866

⑺

17 -Η -Η -Η 〇 Ο, Cl 18 -Η -Η -Η "V ο .Ν. Cl 19 -Η -Η -Η 0¾ Cl 20 _Η -Η -Η 21 -Η -Η -Η > ί~\ 4 Ν 一Ph \_/ c\ 22 -Η _Η -Η Cl 23 -Η -Η -Η "Τ C! 24 -Η -Η -Η ο iJU CI7 25 -Η -Η -Η "V 〇 uD CI 26 -Η Η -Η ο uD CI 27 -Η -Η -Η ΗΧ) CI 28 -Η - Η -Η V、 ο jaOM, CI -12- 200303866 ⑻ 29 -Η -Η -Η 〇 CI 30 -Η -Η -Η CI 31 -Η -Η -Η ο α > CI 32 •Η -Η -Η Cl 〇cA^N CI 33 -Η 單鍵 -Η ζ\ 34 -CN 單键 -Η > CI 35 -CO-苯基 單鍵· -Η CI 36 -η-丁基 單键 -Η Cl 37 -爷基 單鍵 -Η Cl 38 單鍵 -Η Cl 39 單鍵 -Η ο 40 單键 -Η Cl 41 單鍵 -Η ~〇

-13- 200303866 (9)

42 -Η 單键 -苯基 c\ 43 -Η 單鍵 -CH2C02-Et Cl 44 -Η 單键 •ch2co2h % Cl’ 通式化合物，其中R3是指氫及R4是指甲氧基及其中A 是指氧，B是指-C(R12)(R13)-基團及D是指-C(R18)(R19)-X-基 團，有通式4 OMe

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點是其含 抗膽驗能藥j_及含一或多種，較佳是一種，通式2b化合物 OMe

2b -14- 200303866

(ίο) 其中 R1 可代表氫，甲基，乙基，或4 -p比淀基，或 與R2共同代表伸丁基橋； R2 可代表氫，甲基，乙基， 或與R1共同代表伸丁基橋；或 與R13共同代表單键； R5 可代表3,5-二氯-吡啶-4-基或4-吡啶基； R12可代表氫或甲基； R13可代表氫或 與R2共同代表單键； R18可代表氫或甲基； R19氫，甲氧基，苯基或CN; X 可代表-CH2，-S 或-NH-， 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物 的形式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形 式。 最佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除抗膽鹼能藥！_ 外’尚含一或多種，較佳是一種，通式2 b化合物，其是選 自下表2的化合物。 -15- (11) 200303866

產i :特佳式化合物

實例_ R1 R2 R13 R12 X R18 R19 R5 45 -Me -Me -H -H -ch2- -H -H Cl 46 -Me -Me -H -H -ch2- -H -H -o 47 ^ -Me -Me -H -H -ch2- -H -Ph 48 -Me -Me -H -H -s- -H -H o 49 -Me -Me H -H -s- -H -Ph o 50 -Et -Et -H -H -ch2- -H -H Cl 51 -Et -Et -H -H -ch2- -H -H o 52 -(CH2)4- -H -H -ch2- -H - H

-16- 200303866 (12)

53 -(CH2)4- -H •H -CH2- -H -H -〇 54 -(CH2)5- -H -H -CH2- -H -H > c\ 55 -(CH2)5- -H -H -CHr -H -H ~O 56 -H -H -H -Me -ch2- -H -H c\ 57 •H _ -H -Me -ch2- -H -H 58 -H -H -H -Me -ch2- -H -Ph 0 59 -H -H -H -Me -S- -H -H 60 -H -H -H -Me -S- -H -Ph 0 61 -H -H -H -Me -NH- -H -H 62 -Me -Me -H -H -ch2- -H -OMe Cl 63 -Me -Me -H -H -ch2- -H -CN Cl 64 -(CH2)4- -H -H -ch2- -H -CN ~o 65 -(ch2)4- -H -H -ch2- -Me -CN 0 66 單鍵 -H -ch2- -H -Ph

-17- 200303866 (13) 通式2_化合物，其中R3是指氫及R4是指甲氧基及其中A 是指氧，B是指-C(R12)(R13)-基團及D是指-C(R19a) = Y，有通 式

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點是其含 抗膽驗能藥1_及含一或多種，較佳是一種，通式2_^化合物， OMe

其中 R1 可代表氫，甲基，乙基，苯基，4-吡啶基，2-吡啶基，或 與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2 可代表氫，甲基，乙基，或 與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋；或 -18-

200303866 (14) 與R13共同代表單鍵； R5 可代表3-甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基，3-羧 基苯基，4-羧基苯基，CN，-COOEt，3,5-二氯-吡啶- 4-基或4 - p比淀基； R12可代表氫或甲基； R13可代表氫或 與R2共同代表單键； R19a可代表氫，甲基或苯基； Y 可代表 CH，CCN，CCOOEt或 CHCONH， 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的形 式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 最佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除抗膽鹼能藥L 外’尚含一或多種’較佳是一種’通式2 c化合物’其是選 自下表3的化合物。

-19- 200303866 (15)

表3 ： 特佳式2_e_化合物 實例_ R1 R2 R13 R12 Y Κ19Λ R5 67 -Me -Me -H -H CH -H Cl 68 -Me -Me -H -H CH -H 69 -Me -Me -H _H CH -Me 70 -Me -Me -H -H CH -Ph ~o 71 -Et -Et -H -H CH -H Cl 72 -Et -Et -H -H CH -H 73 -(CH2)4- -H -H CH -H c\ 74 -(CH2)4- -H -H CH -H 75 -(CH2)4- -H -H CH -Me o 76 -(ch2)5- -H -H CH -H Cl7 77 -(CH2)5- -H -H CH -H 78 -H -H -H -Me CH -H Cl -20- 200303866 (16)

79 -Η -H -Η -Me CH -Η 80 -Η -H -Η -Me CH -Ph ~ο 81 -Ph 單鍵1 -Η CH -Η 82 單鍵 -Η CH -Η CI 83 Ο 單鍵 -Η CH -Η ο 84 -ο 單鍵 -Η CH -Η α’ 85 Ν=\ 單鍵 -Η CH -Η 86 -Me -Me -Η -Η CCN -Η 87 -Me -Me -Η -Η CC02Et -Η 88 -Me -Me -Η -Η CCN -Η -CN 89 -Me -Me -Η -Η CCN -Η -C〇2Et 90 -(CH2)4- -Η -Η CHC0NH -Η 91 -(CH2)4- -Η -Η CHC0NH -Η ~^~^CQ2Me 92 •(CH2)4- -Η -Η CHC0NH -Η —^)-co2h 93 -(CH2)4- -Η -Η CHC0NH -Η ~Q C〇2Me 94 (CH2)4- -Η -Η CHC0NH -Η co2h

-21 - 200303866 (17)

通式化合物，其中R3是指氫及R4是指甲氧基及其中A 是指氧，B是指-C(R12)(R13)-基團及D是指-CO-CH2-，有通式 2d OMe

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點是其含 抗膽驗能藥1_及含一或多種，較佳是一種，通式2 d化合物， OMe

其中 R1 可代表氫，甲基，乙基，正-丁基，異-丁基，苯基， 2 -乙基苯基，2 -異-丙基苯基，4 -p比p定基，2 -p比淀基， -CO-苯基，CN，或 與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2 可代表氫，甲基，乙基，或 -22- 200303866 (18)

與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋；或 與R13共同代表單键或伸丁基橋； R5 可代表苯基，3,5 -二氯比淀-4-基，或4-p比淀基； R12 可代表氫，甲基，苯基或-CH2-CORx ; R13可代表氫或 與R2共同代表單键或伸丁基橋；

Rx 可代表乙氧基； 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的形 式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 最佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除抗膽鹼能藥j_ 外’尚含一或多種，較佳是一種，通式2 d化合物’其是選 自下表4的化合物。

-23- 200303866 (19) A 4 :特佳式U化合物 實例 R1 R2 R13 R12 R5 95 -Me -Me -Η -Η Cl 96 •Me -Me -Η -Η -Ο1 97 -Et -Et -Η -Η Cl 98 -Et -Et -Η -Η 99 -(CH2)4- -Η -Η Cl 100 -(CH2)4- -Η -Η 101 -(CH2)5- -Η -Η Cl 102 -(CH2)5- -Η -Η 103 -H -H -Η -Me Cl’ 104 -H -H -Η -Me 105 -H -(CH2)4- -Η ο 106 -CN 單鍵 -Η Cl 107 -CO苯基 單鍵 -Η -苯基 108 -CO苯基 單鍵 -Η

-24- 200303866(20)

109 -n-Bu 單键 -H 110 -i-Bu 單鍵 -H ο 111 -苯基 單鍵 -H 112 單鍵 -H 113 i-Pr 單鍵 -H 114 o 單鍵 -H CI 115 單鍵 -H 116 -o 單鍵 -H CI 117 N=\ -o 單键 -H 〇 118 -H 單鍵 -Ph 119 -H 單鍵 -CH2-C02Et CI7 120 -H _單鍵 -CH2-C02Et

-25- 200303866

(21) 通式1化合物，其中R3是指氫及R4是指甲氧基及其中A 是指氧，B是指-CH(R15)-CH(R17)-基團，有通式k

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點是其含 抗膽鹼能藥！_及含一或多種，較佳是一種，通式k化合物

OMe

其中 R1 可代表甲基或 與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2 可代表甲基或 與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋； R5 可代表3,5-二氯-吡啶-4-基，或4-吡啶基； D 可代表選自-C〇NH，-CO-CH2或-CH = CH-的基團； R15可代表氫，或； -26- 200303866

(22) 與R17共同代表單键； R17可代表氫或 與R15共同代表單鍵； 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的形 式’及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 最佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除抗膽鹼能藥上 外，尚含一或多種，較佳是一種，通式&化合物，其是選 自下表5的化合物。 表5 :特佳式k化合物

實舛 R1 R2 R15 R17 D R5 121 -Me -Me 單鍵 CONH 122 -Me -Me -H -H CONH Cl 123 -(CH2)4- 單鍵 CONH Cl 124 -(CH2)4- -H -H CONH 125 -(CH2)4， -H -H CH=CH 126 -(ch2)5- -H -H CH=CH 0 127 -(CH2)4- -H -H COCH2 0 128 -(CH2)5· -H -H COCH2 0 -27- 200303866 (23)

通式2_化合物，其中R3是指氫及R4是指甲氧基及其中A 是指- CH2-，B是指氧及其中R1與R2共同形成伸丁基橋，有 通式21

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點是其含 抗膽鹼能藥1_及含一或多種，較佳是一種，通式21化合物 OMe

其中 R5 可代表3,5-二氯-吡啶-4-基，或4-吡啶基； D 可代表選自-CONH，-CO-CH2或-CH = CH-的基團； 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的形 式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 最佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除抗膽鹼能藥1 外，尚含一或多種，較佳是一種，通式化合物，其是選 自下表6的化合物。 -28- 200303866

(24) A 6 :特佳式21化合物 實蚪 D R5 129 CONH C\ 130 CONH 131 CH=CH CI 132 COCH2 CI 133 COCH2 〇

通式1化合物，其中r3是指氫及R4是指甲氧基及其中A 及B是指氧及與R2共同形成伸丁基橋，有通式^ OMe

2g 於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點是其含 抗膽鹼能藥及含一或多種，較佳是一種，通式&化合物 OMe

R5 -29- 200303866

(25) 其中 R5 可代表3，5 -二氯-吡啶-4 -基或4 -吡啶基； D 可代表選自-CH2-CH2，_CH(Ph)-CH2，-CONH，_CO_CH2， -CH = CH-或-C(Ph) = CH-的基團； 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的形 式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 最佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除抗膽鹼能藥1 外，尚含一或多種，較佳是一種，通式之又化合物，其是選 自下表7的化合物。 表7 :特佳式化合物

實例 D R5 134 CONH % Cl 135 CONH 136 CH2CH2 o 137 CHPhCH2 138 CH=CH Cl 139 CPh=CH -o 140 coch2 Cl 141 coch2 -30 - 200303866 (26)

通式2_化合物，其中R3是指氫及R4是指甲氧基及其中A 是指氧及B是指- CH2-，其中R1與R2共同形成伸丁基橋，及 其中-D-R5是指W基團，有通式2JL OMe

於較佳方面，本發明係關於醫藥組合物，其特點是其含 抗膽驗能藥L及含一或多種，較佳是一種，通式2 h化合物 OMe

其中 W 可代表選自下列的基團

COOH

-31 200303866 (27) 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的形 式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 最佳是，本發明係關於醫藥組合物，其除抗膽鹼能藥1 外，尚含一或多種，較佳是一種，通式2Jl化合物，其是選 自下表8的化合物。 表8 :特佳式2JL化合物 實例_ W 142 _ 二-_Gn 143 144 ~^~^~C02Me 145 146 K NS ^/~CQ2Me 147

在本發明範圍内提及上述化合物1時，也包括任何可能 存在的其醫藥上可接受的酸加成鹽。所謂可能由i生成的 醫藥上可接受的酸加成鹽意謂，例如，選自由鹽酸，氫溴 酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，醋酸，富馬酸，丁二酸，乳 酸，擰檬酸，酒石酸，或馬來酸所生成的鹽。本發明式1 化合物較佳的鹽是選自醋酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸 -32- 200303866 (28) 鹽，磷酸鹽，及甲烷磺酸鹽的鹽。 在本發明範圍内，抗膽鹼能藥1_是指這樣的鹽，其較佳 是選自噻托銨，氧托銨及異丙托銨鹽，其中最佳是嘍托銨 鹽。於上述鹽中，陽離子嘧托銨，氧托銨及異丙托銨代表 醫藥上可接受的活性成分。在本發明申請範圍内，上述任 何陽離子都以一詞代表。在提及化合物1_時，其意義也 包括化合物ΙΛΟ塞托銨，氧托銨或異丙托銨）。

本發明範圍内所謂的鹽1意謂，除了含噻托銨，氧托銨 及異丙托銨作為相對離子（陰離子）的化合物外，尚包括氯 化物，溴化物，碘化物，甲烷磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。 在本發明範圍内，甲烷磺酸鹽，氯化物，溴化物，及碘化 物是所有鹽1„中較佳的，甲烷磺酸鹽及溴化物尤為重要。 本發明中最重要的鹽1是選自噻托溴銨，氧托溴銨，異丙 托溴銨。特佳的是噻托溴銨。

本發明醫藥組合1及較佳是以吸入給予。包含適宜的膠 囊内的適宜的可吸入散劑可用適宜的散吸入器給予。或者 是，藥物也可用適宜的吸入氣霧劑給予。此包括含 HFA134a(也稱作TG134a)，HFA227(也稱作TG227)或其混合 物作為推進氣的吸入氣霧劑。此等藥物也可用適宜的含1 及的醫藥組合物的溶液吸入。 另一方面，本發明係關於醫藥組合物，其含一或多種鹽 L及一或多種化合物，視需要是其溶劑合物或水合物的形 式。於此等鹽JL中，特佳的是晶狀單水合噻托溴銨。 尚有，活性物質可合併於單一製劑内或含於二種分離的 -33- 200303866 (29) 調配物内。根據本發明，於單一製劑内含活性物質1_及i 的醫藥組合物是較佳的。 另一方面，本發明係關於醫藥組合物，其除含治療有效 量的1_及2_外，尚含醫藥上可接受的賦形劑。而另一方面， 本發明係關於醫藥組合物，其除含治療有效量1及1外，不 尚含醫藥上可接受的賦形劑。

本發明也關於1_及2_在製備含治療有效量的L及i的醫藥 組合物以治療呼吸道發炎及/或阻塞疾病，特別是氣喘或 慢性阻塞性肺病（COPD)，及其併發症如肺性高血壓，以 及過敏及非過敏性鼻炎，上的用途。 本發明也關於藉同時或相繼給予治療有效量的上述1_及 的醫藥組合物以治療呼吸道發炎及/或阻塞疾病，特別是 氣喘或慢性阻塞性肺病（COPD)，及其併發症如肺性高血 壓，以及過敏及非過敏性鼻炎，上的用途。

於本發明]_及的活性物質組合中，成分JL及2_可以其對映 體，對映體混合物或外消旋物的形式存在。 用於本發明活性物質組合的二種活性物質L及的比是 可變的。活性物質1_及2_可以其溶劑合物或水合物形式存 在。視所選化合物及而定，本發明範圍内所用的重量比 依各種化合物的分子量及不同效果而變化。不變的是，本 發明醫藥組合物可含的化合物上及2_的重量比為1 : 300，至 50 : 1，較佳是1 : 250至40 : 1。於特佳的含作為化合物J_ 的嘧托銨鹽的醫藥組合中，1_與2的重量比最佳是在這樣的 範圍内，其中ϋ與2_的比是1 : 1 50至3 0 : 1，更佳是1 : 5 0 -34- 200303866

(30) 至 20 : 1。 例如，此並非限制本發明範圍，本發明較佳的1_及1的組 合含噻托銨ϋ及式2J匕合物的重量比是·· 1 : 8 0，1 : 7 9，1 : 78， 1:77， 1:76， 1:75， 1:74， 1:73， 1:72， 1: 71，1: 70，1: 69，1: 68，1: 67，1: 66，1·· 65，1·· 64 ， 1 : 63 ， 1 : 62 ， 1:61， 1 : 60 ， 1 : 59 ， 1 : 58 ， 1 : 57，1 ： 56，1 ： 55，1: 54，1: 53，1 ： 52，1·· 51，1 ：

50 ； 1 : 49 ; 1 ·· 48 ; 1 ： 47 ； 1 ： 46 ； 1 ： 45 ； 1 : 44 ; 1 : 43; 1: 42; 1: 41; 1: 40; 1: 39; 1: 38; 1: 37; 1: 36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1: 29 ； 1 ·· 2 8 ； 1 : 2 7 ； 1 ·· 26 ； 1 ·· 2 5 ； 1 : 2 4 ； 1 ·· 2 3 ； 1 : 22; 1:21; 1:20; 1: 19; 1 ： 18; 1 ： 17; 1 ： 16; 1 ： 15;1:14;1:13;1:12;1:11;1:10;1:9;1:8; 1 ： 7 ； 1 ： 6 ； 1 ： 5 ； 1 ： 4 ； 1 ： 3 ； 1 ： 2 ； 1 ： 1 ； 2 ： 1 ； 3 ： 1;4:1;5:1;6:1;7:1;8:1;9:1;10:1;11:

1 ; 12 ·· 1 ; 13 : 1 ; 14 : 1 ; 1 5 : 1 ; 1 6 : 1 ; 1 7 : 1 ; 1 8 : 1 ; 19 : 1 ； 20 ：卜 含1_及的組合的本發明醫藥組合物一般的給予劑量是J_ 及1的總劑量在單一劑量内為0.01至10000微克，較佳是0.1 至2000微克，更佳是1至1500微克，尤佳是50至1200微克。 例如，本發明1_及2_的組合含嘍托銨及式化合物的量是 每單一劑量的總劑量為約10 0微克，10 5微克，110微克，11 5 微克，120微克，125微克，130微克，135微克，140微克， 145微克，150微克，155微克，160微克，165微克，170微克， -35- 200303866

(31) 175微克，180微克，185微克，190微克，195微克，200微克， 205微克，210微克，215微克，220微克，225微克，230微克， 235微克，240微克，245微克，250微克，255微克，260微克， 265微克，270微克，275微克，280微克，285微克，290微克， 295微克，300微克，305微克，310微克，315微克，320微克， 325微克，330微克，335微克，340微克，345微克，350微克， 355微克，360微克，365微克，370微克，375微克，380微克， 385微克，390微克，395微克，400微克，405微克，410微克， 415微克，420微克，425微克，430微克，435微克，440微克， 445微克，450微克，455微克，460微克，465微克，470微克， 475微克，480微克，485微克，490微克，495微克，500微克， 505微克，510微克，515微克，520微克，525微克，530微克， 535微克，540微克，545微克，550微克，555微克，560微克， 565微克，570微克，575微克，580微克，585微克，590微克， 595微克，600微克，605微克，610微克，615微克，620微克， 625微克，630微克，635微克，640微克，645微克，650微克， 655微克，660微克，665微克，670微克，675微克，680微克， 685微克，690微克，695微克，700微克，705微克，710微克， 715微克，720微克，725微克，730微克，735微克，740微克， 745微克，750微克，755微克，760微克，765微克，770微克， 775微克，780微克，785微克，790微克，795微克，800微克， 805微克，810微克，815微克，820微克，825微克，830微克， 835微克，840微克，845微克，850微克，855微克，860微克， 865微克，870微克，875微克，880微克，885微克，890微克， -36- 200303866 (32) 895微克，900微克，905微克’ 910微克’ 915微克’ 920微克’ 925微克，930微克，935微克，940微克，945微克，950微克， 955微克，960微克，965微克，970微克，975微克，980微克， 985微克，990微克，995微克，1000微克，1〇〇5微克，1010 微克，1015微克，1020微克，1025微克，1030微克，1035微 克，1040微克，1〇45微克，1050微克，1〇55微克’ 1060微克， 1065微克，1〇7〇微克，1〇75微克，1080微克’ 1085微克’ 1090 微克，1095微克，11〇〇微克等。此上述每單一劑之建議劑 量不應認作是只限於上述數字’只能認作是舉例說明的劑 量。自然，上述例舉的劑+/-2.5微克仍在本發明範圍内。 於此等劑量範圍内，t及L可以上述重量比存在。 例如，並非限制本發明範圍，本發明I及2·之組合所含邊 托銨及化合物1之量是使每單一劑量内含5微克及2 5 微克5微克11及5〇微克1，5微克及1〇〇微克5微克11 及200微克I，5微克及300微克2_，5微克及400微克2，5 微克ϋ及500微克2_，5微克及600微克5微克ΙΛ及7〇〇微 克1，5微克II及8〇〇微克[，5微克ϋ及900微克5微克LL 及1000微克1，1〇微克t及25微克1，10微克及50微克1， 10微克^及100微克1，10微克ϋ及200微克2_，1〇微克及3〇〇 微克2，1〇微克Ε及400微克1，10微克及500微克1，10 微克ϋ及600微克圣，微克I：及700微克I，10微克11及800 微克2_，1〇微克Ε及900微克1，10微克—及1000微克1，18 微克JJL及25微克左，18微克ϋ及50微克圣，18微克及1〇〇微 克2，18微克及2〇〇微克1，18微克及3〇〇微克2_，18微克 200303866 (33) 匕及_微克！，18微克以働微克l 18微克七及600微克 Γ，18微克11及700微克I，18微克11及800微克I 18微克~ 及900微克2_，18微克11及1000微克t 20微克11及25微克1 20微克ϋ及5〇微克I，20微克及100微克P 2〇微克U及2〇0 微克2_，20微克II及3⑼微克1，20微克11及4〇0微克I 2〇 微克u及5〇〇微克I, 20微克u及600微克i 20微克11及700 微克2_, 20微克11及800微克1，20微克n及900微克圣，20 微克ϋ及1000微克I’ 36微克1及25微克1，36微克u及50 微克2_，36微克11及100微克圣，36微克11及200微克圣，36 微克ϋ及300微克1，36微克ϋ及400微克1，36微克C及500 微克1，36微克II及600微克1，36微克及7〇0微克1，36 微克ΙΛ及800微克Ρ %微克JL及900微克1’ 36微克ϋ及1000 微克2_，40微克II及25微克2_，40微克ϋ及50微克圣，40微 克丨，及1〇〇微克1，40微克及200微克1，40微克11及300微 克2_，40微克ϋ及4〇〇微克4〇微克ϋ及5〇〇微克1，40微克 及600微克1，40微克11及700微克1’ 40微克I：及800微克 1，40微克ΙΛ及900微克1，40微克ΙΛ及1〇〇〇微克2_。 如果用作本發明較佳L及i之組合中活性物質組合中的1 是指P塞托溴铵，上述例舉的每單一劑量所給予的活性物質 11及1的量對應於每單一劑量中如下的L及i的量：6微克L 及2 5微克1，6微克L及5 0微克1，6微克Jl及100微克，6微 克J_及200微克2_，6微克1_及300微克2_，6微克]_及400微克1， 6微克1_及500微克1，6微克L及600微克1，6微克L及700微 克1，6微克L及800微克1，6微克及900微克1，6微克及 -38- 200303866 (34) 1000微克2_，12微克及25微克12微克1_及50微克2_，12 微克1及100微克1，12微克1及200微克12微克L及300微 克2，12微克1_及400微克2_，12微克JL及500微克乙，12微克L 及600微克2，12微克j_及700微克2_，12微克L及800微克1， 12微克L及900微克1，12微克1_及1000微克1，21.7微克1及 25微克1，21.7微克L及50微克2_，21.7微克L及100微克2_，21.7 微克1及200微克1，21.7微克1_及300微克1_，21.7微克1及400 微克1，21.7微克1及500微克2>，21.7微克L及600微克1，21.7 微克1_及700微克1，21.7微克JL及800微克1，21.7微克L及900 微克1，21.7微克1_及1〇〇〇微克2_，24.1微克1及25微克1，24.1 微克JL及50微克2_，24.1微克L及1〇〇微克2_，24.1微克JL及200 微克1，24.1微克1及300微克1，24.1微克1及400微克1，24.1 微克1_及500微克1，24.1微克JL及600微克1，24.1微克1_及700 微克1，24.1微克1_及800微克1，24.1微克及900微克24.1 微克1及1000微克1，43.3微克L及25微克i，43.3微克1„及50 微克2_，43.3微克L及100微克1，43.3微克L及200微克1，43.3 微克L及300微克1，43.3微克JL及400微克1，43.3微克L及500 微克1，43.3微克1_及600微克1，43.3微克L及700微克2_，43.3 微克L及800微克2_，43.3微克JL及900微克1，43.3微克L及1000 微克48.1微克]_及25微克圣，48.1微克L及50微克1，48·1 微克J_及100微克1，48.1微克JL及200微克1，48·1微克]_及300 微克2_，48.1微克1及400微克2_，48·1微克1_及500微克2_，48·1 微克L及600微克2_，48·1微克1_及700微克48·1微克L及800 微克2_，48.1微克L及900微克1，48.1微克1及1000微克2_。 200303866 (35) 如果用作本發明較佳及i之組合中活性物質組合中的L 是指違托溴銨，上述例舉的每單一劑量所給予的活性物質 及圣的量對應於每單一劑中如下的L及1的量·· 6.2微克JL 及25微克1，6.2微克1_及50微克1，6.2微克]_及100微克1， 6.2微克L及2〇〇微克圣，6.2微克L及300微克2_，6.2微克1_及400 微克1，6.2微克及500微克i，6.2微克JL及600微克i，6.2微 克JL及700微克1，6.2微克！_及800微克1，6·2微克1及900微克 1，6.2微克L及1000微克2_，12.5微克1_及25微克2_，12.5微克 1„及50微克1，12.5微克L及100微克1，12.5微克L及200微克 1，12.5微克L及300微克2_，12.5微克L及400微克2_，12.5微克 1Λ 500微克圣，12.5微克1_及600微克2，12.5微克1及700微克 1，12.5微克]_及800微克2_，12.5微克]_及900微克1，12.5微克 1_及1000微克2_, 22.5微克1及25微克1，22.5微克1_及50微克 1，22.5微克L及100微克1，22.5微克L及200微克2，22.5微克 1„及300微克I，22.5微克JL及400微克1，22.5微克JL及500微克 2_，22.5微克1_及600微克1，22.5微克L及7〇〇微克1，22·5微克 1_及800微克2_，22.5微克L及900微克2_，22.5微克1及1〇〇〇微 克2_，25微克]_及25微克2_，25微克L及50微克2_，25微克1_及 100微克2_，25微克JL及200微克1，25微克JL及3〇〇微克25 微克JL及400微克1，25微克1„及500微克2„，25微克L及600微 克1，25微克L及700微克1，25微克1Λ 800微克25微克]_ 及900微克2_，25微克L及1000微克1，45微克1_及25微克2_’ 45微克1_及50微克2_，45微克L及100微克圣，45微克1_及200 微克2_，45微克1_及300微克1，45微克1_及400微克45微克 200303866 (36) 1_及500微克左，45微克1_及600微克2，45微克1及700微克 45微克1及800微克1，45微克L及900微克1，45微克1_及1000 微克1，50微克L及2 5微克1，50微克1_及50微克2_，50微克L 及100微克2_，50微克1_及200微克2_，50微克1_及300微克1， 50微克1_及400微克圣，50微克1_及500微克2_，50微克1_及600 微克2_，50微克]_及700微克1，50微克1_及800微克2_，50微克 1及900微克2_，50微克1_及1000微克2_。 本發明活性物質L及2_組合較佳是以吸入給予。為達此目 的’成分1_及2_必需製成易於吸入的形式。可吸入的製劑包 括可吸入散劑，含推進劑的定量氣霧劑或無推進劑的可吸 入的溶液。含活性物質L及2_的本發明可吸入散劑係由活性 物質本身或活性物質與生理上可接受的賦形劑構成。在本 發明範圍内，無推進劑的可吸入的溶液也包括可立即使用 的濃縮的或減菌的可吸入的溶液。本發明此等製劑可含活 性物貝1_及昆合一起的一種調配物或分離的二種調配 物。可用於本發明範圍内的此類調配物於後面說明部分詳 述° 實施方i A)含本發明活性物質及i組合的可吸入散劑： 可及入散劑可含純]^及1或與其混合的生理上可 接受的賦形劑。 如=活性物質^及i是與生理上可接受的賦形劑混合，可 込生里上可接受的賦形劑製備本發明可吸入散劑：單 糖(例如讀萄糖或阿拉伯糖），雙糖(例如乳糖，蔗糖，麥 -41 - (37) 200303866 牙糖），暴及多棘^ 一 甘露糖醇，木糖醇j,葡水糖多元醇（例如山梨糖醇， 賦形劑的混合物。鲈’鹽(例如氯化鈉，碳酸氫鈣)或此等 糖或葡萄糖，但並圭是用單-或雙糖’雖則較佳是用乳 ιμ .卫非疋唯一的，特別是其水合物形式。為 運奉發明此目的， 曰 曰曰 ？唐疋特佳的賦形劑，雖則單水合乳糖 是敢佳的。

在本發明可吸入散劑的範圍内，賦形劑的最大平均微 大小乂為250微米，較佳是10至150微米，最佳是15至80 米刖述賦形劑中有時加較細的平均微粒大小為1至9微 的賦开y剑似疋較適宜的。此等較細的賦形劑也是選自前 賦形釗。最後，為要製備本發明可吸入散劑，賦形劑 合物内可加微粒化的活性物質^及一其較佳之平均微: 大小為0.5至1〇微米，較佳為1至5微米。藉磨碎及微粒化， 最後並將各成分混合以生產本發明可吸入散劑是此技藝

已知的方法。本發明可吸入散劑可製成含L及2_的混合物 的單一散的形式並以此形式給予，也可製成分離的只含只 有1_及的可吸入散劑的形式並以此形式給予。 本發明可吸入散劑可用此技藝已知的吸入器給予。含生 理上可接受的賦形劑及1及i的本發明可吸入散劑可用，例 如，吸入器給予，此吸入器使用如美國專利4570630A號所 述計量室供應單一劑，或用如DE 36 25 685 A所述方法給 予。較佳是將含生理上可接受的赋形劑及1及i的本發明可 吸入散劑裝入膠囊内（製成所謂吸入機（inhalettes)) ’此膠 囊是用於吸入器内，如WO 94/28958所述。 -42- 200303866 (38) 用於本發明醫藥組合的特佳的吸入器的吸入機如圖1所 示。

供由膠囊吸入散狀的醫藥組合物的吸入器（Handyhaler) 的特點是有二個窗2的外套，控制板（deck)3，其中有空氣 入口港，其上並有經由篩室4保險的篩5，聯於控制板3上 的吸入室6，其上裝有二個磨尖的針7的推鈕8，此推鈕8 可向彈簧8移動，及一接口（mouthpiece) 12，此接口係經由 轉軸1 0聯於外套1，控制板3及蓋1 1上，使能開一缝或關 閉，及空氣孔1 3用以調節流阻（flow resistance) 〇 如果本發明可吸入散劑是包裝於膠囊（吸入器）内以作 上述較佳用途，則裝入每一膠囊内的量應為1至30毫克， 較佳是3至2 0毫克，更佳是5至1 0毫克可吸入散劑。此類膠 囊，根據本發明，可一起或分開含前述11及2_劑量，以做 為單一藥劑。 B)含活性物質1_及2_組合的推進氣驅動的吸入氣霧劑：

本發明含推進氣的吸入氣霧劑可含以分散形式溶於推 進氣内的物質1_及2_。L及可分別存在於分離的調配物或一 起存在於單一製劑，其中JL及2_可都是溶解的，都是分散 的，或只有一種是溶解的而另一種是分散的。可用於製備 本發明吸入氣霧劑的推進氣是此技藝已知的。適宜的推進 氣是選自烴屬，如正-丙烷，正-丁烷或異丁烷，及鹵烴屬 如較佳是甲烷，乙烷，丙烷，丁烷，環丙烷或環丁烷的氟 化衍生物。上述推進氣可單獨使用或混合使用。特佳的推 進氣是鹵素化的烷衍生物，選自TG134a，TG227及其混合 -43- 200303866 (39) 物。 本發明推進氣驅動吸入氣霧劑也可含其他成分如共溶 劑，安定劑，界面活性劑，抗氧化劑，滑潤劑及ρ Η調節 劑。所有此等成分都是此技藝已知的。

本發明含推進氣的吸入氣霧劑可含達5 %重量比的活性 物質1_及/或本發明氣霧劑含，例如，0.002至5%重量比， 0.01至3%重量比，0.015至2%重量比，0.1至2%重量比，0.5 至2 %重量比，0.5至1 %重量比的活性物質L及/或1。 如果活性物質1及/或2_是以分散形式存在，活性物質微 粒的平均微粒大小較佳是達1 0微米，較佳是0.1至5微米， 更佳是1至5微米。

上述本發明推進氣驅動的吸入氣霧劑可使用此技藝已 知的吸入器給予（MDIs =計量劑吸入器）。因之，另一方面， 本發明係關於上述推進氣驅動的氣霧劑形式的醫藥組合 物，其係與一或多個適合給予此氣霧劑的吸入器組合。此 外，本發明尚關於吸入器，其特點在於含上述本發明含推 進氣的氣霧劑。 本發明也關於裝有適宜的閥的及可用於適宜的吸入器 的爽持器（cartridge)，其包括上述本發明含推進氣的吸入 氣霧劑。適宜的夾持器及於此夾持器内裝本發明含推進氣 的吸入氣霧劑的方法是此技藝已知的。 C)含本發明活性物質]_及2_的組合的無推進氣的可吸入溶 液或懸浮液： 特佳是使用無推進氣的可吸入溶液或懸浮液形式的本 -44- 200303866 (40)

發明活性物質組合。所用的溶劑可以是水性或醇性的，較 佳是乙醇溶液。溶劑可以是純水或水與乙醇的混合物。 乙醇與水的相對比並無限制，但最大是達7 0 %容積比，更 佳是達6 0 %容積比，最佳是達3 0 %容積比。其餘是水。分 別含1及1或含此二者的溶液或懸浮液是用適宜的酸調整 pH至2至7，較佳是2至5。pH可用選自無機或有機酸的酸 調整。適宜的無機酸的例包括鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸 及/或磷酸。適宜的有機酸的例包括抗壞血酸，檸檬酸， 蘋果酸，酒石酸，馬來酸，丁二酸，富馬酸，醋酸，甲酸 及/或丙酸等。較佳的無機酸是鹽酸及硫酸。也可使用用 以與活性物質生成酸加成鹽的酸。有機酸以抗壞血酸，富 馬酸及擰檬酸較佳。如有必要，也可使用上述酸的混合 物，特別是在酸除了酸化性質外尚有其他性質時為然， 如用作矯味劑，抗氧化劑或複合劑，如擰檬酸或抗壞血 酸。根據本發明，特佳是用鹽酸調整pH。

根據本發明，於此調配物中加乙二胺四乙酸（EDTA)或其 一種已知的鹽，乙二胺四乙酸納，作為安定劑或複合劑是 不必要的。其他具體實施例可含此種化合物或此類化合 物。於較佳具體實施例中，乙二胺四乙酸鈉是含量少於100 毫克/100毫升，較佳是少於50毫克/100毫升，更佳是少於 20毫克/100毫升。一般而言，吸入溶液中乙二胺四乙酸鋼 的含量較佳是0至10毫克/100毫升。 本發明無推進氣的可吸入溶液中可加共溶劑及/或其他 賦形劑。較佳的共溶劑是含羥基或其他極基團的，例如醇 -45- 200303866

(41)

---特別是異丙醇，二醇---特別是丙二醇，聚乙二醇，聚 丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙晞醇及聚氧乙烯脂肪酸 酯。本文中賦形劑及添加劑諸詞是指任何藥理上可接受的 物質，其不為活性物質但可與活性物質在藥理上適宜的溶 劑内調配，以增進活性物質調配物的品質。此等物質較佳 是無藥理效果的，在所需治療上無察覺出的或至少無非必 要藥理效果。此等賦形劑及添加劑包括，例如，界面活性 劑，如大豆卵磷質，油酸，山梨糖醇酿，如多乙氧基醚， 聚乙晞p比嘻酮，其他安定劑，複合劑，抗氧化劑及/或延 長製成的醫藥調配物貨架壽命的防腐劑，矯味劑，維生素 及/或其他此技藝已知的添加劑。此等添加劑也包括醫藥 上可接受的鹽，如作為等張劑的氯化鈉。 較佳的賦形劑包括抗氧化劑如抗壞血酸，先決條件是未 曾用以調整pH，維生素A，維生素E，生育酚及類似維生 素及出現於人體的維生素前體。

可用防腐劑保護調配物免於受病原體污染。適宜的防腐 劑是此技藝已知的，特別是氯化鯨蠟基吡啶鑌，氯芊烷銨 或苯甲酸或苯甲酸鹽如苯甲酸鈉，其濃度是此技藝已知 的。上述防腐劑的濃度較佳是達50毫克/100毫升，更佳是 5至20毫克/100毫升。 較佳調配物除溶劑水及活性物質1_及2_外，只含氯芊烷銨 及乙二胺四乙酸鈉。於另一具體實施例中不含乙二胺四乙 酸鋼。 本發明無推進氣的可吸入溶液是用能在數秒内噴出少 -46- 200303866 (42) 量治療劑量的液體調配物產生適於治療吸入的氣霧劑的 吸入器給予。在本發明範園内，較佳的吸入器是能一次噴 出其量少於1〇〇微升，較隹是少於5〇微升，更佳是少於1〇 至3 0械升活性物質溶液，以形成平均微粒大小於2 0微米， 較佳是小於丨〇微米的氣霧劑的吸入器，其所噴出的可吸入 * 部分的氣霧劑相當於治療有效量。 此類無推進氣投送定量液體醫藥組合物供吸入的裝置 的說明見於，例如，國際專利申請案W〇…/丨44^及w〇 φ 97/12687(參考圖以及6b)。本文所述已知噴霧器（裝置）為 Respimat®。 較佳是使用噴霧器（Respimat®)產生含活性物質l及的本 發明可吸入氣霧劑。因為其呈圓筒形，其大小少於9至1 5 公分長及2至4公分寬易於持拿，此裝置病人可隨身攜帶。 此嘴霧器以高壓經由小喷嘴喷出定量的醫藥調配物以產 生可吸入的氣霧劑。 較佳的噴霧器主要由上部的套部（h〇using part)，泵體， _ 噴嘴’關閉機制，彈簧殼，彈簧，及儲容器構成，其特點 在於 泵體，其是裝於上部套部内，其一端是具有喷嘴或 噴嘴設備的噴嘴體， · 一- 空柱活塞（hollow plunger)，其上有閥體， . 力起始凸緣（power takeoff flange)，其内設有空柱活 · 塞，並是裝於上部的套部上， 一- 關閉機制，位於上部的套部内， -47- 200303866 (43) ——彈簧殼（spring housing)，其内有彈簧，係以螺旋轴 裝於上部的套部， …下套部，其係以軸的方向裝於彈簧彈簧殼上。 此有閥體的空柱活塞相當於WO 97/12687所揭示的裝 置。其部分突入於泵體内，可在圓筒内依軸的方向移動。 請參考圖1至4，特別是圖3，及說明的有關部分。此有閥 體的空柱活塞對液體產生5至60 Mpa(約5 0至600巴）的壓 力，較佳是10至60 Mpa(約100至600巴），定量的活性物質 溶液，在彈簧活動時即達高壓點。每次噴出較佳是1 0至5 0 微升，更佳是1 0至2 0微升，最佳是1 5微升。 閥體較佳是裝於面向閥體的空柱活塞的終端。 噴嘴體内的噴嘴較佳是微構造的，即以微技術製造的。 微構造的噴嘴體揭示於，例如，WO-94/07607 ;此說明中 附上其參考，特別是圖1及所附說明。 噴嘴體由，例如，二片堅固相連的玻璃及/或矽構成， 至少其中之一有一或多個微構造管，此管聯結噴嘴入口端 與噴嘴出口端。於噴嘴出口端有至少一個圓的或不圓的開 口，此開口 2至1 0微米深，5至1 5微米寬，深度較佳是4.5 至6.5微米，長度較佳是7至9微米。 在有多個喷嘴，較佳是二個，開口時，噴嘴體内噴嘴噴 出方向可彼此平行延長，或彼此向噴嘴開口方向傾斜。於 出口端有至少二個噴嘴開口的噴嘴體，噴出方向可彼此成 20至160。，較佳是60至150。，最佳是80至100。。噴嘴開口 較佳是相距1 0至200微米，更佳是相距1 0至1 00微米，最佳 -48- 200303866 (44) 疋相距3 〇至7 〇微米。間距最佳是5 〇微米。這樣喷出方向會 在噴嘴開口附近相遇。 液體醫藥製劑以達600巴，較佳是200至300巴，的進入 壓打向嘴嘴體，經由噴嘴開口霧化成可吸入的氣霧劑。此 氣霧劑的較佳微滴大小是20微米，較佳是3至丨〇微米。 關閉機制有一彈簧，較佳是圓筒狀螺旋擠壓彈簧，作為 機械能錯備。彈黃作為啟動員（actuating member)作用於力 之士口凸、、彖上’其運動是由阻斷貝（locking member)的位置決 足。力起始凸緣的行徑（travel)由上及下停止（st〇p)準確地 限制 彈簧較佳是經由力增強齒輪（power step-up gear)，例 如螺旋插入齒輪（heiicai thrust gear)，以外轉距（external torque)偏斜，此外轉距是在上套部向低套部内的彈簧殼作 反向旋轉時產生。在此種情形下，上套部與力起始凸緣有 單一或多個V-形齒輪。 有結合阻斷表面的阻斷員是排列於力起始凸緣週邊的 環上。其係由，例如，塑料或金屬構成，其是本質上可作 放射變形的。此環以與喷霧器軸成直角排列。在彈簧偏斜 後，阻斷員的阻斷面即進入力起始凸緣徑，防止彈簧鬆 弛。阻斷員是藉鈕啟動。起動鈕聯於或合於阻斷員上。為 要起動阻斷機制，啟動無是以與環平面（annular plane)移 動’較佳是進入噴霧器；這就可使能變形的環在環平面内 變形。有關阻斷機制的詳細說明見WO 97/20590。 低套部是在彈簧殼上面沿轴推動，蓋住安裝，輛轉動 (drive of spindle)及液體儲存容器。 200303866

(45) 當噴霧器被啟動時’ 作相動轉動， 上套部即以與低套部 低套部即聯上彈簧殼。彈簧因而被螺旋插入齒輪壓住並偏 斜，阻斷機制自動生效。旋轉角度較佳是36〇度的整數部 分，例如180度。在彈簧偏斜的同時，上矣却ώ a丄* κ 上营4内的力卸除 件（power takeoff part)即以一定距離移動，空柱活夷即在篆 罩（pump housing)内的圓筒内被抽動，結果是儲容器内的液 體被吸出進入噴嘴前的高壓室。

如有必要，可將數個含有霧化的液體的儲容器依次推入 霧化器内備用。儲容器含本發明水性氣霧劑製劑。 霧化過程是由輕壓啟動鈕開始。結果是，阻斷機制給力 卸除員（power takeoff member)開一通路。偏斜的彈箬將活塞 推入泵罩的圓筒内。液體以霧的形式離開霧化器噴嘴。 詳細構造揭示於WO 97/12683及WO 97/20590號PCT申請 案，今附上供參考。 霧化器的各部件是用適於此目的的材料製成。霧化器的 罩’及在操作許可時，其他部件較佳是用塑料製成，例如

以射出成形製備。用於醫學目的時，是用生理上安全的材 料。 此專利申叫所附圖2a/b與W0 97/12687之圖6a/b相同，顯 厂、、及 本發明水性氣霧劑的霧化器（Respimat®)。 圖2 a頭不在彈簧偏斜時霧化器的縱斷面，而圖“顯示在 彈簧放鬆時霧化器的縱斷面。 上套邵（51)包含泵罩（52)，其終端裝有霧化器喷嘴的把 持器（5 3)。把祛-i ’ 、 ) 待恭内是噴嘴體（54)及過濾器（55)。更活塞 -50- 200303866 (46) (5 7)固定於阻斷機制突出邵分的力起始凸緣（power takeoff flange) (5 6)，其係部分凸入泵罩的圓筒内。於其終端，空 柱活塞帶有閥體（5 8)。空柱活塞是以封（5 9)封住。上套部 内是止動器（stop) (60)，當彈簧放鬆時，其鄰近力起始凸 緣。在彈簧偏斜後，阻斷員（62)即在上套部内的止動器（61) 及支撐（6 3 )間移動。啟動紐（6 4)聯於阻斷員上。上套部終 止於口件（mouthpiece)(65)，藉保護蓋（66)封住，此保護蓋 可置於其上。 帶有壓縮彈簧（compression spring)(68)的彈簧罩（67)可藉 插入把（snap-in lugs)(69)及旋轉軸裝於上套部上。低套部 (7 0)是推過彈簧罩。彈簧罩内是可供置換的裝要霧化的液 體（72)的儲容器（7丨）。儲容器用塞（73)封住，經由此塞， 空枉活塞突入儲容器内，其終端浸入液體（活性物質源） 内。 機械計數用的軸（74)是裝於彈簧罩的蓋内。在面向上套 4的轴的終端是驅動齒輪。滑動器位於軸 上。 上述賣#斋適於噴出本發明氣霧劑製劑以生成適於吸 入的氣霧劑。 如果本發明調配物是用上述方法（Respimat㊣）霧化，其投 运里應對應於界定的量，其容忍度為在至少97%，較佳是 9 8 /〇的吸入态操作中’不多於此量的2 $ %，較佳是不多於 此夏的20%。較佳是於每次使用中，有5至3〇毫克調配物， 最佳是有5至20毫克調配物作為界定質量投送。 -51 - 200303866 (47) 但本發明調配物也可用上述吸入器之外的吸入器，例如 噴射流吸入器，霧化。

因之，於又一方面，本發明係關於無推進氣的可吸入的 溶液或懸浮液形式的醫藥調配物，其結合適於給予此類調 配物的裝置，較佳是與Respimat⑧結合使用。較佳是，本發 明係關於無推進氣的可吸入的溶液或懸浮液，其特點在於 本發明活性物質1及2與已知的名為Respimat®的裝置合 用。此外，本發明尚關於供吸入用的上述裝置，較佳是 Respimat㊣，其特點在於其含前述本發明無推進氣的可吸入 的溶液或懸浮液。

本發明無推進氣的可吸入的溶液或懸浮液可以是濃縮 物或立即可用的滅菌的可吸入溶液或懸浮液的形式，及上 述可用於Respimat®的溶液或懸浮液的形式。立即可用的調 配物可用濃縮物藉加，例如，等張生理鹽水溶液製成。立 即可用的滅菌的調配物可用能-操作的固定的或桌上式喷 霧器給予，此噴霧器藉超音波或以Venturi原理和其他原理 壓縮空氣產生可吸入的氣霧劑。 因之，另一方面，本發明係關於上述無推進氣的可吸入 的溶液或懸浮液形式的醫藥組合物，其為濃縮物或立即可 用的滅菌的可吸入溶液或懸浮液的形式，其結合供給予此 等溶液用的裝置，其特點在於此裝置或懸浮液的形式，其 結合供給予此等溶液用的裝置，其特點在於此裝置是能-操作的自由站立的固定的或桌上式噴霧器給予，此噴霧器 藉超晋波或以Venturi原理和其他方法壓縮空氣產生可吸 -52- 200303866 (48) 入的氣霧劑。 下述實例用以詳細說明本發明，而非限制本發明範圍於 下述具體實施例。 起始物質 嘧托溴銨： 下述實例所用嘧托溴銨可由如歐洲專利申請案EP 418 716 A1取得。

製備本發明可吸入散劑時也可用結晶單水合嘧托溴 銨。此結晶單水合嘧托溴銨可以下法製得。

藉15.0公斤嘧托溴銨置於適宜的反應器内的25.7公斤水 内。將此混合物加熱至8 0 - 9 0 °C，於恆溫下攪拌至成為澄 清溶液。將以水濕過的活性碳（0.8公斤）懸浮於4.4公斤水 内，將此混合物加於含p塞托溴接的溶液内，所得混合物 用4.3公斤水沖洗。再將此混合物於8 0 - 9 0 °C攪拌至少1 5分 鐘，然後用加熱的過濾器濾於先熱至外溫為70 °C的裝置 内。此過濾器用8.6公斤水沖洗。將裝置内的内容物由20-25 °C每20分鐘冷至3-5°C。再將裝置用冷水冷至10-15°C，再 攪拌至少一小時完成結晶。用吸濾乾燥器分離晶體，分離 出的晶體泥樣物用9公升冷水（1 0-1 5 °C )及冷丙酮（1 0-1 5 °C ) 洗。所得晶體於2 5 °C在氮氣流乾燥2小時。 產出：13.4公斤單水合噻托溴銨（理論值的86%)。 將這樣製得的結晶早水合p塞托〉臭錄以已知方法微粒 化，製成平均微粒大小相當於本發明規格的活性物質。 調配物實例 -53 - 200303866 (49) A)可吸入散劑· 1)_ 成分 微克/膠囊 嘧托溴銨 21.7 化合物2 200 乳糖 4778.3 總計 5000 成分 微克/膠囊 喳托溴銨 21.7 化合物之 125 乳糖 4853.3 總計 5000 成分 微克/膠囊 嘧托溴銨χΗ20 22.5 化合物2 250 乳糖 4727.5 總計 5000 2) 3) 成分 微克/膠囊 噻托溴銨 21.7 化合物2 250 乳糖 4728.3 4) 200303866 (50) 總計 5000 成分 微克/膠囊 嘍托溴銨χΗ20 22.5 化合物2 495 乳糖 4482.5 總計 5000 成分 微克/膠囊 噻托溴銨 21.7 化合物2 400 乳糖 4578.3 總計 5000 B) 供吸入的含推進氣的氣霧劑： 1)懸浮液氣霧劑： _ 成分 %重量比 噻托溴銨 0.015 化合物2 0.066 大豆卵磷脂 0.2 TG134a ： TG227=2 ： 3 加至100 2)懸浮液氣霧劑： 成分 %重量比 噻托溴銨 0.029 化合物2 0.033

-55- 200303866 (51) 純乙醇 0.5 異丙基肉苴蔻酸酯 0.1 TG227 加至100 3)懸浮液氣霧劑： 成分 %重量比 嘧托溴銨 0.029 化合物2 0.033 純乙醇 0.5 異丙基肉苴藏酸酉旨 0.1 TG227 加至100 4)懸浮液氣霧劑： 成分 %重量比 噻托溴銨 0.029 化合物2 0.033 純乙醇 0.5 異丙基肉蓋蔻酸酉旨 0.1 TG227 加至100

圖式簡單說明： 圖1顯示用於本發明醫藥組合物的吸入器。 圖2 a顯示用於吸入本發明水性氣霧劑的霧化器在彈簧 偏斜時的縱斷面。 圖2b顯示用於吸入本發明水性氣霧劑的霧化器在彈簧 放鬆時的縱斷面。 圖式代表符號說明： -56- (52) (52)

外套 窗 控制板 篩室 保險的篩 吸入室 磨尖的針 推姜丑 彈簧 轉軸 蓋 接口 空氣口 上套部 泵罩 把持器 噴嘴體 過濾器 力起始凸緣 空活塞 閥體 封 止動器 止動器 -57- (53) 阻斷員 支撐 啟動鈕 口件 保護蓋 彈簧罩 壓縮彈簧 插入把 低套部 儲容器 液體 儲容器用塞 機械計數用的軸 驅動齒輪 滑動器 -58-

Claims (1)

1. 200303866 拾、申請專利範圍 1. 一種醫藥組合物，其特點在於其含一或多種抗膽鹼能 藥（JJ及與一或多種，較佳是一種通式（2_)化合物，併用

   其中 R1 可代表氫，甲基，乙基，正-丁基，異-丁基，苯基， 2 -乙基苯基，2-異-丙基苯基，苄基，4-吡啶基，2-吡啶基，-CO -苯基，CN，或與R2共同代表伸丁基 或伸戊基橋； R2 可代表氫，甲基，乙基，或 與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋；或 與R13共同代表單一键或伸丁基橋； R3 可代表氫； R4 可代表甲氧基； R5 可代表環己基，苯基，3 -甲氧基羰基苯基，4-甲氧 基羰基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，CN，-COOH， -COOMe，-COOEt，3，5 -二氯-吡啶-4-基，4-吡啶基 或4 - p比淀基-N -氧化物； 200303866 A 可代表氧或-ch2-; g 可代表氧或-C(R12)(R13)或-CH(R15)-CH(R17)基團之 5 可代表選自-CH2-CH2，-CH(Ph)-CH2，-CONH，-CO-CH 2’ -CH = CH，-C(Ph)=CH，-C(CR18)(CR19)-X，-C(R19a) = Y ’ -c 或伸苯基的基團； R 1 2

   M可代表氫，甲基，異-丙基，苯基或-CH2-C〇rX; 可代表氫或 #R2共同代表單鍵或伸丁基橋； R15可代表氫或 1與R17共同代表單鍵； RU可代表氫或 μ與R15共同代表單键； 可代表氲或甲基； R19 可代表氫，甲氧基，苯基或CN; Rl9a

   代表氫，甲基或苯基； Rx 可代表羥基，乙氧基，芊基氧基，2 -苯基乙基氧基， 4·甲基六氫吡畊-基，N-四氫異喹淋基，-NH-苯 基’ ·ΝΗ-苄基，-NH-CH2-(4-曱氧基苯基），-NH-CH2-(4-氟苯基），-NH-CH2-(4·氯苯基），-NH-CH2-(2-氯苯 基）’ -NH-(3-吡啶基），-NH-CH2-(2-吡啶基），-NH-CHr(3-吡啶基），-nh_CH2-(4-吡啶基），-NH-(3,5-一氯吡啶-4-基）或-NH-(2-嘧啶基）； 可代表-CH2，_s或-NH-;

   200303866 Y 可代表 CH，CCN，CCOOEt或 CHCONH， 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的 形式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式， 視需要是溶劑合物或水合物的形式，並視需要與醫藥上 可接受的賦形劑混合。 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其特點在於1

   是選〜自魂托铵（tiotropium)鹽，氧托錄"（oxitropium)鹽，異 丙托铵（ipratropium)鹽，較佳是p塞托鼓鹽。 3 .根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其特點在於1 是以氯化物，溴化物，碘化物，甲烷磺酸鹽或對-甲苯 橫酸鹽形式存在，較佳是溴化物形式。 4.根據申請專利範圍第1，2或3項之醫藥組合物，其特點 在於式2_化合物是式2 a化合物

   其中 R1 可代表氫，正-丁基，芊基，4-吡啶基，2-吡啶基， -CO-苯基或CN ; R2 可代表氫或 與R13共同代表單键； 200303866

   R5 可代表環己基，苯基，3,5-二氯-吡啶-4-基或4-吡 淀基； R12可代表氫，甲基，乙基，異-丙基，苯基或 -CH2-CORx ; R 13可代表氫或 與R2共同代表單键；

   Rx 可代表羥基，乙氧基，苄基氧基，2-苯基乙基氧基， 4 -甲基六氫峨呼-1-基，4 -苯基六氫ρ比哨"-l -基，N-四氫異喹啉基，-NH-苯基，-NH-苄基，-NH-CH2-(4-曱氧基苯基），-NH-CH2-(4-氟苯基），-NH-CH2-(4-氯苯 基），-NH-CH2-(2-氯苯基），-NH-(3-吡啶基），-NH-CH2-(2-吡啶基），-NH-CH2-(3-吡啶基），-NH-CH2-(4-吡啶基），-NH(3,5-二氯吡啶-4-基）或-NH-(2-嘧啶 基）； 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的

   形式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 5 .根據申請專利範圍第1，2或3項之醫藥組合物，其特點 在於式i化合物是式化合物 OMe

   2b 200303866 其中 R1 可代表氫，甲基，乙基，或4 -p比淀基’或 與R2共同代表伸丁基橋； R2 可代表氫，甲基，乙基，或 與R1共同代表伸丁基橋；或 與R13共同代表單键； R5 可代表3，5 -二氯-吡啶-4 -基或4 -吡啶基； R12可代表氫或甲基； R13可代表氫或 與R2共同代表單鍵； R18可代表氫或甲基； R19可代表氫，甲氧基，苯基或CN ; X 可代表-CH2，-S 或-NH-， 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的 形式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 6.根據申請專利範圍第1，2或3項之醫藥組合物，其特點 在於式化合物是式k化合物 OMe

   其中 200303866

   R1 可代表氫，曱基，乙基，苯基，4 -p比淀基，2 -p比淀 基，或 與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2 可代表氫，甲基，乙基，或 與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋；或 與R13共同代表單键； R5 可代表3 -甲氧基羰基苯基，4 -甲氧基羰基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，CN，-COOEt，3,5-二氯-p比淀-4 -基或4 - p比淀基； R12可代表氫或甲基； R13可代表氫或 與R2共同代表單鍵； R19a可代表氫，曱基或苯基； Y 可代表 CH，CCN，CCOOEt或 CHCONH， 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的 形式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 7 ·根據申請專利範圍第1，2或3項之醫藥組合物，其特點 在於式化合物是式Μ化合物 OMe 200303866

   其中 R1 可代表氫，甲基，乙基，正-丁基，異-丁基，苯基， 2 -乙基苯基，2 -異·丙基苯基，4 -吡啶基，2 -吡啶基， -CO-苯基，CN，或 與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2 可代表氫，甲基，乙基，或 與R1共同代表伸丁基或伸戊基橋；或 與R13共同代表單键或伸丁基橋； R5 可代表苯基，3,5·二氯-吡啶-4-基，或4-吡啶基； R12可代表氫，甲基，苯基或-CH2-CORx ; R13可代表氫或 與R2共同代表單键或伸丁基橋； Rx 可代表乙氧基； 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的 形式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 8 .根據申請專利範圍第1，2或3項之醫藥組合物，其特點 在於式化合物是式&化合物 OMe R1 200303866

   R1 可代表甲基或 與R2共同代表伸丁基或伸戊基橋； R2 可代表甲基或 與R 1共同代表伸丁基或伸戊基橋； R5 可代表3,5-二氯-吡啶-4-基，或4-吡啶基； D 可代表選自-CONH，-CO-CH2或-CH = CH-的基團； R15可代表氫，或； 與R17共同代表單键； R17可代表氫或 與R15共同代表單鍵； 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的 形式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 9 .根據申請專利範圍第1，2或3項之醫藥組合物，其特點 在於式化合物是式II化合物

   其中 R5 可代表3，5 -二氯-吡啶-4 -基或4 -吡啶基； D 可代表選自-CONH，-CO-CH2或-CH = CH-的基團； 視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的 200303866

   形式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 10.根據申請專利範圍第1，2或3項之醫藥組合物，其特點 在於式化合物是式k化合物 OMe

   其中 R5 可代表3,5-二氯-吡啶-4-基或4-吡啶基； D 可代表選自-CH2-CH2，-CH(Ph)-CH2，-CONH， -CO-CH2，-CH = CH-或-C(Ph) = CH-的基團；

   視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的 形式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 11.根據申請專利範圍第1，2或3項之醫藥組合物，其特點 在於式2_化合物是式Hi化合物 OMe

   其中 W 可代表選自下列的基團 -9- 200303866

   ο

   COOH

   視需要是其個別光學異構物，其混合物或外消旋物的 形式，及視需要是其醫藥上可接受的酸加成鹽的形式。 12. 根據申請專利範圍第1至3項之醫藥組合物，其特點在 於活性物質1_及i可一起存在於單一調配物内或分別存 在於二調配物内。

   13. 根據申請專利範圍第1至3項之醫藥組合物，其特點在 於與的重量比是在1 : 300至5 0 : 1的範圍内，較佳是1 : 250至40 :卜 14·根據申請專利範圍第1至3項之醫藥組合物，其特點在 於單次給予相當於活性物質1_及1的組合劑量0.01至 10000微克，較佳是0.1至2000微克。 15. 根據申請專利範圍第1至3項之醫藥組合物，其特點在 於其為適於吸入的調配物的形式。 16. 根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其特點在於 其為選自可吸入散劑，含推進氣的定量氣霧劑及無推 進氣的可吸入的溶液或懸浮液的調配物。 -10- 200303866

   17. 根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其特點在於 其為可吸入散劑，其含1_及及與其相混合的適宜的生 理上可接受的賦形劑，而此等賦形劑是選自單糖，雙 糖，寡-及多糖，多元醇，鹽，或此等賦形劑的混合物。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之可吸入散劑，其特點在於 賦形劑的最大平均微粒大小達250微米，較佳是10至150 微米。

   19. 一種膠囊，其特點在於其包含如申請專利範圍第1 7或 1 8項之可吸入散劑。 20. 如申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其特點在於其 為可吸入散劑，此散只含活性物質L及i作為其成分。 21. 根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其特點在於 其為含推進氣的可吸入的氣霧劑，而此氣霧劑含溶解 的或分散形式的JL及i。

   22. 根據申請專利範圍第2 1項之含推進氣的可吸入的氣霧 劑，其特點在於其含作為推進氣的煙屬如正-丙燒，正 -丁燒或異丁虎或鹵烴屬如曱燒，乙燒》，丙燒，丁燒， 環丙烷或環丁烷的氯化的及/或氟化的衍生物。 23. 根據申請專利範圍第22項之含推進氣的可吸入的氣霧 劑，其特點在於推進氣為TG134a，TG227或其混合物。 24. 根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其特點在於 其為無推進氣的可吸入的溶液或懸浮液，其含水，乙 醇或水與乙醇的混合物作為溶劑。 25. 根據申請專利範圍第24項之可吸入的溶液或懸浮液， -11 - 200303866

   其特點在於其pH為2-7，較佳是2-5。 26. —種根據申請專利範圍第1 9項之膠囊在吸入器（較佳 是於Handyhaler)内的用途。 27. —種根據申請專利範圍第2 4或2 5項之一的可吸入的溶 液供於根據WO 91/14468吸入器或WO 97/12687圖6a及6b 所述的吸入器噴霧的用途。

   28. —種根據申請專利範圍第1至3項之組合物供製成藥物 以治療呼吸道發炎或阻塞疾病上的用途。

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